ICH 3극 조화 가이드라인 이 가이드라인은 1994년 10월 27일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH 3개 규제 당사자에 채택이 권고된다.

ICH Harmonised Tripartite Guideline Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 27 October 1994, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배설에 대한 포괄적인 지식은 약리시험 및 독성시험의 해석에 중요하다. 조직분포시험은 특히 잠재적 작용 부위와 관련하여 화합물 및/또는 대사체의 분포와 축적에 관한 정보를 제공하는 데 필수적이며, 이 정보는 독성시험 및 약리시험을 설계하고 그 결과를 해석하는 데 유용할 수 있다.

A comprehensive knowledge of the absorption, distribution, metabolism and elimination of a compound is important for the interpretation of pharmacology and toxicology studies. Tissue distribution studies are essential in providing information on distribution and accumulation of the compound and/or metabolites, especially in relation to potential sites of action; this information may be useful for designing toxicology and pharmacology studies and for interpreting the results of these experiments.

EC, 미국 및 일본에서는 비임상 프로그램의 일부로 단회투여 조직분포시험을 실시할 필요성에 대해 전반적인 합의가 있었다. 이러한 시험은 조직분포에 관한 충분한 정보를 제공하는 경우가 많다.

In the EC, US and Japan, there has been a general agreement on the need to conduct single dose tissue distribution studies as part of the non-clinical programme. These studies often provide sufficient information about tissue distribution.

반복투여 조직분포시험에 대해서는 일관된 요구사항이 없었다. 그러나 반복투여 후의 평가가 중요한 정보를 제공할 수 있는 상황이 있을 수 있다.

There has been no consistent requirement for repeated dose tissue distribution studies. However, there may be circumstances when assessments after repeated dosing may yield important information.

이 문서는 반복투여 조직분포시험을 고려하여야 하는 상황과 그러한 시험의 실시에 관한 지침을 제공한다.

This paper provides guidance on circumstances when repeated dose tissue distribution studies should be considered and on the conduct of such studies.

이러한 시험의 목적은 방사성표지 화합물 또는 충분한 감도와 특이성을 갖춘 대체 방법을 사용하여 달성할 수 있다.

The objectives of these studies may be achieved using radiolabelled compounds or alternative methods of sufficient sensitivity and specificity.

용량 수준과 동물 종은 반복투여 조직분포시험을 고려하게 된 문제를 다룰 수 있도록 선정하여야 한다.

Dose level(s) and species should be chosen to address the problem that led to the consideration of the repeated dose tissue distribution study.

반복투여 조직분포시험의 투여 기간을 선정할 때에는 이전 약물동태시험 및 독성동태시험의 정보를 활용하여야 한다. 통상 1주간 투여를 최소 기간으로 본다. 화합물 및/또는 그 대사체의 혈액/혈장 농도가 정상상태에 도달하지 않는 경우에는 더 긴 기간을 선정하여야 한다. 통상 3주를 초과하여 투여할 필요는 없는 것으로 본다.

Information from previous pharmacokinetic and toxicokinetic studies should be used in selecting the duration of dosing in repeated dose tissue distribution studies. One week of dosing is normally considered to be a minimum period. A longer duration should be selected when the blood/plasma concentration of the compound and/or its metabolites does not reach steady state. It is normally considered unnecessary to dose for longer than three weeks.

광범위한 축적이 일어나는 장기 및 조직에서, 또는 그러한 자료가 장기 독성의 기전을 밝힐 수 있다고 판단되는 경우에는, 미변화체 화합물 및/또는 대사체의 측정을 고려하여야 한다.

Consideration should be given to measuring unchanged compound and/or metabolites in organs and tissues in which extensive accumulation occurs or if it is believed that such data may clarify mechanisms of organ toxicity.

조직분포시험은 비임상 동태 프로그램의 중요한 구성 요소이다. 대부분의 화합물에 대해서는 충분한 감도와 특이성을 갖춘 단회투여 조직분포시험으로 조직분포와 축적 가능성을 적절히 평가할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서 반복투여 조직분포시험은 모든 화합물에 일률적으로 요구되어서는 안 되며, 다른 출처에서 적절한 자료를 얻을 수 없는 경우에만 실시하여야 한다. 반복투여시험은 단회투여 조직분포시험, 독성시험 및 독성동태시험의 자료에 근거하여 특정 상황에서 적절할 수 있다. 이 시험은 겉보기 반감기가 길거나, 소실이 불완전하거나, 예상하지 못한 장기 독성이 있는 화합물에 가장 적절할 수 있다. 반복투여 조직분포시험의 설계와 실시 시기는 사례별로 결정하여야 한다.

Tissue distribution studies are an important component in the non-clinical kinetics programme. For most compounds, it is expected that single dose tissue distribution studies with sufficient sensitivity and specificity will provide an adequate assessment of tissue distribution and the potential for accumulation. Thus, repeated dose tissue distribution studies should not be required uniformly for all compounds and should only be conducted when appropriate data cannot be derived from other sources. Repeated dose studies may be appropriate under certain circumstances based on the data from single dose tissue distribution studies, toxicity and toxicokinetic studies. The studies may be most appropriate for compounds which have an apparently long half life, incomplete elimination or unanticipated organ toxicity. The design and timing of repeated dose tissue distribution studies should be determined on a case-by-case basis.