이 지침(Note for Guidance)은 사람에게 사용할 의약품의 개발과 관련된 독성동태(toxicokinetics)만을 다룬다. 이 맥락에서 독성동태란 전신 노출(systemic exposure)을 평가하기 위하여, 비임상 독성시험 수행의 필수 구성 요소로서 또는 특별히 설계한 보조 시험에서 약동학 자료를 생성하는 것으로 정의한다. 이 자료는 독성 소견과 그 소견의 임상 안전성 문제와의 관련성을 해석하는 데 사용할 수 있다(이 문서에서 쓰는 다른 용어의 정의는 주석 1 참조).

This Note for Guidance concerns toxicokinetics only with respect to the development of pharmaceutical products intended for use in human subjects. In this context, toxicokinetics is defined as the generation of pharmacokinetic data, either as an integral component in the conduct of non-clinical toxicity studies or in specially designed supportive studies, in order to assess systemic exposure. These data may be used in the interpretation of toxicology findings and their relevance to clinical safety issues (see Note 1 for definitions of other terms used in this document).

이 지침은 독성동태의 의미와 적용에 대한 이해를 돕고 독성동태 시험 전략 수립에 관한 지침을 제공하기 위하여 마련되었다. 이 지침은 약동학을 독성시험에 통합할 필요성을 강조하며, 이는 독성 소견의 해석에 도움이 되고 합리적인 시험 설계 개발을 촉진할 것이다.

The Note for Guidance has been developed in order to provide an understanding of the meaning and application of toxicokinetics and to provide guidance on developing test strategies in toxicokinetics. The guidance highlights the need to integrate pharmacokinetics into toxicity testing, which should aid in the interpretation of the toxicology findings and promote rational study design development.

독성동태 측정은 일반적으로 독성시험 안에 통합되며, 그러한 측정을 이 문서에서는 '병행 독성동태(concomitant toxicokinetics)'라고 한다(주석 1). 또는 독성시험의 조건을 모방하여 수행하는 다른 보조 시험에서 자료를 생성할 수도 있다.

Toxicokinetic measurements are normally integrated within the toxicity studies and as such are described in this document as 'concomitant toxicokinetics' (Note 1). Alternatively, data may be generated in other supportive studies conducted by mimicking the conditions of the toxicity studies.

적절한 변수를 모니터링하면 독성동태 절차를 통해 시험 동물종에서 반복투여 약동학 자료를 얻을 수 있어 그러한 시험의 중복을 피할 수 있으며, 자료 수집을 최적으로 설계하면 필요한 동물 수가 줄어든다.

Toxicokinetic procedures may provide a means of obtaining multiple dose pharmacokinetic data in the test species, if appropriate parameters are monitored, thus avoiding duplication of such studies; optimum design in gathering the data will reduce the number of animals required.

비임상 약동학 및 대사 프로그램 전체의 여러 구성 요소가 독성 소견의 해석에 기여하는 데 가치가 있을 수 있다. 그러나 독성동태 자료는 독성시험 자체의 조건에서 새로운 치료제의 동태에 초점을 맞춘다.

Various components of the total non-clinical pharmacokinetics and metabolism programme may be of value in contributing to the interpretation of toxicology findings. However, the toxicokinetic data focus on the kinetics of a new therapeutic agent under the conditions of the toxicity studies themselves.

따라서 독성동태는 비임상 시험 프로그램의 필수적인 부분이며, 독성시험을 이해하는 측면과 사람에서의 위험성 및 안전성 평가의 일부로서 임상 자료와 비교하는 측면 모두에서 생성된 독성 자료의 가치를 높여야 한다. 독성동태는 독성시험에 통합되어 있고 비임상시험과 임상시험을 잇는 성격을 지니므로, 시험 물질의 기본 약동학 변수를 특성분석하는 것보다는 주로 독성시험의 해석에 초점을 둔다.

Toxicokinetics is thus an integral part of the non-clinical testing programme; it should enhance the value of the toxicological data generated, both in terms of understanding the toxicity tests and in comparison with clinical data as part of the assessment of risk and safety in humans. Due to its integration into toxicity testing and its bridging character between non-clinical and clinical studies, the focus is primarily on the interpretation of toxicity tests and not on characterising the basic pharmacokinetic parameters of the substance studied.

의약품 개발은 비임상시험과 임상시험 사이의 지속적인 피드백을 수반하는 역동적인 과정이므로, 독성동태 적용에 관한 경직된 세부 절차는 권장하지 않는다. 모든 시험에서 독성동태 자료를 수집할 필요는 없을 수 있으며, 그러한 자료가 언제 유용할 수 있는지는 과학적 판단에 따라 정하여야 한다. 개별 독성시험에서 독성동태 자료의 필요성과 노출 평가의 범위는 위험성 및 안전성 평가에 충분한 정보를 제공할 수 있도록 유연한 단계적 접근법과 사례별 의사결정 과정에 근거하여야 한다.

As the development of a pharmaceutical product is a dynamic process which involves continuous feed-back between non-clinical and clinical studies, no rigid detailed procedures for the application of toxicokinetics are recommended. It may not be necessary for toxicokinetic data to be collected in all studies and scientific judgement should dictate when such data may be useful. The need for toxicokinetic data and the extent of exposure assessment in individual toxicity studies should be based on a flexible step-by-step approach and a case-by-case decision making process to provide sufficient information for a risk and safety assessment.

독성동태의 1차 목적은 다음과 같다.

The primary objective of toxicokinetics is:

2차 목적은 다음과 같다.

Secondary objectives are:

이러한 목적은 개별 시험 기간 중 적절한 시점에 수행한 측정으로부터 하나 이상의 약동학 변수(주석 2)를 산출하여 달성할 수 있다. 이러한 측정은 보통 모화합물 및/또는 대사체의 혈장(또는 전혈 또는 혈청) 농도로 이루어지며, 사례별로 선택하여야 한다. 혈장(또는 전혈 또는 혈청)의 AUC, Cmax 및 C(time)(주석 2)는 독성동태 시험에서 노출 평가에 가장 흔히 쓰는 변수이다. 일부 화합물은 (혈장 단백질) 비결합 농도에 근거하여 노출을 계산하는 것이 더 적절할 것이다.

These objectives may be achieved by the derivation of one or more pharmacokinetic parameters (Note 2) from measurements made at appropriate time points during the course of the individual studies. These measurements usually consist of plasma (or whole blood or serum) concentrations for the parent compound and/or metabolite(s) and should be selected on a case-by-case basis. Plasma (or whole blood or serum) AUC, Cmax and C(time) (Note 2) are the most commonly used parameters in assessing exposure in toxicokinetics studies. For some compounds it will be more appropriate to calculate exposure based on the (plasma protein) unbound concentration.

이 자료는 독성시험의 모든 동물, 대표 소집단, 위성군(3.5 및 주석 1 참조) 또는 별도 시험에서 얻을 수 있다.

These data may be obtained from all animals on a toxicity study, in representative subgroups, in satellite groups (see 3.5 and Note 1) or in separate studies.

독성동태 정보로 유용하게 뒷받침할 수 있는 독성시험에는 단회 및 반복투여 독성시험, 생식독성시험, 유전독성시험 및 발암성시험이 있다. 독성동태 정보는 제안된 임상 투여경로 변경의 영향을 평가하는 데에도 가치가 있을 수 있다.

Toxicity studies which may be usefully supported by toxicokinetic information include single and repeated-dose toxicity studies, reproductive, genotoxicity and carcinogenicity studies. Toxicokinetic information may also be of value in assessing the implications of a proposed change in the clinical route of administration.

다음 단락에서는 개별 시험 설계 시 고려하여야 할 몇 가지 일반 원칙을 제시한다.

In the following paragraphs some general principles are set out which should be taken into consideration in the design of individual studies.

비임상시험관리기준(Good Laboratory Practice, GLP)을 적용받는 독성시험의 경우 병행 독성동태도 GLP에 따라야 한다는 점에 유의하여야 한다. 독성시험의 조건을 면밀히 모방한 조건에서 특정 자료를 생성하도록 사후에 설계한 독성동태 시험도 안전성 평가에 필요한 경우에는 GLP에 따라야 한다.

It should be noted that for those toxicity studies whose performance is subject to Good Laboratory Practice (GLP) the concomitant toxicokinetics must also conform to GLP. Toxicokinetic studies retrospectively designed to generate specific sets of data under conditions which closely mimic those of the toxicity studies should also conform to GLP when they are necessary for the evaluation of safety.

전신 노출의 정량은 시험 동물종에 대한 부담을 평가하고, 동물종·용량군·성별 간 독성의 유사점과 차이점을 해석하는 데 도움이 된다. 노출은 모화합물 및/또는 대사체의 혈장(혈청 또는 혈액) 농도 또는 AUC로 나타낼 수 있다. 경우에 따라서는 조직 중 농도를 조사하도록 시험을 설계할 수 있다. 독성시험을 설계할 때에는 동물 독성시험의 여러 용량에서 관련성 있는 노출을 달성하기 위하여, 치료 용량(예상되거나 확립된 용량)에서 사람의 노출과 용량 의존성을 고려하여야 한다. 물질의 약력학에 동물종 간 차이(정성적 또는 정량적)가 있을 가능성도 고려하여야 한다. 약력학적 효과나 독성은 노출을 뒷받침하는 증거가 될 수 있으며, 경우에 따라서는 약동학 변수를 대신할 수도 있다.

The quantification of systemic exposure provides an assessment of the burden on the test species and assists in the interpretation of similarities and differences in toxicity across species, dose groups and sexes. The exposure might be represented by plasma (serum or blood) concentrations or the AUCs of parent compound and/or metabolite(s). In some circumstances, studies may be designed to investigate tissue concentrations. When designing the toxicity studies, the exposure and dose-dependence in humans at therapeutic dose levels (either expected or established), should be considered in order to achieve relevant exposure at various dose levels in the animal toxicity studies. The possibility that there may be species differences in the pharmacodynamics of the substance (either qualitative or quantitative) should also be taken into consideration. Pharmacodynamic effects or toxicity might also give supporting evidence of exposure or even replace pharmacokinetic parameters in some circumstances.

독성시험의 독성동태 모니터링 또는 프로파일링으로 시험 기간 중 달성된 노출 수준을 확인하여야 하며, 발생했을 수 있는 비선형적이고 용량과 관련된 노출 변화(주석 3)를 독성학자에게 알리는 역할도 할 수 있다. 독성동태 정보를 이용하면 단순한 용량/체중(또는 체표면적) 비교보다 더 나은 동물종 간 비교가 가능할 수 있다.

Toxicokinetic monitoring or profiling of toxicity studies should establish what level of exposure has been achieved during the course of the study and may also serve to alert the toxicologist to non-linear, dose-related changes in exposure (Note 3) which may have occurred. Toxicokinetic information may allow better interspecies comparisons than simple dose/body weight (or surface area) comparisons.

병행 독성동태 시험에서 체액을 채취하는 시점은 필요한 만큼 자주 설정하되, 시험의 정상적 수행을 방해하거나 동물에게 과도한 생리적 스트레스를 줄 정도로 잦아서는 안 된다(주석 4). 각 시험에서 채취 시점의 수는 노출을 추정하기에 충분하다는 근거로 타당성을 입증하여야 한다(3.2 참조). 타당성 입증은 이전 독성시험, 예비시험 또는 용량설정시험, 같은 동물 모델 또는 신뢰할 수 있는 외삽이 가능한 다른 모델에서 수행한 별도 시험에서 수집한 동태 자료에 근거하여야 한다.

The time points for collecting body fluids in concomitant toxicokinetic studies should be as frequent as is necessary, but not so frequent as to interfere with the normal conduct of the study or to cause undue physiological stress to the animals (Note 4). In each study, the number of time points should be justified on the basis that they are adequate to estimate exposure (see 3.2). The justification should be based on kinetic data gathered from earlier toxicity studies, from pilot or dose range-finding studies, from separate studies in the same animal model or in other models allowing reliable extrapolation.

독성시험의 용량 설정은 주로 시험 동물종의 독성 소견과 약력학적 반응에 따라 정해진다. 그러나 다음의 독성동태 원칙이 용량 설정에 기여할 수 있다.

The setting of dose levels in toxicity studies is largely governed by the toxicology findings and the pharmacodynamic responses of the test species. However, the following toxicokinetic principles may contribute to the setting of the dose levels.

저용량, 가급적 무독성 용량(주석 5)에서 모든 독성시험 동물의 노출은 이상적으로는 환자에서 예상되는(또는 달성되는 것으로 알려진) 최대 노출과 같거나 이를 약간 넘어야 한다. 이러한 이상이 항상 달성 가능한 것은 아니며 저용량은 흔히 독성학적 고려에 따라 정해야 한다는 점을 인정하지만, 그럼에도 전신 노출은 측정하여야 한다.

At the low dose, preferably a no-toxic-effect dose level (Note 5), the exposure in the animals of any toxicity study should ideally equal or just exceed the maximum expected (or known to be attained) in patients. It is recognised that this ideal is not always achievable and that low doses will often need to be determined by considerations of toxicology; nevertheless, systemic exposure should be determined.

중간 용량에서의 노출은 보통 독성시험의 목적에 따라 그보다 낮은(또는 높은) 용량에서의 노출의 적절한 배수(또는 분수)를 나타내야 한다.

Exposure at intermediate dose levels should normally represent an appropriate multiple (or fraction) of the exposure at lower (or higher) dose levels dependent upon the objectives of the toxicity study.

독성시험의 고용량은 보통 독성학적 고려에 따라 정해진다. 그러나 사용한 용량에서 달성된 노출은 평가하여야 한다.

The high dose levels in toxicity studies will normally be determined by toxicological considerations. However, the exposure achieved at the dose levels used should be assessed.

독성동태 자료가 화합물의 흡수로 인해 모화합물 및/또는 대사체에 대한 노출이 제한됨을 나타내는 경우(주석 6), 최대 노출을 나타내는 물질의 최저 용량을 사용할 최고 용량으로 인정하여야 한다(다른 용량 제한 요인이 적용되지 않는 경우, 주석 7).

Where toxicokinetic data indicate that absorption of a compound limits exposure to parent compound and/or metabolite(s) (Note 6), the lowest dose level of the substance producing the maximum exposure should be accepted as the top dose level to be used (when no other dose-limiting constraint applies, Note 7).

선택한 용량이 비선형 동태를 나타내는 경우(주석 3)에는 (모든 종류의) 독성시험에서 독성 소견의 해석에 매우 세심한 주의를 기울여야 한다. 그러나 비선형 동태가 반드시 독성시험의 용량 제한으로 이어지거나 소견을 무효화해서는 안 되며, 이러한 상황에서 독성동태는 용량과 노출의 관계를 평가하는 데 매우 유용할 수 있다.

Very careful attention should be paid to the interpretation of toxicological findings in toxicity studies (of all kinds) when the dose levels chosen result in non-linear kinetics (Note 3). However, non-linear kinetics should not necessarily result in dose limitations in toxicity studies or invalidate the findings; toxicokinetics can be very helpful in assessing the relationship between dose and exposure in this situation.

독성시험에서는 위해성 평가의 근거를 제공하기 위하여 적절한 수의 동물과 용량군(주석 8)에서 전신 노출을 추정하여야 한다.

In toxicity studies, systemic exposure should be estimated in an appropriate number of animals and dose groups (Note 8) to provide a basis for risk assessment.

병행 독성동태는 본시험에 사용하는 동물 전체 또는 대표적인 일부에서 수행하거나, 별도의 위성군에서 수행할 수 있다(주석 1 및 5). 보통 대동물이 관련된 경우에는 독성동태 자료 생성을 위한 시료를 본시험 동물에서 채취할 수 있으나, 소형(설치류) 동물종에서는 위성군이 필요할 수 있다.

Concomitant toxicokinetics may be performed either in all or a representative proportion of the animals used in the main study or in special satellite groups (Notes 1 and 5). Normally, samples for the generation of toxicokinetic data may be collected from main study animals, where large animals are involved, but satellite groups may be required for the smaller (rodent) species.

사용할 동물 수는 적절한 독성동태 자료를 생성할 수 있는 범위에서 최소로 하여야 한다. 본시험에서 수컷과 암컷 동물을 모두 사용하는 경우, 그렇게 하지 않을 타당한 근거가 없다면 양성 모두에서 노출을 추정하는 것이 일반적이다.

The number of animals to be used should be the minimum consistent with generating adequate toxicokinetic data. Where both male and female animals are utilised in the main study it is normal to estimate exposure in animals of both sexes unless some justification can be made for not so doing.

투여 요법이 본질적으로 변하지 않았다면 기간이 다른 시험마다 독성동태 자료가 반드시 필요한 것은 아니다(4.3도 참조).

Toxicokinetic data are not necessarily required from studies of different duration if the dosing regimen is essentially unchanged (see also 4.3).

위에서 기술한 바와 같이 노출을 추정하면 독성시험의 해석과 사람 노출과의 비교에 도움이 될 수 있으나, 몇 가지 주의사항에 유의하여야 한다.

Although estimating exposure as described above may aid in the interpretation of toxicity studies and in the comparison with human exposure, a few caveats should be noted.

단백질 결합, 조직 흡수, 수용체 특성 및 대사 프로파일의 동물종 간 차이를 고려하여야 한다. 예를 들어 단백질 결합률이 높은 화합물은 노출을 유리(비결합) 농도로 나타내는 것이 더 적절할 수 있다. 또한 대사체의 약리 활성, 대사체의 독성 및 생명공학의약품의 항원성이 복잡하게 하는 요인이 될 수 있다. 아울러 혈장 농도가 비교적 낮더라도 특정 기관이나 조직에서 투여 화합물 및/또는 대사체가 고농도로 존재할 수 있다는 점에 유의하여야 한다.

Species differences in protein binding, tissue uptake, receptor properties and metabolic profile should be considered. For example, it may be more appropriate for highly protein bound compounds to have exposure expressed as the free (unbound) concentrations. In addition, the pharmacological activity of metabolites, the toxicology of metabolites and antigenicity of biotechnology products may be complicating factors. Furthermore, it should be noted that even at relatively low plasma concentrations, high levels of the administered compound and/or metabolite(s) may occur in specific organs or tissues.

흡입, 국소 또는 비경구 투여 등 다른 투여경로를 사용할 때 채택할 독성동태 전략은 의도한 경로로 투여한 물질의 약동학적 특성에 근거하여야 한다.

The toxicokinetic strategy to be adopted for the use of alternative routes of administration, for example by inhalation, topical or parenteral delivery, should be based on the pharmacokinetic properties of the substance administered by the intended route.

의약품에 새로운 임상 투여경로를 채택하자는 제안이 나오는 경우가 있다. 예를 들어 처음에 경구 제형으로 개발한 의약품을 나중에 정맥 투여용으로 개발할 수 있다. 이 경우 임상 투여경로 변경으로 안전역이 유의하게 줄어드는지 확인할 필요가 있다.

It sometimes happens that a proposal is made to adopt a new clinical route of administration for a pharmaceutical product; for example, a product initially developed as an oral formulation may subsequently be developed for intravenous administration. In this context, it will be necessary to ascertain whether changing the clinical route will significantly reduce the safety margin.

이 과정에는 기존 투여경로와 제안된 투여경로로 생성된 사람에서의 화합물 및/또는 관련 대사체에 대한 전신 노출(AUC 및 Cmax) 비교가 포함될 수 있다. 새로운 경로로 AUC 및/또는 Cmax가 증가하거나 대사 경로가 변하는 경우, 동물 독성 및 동태 자료에 근거한 안전성 보증이 계속 유효한지 재검토하여야 한다. 제안된 새 경로에 의한 노출이 기존 경로에 비해 크게 높거나 다르지 않다면, 추가 비임상 독성시험은 국소 독성에 초점을 둘 수 있다.

This process may include a comparison of the systemic exposure to the compound and/or its relevant metabolite(s) (AUC and Cmax) in humans generated by the existing and proposed routes of administration. If the new route results in increased AUC and/or Cmax, or a change in metabolic route, the continuing assurance of safety from animal toxicology and kinetics should be reconsidered. If exposure is not substantially greater, or different, by the proposed new route compared to that for the existing route(s) then additional non-clinical toxicity studies may focus on local toxicity.

독성동태의 1차 목적은 독성시험 동물종에서 달성된 투여 화합물에 대한 전신 노출을 기술하는 것이다. 그러나 독성동태 수행에서 혈장 또는 기타 체액 중 대사체 농도의 측정이 특히 중요한 경우가 있을 수 있다(주석 9).

A primary objective of toxicokinetics is to describe the systemic exposure to the administered compound achieved in the toxicology species. However, there may be circumstances when measurement of metabolite concentrations in plasma or other body fluids is especially important in the conduct of toxicokinetics (Note 9).

자료는 노출을 대표성 있게 평가할 수 있어야 한다. 그러나 동태 변수의 개체 내 및 개체 간 변동이 클 수 있고 독성동태 자료 생성에 관여하는 동물 수가 적으므로, 통계적으로 높은 수준의 정밀도는 보통 필요하지 않다.

The data should allow a representative assessment of the exposure. However, because large intra- and inter-individual variation of kinetic parameters may occur and small numbers of animals are involved in generating toxicokinetic data, a high level of precision in terms of statistics is not normally needed.

평균값 또는 중앙값과 변동성 추정값의 계산을 고려하여야 하나, 경우에 따라서는 군 자료의 정교한 통계 분석보다 개별 동물의 자료가 더 중요할 수 있다.

Consideration should be given to the calculation of mean or median values and estimates of variability, but in some cases the data of individual animals may be more important than a refined statistical analysis of group data.

자료 변환(예: 로그 변환)을 수행하는 경우 그 근거를 제시하여야 한다.

If data transformation (e.g. logarithmic) is performed, a rationale should be provided.

약동학을 독성시험에 통합한다는 것은 분석법을 조기에 개발해야 함을 뜻하며, 대사와 동물종 간 차이에 관한 정보가 축적됨에 따라 분석물질과 매트릭스의 선택을 지속적으로 재검토하여야 한다.

Integration of pharmacokinetics into toxicity testing implies early development of analytical methods for which the choice of analytes and matrices should be continually reviewed as information is gathered on metabolism and species differences.

독성동태 시험에 사용할 분석법은 측정 대상 물질에 특이적이어야 하며 적절한 정확성과 정밀성을 갖추어야 한다. 정량한계는 독성동태 자료 생성 시 나타날 것으로 예상되는 농도 범위를 측정하기에 적절하여야 한다.

The analytical methods to be used in toxicokinetic studies should be specific for the entity to be measured and of an adequate accuracy and precision. The limit of quantification should be adequate for the measurement of the range of concentrations anticipated to occur in the generation of the toxicokinetic data.

분석물질과 분석할 매트릭스(생체액 또는 조직)의 선택을 명시하여야 하며, (각 동물종의) 시료 유형별로 내인성 성분에 의한 간섭 가능성을 조사하여야 한다. 독성동태 시험에서는 보통 혈장, 혈청 또는 전혈을 매트릭스로 선택한다.

The choice of analyte and the matrix to be assayed (biological fluids or tissue) should be stated and possible interference by endogenous components in each type of sample (from each species) should be investigated. Plasma, serum or whole blood are normally the matrices of choice for toxicokinetic studies.

원료의약품이 라세미체이거나 그 밖의 거울상 이성질체 혼합물인 경우, 분석물질[라세미체 또는 거울상 이성질체] 선택에 대한 추가 타당성 근거를 제시하여야 한다.

If the drug substance is a racemate or some other mixture of enantiomers, additional justification should be made for the choice of the analyte [racemate or enantiomer(s)].

비임상시험에서 분석하는 분석물질과 매트릭스는 이상적으로는 임상시험과 같아야 한다. 비임상시험과 임상시험에서 서로 다른 분석법을 사용하는 경우 모두 적절히 밸리데이션하여야 한다.

The analyte and matrix assayed in non-clinical studies should ideally be the same as in clinical studies. If different assay methods are used in non-clinical and clinical studies they should all be suitably validated.

생성된 독성동태 자료를 포괄적으로 기술하고, 그 결과와 독성 소견 해석에 대한 의미의 평가를 함께 제시하여야 한다.

A comprehensive account of the toxicokinetic data generated, together with an evaluation of the results and of the implications for the interpretation of the toxicology findings should be given.

분석법의 개요를 보고하거나 참고문헌으로 제시하여야 한다. 또한 분석한 매트릭스와 측정한 분석물질의 선택 근거(3.8 및 3.10 참조)를 제시하여야 한다.

An outline of the analytical method should be reported or referenced. In addition, a rationale for the choice of the matrix analysed and the analyte measured (see 3.8 and 3.10) should be given.

신청서 내 보고서의 위치는 자료가 특정 독성시험 하나에 국한되는지, 아니면 모든 독성시험을 뒷받침하는지에 따라 달라진다.

The positioning of the report within the application will depend upon whether the data are specific to any one toxicity study or are supportive of all toxicity testing.

위에서 설명한 독성동태 원칙에 근거하여, 다음의 특정 고려사항은 개별 독성시험 분야에 관한 것이다. 노출 모니터링 또는 프로파일링의 빈도는 필요한 경우 늘리거나 줄일 수 있다.

Based on the principles of toxicokinetics outlined above the following specific considerations refer to individual areas of toxicity testing. The frequency of exposure monitoring or profiling may be extended or reduced where necessary.

일부 개별 동물의 독성 소견 해석에 도움이 될 수 있는 경우에는 해당 동물에서만 시료를 채취하는 것이 적절할 수 있다.

It may be appropriate to take samples from some individual animals only, where this may help in the interpretation of the toxicology findings for these animals.

이 시험은 생체시료 분석법이 개발되기 전인 개발 극초기 단계에 수행되는 경우가 많으므로, 이 시험의 독성동태 모니터링은 보통 불가능하다. 필요한 경우 이러한 시험에서 혈장 시료를 채취하여 나중에 분석하기 위해 보관할 수 있으며, 이때에는 채취한 매트릭스 중 분석물질에 대한 적절한 안정성 자료가 필요하다.

These studies are often performed in a very early phase of development before a bioanalytical method has been developed and toxicokinetic monitoring of these studies is therefore not normally possible. Plasma samples may be taken in such studies and stored for later analysis, if necessary; appropriate stability data for the analyte in the matrix sampled would then be required.

또는 단회투여 독성시험 완료 후, 그 시험에서 제기될 수 있는 특정 질문에 답하기 위하여 추가 독성동태 시험을 수행할 수 있다.

Alternatively, additional toxicokinetic studies may be carried out after completion of a single-dose toxicity study in order to respond to specific questions which may arise from the study.

단회투여 동태 시험 결과는 제형 선택과 투여 간격 동안의 노출 속도 및 지속시간 예측에 도움이 될 수 있다. 이는 이후 시험에 사용할 적절한 용량 선택에 도움이 될 수 있다.

Results from single-dose kinetic studies may help in the choice of formulation and in the prediction of rate and duration of exposure during a dosing interval. This may assist in the selection of appropriate dose levels for use in later studies.

투여 요법(주석 11)과 동물종은 가능한 한 약력학 및 약동학 원칙을 고려하여 선택하여야 한다. 동물이나 사람의 약동학 자료가 보통 확보되지 않은 시점에 수행하는 최초 시험에서는 이를 달성하지 못할 수 있다.

The treatment regimen (Note 11) and species should be selected whenever possible with regard to pharmacodynamic and pharmacokinetic principles. This may not be achievable for the very first studies, at a time when neither animal nor human pharmacokinetic data are normally available.

독성동태는 시험 설계에 적절히 반영하여야 한다. 이는 최초 반복투여 시험(주석 12)의 투여 기간 시작 시점과 종료 무렵에 적절한 용량에서 노출 프로파일링 또는 모니터링(주석 1)으로 구성될 수 있다. 이후 시험에 채택할 절차는 최초 시험의 결과와 제안된 투여 요법의 변경 여부에 따라 달라진다. 이전 독성시험의 해석에 문제가 있었던 특정 화합물의 경우 모니터링 또는 프로파일링을 확대, 축소 또는 수정할 수 있다.

Toxicokinetics should be incorporated appropriately into the design of the studies. It may consist of exposure profiling or monitoring (Note 1) at appropriate dose levels at the start and towards the end of the treatment period of the first repeat dose study (Note 12). The procedure adopted for later studies will depend on the results from the first study and on any changes in the proposed treatment regimen. Monitoring or profiling may be extended, reduced or modified for specific compounds where problems have arisen in the interpretation of earlier toxicity studies.

생체내 유전독성시험 결과가 음성인 경우, 사용한 동물종에서 전신 노출을 입증하였거나 지표 조직에서 노출을 특성분석한 것이 적절할 수 있다.

For negative results of in vivo genotoxicity studies, it may be appropriate to have demonstrated systemic exposure in the species used or to have characterised exposure in the indicator tissue.

본시험 설계에 도움이 될 수 있는 독성동태 자료를 생성하기 위하여 이 시험에서 적절한 모니터링 또는 프로파일링을 수행하여야 한다(4.5.2 참조). 이전 독성시험에 포함되지 않았던 동물종과 계통, 그리고 처음 사용하는 투여경로나 투여 방법에 특히 주의하여야 한다.

Appropriate monitoring or profiling of these studies should be undertaken in order to generate toxicokinetic data which may assist in the design of the main studies (see 4.5.2.). Particular attention should be paid to species and strains which have not been included in earlier toxicity studies and to the use of routes or methods of administration which are being used for the first time.

사료에 섞어 투여하는 경우에는 적절한 독성동태 자료 확보에 특히 주의하여야 한다(주석 13).

Particular attention should be paid to the establishment of appropriate toxicokinetic data when administration is to be in the diet (Note 13).

독성동태 자료는 임상 노출 정보에 비추어, 그리고 비선형 동태(주석 3)가 시험 해석을 복잡하게 할 수 있는 경우에 용량 선택에 도움이 될 수 있다.

Toxicokinetic data may assist in the selection of dose levels in the light of information about clinical exposure and in the event that non-linear kinetics (Note 3) may complicate the interpretation of the study.

원칙적으로 이상적인 시험 설계는 종양원성시험의 용량이 사람의 최대 치료 노출을 다양한 배수로 초과하는 범위의 전신 노출 값을 생성하도록 보장하는 것이다. 그러나 이러한 이상적인 용량 선택이 피할 수 없는 동물종 특이적 문제로 어려워질 수 있음을 인정한다. 따라서 이 지침의 중점은 시험 소견을 동물 모델과 사람의 비교 노출 관점에서 고려할 수 있도록, 적절한 용량과 종양원성시험의 여러 단계에서 모화합물 및/또는 대사체에 대한 전신 노출을 추정할 필요성에 있다.

In principle, the ideal study design would ensure that dose levels in oncogenicity studies generate a range of systemic exposure values that exceed the maximum therapeutic exposure for humans by varying multiples. However, it is recognised that this idealised selection of dose levels may be confounded by unavoidable species-specific problems. Thus, the emphasis of this guidance is on the need to estimate systemic exposure, to parent compound and/or metabolite(s) at appropriate dose levels and at various stages of an oncogenicity study, so that the findings of the study may be considered in the perspective of comparative exposure for the animal model and humans.

시험 동물종과 사람에서 예상되는 전신 노출에 대한 지식에 근거한 최고 용량은 발암 가능성 시험에서 허용 가능한 종말점이 될 수 있다. 역사적으로는 최고 용량 선택에 독성 종말점¹이 흔히 사용되어 왔다.

A highest dose based on knowledge of probable systemic exposure in the test species and in humans may be an acceptable end-point in testing for carcinogenic potential. Historically, a toxicity end-point¹ has been often used to select the top dose level.

투여 요법, 동물종 및 계통 선택은 가능한 한 이용 가능한 약동학 및 독성동태 정보를 고려하여 정하여야 한다. 실제로 이러한 시험의 대다수는 랫드와 마우스에서 수행된다.

The treatment regimen, species and strain selection should, as far as is feasible, be determined with regard to the available pharmacokinetic and toxicokinetic information. In practice, the vast majority of these studies is conducted in the rat and mouse.

이 항의 서론에서 언급한 바와 같이, 본시험에서의 노출이 독립 시험 또는 특정 용량설정시험에서 확립된 동태 프로파일과 일치한다는 확인을 모니터링으로 얻을 것이 권장된다. 이러한 모니터링은 시험 기간 중 몇 차례 수행하는 것이 적절하나, 6개월을 넘겨 계속할 필요는 없는 것으로 본다.

As mentioned in the Introduction to this section, it is recommended that reassurance be sought from monitoring that the exposure in the main study is consistent with profiles of kinetics established in free-standing or specific dose-ranging studies. Such monitoring will be appropriate on a few occasions during the study, but it is not considered essential to continue beyond six months.

생식시험을 시작하기 전에 약동학에 관한 정보를 어느 정도 확보하는 것이 바람직한데, 이는 동물종, 시험 설계 및 투여 일정의 선택을 조정할 필요성을 시사할 수 있기 때문이다. 이 시점에서 정보가 정교하거나 임신 또는 수유 중인 동물에서 얻은 것일 필요는 없다. 시험 평가 시점에는 얻은 결과에 따라 임신 또는 수유 중인 동물의 약동학에 관한 추가 정보가 필요할 수 있다.

It is preferable to have some information on pharmacokinetics before initiating reproduction studies since this may suggest the need to adjust the choice of species, study design and dosing schedules. At this time the information need not be sophisticated or derived from pregnant or lactating animals. At the time of study evaluation further information on pharmacokinetics in pregnant or lactating animals may be required depending on the results obtained.

생식독성에서 노출의 제한은 보통 모체 독성에 따라 정해진다. 따라서 생식독성시험에서 독성동태 모니터링이 일부 경우, 특히 독성이 낮은 화합물에서 가치가 있을 수 있으나, 일반적으로 모든 화합물에 그러한 자료가 필요한 것은 아니다.

The limitation of exposure in reproductive toxicity is usually governed by maternal toxicity. Thus, while toxicokinetic monitoring in reproductive toxicity studies may be valuable in some instances, especially with compounds with low toxicity, such data are not generally needed for all compounds.

약리 반응이나 독성 영향이 나타나지 않아 충분한 전신 노출 여부가 의문시되는 경우, 생식 과정의 여러 단계에서 투여로 달성된 노출을 확인하는 데 독성동태 원칙을 유용하게 적용할 수 있다.

Where adequate systemic exposure might be questioned because of absence of pharmacological response or toxic effects, toxicokinetic principles could usefully be applied to determine the exposures achieved by dosing at different stages of the reproductive process.

독성동태 자료 수집에 암컷 동물 위성군을 사용할 수 있다.

A satellite group of female animals may be used to collect the toxicokinetic data.

반복투여 독성시험의 일반 원칙이 적용된다(4.3 참조). 이 시험의 모니터링 필요성은 사용한 투여 요법과 선택한 동물종에서 이전 시험으로 이미 확보한 정보에 따라 달라진다.

The general principles for repeated-dose toxicity studies apply (see 4.3). The need to monitor these studies will depend on the dosing regimen used and the information already available from earlier studies in the selected species.

노출 기간 중 투여 요법은 독성 소견과 약동학 및 독성동태 원칙에 근거하여 선택하여야 한다.

The treatment regimen during the exposure period should be selected on the basis of the toxicological findings and on pharmacokinetic and toxicokinetic principles.

임신 동물과 비임신 동물에서 동태가 다를 가능성을 고려하여야 한다.

Consideration should be given to the possibility that the kinetics will differ in pregnant and non-pregnant animals.

독성동태에는 지정된 날짜에 모체, 배아, 태자 또는 신생자의 노출 평가가 포함될 수 있다(주석 14). 신생자 노출에서 유즙 분비의 역할을 규명하기 위하여 유즙 분비를 평가할 수 있다. 경우에 따라서는 배아/태자 이행과 유즙 분비를 조사하기 위하여 추가 시험이 필요하거나 적절할 수 있다.

Toxicokinetics may involve exposure assessment of dams, embryos, foetuses or newborn at specified days (Note 14). Secretion in milk may be assessed to define its role in the exposure of newborns. In some situations, additional studies may be necessary or appropriate in order to study embryo/foetal transfer and secretion in milk.

물질의 태반 이행을 입증할 수 없는 동물종에서 수행한 생식독성시험의 해석을 고려하여야 한다.

Consideration should be given to the interpretation of reproductive toxicity tests in species in which placental transfer of the substance cannot be demonstrated.

이 "지침(Note for Guidance)"에 나오는 표현의 정의:

Definitions of expressions appearing in this "Note for Guidance":

미국임상약리학회(American College of Clinical Pharmacology) 약동학 명명위원회의 "Manual of Symbols, Equations and Definitions in Pharmacokinetics"(Philadelphia, PA, 1982년 5월)에 따른 기호 및 정의:

Symbols and definitions according to "Manual of Symbols, Equations and Definitions in Pharmacokinetics", Committee for Pharmacokinetic Nomenclature of the American College of Clinical Pharmacology, Philadelphia, PA, May 1982:

일부 화합물에는 다른 측정, 예를 들어 요중 배설이 더 적절할 수 있다. 그 밖의 파생 변수, 예를 들어 생체이용률, 반감기, 비결합 약물 분율 및 분포용적이 독성동태 자료 해석에 가치가 있을 수 있다. 따라서 변수와 시점은 3항에 설명한 일반 원칙을 고려하여 사례별로 선택하여야 한다.

Other measurements, for example urinary excretion, may be more appropriate for some compounds. Other derived parameters, for example bioavailability, half-life, fraction of unbound drug and volume of distribution may be of value in interpreting toxicokinetic data. Thus, the selection of parameters and time points has to be made on a case-by-case basis considering the general principles as outlined in Section 3.

청소 과정의 포화로 인한 비선형 동태의 결과로 노출이 예기치 않게 증가할 수 있다. 혈장 반감기가 특히 긴 화합물은 시험 기간 중 노출이 증가할 수도 있다. 투여 간격 내 비교적 짧은 시간 동안 높은 Cmax 값에 도달하는 화합물에도 세심한 주의를 기울여야 한다. 반대로 대사 효소의 자가유도로 인해 시험 기간 중 예기치 않게 낮은 노출이 나타날 수 있다.

Increases in exposure may arise unexpectedly as a result of non-linear kinetics due to saturation of a clearance process. Increasing exposure may also occur during the course of a study for those compounds which have a particularly long plasma half-life. Careful attention should also be paid to compounds which achieve high Cmax values over comparatively short time periods within the dosing interval. Conversely, unexpectedly low exposure may occur during a study as a result of auto-induction of metabolising enzymes.

본시험 동물에서 시료를 채취하는 경우, 시험의 모든 동물을 동일하게 처리하기 위하여 모든 투여 동물과 대조군에서 시료를 채취할 것인지, 아니면 같은 크기의 대표 소집단에서 시료를 채취할 것인지 고려하여야 한다.

If samples are taken from main study animals it should be considered whether samples should be taken from all the dosed animals and the controls in order to treat all animals on the study in the same way, or whether samples should be taken from representative subgroups of the same size.

이 맥락에서 '무독성 용량'('무유해영향 관찰 용량(no-observed-adverse-effect dose level)'과 같은 것으로 간주)은 일부 약리 반응은 관찰될 수 있으나 유해 영향은 나타나지 않는 용량으로 정의한다.

In this context, a 'no-toxic-effect dose level' (deemed to be the same as 'no-observed-adverse-effect dose level') is defined as a dose level at which some pharmacological response may be observed, but at which no adverse effect is found.

이러한 경우 흡수가 속도 결정 단계이며 투여 물질에 대한 노출 제한이 청소율 증가 때문이 아님을 입증하여야 한다.

In these circumstances it should be established that absorption is the rate limiting step and that limitations in exposure to the administered substance are not due to an increased clearance.

동물에게 경구 투여할 수 있는 허용 용량(부피)의 한계로 인해, 용액이나 현탁액으로 투여하는 비교적 독성이 낮은 화합물은 달성 가능한 용량이 제한될 수 있다.

The limits placed on acceptable volumes which can be administered orally to animals may constrain the dose levels achievable for comparatively non-toxic compounds administered as solutions or suspensions.

대조군 시료의 분석은 불필요한 것으로 보는 경우가 많다. 독성 소견의 해석이나 분석법의 밸리데이션에 도움이 될 수 있다고 판단되면 시료를 채취한 후 분석할 수 있다.

It is often considered unnecessary to assay samples from control groups. Samples may be collected and then assayed if it is deemed that this may help in the interpretation of the toxicity findings, or in the validation of the assay method.

사람 대사체에 대한 적절한 독성시험이 이루어졌음을 입증하기 위하여 비임상 독성시험에서 해당 대사체에 대한 노출을 문서화할 필요가 있는 경우, 대사체 농도 측정이 특히 중요할 수 있다.

Measurement of metabolite concentrations may be especially important when documentation of exposure to human metabolite(s) is needed in the non-clinical toxicity studies in order to demonstrate adequate toxicity testing of these metabolites.

독성동태 평가의 일부로 수행하는 대사체 측정은 노출 평가에만 도움이 될 뿐이며, 반응성 중간 대사체의 가능성은 설명할 수 없음을 인정한다.

It is recognised that measurement of metabolite(s) as a part of toxicokinetic evaluation serves only to assess exposure and cannot account for possible reactive intermediate metabolites.

투여 요법은 투여량, 제형, 투여경로 및 투여 빈도를 포함한다.

Treatment regimen encompasses dosage, formulation, route of administration and dosing frequency.

동물종별로 독성동태 자료를 포함하는 최초 반복투여 시험은 보통 기간이 14일 이상이다.

The first repeat dose study incorporating toxicokinetic data for each species is normally of 14 days duration or longer.

사료 혼합 투여와 강제 경구 투여, 또는 의도한 임상 경로와 다른 경로로 투여한 화합물에 대한 노출을 비교하기 위하여 추가 시험이 필요할 수 있다.

Additional studies may be required in order to compare exposure to the compound administered in diet and by gavage or by routes different from the intended clinical route.

배아-태자 구획으로 들어가는 물질의 이행을 고려하는 것이 중요하지만, 실제로는 태자 노출이 별도 시험에서 가장 흔히 평가되고 '태반 이행'으로 표현되는 변수라는 점에 유의하여야 한다.

It should be noted that while it is important to consider the transfer of substances entering the embryo-foetal compartment, foetal exposure is the parameter which is most often assessed in practice in separate studies and expressed as 'placental transfer'.