ICH S9 가이드라인의 이행을 돕기 위해 ICH 전문가들은 다음과 같이 일련의 질의응답(Q&A)을 마련하였다.

In order to facilitate the implementation of the ICH S9 Guideline, the ICH Experts have developed a series of Q&As:

대부분의 초기 개발 프로그램은 기존 치료에 내성이 있고 불응성인 질환을 가진 환자(성인 및 소아)를 대상으로 수행되므로, ICH S9에 기술된 비임상 프로그램이 적용된다. 질문 1.2에 대한 답변도 참조한다. 내성이 있고 불응성인 암이 아닌 경우의 그 밖의 초기 개발 프로그램에서는 ICH S9를 출발점으로 사용하여야 하며, ICH M3(R2) 및 S6(R1)을 참조하여 적절히 다른 시험을 추가하여야 한다. 개발 경로가 명확하지 않은 일부 상황에서는 규제당국과 협의하여야 한다. 질문 1.5에 대한 답변도 참조한다.

As most initial development programs are performed in patients (adult and pediatric) whose disease is resistant and refractory to available therapy, the nonclinical program described in ICH S9 is applicable. See also the answer to Question 1.2. For other initial development programs in cancer that is not resistant and refractory, ICH S9 should be used as a starting point, and other studies added as appropriate with reference to ICH M3(R2) and S6(R1). In some situations where the development pathway is not clear, regulatory agencies should be consulted. See also the answer to Question 1.5.

그렇다.

Yes.

ICH S9 가이드라인은 기대 여명의 햇수를 언급하지 않으며, 가이드라인의 적용은 햇수로 측정한 생존 기대에 근거해서는 안 된다. 적용 범위의 취지는 질문 1.1 및 1.2에서 명확히 하였다.

The ICH S9 Guideline does not make a reference to years of life expectancy and the application of the guideline should not be based on an expectation of survival as measured in years. The intent of the Scope is clarified in Questions 1.1 and 1.2.

이러한 적응증은 ICH S9의 적용 범위 밖이다. 암 이외의 생명을 위협하거나 중대한 질환에 대한 약물 개발을 최적화하기 위해 특정 시험을 사례별 접근에 따라 축약, 연기, 생략 또는 추가할 수 있는 경우에 관한 지침은 ICH M3(R2)를 참조한다.

These indications are outside of the scope of ICH S9. See ICH M3(R2) for guidance on when particular studies can be abbreviated, deferred, omitted or added on a case-by-case approach to optimize drug development for life-threatening or serious diseases other than cancer.

그렇다. 보조요법 또는 선행보조요법 환경에서 사용되는 약물에 대해서는 검출 가능한 잔존 질환이 없는 경우에도 ICH S9를 출발점으로 사용하여야 한다. 환자에서 얻은 자료(예: 초기 프로그램이 불응성 말기 질환에서 수행된 경우)를 고려하여야 하며, 이를 비임상 프로그램을 축약하는 데 사용할 수 있다. 완치율이 높고 질환 재발률이 낮거나 재발이 오래 지연되는 것이 잘 알려진 경우에는, 시판 전에 추가 시험(예: 발암성, 생식·발생독성의 전체 프로그램)이 필요할 가능성이 높다. 이러한 요인이 덜 명확하고 재발이 많거나 빠른 경우에는, 비임상 및 임상 안전성 자료 전체, 완치율 및 예상 재발 시기를 고려하여 추가 시험의 필요성과 그 시기를 사례별로 다룰 수 있다.

Yes. ICH S9 should be used as the starting point for drugs used in an adjuvant or neo-adjuvant setting even when there is a lack of detectable residual disease. Data generated in patients (e.g., when the initial program was in a refractory late stage disease) should be considered and may be used to abbreviate the nonclinical program. In cases in which there is a well understood high cure rate and a low and/or long delayed disease recurrence rate, then further studies (e.g., carcinogenicity, a complete program on reproductive and developmental toxicity) are likely to be needed prior to marketing. In cases in which these factors are less defined and recurrence is high or rapid then the need for additional studies and their timing can be addressed on a case-by-case basis, taking into account the totality of preclinical and clinical safety data, cure rate and expected time to recurrence.

초기 개발 프로그램이 보조요법 또는 선행보조요법 환경에서 수행되는 경우에는 장기 일반독성시험을 포함한 추가 비임상 시험이 필요할 수 있다.

If the initial development program is in the adjuvant or neo-adjuvant setting, additional nonclinical studies may be needed, including longer-term general toxicology studies.

모든 경우에 질환의 자연 경과를 고려하는 것이 중요하다. ICH S9의 적용과 시험의 생략은 의뢰자가 타당성을 입증하여야 한다. 질문 1.1, 1.6 및 1.7에 대한 답변도 참조한다.

In all cases, it is important to consider the natural course of the disease. The application of ICH S9 and any omission of studies, should be justified by the sponsor. See also the response to Questions 1.1, 1.6 and 1.7.

항암제가 환자의 생존 기간을 연장하는 것으로 입증된 경우, 일반적으로 추가 일반독성시험은 필요하지 않다. 사람에 대한 위험을 평가하는 데에는 추가 동물시험에서 얻은 자료보다 대상 집단에서 얻은 임상 안전성 자료가 더 관련성이 높다. 일반독성 이외의 추가 독성시험은 사례별로 필요할 수 있다. 추가 시험이 중요하다고 판단되는 경우, 그러한 시험은 항암제 허가 후에 제출할 수 있다. 질문 1.7에 대한 답변도 참조한다.

When the anticancer pharmaceutical is shown to extend survival of patients, no additional general toxicology studies are usually warranted. The clinical safety data in the intended population is more relevant to assess human risks than those generated in additional animal studies. Additional toxicology studies other than general toxicology may be needed on a case-by-case basis. If additional studies are deemed important, such studies could be submitted post approval of the anticancer pharmaceutical. See also the answer to Question 1.7.

치료제 개발을 종양 분야의 허가된 적응증, 또는 충분한 비임상 및 임상 안전성 자료가 있는 미허가 적응증에서 즉각적으로 생명을 위협하지는 않지만 중대한 미허가 종양 적응증으로 옮기는 경우, 추가 일반독성시험(예: 만성 시험(6개월 또는 9개월 시험))은 일반적으로 필요하지 않다. 질문 1.6에 대한 답변과 마찬가지로, 허가된 적응증의 환자 집단에서 얻은 임상 안전성 자료가 미허가 적응증 환자 집단의 안전성 계획 수립에 가장 의미 있고 관련성이 높다. 일반독성 이외의 독성시험은 사례별로 필요할 수 있다.

When moving therapeutic development from an approved indication in oncology or from an unapproved indication with a sufficient nonclinical and clinical safety dataset, to an unapproved oncology indication that is not immediately life-threatening but is serious, additional general toxicology studies e.g., chronic studies (6- or 9-month-studies) are generally not warranted. Similar to the response under Question 1.6 the clinical safety data generated in the patient population for the approved indication are most meaningful and relevant to inform the safety plan for the patient population in the unapproved indication. Toxicology studies other than general toxicology may be needed on a case-by-case basis.

항종양 활성의 약리시험에 사용하는 시험관내 시스템이 관련성 있는 자료를 생성하는 것으로 입증된다면, 이를 충분한 것으로 보아야 한다.

If in vitro systems that are used for pharmacology studies of anti-tumor activity are demonstrated to generate relevant data, then they should be considered sufficient.

임상 개발을 뒷받침하는 데 사용하는 모든 일반독성시험에서 회복 가능성에 대한 과학적 평가를 제공하여야 하지만, 모든 일반독성시험에 회복군을 자동으로 포함하여서는 안 된다. 이 정보는 관찰된 특정 영향이 일반적으로 가역적/비가역적이라는 이해를 통해 얻거나, 의뢰자가 타당성을 입증하여 최소 하나의 시험과 하나의 용량 단계에 회복기간을 포함함으로써 얻을 수 있다.

A scientific assessment of the potential to recover should be provided in all general toxicology studies used to support clinical development although recovery groups should not automatically be included in all general toxicology studies. This information can be obtained by an understanding that the particular effect observed is generally reversible/non-reversible or by including a recovery period in at least one study and one dose level, to be justified by the sponsor.

단기 독성시험 또는 임상시험에서 회복 동물로 해결할 수 있는 우려가 제기되지 않는 한, 3개월 시험에서 회복을 특별히 평가할 필요는 없다. 예를 들어 단기 독성시험에 회복군을 포함하지 않았고 관찰된 특정 영향이 가역적/비가역적일 수 있는지에 대한 이해가 불충분한 경우이다. 또 다른 예는 임상 자료가 없거나 제한적인 상태에서 3개월 시험을 수행하는 경우이다.

Recovery in 3-month studies is not specifically warranted unless there is a concern from short-term toxicology or from clinical studies that recovery animals could address. For example, when a recovery group was not included in the short-term toxicology study and there was insufficient understanding whether a particular effect observed may be reversible/non-reversible. Another example is when the 3-month studies are undertaken in the absence of clinical data or with limited clinical data.

임상 개발을 뒷받침하는 데 사용하는 일반독성시험에 대해서는 독성으로부터의 회복 가능성에 대한 과학적 평가를 제공하여야 하지만, 모든 일반독성시험에 회복군을 자동으로 포함하여서는 안 된다. 특정 안전성 문제를 다루기 위해서는 적절한 모델을 사용하는 보다 목적 지향적인 접근법이 적절할 수 있다.

A scientific assessment of the potential to recover from toxicity should be provided for general toxicology studies used to support clinical development, although recovery groups should not automatically be included in all general toxicology studies. A more directed approach using appropriate models can be appropriate to address a specific safety question.

일부 경우, 예를 들어 시험 중 면역억제로 인한 이차 감염이 관찰된 경우에는 독성시험 중 영향을 받은 동물에게 보조 치료를 하는 것이 적절할 수 있다. 모든 동물에게 예방적으로 보조 치료를 하는 것은 일반적으로 권장되지 않는다.

Treating affected animals with supportive care during toxicology studies can be appropriate in some cases, e.g., when secondary infection due to immunosuppression is observed on the study. Giving supportive care prophylactically to all animals is generally not recommended.

진행성 암 환자의 치료를 위한 의약품의 임상시험 또는 시판을 뒷받침하기 위한 남용 가능성 비임상 시험은 일반적으로 필요하지 않다.

Nonclinical studies for abuse liability are generally not warranted to support clinical trials or marketing of pharmaceuticals for the treatment of patients with advanced cancer.

일반적으로 조직 교차반응 시험은 유용성이 거의 없으며, 특별한 우려 사유가 없는 한 최초 인체 적용 시험 단계나 이후 개발 단계에서 필요하지 않다. 약리학적으로 관련성 있는 동물종이 없는 경우에는 최초 인체 적용 시험을 위해 사람 조직 교차반응 시험 또는 대체 방법을 고려하여야 한다.

In general, tissue cross reactivity studies have little utility and are not needed with the initial first-in-human study or later in development, unless there is a specific cause for concern. In cases where there are no pharmacologically relevant species, human tissue cross reactivity or alternative methods should be considered for the first-in-human study.

용량설정시험(비GLP 포함)에서 배·태자 치사 또는 최기형성의 명확한 증거가 나타나면 본시험은 일반적으로 필요하지 않다. 단일 동물종에서 수행한 이 용량설정시험으로 시판을 뒷받침하기에 충분할 것이다.

A definitive study is generally not warranted if a dose-range finding study (including non-GLP) shows clear evidence of embryofetal lethality or teratogenicity. This dose-ranging study in a single species would be sufficient to support marketing.

그렇다. 생식 위험에 대한 안전성 평가를 돕기 위해 대체 평가를 사용할 수 있다.

Yes. Alternative assessments may be used to aid in the safety assessment for reproductive risk.

생식 위험에 대한 증거 가중(weight-of-evidence) 평가를 제공하여야 한다. 배·태자 발생(embryofetal development, EFD)에 대한 위해성을 평가하기 위한 NHP 시험을 기본 접근법으로 보아서는 안 된다. 증거 가중이 위험을 명확히 나타내는 경우, NHP에서의 EFD 시험은 필요하지 않다. ICH S6(R1)에 따르면 NHP에서의 발생독성시험은 위해성 확인만 제공할 수 있다. 예상되는 생식 위해성은 라벨에 적절히 표시하여야 한다.

A weight-of-evidence assessment of reproductive risk should be provided. An NHP study to assess a hazard to embryofetal development (EFD) should not be considered a default approach. If the weight-of-evidence clearly indicates a risk, an EFD study in NHP is not warranted. Development toxicity studies in NHPs can only provide hazard identification according to ICH S6 (R1). The expected reproductive hazard should be appropriately indicated on the label.

수유 또는 태반 이행 시험이 특별히 필요하지는 않다.

There is no specific need for lactation or placental transfer studies.

세균 복귀돌연변이(Ames) 시험이 양성이면 생체내 유전독성시험은 필요하지 않다. 세균 복귀돌연변이시험은 음성이지만 시험관내 염색체 손상 시험(예: 염색체이상, 소핵 또는 마우스 림포마 tk+/‐ 시험) 결과가 양성이면 생체내 유전독성시험을 고려하여야 한다. 추가 정보는 ICH S2(R1)를 참조한다.

When the bacterial mutation (Ames) test is positive, then in vivo genotoxicity testing is not warranted. When the bacterial mutation assay is negative, but an in vitro chromosome damage test result (such as chromosome aberration, micronucleus or mouse lymphoma tk+/‐ assay) is positive, in vivo genotoxicity testing should be considered. Refer to ICH S2(R1) for additional information.

광독성 시험의 시기에 관해서는 ICH S9를 참조하여야 한다. 광안전성 평가에 관해서는 ICH S10을 참조하여야 한다.

ICH S9 should be consulted for the timing of phototoxicicity studies. ICH S10 should be consulted for assessment of photosafety.

적절한 경우, 생체내 또는 시험관내 자료를 사용하여 저분자 의약품에도 MABEL을 사용할 수 있다. (1) 작용 방식, (2) 표적의 특성 및/또는 (3) 동물 또는 시험관내 모델의 관련성에 관한 지식으로부터 위험 요인이 도출되는 경우 이 접근법을 고려하여야 한다.

If appropriate, a MABEL could be used for small molecules using in vivo or in vitro data. This approach should be considered if risk factors are derived from knowledge of (1) the mode of action, (2) the nature of the target, and/or (3) the relevance of animal or in vitro models.

동물과 사람 사이의 결합 친화도 차이와 생물의약품(ADC 포함)의 약리학적 특성을 고려한다면, 생물의약품의 시작용량을 결정하는 데 HNSTD가 적절할 수 있다(예: 약물이 면역 효능제가 아닌 경우).

The HNSTD may be appropriate in determining a starting dose of a biopharmaceutical (e.g., when drug is not an immune agonist) taking into consideration differences in binding affinity between animals and humans and pharmacological properties of the biopharmaceutical (including ADCs).

필요한 경우, 투여 일정 변경과 시판을 뒷받침하는 데에는 일반적으로 최대 1개월 기간의 시험으로 충분하다(추가 지침은 ICH S9 표 1 참조). 이 시험 결과는 임상시험 개시 전에 확보되어 있어야 한다.

If needed, a study of up to 1-month duration should generally be sufficient to support a change in schedule and to support marketing (see ICH S9, Table 1 for additional guidance). This study should be available prior to the initiation of the clinical trial.

항증식 효과(빠르게 성장하는 조직에서 뚜렷함)를 나타내고 그 효과가 동물종 간에 일관될 것으로 예상되는, 빠르게 분열하는 세포를 표적으로 하는 유전독성 약물(예: 뉴클레오사이드 유사체, 알킬화제, 미세소관 저해제)의 경우, 지속적인 임상 개발과 허가 등록에는 설치류 한 종에서의 3개월 기간 독성시험으로 충분한 것으로 본다.

For genotoxic drugs targeting rapidly dividing cells (e.g., nucleoside analogs, alkylating agents, microtubule inhibitors) that have anti-proliferative effects (evident in rapidly growing tissues) and are expected to be consistent across different species, toxicity studies in one rodent species of 3-month duration are considered sufficient for continued clinical development and registration.

"개별적으로 충분히 연구된"이란 개별 의약품 단독의 임상시험을 뒷받침하기에 충분한 독성 평가를 의미한다. 개별 의약품에 대해 충분한 임상 자료(예: 완료된 제1상 또는 제1상 내 단독요법 단계)가 있는 경우, 추가 비임상 독성 자료는 필요하지 않을 수 있다. 병용을 뒷받침하는 근거를 제공하여야 하며, 여기에는 시험관내 또는 생체내 약리 자료나 문헌 평가가 포함될 수 있다.

“Well-studied individually” means a toxicological evaluation sufficient to support clinical studies of the individual pharmaceutical alone. If sufficient clinical data (e.g., a completed Phase I or a monotherapy phase within Phase I) are available with the individual pharmaceuticals, additional nonclinical toxicology data may not be warranted. A rationale to support the combination should be provided, which can include in vitro or in vivo pharmacology data or a literature assessment.

병용 구성 성분 중 하나에 대한 사람 안전성 자료가 없거나 매우 제한적인 경우, 단일 약제에 대한 독성시험에 더하여 병용에 대한 비임상 약리시험을 고려하여야 한다.

If there is no or very limited human safety data for one of the combination components, a nonclinical pharmacology study of the combination should be considered, in addition to the toxicology studies with the single agents.

동물종에서 약리학적으로 불활성인 의약품의 경우, 병용 평가는 관련 시험관내 시험 및/또는 표적 생물학에 대한 기전적 이해에 근거할 수 있다.

For pharmaceuticals that are pharmacologically inactive in animal species, assessment of combination can be based on relevant in vitro tests and/or a mechanistic understanding of target biology.

이용 가능한 임상 및 비임상 자료가 병용의 안전한 시작용량을 설정하기에 불충분한 경우, 사람에서의 안전한 시작용량을 설정하기 위해 병용에 대한 별도의 독성시험이 필요할 수 있다.

If the available clinical and nonclinical data are insufficient to establish a safe starting dose of the combination, a dedicated toxicology study may be needed with the combination to establish a safe starting dose in humans.

병용 임상시험의 타당성을 입증하기 위해 과학적 근거를 제공하여야 한다. 가능하다면, 병용의 근거를 뒷받침하기 위해 약리시험(예: 동물 종양 모델, 표적 생물학에 대한 기전적 이해에 근거한 시험관내 또는 생체내 시험)에서 병용 의약품에 의한 항종양 활성 증가를 입증하는 자료를 제공하여야 한다. 이 자료는 자체 시험 또는 과학 문헌에서 얻을 수 있다.

A scientific rationale should be provided to justify a combination clinical study. Data demonstrating increased anti-tumor activity by combined pharmaceuticals in pharmacology studies (e.g., animal tumor models, in vitro or in vivo studies based on mechanistic understanding of target biology) should be provided to support rationale for the combination, if feasible. This data could be from in-house studies or the scientific literature.

그렇다. 이러한 의약품은 암 치료를 목적으로 한다면 S9의 적용 범위에 속한다. 증강제가 활성이 없음을 보여주는 자료를 제공하여야 한다. 일반독성, 안전성약리 및 생식독성 평가는 병용에 대해 수행하여야 한다. 증강제 단독에 대해서는 병용 일반독성시험의 한 군으로 또는 최대 1개월 기간의 별도 일반독성시험으로, 보다 제한적인 안전성 평가를 할 수 있다(ICH S9 표 1 참조). 유전독성시험은 관련성에 따라 각 의약품 단독으로 또는 병용으로 수행할 수 있다. 시험 시기는 ICH S9를 따라야 한다.

Yes, these pharmaceuticals are within the Scope of S9 if they are intended to treat cancer. Data to show that the enhancer is non-active should be provided. General toxicology, safety pharmacology, and reproductive toxicology assessments should be done for the combination. The enhancer alone may have a more limited safety assessment either as an arm in the general toxicology combination study or as a stand-alone general toxicology study of up to one-month duration (see Table 1 in ICH S9). Genotoxicity studies may be conducted with each pharmaceutical alone or with the combination, as relevant. The timing of the studies should follow ICH S9.

ICH S9 4.1항의 "접합되지 않은 물질"은 페이로드(payload)를 가리킨다.

The “unconjugated material” in Section 4.1 of ICH S9 refers to the payload.

ADC 분자 전체를 최소 한 동물종에서 시험하여야 한다. 페이로드에 관한 논의는 질문 4.3을 참조한다.

The whole ADC molecule should be tested in at least one species. See Question 4.3 for a discussion of the payload.

일반적으로 mAb 단독 시험은 필요하지 않다.

In general, studies of the mAb alone are not warranted.

예비시험과 페이로드의 특성에 따라 페이로드 또는 링커가 결합된 페이로드로 어떤 추가 시험이 적절한지(필요한 경우) 결정된다. 링커 단독 평가는 일반적으로 필요하지 않다. 페이로드 또는 링커가 결합된 페이로드의 독성이 (예: 예비시험을 통해) 특성분석되었다면, 페이로드 또는 링커가 결합된 페이로드에 대한 비임상시험관리기준(Good Laboratory Practice, GLP) 시험은 필요하지 않거나 더 축약될 수 있다. 페이로드 또는 링커가 결합된 페이로드의 독성이 특성분석되지 않았다면, 페이로드 또는 링커가 결합된 페이로드를 한 동물종에서 별도 시험으로 평가하거나 ADC 독성시험에 한 군으로 추가할 수 있다. ICH S6(R1)의 주 2도 참조한다.

The pilot studies and the nature of the payload will determine what additional studies, if any, are appropriate with the payload or payload with linker. Evaluation of the linker alone is not usually warranted. If the toxicity of the payload or payload with linker has been characterized (e.g., through pilot studies), a Good Laboratory Practice (GLP) study of the payload or payload with linker may not be warranted or could be further abbreviated. If the toxicity of the payload or payload with linker has not been characterized, the payload or payload with linker could be evaluated in one species as a stand-alone study or could be added as an arm into toxicology studies of the ADC. See also note 2 of ICH S6 (R1).

현재 ADC에 대한 최선의 TK 관행은 ADC와 페이로드의 농도를 측정하는 것이며, 유리 항체의 양에 대한 추정치를 제공하여야 한다.

Current best TK practices for ADCs are to measure the level of ADC and the payload, and an estimate of the amount of free antibody should be provided.

FIH 시험을 뒷받침하기 위해 사람 및 독성시험 동물종에서의 ADC 혈장 안정성에 관한 시험관내 자료가 확보되어 있어야 한다.

In vitro data about plasma stability of ADC in human and the toxicology species should be available to support FIH trials.

암 환자에게 사용할 시작용량은 ICH S9와 일치하여야 한다. 예를 들어 세포독성 페이로드의 경우, 어느 동물종이 가장 적절하거나 민감한지에 따라 ADC에 대해 체표면적을 기준으로 설치류에서 동물의 10%에 중증 독성을 나타내는 용량(Severely Toxic Dose in 10% of animals, STD10)의 1/10 또는 비설치류에서 비중증 독성 최고용량(HNSTD)의 1/6을 사용하여 임상 시작용량을 결정할 수 있다. 새로운 계열의 ADC에 대해서는 다른 접근법을 고려할 수 있다.

A starting dose for use in cancer patients should be consistent with ICH S9. For example, for cytotoxic payloads, the starting clinical dose can be determined using either 1/10th the Severely Toxic Dose (STD) in 10% of animals (STD10) in rodents or 1/6th the Highest Non-Severely Toxic Dose (HNSTD) in non-rodents, for the ADC based on body surface area, depending on which is the most appropriate and/or sensitive species. Other approaches can be considered for new classes of ADCs.

3주 또는 4주 1회 투여하는 초기 임상시험을 뒷받침하기 위해서는 ADC를 최소 2회 투여하여야 한다.

At least two doses of the ADC should be administered to support initial clinical trials of once every 3 or 4 weeks.

비임상 시험 동물종에 에피토프가 존재하지 않는 경우, ADC에 대해서는 한 동물종에서의 독성시험으로 충분하다. 형질전환 동물 또는 상동 분자(homologous molecule) 사용과 같은 대체 모델은 일반적으로 필요하지 않다.

If the epitope is not present in nonclinical test species, a toxicology study in one species for the ADC should be sufficient. Alternative models such as transgenic animals or use of a homologous molecule is usually not warranted.

일반적으로 ADC의 조직분포시험은 필요하지 않다.

In general, tissue distribution studies of the ADC are not warranted.

ADC의 항체 부분이 사람 및 NHP 항원에만 결합하는 경우, ICH S6(R1)에서 논의된 바와 같이 NHP(유일한 관련 동물종)에서만 ADC로 독성 평가를 수행하는 것이 적절하다. 페이로드에 대해서는 질문 4.3에 대한 답변을 참조한다.

When the antibody portion of an ADC binds only to human and NHP antigens, conducting a toxicity evaluation with the ADC in only the NHP (the only relevant species) would be appropriate, as discussed in ICH S6(R1). For the payload, see the response to Question 4.3.

일반적으로 불균형 대사체에 대한 추가 시험은 필요하지 않다. 대사체가 독성시험 동물종에서 생성되지 않고 사람 노출의 상대적으로 많은 양이 활성 약물 성분(active pharmaceutical ingredient, API)이 아닌 대사체에 의한 경우에는, 사람 대사체에 대한 추가 독성 평가를 고려할 수 있다.

In general, additional studies with disproportional metabolites are not needed. In cases where the metabolite is not produced in toxicology species and relatively high amount of the human exposure is due to the metabolite and not the active pharmaceutical ingredient (API), additional toxicology evaluation of human metabolites may be considered.

ICH M7의 적용 범위에는 이 지침이 "ICH S9 적용 범위에 정의된 진행성 암 적응증을 대상으로 하는 원료의약품 및 완제의약품"에는 적용되지 않는다고 명시되어 있다. 따라서 ICH S9 적용 범위에 해당하는 적응증의 치료에 사용되는 제품 중 돌연변이성 불순물은 ICH Q3A/B에 제시된 개념에 따라 관리하는 것을 고려하여야 한다(질문 4.12 참조).

The scope of ICH M7 specifically states that the guidance does not apply to “drug substances and drug products intended for advanced cancer indications as defined in the scope of ICH S9.” Therefore, mutagenic impurities in products used for treatment of indications under the scope of ICH S9 should be considered for management consistent with the concepts outlined in ICH Q3A/B (see Question 4.12).

ICH Q3A/B는 이러한 상황에서 불순물의 적격성 평가 역치에 어느 정도 유연성을 부여한다. 생체내 적격성 평가 시험을 고려하여야 하는지 판단하기 위해 위해성 평가(모체 약물과의 구조적 유사성, 구조 내 독성 경고, 독성시험 또는 임상 로트에서 더 낮은 수준의 해당 불순물 존재 여부, 대사체 여부, 환자군 및 투여 요법 등의 요인 고려)를 수행하여야 한다. 제품이 ICH S9에 따라 개발되고 있는 경우, 불순물이 ICH Q3A/B 적격성 평가 역치를 초과하여 검출되거나 역치를 초과하는 수준으로 규격이 설정되었다는 이유만으로 모든 경우에 그러한 시험이 필요한 것은 아닐 수 있다. 적격성 평가 시험에서 무독성량(NOAEL)을 확인하는 것은 일반적으로 필요하지 않다.

ICH Q3A/B give some flexibility to qualification thresholds for impurities under such circumstances. A risk assessment should be conducted (considering factors like structural similarity to the parent drug, toxicology alerts in the structure, presence of the impurity at lower levels in toxicology or clinical lots, metabolite status, patient group and dosing regimen etc.) to consider whether in vivo qualification studies should be considered. Such studies may not be necessary in all cases just because an impurity is found above / is specified above the ICH Q3A/B qualification threshold when the product is being developed under ICH S9. Identifying a NOAEL in a qualifying study is usually not warranted.

항암제를 기대 생존 기간이 긴 암 환자 집단에서 추가로 연구하는 경우, 불순물 관리를 위해 ICH Q3A/B와 ICH M7을 모두 고려하여야 한다.

When an anticancer pharmaceutical is further investigated in cancer patient populations with long expected survival, ICH Q3A/B and ICH M7 should both be considered for the control of impurities.