ICH 3극 조화 가이드라인 이 가이드라인은 2009년 10월 29일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH 3개 규제 당사자에 채택이 권고된다.

ICH Harmonised Tripartite Guideline Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on October 29, 2009, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH.

이 가이드라인의 목적은 항암제 개발을 위한 적절한 비임상시험 프로그램의 설계에 도움이 되는 정보를 제공하는 것이다. 이 가이드라인은 진행성 질환이 있고 치료 선택지가 제한된 환자의 치료를 위한 임상시험에서 항암제 개발을 뒷받침하는 비임상 평가에 관한 권고를 제공한다.

The purpose of this guidance is to provide information to assist in the design of an appropriate program of nonclinical studies for the development of anticancer pharmaceuticals. The guidance provides recommendations for nonclinical evaluations to support the development of anticancer pharmaceuticals in clinical trials for the treatment of patients with advanced disease and limited therapeutic options.

이 가이드라인은 항암제 개발을 촉진하고 가속화하며, 환자를 불필요한 이상반응으로부터 보호하는 한편, 3R 원칙(감소/개선/대체)에 따라 동물과 그 밖의 자원의 불필요한 사용을 피하는 것을 목표로 한다.

This guideline aims to facilitate and accelerate the development of anticancer pharmaceuticals and to protect patients from unnecessary adverse effects, while avoiding unnecessary use of animals, in accordance with the 3R principles (reduce/refine/replace), and other resources.

항암제 개발에서는 적절한 경우 다른 ICH 가이드라인에 기술된 원칙을 고려하여야 한다. 비임상시험에 대한 권고가 다른 가이드라인과 달라지는 구체적인 상황은 이 문서에 기술되어 있다.

As appropriate, the principles described in other ICH guidelines should be considered in the development of anticancer pharmaceuticals. Specific situations where recommendations for nonclinical testing deviate from other guidance are described in this document.

악성 종양은 생명을 위협하고, 이들 질환으로 인한 사망률이 높으며, 기존 치료법의 효과가 제한적이기 때문에, 새롭고 효과적인 항암제를 환자에게 보다 신속하게 제공하는 것이 바람직하다.

Because malignant tumors are life-threatening, the death rate from these diseases is high, and existing therapies have limited effectiveness, it is desirable to provide new, effective anticancer drugs to patients more expeditiously.

진행성 질환이 있고 치료 선택지가 제한된 환자의 치료를 위한 임상시험에서 항암제 개발을 뒷받침하는 비임상시험의 설계와 수행에 관하여 국제적으로 인정된 목표나 권고는 없었다. 비임상 평가는 다음을 위하여 수행한다.

There have been no internationally accepted objectives or recommendations on the design and conduct of nonclinical studies to support the development of anticancer pharmaceuticals in clinical trials for the treatment of patients with advanced disease and limited therapeutic options. Nonclinical evaluations are conducted to:

항암제 개발에서 임상시험은 질환 상태가 진행성이고 치명적인 암 환자를 대상으로 하는 경우가 많다. 또한 이러한 임상시험의 용량 수준은 이상반응 용량 수준에 가깝거나 그 수준인 경우가 많다. 이러한 이유로 항암제 비임상시험의 설계에서 요구되는 시험의 종류, 시기 및 유연성은 다른 의약품 비임상시험의 해당 요소와 다를 수 있다.

In the development of anticancer drugs, clinical studies often involve cancer patients whose disease condition is progressive and fatal. In addition, the dose levels in these clinical studies often are close to or at the adverse effect dose levels. For these reasons, the type, timing and flexibility called for in the design of nonclinical studies of anticancer pharmaceuticals can differ from those elements in nonclinical studies for other pharmaceuticals.

이 가이드라인은 중대하고 생명을 위협하는 악성 종양이 있는 환자의 암 치료를 목적으로 하는 의약품에 관한 정보를 제공한다. 이 가이드라인에서는 이 환자군을 진행성 암 환자라 한다.

This guideline provides information for pharmaceuticals that are intended to treat cancer in patients with serious and life threatening malignancies. For the purpose of this guideline, this patient population is referred to as patients with advanced cancer.

이 가이드라인은 투여 경로와 관계없이 저분자 의약품과 생명공학 유래 의약품(바이오의약품) 모두에 적용된다. 이 가이드라인은 진행성 암 환자를 대상으로 한 항암제 개발과 관련하여 비임상시험의 종류와 시기를 기술하며, 적절한 경우 다른 가이드라인을 참조한다. 이 가이드라인은 질환이 이용 가능한 치료법에 불응성 또는 내성이거나 현재의 치료법이 유익성을 제공하지 않는 것으로 판단되는 진행성 암 환자를 대상으로 한 초기 임상시험에 대한 최소한의 고려사항을 기술한다. 제1상을 뒷받침하는 비임상 자료와 제1상 임상 자료는 통상적으로 진행성 암 환자에서 제2상으로, 그리고 2차 또는 1차 치료로 진행하기에 충분할 것이다. 이 가이드라인은 또한 진행성 암 환자를 대상으로 한 지속적인 임상 개발 기간 동안 수집하여야 할 추가 비임상 자료를 기술한다.

The guideline applies to both small molecule and biotechnology-derived pharmaceuticals (biopharmaceuticals), regardless of the route of administration. This guideline describes the type and timing of nonclinical studies in relation to the development of anticancer pharmaceuticals in patients with advanced cancer and references other guidance as appropriate. It describes the minimal considerations for initial clinical trials in patients with advanced cancer whose disease is refractory or resistant to available therapy, or where current therapy is not considered to be providing benefit. The nonclinical data to support Phase I and the clinical Phase I data would normally be sufficient for moving to Phase II and into second or first line therapy in patients with advanced cancer. The guideline also describes further non-clinical data to be collected during continued clinical development in patients with advanced cancer.

항암제를 기대 생존 기간이 긴 암 환자군(예: 암 재발 위험을 줄이기 위하여 의약품을 장기간 투여받는 환자)에서 추가로 연구하는 경우, 추가 비임상시험에 대한 권고와 그 시기는 이용 가능한 비임상 및 임상 자료와 관찰된 독성의 특성에 따라 달라진다.

When an anticancer pharmaceutical is further investigated in cancer patient populations with long expected survival (e.g., those administered pharmaceuticals on a chronic basis to reduce the risk of recurrence of cancer), the recommendations for and timing of additional nonclinical studies depend upon the available nonclinical and clinical data and the nature of the toxicities observed.

이 가이드라인은 암 예방용 의약품, 증상 또는 화학요법제 부작용의 치료용 의약품, 건강한 자원자 대상 시험, 백신, 세포치료제 또는 유전자치료제에는 적용되지 않는다. 건강한 자원자가 임상시험에 포함되는 경우에는 ICH M3 가이드라인을 따라야 한다. 방사성의약품은 이 가이드라인에서 다루지 않으나, 일부 원칙은 적용할 수 있다.

This guideline does not apply to pharmaceuticals intended for cancer prevention, treatment of symptoms or side effects of chemotherapeutics, studies in healthy volunteers, vaccines, or cellular or gene therapy. If healthy volunteers are included in clinical trials, the ICH M3 guideline should be followed. Radiopharmaceuticals are not covered in this guideline, but some of the principles could be adapted.

각 신약의 개발에는 사람에서의 사용 목적에 따라 약리학적 및 독성학적 특성을 규명하도록 설계된 시험이 필요하다. 의약품 또는 사람에서의 사용 방식과 관련된 새로운 특성을 다루기 위하여 "표준" 비임상시험 계획서를 수정하는 것은 일반적으로 타당하다.

The development of each new pharmaceutical calls for studies designed to characterize its pharmacological and toxicological properties according to its intended use in humans. Modification of "standard" nonclinical testing protocols generally is warranted to address novel characteristics associated with the pharmaceutical or with the manner in which it is to be used in humans.

제조공정은 개발 과정에서 변경될 수 있다. 그러나 비임상시험에 사용하는 활성 의약품 성분은 특성이 잘 규명되어 있어야 하며, 임상시험에 사용할 활성 성분을 적절히 대표하여야 한다.

The manufacturing process can change during the course of development. However, the active pharmaceutical substance used in nonclinical studies should be well characterized and should adequately represent the active substance to be used in the clinical trials.

일반적으로 의약품 개발을 뒷받침하는 데 사용하는 비임상 안전성 시험은 비임상시험관리기준(GLP)에 따라 수행하여야 한다.

In general, nonclinical safety studies that are used to support the development of a pharmaceutical should be conducted in accordance with Good Laboratory Practices.

제1상 시험 전에 의약품의 작용기전과 투여 일정 의존성, 그리고 항종양 활성에 대한 예비적 특성 규명이 이루어져 있어야 한다. 적절한 모델은 표적과 작용기전에 근거하여 선택하여야 하나, 의약품을 임상 평가 대상과 동일한 종양 유형으로 시험할 필요는 없다. 이러한 시험은 다음과 같은 역할을 할 수 있다.

Prior to Phase I studies, preliminary characterization of the mechanism(s) of action and schedule dependencies as well as anti-tumor activity of the pharmaceutical should have been made. Appropriate models should be selected based on the target and mechanism of action, but the pharmaceutical need not be studied using the same tumor types intended for clinical evaluation. These studies can:

의약품의 2차 약력학적 특성을 이해하면 사람에 대한 안전성 평가에 기여할 수 있으며, 이러한 특성은 적절한 경우 조사할 수 있다.

Understanding the secondary pharmacodynamic properties of a pharmaceutical could contribute to the assessment of safety for humans, and those properties might be investigated as appropriate.

생명 유지 장기 기능(심혈관계, 호흡계 및 중추신경계 포함)에 대한 의약품의 영향 평가는 임상시험 개시 전에 이용 가능하여야 하며, 이러한 변수는 일반독성시험에 포함할 수 있다. 투여 후 상세한 임상 관찰과 비설치류에서의 적절한 심전도 측정은 일반적으로 충분한 것으로 간주된다. 진행성 암 환자 대상 시험을 뒷받침하기 위하여 별도의 안전성약리시험을 수행할 필요는 없다. 임상시험에서 환자를 상당한 추가 위험에 처하게 할 수 있는 특정 우려가 확인된 경우에는 ICH S7A 및/또는 S7B에 기술된 적절한 안전성약리시험을 고려하여야 한다. 특정 위험이 없는 경우에는 임상시험 또는 품목허가를 뒷받침하기 위하여 이러한 시험이 요구되지 않는다.

An assessment of the pharmaceutical’s effect on vital organ functions (including cardiovascular, respiratory and central nervous systems) should be available before the initiation of clinical studies; such parameters could be included in general toxicology studies. Detailed clinical observations following dosing and appropriate electrocardiographic measurements in non-rodents are generally considered sufficient. Conducting stand-alone safety pharmacology studies to support studies in patients with advanced cancer is not called for. In cases where specific concerns have been identified that could put patients at significant additional risks in clinical trials, appropriate safety pharmacology studies described in ICH S7A and/or S7B should be considered. In the absence of a specific risk, such studies will not be called for to support clinical trials or for marketing.

비임상시험에 사용한 동물종에서 제한된 약물동태 변수(예: 최고 혈장/혈청 농도, 곡선하면적(AUC) 및 반감기)를 평가하면 제1상 시험 중 용량 선택, 투여 일정 및 증량이 용이해질 수 있다. 동물에서 의약품의 흡수, 분포, 대사 및 배설에 관한 추가 정보는 통상적으로 임상 개발과 병행하여 생성하여야 한다.

The evaluation of limited pharmacokinetic parameters (e.g., peak plasma/serum levels, area under the curve (AUC), and half-life) in the animal species used for nonclinical studies can facilitate dose selection, schedule and escalation during Phase I studies. Further information on absorption, distribution, metabolism and excretion of the pharmaceutical in animals should normally be generated in parallel with clinical development.

진행성 암 환자 대상 제1상 임상시험의 주된 목적은 의약품의 안전성을 평가하는 것이다. 제1상 평가에는 최대내약용량(MTD) 및 용량제한독성(DLT)까지의 투여가 포함될 수 있다. 무독성량(NOAEL) 또는 무영향량(NOEL)을 결정하기 위한 독성시험은 항암제의 임상 사용을 뒷받침하는 데 필수적인 것으로 간주되지 않는다. 의약품의 독성은 투여 일정에 따라 크게 영향을 받을 수 있으므로, 독성시험에서는 임상 투여 일정에 근접한 일정을 평가하여야 한다. 이에 대해서는 3.3항 및 3.4항에서 추가로 논의한다.

The primary objective of Phase I clinical trials in patients with advanced cancer is to assess the safety of the pharmaceutical. Phase I assessments can include dosing to a maximum tolerated dose (MTD) and dose limiting toxicity (DLT). Toxicology studies to determine a no observed adverse effect level (NOAEL) or no effect level (NOEL) are not considered essential to support clinical use of an anticancer pharmaceutical. As the toxicity of the pharmaceutical can be greatly influenced by its schedule of administration, an approximation of its clinical schedule should be evaluated in toxicology studies. This is further discussed in Section 3.3 and 3.4.

중대한 이상반응이 가역적인지 비가역적인지를 이해하기 위하여 독성으로부터의 회복 가능성에 대한 평가를 제공하여야 한다. 임상 노출에 근접한 수준에서 중증 독성이 있고 과학적 평가로 회복을 예측할 수 없는 경우에는 투여 종료 후 비투여 기간을 포함하는 시험이 필요하다. 이 과학적 평가에는 병리학적 병변의 범위와 중증도, 그리고 영향을 나타내는 장기계의 재생 능력이 포함될 수 있다. 회복성 시험이 필요한 경우, 그 시험은 임상 개발을 뒷받침할 수 있도록 이용 가능하여야 한다. 완전한 회복을 입증하는 것은 필수적인 것으로 간주되지 않는다.

Assessment of the potential to recover from toxicity should be provided to understand whether serious adverse effects are reversible or irreversible. A study that includes a terminal non-dosing period is called for if there is severe toxicity at approximate clinical exposure and recovery cannot be predicted by scientific assessment. This scientific assessment can include the extent and severity of the pathologic lesion and the regenerative capacity of the organ system showing the effect. If a study of recovery is called for, it should be available to support clinical development. The demonstration of complete recovery is not considered essential.

저분자 의약품의 경우 일반독성시험은 통상 설치류와 비설치류를 포함한다. 사례별로 판단되는 특정 상황에서는 대체 접근방식이 적절할 수 있다(예: 빠르게 분열하는 세포를 표적으로 하는 유전독성 약물의 경우, 설치류가 관련 동물종이라면 설치류 1종에서의 반복투여독성시험으로 충분한 것으로 간주될 수 있다). 바이오의약품의 경우 시험할 동물종의 수는 ICH S6를 참조한다.

For small molecules, the general toxicology testing usually includes rodents and non-rodents. In certain circumstances, determined case-by-case, alternative approaches can be appropriate (e.g., for genotoxic drugs targeting rapidly dividing cells, a repeat-dose toxicity study in one rodent species might be considered sufficient, provided the rodent is a relevant species). For biopharmaceuticals, see ICH S6 for the number of species to be studied.

독성동태 평가는 적절하게 수행하여야 한다.

Toxicokinetic evaluation should be conducted as appropriate.

배·태자 독성 평가는 임신 중이거나 임신할 수 있는 환자에게 발생 중인 배아 또는 태자에 대한 잠재적 위험을 알리기 위하여 수행한다. 항암제의 배·태자 독성시험은 품목허가 신청 시 이용 가능하여야 하나, 이러한 시험은 진행성 암 환자의 치료를 목적으로 하는 임상시험을 뒷받침하는 데 필수적인 것으로 간주되지 않는다. 또한 이러한 시험은 유전독성이 있고 일반독성시험에서 빠르게 분열하는 세포(예: 소낭 세포, 골수)를 표적으로 하는 의약품, 또는 발생독성을 일으키는 것으로 잘 규명된 계열에 속하는 의약품의 품목허가 신청을 위해서도 필수적인 것으로 간주되지 않는다.

An embryofetal toxicology assessment is conducted to communicate potential risk for the developing embryo or fetus to patients who are or might become pregnant. Embryofetal toxicity studies of anticancer pharmaceuticals should be available when the marketing application is submitted, but these studies are not considered essential to support clinical trials intended for the treatment of patients with advanced cancer. These studies are also not considered essential for the purpose of marketing applications for pharmaceuticals that are genotoxic and target rapidly dividing cells (e.g., crypt cells, bone marrow) in general toxicity studies or belong to a class that has been well characterized as causing developmental toxicity.

저분자 의약품의 경우 배·태자 독성시험은 ICH S5(R2)에 기술된 바와 같이 통상 2종의 동물에서 수행한다. 배·태자 발생독성시험에서 배·태자 치사 또는 기형 유발성이 양성인 경우, 두 번째 동물종에서의 확인 시험은 통상 필요하지 않다.

For small molecules, embryofetal toxicology studies are typically conducted in two species as described by ICH S5(R2). In cases where an embryofetal developmental toxicity study is positive for embryofetal lethality or teratogenicity, a confirmatory study in a second species is usually not warranted.

바이오의약품의 경우 약리학적으로 관련 있는 동물종 1종에서의 평가로 통상 충분할 것이다. 이 평가는 기관형성기 동안의 독성을 평가하거나 ICH S6에 기술된 시험 설계로 수행할 수 있다. 과학적으로 타당한 경우 대체 접근방식이 적절한 것으로 간주될 수 있다. 대체 접근방식에는 문헌 평가, 태반 이행 평가, 바이오의약품의 직접적 또는 간접적 영향, 또는 그 밖의 요인이 포함될 수 있다.

For biopharmaceuticals, an assessment in one pharmacologically relevant species should usually be sufficient. This assessment might be done by evaluating the toxicity during the period of organogenesis or study designs as described by ICH S6. Alternative approaches might be considered appropriate if scientifically justified. The alternative approaches might include a literature assessment, assessment of placental transfer, the direct or indirect effects of the biopharmaceutical, or other factors.

진행성 암 환자의 치료를 목적으로 하는 의약품의 임상시험 또는 품목허가를 뒷받침하기 위하여 수태능 및 초기 배 발생 시험은 필요하지 않다. 일반독성시험에서 얻은 생식기관에 대한 의약품의 영향 정보를 수태능 저하 평가의 근거로 사용하여야 한다.

A study of fertility and early embryonic development is not warranted to support clinical trials or for marketing of pharmaceuticals intended for the treatment of patients with advanced cancer. Information available from general toxicology studies on the pharmaceutical’s effect on reproductive organs should be used as the basis of the assessment of impairment of fertility.

진행성 암 환자의 치료를 위한 의약품의 임상시험 또는 품목허가를 뒷받침하기 위하여 출생 전후 발생 독성시험은 일반적으로 필요하지 않다.

A pre- and postnatal toxicology study is generally not warranted to support clinical trials or for marketing of pharmaceuticals for the treatment of patients with advanced cancer.

유전독성시험은 진행성 암 환자의 치료를 목적으로 하는 치료제의 임상시험을 뒷받침하는 데 필수적인 것으로 간주되지 않는다. 유전독성시험은 품목허가를 뒷받침하기 위하여 수행하여야 한다(ICH S2 참조). 바이오의약품의 경우 ICH S6에 제시된 원칙을 따라야 한다. 시험관내 시험이 양성인 경우 생체내 시험은 필요하지 않을 수 있다.

Genotoxicity studies are not considered essential to support clinical trials for therapeutics intended to treat patients with advanced cancer. Genotoxicity studies should be performed to support marketing (see ICH S2). The principles outlined in ICH S6 should be followed for biopharmaceuticals. If the in vitro assays are positive, an in vivo assay might not be warranted.

항암제에 대한 발암성 평가의 적절성은 ICH S1A에 기술되어 있다. 진행성 암 환자의 치료를 목적으로 하는 치료제의 품목허가를 뒷받침하기 위하여 발암성시험은 필요하지 않다.

The appropriateness of a carcinogenicity assessment for anticancer pharmaceuticals is described in ICH S1A. Carcinogenicity studies are not warranted to support marketing for therapeutics intended to treat patients with advanced cancer.

대부분의 항암제의 경우, 일반독성시험의 설계 요소만으로 면역독성 가능성을 평가하고 품목허가를 뒷받침하기에 충분한 것으로 간주된다. 면역조절 의약품의 경우 시험 설계에 추가 평가변수(예: 유세포 분석에 의한 면역표현형 분석)를 포함할 수 있다.

For most anticancer pharmaceuticals, the design components of the general toxicology studies are considered sufficient to evaluate immunotoxic potential and support marketing. For immunomodulatory pharmaceuticals, additional endpoints (such as immunophenotyping by flow cytometry) might be included in the study design.

광독성 가능성에 대한 초기 평가는 약물의 광화학적 특성과 같은 계열의 다른 약물에 관한 정보에 근거하여 제1상 전에 수행하여야 한다. 이러한 자료의 평가 결과 잠재적 위험이 있는 것으로 나타나면, 외래 환자 대상 시험 중 적절한 보호 조치를 취하여야 한다. 비임상 자료나 임상 경험에 근거하여 광안전성 위험을 적절히 평가할 수 없는 경우에는 품목허가 전에 ICH M3에 기술된 원칙에 부합하는 광안전성 평가를 제공하여야 한다.

An initial assessment of phototoxic potential should be conducted prior to Phase I, based on photochemical properties of the drug and information on other members in the class. If assessment of these data indicates a potential risk, appropriate protective measures should be taken during outpatient trials. If the photosafety risk cannot be adequately evaluated based on nonclinical data or clinical experience, a photosafety assessment consistent with the principles described in ICH M3 should be provided prior to marketing.

시작 용량 선택의 목표는 약리학적 효과가 기대되고 사용하기에 합리적으로 안전한 용량을 확인하는 것이다. 시작 용량은 이용 가능한 모든 비임상 자료(예: 약물동태, 약력학, 독성)를 사용하여 과학적으로 타당성을 입증하여야 하며, 그 선택은 다양한 접근방식에 근거하여야 한다(주석 2 참조). 전신 투여되는 대부분의 저분자 의약품의 경우, 동물 용량을 사람 등가 용량으로 환산하는 종간 환산은 통상 체표면적 보정에 근거한다. 저분자 의약품과 바이오의약품 모두 체중, AUC 또는 그 밖의 노출 변수에 근거한 종간 환산이 적절할 수 있다.

The goal of selecting the start dose is to identify a dose that is expected to have pharmacologic effects and is reasonably safe to use. The start dose should be scientifically justified using all available nonclinical data (e.g., pharmacokinetics, pharmacodynamics, toxicity), and its selection based on various approaches (see Note 2). For most systemically administered small molecules, interspecies scaling of the animal doses to an equivalent human dose is usually based on normalization to body surface area. For both small molecules and biopharmaceuticals, interspecies scaling based on body weight, AUC, or other exposure parameters might be appropriate.

면역 작용제 특성이 있는 바이오의약품의 경우, 최소 예상 생물학적 영향 용량(MABEL)을 사용한 시작 용량 선택을 고려하여야 한다.

For biopharmaceuticals with immune agonistic properties, selection of the start dose using a minimally anticipated biologic effect level (MABEL) should be considered.

일반적으로 비임상시험에서 시험한 최고 용량 또는 노출은 암 환자 대상 임상시험에서의 용량 증량이나 시험하는 최고 용량을 제한하지 않는다. 비임상 독성시험에서 중증 독성에 대한 가파른 용량- 또는 노출-반응 곡선이 관찰되거나, 중증 독성에 선행하는 지표가 없는 경우에는 통상보다 작은 용량 증분(용량 2배 증량보다는 분할 증분)을 고려하여야 한다.

In general, the highest dose or exposure tested in the nonclinical studies does not limit the dose-escalation or highest dose investigated in a clinical trial in patients with cancer. When a steep dose- or exposure-response curve for severe toxicity is observed in nonclinical toxicology studies, or when no preceding marker of severe toxicity is available, smaller than usual dose increments (fractional increments rather than dose doubling) should be considered.

제1상 임상시험에서는 환자의 반응에 따라 치료를 계속할 수 있으며, 이 경우 완료된 독성시험의 기간을 넘어 치료를 계속하는 것을 뒷받침하기 위하여 새로운 독성시험이 필요하지 않다.

In Phase I clinical trials, treatment can continue according to the patient’s response, and in this case, a new toxicology study is not called for to support continued treatment beyond the duration of the completed toxicology studies.

비임상시험의 설계는 초기 임상시험에서 사용될 수 있는 다양한 투여 일정을 수용할 수 있도록 적절히 선택하여야 한다. 독성시험에서 항상 정확한 임상 투여 일정을 따를 것으로 기대하지는 않으나, 독성시험에서 얻은 정보는 임상 용량과 투여 일정을 뒷받침하고 잠재적 독성을 확인하기에 충분하여야 한다. 예를 들어, 고려할 수 있는 요인 중 하나는 시험 동물종에서의 반감기와 사람에서 예상되는(또는 알려진) 반감기이다. 그 밖의 요인으로는 노출 평가, 독성 프로파일, 수용체 포화 등이 있을 수 있다. 표 1은 항암제 개발에서 흔히 사용되며 저분자 의약품 또는 바이오의약품에 사용할 수 있는 비임상 투여 일정의 예를 제시한다. 이용 가능한 독성 정보가 임상 투여 일정의 변경을 뒷받침하지 못하는 경우, 통상 1종의 동물에서 추가 독성시험을 수행하면 충분하다.

The design of nonclinical studies should be appropriately chosen to accommodate different dosing schedules that might be utilized in initial clinical trials. It is not expected that the exact clinical schedule always will be followed in the toxicological study, but the information provided from the toxicity studies should be sufficient to support the clinical dose and schedule and to identify potential toxicity. For example, one factor that can be considered is the half-life in the test species and the projected (or known) half-life in humans. Other factors could include exposure assessment, toxicity profile, saturation of receptors, etc. Table 1 provides examples of nonclinical treatment schedules that are commonly used in anticancer pharmaceutical development and can be used for small molecules or biopharmaceuticals. In cases where the available toxicology information does not support a change in clinical schedules, an additional toxicology study in a single species is usually sufficient.

제1상을 뒷받침하는 비임상 자료와 제1상 임상 자료는 통상적으로 진행성 암 환자에서 제2상으로, 그리고 2차 또는 1차 치료로 진행하기에 충분할 것이다. 진행성 암 환자를 위한 항암제의 지속적인 개발을 뒷받침하기 위하여, 계획된 임상 투여 일정에 따른 3개월 반복투여시험 결과를 제3상 시험 개시 전에 제공하여야 한다. 진행성 암 환자의 치료를 목적으로 하는 대부분의 의약품의 경우, 3개월 비임상시험이면 품목허가를 뒷받침하기에 충분한 것으로 간주된다.

The nonclinical data to support Phase I and the clinical Phase I data would normally be sufficient for moving to Phase II and into second or first line therapy in patients with advanced cancer. In support of continued development of an anticancer pharmaceutical for patients with advanced cancer, results from repeat dose studies of 3 months’ duration following the intended clinical schedule should be provided prior to initiating Phase III studies. For most pharmaceuticals intended for the treatment of patients with advanced cancer, nonclinical studies of 3 months duration are considered sufficient to support marketing.

임상 투여 일정의 변경을 고려하는 경우, 그 변경의 타당성을 입증하기 위하여 기존 임상 자료를 평가하여야 한다. 임상 자료만으로 투여 일정의 변경을 뒷받침하기에 불충분한 경우에는 위 3.3항에서 논의한 요인을 고려하여야 한다.

When considering a change in the clinical schedule, an evaluation of the existing clinical data should be conducted to justify such change. If the clinical data alone are inadequate to support the change in schedule, the factors discussed in Section 3.3 above should be considered.

병용 사용이 계획된 의약품은 독성 평가에서 각각 개별적으로 충분히 연구되어 있어야 한다. 병용의 근거를 뒷받침하는 자료는 임상시험 개시 전에 제공하여야 한다. 일반적으로 진행성 암 환자의 치료를 목적으로 하는 의약품 병용의 안전성을 조사하는 독성시험은 필요하지 않다. 의약품의 사람 독성 프로파일이 규명되어 있는 경우, 병용을 평가하는 비임상시험은 통상 필요하지 않다. 이들 화합물 중 하나 이상이 초기 개발 단계에 있는(즉, 사람 독성 프로파일이 규명되지 않은) 시험의 경우, 병용의 근거를 뒷받침하는 약리시험을 제공하여야 한다. 이 시험은 사망률, 임상 징후, 체중과 같은 제한된 안전성 평가변수에 근거하여, 독성의 상당한 증가 없이 활성이 증가한다는 증거를 제공하여야 한다.

Pharmaceuticals planned for use in combination should be well studied individually in toxicology evaluations. Data to support a rationale for the combination should be provided prior to starting the clinical study. In general, toxicology studies investigating the safety of combinations of pharmaceuticals intended to treat patients with advanced cancer are not warranted. If the human toxicity profile of the pharmaceuticals has been characterized, a nonclinical study evaluating the combination is not usually warranted. For studies in which at least one of these compounds is in early stage development (i.e., the human toxicity profile has not been characterized), a pharmacology study to support the rationale for the combination should be provided. This study should provide evidence of increased activity in the absence of a substantial increase in toxicity on the basis of limited safety endpoints, such as mortality, clinical signs, and body weight.

이용 가능한 정보에 근거하여, 병용에 대한 전용 독성시험이 필요한지 여부를 결정하여야 한다.

Based on available information, a determination should be made whether or not a dedicated toxicology study of the combination is warranted.

소아 환자에서 대부분의 항암제를 연구하는 일반적인 패러다임은 먼저 성인 집단에서 비교적 안전한 용량을 정한 다음, 초기 소아 임상시험에서 그 용량의 일부를 평가하는 것이다. 이 문서의 다른 부분에 제시된 비임상시험에 대한 권고는 이 집단에도 적용된다. 암 치료를 위한 소아 집단의 포함을 뒷받침하기 위하여 유약동물 시험은 통상 수행하지 않는다. 유약동물 시험의 수행은 사람 안전성 자료와 기존 동물시험이 대상 소아 연령군의 안전성 평가에 불충분한 것으로 판단되는 경우에만 고려하여야 한다.

The general paradigm for investigating most anticancer pharmaceuticals in pediatric patients is first to define a relatively safe dose in adult populations and then to assess some fraction of that dose in initial pediatric clinical studies. The recommendations for nonclinical testing outlined elsewhere in this document also apply for this population. Studies in juvenile animals are not usually conducted in order to support inclusion of pediatric populations for the treatment of cancer. Conduct of studies in juvenile animals should be considered only when human safety data and previous animal studies are considered insufficient for a safety evaluation in the intended pediatric age group.

접합 제품은 단백질, 지질 또는 당과 같은 운반체 분자에 공유 결합된 의약품이다. 접합 물질의 안전성이 주된 관심사이다. 사용된 링커를 포함한 비접합 물질의 안전성은 보다 제한적으로 평가할 수 있다. 시험 동물종과 사람 혈장에서의 접합체 안정성을 제공하여야 한다. 독성동태 평가에서는 접합 물질 투여 후 접합 화합물과 비접합 화합물을 모두 평가하여야 한다.

Conjugated products are pharmaceuticals covalently bound to carrier molecules, such as proteins, lipids, or sugars. The safety of the conjugated material is the primary concern. The safety of the unconjugated material, including the linker used, can have a more limited evaluation. Stability of the conjugate in the test species and human plasma should be provided. A toxicokinetic evaluation should assess both the conjugated and the unconjugated compound after administration of the conjugated material.

봉입되지 않은 물질의 특성이 잘 규명되어 있다면 리포솜 제품에 대한 완전한 평가는 필요하지 않다. 적절한 경우, 안전성 평가에는 리포솜 제품에 대한 독성학적 평가와 봉입되지 않은 의약품 및 운반체에 대한 제한된 평가(예: 독성시험 내 단일 투여군)가 포함되어야 한다. 여기에 기술된 원칙은 그 밖의 유사한 운반체에도 적용될 수 있다. 독성동태 평가는 적절하게 수행하여야 한다. 가능하다면 이러한 평가에서는 리포솜 제품 투여 후 리포솜 제품과 유리 화합물을 모두 평가하여야 한다.

A complete evaluation of the liposomal product is not warranted if the unencapsulated material has been well characterized. As appropriate, the safety assessment should include a toxicological evaluation of the liposomal product and a limited evaluation of the unencapsulated pharmaceutical and carrier (e.g., a single arm in a toxicology study). The principle described here might also apply to other similar carriers. A toxicokinetic evaluation should be conducted as appropriate. If possible, such an evaluation should assess both the liposomal product and the free compound after administration of the liposomal product.

경우에 따라 사람에서 확인된 대사체가 비임상시험에서 안전성이 확인되지 않았을 수 있다. 이러한 대사체에 대해서는 진행성 암 환자의 경우 별도의 평가가 일반적으로 필요하지 않다.

In some cases, metabolites that have been identified in humans have not been qualified in nonclinical studies. For these metabolites, a separate evaluation is generally not warranted for patients with advanced cancer.

ICH Q3A 및 Q3B에서 논의된 바와 같이, 불순물 기준은 무시할 수 있는 위험에 근거하여 설정된 것으로 인정된다. 항암제의 경우 이들 ICH 가이드라인에서 정한 불순물 한도를 초과하는 것이 적절할 수 있으며, 그 타당성은 품목허가 신청서에 제시하여야 한다. 타당성 근거에는 치료 대상 질환과 환자군, 모 의약품의 특성(약리학적 특성, 유전독성 및 발암 가능성 등), 치료 기간, 그리고 불순물 저감이 제조에 미치는 영향이 포함될 수 있다. 또한 안전성 확인 평가에는 임상 수준 대비 비임상시험에서 시험한 용량 또는 농도에 대한 고려가 포함될 수 있다. 유전독성 불순물의 경우, 평생 암 위험 증가에 근거하여 한도를 설정하는 여러 접근방식이 사용되어 왔다.

It is recognized that impurity standards have been based on a negligible risk, as discussed in ICH Q3A and Q3B. Exceeding the established limits for impurities identified in these ICH guidelines could be appropriate for anticancer pharmaceuticals, and a justification should be provided in the marketing application. The justification could include the disease being treated and the patient population, the nature of the parent pharmaceutical (pharmacologic properties, genotoxicity and carcinogenic potential, etc.), duration of treatment, and the impact of impurity reduction on manufacturing. Further, the qualification assessment could include consideration of either the dose or concentration tested in nonclinical study relative to clinical levels. For genotoxic impurities, several approaches have been used to set limits based on increase in lifetime risk of cancer.

이러한 한도는 진행성 암 환자의 치료를 목적으로 하는 의약품에는 적절하지 않으며, 더 높은 한도를 설정하기 위하여 위에 기술한 타당성 근거를 고려하여야 한다. 동물 및/또는 사람 시험에서 존재하는 대사체이기도 한 불순물은 일반적으로 안전성이 확인된 것으로 간주된다.

Such limits are not appropriate for pharmaceuticals intended to treat patients with advanced cancer, and justifications described above should be considered to set higher limits. Impurities that are also metabolites present in animal and/or human studies are generally considered qualified.

1. 비설치류 시험에서 용량군은 통상 군당 성별 최소 3마리로 구성하며, 적절한 경우 회복군으로 군당 성별 2마리를 추가한다(2.4항 참조). 일반적으로 암수 모두 사용하여야 하며, 특정 성별을 제외하는 경우에는 그 타당성을 제시하여야 한다.

1. For nonrodent studies, dose groups usually consist of at least 3 animals/sex/group, with an additional 2/sex/group for recovery, if appropriate (see Section 2.4). Both sexes should generally be used, or justification should be given for specific omissions.

2. 많은 저분자 의약품에 대한 일반적인 접근방식은 설치류에서 동물의 10%에 중증 독성을 나타내는 용량(STD10)의 1/10을 시작 용량으로 설정하는 것이다. 비설치류가 가장 적절한 동물종인 경우에는 비중증 독성 최고용량(HNSTD)의 1/6이 적절한 시작 용량으로 간주된다. HNSTD는 치사, 생명을 위협하는 독성 또는 비가역적 소견의 증거를 나타내지 않는 최고 용량 수준으로 정의된다.

2. A common approach for many small molecules is to set a start dose at 1/10 the Severely Toxic Dose in 10% of the animals (STD10) in rodents. If the non-rodent is the most appropriate species, then 1/6 the Highest Non-Severely Toxic Dose (HNSTD) is considered an appropriate starting dose. The HNSTD is defined as the highest dose level that does not produce evidence of lethality, life-threatening toxicities or irreversible findings.