이 가이드라인은 2000년 11월 8일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH 3개 규제 당사자에 채택이 권고된다.

Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 8 November 2000, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

이 가이드라인은 동물과 그 밖의 자원을 불필요하게 사용하지 않으면서, 임상시험 참여자와 시판 제품을 투여받는 환자를 의약품의 잠재적 이상 영향으로부터 보호하는 데 도움을 주기 위하여 마련되었다.

This guideline was developed to help protect clinical trial participants and patients receiving marketed products from potential adverse effects of pharmaceuticals, while avoiding unnecessary use of animals and other resources.

이 가이드라인은 안전성약리시험의 정의, 일반 원칙 및 권고사항을 제시한다.

This guideline provides a definition, general principles and recommendations for safety pharmacology studies.

약리시험은 사람용 의약품 비임상 평가의 일부로서 오랫동안 전 세계에서 수행되어 왔다. 그러나 안전성약리시험의 설계 및 수행에 관하여 국제적으로 인정된 정의, 목적 또는 권고사항은 없었다. (주 1)

Pharmacology studies have been performed worldwide for many years as part of the non-clinical evaluation of pharmaceuticals for human use. There have been, however, no internationally accepted definitions, objectives or recommendations on the design and conduct of safety pharmacology studies. (Note 1)

"안전성약리시험"이라는 용어는 ICH 주제인 "의약품 임상시험 수행을 위한 비임상 안전성시험의 시기(M3)"와 "생명공학의약품의 비임상 안전성 평가(S6)"에서 사람에게 치료제를 사용하는 것을 뒷받침하기 위하여 수행하여야 하는 시험으로 처음 등장하였다(1, 2). 정의와 목적을 포함한 안전성약리시험의 세부 사항은 향후 논의 과제로 남겨졌다.

The term “safety pharmacology studies” first appeared in the ICH topics, “Timing of Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals (M3)” and “Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals (S6)” as studies that should be conducted to support use of therapeutics in humans (1, 2). Details of the safety pharmacology studies, including their definition and objectives, were left for future discussion.

이 가이드라인은 일반적으로 사람용 신규 화학물질 및 생명공학의약품에 적용한다. 이 가이드라인은 적절한 경우(예: 임상 이상사례, 새로운 환자 집단 또는 새로운 투여 경로로 인하여 이전에 다루지 않은 우려가 제기되는 경우) 시판 의약품에도 적용할 수 있다.

This guideline generally applies to new chemical entities and biotechnology-derived products for human use. This guideline can be applied to marketed pharmaceuticals when appropriate (e.g., when adverse clinical events, a new patient population, or a new route of administration raises concerns not previously addressed).

안전성약리시험을 선정하고 수행할 때에는 합리적인 접근방식을 채택하는 것이 중요하다. 수행하여야 하는 구체적인 시험과 그 설계는 의약품의 개별 특성 및 사용 목적에 따라 달라진다. 과학적으로 타당한 방법을 사용하여야 하며, 의약품에 적용할 수 있는 국제적으로 인정된 방법이 있으면 그 방법이 바람직하다. 또한 건전한 과학적 원칙에 따른 새로운 기술 및 방법론의 사용을 장려한다.

It is important to adopt a rational approach when selecting and conducting safety pharmacology studies. The specific studies that should be conducted and their design will vary based on the individual properties and intended uses of the pharmaceuticals. Scientifically valid methods should be used, and when there are internationally recognized methods that are applicable to pharmaceuticals, these are preferable. Moreover, the use of new technologies and methodologies in accordance with sound scientific principles is encouraged.

일부 안전성약리 평가변수는 독성시험, 동태시험, 임상시험 등의 설계에 포함할 수 있으나, 다른 경우에는 이러한 평가변수를 별도의 안전성약리시험에서 평가하여야 한다. 물질의 이상 영향은 적절히 설계된 안전성약리시험에서 치료 범위 내의 노출에서도 검출될 수 있지만, 통상적인 동물 독성시험에서 독성을 검출하기 위하여 사용하는 관찰 및 측정으로는 드러나지 않을 수 있다.

Some safety pharmacology endpoints can be incorporated in the design of toxicology, kinetic, clinical studies, etc., while in other cases these endpoints should be evaluated in specific safety pharmacology studies. Although adverse effects of a substance may be detectable at exposures that fall within the therapeutic range in appropriately designed safety pharmacology studies, they may not be evident from observations and measurements used to detect toxicity in conventional animal toxicity studies.

약리시험은 일차 약력학시험, 이차 약력학시험 및 안전성약리시험의 세 가지 범주로 나눌 수 있다.

Pharmacology studies can be divided into three categories: primary pharmacodynamic, secondary pharmacodynamic and safety pharmacology studies.

이 문서에서 안전성약리시험은 치료 범위 및 그 이상의 노출과 관련하여 물질이 생리적 기능에 미치는 잠재적인 바람직하지 않은 약력학적 영향을 조사하는 시험으로 정의한다. (일차 약력학시험 및 이차 약력학시험의 정의는 주 2 참조.)

For the purpose of this document, safety pharmacology studies are defined as those studies that investigate the potential undesirable pharmacodynamic effects of a substance on physiological functions in relation to exposure in the therapeutic range and above. (See Note 2 for definitions of primary pharmacodynamic and secondary pharmacodynamic studies.)

경우에 따라서는 물질의 일차 및 이차 약력학적 특성에 관한 정보가 사람에서의 잠재적 이상 영향에 대한 안전성 평가에 기여할 수 있으며, 이러한 정보는 안전성약리시험 결과와 함께 고려하여야 한다.

In some cases, information on the primary and secondary pharmacodynamic properties of the substance may contribute to the safety evaluation for potential adverse effect(s) in humans and should be considered along with the findings of safety pharmacology studies.

안전성약리시험의 목적은 다음과 같다: 1) 사람에서의 안전성과 관련이 있을 수 있는 물질의 바람직하지 않은 약력학적 특성을 확인하는 것, 2) 독성시험 및/또는 임상시험에서 관찰된 물질의 이상 약력학적 영향 및/또는 병태생리학적 영향을 평가하는 것, 3) 관찰되었거나 의심되는 이상 약력학적 영향의 기전을 조사하는 것. 이러한 목적을 충족하기 위한 시험 계획은 명확히 확인하고 기술하여야 한다.

The objectives of safety pharmacology studies are: 1) to identify undesirable pharmacodynamic properties of a substance that may have relevance to its human safety; 2) to evaluate adverse pharmacodynamic and/or pathophysiological effects of a substance observed in toxicology and/or clinical studies; and 3) to investigate the mechanism of the adverse pharmacodynamic effects observed and/or suspected. The investigational plan to meet these objectives should be clearly identified and delineated.

약리학적 영향은 각 시험물질의 고유한 특성에 따라 다르므로, 시험은 그에 맞추어 선정하고 설계하여야 한다. 다음 요소를 고려하여야 한다(이 목록이 전부는 아니다):

Since pharmacological effects vary depending on the specific properties of each test substance, the studies should be selected and designed accordingly. The following factors should be considered (the list is not comprehensive):

개발 초기에는 위에 기술한 사항에 따라 시험을 합리적으로 선정하거나 설계하는 데 충분한 정보(예: 비교 대사)가 항상 확보되지는 않을 수 있으며, 이러한 경우에는 안전성약리 조사에서 보다 일반적인 접근방식을 적용할 수 있다.

During early development, sufficient information (e.g., comparative metabolism) may not always be available to rationally select or design the studies in accordance with the points stated above; in such circumstances, a more general approach in safety pharmacology investigations can be applied.

생명 유지 기능에 대한 중요도에 따라 장기계의 위계를 정할 수 있다. 심혈관계, 호흡계 및 중추신경계와 같이 그 기능이 생명에 급성으로 결정적인 생명 유지 장기 또는 계는 안전성약리시험에서 평가하여야 할 가장 중요한 대상으로 간주된다. 신장계나 위장관계와 같이 이상 약력학적 영향으로 기능이 일시적으로 교란되더라도 비가역적 손상이 일어나지 않는 그 밖의 장기계는 조사의 시급성이 낮다. 예상되는 임상시험 대상자 또는 환자 집단과 같은 요소를 고려할 때에는 이러한 그 밖의 계에 미치는 영향에 대한 안전성약리 평가가 특히 중요할 수 있다(예: 크론병에서의 위장관, 원발성 신성 고혈압에서의 신기능, 면역저하 환자에서의 면역계).

A hierarchy of organ systems can be developed according to their importance with respect to life-supporting functions. Vital organs or systems, the functions of which are acutely critical for life, such as the cardiovascular, respiratory and central nervous systems, are considered to be the most important ones to assess in safety pharmacology studies. Other organ systems, such as the renal or gastrointestinal system, the functions of which can be transiently disrupted by adverse pharmacodynamic effects without causing irreversible harm, are of less immediate investigative concern. Safety pharmacology evaluation of effects on these other systems may be of particular importance when considering factors such as the likely clinical trial or patient population (e.g. gastrointestinal tract in Crohn’s disease, renal function in primary renal hypertension, immune system in immunocompromised patients.).

과학적으로 타당한 정보를 얻을 수 있도록 적절한 동물 모델 또는 그 밖의 시험계 선정을 고려하여야 한다. 선정 요소로는 모델의 약력학적 반응성, 약동학적 프로파일, 실험동물의 종, 계통, 성별 및 연령, 시험계의 감수성, 민감도 및 재현성, 해당 물질에 관하여 확보된 배경 자료 등이 있을 수 있다. 사람에서 얻은 자료(예: 시험관내 대사)가 있으면 시험계 선정 시 이 자료도 고려하여야 한다. 측정 시점은 약력학적 및 약동학적 고려사항에 근거하여야 한다. 특정 동물 모델 또는 시험계를 선정한 근거를 제시하여야 한다.

Consideration should be given to the selection of relevant animal models or other test systems so that scientifically valid information can be derived. Selection factors can include the pharmacodynamic responsiveness of the model, pharmacokinetic profile, species, strain, gender and age of the experimental animals, the susceptibility, sensitivity, and reproducibility of the test system and available background data on the substance. Data from humans (e.g., in vitro metabolism), when available, should also be considered in the test system selection. The time points for the measurements should be based on pharmacodynamic and pharmacokinetic considerations. Justification should be provided for the selection of the particular animal model or test system.

동물 모델뿐만 아니라 생체외(ex vivo) 및 시험관내(in vitro) 표본도 시험계로 사용할 수 있다. 생체외 및 시험관내 시험계에는 적출 장기 및 조직, 세포 배양물, 세포 분획, 세포내 소기관, 수용체, 이온 채널, 수송체 및 효소 등이 포함될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. 시험관내 시험계는 보조 시험(예: 물질의 활성 프로파일을 얻거나 생체내에서 관찰된 영향의 기전을 조사하기 위한 시험)에 사용할 수 있다.

Animal models as well as ex vivo and in vitro preparations can be used as test systems. Ex vivo and in vitro systems can include, but are not limited to: isolated organs and tissues, cell cultures, cellular fragments, subcellular organelles, receptors, ion channels, transporters and enzymes. In vitro systems can be used in supportive studies (e.g., to obtain a profile of the activity of the substance or to investigate the mechanism of effects observed in vivo).

생체내 시험을 수행할 때에는 마취하지 않은 동물을 사용하는 것이 바람직하다. 원격측정(telemetry)을 위하여 만성적으로 기기를 장착할 수 있는 비구속 동물, 의식이 있는 동물에 적합한 그 밖의 기기 장착 방법, 또는 실험실 환경에 순화된 동물에서 얻은 자료가 구속 동물이나 순화되지 않은 동물에서 얻은 자료보다 바람직하다. 마취하지 않은 동물을 사용할 때에는 불편이나 통증을 피하는 것을 가장 우선적으로 고려한다.

In conducting in vivo studies, it is preferable to use unanesthetized animals. Data from unrestrained animals that may be chronically instrumented for telemetry, other suitable instrumentation methods for conscious animals, or animals conditioned to the laboratory environment are preferable to data from restrained or unconditioned animals. In the use of unanesthetized animals, the avoidance of discomfort or pain is a foremost consideration.

군의 크기는 생성된 자료를 과학적으로 의미 있게 해석할 수 있을 만큼 충분하여야 한다. 따라서 동물 또는 적출 표본의 수는 시험물질의 생물학적으로 유의한 영향이 있는지 입증하거나 배제하기에 적절하여야 한다. 이때 사람에게 우려가 되는 생물학적 영향의 크기를 고려하여야 한다. 시험 설계에는 적절한 음성 및 양성 대조군을 포함하여야 한다. 특성이 잘 규명된 생체내 시험계에서는 양성 대조군이 필요하지 않을 수 있다. 시험에서 대조군을 제외하는 경우에는 그 타당성을 입증하여야 한다.

The size of the groups should be sufficient to allow meaningful scientific interpretation of the data generated. Thus, the number of animals or isolated preparations should be adequate to demonstrate or rule out the presence of a biologically significant effect of the test substance. This should take into consideration the size of the biological effect that is of concern for humans. Appropriate negative and positive control groups should be included in the experimental design. In well-characterized in vivo test systems, positive controls may not be necessary. The exclusion of controls from studies should be justified.

일반적으로 가능하면 예상 임상 투여 경로를 사용하여야 한다. 투여 경로와 관계없이, 관련 정보가 있는 경우 모화합물 및 주요 대사체에 대한 노출은 사람에서 도달하는 노출과 비슷하거나 그보다 커야 한다. 시험물질을 둘 이상의 투여 경로(예: 경구 및 비경구)로 임상에 사용할 예정이거나, 전신 또는 국소 노출에서 유의한 정성적·정량적 차이가 관찰되었거나 예상되는 경우에는 둘 이상의 경로로 영향을 평가하는 것이 적절할 수 있다.

In general, the expected clinical route of administration should be used when feasible. Regardless of the route of administration, exposure to the parent substance and its major metabolites should be similar to or greater than that achieved in humans when such information is available. Assessment of effects by more than one route may be appropriate if the test substance is intended for clinical use by more than one route of administration (e.g. oral and parenteral), or where there are observed or anticipated significant qualitative and quantitative differences in systemic or local exposure.

안전성약리시험은 관찰된 이상 영향의 용량-반응 관계를 규명할 수 있도록 설계하여야 한다. 가능하면 이상 영향의 시간 경과(예: 반응의 발현 및 지속 시간)를 조사하여야 한다. 일반적으로 가능하면 이상 영향을 일으키는 용량을 시험 동물종에서 일차 약력학적 영향을 일으키는 용량 또는 사람에서 제안된 치료 효과를 일으키는 용량과 비교하여야 한다. 약력학적 민감도에 종간 차이가 있음은 알려져 있다. 따라서 용량은 일차 약력학적 범위 또는 치료 범위를 포함하고 이를 초과하여야 한다. 시험에서 평가한 안전성약리 지표에 이상 영향이 없는 경우, 최고 시험 용량은 이 시험 또는 투여 경로와 기간이 비슷한 다른 시험에서 중등도의 이상 영향을 일으키는 용량이어야 한다. 이러한 이상 영향에는 용량 제한 약력학적 영향 또는 그 밖의 독성이 포함될 수 있다.

Safety pharmacology studies should be designed to define the dose-response relationship of the adverse effect observed. The time course (e.g., onset and duration of response) of the adverse effect should be investigated, when feasible. Generally, the doses eliciting the adverse effect should be compared to the doses eliciting the primary pharmacodynamic effect in the test species or the proposed therapeutic effect in humans, if feasible. It is recognized that there are species differences in pharmacodynamic sensitivity. Therefore, doses should include and exceed the primary pharmacodynamic or therapeutic range. In the absence of an adverse effect on the safety pharmacology parameter(s) evaluated in the study, the highest tested dose should be a dose that produces moderate adverse effects in this or in other studies of similar route and duration. These adverse effects can include dose-limiting pharmacodynamic effects or other toxicity.

실제로는 독성 범위에서 나타나는 일부 영향(예: 심전도 기록 중의 떨림 또는 근섬유다발수축)이 결과 해석을 혼란스럽게 하고 용량 수준을 제한할 수도 있다. 시험 동물종에서 안전성약리 평가변수에 이상 영향이 없는 경우에는 위에 기술한 제한 용량에서 단일 군을 시험하는 것으로 충분할 수 있다.

In practice, some effects in the toxic range (e.g., tremors or fasciculation during ECG recording) may confound the interpretation of the results and may also limit dose levels. Testing of a single group at the limiting dose as described above may be sufficient in the absence of an adverse effect on safety pharmacology endpoints in the test species.

시험관내 시험은 농도-효과 관계를 확립할 수 있도록 설계하여야 한다. 사용하는 농도 범위는 시험계에 대한 영향을 검출할 가능성을 높일 수 있도록 선정하여야 한다. 이 범위의 상한은 시험물질의 물리화학적 특성 및 그 밖의 분석 고유 요인의 영향을 받을 수 있다. 영향이 없는 경우에는 선정한 농도 범위의 타당성을 입증하여야 한다.

In vitro studies should be designed to establish a concentration-effect relationship. The range of concentrations used should be selected to increase the likelihood of detecting an effect on the test system. The upper limit of this range may be influenced by physico-chemical properties of the test substance and other assay specific factors. In the absence of an effect, the range of concentrations selected should be justified.

안전성약리시험은 일반적으로 단회 투여로 수행한다. 약력학적 영향이 일정 기간 투여한 후에만 나타나거나, 반복투여 비임상시험 결과 또는 사람에서의 사용 결과로 안전성약리학적 영향에 대한 우려가 제기되는 경우에는, 이러한 영향을 다루기 위한 안전성약리시험의 기간을 합리적 근거에 따라 정하여야 한다.

Safety pharmacology studies are generally performed by single dose administration. When pharmacodynamic effects occur only after a certain duration of treatment, or when results from repeat dose non-clinical studies or results from use in humans give rise to concerns about safety pharmacological effects, the duration of the safety pharmacology studies to address these effects should be rationally based.

일반적으로 사람에서 전신 노출에 도달하거나 도달할 것으로 예상되는 모화합물 및 그 주요 대사체는 모두 안전성약리시험에서 평가하여야 한다. 주요 대사체의 평가는 흔히 동물에서 모화합물을 시험함으로써 이루어진다. 사람의 주요 대사체가 동물에서 존재하지 않거나 비교적 낮은 농도로만 존재하는 것으로 확인되면, 해당 대사체가 안전성약리 평가변수에 미치는 영향의 평가를 고려하여야 한다. 또한 사람에서 생성되는 대사체가 치료제의 약리 작용에 상당히 기여하는 것으로 알려져 있으면, 그러한 활성 대사체를 시험하는 것이 중요할 수 있다. 위에서 논의한 바와 같이 모화합물에 대한 생체내 시험에서 대사체가 적절히 평가되지 않은 경우, 대사체 시험에는 실제적인 고려사항에 근거하여 시험관내 시험계를 사용할 수 있다.

Generally, any parent compound and its major metabolite(s) that achieve, or are expected to achieve, systemic exposure in humans should be evaluated in safety pharmacology studies. Evaluation of major metabolites is often accomplished through studies of the parent compound in animals. If the major human metabolite(s) is (are) found to be absent or present only at relatively low concentrations in animals, assessment of the effects of such metabolite(s) on safety pharmacology endpoints should be considered. Additionally, if metabolites from humans are known to substantially contribute to the pharmacological actions of the therapeutic agent, it may be important to test such active metabolites. When the in vivo studies on the parent compound have not adequately assessed metabolites, as discussed above, the tests of metabolites can use in vitro systems based on practical considerations.

제품이 이성질체 혼합물을 함유하는 경우에는 개별 이성질체에 대한 시험관내 또는 생체내 시험도 고려하여야 한다.

In vitro or in vivo testing of the individual isomers should also be considered when the product contains an isomeric mixture.

완제의약품 제형을 사용한 안전성약리시험은 이전에 시험한 제형과 비교하여 활성 성분의 약동학 및/또는 약력학을 상당히 변화시키는 제형(즉, 투과 촉진제, 리포좀 등의 활성 첨가제 및 결정다형과 같은 그 밖의 변화로 인한 경우)에 대해서만 수행하여야 한다.

Safety pharmacology studies with the finished product formulation(s) should be conducted only for formulations that substantially alter the pharmacokinetics and/or pharmacodynamics of the active substance in comparison to formulations previously tested (i.e. through active excipients such as penetration enhancers, liposomes, and other changes such as polymorphism).

안전성약리 핵심 시험군의 목적은 시험물질이 생명 유지 기능에 미치는 영향을 조사하는 것이다. 이와 관련하여 심혈관계, 호흡계 및 중추신경계는 일반적으로 핵심 시험군에서 시험하여야 하는 생명 유지 장기계로 간주된다. 경우에 따라서는 과학적 근거에 따라 핵심 시험군을 보완하여야 하거나(2.8항 참조) 수행할 필요가 없다(2.9항도 참조).

The purpose of the safety pharmacology core battery is to investigate the effects of the test substance on vital functions. In this regard, the cardiovascular, respiratory and central nervous systems are usually considered the vital organ systems that should be studied in the core battery. In some instances, based on scientific rationale, the core battery should be supplemented (see section 2.8) or need not be implemented (see also section 2.9).

특정 시험을 제외하거나 특정 장기, 계 또는 기능에 대한 탐색을 제외하는 경우에는 과학적 타당성을 입증하여야 한다.

The exclusion of certain test(s) or exploration(s) of certain organs, systems or functions should be scientifically justified.

시험물질이 중추신경계에 미치는 영향을 적절히 평가하여야 한다. 운동 활성, 행동 변화, 협조 운동, 감각/운동 반사 반응 및 체온을 평가하여야 한다. 예를 들어 기능 관찰 시험군(functional observation battery, FOB)(3), 변형 Irwin 시험(4) 또는 그 밖의 적절한 시험(5)을 사용할 수 있다.

Effects of the test substance on the central nervous system should be assessed appropriately. Motor activity, behavioral changes, coordination, sensory/motor reflex responses and body temperature should be evaluated. For example, a functional observation battery (FOB) (3), modified Irwin’s (4), or other appropriate test (5) can be used.

시험물질이 심혈관계에 미치는 영향을 적절히 평가하여야 한다. 혈압, 심박수 및 심전도를 평가하여야 한다. 재분극 및 전도 이상에 대한 방법을 포함한 생체내, 시험관내 및/또는 생체외 평가도 고려하여야 한다. (주 3)

Effects of the test substance on the cardiovascular system should be assessed appropriately. Blood pressure, heart rate, and the electrocardiogram should be evaluated. In vivo, in vitro and/or ex vivo evaluations, including methods for repolarization and conductance abnormalities, should also be considered. (Note 3)

시험물질이 호흡계에 미치는 영향을 적절히 평가하여야 한다. 호흡수 및 그 밖의 호흡 기능 지표(예: 일회호흡량(6) 또는 헤모글로빈 산소포화도)를 평가하여야 한다. 동물의 임상 관찰은 일반적으로 호흡 기능을 평가하기에 적절하지 않으므로, 이러한 지표는 적절한 방법론을 사용하여 정량하여야 한다.

Effects of the test substance on the respiratory system should be assessed appropriately. Respiratory rate and other measures of respiratory function (e.g., tidal volume (6) or hemoglobin oxygen saturation) should be evaluated. Clinical observation of animals is generally not adequate to assess respiratory function, and thus these parameters should be quantified by using appropriate methodologies.

시험물질의 약리학적 특성 또는 화학적 계열에 근거하여 이상 영향이 의심될 수 있다. 또한 안전성약리 핵심 시험군, 임상시험, 약물감시, 시험관내 또는 생체내 실험 연구, 또는 문헌 보고로부터 우려가 제기될 수 있다. 이러한 잠재적 이상 영향이 사람에서의 안전성에 대한 우려를 제기하는 경우에는 적절히 후속 또는 보충 안전성약리시험에서 이를 탐색하여야 한다.

Adverse effects may be suspected based on the pharmacological properties or chemical class of the test substance. Additionally, concerns may arise from the safety pharmacology core battery, clinical trials, pharmacovigilance, experimental in vitro or in vivo studies, or from literature reports. When such potential adverse effects raise concern for human safety, these should be explored in follow-up or supplemental safety pharmacology studies, as appropriate.

후속 시험은 생명 유지 기능에 관하여 핵심 시험군이 제공하는 것보다 더 깊은 이해 또는 추가 지식을 제공하기 위한 것이다. 다음 하위 항목은 이러한 장기계의 잠재적 이상 약력학적 영향을 추가로 평가하기 위한 시험 목록을 제시한다. 이 목록은 전부를 망라하거나 규정하려는 것이 아니며, 시험은 기존 비임상 또는 사람 자료 등의 요소를 고려한 후 사례별로 선정하여야 한다. 경우에 따라서는 이러한 영향을 다른 비임상시험 및/또는 임상시험 수행 중에 다루는 것이 더 적절할 수 있다.

Follow-up studies are meant to provide a greater depth of understanding than, or additional knowledge to, that provided by the core battery on vital functions. The following subsections provide lists of studies to further evaluate these organ systems for potential adverse pharmacodynamic effects. These lists are not meant to be comprehensive or prescriptive, and the studies should be selected on a case-by-case basis after considering factors such as existing non-clinical or human data. In some cases, it may be more appropriate to address these effects during the conduct of other non-clinical and/or clinical studies.

행동약리, 학습 및 기억, 리간드 특이적 결합, 신경화학, 시각, 청각 및/또는 전기생리 검사 등.

Behavioral pharmacology, learning and memory, ligand-specific binding, neurochemistry, visual, auditory and/or electrophysiology examinations, etc.

심박출량, 심실 수축력, 혈관 저항, 내인성 및/또는 외인성 물질이 심혈관 반응에 미치는 영향 등.

Cardiac output, ventricular contractility, vascular resistance, the effects of endogenous and/or exogenous substances on the cardiovascular responses, etc.

기도 저항, 유순도(compliance), 폐동맥압, 혈액 가스, 혈액 pH 등.

Airway resistance, compliance, pulmonary arterial pressure, blood gases, blood pH, etc.

보충 시험은 우려할 이유가 있는 경우, 핵심 시험군이나 반복투여 독성시험에서 다루지 않은 장기계 기능에 대한 잠재적 이상 약력학적 영향을 평가하기 위한 것이다.

Supplemental studies are meant to evaluate potential adverse pharmacodynamic effects on organ system functions not addressed by the core battery or repeated dose toxicity studies when there is a cause for concern.

시험물질이 신장 지표에 미치는 영향을 평가하여야 한다. 예를 들어 요량, 비중, 삼투질농도, pH, 체액/전해질 균형, 단백질, 세포학적 검사, 그리고 혈액요소질소, 크레아티닌 및 혈장 단백질과 같은 혈액화학 측정을 사용할 수 있다.

Effects of the test substance on renal parameters should be assessed. For example, urinary volume, specific gravity, osmolality, pH, fluid/electrolyte balance, proteins, cytology, and blood chemistry determinations such as blood urea nitrogen, creatinine and plasma proteins can be used.

시험물질이 자율신경계에 미치는 영향을 평가하여야 한다. 예를 들어 자율신경계 관련 수용체에 대한 결합, 생체내 또는 시험관내에서 작용제 또는 길항제에 대한 기능적 반응, 자율신경의 직접 자극 및 심혈관 반응 측정, 압수용체 반사 시험, 심박변이도를 사용할 수 있다.

Effects of the test substance on the autonomic nervous system should be assessed. For example, binding to receptors relevant for the autonomic nervous system, functional responses to agonists or antagonists in vivo or in vitro, direct stimulation of autonomic nerves and measurement of cardiovascular responses, baroreflex testing, and heart rate variability can be used.

시험물질이 위장관계에 미치는 영향을 평가하여야 한다. 예를 들어 위액 분비, 위장관 손상 가능성, 담즙 분비, 생체내 통과 시간, 시험관내 회장 수축, 위 pH 측정 및 저류(pooling)를 사용할 수 있다.

Effects of the test substance on the gastrointestinal system should be assessed. For example, gastric secretion, gastrointestinal injury potential, bile secretion, transit time in vivo, ileal contraction in vitro, gastric pH measurement and pooling can be used.

우려할 이유가 있는 경우에는 다른 곳에서 조사하지 않은 장기계에 시험물질이 미치는 영향을 평가하여야 한다. 예를 들어 의존성 가능성 또는 골격근, 면역 및 내분비 기능을 조사할 수 있다.

Effects of the test substance on organ systems not investigated elsewhere should be assessed when there is a reason for concern. For example, dependency potential or skeletal muscle, immune and endocrine functions can be investigated.

시험물질의 약리가 잘 규명되어 있고 전신 노출 또는 다른 장기나 조직으로의 분포가 낮음이 입증된 국소 적용 제제(예: 피부 또는 안과용)에 대해서는 안전성약리시험이 필요하지 않을 수 있다.

Safety pharmacology studies may not be needed for locally applied agents (e.g., dermal or ocular) where the pharmacology of the test substance is well characterized, and where systemic exposure or distribution to other organs or tissues is demonstrated to be low.

말기 암 환자의 치료를 위한 세포독성 제제에 대해서는 사람에 대한 첫 투여 전 안전성약리시험이 필요하지 않을 수 있다. 그러나 새로운 작용 기전을 가진 세포독성 제제의 경우에는 안전성약리시험을 수행하는 것이 가치가 있을 수 있다.

Safety pharmacology studies prior to the first administration in humans may not be needed for cytotoxic agents for treatment of end-stage cancer patients. However, for cytotoxic agents with novel mechanisms of action, there may be value in conducting safety pharmacology studies.

고도로 특이적인 수용체 표적화를 달성하는 생명공학의약품의 경우에는 안전성약리 평가변수를 독성시험 및/또는 약력학시험의 일부로 평가하는 것으로 충분한 경우가 많으며, 따라서 이러한 제품에 대해서는 안전성약리시험을 축소하거나 생략할 수 있다.

For biotechnology-derived products that achieve highly specific receptor targeting, it is often sufficient to evaluate safety pharmacology endpoints as a part of toxicology and/or pharmacodynamic studies, and therefore safety pharmacology studies can be reduced or eliminated for these products.

새로운 치료군에 해당하는 생명공학의약품 및/또는 고도로 특이적인 수용체 표적화를 달성하지 못하는 제품의 경우에는 안전성약리시험을 통한 보다 광범위한 평가를 고려하여야 한다.

For biotechnology-derived products that represent a novel therapeutic class and/or those products that do not achieve highly specific receptor targeting, a more extensive evaluation by safety pharmacology studies should be considered.

약동학 및 약력학이 유사한 새로운 염의 경우와 같이 안전성약리시험이 필요하지 않은 추가 예외가 있을 수 있다.

There may be additional exceptions where safety pharmacology testing is not needed, for example, in the case of a new salt having similar pharmacokinetics and pharmacodynamics.

안전성약리 프로그램을 계획할 때에는 2.9항을 검토하여 특정 시험이 권장되는지 여부를 결정하여야 한다.

When planning a safety pharmacology program, section 2.9 should be reviewed to determine whether or not specific studies are recommended.

안전성약리 핵심 시험군에 열거된 기능에 시험물질이 미치는 영향은 사람에 대한 첫 투여 전에 조사하여야 한다. 우려할 이유에 근거하여 적절하다고 확인된 후속 또는 보충 시험도 수행하여야 한다. 안전성약리 평가변수를 다루도록 적절히 설계되고 수행된 독성시험에서 얻은 정보로 별도의 안전성약리시험을 축소하거나 생략할 수 있다.

The effects of a test substance on the functions listed in the safety pharmacology core battery should be investigated prior to first administration in humans. Any follow-up or supplemental studies identified as appropriate, based on a cause for concern, should also be conducted. Information from toxicology studies adequately designed and conducted to address safety pharmacology endpoints can result in reduction or elimination of separate safety pharmacology studies.

임상 개발 중에는 동물과 사람에서 관찰되었거나 의심되는 이상 영향을 명확히 하기 위하여 추가 시험이 필요할 수 있다.

Additional studies may be warranted to clarify observed or suspected adverse effects in animals and humans during clinical development.

2.8항에 열거된 계에 대한 안전성약리 영향은 제품 허가 전에 평가하여야 하며, 필요하지 않은 경우에는 그 타당성을 입증하여야 한다. 안전성약리 평가변수를 다루도록 적절히 설계되고 수행된 독성시험에서 얻은 정보 또는 임상시험에서 얻은 정보는 이 평가를 뒷받침하고 안전성약리시험을 대체할 수 있다.

Safety pharmacology effects on systems listed in section 2.8 should be assessed prior to product approval, unless not warranted, in which case this should be justified. Available information from toxicology studies adequately designed and conducted to address safety pharmacology endpoints, or information from clinical studies, can support this assessment and replace safety pharmacology studies.

비임상 안전성시험의 품질과 신뢰성을 보장하는 것이 중요하다. 이는 통상 GLP를 준수하여 시험을 수행함으로써 달성된다. 일부 안전성약리시험은 고유한 설계와 실제적인 고려사항으로 인하여 GLP를 준수하여 수행하는 것이 가능하지 않을 수 있다. GLP 원칙을 공식적으로 준수하지 않는 경우에도 안전성약리시험의 자료 품질과 완전성은 보장되어야 함을 강조한다. GLP를 준수하여 수행하지 않는 시험의 경우에는 시험 수행에 관한 적절한 문서화와 자료 보관을 통하여 시험의 재구성이 가능하도록 보장하여야 한다. GLP를 준수하여 수행하지 않은 시험 또는 시험 구성요소는 그 타당성을 적절히 입증하여야 하며, 안전성약리 평가변수의 평가에 미칠 수 있는 영향을 설명하여야 한다.

It is important to ensure the quality and reliability of non-clinical safety studies. This is normally accomplished through the conduct of the studies in compliance with GLP. Due to the unique design of, and practical considerations for, some safety pharmacology studies, it may not be feasible to conduct these in compliance with GLP. It has to be emphasized that data quality and integrity in safety pharmacology studies should be ensured even in the absence of formal adherence to the principles of GLP. When studies are not conducted in compliance with GLP, study reconstruction should be ensured through adequate documentation of study conduct and archiving of data. Any study or study component not conducted in compliance with GLP should be adequately justified, and the potential impact on evaluation of the safety pharmacology endpoints should be explained.

안전성약리 핵심 시험군은 통상 GLP를 준수하여 수행하여야 한다. 후속 및 보충 시험은 가능한 최대한 GLP를 준수하여 수행하여야 한다. 안전성약리 조사는 독성시험의 일부가 될 수 있으며, 이러한 경우 해당 시험은 GLP를 준수하여 수행된다.

The safety pharmacology core battery should ordinarily be conducted in compliance with GLP. Follow-up and supplemental studies should be conducted in compliance with GLP to the greatest extent feasible. Safety pharmacology investigations can be part of toxicology studies; in such cases, these studies would be conducted in compliance with GLP.

일차 약력학시험은 GLP를 준수하여 수행할 필요가 없다. 일반적으로 이차 약력학시험은 GLP를 준수하여 수행할 필요가 없다. 화합물 선정 과정에서 수행한 이차 약력학시험 결과는 안전성약리 평가에 기여할 수 있으며, 우려할 이유가 없는 경우(예: 안전성약리 평가변수 또는 화학적 계열이나 치료군에 대한 소견이 없는 경우)에는 이러한 시험을 GLP를 준수하여 반복할 필요가 없다. 경우에 따라서는 이차 약력학시험 결과가 사람에서의 잠재적 이상 영향에 대한 안전성 평가에 결정적으로 기여할 수 있으며, 이러한 시험은 통상 GLP를 준수하여 수행한다.

Primary pharmacodynamic studies do not need to be conducted in compliance with GLP. Generally, secondary pharmacodynamic studies do not need to be conducted in compliance with GLP. Results from secondary pharmacodynamic studies conducted during the compound selection process may contribute to the safety pharmacology evaluation; when there is no cause for concern (e.g., there are no findings for the safety pharmacological endpoint or the chemical or therapeutic class), these studies need not be repeated in compliance with GLP. In some circumstances, results of secondary pharmacodynamic studies may make a pivotal contribution to the safety evaluation for potential adverse effects in humans, and these are normally conducted in compliance with GLP.

일반약리시험은 의약품 안전성 평가의 중요한 구성요소로 간주되어 왔다. 일반약리시험은 원래 후보 약물의 일차 치료 효과 이외의 영향을 조사하도록 설계된 시험을 일컬었다. 안전성약리시험은 생리적 기능에 대한 이상 영향을 확인하는 데 중점을 두었다. 3개 지역 모두 시판 허가 신청 평가 시 일반약리시험(일본 및 EC) 또는 안전성약리시험(미국)의 자료를 인정해 왔다. 일본 후생성(MHW)은 1991년에 "일반약리시험 가이드라인"을 발행하였다. 이 MHW 가이드라인에서 일반약리시험에는 장기계 기능에 대한 예상하지 못한 영향을 확인하고 약리학적 특성 규명(약리학적 프로파일링)을 확대하기 위하여 설계된 시험이 포함된다. 그러나 "일차 약력학", "이차 약력학" 및 "안전성약리"라는 용어에 대하여 국제적으로 인정된 정의는 없었다.

General pharmacology studies have been considered an important component in drug safety assessment. General pharmacology studies were originally referred to as those designed to examine effects other than the primary therapeutic effect of a drug candidate. Safety pharmacology studies were focused on identifying adverse effects on physiological functions. All three regions have accepted data from general pharmacology studies (Japan and EC) or safety pharmacology studies (USA) in the assessment of a marketing application. The Japanese Ministry of Health and Welfare (MHW) issued the “Guideline for General Pharmacology” in 1991. In this MHW guideline, general pharmacology studies include those designed to identify unexpected effects on organ system function, and to broaden pharmacological characterization (pharmacological profiling). However, there has been no internationally accepted definition of the terms “primary pharmacodynamics”, “secondary pharmacodynamics” and “safety pharmacology.”

용어의 국제적 조화와 안전성약리에 관한 국제 가이드라인 개발의 필요성이 인식되었다.

The need for international harmonization of the nomenclature and the development of an international guideline for safety pharmacology has been recognized.

목표로 하는 치료 표적과 관련된 물질의 작용 양식 및/또는 영향에 대한 시험은 일차 약력학시험이다. 목표로 하는 치료 표적과 관련되지 않은 물질의 작용 양식 및/또는 영향에 대한 시험은 이차 약력학시험이다(이 시험은 때때로 일반약리시험의 일부로 일컬어져 왔다).

Studies on the mode of action and/or effects of a substance in relation to its desired therapeutic target are primary pharmacodynamic studies. Studies on the mode of action and/or effects of a substance not related to its desired therapeutic target are secondary pharmacodynamic studies (these have sometimes been referred to as part of general pharmacology studies).

재분극 관련 심실 빈맥성 부정맥(예: 염전성 심실빈맥(Torsade de Pointes))의 위험을 다루는 데 대하여 선호되는 접근방식에 관한 과학적 합의나 국제적으로 인정된 지침은 없다. 현재 이용 가능한 일부 방법을 제시하고 그 장단점을 논의하기 위하여 가이드라인(S7B)을 작성할 예정이다. 이러한 방법의 사용을 뒷받침하는 자료를 규제당국에 제출하는 것을 장려한다.

There is no scientific consensus on the preferred approach to, or internationally recognized guidance on, addressing risks for repolarization-associated ventricular tachyarrhythmia (e.g., Torsade de Pointes). A guideline (S7B) will be prepared to present some currently available methods and discuss their advantages and disadvantages. Submission of data to regulatory authorities to support the use of these methods is encouraged.