지난번 포스팅을 통해 GMP란 무엇인지 알아봤지?
아직 안봤다고? 보러가기
이번엔 Validation이란 무엇인가? 에 대해 알아보자.
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1. Validation?
여러분들이 제약 산업에 관심을 갖는 순간부터
Validation
이 단어를 들어보기 시작했을 것이다.
그리고 여러 제약바이오 사의 모집공고에도
자주 보이는 단어다.
근데 그게 무슨 뜻인지
정확히 감이 안잡힌단 말이지
이번 포스팅을 다 읽을 때 쯤이면
“ㅋ 나 Validation 혼자서도 할듯”
이라는 자신감까지 얻어가보자
그럼 시작하자
2. Validation!
구글에 Validation을 검색해보면
검증이라는 단어로
“아 이거 뭔가 검증하는 거군?” 하면서도
“근데 뭘? 그래서 뭐하는건데?” 라는
의문은 여전히 남을 것이다.
그리고 가이드 상에서 보더라도 Validation의 정의는
1) 특정 공정이 기설정된 규격과 품질요소들을 만족하고 있는
제품을 지속적으로 생산하고 있음을 보증하기 위해
증거들을 문서화하는 것 (21CFR)
2) 제조공정의 개발단계부터 제조공정까지
전 과정이 의도한 결과에 따라 일관성 있고
지속적으로 유지 가능하다고 판단할 수 있는
자료의 수집과 평가를 하는 방법 (WHO)
이라고 나와있다.
좀 어렵지?
그런데 우리는
이미 Validation 하며 살아간다는 사실
알고 있는가?
멍게소립니까?
머리를 감을 때 자신만의 적당량의 샴푸를 짜서 머리를 감고
본인만의 적당한 용량의 선크림을 얼굴에 바르며
“역시 라면은 끓는 물 4분이지, 면이 탱탱“
등의 본인만의 검증된 방법으로
본인 만족의 결과를 이끌어내며 살아가고 있다.
자신만의 정해진 용량의 샴푸로 머리를 감아야
기름 지지않고, 너무 거품이 넘쳐흐르지도 않으며, 드라이하기 딱 좋은 그런 머리결의 결과물을 완성한다.
라면은 끓는 물에 4분만 끓여야
면이 쫄깃탱탱한 맛있는 라면이라는 결과물을 완성한다.
그리고
본인만의 적당한 량의 선크림을 얼굴에 발라야
갸루상이 되지 않고, 또 자외선 차단 효과도 받을만하며,
꾸안꾸 느낌의 기본 와꾸가 거울속에 비추게되면서
“오 나 오늘 쫌 잘생 ㅋ?”
이라는 본인만족의 결과물을 완성한다.
사실 이런 결과물들은
파데를 너무 많이 발라
목과 얼굴 색이 완전 다른 경험도 해보고
선크림을 너무 많이 발라
갸루상이 되보기도 하면서 도출해 낸
본인만의 최적 용량이었을 거다.
여러번의 시도 끝에
“오 ㅋ 이 만큼 바르니 나 쫌 이쁜듯” 이라는 결과물을 경험하고
같은 결과물을 도출하기 위해
늘 이 만큼만 발랐을 것이다.
이것이 바로
매일 밖에 나가기 위해
예쁘고 잘생긴 외모라는 결과물을 제대로 만들었는가?
를 여러분들이 Validation 한 것이다.
3. Verification
아마 검증이라는 단어로 Verification 도 들어봤을 것이다.
Validation 만큼 자주 접하진 않았겠지만
왠지 둘 다 비슷해 보인다.
이 차이점을 알려주긴 할건데
굳이 구분할 필요는 없다.
그래도 굳이 설명하자면 위에서
빨간글씨와 파란글씨를 봤을 것이다.
그걸 읽으면서 빨간 글씨는 뭐고
파란 글씨는 뭔가 싶었을거다.
만약 여러분들이 쫄깃 탱탱한 맛있는 라면이라는 결과물을
만드는게 목적이라 치자.
맛있는 라면을 끓이기 위한 과정이 올바른가? 를 검증한다면
Verification
쫄깃 탱탱한 라면 결과물이 탄생했는가? 를 검증한다면
Validation 이다.
만약
“4분 끓였는데 안쫄깃 안탱탱한데유?”
하면 2분, 3분, 5분 시간을 바꿔도 가보고
면부터냐 스프부터냐 바꿔가보며
방법을 Verification 해보면 된다.
그래도 이해가 안간다면 일단 실전 예시 설명으로
넘어가보자.
4. Validation and Verification
우리가 어떠한 A 의약품을 만드는데
“우리가 제대로 이 약을 만들고 있는가?” 에 대한 검증을 하면
Verification을 하는거다.
만약
“우리가 올바른 의약품을 만들었는가?” 에 대한 검증을 하면
Validation 한 것이다.
세척 방법으로도 한 번 가볼까?
어떠한 기기를 세척하는데
“세척 절차가 올바른건가?” 에 대한 검증을 하면
당신은 Verification을 한 것이고
“세척 후 기기가 클린한 상태가 되었는가?” 를 검증하면
Cleaning Validation을 한 것이다.
여기까지 읽었으면 아마 여러분들은
이 둘의 차이점을 명확히 알았기에
내가 굳이 구분하지 않아도 된다고 했지만
이제 구분이 쉬워졌을 거다.
근데 정말로 딱히 구분 짓지 말아라.
어차피 저 둘은 서로 떨어질 수 없는 사이다.
과정이 있으면 결과도 있는 법
그리고 입사 한 지 얼마 안된 친구의 경우
Verification과의 차이 보단
Validation과 Qualification의 차이점을
오히려 더 헷갈려 할거다
이건 나중에 또 기회가 되면 설명해주겠다
5. 밸리데이션 종류 — 이름부터 정리하자
여기까지 읽었으면 Validation이 뭔지는 감이 잡혔을 거다. 그런데 회사에 들어가면 그냥 “밸리데이션”이라고 부르는 일은 거의 없다. 앞에 뭐가 꼭 붙는다. 공정 밸리데이션, 세척 밸리데이션, 시험방법 밸리데이션 이런 식이다.
이름이 다른 이유는 단순하다. 무엇이 제대로 됐는지를 검증하느냐가 다르기 때문이다. 대상이 공정이면 공정 밸리데이션이고, 세척이면 세척 밸리데이션이다. 이것만 알면 절반은 끝났다.
| 종류 | 무엇을 검증하나 | 언제 하나 |
| 적격성평가(DQ·IQ·OQ·PQ) | 설비와 시스템이 제 역할을 하는가 | 설비 도입 시 |
| 공정 밸리데이션(PV) | 공정이 일관된 품질의 제품을 내는가 | 상업 생산 진입 전 |
| 세척 밸리데이션 | 세척 후 잔류물이 기준 이하인가 | 공용 설비 운영 시 |
| 시험방법 밸리데이션 | 시험 결과를 믿을 수 있는가 | 시험방법 도입·변경 시 |
| 컴퓨터 시스템 밸리데이션(CSV) | 시스템이 기록을 제대로 남기는가 | 전산 시스템 도입 시 |
적격성평가 4형제 — DQ·IQ·OQ·PQ
설비를 하나 들여온다고 생각해보자. 순서대로 네 번 검증한다.
DQ(설계적격성평가)는 도면 단계다. 우리가 필요한 사양대로 설계가 됐는지 본다. 아직 물건이 오지도 않았다. IQ(설치적격성평가)는 물건이 왔을 때다. 주문한 그 사양이 맞는지, 제대로 설치됐는지, 부속 서류는 다 왔는지 확인한다.
OQ(운전적격성평가)부터가 진짜다. 전원을 넣고 돌려본다. 설정 범위의 위아래 끝에서도 제대로 작동하는지 본다. 여기서 중요한 건 정상 조건이 아니라 한계 조건을 본다는 점이다. 마지막 PQ(성능적격성평가)는 실제 제품이나 그에 준하는 조건으로 반복해서 돌려 성능이 일관되게 나오는지 확인한다.
면접에서 “IQ와 OQ 차이가 뭔가요”를 자주 묻는다. 외운 정의를 읊지 말고 이렇게 답해라. “IQ는 제대로 설치됐는지, OQ는 제대로 작동하는지 봅니다. IQ는 전원을 안 켜고도 할 수 있고, OQ는 켜야 합니다.” 이러면 개념을 이해한 걸로 들린다.
공정 밸리데이션(PV)
설비가 다 준비됐으면 이제 그 설비로 약을 만들어야 한다. 그 만드는 과정이 일관되게 같은 품질을 내는지 보는 게 공정 밸리데이션이다. 라면 비유로 돌아가면, 냄비와 가스레인지가 멀쩡한지 본 게 적격성평가고, 그걸로 끓인 라면이 매번 똑같이 쫄깃한지 본 게 공정 밸리데이션이다.
세척 밸리데이션
같은 설비로 여러 제품을 만드는 회사라면 반드시 한다. A 제품을 만든 탱크를 씻고 B 제품을 만드는데, A가 남아 있으면 그건 오염이다. 세척 후 잔류물이 허용 기준 아래로 내려갔는지를 검증한다.
잔류 허용 기준은 요즘 PDE(허용 1일 노출량)를 근거로 잡는다. 예전처럼 “1/1000 용량” 같은 관행적 기준만 쓰지 않는다. 샘플링은 면봉으로 문질러 채취하는 스왑과, 헹군 물을 받아 보는 린스를 같이 쓴다.
시험방법 밸리데이션
여기서 용어 하나 짚고 가자. 현장에서 시험방법 밸리데이션이라고 부른다. 시험법, 분석법이라고 섞어 쓰면 서류에서 혼선이 난다.
내용은 ICH Q2에 정리돼 있다. 개정판인 Q2(R2)는 특이성·선택성, 범위, 정확성과 정밀성, 완건성의 네 갈래로 묶어 설명한다. 예전처럼 여덟 항목을 나열하던 방식과 달라진 부분이라 자료마다 설명이 엇갈린다. 직선성은 범위를 뒷받침하는 반응 평가로, 검출한계와 정량한계는 범위의 아래쪽을 확인하는 수단으로 들어간다.
항목을 외우는 것보다 “이 시험 결과를 믿어도 되는가”를 여러 각도에서 확인하는 것이라고 이해하는 편이 낫다.
정확성과 정밀성을 헷갈리는 사람이 많다. 과녁으로 생각해라. 정확성은 화살이 과녁 중심에 가 있느냐고, 정밀성은 화살들이 서로 모여 있느냐다. 가운데를 빗나갔어도 한곳에 뭉쳐 있으면 정밀성은 좋고 정확성은 나쁜 거다.
컴퓨터 시스템 밸리데이션(CSV)
요즘 설비는 전부 컴퓨터가 붙어 있다. 그 시스템이 데이터를 제대로 기록하고, 누가 언제 뭘 바꿨는지 남기는지를 검증한다. 감사 추적이 켜져 있는지, 권한이 분리돼 있는지가 핵심이다. 데이터 완전성 이야기와 그대로 이어진다.
6. 밸리데이션 전에 오는 것 — URS와 FAT·SAT
적격성평가가 첫 단추라고 했는데, 사실 그 앞에 하나가 더 있다. 설비를 사기도 전에 우리가 뭘 원하는지 적어두는 문서다.
URS — 요구사항을 먼저 적는다
URS(사용자요구규격)는 “이 설비는 이런 조건을 만족해야 한다”를 우리 쪽에서 먼저 정리한 문서다. 온도 범위는 얼마까지, 기록은 어떤 형식으로 남아야 하고, 세척은 어떻게 되어야 하는지를 적는다.
이게 왜 중요하냐면, 나중에 모든 검증의 기준이 여기서 나오기 때문이다. DQ는 설계가 URS를 만족하는지 보는 거고, PQ는 최종적으로 URS대로 성능이 나오는지 보는 거다. URS가 부실하면 그 위의 검증이 전부 흔들린다.
면접에서 “밸리데이션은 어디서 시작하나요”를 물으면 URS를 말할 수 있는 지원자가 드물다. “요구사항을 먼저 문서로 정의하는 데서 시작합니다. 그게 있어야 뭘 기준으로 합격을 판정할지가 생깁니다”라고 답하면 실무를 아는 걸로 들린다.
FAT와 SAT — 설비가 오기 전과 온 뒤
설비를 만드는 회사에서 완성했다고 바로 받아오지 않는다. FAT(공장출하시험)는 제작사 공장에 가서 물건을 받기 전에 미리 돌려보는 절차다. 여기서 문제를 잡으면 제작사가 고쳐서 보낸다.
SAT(현장인수시험)는 우리 공장에 도착해 설치한 뒤에 다시 확인하는 절차다. 운송 중에 상한 곳은 없는지, 우리 유틸리티에 연결했을 때도 제대로 도는지를 본다.
| 단계 | 어디서 | 목적 |
| URS | 우리 사무실 | 요구사항을 문서로 확정 |
| FAT | 제작사 공장 | 받기 전에 미리 확인 |
| SAT | 우리 공장 | 설치 후 상태 확인 |
| IQ·OQ·PQ | 우리 공장 | 정식 적격성평가 |
FAT·SAT에서 확인한 항목을 IQ·OQ에서 그대로 또 하는 경우가 많다. 요즘은 중복을 줄이려고 FAT 결과를 IQ에 활용하기도 하는데, 그러려면 FAT 때부터 문서를 정식으로 관리해야 한다.
7. Validation과 Qualification — 아까 미룬 그거
앞에서 신입이 헷갈리는 건 Verification이 아니라 Qualification이라고 했다. 미뤄뒀으니 이제 정리하자.
대상이 다르다
실무에서 쓰는 요령은 이렇다. Qualification은 주로 물건에, Validation은 주로 과정에 쓴다. 설비, 장비, 시스템, 유틸리티처럼 눈에 보이는 물건을 검증하면 적격성평가고, 공정·세척·시험방법처럼 절차를 검증하면 밸리데이션이다.
다만 이건 절대 규칙이 아니다. 바로 뒤에 나오는 공정 밸리데이션 2단계의 정식 이름이 공정 적격성평가(Process Qualification)다. 공정인데 Qualification을 쓴다. 그래서 “물건이면 무조건 Qualification”이라고 단정하면 오히려 걸린다. 요령으로 쓰되 예외가 있다는 걸 알고 있어야 한다.
| 구분 | Qualification | Validation |
| 대상 | 설비·장비·시스템 | 공정·세척·시험방법 |
| 질문 | 이 물건이 제 역할을 하는가 | 이 과정이 원하는 결과를 내는가 |
| 예시 | 멸균기 IQ·OQ·PQ | 멸균 공정 밸리데이션 |
| 순서 | 먼저 | 나중 |
순서가 다르다
둘은 대등한 관계가 아니다. 적격성평가가 먼저고 밸리데이션이 나중이다. 멸균기가 제대로 돌아가는지도 모르는 상태에서 멸균 공정이 일관된지를 검증할 수는 없다. 설비가 흔들리면 공정 결과도 흔들리니까, 밑바닥부터 다진 다음에 올라가는 거다.
이 순서를 말할 수 있으면 면접에서 확실히 티가 난다. “적격성평가가 밸리데이션의 전제 조건입니다. 설비가 적격하지 않으면 그 위에서 나온 공정 데이터는 신뢰할 수 없습니다.” 이 한 문장이면 된다.
8. 공정 밸리데이션은 3배치면 끝인가
3배치라는 말의 유래
현장에서 “PV 3배치 돌린다”는 말을 많이 듣는다. 그런데 이 숫자가 어디서 나왔는지는 규정마다 다르다. FDA 가이드라인에는 배치 수가 명시돼 있지 않다. 반면 EU GMP Annex 15는 통상 연속 3배치를 최소로 본다고 적어두었다. 우리나라 GMP는 PIC/S 체계를 따르니 이쪽이 더 가깝다.
핵심은 3이 상한이 아니라 하한이라는 점이다. Annex 15도 표준적인 제조 방법인지, 유사한 제품과 공정을 이미 다뤄봤는지에 따라 다른 배치 수를 쓸 수 있다고 하되 반드시 근거를 대라고 요구한다. 게다가 처음 3배치로 끝나는 것도 아니어서, 이후 배치 데이터를 지속적 공정 확인으로 보완해야 할 수 있다.
그래서 “3배치가 규정인가요”라는 질문에는 이렇게 답하면 된다. FDA는 숫자를 정하지 않았고, Annex 15는 최소 3배치를 통상 기준으로 두되 근거가 있으면 조정할 수 있다.
공정 밸리데이션 3단계
대신 단계가 셋으로 정리됐다.
| 단계 | 이름 | 하는 일 |
| 1단계 | 공정 설계 | 개발 데이터로 공정을 이해하고 관리 범위를 정한다 |
| 2단계 | 공정 적격성평가 | 설계한 대로 상업 규모에서 재현되는지 확인한다 |
| 3단계 | 지속적 공정 확인 | 생산하는 내내 공정이 관리 상태에 있는지 계속 본다 |
2단계 배치는 아무렇게나 돌리지 않는다
2단계에서 돌리는 실증 배치를 PPQ 배치라고 부른다. 평소 생산과 뭐가 다르냐면, 훨씬 촘촘하게 본다는 점이다.
평소에는 공정 끝에서 한 번 확인할 것을 PPQ에서는 중간중간 여러 지점에서 뜬다. 탱크 위아래에서 각각 뜨기도 하고, 시간대별로 나눠 뜨기도 한다. 공정이 균일한지, 어디서 흔들리는지를 이때 확인해두는 거다. 이 데이터가 나중에 관리 범위의 근거가 된다.
배치를 언제 돌릴지도 계획에 넣는다. 세 배치를 같은 날 연달아 돌리면 그날의 조건만 본 셈이 된다. 작업자를 바꿔가며, 원료 로트를 바꿔가며 돌려야 실제 생산에서 생길 변동을 담을 수 있다.
“PPQ 배치는 평소 생산과 뭐가 다른가요”는 공정개발·MSAT 지원자에게 잘 나오는 질문이다. “샘플링을 더 촘촘히 하고, 작업자와 원료 로트를 달리해 변동을 일부러 담습니다”라고 답하면 설계를 아는 걸로 들린다.
CPV — 끝이 없다는 뜻
3단계가 중요하다. 지속적 공정 확인(CPV)은 밸리데이션이 한 번 하고 끝나는 행사가 아니라는 뜻이다. 제품을 만드는 동안 데이터를 계속 모아 추세를 본다. 아직 규격을 벗어나지 않았어도 한쪽으로 쏠리는 흐름이 보이면 미리 손을 쓴다.
“밸리데이션은 언제 끝나나요”라는 질문에 “3배치 끝나면요”라고 답하면 감점이다. “상업 생산 내내 지속적 공정 확인으로 이어집니다”가 맞는 답이다. 이 차이가 요즘 면접에서 갈리는 지점이다.
9. 세척 밸리데이션 조금 더 파보자
세척 밸리데이션은 신입이 가장 먼저 투입되는 밸리데이션이기도 하다. 그래서 조금 더 보자.
전부 다 하지는 않는다 — 최악 조건 선정
공용 설비 하나로 제품 열 개를 만든다고 열 번 다 검증하지 않는다. 가장 불리한 조건 하나를 골라 그것만 통과하면 나머지는 자동으로 통과한다고 본다. 이걸 최악 조건 선정이라고 한다.
무엇이 최악인지는 두 축으로 고른다. 제품 쪽에서는 잘 안 녹고 독성이 강한 것, 설비 쪽에서는 손이 잘 안 닿고 구조가 복잡한 지점이다. 밸브 안쪽이나 배관 꺾이는 부분이 단골이다.
| 축 | 무엇을 고르나 | 이유 |
| 제품 | 용해도 낮고 독성 강한 것 | 가장 안 씻기고 가장 위험함 |
| 설비 지점 | 구조가 복잡하고 접근이 어려운 곳 | 세척액이 닿기 어려움 |
| 시점 | 세척까지 시간이 가장 오래 지연된 경우 | 잔류물이 굳어 제거가 어려움 |
기준은 숫자로 나온다
“깨끗해 보인다”로는 안 된다. 숫자가 있어야 한다. 다음 제품으로 넘어가도 되는 잔류량의 상한을 계산하는데, 이걸 최대허용잔류량(MACO)이라 한다.
계산 근거로 요즘은 PDE(허용 1일 노출량)를 쓴다. 독성 자료를 근거로 사람이 하루에 노출돼도 되는 양을 정하고, 거기서 역산해 설비에 남아도 되는 양을 구한다. 예전에 쓰던 “치료 용량의 1/1000” 같은 관행 기준만으로는 부족하다고 보는 흐름이다.
세척 밸리데이션 질문에서 점수가 갈리는 지점이 여기다. “육안 검사로 확인합니다”까지만 말하면 절반이다. 육안은 보조 수단이고, 근거는 독성 자료 기반의 허용 잔류량이라는 걸 말해야 한다.
어떻게 채취하나
스왑은 면봉으로 정해진 면적을 문질러 채취한다. 손이 닿는 곳에 쓴다. 린스는 헹군 물을 받아 분석한다. 손이 안 닿는 배관 내부 같은 곳에 쓴다. 보통 둘을 같이 쓴다. 스왑만 하면 못 닿는 데를 놓치고, 린스만 하면 국소적으로 뭉친 잔류물이 희석돼 안 보인다.
10. 밸리데이션 마스터 플랜과 문서 흐름
VMP가 뭔데
밸리데이션은 종류가 많다. 설비도 여러 대고 공정도 여러 개다. 이걸 누가 언제 무슨 순서로 할지 한 장에 정리한 문서가 밸리데이션 마스터 플랜(VMP)이다. 공장 전체의 밸리데이션 지도라고 보면 된다.
프로토콜 먼저, 리포트 나중
개별 밸리데이션은 항상 같은 순서로 간다. 프로토콜을 먼저 쓰고 승인받고, 그다음에 실행하고, 마지막에 리포트를 쓴다.
여기서 절대 바뀌면 안 되는 게 하나 있다. 합격 기준은 실행 전에 정해야 한다. 결과를 보고 나서 기준을 맞추면 그건 밸리데이션이 아니다. 데이터 완전성 위반으로 걸리는 대표적인 유형이기도 하다.
| 순서 | 문서 | 담기는 것 |
| 1 | 프로토콜 | 목적, 범위, 방법, 합격 기준 |
| 2 | 실행 기록 | 실제 수행 데이터, 발생한 일탈 |
| 3 | 리포트 | 결과 판정, 일탈 처리 결과, 결론 |
실행 중에 문제가 생기면 일탈로 처리한다. 이탈이라고 쓰지 마라. 시험 결과가 규격을 벗어난 경우는 OOS로 따로 부른다. 서류에서 이 둘을 섞으면 기본이 없어 보인다.
11. 재밸리데이션 — 언제 다시 하나
변경이 방아쇠다
한 번 끝냈다고 영원히 유효한 게 아니다. 무언가 바뀌면 다시 봐야 한다. 설비를 교체했거나, 공정 조건을 바꿨거나, 원료 공급처가 달라졌거나, 생산 규모를 키웠으면 그 변경이 결과에 영향을 주는지 평가한다.
이 판단은 변경관리 절차 안에서 이뤄진다. 변경관리가 재밸리데이션의 방아쇠라고 이해하면 된다.
바뀐 게 없어도 본다
변경이 없어도 주기적으로 상태를 확인한다. 제품품질평가에서 한 해 동안의 데이터를 모아 추세를 보고, 필요하면 재밸리데이션을 건다. 연간품질평가라고 부르는 사람도 있는데 제품품질평가가 맞는 표현이다.
다시 한다고 전부 다시 하지는 않는다
재밸리데이션이라고 하면 처음부터 통째로 다시 도는 줄 아는 사람이 많은데 그렇지 않다. 변경이 영향을 준 범위만 골라서 한다.
예를 들어 교반기 모터만 같은 사양으로 교체했다면, 설비 쪽 적격성평가는 다시 봐야 해도 공정 전체를 다시 검증할 이유는 없다. 반대로 생산 규모를 두 배로 키웠다면 혼합도 열전달도 다 달라지니 공정 밸리데이션까지 내려간다.
그래서 재밸리데이션은 범위를 정하는 일이 절반이다. 이 판단이 변경관리 문서에 근거와 함께 남아야 한다. “왜 이 범위만 했는가”에 답할 수 없으면 감사에서 지적된다.
재밸리데이션 질문이 나오면 세 가지를 같이 말해라. 변경이 생겼을 때, 변경이 없어도 주기적으로, 그리고 영향 범위만큼만. 앞의 둘만 말하면 절반이고, 세 번째까지 말하면 실무를 아는 걸로 들린다.
12. 직무별로 밸리데이션을 어떻게 만나나
밸리데이션은 특정 부서만의 일이 아니다. 어느 직무로 들어가든 만난다. 다만 만나는 각도가 다르다. 본인이 지원하는 직무에서 어떤 얼굴로 만나는지 알고 가면 답변이 구체해진다.
| 직무 | 주로 하는 일 | 면접에서 나오는 각도 |
| 생산 | 프로토콜대로 배치를 돌리고 기록을 남김 | 기록을 어떻게 남기나, 일탈이 나면 어떻게 하나 |
| QA | 프로토콜·리포트 검토와 승인, 변경관리 | 합격 기준이 타당한지 어떻게 판단하나 |
| QC | 시험방법 밸리데이션, 샘플 분석 | 정확성과 정밀성 차이, 왜 그 항목을 보나 |
| 공정개발·MSAT | 공정 설계와 스케일업, PPQ 설계 | 배치 수를 왜 그렇게 잡았나 |
| 엔지니어링 | URS 작성, FAT·SAT, 적격성평가 | IQ와 OQ 차이, 설비 변경 시 절차 |
표를 보면 알겠지만 같은 밸리데이션이라도 직무마다 보는 각도가 다르다. 생산은 실행하는 쪽이고 QA는 판정하는 쪽이다. 자기소개서나 면접에서 “밸리데이션 경험이 있습니다”라고만 하면 어느 쪽인지 모른다. 실행했는지 검토했는지 설계했는지를 밝혀라.
지원 직무가 생산인데 “PPQ 배치 수를 산정해봤습니다”라고 하면 오히려 어색하다. 반대로 공정개발 지원자가 기록 작성 이야기만 하면 아쉽다. 직무에 맞는 각도로 말하는 게 아는 양보다 중요하다.
13. 면접에서 밸리데이션은 이렇게 나온다
유형 1 — 정의를 묻는다
“밸리데이션이 뭔가요”는 워밍업이다. 여기서 가이드라인 문구를 그대로 읊으면 오히려 손해다. 앞에서 한 라면 이야기처럼 한 문장으로 정의하고 예를 하나 붙이는 것이 낫다.
유형 2 — 상황을 준다
“세척 후 잔류물이 기준을 살짝 넘었다. 어떻게 하겠나” 같은 질문이다. 여기서 바로 해결책부터 말하면 안 된다. 순서가 있다.
| 순서 | 말할 것 |
| 1 | 일단 멈추고 일탈로 등록한다 |
| 2 | 영향 범위를 본다 — 그 설비로 만든 제품이 어디까지인가 |
| 3 | 원인을 조사한다 — 세척 절차인가, 작업자인가, 설비인가 |
| 4 | 조치하고, 필요하면 재밸리데이션을 건다 |
이 순서만 지키면 세부 지식이 조금 부족해도 “일 할 줄 아는 사람”으로 보인다. 반대로 순서 없이 원인부터 추측하면 아는 게 많아도 불안해 보인다.
유형 3 — 꼬리를 문다
정의를 잘 답하면 반드시 더 들어온다. Qualification과의 차이, 3배치의 근거, 언제 다시 하는지 같은 것들이다. 이 글에서 다룬 내용이 대부분 그 꼬리질문이다.
모르는 게 나오면 아는 척하지 마라. “그 부분은 정확히 모르겠습니다. 다만 제가 이해한 범위에서는 이렇습니다”까지 말하고 아는 데까지 답해라. 아는 척하다 다음 질문에서 무너지는 쪽이 훨씬 손해다.
14. 헷갈리는 약어 한 번에 정리
밸리데이션 판은 약어가 많다. 서류를 처음 받으면 절반이 영문 약자다. 자주 나오는 것만 모았다.
| 약어 | 우리말 | 한 줄 설명 |
| URS | 사용자요구규격 | 우리가 원하는 조건을 먼저 적은 문서 |
| FAT·SAT | 공장출하·현장인수시험 | 받기 전, 설치 후 각각 확인 |
| DQ | 설계적격성평가 | 설계가 요구를 만족하는가 |
| IQ | 설치적격성평가 | 제대로 설치됐는가 |
| OQ | 운전적격성평가 | 제대로 작동하는가 |
| PQ | 성능적격성평가 | 실제 조건에서 성능이 나오는가 |
| PV | 공정 밸리데이션 | 공정이 일관된 품질을 내는가 |
| PPQ | 공정적격성평가 | 공정 밸리데이션 2단계의 실증 배치 |
| CPV | 지속적 공정 확인 | 생산 내내 공정 상태를 계속 확인 |
| VMP | 밸리데이션 마스터 플랜 | 공장 전체 밸리데이션 계획서 |
| MACO | 최대허용잔류량 | 세척 후 남아도 되는 양의 상한 |
| PDE | 허용 1일 노출량 | 독성 근거로 정한 노출 허용치 |
15. 신입이 자주 하는 실수 세 가지
실수 1 — 결과를 보고 기준을 맞춘다
가장 위험한 실수다. 실행해보니 아슬아슬하게 벗어났다고 합격 기준을 살짝 넓히는 경우가 있다. 이건 밸리데이션이 아니라 서류 조작이다. 기준은 실행 전에 승인된 프로토콜에 박혀 있어야 한다.
실수 2 — 일탈을 기록하지 않고 넘어간다
실행 중에 사소한 문제가 생기면 “이 정도는 괜찮겠지” 하고 넘어가고 싶어진다. 그런데 기록이 없으면 나중에 문제가 생겼을 때 원인을 추적할 수가 없다. 작더라도 남겨야 한다. 남긴 뒤에 영향 없음으로 판정하는 것과, 아예 안 남기는 것은 완전히 다르다.
실수 3 — 나중에 기록한다
바쁘다고 몰아서 기록하는 습관이 제일 위험하다. 기록은 그 자리에서 남기는 게 원칙이다. 데이터 완전성에서 동시성이라고 부르는 항목이 바로 이거다. 감사에서 가장 먼저 걸리는 부분이기도 하다.
세 가지 모두 지식의 문제가 아니라 태도의 문제다. 면접에서 “밸리데이션에서 가장 중요한 게 뭐라고 생각하나”를 물으면 이 이야기를 해라. 기술적인 답보다 이쪽이 오래 남는다.
16. 밸리데이션은 혼자 굴러가지 않는다
여기까지 오면 밸리데이션이 독립된 업무처럼 보인다. 그런데 실제로는 품질시스템의 다른 활동들과 얽혀서 돌아간다. 이 연결을 알고 있으면 면접에서 답이 넓어진다.
변경관리
앞에서 변경관리가 재밸리데이션의 방아쇠라고 했다. 반대로 보면, 변경관리가 없으면 밸리데이션은 시간이 지날수록 현실과 어긋난다. 설비를 슬쩍 바꾸고 기록을 안 남기면, 서류상으로는 검증된 상태인데 실제로는 검증한 적 없는 설비로 약을 만드는 셈이 된다.
일탈과 CAPA
밸리데이션 도중이든 생산 중이든 계획대로 안 되는 일은 생긴다. 그때 일탈로 등록하고 원인을 조사한 뒤, 같은 일이 다시 안 생기게 조치하는 흐름이 CAPA(시정 및 예방조치)다.
여기서 신입이 놓치는 게 있다. 시정은 지금 벌어진 일을 되돌리는 거고, 예방은 원인을 없애 재발을 막는 거다. 둘은 다르다. 잘못 만든 배치를 폐기하는 건 시정이고, 왜 잘못 만들어졌는지 찾아 절차를 고치는 게 예방이다.
제품품질평가
일 년 동안 쌓인 배치 데이터, 일탈, 변경, 회수 이력을 모아 추세를 보는 활동이다. 여기서 “이 공정이 요즘 한쪽으로 밀리는데” 같은 신호가 잡히면 재밸리데이션으로 이어진다. 지속적 공정 확인과 성격이 비슷한데, 이쪽은 제품 단위로 한 해를 정리한다는 점이 다르다.
| 활동 | 밸리데이션과의 관계 |
| 변경관리 | 재밸리데이션이 필요한지 판단하는 관문 |
| 일탈·CAPA | 밸리데이션 중 문제가 생겼을 때 처리하는 경로 |
| 제품품질평가 | 한 해 데이터를 모아 재밸리데이션 필요성을 검토 |
| 데이터 완전성 | 밸리데이션 기록 자체가 신뢰받기 위한 전제 |
“밸리데이션과 품질시스템의 관계를 설명해보라”는 질문이 나오면 이 표를 떠올려라. 밸리데이션은 한 번 증명하는 활동이고, 그 증명이 계속 유효하도록 붙잡아 주는 게 나머지 활동들이다. 이렇게 답하면 전체를 보는 사람으로 보인다.
여기까지가 밸리데이션의 큰 그림이다. 처음엔 약어가 쏟아져서 막막해 보이지만, 무엇을 검증하는 것인지만 잡으면 나머지는 가지치기다. 면접 준비라면 정의 한 줄과 예시 하나, 그리고 Qualification과의 차이까지만 확실히 해둬도 충분히 통한다.
17. 이 글이 근거로 삼은 규정 원문
위에서 규정을 근거로 든 대목은 원문을 그대로 옮겨 둔다. 면접에서 “그거 어디에 나오나요”를 물으면 이 문장들을 대면 된다. 번역본마다 표현이 갈리는 부분이라 영문을 같이 실었다.
배치 수 — EU GMP Annex 15 §5.19~5.20
Annex 15는 배치 수를 두 조항에 나눠 적었다. 5.19가 원칙이고 5.20이 통상 허용선이다.
| 조항 | 원문 |
| §5.19 | Each manufacturer must determine and justify the number of batches necessary to demonstrate a high level of assurance that the process is capable of consistently delivering quality product. |
| §5.20 | Without prejudice to 5.19, it is generally considered acceptable that a minimum of three consecutive batches manufactured under routine conditions could constitute a validation of the process. |
| §5.20 | An initial validation exercise with three batches may need to be supplemented with further data obtained from subsequent batches as part of an on-going process verification exercise. |
정리하면 이렇다. 배치 수를 정하고 근거를 대는 것은 제조사의 몫이고, 그 위에서 최소 연속 3배치가 통상 허용선이며, 3배치로 끝나는 것이 아니라 이후 데이터로 보완될 수 있다.
적격성평가 — Annex 15 §3.2·3.3·3.6·3.11·3.13
| 조항 | 원문 |
| §3.2 URS | The specification for equipment, facilities, utilities or systems should be defined in a URS. The URS should be a point of reference throughout the validation life cycle. |
| §3.3 DQ | DQ where the compliance of the design with GMP should be demonstrated and documented. The requirements of the user requirements specification should be verified during the design qualification. |
| §3.6 FAT | Where appropriate and justified, documentation review and some tests could be performed at the FAT or other stages without the need to repeat on site at IQ/OQ. |
| §3.11 OQ | Tests to confirm upper and lower operating limits, and/or worst case conditions. |
| §3.13 PQ | PQ should normally follow the successful completion of IQ and OQ. |
본문에서 “OQ는 정상 조건이 아니라 한계 조건을 본다”고 한 근거가 §3.11이고, “적격성평가가 먼저”라고 한 근거가 §3.13이다. FAT 결과를 IQ에 활용할 수 있다는 것도 §3.6에 그대로 있다.
IQ·OQ·PQ 정의 — Annex 15 용어집
| 용어 | 원문 정의 |
| IQ | The documented verification that the facilities, systems and equipment, as installed or modified, comply with the approved design and the manufacturer’s recommendations. |
| OQ | The documented verification that the facilities, systems and equipment, as installed or modified, perform as intended throughout the anticipated operating ranges. |
| PQ | The documented verification that systems and equipment can perform effectively and reproducibly based on the approved process method and product specification. |
IQ는 승인된 설계와 제작사 권고에 맞게 설치됐는지, OQ는 예상 운전 범위 전체에서 의도대로 작동하는지, PQ는 승인된 공정 방법과 제품 규격을 기준으로 재현성 있게 성능이 나오는지를 본다. 앞에서 쓴 설명이 이 정의를 풀어 쓴 것이다.
세척 밸리데이션 — Annex 15 §10.2·10.5·10.6
| 조항 | 원문 |
| §10.2 | A visual check for cleanliness is an important part of the acceptance criteria for cleaning validation. It is not generally acceptable for this criterion alone to be used. |
| §10.5 | If variable factors have been identified, the worst case situations should be used as the basis for cleaning validation studies. |
| §10.6 | Limits for the carryover of product residues should be based on a toxicological evaluation. |
세 조항이 각각 본문의 근거다. 육안 검사는 여전히 요구되지만 단독으로는 안 된다는 것이 §10.2이고, 최악 조건을 골라 검증한다는 것이 §10.5다. 잔류 허용 한도를 독성학적 평가에 근거해 정하라는 §10.6에는 각주가 붙어 있는데, 그 각주가 가리키는 문서가 EMA의 「Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities」다. PDE와 HBEL이라는 말이 여기서 나온다.
시험방법 밸리데이션 — ICH Q2(R2)
개정판에서 용어와 묶음이 함께 바뀌었다. 용어집의 performance characteristic 항목에 이렇게 적혀 있다.
Typically, accuracy, precision, specificity/selectivity and range may be considered. Previous ICH Q2 versions referred to this as VALIDATION CHARACTERISTIC.
예전 판이 여덟 항목을 나열하던 것과 달리 정확성·정밀성·특이성/선택성·범위로 묶였고, 이름도 validation characteristic에서 performance characteristic으로 바뀌었다. 자료마다 설명이 엇갈리는 이유가 이 개정 때문이다.
인용한 문서는 EU GMP Annex 15(2015년 10월 시행)와 ICH Q2(R2)다. 규정은 개정되니 실제 업무나 면접 준비에서는 최신판을 한 번 확인하고 쓰는 편이 안전하다.
18. 자주 묻는 질문
밸리데이션이란 무엇인가
정해진 방법으로 만들었을 때 원하는 결과가 일관되게 나온다는 것을 문서로 증명하는 일이다. 한 번 잘 나온 것으로는 부족하고, 반복해서 같은 결과가 나와야 한다.
Validation과 Verification의 차이는
결과를 검증하면 Validation, 과정이 올바른지 검증하면 Verification이다. 라면으로 치면 쫄깃한 면이 나왔는지가 Validation이고, 4분이라는 시간이 맞는 방법인지가 Verification이다.
Validation과 Qualification의 차이는
Qualification은 설비나 시스템 같은 물건에, Validation은 공정이나 세척 같은 과정에 쓴다. 순서로도 적격성평가가 먼저고 밸리데이션이 나중이다.
GMP 밸리데이션 종류에는 무엇이 있나
설비를 대상으로 하는 적격성평가(DQ·IQ·OQ·PQ), 공정 밸리데이션, 세척 밸리데이션, 시험방법 밸리데이션, 컴퓨터 시스템 밸리데이션이 대표적이다. 무엇을 검증하느냐에 따라 이름이 갈린다.
공정 밸리데이션은 꼭 3배치를 해야 하나
규정마다 다르다. FDA 가이드라인에는 배치 수가 명시돼 있지 않다. 반면 EU GMP Annex 15는 통상 연속 3배치를 최소로 본다고 적어두었고, 국내 GMP는 PIC/S 체계라 이쪽에 가깝다. 3은 상한이 아니라 하한이며, 근거를 대면 다른 배치 수도 쓸 수 있다.
재밸리데이션은 언제 하나
설비·공정·원료·규모 같은 변경이 생겼을 때 변경관리 안에서 판단해 실시한다. 변경이 없어도 제품품질평가로 주기적으로 상태를 확인하고 필요하면 실시한다.
세척 밸리데이션은 제품마다 다 해야 하나
아니다. 가장 불리한 조건 하나를 골라 검증하고 나머지를 포괄한다. 잘 안 녹고 독성이 강한 제품, 세척액이 닿기 어려운 지점이 최악 조건으로 뽑힌다. 다만 왜 그것이 최악인지를 문서로 설명할 수 있어야 한다.
Qualification과 Verification도 헷갈리는데
셋을 한 줄로 정리하면 이렇다. 물건이 제 역할을 하는지 보면 Qualification, 과정이 올바른지 보면 Verification, 결과가 원하는 대로 나오는지 보면 Validation이다. 대상이 물건인지 과정인지 결과인지만 짚으면 갈린다.
신입이 밸리데이션 업무를 맡으면 처음 뭘 하나
대개 프로토콜을 읽고 실행 기록을 채우는 일부터 시작한다. 그래서 합격 기준이 어디에 적혀 있고 왜 그렇게 잡혔는지를 먼저 보는 습관을 들이면 빨리 는다.
오늘 포스팅으로
Validation이란 무엇인지
이해가 됐길 바란다
제약회사 취업 준비를 하고 있다면 제약회사 취업 가이드
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