ICH 3극 조화 가이드라인 이 가이드라인은 1998년 9월 2일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH 3개 규제 당사자에 채택이 권고된다.

ICH Harmonised Tripartite Guideline Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 2 September 1998, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

이 가이던스의 목적은 의약품 안전성 평가의 일부로서 설치류 및 비설치류에서 실시하는 만성독성시험에 적용되는 고려사항을 제시하는 것이다. 가이던스는 법적 구속력이 없으므로, 신청자는 대체 접근법에 대한 타당성을 제출할 수 있다.

The objective of this guidance is to set out the considerations that apply to chronic toxicity testing in rodents and non rodents as part of the safety evaluation of a medicinal product. Since guidance is not legally binding, an applicant may submit justification for an alternative approach.

이 가이던스는 생명공학의약품의 안전성시험에 관한 ICH 가이드라인에서 이미 다루고 있는 의약품(예: 단클론항체, 재조합 DNA 단백질)을 제외한 의약품의 개발을 위해 마련되었다.

This guidance has been prepared for the development of medicinal products with the exception of those already covered by the ICH Guideline on Safety Studies for Biotechnological Products, e.g., Monoclonal antibodies, recombinant DNA proteins.

1991년 제1차 국제의약품규제조화회의(International Conference on Harmonisation)에서 3개 지역(EU, 일본 및 미국)의 만성독성시험 관행이 검토되었다. 그 결과, 설치류 만성시험 접근법에 대해서는 과학적 합의가 있어 6개월이라는 조화된 시험 기간이 뒷받침되었다. 그러나 비설치류 만성독성시험의 경우 시험 기간에 대한 접근법이 서로 달랐다.

During the first International Conference on Harmonisation in 1991, the practices for the testing of chronic toxicity in the 3 regions (EU, Japan, and US) had been reviewed. Arising from this it emerged that there was a scientific consensus on the approach for chronic testing in rodents, supporting the harmonised duration of testing of 6 months. However, for chronic toxicity testing in non-rodents, there were different approaches to the duration of testing.

조화된 기간이 없었기 때문에 제약회사는 신약을 개발할 때 6개월 및 12개월 기간의 시험을 부분적으로 중복하여 실시해야 했다. ICH의 목적은 의약품 개발 중 시험 중복의 필요성을 줄이거나 없애고, 공중보건 보호를 위한 안전장치를 유지하면서 물질, 동물 및 인적 자원을 보다 경제적으로 사용하도록 하는 것이므로, 추가적인 과학적 평가가 수행되었다.

The lack of harmonised duration led to the need for pharmaceutical companies to perform partially duplicative studies for both 6 and 12 months duration when developing new medicinal products. As the objective of ICH is to reduce or eliminate the need to duplicate testing during development of medicinal products and to ensure a more economical use of material, animal and human resources, while at the same time maintaining safeguards to protect public health, further scientific evaluation was undertaken.

EU, 일본 및 미국의 각 규제당국은 비설치류 만성독성시험의 단일 기간을 정할 수 있는지 판단하기 위해 검토를 수행하였다. 이 분석 결과, 16개 사례에서 6개월 대 12개월 자료에 대한 보다 상세한 평가를 수행하여야 하는 것으로 나타났다.

Each of the regulatory authorities in EU, Japan and US undertook a review to determine whether a single duration for chronic toxicity testing in non-rodents could be identified. From this analysis it emerged that in 16 cases a more detailed evaluation of 6 versus 12 months data should be undertaken.

이 평가는 3개 지역 관할 당국의 공동 작업으로 수행되었다.

This evaluation was conducted as a joint exercise by the competent authorities in the 3 regions.

3극 회의에서 분석된 사례 중 일부에서는 12개월에 추가 소견이 없었다. 다른 일부 사례에서는 6개월과 12개월의 소견 차이가 투여 기간만으로 인한 것인지 평가할 수 있을 만큼 시험 설계와 실시가 비교 가능한지에 대해 규제기관 간에 완전한 합의가 이루어지지 않았다.

In some of the cases analysed at the tripartite meetings, there were no additional findings at 12 months. For some other cases, there was not complete agreement among the regulators with respect to the comparability in study design and conduct to allow assessment of whether there were differences in the findings at 6 and 12 months due to duration of treatment alone.

여러 사례에서 6개월까지는 관찰되지 않았으나 12개월까지 관찰된 소견이 있었다. 이러한 소견은 9개월 기간의 시험에서 검출되었을 것이거나 검출될 수 있었을 것으로 결론지어졌다. 기간이 서로 다른 시험 간에 검출된 소견의 차이에 대해 다양한 수준의 우려가 표명되었다. 이러한 소견의 임상적 관련성에 대해서는 합의에 이르지 못하였다.

In a number of cases there were findings observed by 12 months, but not by 6 months. It was concluded that these would, or could have been detected in a study of nine months duration. Varying degrees of concern for the differences in findings detected between the studies of different durations were expressed. An agreement on the clinical relevance of these findings could not be reached.

12개월 기간의 시험은 통상 필요하지 않으며, 9개월보다 짧은 기간의 시험으로 충분할 수 있다.

Studies of 12 months duration are usually not necessary and studies of shorter than 9 months duration may be sufficient.

EU에서는 개정된 이사회 지침 75/318/EEC(Council Directive 75/318/EEC)에 따라 비설치류에서 6개월 기간의 시험이 허용된다. 중복을 피하기 위해, 더 긴 기간의 시험을 실시한 경우에는 6개월 시험을 실시할 필요가 없을 것이다.

In the EU, studies of 6 months duration in non-rodents are acceptable according to Council Directive 75/318/EEC, as amended. To avoid duplication, where studies with a longer duration have been conducted, it would not be necessary to conduct a study of 6 months.

위에서 언급한 비설치류 자료에 대한 광범위한 분석과 검토로부터, 그리고 설치류 시험에 관한 ICH1의 성과에 근거하여, 중복을 피하고 신약의 만성독성시험에 대해 단일 개발계획을 따르기 위해, 다음 시험이 3개 지역에서 제출용으로 허용되는 것으로 본다.

Arising from the extensive analysis and review of the above mentioned data in non-rodents and based upon the achievements of ICH1 for testing in rodents, and so as to avoid duplication and follow a single development plan for chronic toxicity testing of new medicinal products, the following studies are considered acceptable for submission in the 3 Regions: