ICH 3극 조화 가이드라인 이 가이드라인은 1997년 7월 16일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH의 3개 규제 당사자에게 채택이 권고된다.

ICH Harmonised Tripartite Guideline Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 16 July 1997, this Guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

생명공학의약품(바이오의약품)은 1980년대 초에 처음 개발되었다. 최초의 품목허가는 그 10년대 후반에 이루어졌다. 여러 규제기관이 이러한 제품의 안전성 평가에 관하여 다수의 가이드라인과 고려사항(points-to-consider) 문서를 발행하였다. 규제당국에서 구할 수 있는 이러한 문서를 검토하면 새로운 바이오의약품을 개발하는 데 유용한 배경 정보를 얻을 수 있다.

Biotechnology-derived pharmaceuticals (biopharmaceuticals) were initially developed in the early 1980s. The first marketing authorisations were granted later in the decade. Several guidelines and points-to-consider documents have been issued by various regulatory agencies regarding safety assessment of these products. Review of such documents, which are available from regulatory authorities, may provide useful background in developing new biopharmaceuticals.

현재까지 바이오의약품 허가신청서 제출에 관하여 상당한 경험이 축적되었다. 이 경험을 비판적으로 검토한 결과를 바탕으로 이 지침을 마련하였으며, 이 지침은 과학적으로 타당한 비임상 안전성 평가 프로그램을 설계하기 위한 일반 원칙을 제시하기 위한 것이다.

Considerable experience has now been gathered with submission of applications for biopharmaceuticals. Critical review of this experience has been the basis for development of this guidance that is intended to provide general principles for designing scientifically acceptable preclinical safety evaluation programs.

생명공학의약품에 대한 규제 기준은 일반적으로 유럽연합, 일본 및 미국 간에 비슷하였다. 모든 지역은 임상 개발과 품목허가를 뒷받침하는 데 필요한 비임상 안전성 평가에 대하여 유연하고 사례별(case-by-case)이며 과학에 근거한 접근방식을 채택하였다. 이처럼 빠르게 발전하는 과학 분야에서는 지역 간 공통된 이해와 지속적인 대화가 필요하다.

Regulatory standards for biotechnology-derived pharmaceuticals have generally been comparable among the European Union, Japan and United States. All regions have adopted a flexible, case-by-case, science-based approach to preclinical safety evaluation needed to support clinical development and marketing authorisation. In this rapidly evolving scientific area, there is a need for common understanding and continuing dialogue among the regions.

비임상 안전성 평가의 주된 목표는 1) 사람에서의 초기 안전 용량과 이후의 용량 증량 계획을 설정하고, 2) 독성의 잠재적 표적 장기를 확인하고 그 독성이 가역적인지를 연구하며, 3) 임상 모니터링을 위한 안전성 지표를 확인하는 것이다. 이 문서에 제시된 원칙을 준수하면 바이오의약품 개발을 뒷받침하는 비임상 안전성 자료의 품질과 일관성이 향상될 것이다.

The primary goals of preclinical safety evaluation are: 1) to identify an initial safe dose and subsequent dose escalation schemes in humans; 2) to identify potential target organs for toxicity and for the study of whether such toxicity is reversible; and 3) to identify safety parameters for clinical monitoring. Adherence to the principles presented in this document is intended to improve the quality and consistency of the preclinical safety data supporting the development of biopharmaceuticals.

이 지침은 주로 생명공학의약품의 비임상 안전성 평가를 위한 기본 틀을 권고하기 위한 것이다. 이 지침은 세균, 효모, 곤충, 식물 및 포유류 세포 등 다양한 발현 시스템을 이용하여 특성이 분석된 세포로부터 유래한 제품에 적용된다. 대상 적응증에는 생체내 진단, 치료 또는 예방 용도가 포함될 수 있다. 유효성분에는 단백질과 펩타이드, 그 유도체 및 이들을 구성 성분으로 하는 제품이 포함되며, 이들은 세포 배양으로부터 유래하거나 형질전환 식물 및 동물을 이용한 생산을 포함하는 재조합 DNA 기술로 생산될 수 있다. 그 예로는 사이토카인, 플라스미노겐 활성화제, 재조합 혈장 인자, 성장인자, 융합단백질, 효소, 수용체, 호르몬 및 단클론항체가 있으며, 이에 한정되지 않는다.

This guidance is intended primarily to recommend a basic framework for the preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals. It applies to products derived from characterised cells through the use of a variety of expression systems including bacteria, yeast, insect, plant, and mammalian cells. The intended indications may include in vivo diagnostic, therapeutic, or prophylactic uses. The active substances include proteins and peptides, their derivatives and products of which they are components; they could be derived from cell cultures or produced using recombinant DNA technology including production by transgenic plants and animals. Examples include but are not limited to: cytokines, plasminogen activators, recombinant plasma factors, growth factors, fusion proteins, enzymes, receptors, hormones, and monoclonal antibodies.

이 지침에 기술된 원칙은 재조합 DNA 단백질 백신, 화학적으로 합성한 펩타이드, 혈장 유래 제품, 사람 조직에서 추출한 내인성 단백질 및 올리고뉴클레오타이드 의약품에도 적용될 수 있다.

The principles outlined in this guidance may also be applicable to recombinant DNA protein vaccines, chemically synthesised peptides, plasma derived products, endogenous proteins extracted from human tissue, and oligonucleotide drugs.

이 문서는 항생제, 알레르겐 추출물, 헤파린, 비타민, 세포성 혈액 성분, 기존의 세균 또는 바이러스 백신, DNA 백신, 세포치료제 및 유전자치료제를 다루지 않는다.

This document does not cover antibiotics, allergenic extracts, heparin, vitamins, cellular blood components, conventional bacterial or viral vaccines, DNA vaccines, or cellular and gene therapies.

불순물이나 오염물질의 존재로 인해 안전성 우려가 생길 수 있다. 불순물과 오염물질의 적격성 평가를 위하여 비임상 시험 프로그램을 수립하기보다는 정제 공정을 통해 이를 제거하는 데 의존하는 것이 바람직하다. 어떠한 경우에도 비임상 안전성 시험을 적절히 설계할 수 있도록 제품의 특성을 충분히 분석하여야 한다.

Safety concerns may arise from the presence of impurities or contaminants. It is preferable to rely on purification processes to remove impurities and contaminants rather than to establish a preclinical testing program for their qualification. In all cases, the product should be sufficiently characterised to allow an appropriate design of preclinical safety studies.

세균, 효모, 곤충, 식물 및 포유류 세포에서 유래한 숙주세포 오염물질과 관련된 잠재적 위험이 있다. 숙주세포 유래 오염물질이 존재하면 알레르기 반응과 그 밖의 면역병리학적 영향이 나타날 수 있다. 핵산 오염물질과 관련된 이상 영향은 이론적인 것이지만, 숙주 유전체로의 잠재적 삽입이 포함된다. 곤충, 식물 및 포유류 세포 또는 형질전환 식물 및 동물에서 유래한 제품의 경우에는 바이러스 감염의 추가적인 위험이 있을 수 있다.

There are potential risks associated with host cell contaminants derived from bacteria, yeast, insect, plants, and mammalian cells. The presence of cellular host contaminants can result in allergic reactions and other immunopathological effects. The adverse effects associated with nucleic acid contaminants are theoretical but include potential integration into the host genome. For products derived from insect, plant and mammalian cells, or transgenic plants and animals there may be an additional risk of viral infections.

일반적으로 확정적인 약리 및 독성 시험에 사용하는 제품은 초기 임상시험에 사용하려는 제품과 동등하여야 한다. 그러나 개발 프로그램이 진행되는 동안 제품의 품질과 수율을 개선하기 위하여 제조공정이 변경되는 것이 일반적이라는 점은 인정된다. 이러한 변경이 동물 시험 결과를 사람에게 외삽하는 데 미칠 수 있는 잠재적 영향을 고려하여야 한다.

In general, the product that is used in the definitive pharmacology and toxicology studies should be comparable to the product proposed for the initial clinical studies. However, it is appreciated that during the course of development programs, changes normally occur in the manufacturing process in order to improve product quality and yields. The potential impact of such changes for extrapolation of the animal findings to humans should be considered.

진행 중인 개발 프로그램에서 제조공정을 새로 도입하거나 변경하는 경우 또는 제품이나 제형에 그 밖의 중대한 변경이 있는 경우에는 개발 프로그램 동안 시험물질의 동등성을 입증하여야 한다. 동등성은 생화학적 및 생물학적 특성분석(즉, 확인, 순도, 안정성 및 역가)을 근거로 평가할 수 있다. 경우에 따라 추가 시험(즉, 약동학, 약력학 및/또는 안전성)이 필요할 수 있다. 채택한 접근방식의 과학적 근거를 제시하여야 한다.

The comparability of the test material during a development program should be demonstrated when a new or modified manufacturing process or other significant changes in the product or formulation are made in an ongoing development program. Comparability can be evaluated on the basis of biochemical and biological characterisation (i.e., identity, purity, stability, and potency). In some cases additional studies may be needed (i.e., pharmacokinetics, pharmacodynamics and/or safety). The scientific rationale for the approach taken should be provided.

비임상 안전성 시험의 목적은 사람 대상 시험을 시작하기 전뿐만 아니라 임상 개발 전 기간에 걸쳐 약리학적 및 독성학적 영향을 규명하는 것이다. 시험관내 시험과 생체내 시험 모두 이러한 특성 규명에 기여할 수 있다. 임상 현장에서 폭넓은 경험이 있는 제품과 구조적·약리학적으로 동등한 바이오의약품은 덜 광범위한 독성시험으로 충분할 수 있다.

The objectives of the preclinical safety studies are to define pharmacological and toxicological effects not only prior to initiation of human studies but throughout clinical development. Both in vitro and in vivo studies can contribute to this characterisation. Biopharmaceuticals that are structurally and pharmacologically comparable to a product for which there is wide experience in clinical practice may need less extensive toxicity testing.

비임상 안전성 시험에서는 다음을 고려하여야 한다.

Preclinical safety testing should consider:

• 1) 관련 동물종의 선정
• 2) 연령
• 3) 생리적 상태
• 4) 용량, 투여경로 및 투여 요법을 포함한 투여 방식
• 5) 사용 조건에서의 시험물질의 안정성

• 1) selection of the relevant animal species;
• 2) age;
• 3) physiological state;
• 4) the manner of delivery, including dose, route of administration, and treatment regimen; and
• 5) stability of the test material under the conditions of use.

독성시험은 비임상시험관리기준(Good Laboratory Practice, GLP)에 따라 수행하는 것이 원칙이나, 바이오의약품에 흔히 필요한 특수한 시험계를 사용하는 일부 시험은 GLP를 완전히 준수하지 못할 수 있다는 점이 인정된다. GLP를 준수하지 않은 부분을 확인하고, 전체 안전성 평가에 비추어 그 중요성을 평가하여야 한다. 경우에 따라서는 GLP를 완전히 준수하지 않았다고 해서 반드시 그 시험의 자료를 임상시험 및 품목허가를 뒷받침하는 데 사용할 수 없다는 의미는 아니다.

Toxicity studies are expected to be performed in compliance with Good Laboratory Practice (GLP); however, it is recognised that some studies employing specialised test systems which are often needed for biopharmaceuticals, may not be able to comply fully with GLP. Areas of non-compliance should be identified and their significance evaluated relative to the overall safety assessment. In some cases, lack of full GLP compliance does not necessarily mean that the data from these studies cannot be used to support clinical trials and marketing authorisations.

바이오의약품은 동물종 특이성, 면역원성 및 예측하지 못한 다면발현적 활성 등을 포함할 수 있는 고유하고 다양한 구조적·생물학적 특성을 지니므로, 의약품 독성시험의 통상적인 접근방식이 바이오의약품에는 적절하지 않을 수 있다.

Conventional approaches to toxicity testing of pharmaceuticals may not be appropriate for biopharmaceuticals due to the unique and diverse structural and biological properties of the latter that may include species specificity, immunogenicity, and unpredicted pleiotropic activities.

생물학적 활성은 시험관내 시험을 이용하여 제품의 어떤 영향이 임상적 활성과 관련될 수 있는지를 결정하는 방식으로 평가할 수 있다. 세포주 및/또는 일차 세포 배양을 이용하면 세포 표현형과 증식에 미치는 직접적인 영향을 조사하는 데 유용할 수 있다. 많은 생명공학의약품은 동물종 특이성을 가지므로 독성시험에 관련 동물종을 선정하는 것이 중요하다. 포유류 세포에서 유래한 시험관내 세포주는 생체내 활성의 특정 측면을 예측하고, 바이오의약품에 대한 여러 동물종(사람 포함)의 상대적 민감도를 정량적으로 평가하는 데 사용할 수 있다. 이러한 시험은 예를 들어 수용체 점유율, 수용체 친화도 및/또는 약리학적 영향을 결정하고, 이후의 생체내 약리 및 독성 시험을 위한 적절한 동물종의 선정을 돕도록 설계할 수 있다.

Biological activity may be evaluated using in vitro assays to determine which effects of the product may be related to clinical activity. The use of cell lines and/or primary cell cultures can be useful to examine the direct effects on cellular phenotype and proliferation. Due to the species specificity of many biotechnology-derived pharmaceuticals, it is important to select relevant animal species for toxicity testing. In vitro cell lines derived from mammalian cells can be used to predict specific aspects of in vivo activity and to assess quantitatively the relative sensitivity of various species (including human) to the biopharmaceutical. Such studies may be designed to determine, for example, receptor occupancy, receptor affinity, and/or pharmacological effects, and to assist in the selection of an appropriate animal species for further in vivo pharmacology and toxicology studies.

시험관내 시험과 생체내 시험의 결과를 종합하면 시험 결과를 사람에게 외삽하는 데 도움이 된다. 작용기전의 규명을 포함하여 약리학적 활성을 평가하는 생체내 시험은 임상시험에서 제품의 사용 계획에 대한 근거를 뒷받침하는 데 흔히 사용된다.

The combined results from in vitro and in vivo studies assist in the extrapolation of the findings to humans. In vivo studies to assess pharmacological activity, including defining mechanism(s) of action, are often used to support the rationale of the proposed use of the product in clinical studies.

단클론항체의 경우, 항원 특이성, 보체 결합, 의도한 표적과 다른 사람 조직에 대한 비의도적 반응성 및/또는 세포독성을 포함하여 항체의 면역학적 특성을 상세히 기술하여야 한다. 이러한 교차반응성 시험은 다양한 사람 조직을 사용하여 적절한 면역조직화학적 방법으로 수행하여야 한다.

For monoclonal antibodies, the immunological properties of the antibody should be described in detail, including its antigenic specificity, complement binding, and any unintentional reactivity and/or cytotoxicity towards human tissues distinct from the intended target. Such cross-reactivity studies should be carried out by appropriate immunohistochemical procedures using a range of human tissues.

많은 생명공학의약품은 생물학적 활성과 함께 동물종 및/또는 조직 특이성을 가지므로, 흔히 사용하는 동물종(예: 랫드와 개)에서 표준 독성시험 설계를 적용하지 못하는 경우가 많다. 안전성 평가 프로그램에는 관련 동물종의 사용이 포함되어야 한다. 관련 동물종이란 수용체 또는 에피토프(단클론항체의 경우)가 발현되어 시험물질이 약리학적 활성을 나타내는 동물종을 말한다. 관련 동물종을 확인하는 데에는 다양한 기법(예: 면역화학적 시험 또는 기능 시험)을 사용할 수 있다. 수용체/에피토프 분포에 관한 지식은 잠재적 생체내 독성을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있다.

The biological activity together with species and/or tissue specificity of many biotechnology-derived pharmaceuticals often preclude standard toxicity testing designs in commonly used species (e.g., rats and dogs). Safety evaluation programs should include the use of relevant species. A relevant species is one in which the test material is pharmacologically active due to the expression of the receptor or an epitope (in the case of monoclonal antibodies). A variety of techniques (e.g., immunochemical or functional tests) can be used to identify a relevant species. Knowledge of receptor/epitope distribution can provide greater understanding of potential in vivo toxicity.

단클론항체 시험을 위한 관련 동물종은 목적 에피토프를 발현하고 사람 조직과 유사한 조직 교차반응성 양상을 나타내는 동물종이다. 이렇게 하면 에피토프 결합 및 비의도적 조직 교차반응성으로 인해 나타나는 독성을 평가하는 능력이 최적화된다. 목적 에피토프를 발현하지 않는 동물종이라도 사람과 동등한 비의도적 조직 교차반응성이 입증되면 독성 평가에 어느 정도 관련성이 있을 수 있다.

Relevant animal species for testing of monoclonal antibodies are those that express the desired epitope and demonstrate a similar tissue cross-reactivity profile as for human tissues. This would optimise the ability to evaluate toxicity arising from the binding to the epitope and any unintentional tissue cross-reactivity. An animal species which does not express the desired epitope may still be of some relevance for assessing toxicity if comparable unintentional tissue cross-reactivity to humans is demonstrated.

안전성 평가 프로그램에는 통상 2종의 관련 동물종이 포함되어야 한다. 그러나 타당한 근거가 있는 특정 경우(예: 관련 동물종을 1종만 확인할 수 있거나 바이오의약품의 생물학적 활성이 잘 알려져 있는 경우)에는 1종의 관련 동물종으로 충분할 수 있다. 또한 단기 시험에서 독성을 규명하는 데 2종의 동물종이 필요할 수 있는 경우에도, 이후의 장기 독성시험에는 1종만 사용하는 것이 정당화될 수 있다(예: 단기 시험에서 두 동물종의 독성 양상이 동등한 경우).

Safety evaluation programs should normally include two relevant species. However, in certain justified cases one relevant species may suffice (e.g., when only one relevant species can be identified or where the biological activity of the biopharmaceutical is well understood). In addition even where two species may be necessary to characterise toxicity in short term studies, it may be possible to justify the use of only one species for subsequent long term toxicity studies (e.g., if the toxicity profile in the two species is comparable in the short term).

관련되지 않은 동물종에서 수행한 독성시험은 오해를 불러일으킬 수 있으므로 권장되지 않는다. 관련 동물종이 없는 경우에는 사람 수용체를 발현하는 관련 형질전환 동물의 사용 또는 상동 단백질의 사용을 고려하여야 한다. 사람 수용체를 발현하는 형질전환 동물 모델에서 얻는 정보는 제품과 인간화 수용체의 상호작용이 사람에서 예상되는 것과 유사한 생리적 결과를 나타낼 때 가장 유용하다. 상동 단백질을 사용하여 유용한 정보를 얻을 수도 있지만, 상동 단백질과 임상용 제품은 생산 공정, 불순물/오염물질의 범위, 약동학 및 정확한 약리학적 기전이 서로 다를 수 있다는 점에 유의하여야 한다.

Toxicity studies in non-relevant species may be misleading and are discouraged. When no relevant species exists, the use of relevant transgenic animals expressing the human receptor or the use of homologous proteins should be considered. The information gained from use of a transgenic animal model expressing the human receptor is optimised when the interaction of the product and the humanised receptor has similar physiological consequences to those expected in humans. While useful information may also be gained from the use of homologous proteins, it should be noted that the production process, range of impurities/contaminants, pharmacokinetics, and exact pharmacological mechanism(s) may differ between the homologous form and the product intended for clinical use.

형질전환 동물 모델이나 상동 단백질을 사용할 수 없는 경우에도, 단일 동물종에서 제한적인 독성 평가, 예를 들어 중요한 기능적 평가변수(예: 심혈관계 및 호흡기계)의 평가를 포함하는 14일 미만(< 14 days)의 반복투여 독성시험을 통해 잠재적 독성의 일부 측면을 평가하는 것이 신중한 방법일 수 있다.

Where it is not possible to use transgenic animal models or homologous proteins, it may still be prudent to assess some aspects of potential toxicity in a limited toxicity evaluation in a single species, e.g., a repeated dose toxicity study of < 14 days duration that includes an evaluation of important functional endpoints (e.g., cardiovascular and respiratory).

최근 몇 년간 사람의 질병과 유사한 것으로 여겨지는 동물 모델의 개발에 많은 진전이 있었다. 이러한 동물 모델에는 유도 질환 모델과 자연발생 질환 모델, 유전자 녹아웃 동물 및 형질전환 동물이 포함된다. 이러한 모델은 제품의 약리 작용, 약동학 및 선량 측정(dosimetry)을 결정하는 데 추가적인 통찰을 줄 뿐만 아니라, 안전성 판단(예: 바람직하지 않은 질병 진행 촉진의 평가)에도 유용할 수 있다. 특정 경우에는 질환 동물 모델에서 수행한 시험을 정상 동물에서의 독성시험을 대신하는 허용 가능한 대안으로 사용할 수 있다(주 1). 안전성을 뒷받침하기 위하여 이러한 질환 동물 모델을 사용하는 데 대한 과학적 타당성을 제시하여야 한다.

In recent years, there has been much progress in the development of animal models that are thought to be similar to the human disease. These animal models include induced and spontaneous models of disease, gene knockout(s), and transgenic animals. These models may provide further insight, not only in determining the pharmacological action of the product, pharmacokinetics, and dosimetry, but may also be useful in the determination of safety (e.g., evaluation of undesirable promotion of disease progression). In certain cases, studies performed in animal models of disease may be used as an acceptable alternative to toxicity studies in normal animals (Note 1). The scientific justification for the use of these animal models of disease to support safety should be provided.

용량당 사용하는 동물 수는 독성을 검출하는 능력에 직접적인 영향을 미친다. 표본 크기가 작으면 중증도와 관계없이 관찰 빈도만으로 인해 독성 사례를 관찰하지 못할 수 있다. 비인간 영장류 시험에서 흔히 그렇듯이 표본 크기로 인한 제한은 모니터링의 빈도와 기간을 늘려 일부 보완할 수 있다. 일반적으로 암수 모두를 사용하여야 하며, 그렇지 않은 경우 특정 성별을 제외한 데 대한 타당성을 제시하여야 한다.

The number of animals used per dose has a direct bearing on the ability to detect toxicity. A small sample size may lead to failure to observe toxic events due to observed frequency alone regardless of severity. The limitations that are imposed by sample size, as often is the case for non-human primate studies, may be in part compensated by increasing the frequency and duration of monitoring. Both genders should generally be used or justification given for specific omissions.

투여경로와 투여 빈도는 임상 사용 계획에 가능한 한 가까워야 한다. 사용하는 동물종에서의 제품의 약동학과 생체이용률, 그리고 시험동물에게 안전하고 인도적으로 투여할 수 있는 용적을 고려하여야 한다. 예를 들어, 유효성분의 빠른 청소율이나 낮은 용해도를 보완하기 위하여 실험동물에서의 투여 빈도를 사람 임상시험 계획보다 늘릴 수 있다. 이러한 경우에는 임상 노출 대비 시험동물의 노출 수준을 규정하여야 한다. 용적, 농도, 제형 및 투여 부위의 영향도 고려하여야 한다. 제한된 생체이용률, 투여경로상의 제약 또는 동물종의 크기/생리 때문에 투여경로를 변경해야 하는 경우에는 임상에서 사용하는 경로와 다른 투여경로를 사용하는 것이 허용될 수 있다.

The route and frequency of administration should be as close as possible to that proposed for clinical use. Consideration should be given to pharmacokinetics and bioavailability of the product in the species being used, and the volume which can be safely and humanely administered to the test animals. For example, the frequency of administration in laboratory animals may be increased compared to the proposed schedule for the human clinical studies in order to compensate for faster clearance rates or low solubility of the active ingredient. In these cases, the level of exposure of the test animal relative to the clinical exposure should be defined. Consideration should also be given to the effects of volume, concentration, formulation, and site of administration. The use of routes of administration other than those used clinically may be acceptable if the route must be modified due to limited bioavailability, limitations due to the route of administration, or to size/physiology of the animal species.

용량 수준은 독성 용량과 무독성량(no observed adverse effect level, NOAEL)을 포함하여 용량-반응 관계에 관한 정보를 제공할 수 있도록 선정하여야 한다. 독성이 거의 또는 전혀 없는 일부 제품군의 경우에는 특정 최대 용량을 규정하지 못할 수 있다. 이러한 경우에는 용량 선정 근거와 예상되는 사람 노출 대비 배수에 대한 과학적 타당성을 제시하여야 한다. 고용량 선정을 정당화하기 위하여 예상되는 약리학적/생리학적 영향, 적합한 시험물질의 확보 가능성 및 임상 사용 목적을 고려하여야 한다. 제품이 사람 세포보다 선정된 동물종의 세포에 대하여 더 낮은 친화도나 역가를 나타내는 경우에는 더 높은 용량으로 시험하는 것이 중요할 수 있다.

Dosage levels should be selected to provide information on a dose-response relationship, including a toxic dose and a no observed adverse effect level (NOAEL). For some classes of products with little to no toxicity it may not be possible to define a specific maximum dose. In these cases, a scientific justification of the rationale for the dose selection and projected multiples of human exposure should be provided. To justify high dose selection, consideration should be given to the expected pharmacological/physiological effects, availability of suitable test material, and the intended clinical use. Where a product has a lower affinity to or potency in the cells of the selected species than in human cells, testing of higher doses may be important.

적절한 안전역을 결정하는 데 필요한 사람 용량 대비 배수는 생명공학의약품의 종류와 그 임상 적응증에 따라 달라질 수 있다.

The multiples of the human dose that are needed to determine adequate safety margins may vary with each class of biotechnology-derived pharmaceutical and its clinical indication(s).

사람에게 사용하기 위한 많은 생명공학의약품은 동물에서 면역원성을 나타낸다. 따라서 이러한 유형의 제품으로 반복투여 독성시험을 수행할 때에는 시험 결과의 해석을 돕기 위하여 제품 투여와 관련된 항체를 측정하여야 한다. 항체 반응의 특성(예: 역가, 반응을 나타낸 동물 수, 중화 또는 비중화 여부)을 분석하고, 항체의 출현을 약리학적 및/또는 독성학적 변화와 연관 지어야 한다. 특히 자료를 해석할 때에는 항체 형성이 약동학/약력학 변수, 이상 영향의 발생률 및/또는 중증도, 보체 활성화 또는 새로운 독성 영향의 출현에 미치는 영향을 고려하여야 한다. 면역복합체의 형성 및 침착과 관련된 병리학적 변화의 가능성을 평가하는 데에도 주의를 기울여야 한다.

Many biotechnology-derived pharmaceuticals intended for human are immunogenic in animals. Therefore, measurement of antibodies associated with administration of these types of products should be performed when conducting repeated dose toxicity studies in order to aid in the interpretation of these studies. Antibody responses should be characterised (e.g., titer, number of responding animals, neutralising or non-neutralising), and their appearance should be correlated with any pharmacological and/or toxicological changes. Specifically, the effects of antibody formation on pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters, incidence and/or severity of adverse effects, complement activation, or the emergence of new toxic effects should be considered when interpreting the data. Attention should also be paid to the evaluation of possible pathological changes related to immune complex formation and deposition.

면역반응이 상당수 동물에서 바이오의약품의 약리학적 및/또는 독성학적 영향을 중화하지 않는 한, 항체가 검출되었다는 사실만을 근거로 비임상 안전성 시험을 조기 종료하거나 시험 설계의 기간을 변경해서는 아니 된다. 대부분의 경우 바이오의약품에 대한 면역반응은 사람에서 관찰되는 것처럼 다양하다. 이러한 문제로 인해 안전성 시험 자료의 해석이 손상되지 않는다면 항체 반응에 특별한 의미를 부여해서는 아니 된다.

The detection of antibodies should not be the sole criterion for the early termination of a preclinical safety study or modification in the duration of the study design unless the immune response neutralises the pharmacological and/or toxicological effects of the biopharmaceutical in a large proportion of the animals. In most cases, the immune response to biopharmaceuticals is variable, like that observed in humans. If the interpretation of the data from the safety study is not compromised by these issues, then no special significance should be ascribed to the antibody response.

동물에서 항체 형성이 유도되었다고 해서 사람에서 항체가 형성될 가능성을 예측할 수 있는 것은 아니다. 사람은 인간화 단백질에 대한 혈청 항체를 생성할 수 있으며, 그러한 항체가 있더라도 치료 반응이 지속되는 경우가 많다. 사람에서 재조합 단백질에 대한 중증 아나필락시스 반응이 발생하는 경우는 드물다. 이와 관련하여, 단백질 제품에서 일반적으로 양성으로 나타나는 기니피그 아나필락시스 시험의 결과는 사람에서의 반응을 예측하지 못하므로, 이러한 시험은 이 유형의 제품을 일상적으로 평가하는 데 거의 가치가 없는 것으로 간주된다.

The induction of antibody formation in animals is not predictive of a potential for antibody formation in humans. Humans may develop serum antibodies against humanised proteins, and frequently the therapeutic response persists in their presence. The occurrence of severe anaphylactic responses to recombinant proteins is rare in humans. In this regard, the results of guinea pig anaphylaxis tests, which are generally positive for protein products, are not predictive for reactions in humans; therefore, such studies are considered of little value for the routine evaluation of these types of products.

적절한 동물 모델에서 바람직하지 않은 약리학적 활성의 가능성을 조사하고, 필요한 경우 독성시험 및/또는 임상시험에 이러한 활성에 대한 별도의 모니터링을 포함시키는 것이 중요하다. 안전성약리시험은 잠재적 독성의 기능적 지표를 측정한다. 이러한 기능적 지표는 별도의 시험에서 조사하거나 독성시험 설계에 포함시킬 수 있다. 안전성약리시험의 목적은 주요 생리계(예: 심혈관계, 호흡기계, 신장계 및 중추신경계)에 대한 기능적 영향을 밝히는 데 두어야 한다. 조사에는 적출 장기 또는 온전한 동물을 사용하지 않는 그 밖의 시험계의 사용도 포함될 수 있다. 이러한 모든 시험을 통해 특정 장기 독성을 기전에 근거하여 설명할 수 있으며, 이는 사람에서의 사용과 적응증에 비추어 신중하게 검토하여야 한다.

It is important to investigate the potential for undesirable pharmacological activity in appropriate animal models and, where necessary, to incorporate particular monitoring for these activities in the toxicity studies and/or clinical studies. Safety pharmacology studies measure functional indices of potential toxicity. These functional indices may be investigated in separate studies or incorporated in the design of toxicity studies. The aim of the safety pharmacology studies should be to reveal any functional effects on the major physiological systems (e.g., cardiovascular, respiratory, renal, and central nervous systems). Investigations may also include the use of isolated organs or other test systems not involving intact animals. All of these studies may allow for a mechanistically-based explanation of specific organ toxicities, which should be considered carefully with respect to human use and indication(s).

생명공학의약품의 약동학 시험에 대하여 일률적인 지침을 정하기는 어렵다. 관련 동물종에서의 단회 및 반복투여 약동학, 독성동태 및 조직분포 시험은 유용하나, 물질수지를 평가하려는 일상적인 시험은 유용하지 않다. 동물종 간 약동학의 차이는 동물시험의 예측성이나 독성시험에서의 용량-반응 관계 평가에 중대한 영향을 미칠 수 있다. 면역매개 청소 기전으로 인한 약동학 양상의 변화는 동태 양상과 독성 자료의 해석에 영향을 줄 수 있다. 일부 제품의 경우에는 약동학 양상에 비해 약력학적 영향의 발현이 본질적으로 상당히 지연되거나(예: 사이토카인), 혈장 농도에 비해 약력학적 영향의 발현이 오래 지속될 수도 있다.

It is difficult to establish uniform guidelines for pharmacokinetic studies for biotechnology-derived pharmaceuticals. Single and multiple dose pharmacokinetics, toxicokinetics, and tissue distribution studies in relevant species are useful; however, routine studies that attempt to assess mass balance are not useful. Differences in pharmacokinetics among animal species may have a significant impact on the predictiveness of animal studies or on the assessment of dose response relationships in toxicity studies. Alterations in the pharmacokinetic profile due to immune-mediated clearance mechanisms may affect the kinetic profiles and the interpretation of the toxicity data. For some products there may also be inherent, significant delays in the expression of pharmacodynamic effects relative to the pharmacokinetic profile (e.g., cytokines) or there may be prolonged expression of pharmacodynamic effects relative to plasma levels.

약동학 시험에서는 가능한 한 독성시험 및 임상 사용 예정 제제를 대표하는 제제를 사용하고, 예정된 임상시험과 관련된 투여경로를 적용하여야 한다. 흡수 양상은 제형, 농도, 부위 및/또는 용적의 영향을 받을 수 있다. 가능한 한 독성시험 동안 전신 노출을 모니터링하여야 한다.

Pharmacokinetic studies should, whenever possible, utilise preparations that are representative of that intended for toxicity testing and clinical use, and employ a route of administration that is relevant to the anticipated clinical studies. Patterns of absorption may be influenced by formulation, concentration, site, and/or volume. Whenever possible, systemic exposure should be monitored during the toxicity studies.

방사성표지 단백질을 사용하는 경우에는 방사성표지 시험물질이 비표지 물질과 동등한 활성과 생물학적 특성을 유지한다는 것을 보여 주는 것이 중요하다. 방사성표지 단백질을 사용하여 얻은 조직 방사능 농도 및/또는 자기방사선사진 자료는 빠른 생체내 대사나 불안정한 방사성표지 결합 때문에 해석하기 어려울 수 있다. 특정 아미노산에 방사성 추적자를 도입한 시험은 아미노산이 약물과 무관한 단백질/펩타이드로 재순환되므로 해석에 주의하여야 한다.

When using radiolabeled proteins, it is important to show that the radiolabeled test material maintains activity and biological properties equivalent to that of the unlabeled material. Tissue concentrations of radioactivity and/or autoradiography data using radiolabeled proteins may be difficult to interpret due to rapid in vivo metabolism or unstable radiolabeled linkage. Care should be taken in the interpretation of studies using radioactive tracers incorporated into specific amino acids because of recycling of amino acids into non-drug related proteins/peptides.

노출과 용량에 근거한 안전역을 예측하기 위하여 임상시험 전에 관련 동물 모델에서의 흡수, 체내 동태 및 청소에 관한 정보를 어느 정도 확보하여야 한다.

Some information on absorption, disposition and clearance in relevant animal models should be available prior to clinical studies in order to predict margins of safety based upon exposure and dose.

하나 이상의 분석법 사용 여부는 사례별로 검토하여야 하며, 그 과학적 근거를 제시하여야 한다. 밸리데이션된 분석법 하나로 대개 충분한 것으로 간주된다. 예를 들어, 방사성표지 단백질 투여 후 TCA 침전성 방사능을 정량하면 적절한 정보를 얻을 수 있으나, 분석 대상 물질에 대한 특이적인 분석법이 더 바람직하다. 이상적으로는 동물과 사람에 대한 분석법이 같아야 한다. 혈장 결합 단백질 및/또는 혈장/혈청 중 항체가 분석 성능에 미칠 수 있는 영향을 확인하여야 한다.

The use of one or more assay methods should be addressed on a case-by-case basis and the scientific rationale should be provided. One validated method is usually considered sufficient. For example, quantitation of TCA-precipitable radioactivity following administration of a radiolabeled protein may provide adequate information, but a specific assay for the analyte is preferred. Ideally the assay methods should be the same for animals and humans. The possible influence of plasma binding proteins and/or antibodies in plasma/serum on the assay performance should be determined.

생명공학의약품의 대사 결과로 예상되는 것은 작은 펩타이드와 개별 아미노산으로의 분해이다. 따라서 대사 경로는 일반적으로 알려져 있다. 일반 의약품에 대하여 수행하는 전통적인 생체내 변환 시험은 필요하지 않다.

The expected consequence of metabolism of biotechnology-derived pharmaceuticals is the degradation to small peptides and individual amino acids. Therefore, the metabolic pathways are generally understood. Classical biotransformation studies as performed for pharmaceuticals are not needed.

생물학적 매트릭스(예: 혈장, 혈청, 뇌척수액)에서의 바이오의약품의 거동과 결합 단백질의 영향 가능성을 이해하는 것은 약력학적 영향을 이해하는 데 중요하다.

Understanding the behaviour of the biopharmaceutical in the biologic matrix, (e.g., plasma, serum, cerebral spinal fluid) and the possible influence of binding proteins is important for understanding the pharmacodynamic effect.

단회투여 시험은 용량과 전신 및/또는 국소 독성 간의 관계를 기술하는 데 유용한 자료를 생성할 수 있다. 이 자료는 반복투여 독성시험의 용량을 선정하는 데 사용할 수 있다. 용량-반응 관계에 관한 정보는 약리 시험이나 동물 모델 유효성 시험의 일부로 단회투여 독성시험을 수행하여 수집할 수 있다. 이러한 시험의 설계에 안전성약리 변수를 포함시키는 것을 고려하여야 한다.

Single dose studies may generate useful data to describe the relationship of dose to systemic and/or local toxicity. These data can be used to select doses for repeated dose toxicity studies. Information on dose-response relationships may be gathered through the conduct of a single dose toxicity study, as a component of pharmacology or animal model efficacy studies. The incorporation of safety pharmacology parameters in the design of these studies should be considered.

반복투여 시험을 위한 동물종 선정에 관한 고려사항은 3.3항을 참조한다. 투여경로와 투여 요법(예: 매일 투여 대 간헐 투여)은 예정된 임상 사용 또는 노출을 반영하여야 한다. 가능한 경우 이러한 시험에는 독성동태를 포함하여야 한다.

For consideration of the selection of animal species for repeated dose studies see Section 3.3. The route and dosing regimen (e.g., daily versus intermittent dosing) should reflect the intended clinical use or exposure. When feasible, these studies should include toxicokinetics.

약리학적/독성학적 영향의 회복 또는 악화 가능성, 그리고/또는 잠재적인 지연성 독성 영향을 확인하기 위하여 일반적으로 시험 설계에 회복 기간을 포함하여야 한다. 약리학적/독성학적 영향을 오래 지속시키는 바이오의약품의 경우에는 가역성이 입증될 때까지 회복군 동물을 모니터링하여야 한다. 반복투여 시험의 기간은 예정된 임상 노출 기간과 질병 적응증에 근거하여야 한다. 대부분의 생명공학의약품에서 이러한 동물 투여 기간은 일반적으로 1~3개월이었다. 단기 사용(예: 7일 이하(< to 7 days)) 및 급성 생명위협 질환을 위한 바이오의약품의 경우, 최대 2주 기간의 반복투여 시험이 임상시험과 품목허가를 뒷받침하는 데 적절한 것으로 간주되어 왔다.

A recovery period should generally be included in study designs to determine the reversal or potential worsening of pharmacological/toxicological effects, and/or potential delayed toxic effects. For biopharmaceuticals that induce prolonged pharmacological/toxicological effects, recovery group animals should be monitored until reversibility is demonstrated. The duration of repeated dose studies should be based on the intended duration of clinical exposure and disease indication. This duration of animal dosing has generally been 1-3 months for most biotechnology-derived pharmaceuticals. For biopharmaceuticals intended for short-term use (e.g., < to 7 days) and for acute life-threatening diseases, repeated dose studies up to two weeks duration have been considered adequate to support clinical studies as well as marketing authorisation.

만성 적응증을 위한 바이오의약품의 경우에는 일반적으로 6개월 기간의 시험이 적절하였으나, 경우에 따라서는 더 짧거나 더 긴 기간의 시험으로 품목허가가 뒷받침되기도 하였다. 만성 사용을 위한 바이오의약품의 경우에는 장기 독성시험의 기간을 과학적으로 정당화하여야 한다.

For those biopharmaceuticals intended for chronic indications, studies of 6 months duration have generally been appropriate although in some cases shorter or longer durations have supported marketing authorisations. For biopharmaceuticals intended for chronic use, the duration of long term toxicity studies should be scientifically justified.

면역독성 평가의 한 측면은 잠재적 면역원성의 평가이다(3.6항 참조). 많은 생명공학의약품은 면역계를 자극하거나 억제하도록 의도된 것이므로 체액성 면역뿐만 아니라 세포매개 면역에도 영향을 미칠 수 있다. 주사 부위의 염증 반응은 자극 반응을 나타내는 것일 수 있다. 그러나 단순한 주사 외상 및/또는 제형 부형제에 의한 특정 독성 영향으로도 주사 부위에 독성 변화가 나타날 수 있다는 점을 인식하는 것이 중요하다. 또한 표적 세포의 표면 항원 발현이 변화할 수 있으며, 이는 자가면역 가능성과 관련된다. 이러한 문제를 규명하기 위하여 면역독성 시험 전략으로 선별 시험을 수행한 후 기전 시험을 수행해야 할 수 있다. 그러나 생명공학의약품에 대하여 일상적인 단계별 시험 접근방식이나 표준 시험 조합은 권장되지 않는다.

One aspect of immunotoxicological evaluation includes assessment of potential immunogenicity (see Section 3.6). Many biotechnology-derived pharmaceuticals are intended to stimulate or suppress the immune system and therefore may affect not only humoral but also cell-mediated immunity. Inflammatory reactions at the injection site may be indicative of a stimulatory response. It is important, however, to recognise that simple injection trauma and/or specific toxic effects caused by the formulation vehicle may also result in toxic changes at the injection site. In addition, the expression of surface antigens on target cells may be altered, which has implications for autoimmune potential. Immunotoxicological testing strategies may require screening studies followed by mechanistic studies to clarify such issues. Routine tiered testing approaches or standard testing batteries, however, are not recommended for biotechnology-derived pharmaceuticals.

생식/발생독성시험의 필요성은 제품, 임상 적응증 및 대상 환자군에 따라 달라진다(주 2). 구체적인 시험 설계와 투여 일정은 동물종 특이성, 면역원성, 생물학적 활성 및/또는 긴 소실 반감기와 관련된 문제에 근거하여 변경할 수 있다. 예를 들어, 면역학적 영향이 오래 지속되는 일부 단클론항체에 특히 해당될 수 있는 잠재적 발생 면역독성에 관한 우려는 신생자의 면역 기능을 평가하도록 변경한 시험 설계로 다룰 수 있다.

The need for reproductive/developmental toxicity studies is dependent upon the product, clinical indication and intended patient population (Note 2). The specific study design and dosing schedule may be modified based on issues related to species specificity, immunogenicity, biological activity and/or a long elimination half-life. For example, concerns regarding potential developmental immunotoxicity, which may apply particularly to certain monoclonal antibodies with prolonged immunological effects, could be addressed in a study design modified to assess immune function of the neonate.

일반 의약품에 대하여 일상적으로 수행하는 유전독성시험의 범위와 유형은 생명공학의약품에 적용되지 않으므로 필요하지 않다. 더욱이 다량의 펩타이드/단백질을 투여하면 해석할 수 없는 결과가 나올 수 있다. 이러한 물질이 DNA 또는 그 밖의 염색체 물질과 직접 상호작용할 것으로 예상되지 않는다(주 3).

The range and type of genotoxicity studies routinely conducted for pharmaceuticals are not applicable to biotechnology-derived pharmaceuticals and therefore are not needed. Moreover, the administration of large quantities of peptides/proteins may yield uninterpretable results. It is not expected that these substances would interact directly with DNA or other chromosomal material (Note 3).

제품에 관한 우려 사유가 있는 경우(예: 접합 단백질 제품에 유기 링커 분자가 존재하는 경우)에는 새로 개발된 시스템을 포함하여 이용 가능하고 관련성 있는 시스템에서 시험을 수행하여야 한다. 공정 유래 오염물질의 유전독성 가능성을 평가하기 위하여 표준 유전독성시험을 사용하는 것은 적절하지 않은 것으로 간주된다. 그러나 이 목적으로 수행하는 경우에는 그 근거를 제시하여야 한다.

Studies in available and relevant systems, including newly developed systems, should be performed in those cases where there is cause for concern about the product (e.g., because of the presence of an organic linker molecule in a conjugated protein product). The use of standard genotoxicity studies for assessing the genotoxic potential of process contaminants is not considered appropriate. If performed for this purpose, however, the rationale should be provided.

표준 발암성 생물검정은 일반적으로 생명공학의약품에 적절하지 않다. 그러나 임상 투여 기간, 환자군 및/또는 제품의 생물학적 활성(예: 성장인자, 면역억제제 등)에 따라 발암 가능성에 대한 제품별 평가가 여전히 필요할 수 있다. 발암 가능성에 관한 우려가 있는 경우에는 위험을 평가하기 위하여 다양한 접근방식을 고려할 수 있다.

Standard carcinogenicity bioassays are generally inappropriate for biotechnology-derived pharmaceuticals. However, product-specific assessment of carcinogenic potential may still be needed depending upon duration of clinical dosing, patient population and/or biological activity of the product (e.g., growth factors, immunosuppressive agents, etc.) When there is a concern about carcinogenic potential a variety of approaches may be considered to evaluate risk.

형질전환된 세포의 증식과 클론 확장을 지원하거나 유도하여 신생물 형성으로 이어질 가능성이 있는 제품은, 시험 대상 환자군과 관련될 가능성이 있는 다양한 사람의 악성 세포 및 정상 세포에서의 수용체 발현과 관련하여 평가하여야 한다. 수용체를 발현하는 정상 세포 또는 악성 세포의 성장을 자극하는 제품의 능력을 확인하여야 한다. 시험관내 자료에서 발암 가능성에 관한 우려가 제기되는 경우에는 관련 동물 모델에서 추가 시험이 필요할 수 있다. 장기 반복투여 독성시험에 민감한 세포 증식 지표를 포함시키면 유용한 정보를 얻을 수 있다.

Products that may have the potential to support or induce proliferation of transformed cells and clonal expansion possibly leading to neoplasia should be evaluated with respect to receptor expression in various malignant and normal human cells that are potentially relevant to the patient population under study. The ability of the product to stimulate growth of normal or malignant cells expressing the receptor should be determined. When in vitro data give cause for concern about carcinogenic potential, further studies in relevant animal models may be needed. Incorporation of sensitive indices of cellular proliferation in long term repeated dose toxicity studies may provide useful information.

제품이 설치류에서 생물학적 활성을 나타내고 면역원성이 없으며, 다른 시험에서 발암 가능성을 평가할 수 있는 충분한 정보를 얻지 못한 경우에는 설치류 1종을 사용하는 시험의 유용성을 고려하여야 한다. 용량 선정에는 신중한 고려가 필요하다. 수용체 특성의 비교와 예상되는 사람 노출을 고려하면서 약동학적 평가변수와 약력학적 평가변수를 함께 사용하는 것이 적절한 용량을 정하는 가장 과학적인 접근방식이다. 용량 선정의 근거를 제시하여야 한다.

In those cases where the product is biologically active and non-immunogenic in rodents and other studies have not provided sufficient information to allow an assessment of carcinogenic potential then the utility of a single rodent species should be considered. Careful consideration should be given to the selection of doses. The use of a combination of pharmacokinetic and pharmacodynamic endpoints with consideration of comparative receptor characteristics and intended human exposures represents the most scientifically based approach for defining the appropriate doses. The rationale for the selection of doses should be provided.

국소내성을 평가하여야 한다. 시판 예정 제형으로 시험하여야 하나, 타당한 근거가 있는 특정 경우에는 대표 제형으로 시험하는 것이 허용될 수 있다. 경우에 따라 제품의 잠재적 이상 영향을 단회 또는 반복투여 독성시험에서 평가할 수 있으며, 이 경우 별도의 국소내성시험이 필요하지 않다.

Local tolerance should be evaluated. The formulation intended for marketing should be tested; however, in certain justified cases, the testing of representative formulations may be acceptable. In some cases, the potential adverse effects of the product can be evaluated in single or repeated dose toxicity studies thus obviating the need for separate local tolerance studies.

질환 동물 모델은 독성 평가변수를 규정하고, 임상 적응증을 선정하며, 적절한 제형, 투여경로 및 투여 요법을 결정하는 데 유용할 수 있다. 이러한 질환 모델에는 시험 결과를 평가할 때 기준으로 사용할 배경 자료가 부족한 경우가 많다는 점에 유의하여야 한다. 따라서 시험 설계를 최적화하려면 동시 대조군 자료와 기저 자료를 수집하는 것이 매우 중요하다.

Animal models of disease may be useful in defining toxicity endpoints, selection of clinical indications, and determination of appropriate formulations, route of administration, and treatment regimen. It should be noted that with these models of disease there is often a paucity of historical data for use as a reference when evaluating study results. Therefore, the collection of concurrent control and base line data is critical to optimise study design.

유일한 관련 동물종이 비인간 영장류인 특정 화합물군(예: 인터페론)의 잠재적 생식 및/또는 발생 영향에 관해서는 광범위한 공개 정보가 있을 수 있다. 이러한 경우, 새롭지만 관련된 분자가 유사한 영향을 일으킬 가능성이 있음을 보여 주는 기전 시험으로 정식 생식/발생독성시험이 필요하지 않게 될 수 있다. 각 경우마다 생식/발생에 미칠 수 있는 영향의 가능성을 평가한 과학적 근거를 제시하여야 한다.

There may be extensive public information available regarding potential reproductive and/or developmental effects of a particular class of compounds (e.g., interferons) where the only relevant species is the non-human primate. In such cases, mechanistic studies indicating that similar effects are likely to be caused by a new but related molecule, may obviate the need for formal reproductive/developmental toxicity studies. In each case, the scientific basis for assessing the potential for possible effects on reproduction/development should be provided.

일부 바이오의약품에서는 자연 돌연변이 세포가 축적되어(예: 증식의 선택적 이점을 촉진함으로써) 발암성으로 이어질 잠재적 우려가 있다. 표준 유전독성시험 조합은 이러한 상황을 검출하도록 설계되지 않았다. 이러한 우려를 다루기 위한 대체 시험관내 또는 생체내 모델을 개발하고 평가해야 할 수 있다.

With some biopharmaceuticals there is a potential concern about accumulation of spontaneously mutated cells (e.g., via facilitating a selective advantage of proliferation) leading to carcinogenicity. The standard battery of genotoxicity tests is not designed to detect these conditions. Alternative in vitro or in vivo models to address such concerns may have to be developed and evaluated.

ICH 3극 조화 가이드라인 이 가이드라인은 2011년 6월 12일 ICH 절차의 Step 4에 도달하여 2011년 6월 말 모 가이드라인에 통합되었으며, ICH의 3개 규제 당사자에게 채택이 권고된다.

ICH Harmonised Tripartite Guideline Having reached Step 4 of the ICH Process on 12 June 2011 and been incorporated in the parent Guideline at the end of June 2011, this Guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

이 부록은 기존 ICH S6 가이드라인과 긴밀히 연계하여 읽어야 한다. 일반적으로 이 부록은 가이드라인을 보완하는 것이며, 부록이 기존 가이드라인과 다른 경우에는 부록의 지침이 우선한다.

This addendum should be read in close conjunction with the original ICH S6 Guideline. In general the addendum is complementary to the guideline, and where the addendum differs from the original guideline, the guidance in the addendum prevails.

이 부록의 목적은 기존 ICH S6 가이드라인에서 다룬 다음 주제, 즉 동물종 선정, 시험 설계, 면역원성, 생식 및 발생독성, 발암 가능성 평가를 보완하고 명확히 하며 최신화하는 것이다. 기존 ICH S6 가이드라인 발행 이후의 과학적 진보와 축적된 경험으로 인해 이 부록이 필요하게 되었다. 이 조화된 부록은 현재의 권고사항을 정하고 지역 간에 상당한 차이가 생길 가능성을 줄이는 데 도움이 될 것이다.

The purpose of the addendum is to complement and provide clarification on and update the following topics discussed in the original ICH S6 Guideline: species selection, study design, immunogenicity, reproductive and developmental toxicity and assessment of carcinogenic potential. Scientific advances and experience gained since publication of the original ICH S6 Guideline call for this addendum. This harmonised addendum will help to define the current recommendations and reduce the likelihood that substantial differences will exist among regions.

이 지침은 임상시험의 적시 수행을 촉진하고, 3Rs(감소/개선/대체) 원칙에 따라 동물 사용을 줄이며, 그 밖의 의약품 개발 자원의 사용을 줄일 것이다. 이 지침에서 논의하지는 않지만, 안전성 평가를 위한 적절한 시험관내 대체 방법의 사용을 고려하여야 한다. 이러한 방법은 모든 ICH 규제당국이 수용하는 경우 현행 표준 방법을 대체하는 데 사용할 수 있다.

This guidance should facilitate the timely conduct of clinical trials, reduce the use of animals in accordance with the 3Rs (reduce/refine/replace) principles and reduce the use of other drug development resources. Although not discussed in this guidance, consideration should be given to the use of appropriate in vitro alternative methods for safety evaluation. These methods, if accepted by all ICH regulatory authorities, can be used to replace current standard methods.

이 지침은 새로운 의약품의 안전하고 윤리적인 개발과 이용 가능성을 촉진한다.

This guidance promotes safe and ethical development and availability of new pharmaceuticals.

이 부록의 권고사항은 유럽연합(EU), 일본 및 미국 지역 간에 임상 개발의 여러 단계를 뒷받침하기 위한 비임상 안전성 시험을 더욱 조화시킨다. 이 부록은 생명공학의약품의 안전성 평가에 관하여 존재하는 합의를 나타낸다.

The recommendations of this addendum further harmonise the nonclinical safety studies to support the various stages of clinical development among the regions of European Union (EU), Japan, and the United States. The present addendum represents the consensus that exists regarding the safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals.

이 부록은 기존 ICH S6 가이드라인의 적용 범위를 변경하지 않는다. 종양 분야에 사용하려는 생명공학의약품의 경우에는 항암제의 비임상 평가에 관한 지침(ICH S9 가이드라인)을 참조하여야 한다.

This addendum does not alter the scope of the original ICH S6 Guideline. For biotechnology-derived products intended to be used in oncology the Guidance on Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals (ICH S9 Guideline) should be consulted.

동물종의 관련성을 판단할 때에는 여러 요인을 고려하여야 한다. 동물종 간 표적 서열 상동성을 비교하는 것이 적절한 출발점이 될 수 있으며, 이어서 시험관내 시험으로 상대적 표적 결합 친화도와 수용체/리간드 점유율 및 동태를 동물종 간에 정성적·정량적으로 비교할 수 있다.

A number of factors should be taken into account when determining species relevancy. Comparisons of target sequence homology between species can be an appropriate starting point, followed by in vitro assays to make qualitative and quantitative cross-species comparisons of relative target binding affinities and receptor/ligand occupancy and kinetics.

기능적 활성의 평가도 권장된다. 기능적 활성은 동물종 특이적 세포 기반 시스템 및/또는 생체내 약리 또는 독성 시험에서 입증할 수 있다. 알려진 생물학적 반응 또는 약력학(PD) 표지자의 조절은 동물종 관련성을 뒷받침하는 기능적 활성의 증거가 될 수 있다.

Assessments of functional activity are also recommended. Functional activity can be demonstrated in species-specific cell-based systems and/or in vivo pharmacology or toxicology studies. Modulation of a known biologic response or of a pharmacodynamic (PD) marker can provide evidence for functional activity to support species relevance.

예정된 투여 요법의 맥락에서 표적 결합과 기능적 활성의 동물종 간 차이를 고려하면, 모델이 표적 조절에 따른 잠재적 이상 결과를 나타낼 수 있다는 확신을 얻을 수 있어야 한다.

Consideration of species differences in target binding and functional activity in the context of the intended dosing regime should provide confidence that a model is capable of demonstrating potentially adverse consequences of target modulation.

표적이 일반적인 건강한 비임상 동물종에서 매우 낮은 수준으로 발현되는 경우(예: 염증성 사이토카인 또는 종양 항원), 세포 기반 시스템에서의 결합 친화도와 활성으로 동물종 선정을 판단하기에 충분할 수 있다.

When the target is expressed at very low levels in typical healthy preclinical species (e.g., inflammatory cytokines or tumour antigens), binding affinity and activity in cell-based systems can be sufficient to guide species selection.

동물 조직에서의 조직 교차반응성 평가는 동물종 선정에 제한적인 가치만 있다(주 1 참조). 그러나 특정 경우(즉, 위에 기술한 접근방식으로 약리학적으로 관련된 동물종을 입증할 수 없는 경우)에는 사람 조직과 표적 결합이 예상되는 동물 조직의 조직 결합 양상을 비교하여 조직 교차반응성(tissue cross-reactivity, TCR) 시험을 독성시험 동물종 선정의 지침으로 사용할 수 있다.

Assessment of tissue cross reactivity in animal tissues is of limited value for species selection (see Note 1). However, in specific cases (i.e., where the approaches described above cannot be used to demonstrate a pharmacologically relevant species) tissue cross-reactivity (TCR) studies can be used to guide selection of toxicology species by comparison of tissue binding profiles in human and those animal tissues where target binding is expected.

ICH S6 가이드라인에 기술된 바와 같이, 바이오의약품이 어떤 동물종의 오솔로그 표적과도 상호작용하지 않아 관련 동물종을 확인할 수 없는 경우에는 상동 분자나 형질전환 모델의 사용을 고려할 수 있다.

As described in ICH S6 Guideline, when no relevant species can be identified because the biopharmaceutical does not interact with the orthologous target in any species, use of homologous molecules or transgenic models can be considered.

외래 표적(즉, 세균, 바이러스 표적 등)을 겨냥하는 단클론항체 및 그 밖의 관련 항체 제품의 경우에는 1종의 동물종(동물종 선택은 의뢰자가 정당화하여야 함)에서 단기 안전성 시험(ICH S6 가이드라인 참조)을 고려할 수 있으며, 생식독성시험을 포함한 추가 독성시험은 적절하지 않다. 또는 개념 증명(proof of principle)을 평가하기 위하여 질환 동물 모델을 사용하는 경우에는 표적 관련 잠재적 안전성 측면에 관한 정보를 얻기 위하여 안전성 평가를 포함시킬 수 있다. 이것이 가능하지 않은 경우에는 임상시험에 적절한 위험 완화 전략을 적용하여야 한다.

For monoclonal antibodies and other related antibody products directed at foreign targets (i.e., bacterial, viral targets etc.), a short-term safety study (see ICH S6 Guideline) in one species (choice of species to be justified by the sponsor) can be considered; no additional toxicity studies, including reproductive toxicity studies, are appropriate. Alternatively, when animal models of disease are used to evaluate proof of principle, a safety assessment can be included to provide information on potential target-associated safety aspects. Where this is not feasible, appropriate risk mitigation strategies should be adopted for clinical trials.

새로운 독소/독성물질을 포함하는 항체-약물/독소 접합체(antibody-drug/toxin conjugate, ADC)의 동물종 선정은 접합되지 않은 항체와 동일한 일반 원칙을 따라야 한다(위의 내용 및 주 2 참조).

Species selection for an antibody-drug/toxin conjugate (ADC) incorporating a novel toxin/toxicant should follow the same general principles as an unconjugated antibody (see above and see Note 2).

임상 후보물질에 대하여 약리학적으로 관련된 동물종이 2종(설치류 1종과 비설치류 1종) 있는 경우에는 단기(최대 1개월) 일반독성시험에 두 동물종을 모두 사용하여야 한다. 이러한 시험의 독성학적 소견이 유사하거나 그 소견이 제품의 작용기전으로 이해되는 경우에는 대개 1종의 동물종에서 수행한 장기 일반독성시험으로 충분한 것으로 간주된다. 비설치류를 사용할 과학적 근거가 없는 한 설치류를 고려하여야 한다. 2종의 비설치류 동물종에서 시험하는 것은 적절하지 않다.

If there are two pharmacologically relevant species for the clinical candidate (one rodent and one non-rodent), then both species should be used for short-term (up to 1 month duration) general toxicology studies. If the toxicological findings from these studies are similar or the findings are understood from the mechanism of action of the product, then longer-term general toxicity studies in one species are usually considered sufficient. The rodent species should be considered unless there is a scientific rationale for using non-rodents. Studies in two non-rodent species are not appropriate.

임상 후보물질이 1종의 동물종에서만 약리학적 활성을 나타내는 경우에는 모든 일반독성시험에 1종의 동물종을 사용하는 것이 정당화된다. 상동 제품으로 두 번째 동물종에서 시험하는 것은 위해성 평가에 추가적인 가치가 없는 것으로 간주되므로 권장되지 않는다.

The use of one species for all general toxicity studies is justified when the clinical candidate is pharmacologically active in only one species. Studies in a second species with a homologous product are not considered to add further value for risk assessment and are not recommended.

상동 단백질의 사용은 ICH S6 가이드라인 3.3항에 기술된 대체 접근방식 중 하나이다. 상동 단백질을 사용한 시험은 위해요인 검출과 과장된 약리 작용으로 인한 이상 영향의 가능성을 이해하는 데 사용할 수 있으나, 일반적으로 정량적 위해성 평가에는 유용하지 않다. 따라서 위해요인 확인을 목적으로 하는 경우, 시험 설계와 선정 용량(예: 최대 약리 용량)에 대한 과학적 타당성이 있다면 대조군 1개와 투여군 1개를 사용하여 안전성 평가 시험을 수행할 수 있다.

Use of homologous proteins is one of the alternative approaches described under ICH S6 Guideline Section 3.3. Studies with homologous proteins can be used for hazard detection and understanding the potential for adverse effects due to exaggerated pharmacology, but are generally not useful for quantitative risk assessment. Therefore, for the purposes of hazard identification it can be possible to conduct safety evaluation studies using a control group and one treatment group provided there is a scientific justification for the study design and dose selected (e.g., maximum pharmacological dose).

대부분의 바이오의약품의 독성은 표적 작용기전과 관련되어 있으므로, 비교적 높은 용량에서는 과장된 약리 작용으로 나타나는 이상 영향이 유발될 수 있다.

The toxicity of most biopharmaceuticals is related to their targeted mechanism of action; therefore, relatively high doses can elicit adverse effects which are apparent as exaggerated pharmacology.

용량-반응 관계의 특성을 고려하여 용량 선정의 근거를 제시하여야 한다. 약동학-약력학(PK-PD) 접근방식(예: 단순한 노출-반응 관계 또는 더 복잡한 모델링 및 시뮬레이션 접근방식)은 1) 비임상 동물종에서 의도한 최대 약리학적 영향을 나타내는 용량과 2) 임상에서 도달할 최대 노출 대비 약 10배의 노출 배수를 나타내는 용량을 확인함으로써 고용량 선정에 도움이 될 수 있다. 더 낮은 용량을 사용할 타당한 근거(예: 최대 투여가능용량)가 없는 한, 이 두 용량 중 높은 용량을 비임상 독성시험의 고용량군 용량으로 선택하여야 한다.

A rationale should be provided for dose selection taking into account the characteristics of the dose-response relationship. Pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) approaches (e.g., simple exposure-response relationships or more complex modeling and simulation approaches) can assist in high dose selection by identifying 1) a dose which provides the maximum intended pharmacological effect in the preclinical species; and 2) a dose which provides an approximately 10-fold exposure multiple over the maximum exposure to be achieved in the clinic. The higher of these two doses should be chosen for the high dose group in preclinical toxicity studies unless there is a justification for using a lower dose (e.g., maximum feasible dose).

생체내/생체외 PD 평가변수를 이용할 수 없는 경우에는 PK 자료와 이용 가능한 시험관내 결합 및/또는 약리 자료에 근거하여 고용량을 선정할 수 있다. 예상되는 최고 임상 노출 대비 노출 배수를 조정하기 위하여 비임상 동물종과 사람 간 표적 결합 및 시험관내 약리 활성의 차이에 대한 보정을 고려하여야 한다. 예를 들어, 결합 친화도 및/또는 시험관내 역가의 상대적 차이가 크다면 비임상 시험에서 더 높은 용량으로 시험하는 것이 적절할 수 있다. 이 접근방식으로 선정한 용량에서 독성이 입증되지 않는 경우에는 사람 투여량의 더 높은 배수로 추가 독성시험을 수행하더라도 추가로 유용한 정보를 얻을 가능성이 낮다.

Where in vivo/ex vivo PD endpoints are not available, the high dose selection can be based on PK data and available in vitro binding and/or pharmacology data. Corrections for differences in target binding and in vitro pharmacological activity between the nonclinical species and humans should be taken into account to adjust the exposure margin over the highest anticipated clinical exposure. For example, a large relative difference in binding affinity and/or in vitro potency might suggest that testing higher doses in the nonclinical studies is appropriate. In the event that toxicity cannot be demonstrated at the doses selected using this approach, then additional toxicity studies at higher multiples of human dosing are unlikely to provide additional useful information.

만성 사용 제품의 경우, 위의 3.1항의 원칙에 따라 고용량을 선정하였다면 설치류 또는 비설치류에서의 6개월 반복투여 독성시험으로 충분한 것으로 간주된다. 이보다 긴 기간의 시험은 일반적으로 임상 개발 과정을 바꿀 만한 유용한 정보를 제공하지 못하였다.

For chronic use products, repeat dose toxicity studies of 6 months duration in rodents or non-rodents are considered sufficient, providing the high dose is selected in accordance with the principles above in Section 3.1. Studies of longer duration have not generally provided useful information that changed the clinical course of development.

진행성 암 환자를 위해 개발된 바이오의약품의 만성 사용에 대한 독성시험 기간의 원칙은 ICH S9 가이드라인에 기술되어 있다.

For chronic use of biopharmaceutical products developed for patients with advanced cancer, the principles for duration of toxicology studies are outlined in ICH S9 Guideline.

임상적으로 이상 영향을 미칠 가능성이 있는 약리학적 및 독성학적 영향이 임상적으로 관련된 노출에서 나타나는 경우에는 그 영향으로부터의 회복을 파악하여야 한다. 이 정보는 관찰된 특정 영향이 일반적으로 가역적인지 비가역적인지에 대한 이해를 통해 얻거나, 의뢰자가 정당화한 바에 따라 적어도 1개 시험의 적어도 1개 용량 수준에 휴약 기간을 포함시켜 얻을 수 있다. 휴약 기간의 목적은 이러한 영향의 가역성을 조사하는 것이며, 지연성 독성을 평가하는 것이 아니다. 완전한 회복을 입증하는 것은 필수적인 것으로 간주되지 않는다. 면역원성 가능성을 평가하기 위한 목적만으로 회복 기간을 추가할 필요는 없다.

Recovery from pharmacological and toxicological effects with potential adverse clinical impact should be understood when they occur at clinically relevant exposures. This information can be obtained by an understanding that the particular effect observed is generally reversible/non-reversible or by including a non-dosing period in at least one study, at at least one dose level, to be justified by the sponsor. The purpose of the non-dosing period is to examine reversibility of these effects, not to assess delayed toxicity. The demonstration of complete recovery is not considered essential. The addition of a recovery period just to assess potential for immunogenicity is not required.

ICH M3(R2) 가이드라인에 기술된 탐색적 임상시험 지원을 위한 유연한 접근방식은 바이오의약품에도 적용될 수 있다. 이러한 접근방식은 해당 규제당국과 협의하여 합의하는 것이 권장된다.

The flexible approaches to support exploratory clinical trials as outlined in ICH M3(R2) Guideline can be applicable to biopharmaceuticals. It is recommended that these approaches be discussed and agreed upon with the appropriate regulatory authority.

면역원성 평가는 시험 결과의 해석과 후속 시험의 설계를 돕기 위하여 수행한다. 비임상 동물시험에서의 이러한 분석은 사람 단백질 또는 인간화 단백질이 사람에서 나타낼 잠재적 면역원성을 예측하는 것과는 관련이 없다.

Immunogenicity assessments are conducted to assist in the interpretation of the study results and design of subsequent studies. Such analyses in nonclinical animal studies are not relevant in terms of predicting potential immunogenicity of human or humanized proteins in humans.

비임상 시험에서 항약물항체(anti-drug antibodies, ADA)의 측정은 1) PD 활성의 변화에 대한 증거, 2) PD 표지자가 없는 상황에서 노출의 예상치 못한 변화, 또는 3) 면역매개 반응(면역복합체 질환, 혈관염, 아나필락시스 등)의 증거가 있을 때 평가하여야 한다. 시험의 생존기(in-life) 단계가 완료되기 전에는 이러한 분석이 필요할지 예측하기 어려우므로, 시험 기간 중 적절한 시료를 확보하여 두었다가 필요한 경우 시험 결과의 해석을 돕기 위하여 분석하는 것이 유용한 경우가 많다. ADA가 검출되는 경우에는 그것이 시험 결과의 해석에 미치는 영향을 평가하여야 한다(면역원성의 영향에 관한 추가 지침은 제I부 3.6항 둘째 문단도 참조).

Measurement of anti-drug antibodies (ADA) in nonclinical studies should be evaluated when there is 1) evidence of altered PD activity; 2) unexpected changes in exposure in the absence of a PD marker; or 3) evidence of immune-mediated reactions (immune complex disease, vasculitis, anaphylaxis, etc.). Since, it is difficult to predict whether such analysis will be called for prior to completion of the in-life phase of the study, it is often useful to obtain appropriate samples during the course of the study, which can subsequently be analyzed when warranted to aid in interpretation of the study results. When ADAs are detected, their impact on the interpretation of the study results should be assessed (see also Part I, Section 3.6, Paragraph 2 for further guidance on the impact of immunogenicity).

ADA가 검출되고 생체내 독성시험에서 지속적인 활성을 입증할 PD 표지자가 없는 경우에는 중화능의 특성분석이 필요하다. 중화항체 활성은 생체외 생물학적 활성 시험이나 PK-PD에 적절한 분석 형식의 조합으로 간접적으로 평가하거나, 특이적인 중화항체 시험으로 직접 평가할 수 있다.

Characterization of neutralizing potential is warranted when ADAs are detected and there is no PD marker to demonstrate sustained activity in the in vivo toxicology studies. Neutralizing antibody activity can be assessed indirectly with ex vivo bioactivity assay or an appropriate combination of assay formats for PK-PD, or directly in a specific neutralizing antibody assay.

생식독성시험은 ICH S5(R2) 가이드라인에 기술된 원칙에 따라 수행하여야 하나, 구체적인 시험 설계와 투여 일정은 동물종 특이성, 제품의 특성과 작용기전, 면역원성 및/또는 약동학적 거동 및 배·태자 노출에 대한 이해를 바탕으로 변경할 수 있다.

Reproductive toxicity studies should be conducted in accordance with the principles outlined in ICH S5(R2) Guideline; however, the specific study design and dosing schedule can be modified based on an understanding of species specificity, the nature of the product and mechanism of action, immunogenicity and/or pharmacokinetic behaviour and embryo-fetal exposure.

일반적으로 관련 동물종에서 임상 후보물질로 생식독성을 평가하는 것이 바람직하다. 생식독성 평가는 약리학적으로 관련된 동물종에서만 수행하여야 한다. 임상 후보물질이 설치류와 토끼에서 약리학적 활성을 나타내는 경우에는, 한 동물종에서 배·태자 치사 또는 기형유발성이 확인되지 않는 한 배·태자 발생(embryo-fetal development, EFD) 시험에 두 동물종을 모두 사용하여야 한다.

An assessment of reproductive toxicity with the clinical candidate in a relevant species is generally preferred. The evaluation of toxicity to reproduction should be conducted only in pharmacologically relevant species. When the clinical candidate is pharmacologically active in rodents and rabbits, both species should be used for embryo-fetal development (EFD) studies, unless embryo-fetal lethality or teratogenicity has been identified in one species.

발생독성시험은 비인간 영장류(non-human primates, NHP)가 유일한 관련 동물종인 경우에만 NHP에서 수행하여야 한다.

Developmental toxicity studies should only be conducted in non-human primates (NHPs) when they are the only relevant species.

임상 후보물질이 NHP에서만 약리학적 활성을 나타내는 경우에도 임상 후보물질로 시험하는 것이 여전히 바람직하다. 그러나 적절한 과학적 타당성이 제시되면 NHP 대신 대체 모델을 사용할 수 있다.

When the clinical candidate is pharmacologically active only in NHPs, there is still a preference to test the clinical candidate. However an alternative model can be used in place of NHPs if appropriate scientific justification is provided

임상 후보물질을 시험할 관련 동물종이 없는 경우에는, 모델에 대한 충분한 배경 지식(예: 배경 대조 자료)이 있다는 전제하에 사람 표적을 발현하는 형질전환 마우스의 사용 또는 사람 표적의 오솔로그를 발현하는 동물종에서 상동 단백질의 사용을 고려할 수 있다(제I부 주 1 참조). 세균이나 바이러스와 같은 외래 표적을 겨냥하는 제품의 경우에는 일반적으로 생식독성시험이 요구되지 않는다(2.1항 참조).

When no relevant animal species exists for testing the clinical candidate, the use of transgenic mice expressing the human target or homologous protein in a species expressing an ortholog of the human target can be considered, assuming that sufficient background knowledge exists for the model (e.g., historical background data) (see Part I, Note 1). For products that are directed at a foreign target such as bacteria and viruses, in general no reproductive toxicity studies would be expected (see Section 2.1).

증거 가중(weight of evidence)(예: 작용기전, 유전자변형 동물의 표현형 자료, 계열 효과)이 생식능 또는 임신 결과에 대한 이상 영향을 시사하는 경우에는 이러한 자료로 생식에 대한 위험을 알리기에 충분한 정보를 제공할 수 있으며, 적절한 상황에서는 추가 비임상 시험이 필요하지 않을 수 있다.

When the weight of evidence (e.g., mechanism of action, phenotypic data from genetically modified animals, class effects) suggests that there will be an adverse effect on fertility or pregnancy outcome, these data can provide adequate information to communicate risk to reproduction, and under appropriate circumstances additional nonclinical studies might not be warranted.

마우스와 랫드가 약리학적으로 관련된 동물종인 제품의 경우에는 이 중 1종의 설치류에서 수태능을 평가할 수 있다(ICH S5 가이드라인 참조). ICH S5 가이드라인의 시험 설계는 약리학적으로 관련된 동물종이라면 다른 동물종에 맞게 조정할 수 있으며, 또한 예를 들어 제품의 특성과 면역원성 가능성을 다루기 위하여 시험 설계를 적절히 수정하여야 한다.

For products where mice and rats are pharmacologically relevant species, an assessment of fertility can be made in one of these rodent species (see ICH S5 Guideline). ICH S5 Guideline study designs can be adapted for other species provided they are pharmacologically relevant; in addition, the design of the study should be amended as appropriate, for example to address the nature of the product and potential for immunogenicity.

NHP에서는 교배 시험이 현실적이지 않다는 점이 인정된다. 그러나 NHP가 유일한 관련 동물종인 경우에는 성적으로 성숙한 NHP를 사용한 3개월 이상의 반복투여 독성시험에서 생식기관을 평가(장기 무게 및 조직병리학적 평가)하여 수컷 및 암컷 수태능에 대한 영향 가능성을 평가할 수 있다. 약리학적 활성이나 이전 소견에 근거한 특정 우려 사유가 있는 경우에는 월경 주기, 정자 수, 정자 형태/운동성, 수컷 또는 암컷 생식 호르몬 수준과 같은 특수 평가를 반복투여 독성시험에서 수행할 수 있다.

It is recognized that mating studies are not practical for NHPs. However, when the NHP is the only relevant species, the potential for effects on male and female fertility can be assessed by evaluation of the reproductive tract (organ weights and histopathological evaluation) in repeat dose toxicity studies of at least 3 months duration using sexually mature NHPs. If there is a specific cause for concern based on pharmacological activity or previous findings, specialized assessments such as menstrual cyclicity, sperm count, sperm morphology/motility, and male or female reproductive hormone levels can be evaluated in a repeat dose toxicity study.

약리학적 활성으로 인해 수태/착상에 대한 잠재적 영향에 관한 특정 우려가 있고 NHP가 유일한 관련 동물종인 경우에는 그 우려를 실험적으로 다루어야 한다. 수태 또는 착상에 대한 영향이 특별히 우려되는 경우, 상동 제품이나 형질전환 모델이 그 잠재적 영향을 평가하는 유일한 현실적 수단일 수 있다. 그러나 설치류에서 교배 시험을 수행하기 위한 목적만으로 상동 제품이나 형질전환 모델을 제작하는 것은 권장되지 않는다. 비임상 정보가 없는 경우에는 임상시험 관리 절차, 동의서 및 적절한 제품 표시기재를 통해 환자에 대한 위험을 완화하여야 한다.

If there is a specific concern from the pharmacological activity about potential effects on conception/implantation and the NHP is the only relevant species, the concern should be addressed experimentally. A homologous product or transgenic model could be the only practical means to assess potential effects on conception or implantation when those are of specific concern. However, it is not recommended to produce a homologous product or transgenic model solely to conduct mating studies in rodents. In absence of nonclinical information, the risk to patients should be mitigated through clinical trial management procedures, informed consent and appropriate product labeling.

발생독성시험의 설계와 해석에서는 바이오의약품의 태반 통과에 대한 잠재적 차이를 고려하여야 한다(주 3 참조).

Potential differences in placental transfer of biopharmaceuticals should be considered in the design and interpretation of developmental toxicity studies (see Note 3).

NHP에서만 약리학적 활성을 나타내는 제품의 경우에는 예정된 임상 사용과 예상되는 약리 작용에 근거하여 여러 시험 설계를 고려할 수 있다. 특히 작용기전이 배·태자 발생 또는 임신 소실에 이상 영향을 미칠 수 있다는 우려가 어느 정도 있는 경우에는 별도의 EFD 및/또는 PPND 시험 또는 그 밖의 시험 설계(의뢰자가 정당화)가 적절할 수 있다. 그러나 별도의 EFD 및/또는 PPND 시험 대신, 임신 20일부터 출산까지 투여하는 NHP에서의 잘 설계된 시험 1건(확장 PPND, enhanced PPND, ePPND)을 고려할 수 있다.

For products pharmacologically active only in NHPs, several study designs can be considered based on intended clinical use and expected pharmacology. Separate EFD and/or PPND studies, or other study designs (justified by the sponsor) can be appropriate, particularly when there is some concern that the mechanism of action might lead to an adverse effect on embryo-fetal development or pregnancy loss. However, one well-designed study in NHPs which includes dosing from day 20 of gestation to birth (enhanced PPND, ePPND) can be considered, rather than separate EFD and/or PPND studies.

위에 기술한 단일 ePPND 시험 설계에서는 제왕절개군이 필요하지 않으나, 자연 분만 시 임신 결과를 평가하여야 한다. 이 시험에서는 또한 새끼의 생존율, 외형 기형, 골격 영향(예: X선 촬영) 및 최종적으로 부검 시 내장 형태를 평가하여야 한다. 초음파는 임신 유지를 추적하는 데 유용하나 기형을 검출하는 데에는 적절하지 않다. 기형에 관한 자료는 분만 후 관찰에서 얻는다. 새끼에 대한 어미의 양육에 교란 영향을 미치므로 분만 후 어미에게 투여하는 것은 일반적으로 권장되지 않는다. 약리학적 활성과 관련이 있다면 새끼에서 그 밖의 평가변수도 평가할 수 있다. 출생 후 단계의 기간은 작용기전에 근거하여 어떤 추가 평가변수가 관련 있는 것으로 간주되는지에 따라 달라진다(주 4 참조).

For the single ePPND study design described above, no Caesarian section group is warranted, but assessment of pregnancy outcome at natural delivery should be performed. This study should also evaluate offspring viability, external malformations, skeletal effects (e.g., by X-ray) and, ultimately, visceral morphology at necropsy. Ultrasound is useful to track maintenance of pregnancy but is not appropriate for detecting malformations. These latter data are derived from post-partum observations. Because of confounding effects on maternal care of offspring, dosing of the mother post-partum is generally not recommended. Other endpoints in the offspring can also be evaluated if relevant for the pharmacological activity. The duration of the post-natal phase will be dependent on which additional endpoints are considered relevant based on mechanism of action (see Note 4).

NHP에서의 발생독성시험은 위해요인 확인만 제공할 수 있다. 군당 동물 수는 자료를 의미 있게 해석할 수 있을 만큼 충분하여야 한다(주 5 참조).

Developmental toxicity studies in NHPs can only provide hazard identification. The number of animals per group should be sufficient to allow meaningful interpretation of the data (see Note 5).

다른 NHP 동물종을 사용하는 경우에는 의뢰자가 시험 설계를 정당화하여야 한다. 위에 기술한 NHP에서의 발생독성시험은 위해요인 확인 시험일 뿐이므로, 선정한 용량 수준에 대한 과학적 타당성이 있다면 대조군 1개와 투여군 1개를 사용하여 이러한 시험을 수행할 수도 있다. 적절한 과학적 타당성의 예로는 표적 결합을 포화시키도록 의도된 임상 투여 요법으로 사용되며 가용성 표적에 결합하는 단클론항체를 들 수 있다. 선정한 동물종에서 이러한 표적 결합의 포화를 입증할 수 있고 치료 약물 농도 대비 최대 10배의 노출 배수가 있다면, 단일 용량 수준과 대조군으로 배·태자 발생에 대한 위해요인의 적절한 증거를 얻을 수 있을 것이다.

The sponsor should justify the study design if other NHP species are used. The developmental toxicity studies in NHPs as outlined above are just hazard identification studies; therefore it might be possible to conduct these studies using a control group and one dose group, provided there is a scientific justification for the dose level selected. An example of an appropriate scientific justification would be a monoclonal antibody which binds a soluble target with a clinical dosing regimen intended to saturate target binding. If such a saturation of target binding can be demonstrated in the animal species selected and there is an up to 10-fold exposure multiple over therapeutic drug levels, a single dose level and control group would provide adequate evidence of hazard to embryo-fetal development.

배·태자 발생에 대한 영향에 관한 정보를 얻기 전에 가임 여성을 임상시험에 포함시키는 경우에는 매우 효과적인 피임법의 사용과 같은 적절한 임상 위험 관리가 적절하다(ICH M3(R2) 가이드라인 참조).

If women of child-bearing potential are included in clinical trials prior to acquiring information on effects on embryo-fetal development, appropriate clinical risk management is appropriate, such as use of highly effective methods of contraception (see ICH M3(R2) Guideline).

NHP에서만 약리학적 활성을 나타내는 바이오의약품의 경우, 임신을 방지하기 위한 충분한 예방조치가 있다면(ICH M3(R2) 가이드라인 11.3항 둘째 문단 참조) EFD 또는 ePPND 시험을 제3상 기간에 수행하고 그 보고서를 품목허가 신청 시 제출할 수 있다. 의뢰자가 임상시험에서 임신을 방지하기 위한 충분한 예방조치를 취할 수 없는 경우에는 제3상 개시 전에 EFD 시험의 완료 보고서 또는 ePPND 시험의 중간 보고서를 제출하여야 한다(주 6 참조). 제품이 NHP에서만 약리학적 활성을 나타내고 그 작용기전이 배·태자 발생에 심각한 우려를 일으키는 경우에는, NHP에서 발생독성시험을 수행하지 않고 표시기재에 그 우려를 반영하여야 하며, 따라서 가임 여성에 대한 투여를 피하여야 한다.

For biopharmaceuticals pharmacologically active only in NHPs, where there are sufficient precautions to prevent pregnancy (see ICH M3(R2) Guideline, Section 11.3, Paragraph 2), an EFD or ePPND study can be conducted during Phase III, and the report submitted at the time of marketing application. When a sponsor cannot take sufficient precaution to prevent pregnancy in clinical trials, either a complete report of an EFD study or an interim report of an ePPND study should be submitted before initiation of Phase III (see Note 6). Where the product is pharmacologically active only in NHPs and its mechanism of action raises serious concern for embryo-fetal development, the label should reflect the concern without warranting a developmental toxicity study in NHPs and therefore administration to women of child-bearing potential should be avoided.

설치류 또는 토끼가 관련 동물종인 경우의 생식독성시험 시기는 ICH M3(R2) 가이드라인을 참조한다. 설치류가 관련 동물종인 제품의 수태능 자료 확보 시기에 대해서도 ICH M3(R2) 가이드라인을 따라야 한다.

If the rodent or rabbit is a relevant species, see ICH M3(R2) Guideline for timing of reproductive toxicity studies. ICH M3(R2) Guideline should also be followed for the timing of data on fertility for products where rodents are relevant species.

ICH S9 가이드라인의 적용 범위에 해당하는 항암제의 경우, 시험 수행 시기에 관한 사항은 해당 지침을 참조한다.

For oncology products which fall within the scope of ICH S9 Guideline, see that guidance for aspects relating to timing of study conduct.

바이오의약품의 발암 가능성에 대한 제품별 평가의 필요성은 대상 임상 집단과 투여 기간을 고려하여 결정하여야 한다(ICH S1A 가이드라인 참조). 평가가 필요한 경우, 의뢰자는 잠재적 위해요인을 다루기 위한 전략을 설계하여야 한다.

The need for a product-specific assessment of the carcinogenic potential for biopharmaceutical should be determined with regard to the intended clinical population and treatment duration (see ICH S1A Guideline). When an assessment is warranted, the sponsor should design a strategy to address the potential hazard.

이 전략은 다양한 출처의 관련 자료 검토를 포함하는 증거 가중 접근방식에 근거할 수 있다. 자료 출처에는 공개 자료(예: 형질전환, 녹아웃 또는 질환 동물 모델, 사람 유전 질환에서 얻은 정보), 계열 효과에 관한 정보, 표적 생물학과 작용기전에 관한 상세 정보, 시험관내 자료, 만성 독성시험 자료 및 임상 자료가 포함될 수 있다. 경우에 따라서는 이용 가능한 정보만으로 추가 비임상 시험 없이 발암 가능성을 다루고 임상 위험에 관한 정보를 제공하기에 충분할 수 있다.

This strategy could be based on a weight of evidence approach, including a review of relevant data from a variety of sources. The data sources can include published data (e.g., information from transgenic, knock-out or animal disease models, human genetic diseases), information on class effects, detailed information on target biology and mechanism of action, in vitro data, data from chronic toxicity studies and clinical data. In some cases, the available information can be sufficient to address carcinogenic potential and inform clinical risk without additional nonclinical studies.

일부 바이오의약품의 작용기전은 발암 가능성에 관한 우려를 일으킬 수 있다(예: 면역억제제 및 성장인자). 증거 가중(위 참조)이 발암 가능성에 관한 우려를 뒷받침하는 경우에는 설치류 생물검정이 필요하지 않다. 이 경우 잠재적 위해요인은 제품 표시기재와 위험관리 방안으로 가장 잘 다룰 수 있다. 그러나 증거 가중이 불분명한 경우, 의뢰자는 기전에 근거한 우려를 완화할 수 있는 추가 시험을 제안할 수 있다(제I부 4.8항 참조).

The mechanism of action of some biopharmaceuticals might raise concern regarding potential for carcinogenicity (e.g., immunosuppressives and growth factors). If the weight of evidence (see above) supports the concern regarding carcinogenic potential, rodent bioassays are not warranted. In this case potential hazard can be best addressed by product labeling and risk management practices. However, when the weight of evidence is unclear, the sponsor can propose additional studies that could mitigate the mechanism-based concern (see Part I, Section 4.8).

발암 가능성과 관련하여 제품의 구체적 특성과 작용 방식에 관한 지식이 불충분한 제품의 경우에는 더 광범위한 평가(예: 잠재적 발암 우려와 관련된 표적 생물학의 이해, 독성시험에 추가 평가변수 포함)가 적절할 수 있다.

For products where there is insufficient knowledge about specific product characteristics and mode of action in relation to carcinogenic potential, a more extensive assessment might be appropriate (e.g., understanding of target biology related to potential carcinogenic concern, inclusion of additional endpoints in toxicity studies).

이러한 더 광범위한 평가에서 얻은 증거 가중이 발암 가능성을 시사하지 않는 경우에는 추가 비임상 시험이 권장되지 않는다. 반대로 증거 가중이 발암 가능성에 관한 우려를 시사하는 경우, 의뢰자는 그 우려를 완화할 수 있는 추가 비임상 시험을 제안할 수 있으며, 그렇지 않으면 표시기재에 그 우려를 반영하여야 한다.

If the weight of evidence from this more extensive assessment does not suggest carcinogenic potential, no additional nonclinical testing is recommended. Alternatively, if the weight of evidence suggests a concern about carcinogenic potential, then the sponsor can propose additional nonclinical studies that could mitigate the concern, or the label should reflect the concern.

발암 가능성에 대한 제품별 평가는 위험을 알리고, 표시기재 제안, 임상 모니터링, 시판 후 조사 또는 이러한 접근방식의 조합과 함께 위험관리계획에 반영할 정보를 제공하는 데 사용된다.

The product-specific assessment of carcinogenic potential is used to communicate risk and provide input to the risk management plan along with labeling proposals, clinical monitoring, post-marketing surveillance, or a combination of these approaches.

상동 제품을 사용한 설치류 생물검정(또는 단기 발암성시험)은 일반적으로 임상 후보물질의 발암 가능성을 평가하는 데 제한적인 가치만 있다. 새로운 전략/시험법이 개발됨에 따라 대체 접근방식을 고려할 수 있다.

Rodent bioassays (or short-term carcinogenicity studies) with homologous products are generally of limited value to assess carcinogenic potential of the clinical candidate. Alternative approaches can be considered as new strategies/assays are developed.

조직 교차반응성(TCR) 시험은 조직 내 항원 결정기에 대한 단클론항체 및 관련 항체 유사 제품의 결합을 규명하기 위하여 수행하는, 면역조직화학(immunohistochemical, IHC) 기법을 이용한 시험관내 조직 결합 시험이다. 표적/결합 부위의 분포를 입증하기 위하여 IHC 기법 대신 다른 기술을 사용할 수 있다.

Tissue cross-reactivity (TCR) studies are in vitro tissue-binding assays employing immunohistochemical (IHC) techniques conducted to characterize binding of monoclonal antibodies and related antibody-like products to antigenic determinants in tissues. Other technologies can be employed in place of IHC techniques to demonstrate target/binding site distribution.

사람 조직 패널을 사용한 TCR 시험은 이러한 제품의 최초 임상 투여를 뒷받침하는 안전성 평가 자료 패키지의 권장 구성 요소이다. 그러나 경우에 따라서는 임상 후보물질이 좋은 IHC 시약이 아니어서 TCR 시험이 기술적으로 가능하지 않을 수 있다.

A TCR study with a panel of human tissues is a recommended component of the safety assessment package supporting initial clinical dosing of these products. However, in some cases the clinical candidate is not a good IHC reagent and a TCR study might not be technically feasible.

TCR 시험은 표적 분포에 관한 지식을 보완하는 유용한 정보를 제공할 수 있으며, 잠재적인 예상치 못한 결합에 관한 정보를 제공할 수 있다. 조직 결합 그 자체가 생체내 생물학적 활성을 나타내는 것은 아니다. 또한 생체내에서 항체가 일반적으로 접근할 수 없는 부위(즉, 세포질)에 대한 결합은 일반적으로 관련성이 없다. 소견은 전체 약리 및 안전성 평가 자료 패키지의 맥락에서 평가하고 해석하여야 한다.

TCR studies can provide useful information to supplement knowledge of target distribution and can provide information on potential unexpected binding. Tissue binding per se does not indicate biological activity in vivo. In addition, binding to areas not typically accessible to the antibody in vivo (i.e., cytoplasm) is generally not relevant. Findings should be evaluated and interpreted in the context of the overall pharmacology and safety assessment data package.

사람 조직에서 예상치 못한 결합이 있는 경우에는 선택된 동물 조직을 평가하면 비임상 독성과의 상관관계 유무에 관한 보충 정보를 얻을 수 있다. 동물 조직 전체 패널을 사용한 TCR은 권장되지 않는다.

When there is unexpected binding in human tissues an evaluation of selected animal tissues can provide supplemental information regarding potential correlations or lack thereof with preclinical toxicity. TCR using a full panel of animal tissues is not recommended.

이중특이 항체 제품은 사람 조직 패널을 사용한 TCR 시험으로 평가하므로, 개별 결합 구성 요소를 시험할 필요는 없다.

Since a bi-specific antibody product will be evaluated in a TCR study using a panel of human tissues, there is no need to study the individual binding components.

임상 후보물질로 사람 조직 패널에서 TCR 시험을 수행한 경우에는 상동 제품의 조직 결합을 평가하는 것이 추가적인 가치를 제공하지 않으므로 권장되지 않는다.

Evaluating the tissue binding of homologous products does not provide additional value when TCR studies have been conducted with the clinical candidate in a human tissue panel, and is not recommended.

TCR 시험으로는 핵심품질특성의 미세한 변화를 검출할 수 없다. 따라서 개발 프로그램 동안의 공정 변경에 따른 시험물질의 동등성 평가에는 TCR 시험이 권장되지 않는다.

TCR studies cannot detect subtle changes in critical quality attributes. Therefore TCR studies are not recommended for assessing comparability of the test article as a result of process changes over the course of a development program.

ADC의 안전성을 평가하는 데 2종의 동물종을 사용한 경우에는 적어도 1종의 동물종에서 접합되지 않은 독소로 추가 단기 시험 또는 단기 시험 내 추가 시험군을 수행하여야 한다. 이러한 경우, 독소가 설치류에서 활성을 나타내지 않는 경우를 제외하고는 설치류가 바람직하다. 약리학적으로 관련된 동물종이 1종만 있는 경우에는 그 동물종에서 ADC를 시험하여야 한다. 새로운 독성물질에 대해서는 사례별로 신규 화학물질에 사용하는 것과 유사한 동물종 선정 접근방식이 필요하다(예: 항암제의 경우 ICH S9 가이드라인에 따름). 새롭지 않고 충분한 과학적 정보가 축적되어 있는 독소 또는 독성물질의 경우에는 접합되지 않은 독소를 별도로 평가할 필요가 없다. 동물과 사람에서 ADC의 대사 안정성을 비교하는 자료를 제공하여야 한다.

If two species have been used to assess the safety of the ADC, an additional short-term study or arm in a short-term study should be conducted in at least one species with the unconjugated toxin. In these cases a rodent is preferred unless the toxin is not active in the rodent. If only one pharmacologically relevant species is available, then the ADC should be tested in this species. A novel toxicant calls for an approach to species selection similar to that used for a new chemical entity on a case-by case approach (e.g., for anticancer products in accordance with ICH S9 Guideline). For toxins or toxicants which are not novel and for which there is a sufficient body of scientific information available, separate evaluation of the unconjugated toxin is not warranted. Data should be provided to compare the metabolic stability of the ADC in animals with human.

시험을 해석할 때에는 임신 기간 중 배·태자 노출의 동물종 특이적 양상을 고려하여야 한다. 고분자량 단백질(>5,000 D)은 단순 확산으로 태반을 통과하지 않는다. 분자량이 150,000 D에 이르는 단클론항체의 경우에는 특이적 수송 기전인 신생자 Fc 수용체(FcRn)가 존재하며, 이 수용체가 태자 노출을 결정하고 동물종에 따라 다르다.

The species-specific profile of embryo-fetal exposure during gestation should be considered in interpreting studies. High molecular weight proteins (>5,000 D) do not cross the placenta by simple diffusion. For monoclonal antibodies with molecular weight as high as 150,000 D, there exists a specific transport mechanism, the neonatal Fc receptor (FcRn) which determines fetal exposure and varies across species.

NHP와 사람에서 IgG의 태반 통과는 기관형성기에는 낮고, 임신 2분기 초에 증가하기 시작하여 3분기 후반에 최고 수준에 이른다.(5) 따라서 임신 초기부터 임신 50일까지 투여하는 NHP에서의 표준 배·태자 시험은, 모체 영향의 간접적 결과로 나타나는 배·태자 발생에 대한 영향은 평가할 수 있으나, 기관형성기의 직접적인 배·태자 영향을 평가하는 데에는 가치가 없을 수 있다. 또한 IgG는 초기에만(즉, 초유로) 젖으로 분비되고 그 이후의 수유 및 포육 단계에서는 분비되지 않으므로, 분만 후 NHP 모체에 투여하는 것은 일반적으로 관련성이 없다.

In the NHPs and humans, IgG placental transfer is low in the period of organogenesis and begins to increase in early second trimester, reaching highest levels late in the third trimester. (5) Therefore, standard embryo-fetal studies in NHPs, which are dosed from early pregnancy up to Gestation Day 50, might not be of value to assess direct embryo-fetal effects in the period of organogenesis, although effects on embryo-fetal development as an indirect result of maternal effects can be evaluated. Furthermore, maternal dosing in NHPs after delivery is generally without relevance as IgG is only excreted in the milk initially (i.e., in the colostrum), and not later during the lactation and nursing phase.

설치류는 NHP 및 사람과 다른데, 설치류에서는 IgG가 FcRn 수송 기전으로 난황낭을 통과하며 NHP 및 사람보다 임신 기간 중 비교적 이른 시기에 노출이 일어날 수 있다. 또한 설치류의 분만은 새끼가 NHP 또는 사람 신생아만큼 성숙하지 않은 발생 단계에서 일어난다. 따라서 랫드/마우스 어미에게는 새끼가 사람 신생아와 동등한 발생 단계에 이르는 적어도 수유 9일까지 젖을 통해 새끼를 노출시키기 위하여 수유 기간 동안 투여하여야 한다.

Rodents differ from the NHPs and humans, as IgG crosses the yolk sac in rodents by FcRn transport mechanisms and exposure can occur relatively earlier in gestation than with NHPs and humans. In addition, delivery of rodents occurs at a stage of development when the pups are not as mature as the NHP or the human neonate. Therefore, rat/mouse dams should be dosed during lactation in order to expose pups via the milk up to at least day 9 of lactation when the offspring are at an equivalent stage of development as human neonates.

출생 후 추적 관찰의 최소 기간은 초기 기능 시험(예: 성장 및 행동)을 포함할 수 있도록 1개월이어야 한다.

The minimum duration of post-natal follow-up should be one month to cover early functional testing (e.g., growth and behaviour).

일반적으로 일반독성시험에서 면역계(또는 면역 기능)에 대한 이상 영향의 증거가 있는 경우에는 확장 출생 전후 발생(enhanced Pre/Post-Natal Development, ePPND) 시험의 분만 후 단계에서 새끼의 면역 기능 시험이 필요하다. 적절한 경우 면역표현형 분석은 출생 후 28일부터 실시할 수 있다. 면역 기능 평가를 위한 출생 후 추적 관찰 기간은 사용하는 기능 시험에 따라 3~6개월로 할 수 있다.

In general, if there is evidence for adverse effects on the immune system (or immune function) in the general toxicology studies, immune function testing in the offspring during the post-partum phase of the enhanced Pre/Post-Natal Development (ePPND) study is warranted. When appropriate, immunophenotyping can be obtained as early as post-natal day 28. The duration of post-natal follow-up for assessment of immune function can be 3-6 months depending on the functional test used.

신경행동 평가는 임상적 행동 관찰로 한정할 수 있다. 도구적 학습에는 훈련 기간이 필요하여 출생 후 기간이 적어도 9개월이 되므로 권장되지 않는다.

Neurobehavioural assessment can be limited to clinical behavioural observations. Instrumental learning calls for a training period, which would result in a post-natal duration of at least 9 months and is not recommended.

게잡이원숭이 ePPND 시험에서 군 크기를 정하는 접근방식에 관한 상세한 논의는 Jarvis 등(2010)(6)에서 찾아볼 수 있다. ePPND 시험의 군 크기는 출생 후 발생을 평가하고 필요한 경우 전문 평가(예: 면역계)의 기회를 제공할 수 있도록 충분한 수의 새끼(출생 후 7일에 군당 6~8마리)를 확보할 수 있어야 한다.

A detailed discussion of the approach to determine group sizes in cynomolgus monkey ePPND studies can be found in Jarvis et al, 2010 (6). Group sizes in ePPND studies should yield a sufficient number of infants (6-8 per group at post-natal day 7) in order to assess post-natal development and provide the opportunity for specialist evaluation if necessary (e.g., immune system).

대부분의 ePPND 시험은 수주에서 수개월에 걸쳐 임신 동물을 모집한다. 시험물질 투여군의 출생 전 소실이 투여 관련 영향을 나타내는 경우에는 임신 동물의 시험 추가 모집을 중단하고 시험 설계를 조정(예: 제왕절개)하는 것을 고려하여야 한다.

Most ePPND studies accrue pregnant animals over weeks and months. Consideration should be given to terminating further accrual of pregnant animals into the study, and adapting the study design (e.g., by Caesarian section) when pre-natal losses in a test item group indicate a treatment-related effect.

부형제 대조군으로 처리한 모체 동물의 재사용이 권장된다.

Reuse of vehicle-control treated maternal animals is encouraged.

작용기전이 EFD 또는 임신 소실에 영향을 미칠 수 있다는 우려 사유가 어느 정도 있는 경우에는 위해요인을 확인하기 위하여 제한된 수의 동물로 시험을 수행할 수 있다.

If there is some cause for concern that the mechanism of action might lead to an effect on EFD or pregnancy loss, studies can be conducted in a limited number of animals in order to confirm the hazard.

NHP에서의 ePPND 시험 중간 보고서에 포함할 평가변수:

Endpoints to be included in an interim report of an ePPND study in NHPs:

• - 어미 자료: 생존, 임상 관찰, 체중, 임신 중 노출 자료(있는 경우), 특정 PD 평가변수
• - 임신 자료: 시험을 시작한 임신 동물 수, 기관형성기 종료 시점(임신일(gestation day, GD) 50)과 GD100 두 시점의 임신 상태, 유산의 발생 및 시기. 중간 보고서에 태자 크기의 초음파 측정은 필요하지 않으며, 실제 출생 체중을 확보할 수 있으므로 필수적인 것으로 간주되지 않는다.
• - 임신 결과 자료: 생존 출생/사산 수, 새끼 출생 체중, 분만 후 7일의 새끼 생존 및 체중, 정성적 외형 형태 평가(즉, 외관이 정상 범위 내임을 확인), 새끼 노출 자료(있는 경우), 적절한 경우 새끼의 특정 PD 평가변수.

• - Dam data: survival, clinical observations, bodyweight, gestational exposure data (if available), any specific PD endpoints;
• - Pregnancy data: number of pregnant animals started on study, pregnancy status at both the end of organogenesis (gestation day (GD) 50) and at GD100, occurrence of abortions and timing of abortions. There is no need for ultrasound determinations of fetal size in the interim report; these are not considered essential since actual birth weight will be available;
• - Pregnancy outcome data: number of live births/still births, infant birth weight, infant survival and bodyweight at day 7 post-partum, qualitative external morphological assessment (i.e., confirming appearance is within normal limits), infant exposure data (if available), any specific PD endpoints in the infant if appropriate.