ICH 3극 조화 가이드라인 이 가이드라인은 1997년 7월 16일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH 3개 규제 당사자에 채택이 권고된다.

ICH Harmonised Tripartite Guideline Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 16 July 1997, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

이 문서는 의약품의 발암 가능성을 평가하는 접근방법에 관한 지침을 제공한다.

This document provides guidance on approaches for evaluating the carcinogenic potential of pharmaceuticals.

역사적으로 3개 지역(EU, 일본, 미국)에서 의약품의 발암 가능성 평가에 관한 규제 요건은 설치류 2종, 대개 랫드와 마우스에서 장기 발암성시험을 실시하도록 규정하였다. 이러한 시험의 비용과 많은 동물 사용을 고려할 때, 2종에서 장기 발암성시험을 요구하는 이 관행을 인체 안전성을 저해하지 않으면서 줄일 수 있는지 검토하는 것은 ICH의 사명에 부합한다.

Historically, the regulatory requirements for the assessment of the carcinogenic potential of pharmaceuticals in the three regions (E.U., Japan, U.S.) provided for the conduct of long-term carcinogenicity studies in two rodent species, usually the rat and the mouse. Given the cost of these studies and their extensive use of animals, it is in keeping with the mission of ICH to examine whether this practice requiring long term carcinogenicity studies in two species could be reduced without compromising human safety.

이 가이드라인은 다른 가이드라인(부록 참조), 특히 다음 가이드라인과 함께 읽어야 한다.

This guideline should be read in conjunction with other guidelines (see Annex), especially:

• S1.A: 의약품 발암성시험의 필요성에 관한 가이드라인
• S1.C: 의약품 발암성시험의 용량 선정

• S1.A: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals.
• S1.C: Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals.

화학물질(의약품 포함)의 인체 발암 가능성을 평가하기 위한 설치류 장기 발암성시험은 현재 비판적인 검토를 받고 있다. 1970년대 초 이래 많은 연구에서 다양한 실험 절차로 설치류에 발암 반응을 유발할 수 있음이 밝혀졌으며, 그중 일부는 현재 인체 위해성 평가와 관련성이 거의 또는 전혀 없는 것으로 여겨진다. 이 가이드라인은 발암 가능성 평가가 필요한 의약품에 대해 설치류 장기 발암성시험 2건을 일상적으로 실시할 필요를 없앨 수 있는 발암 가능성 평가의 실험적 접근방법을 개략적으로 제시한다. 랫드와 마우스 발암성시험 각각의 상대적 기여도와, 랫드 또는 마우스만 사용할 경우 인체 위해성 평가와 관련된 발암성 정보가 유의하게 손실되는지에 대해서는 인체용 의약품 자료에 관한 6건의 조사에서 다루었다.

Long-term rodent carcinogenicity studies for assessing the carcinogenic potential of chemicals (including pharmaceuticals) to humans are currently receiving critical examination. Since the early 1970's, many investigations have shown that it is possible to provoke a carcinogenic response in rodents by a diversity of experimental procedures, some of which are now considered to have little or no relevance for human risk assessment. This guideline outlines experimental approaches to the evaluation of carcinogenic potential that may obviate the necessity for the routine conduct of two long-term rodent carcinogenicity studies for those pharmaceuticals that need such evaluation. The relative individual contribution of rat and mouse carcinogenicity studies and whether the use of rats or mice alone would result in a significant loss of information on carcinogenicity relevant to human risk assessment has been addressed by six surveys of the data for human pharmaceuticals.

이 조사들은 국제암연구소(International Agency for Research on Cancer, IARC), 미국 식품의약품청(FDA), 미국 의사용 참고서(Physicians’ Desk Reference, PDR), 일본제약공업협회(JPMA), EU 의약품위원회(Committee for Proprietary Medicinal Products, CPMP), 영국 의약품연구센터(Centre for Medicines Research, CMR)가 수행한 것이다. 이 조사들의 규모와 분석의 주요 결론은 제3차 국제조화회의(1995) 회의록에서 확인할 수 있다.

The surveys were those of the International Agency for Research on Cancer (IARC), the U.S. Food and Drug Administration (FDA), the U.S. Physicians’ Desk Reference (PDR), the Japanese Pharmaceutical Manufacturers’ Association (JPMA), the EU Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), and the UK Centre for Medicines Research (CMR). The dimensions of these surveys and the principal conclusions of the analyses can be found in the Proceedings of the Third International Conference (1995) on Harmonization.

의약품의 치료적 사용과 관련이 없는 장기 발암성시험의 양성 결과는 규제 심사자, 의약품 개발 회사, 일반 대중 등 모든 당사자에게 딜레마가 된다. 장기 발암성시험을 (2건이 아니라) 1건만 실시하면 인체와 관련된 잠재적 발암성을 밝히기 위한 다른 접근방법에 자원을 일부 돌릴 수 있다. “증거 가중” 접근방법, 즉 장기 발암성시험 1건과 그 밖의 적절한 실험적 연구에서 얻은 자료 전체를 평가하는 데 과학적 판단을 사용하는 것은 인체 발암 위해성 평가를 향상시킨다.

Positive results in long-term carcinogenicity studies that are not relevant to the therapeutic use of a pharmaceutical present a dilemma to all parties: regulatory reviewers, companies developing drugs and the public at large. The conduct of one long-term carcinogenicity study (rather than two long term studies) would, in part, allow resources to be diverted to other approaches to uncover potential carcinogenicity relevant to humans. A “weight of evidence” approach, that is use of scientific judgment in evaluation of the totality of the data derived from one long-term carcinogenicity study along with other appropriate experimental investigations, enhances the assessment of carcinogenic risk to humans.

이 가이드라인은 S1A 가이드라인에서 제시한 바와 같이 발암성시험이 필요한 모든 의약품에 적용된다. 생명공학의약품에 대해서는 S6 가이드라인을 참조한다.

The guideline embraces all pharmaceutical agents that need carcinogenicity testing as indicated in Guideline S1A. For biotechnology-derived pharmaceuticals refer to Guideline S6.

의약품의 발암 가능성 시험 전략은 유전독성 결과(S2A 및 S2B 가이드라인), 대상 환자군, 임상 투여 요법(S1A 가이드라인), 동물 및 인체에서의 약력학(선택성, 용량-반응)(S1C 가이드라인), 반복투여독성시험 등 몇 가지 핵심 정보를 확보한 후에야 수립된다. 어떤 종(비설치류 포함)에서 실시한 반복투여독성시험이든 시험물질이 면역억제 특성, 호르몬 활성 또는 인체 위험 요인으로 여겨지는 그 밖의 활성을 지니고 있음을 시사할 수 있으며, 이 정보는 발암 가능성 평가를 위한 후속 시험의 설계 시 고려하여야 한다(주 1도 참조).

The strategy for testing the carcinogenic potential of a pharmaceutical is developed only after the acquisition of certain key units of information, including the results of genetic toxicology (Guidelines S2A and S2B), intended patient population, clinical dosage regimen (Guideline S1A), pharmacodynamics in animals and in humans (selectivity, dose-response) (Guideline S1C), and repeated-dose toxicology studies. Repeated-dose toxicology studies in any species (including nonrodents) may indicate that the test compound possesses immunosuppressant properties, hormonal activity, or other activity considered to be a risk factor for humans, and this information should be considered in the design of any further studies for the assessment of carcinogenic potential (see also Note 1).

접근방법을 선택할 때에는 유연성과 판단을 발휘하여야 하며, 이 선택은 위 서문에서 언급한 정보에 따라 정해져야 한다. 발암 과정의 복잡성을 고려할 때, 어떤 단일 실험적 접근방법도 모든 의약품의 인체 발암 가능성을 예측할 것으로 기대할 수 없다.

Flexibility and judgment should be exercised in the choice of an approach which should be influenced by the information cited in the above preamble. Given the complexity of the process of carcinogenesis, no single experimental approach can be expected to predict the carcinogenic potential of all pharmaceuticals for humans.

기본 원칙: 기본 체계는 설치류 장기 발암성시험 1건에, 장기 발암성시험을 보완하고 장기 시험에서 쉽게 얻을 수 없는 추가 정보를 제공하는 §4.2.2에 언급된 유형의 다른 시험 1건을 더한 것으로 구성된다.

The basic principle: The basic scheme comprises one long-term rodent carcinogenicity study, plus one other study of the type mentioned in §4.2.2 that supplements the long term carcinogenicity study and provides additional information that is not readily available from the long term assay.

선택한 동물종은 다음을 포함한 고려사항에 근거하여 적절하여야 한다.

The species selected should be appropriate, based on considerations that include the following:

• (a) 약리
• (b) 반복투여독성
• (c) 대사(S1C 및 S3A 가이드라인도 참조)
• (d) 독성동태(S1C, S3A 및 S3B 가이드라인도 참조)
• (e) 투여 경로(예: 경피 및 흡입과 같이 흔하지 않은 경로)

• (a) Pharmacology.
• (b) Repeated-dose toxicology.
• (c) Metabolism (see also Guidelines S1C and S3A).
• (d) Toxicokinetics (see also Guidelines S1C, S3A, and S3B).
• (e) Route of administration (e.g., less common routes such as dermal and inhalation).

어느 한 종이 유리하다는 명확한 근거가 없는 경우, 랫드를 선택하는 것이 권장된다. 이 견해는 §6에서 논의한 요인에 근거한다.

In the absence of clear evidence favoring one species, it is recommended that the rat be selected. This view is based on the factors discussed in §6.

추가 시험은 (a) 또는 (b) 중 하나일 수 있다(주 2 참조).

Additional tests may be either (a) or (b) (see Note 2).

• (a) 설치류 단기 또는 중기 생체내 시험계. 가능한 방법은 발암 평가변수에 대한 통찰을 제공하는 생체내 모델의 사용에 중점을 두어야 한다. 여기에는 설치류의 개시-촉진 모델, 또는 형질전환 설치류나 신생 설치류를 이용한 발암 모델이 포함될 수 있다(주 3).
• (b) 두 번째 설치류 종에서의 장기 발암성시험도 여전히 허용되는 것으로 간주된다(고려사항은 §4.2.1 참조).

• (a) Short or medium-term in vivo rodent test systems. Possibilities should focus on the use of in vivo models providing insight into carcinogenic endpoints. These may include models of initiation-promotion in rodents, or models of carcinogenesis using transgenic or neonatal rodents (Note 3).
• (b) A long-term carcinogenicity study in a second rodent species is still considered acceptable (see § 4.2.1 for considerations).

발암 가능성 평가를 위한 전체 “증거 가중”에 가치 있는 정보를 제공할 수 있는 시험방법을 선택하는 데 중점을 두어야 한다. 이 선택의 근거는 문서화하여야 하며, 방법 선택 시점에 확보한 해당 의약품에 관한 정보, 예를 들어 약력학 및 인체 대비 노출 또는 관련될 수 있는 그 밖의 모든 정보에 근거하여야 한다. 이 근거에는 해당 의약품에 대해 선택한 방법의 강점과 약점에 관한 과학적 논의가 포함되어야 한다(주 4 참조).

Emphasis should be placed on selection of a test method that can contribute information valuable to the overall “weight of evidence” for the assessment of carcinogenic potential. The rationale for this choice should be documented and based on information available at the time of method selection about the pharmaceutical such as pharmacodynamics and exposure compared to human or any other information that may be relevant. This rationale should include a scientific discussion of the strengths and weaknesses of the method selected for the pharmaceutical(see Note 4).

기전 연구는 발암성시험에서 나타난 종양 소견을 해석하는 데 흔히 유용하며, 그 소견이 인체 위해성 평가와 어떤 관련성이 있는지에 대한 관점을 제공할 수 있다. 조사 연구의 필요성이나 설계는 약물의 특정 성질 및/또는 발암성시험의 구체적 결과에 따라 정해진다. 이러한 조사 연구에서는 용량 의존성과 발암성시험 조건과의 관계를 평가하여야 한다. 제안되는 연구는 다음과 같다.

Mechanistic studies are often useful for the interpretation of tumor findings in a carcinogenicity study and can provide a perspective on their relevance to human risk assessment. The need for or the design of an investigative study will be dictated by the particular properties of the drug and/or the specific results from the carcinogenicity testing. Dose dependency and the relationship to carcinogenicity study conditions should be evaluated in these investigational studies. Suggestions include:

관련 조직은 형태학적, 조직화학적 또는 기능적 기준을 이용하여 세포 수준의 변화를 검사할 수 있다. 적절한 경우 세포자멸사, 세포 증식, 간의 세포변화 병소 또는 세포간 소통 변화의 용량 관계와 같은 변화에 주의를 기울일 수 있다.

Relevant tissues may be examined for changes at the cellular level using morphological, histochemical, or functional criteria. As appropriate, attention may be directed to such changes as the dose-relationships for apoptosis, cell proliferation, liver foci of cellular alteration, or changes in intercellular communication.

추정되는 종양 유발 작용 양식에 따라 다음 항목의 측정을 조사에 포함할 수 있다.

Depending on the putative mode of tumorigenic action, investigations could involve measurements of:

• 혈장 호르몬 농도(예: T3/T4, TSH, 프로락틴)
• 성장인자
• α2μ-글로불린 같은 단백질과의 결합
• 조직 효소 활성 등

• plasma hormone levels, e.g. T3/T4, TSH, prolactin
• growth factors
• binding to proteins such as α2μ-globulin
• tissue enzyme activity, etc.

경우에 따라서는 예를 들어 호르몬 불균형이라는 가설을, 그 불균형을 적어도 부분적으로 보정한 다른 시험으로 검증할 수 있다.

In some situations, it may be possible to test a hypothesis of, for example, a hormone imbalance with another study in which the imbalance has been, at least in part, compensated.

(S2A 및 S2B 가이드라인 참조) 표준 시험조합에서는 음성이었으나 후성적 기전에 대한 명확한 근거 없이 발암성시험에서 영향을 나타낸 물질에 대해서는 적절한 모델에서 추가 유전독성시험을 실시할 수 있다. 추가 시험에는 시험관내 시험에서 대사 활성화 조건을 변경하는 것이 포함되거나, 종양 유발 표적 장기에서 유전독성 손상을 측정하는 생체내 시험(예: DNA 손상 및 복구 시험, ³²P-후표지법, 형질전환유전자의 돌연변이 유발)이 포함될 수 있다.

(see Guidelines S2A and S2B) Additional genotoxicity testing in appropriate models may be invoked for compounds that were negative in the standard test battery but which have shown effects in a carcinogenicity test with no clear evidence for an epigenetic mechanism. Additional testing can include modified conditions for metabolic activation in in vitro tests or can include in vivo tests measuring genotoxic damage in target organs of tumor induction (e.g., DNA damage and repair tests, ³²P-postlabeling, mutation induction in transgenes).

변경된 시험계획은 시험물질의 종양 유발 작용 양식을 밝히는 데 도움이 될 수 있다. 이러한 시험계획에는 예를 들어 투여 요법 중단의 결과나 투여 중지 후 세포 변화의 가역성을 조사하기 위한 동물군이 포함될 수 있다.

Modified protocols may be helpful to clarify the mode of tumorigenic action of the test substance. Such protocols might include groups of animals to explore, for example, the consequence of interrupted dosage regimens, or the reversibility of cellular changes after cessation of dosing.

다른 명확한 지표가 없는 경우 장기 발암성시험에는 통상 랫드를 선택하게 된다는 점을 시사하는 몇 가지 일반 고려사항이 있다.

There are several general considerations which, in the absence of other clear indications, suggest that the rat will normally be the species of choice for a long term carcinogenicity study.

6건의 분석에서는 유전독성, 종양 발생률, 동물 계통, 투여 경로 및 투여 요법, 약리 또는 치료 활성, 개발 및/또는 규제 현황, 그리고 해당되는 경우 개발 중단 사유에 관한 자료를 살펴보았다. 불가피하게 자료 간에 상당한 중복이 있었으나, 그것이 반드시 타당한 결론을 도출하는 데 장애가 되는 것은 아니다.

In the six analyses, attention was given to data on genetic toxicology, tumor incidence, strain of animal, route and dosage regimen, pharmacological or therapeutic activity, development and/or regulatory status, and, if relevant, reason for termination of development. Inevitably, there was considerable overlap of the data, but that is not necessarily an impediment to drawing valid conclusions.

분석에서 얻은 전반적인 주요 결론은 다음과 같다.

The main overall conclusions from the analysis were:

• a. 마우스 종양이 의약품에 관한 규제 조치의 유일한 사유가 된 사례는 극히 드물었지만, 이 종의 자료는 “증거 가중” 결정과 설치류 2종에서 종양을 유발한 물질을 확인하는 데 기여했을 수 있다.
• b. 한 종에서만 발암 활성을 나타낸 물질 중 "랫드에서만" 나타난 물질 수는 "마우스에서만" 나타난 물질 수의 약 2배였으며, 이는 단순하게 보면 랫드가 마우스보다 더 "민감"하다는 것을 의미한다.
• c. 문헌에서 볼 수 있는 다른 조사와 마찬가지로, 의약품 자료에서는 설치류 간 종양의 높은 발생률이 두드러졌다. 비유전독성 화학물질에 대한 마우스 간의 높은 감수성은 많은 심포지엄과 워크숍의 주제가 되어 왔다. 이들은 이러한 종양이 인체 발암 위험과 항상 관련이 있는 것은 아니며 오해를 불러일으킬 수 있다고 결론지었다.

• a. Although very few instances have been identified of mouse tumors being the sole reason for regulatory action concerning a pharmaceutical, data from this species may have contributed to a “weight of evidence” decision and in identifying agents that caused tumors in two rodent species.
• b. Of the compounds displaying carcinogenic activity in only one species, the number of "rat-only" compounds was about double the number of "mouse-only" compounds, implying in a simplistic sense that the rat is more "sensitive" than the mouse.
• c. As with other surveys accessible in the literature, the data for pharmaceuticals were dominated by the high incidence of rodent liver tumors. The high susceptibility of mouse liver to nongenotoxic chemicals has been the subject of many symposia and workshops. These have concluded that these tumors may not always have relevance to carcinogenic risk in humans and can potentially be misleading.

설치류에서 비유전독성 화학물질의 발암 활성은 종, 계통 및 표적 장기에 대한 높은 특이성과 용량-반응 관계에서 역치가 존재한다는 특징이 있다. 최근 수년간의 기전 연구를 통해 설치류 모델에 특이적인 영향과 인체와 관련될 가능성이 있는 영향을 구별할 수 있게 되었다. 이러한 진전은 흔히 종 및 조직 특이성에 대한 이해의 증가와 관련이 있었다. 예를 들어 수용체 매개 발암이 점점 더 중요한 것으로 인식되고 있다. 이러한 진전의 대부분은 랫드에서 이루어지고 있으며, 마우스에서는 드물다.

The carcinogenic activity of nongenotoxic chemicals in rodents is characterized by a high degree of species, strain, and target organ specificity and by the existence of thresholds in the dose-response relationship. Mechanistic studies in recent years have permitted the distinction between effects that are specific to the rodent model and those that are likely to have relevance for humans. Progress has often been associated with increased understanding of species and tissue specificity. For example, receptor-mediated carcinogenesis is being recognized as of growing importance. Most of these advances are being made in the rat, and only rarely in the mouse.

대사적 근거에서 보면 랫드와 마우스 어느 쪽도 장기 발암성시험 실시에 선험적으로 전반적으로 더 적합하다고 보기 어렵다. 그러나 현재 약동학-약력학 관계에 많은 관심이 기울여지고 있으며, 약물의 생체내 변환을 매개하는 P-450 동위효소에 관한 지식이 빠르게 발전하고 있다. 이 연구 활동의 대부분은 랫드와 인체에 국한되어 있다. 따라서 적어도 가까운 장래에는 생체내 변환에 관여하는 P-450 동위효소에 관한 구체적 정보가 평가에 결정적인 경우, 마우스가 이러한 기전 정보를 제공할 가능성은 더 낮은 것으로 보인다.

Neither rats nor mice would seem, on metabolic grounds, to be a priori generally more suitable for the conduct of long term carcinogenicity studies. However, much attention is now being given to pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships and rapid progress is occurring in knowledge of the P-450 isozymes that mediate the biotransformation of drugs. Most of this research activity is confined to rats and humans. Therefore, in the near future at least, where specific information on the P-450 isozymes involved in biotransformation is critical for the evaluation it appears that mice would be less likely to provide this mechanistic information.

위 두 주제와 관련된 것이 조사 연구의 실행 가능성 문제이다. 크기만 고려하더라도 마우스는 연속 채혈, 미세수술/카테터 삽입, 장기 무게 측정에 있어 크게 불리하다. 채혈에 동물의 희생이 필요한 경우가 많아, 마우스를 대상으로 이러한 조사를 하면 많은 추가 동물이 필요할 수 있다.

Pertinent to the above two topics is the question of feasibility of investigative studies. Size considerations alone put the mouse at a severe disadvantage when it comes to the taking of serial blood samples, microsurgery/catheterization, and the weighing of organs. Blood sampling often requires the sacrifice of the animals, with the result that many extra animals may be needed when mice are subject to such investigations.

현재 이용 가능한 단기 및 중기 생체내 발암성시험 모델의 대부분은 마우스를 사용한다. 중요하고 적절하다고 판단되는 경우 발암 가능성을 2종 이상에서 시험할 수 있도록, 장기 발암성시험에는 흔히 랫드를 사용하게 된다.

Most of the currently available short and medium term in vivo models for carcinogenicity testing involve the use of mice. In order to allow testing in more than one species for carcinogenic potential, when this is considered important and appropriate, the rat will often be used in the long term carcinogenicity study.

위의 고려사항에도 불구하고, 기전, 대사 또는 그 밖의 근거에서 마우스나 다른 설치류 종이 인체 위해성 평가를 위한 장기 발암성시험에 더 적합한 종으로 정당화될 수 있는 상황이 있을 수 있다(§4.2.1 참조). 이러한 상황에서도 마우스를 단기 또는 중기 모델로 사용하는 것은 여전히 허용될 수 있다.

Despite the above considerations, there may be circumstances under which the mouse or another rodent species could be justified on mechanistic, metabolic, or other grounds as being a more appropriate species for the long term carcinogenicity study for human risk assessment (c.f. §4.2.1). Under such circumstances it may still be acceptable to use the mouse as the short term or medium term model.

설치류 모델에서 약물의 종양 유발 영향에 관한 근거는 종양 발생률과 잠복기, 인체와 비교한 설치류 모델에서의 약물 약동학, 그리고 관찰된 영향의 인체 관련성에 관해 정보를 제공하는 보조 연구 또는 기전 연구 자료에 비추어 평가하여야 한다. 위에서 언급한 모든 시험의 결과는 시험계의 과학적 위상을 고려하여 전체 “증거 가중”의 일부로 검토하여야 한다.

Evidence of tumorigenic effects of the drug in rodent models should be evaluated in light of the tumor incidence and latency, the pharmacokinetics of the drug in the rodent models as compared to humans, and data from any ancillary or mechanistic studies that are informative with respect to the relevance of the observed effects to humans. The results from any tests cited above should be considered as part of the overall “weight of evidence” taking into account the scientific status of the test systems.

세포 형질전환 시험과 같은 시험관내 시험의 자료는 물질 선정 단계에서 유용할 수 있다.

Data from in vitro assays, such as a cell transformation assay, can be useful at the compound selection stage.

단기 또는 장기 발암성시험과 유전독성시험의 소견 및 그 밖의 자료가 의약품이 인체에 명백한 발암 위해를 일으킨다는 것을 나타내는 경우, 두 번째 발암성시험은 대개 유용하지 않을 것이다.

If the findings of a short or long-term carcinogenicity study and of genotoxicity tests and other data indicate that a pharmaceutical clearly poses a carcinogenic hazard to humans, a second carcinogenicity study would not usually be useful.

발암성 평가에서의 유용성을 평가하기 위해 여러 실험 방법이 연구되고 있다. 일반적으로 이 방법들은 인체와 관련이 있고 인체 위해성 평가에 적용할 수 있다고 여겨지는 발암 기전에 근거하여야 한다. 이러한 시험은 장기 발암성시험을 보완하고 장기 시험에서 쉽게 얻을 수 없는 추가 정보를 제공하여야 한다. 또한 동물 수, 동물 복지 및 발암성 평가 과정의 전반적인 경제성도 고려하여야 한다. 다음은 이러한 기준을 충족할 수 있는 몇 가지 접근방법의 대표적인 목록이며, 추가 정보에 비추어 개정될 가능성이 있다.

Several experimental methods are under investigation to assess their utility in carcinogenicity assessment. Generally, the methods should be based on mechanisms of carcinogenisis that are believed relevant to humans and applicable to human risk assessment. Such studies should supplement the long term carcinogenicity study and provide additional information that is not readily available from the long term assay. There should also be consideration given animal numbers, welfare and the overall economy of the carcinogenic evaluation process. The following is a representative list of some approaches that may meet these criteria and is likely to be revised in the light of further information.

• (a) 설치류의 개시-촉진 모델. 간발암물질(및 간발암성 조절물질)을 검출하기 위한 개시-촉진 모델 중 하나는 개시제를 투여한 후 시험물질에 수 주간 노출시킨다. 또 다른 다장기 발암 모델은 개시제를 최대 5종까지 투여한 후 시험물질에 수개월간 노출시킨다.
• (b) p53^+/- 결손 모델, Tg.AC 모델, TgHras2 모델, XPA 결손 모델 등을 포함한 여러 형질전환 마우스 시험.
• (c) 신생 설치류 종양원성 모델.

• (a) The initiation-promotion model in rodent. One initiation-promotion model for the detection of hepatocarcinogens (and modifiers of hepatocarcinogenicity) employs an initiator, followed by several weeks of exposure to the test substance. Another multi-organ carcinogenesis model employs up to five initiators followed by several months of exposure to the test substance.
• (b) Several transgenic mouse assays including the p53^+/- deficient model, the Tg.AC model, the TgHras2 model, the XPA deficient model, etc.
• (c) The neonatal rodent tumorigenicity model.

추가 생체내 시험으로 사용하기 위한 주 3의 기준을 대체로 충족하는 접근방법은 여러 가지가 있을 수 있으나, 모두가 특정 의약품에 똑같이 적합한 것은 아니다. 다음은 근거에서 고려하고 다루어야 할 요인의 예이다.

While there may be a number of approaches that will in general meet the criteria described in Note 3 for use as the additional in vivo study, not all may be equally suitable for a particular pharmaceutical. The following are examples of factors that should be considered and addressed in the rationale:

1. 1. 해당 모델의 결과가 장기 시험에서는 얻을 수 없을 것으로 예상되는 새로운 정보로서 위해 확인 및/또는 위해성 평가에 유익한 정보를 제공할 수 있는가?
2. 2. 해당 모델의 결과가 해당 의약품 또는 유사한 구조 및/또는 작용 기전을 지닌 물질에 관한 사전 지식에서 비롯된 발암 과정 관련 우려를 다룰 수 있는가? 이러한 우려에는 유전독성, 유사분열 촉진, 촉진 또는 수용체 매개 영향 등이 포함될 수 있다.
3. 3. 동물 모델에서 나타난 의약품의 대사가 인체 발암 위험 평가에 영향을 미치는가?
4. 4. 인체 노출에 비해 적절한 전신 또는 국소 노출이 달성되는가?
5. 5. 해당 모델은 의도한 용도에 대해 얼마나 폭넓게 평가되었는가? 의약품의 인체 발암 가능성 시험에 새로운 생체내 방법을 사용하기 전에, 그 방법이 증거 가중 평가에 기여할 수 있는 능력을 평가하는 것이 매우 중요하다. 발암 가능성에 대한 새로운 단기 또는 중기 시험을 평가하기 위한 많은 실험 연구가 진행 중이다(1997년). 여기에는 설치류에서 발암 효력과 발암 활성 기전이 알려진 일부 의약품과, 인체 비발암물질로 추정되는 물질도 포함된다. 이러한 연구 결과가 나오면 이 시험들 가운데 어느 것이 인체 암 평가와 가장 관련성이 큰지에 관해 더 명확한 지침을 제공할 수 있을 것이다.

1. 1. Can results from the model provide new information not expected to be available from the long-term study that is informative with respect to hazard identification and/or risk assessment?
2. 2. Can results from the model address concerns related to the carcinogenic process arising from prior knowledge of the pharmaceutical or compounds with similar structures and/or mechanisms of action? These concerns may include genotoxic, mitogenic, promotional, or receptor-mediated effects, etc.
3. 3. Does the metabolism of the pharmaceutical shown in the animal model affect the evaluation of carcinogenic risk for humans?
4. 4. Is adequate systemic or local exposure attained in relation to human exposure?
5. 5. How extensively has the model been evaluated for its intended use? Prior to using any new in vivo methods in testing the carcinogenic potential of pharmaceuticals for humans, it is critical that the method be evaluated for its ability to contribute to the weight of evidence assessment. Many experimental studies are in progress (1997) to evaluate the new short or medium tests for carcinogenic potential. These include selected pharmaceuticals with known potencies and known mechanism of carcinogenic activity in rodents, and also putative human non-carcinogens. When the results of these studies become available, it may be possible to offer clearer guidance on which of these tests have the most relevance for cancer assessment in humans.

이 추록은 ICH S1A 의약품 발암성시험의 필요성에 관한 가이드라인, S1B 의약품의 발암성시험, S1C(R2) 발암성시험의 용량 선정과 긴밀히 연계하여 사용하여야 한다. 이 추록은 S1 가이드라인을 보완한다.

This Addendum is to be used in close conjunction with ICH S1A Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals, S1B Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals, and S1C(R2) Dose Selection for Carcinogenicity Studies. The Addendum is complementary to the S1 Guidelines.

이 추록은 S1A 가이드라인에 기술된 바와 같이 발암성시험이 필요한 모든 의약품에 적용된다. 생명공학의약품에 대해서는 S6(R1) 가이드라인 「생명공학의약품의 비임상 안전성 평가」를 참조한다.

This Addendum applies to all pharmaceuticals that need carcinogenicity testing as described in Guideline S1A. For biotechnology-derived pharmaceuticals, refer to Guideline S6(R1) Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals.

이 추록은 기존 S1B 가이드라인에 기술되지 않은 추가 접근방법을 도입하여 의약품의 인체 발암 위험 평가 과정을 확장한다. 이는 랫드 2년 시험이 인체 발암 위험 평가에 가치를 더할 가능성이 있는지 판단하는 데 도움이 되는 구체적인 증거 가중(weight of evidence, WoE) 기준을 제공하는 통합적 접근방법이다. 또한 이 추록은 rasH2-Tg 마우스 모델의 고용량 설정을 위한 혈장 노출비 기반 접근방법을 추가하며¹, S1C(R2) 가이드라인의 고용량 선정에 관한 그 밖의 모든 권고사항은 그대로 적용된다.

This Addendum expands the evaluation process for assessing human carcinogenic risk of pharmaceuticals by introducing an additional approach that is not described in the original S1B Guideline. This is an integrative approach that provides specific weight of evidence (WoE) criteria that inform whether or not a 2-year rat study is likely to add value to a human carcinogenicity risk assessment. The Addendum also adds a plasma exposure ratio-based approach for setting the high dose in the rasH2-Tg mouse model,¹ while all other aspects of the recommendations for high dose selection in S1C(R2) Guideline still apply.

이 통합적 접근방법을 적용하면 3R(감소/개선/대체) 원칙에 따라 동물 사용이 줄어들고, 새로운 의약품의 안전하고 윤리적인 개발을 계속 촉진하면서 보다 과학적인 기전 기반 발암성 평가를 산출하는 데 자원을 집중할 수 있다.

Application of this integrative approach reduces the use of animals in accordance with the 3R (reduce/refine/replace) principles and shifts resources to focus on generating more scientific mechanism-based carcinogenicity assessments, while continuing to promote safe and ethical development of new pharmaceuticals.

S1B 가이드라인은 의약품 발암성시험에 대한 접근방법을 검토할 때 유연성을 요구하지만, 기본 패러다임은 일반적으로 설치류 장기 시험(실제로는 대개 랫드 2년 시험)과 함께 마우스에서의 두 번째 설치류 발암성시험(2년 시험 또는 단기 시험)을 권장한다. ICH S1B 가이드라인 발간 이후, 발암 기전 규명을 향한 과학적 진보, 설치류 모델의 한계에 대한 이해 증대, 그리고 의약품 자료에 대한 여러 후향적 분석은 일부 경우 랫드 2년 발암성시험이 인체 발암 위험 평가에 가치를 더하지 못할 수 있으며, 이용 가능한 모든 약리학적, 생물학적, 독성학적 자료의 종합적 평가에 근거하여 발암 가능성을 적절히 평가할 수 있었을 것임을 보여준다(2-9).

While the S1B Guideline calls for flexibility in considering approaches to address pharmaceutical carcinogenicity testing, the basic paradigm generally recommends a long-term rodent study which, in practice, is usually a 2-year study in rats, along with a second rodent carcinogenicity study in mice (2-year or short-term study). Since publication of the ICH S1B Guideline, scientific advances toward elucidation of mechanisms of carcinogenicity, greater understanding of the limitations of rodent models, and several retrospective analyses of pharmaceutical datasets indicate that 2-year rat carcinogenicity studies might not add value to human carcinogenicity risk assessment in some cases and the carcinogenic potential could have been assessed adequately based on a comprehensive assessment of all available pharmacological, biological, and toxicological data (2-9).

이러한 후향적 분석의 결론이 실제 환경에서(즉, 랫드 2년 발암성시험 결과를 알기 전에) 확인될 수 있는지 판단하기 위해, 후속 국제 전향적 연구가 ICH S1(R1) 「의약품 설치류 발암성시험의 변경 제안 – 규제 공지 문서」에 따라 수행되었다. 그 과정과 결과를 보고한 여러 현황 업데이트는 ICH 웹사이트에 게시되어 있다(10-14). 45개 물질에 대한 발암성 평가 문서(carcinogenicity assessment documents, CAD)와 관련 랫드 2년 발암성시험 자료를 ICH 전문가작업반(EWG)의 규제 회원이 접수하여 평가하였다. 이 전향적 평가의 결론은 특정 의약품에 대해 랫드 2년 시험을 실시하는 대신 통합 WoE 접근방법을 사용하여 인체 발암 위험을 적절히 평가할 수 있음을 확인하였다.²

To determine whether the conclusions from these retrospective analyses could be confirmed in a real-world setting (i.e., prior to knowledge of the 2-year rat carcinogenicity study outcomes), a subsequent international prospective study was conducted under ICH S1(R1) Proposed Change to Rodent Carcinogenicity Testing of Pharmaceuticals – Regulatory Notice Document. The process and several status updates reporting results are posted and available at the ICH website (10-14). Carcinogenicity assessment documents (CADs) and associated data from 2-year rat carcinogenicity studies for 45 compounds were received and evaluated by regulatory members of the ICH EWG. The conclusion from this prospective evaluation confirmed that an integrated WoE approach could be used to adequately assess the human carcinogenic risk for certain pharmaceuticals in lieu of conducting a 2-year rat study.²

또한 ICH S1C(R2)에 따라 설치류 2년 시험의 고용량 선정에 사용하는, 동물 대 인체 혈장 곡선하면적(Area Under the Curve, AUC)에 근거한 노출비 평가변수는 rasH2-Tg 마우스 시험에서의 사용이 전 세계적으로 인정되지 않았다. 따라서 이용 가능한 정보로부터 rasH2-Tg 마우스 시험의 노출과 결과를 평가하기 위한 종합 분석을 수행하였다(15). 3항에 기술한 바와 같이, 이 분석 결과는 50배의 혈장 AUC 노출비(설치류:인체)가 고용량 선정에 적절한 기준임을 보여준다.

In addition, an exposure ratio endpoint based on animal to human plasma Area Under the Curve (AUC) for high dose selection in 2-year rodent studies as per ICH S1C(R2) has not been globally accepted for use in the rasH2-Tg mouse study. Therefore, a comprehensive analysis was conducted to assess exposures and outcomes in rasH2-Tg mouse studies from available information (15). As described in Section 3, the results of this analysis indicate that a 50-fold plasma AUC exposure ratio (rodent:human) is an adequate criterion for high dose selection.

의약품 개발 과정 전반에 걸쳐, 의뢰자는 핵심 생물학적, 약리학적, 독성학적 정보를 고려하는 과학적으로 견고한 발암성 평가 전략을 수립하는 것이 중요하다.

Over the course of drug development, it is important for sponsors to develop a scientifically robust strategy for carcinogenicity assessment that considers key biologic, pharmacologic, and toxicologic information.

2.1항 및 2.2항에 기술한 통합 WoE 평가 접근방법은 해당 의약품의 인체 발암 가능성이 다음에 해당한다는 결론을 뒷받침할 수 있다.

The integrative WoE assessment approach described in Sections 2.1 and 2.2 may support a conclusion that the carcinogenic potential of the pharmaceutical in humans is:

• 가능성이 높음: 랫드 2년 발암성시험이 가치를 더하지 않을 것이다. 또는
• 가능성이 낮음: 랫드 2년 발암성시험이 가치를 더하지 않을 것이다³. 또는
• 불확실함: 랫드 2년 발암성시험이 인체 위해성 평가에 가치를 더할 것이다.

• likely, such that a 2-year rat carcinogenicity study would not add value; or
• unlikely, such that a 2-year rat carcinogenicity study would not add value³; or
• uncertain, such that a 2-year rat carcinogenicity study would add value to human risk assessment.

WoE 평가 결과 인체 발암 가능성에 관해 불확실하다는 결론에 이르는 경우, 장기 발암성시험과 추가 생체내 발암성시험을 함께 실시하는 S1B에 기술된 접근방법이 여전히 가장 적절한 전략이다(그림 1).

In cases where the WoE assessment leads to a conclusion of uncertainty regarding human carcinogenicity potential, the approach described in S1B of conducting a long-term carcinogenicity study together with an additional in vivo carcinogenicity study remains the most appropriate strategy (Figure 1).

랫드 2년 시험을 활용하는 ICH S1B 접근방법을 택하는 경우에도 핵심 생물학적, 약리학적, 독성학적 정보는 평가하여야 한다는 점에 유의한다. 의뢰자가 ICH S1B에 따라 랫드 2년 시험을 실시하기로 결정한 경우에는 의약품 규제기관(Drug Regulatory Agency, DRA)의 동의를 구할 의무가 없다. 자세한 내용은 2.1항 및 2.2항을 참조한다.

Note that key biologic, pharmacologic, and toxicologic information should be assessed even when taking the ICH S1B approach that utilizes a 2-year rat study. When a sponsor decides to conduct a 2-year rat study in accordance with ICH S1B, there is no obligation to seek concurrence with the Drug Regulatory Agency (DRA). Refer to Sections 2.1 and 2.2 for additional detail.

WoE 접근방법은 공개 출처와 관련 의약품 개발 시험에서 얻을 수 있는, 발암 가능성과 관련된 자료 전체에 대한 종합적 평가에 근거한다. 이러한 요인에는 다음이 포함되나 이에 국한되지 않는다.

A WoE approach is based on a comprehensive assessment of the totality of data relevant to carcinogenic potential available from public sources and from relevant drug development studies. These factors include, but are not limited to:

1. 1) 약물 표적 생물학과 모화합물 및 주요 인체 대사체의 1차 약리 기전에 근거하여 발암 가능성에 관한 정보를 주는 자료. 여기에는 랫드와 인체에서의 약물 표적 분포와 함께 이들 종에서 모화합물 및 주요 대사체의 약리 활성과 효력, 유전자 조작 모델에서 얻은 정보, 인체 유전적 연관성 연구, 암 유전자 데이터베이스, 그리고 이용 가능한 경우 계열 효과에 관한 발암성 정보가 포함된다.

   1) data that inform carcinogenic potential based on drug target biology and the primary pharmacologic mechanism of the parent compound and major human metabolites; this includes drug target distribution in rats and humans along with the pharmacologic activity and potency of the parent compound and major metabolites in these species; available information from genetically engineered models; human genetic association studies; cancer gene databases; and carcinogenicity information on class effects, if available,

2. 2) 모화합물 및 주요 대사체에 대한 2차 약리 스크리닝 결과로서 선택성과 표적외 작용 가능성, 특히 발암 위험(예: 핵수용체 결합)에 관한 정보를 주는 결과

   2) results from secondary pharmacology screens for the parent compound and major metabolites that inform selectivity and off-target potential, especially those that inform carcinogenic risk (e.g., binding to nuclear receptors),

3. 3) 해당 물질로 완료한 반복투여독성시험의 조직병리 자료⁴. 특히 랫드 6개월 시험에 중점을 두며, 모약물 및 주요 대사체의 혈장 노출 안전역 평가를 포함한다.

   3) histopathology data⁴ from repeated-dose toxicity studies completed with the compound, with particular emphasis on the 6-month rat study, including plasma exposure margin assessments of parent drug and major metabolites,

4. 4) 호르몬 교란의 근거⁵. 여기에는 약물 표적 및 보상성 내분비 반응 기전에 관한 지식, 반복투여독성시험에서 나타난 내분비 및 생식 기관의 무게, 육안 및 현미경적 변화, 그리고 이용 가능한 경우 생식독성시험의 관련 결과가 포함된다.

   4) evidence for hormonal perturbation⁵, including knowledge of drug target and compensatory endocrine response mechanisms; weight, gross and microscopic changes in endocrine and reproductive organs from repeated-dose toxicity studies; and relevant results from reproductive toxicology studies, if available,

5. 5) ICH S2(R1) 「인체용 의약품의 유전독성시험 및 자료 해석」의 기준을 사용한 유전독성시험 자료. ICH S2(R1) 권고사항에 따라 해소할 수 없는 모호한 유전독성 자료는 발암 가능성에 관한 불확실성을 증가시킨다.

   5) genetic toxicology study data using criteria from ICH S2(R1) Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use; equivocal genotoxicity data that cannot be resolved in accordance with ICH S2(R1) recommendations increases uncertainty with respect to the carcinogenic potential,

6. 6) ICH S8 「인체용 의약품의 면역독성시험」에 따른 면역 조절의 근거. 광범위한 면역억제의 근거는 그 자체로 인체 위해에 대한 충분한 우려가 될 수 있으며, 이는 표준 랫드 및 마우스 발암성시험으로 더 이상 추가 정보를 얻을 수 없다(16,17).

   6) evidence of immune modulation in accordance with ICH S8 Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals. Evidence of broad immunosuppression may provide sufficient concern for human risk that would not be further informed by standard rat and mouse carcinogenicity studies (16,17).

위의 WoE 요인으로 랫드 2년 시험이 인체 발암 위험 평가에 가치를 더할지 여부를 결론짓기에 충분할 수 있다. 그러나 하나 이상의 WoE 요인이 결정적이지 않거나 발암성 우려를 나타내는 경우, 의뢰자는 불확실성을 해소하거나 확인된 위험의 인체 관련성에 관한 정보를 줄 수 있는 조사적 접근방법을 적용할 수 있다. 가능한 접근방법에는 다음이 포함되나 이에 국한되지 않는다.

The above WoE factors may be sufficient to conclude whether or not a 2-year rat study would add value to the assessment of human carcinogenic risk. However, where one or more WoE factors may be inconclusive or indicate a concern for carcinogenicity, the sponsor can apply investigative approaches that could address the uncertainty or inform human relevance of the identified risk. Possible approaches may include, but are not limited to:

1. 1) 추가 조사 시험 또는 이전 시험에서 채취한 검체의 분석(예: 특수 조직화학 염색, 분자 바이오마커, 혈청 호르몬 농도, 면역세포 기능, 시험관내 또는 생체내 시험계, 신기술에서 얻은 자료), 그리고
2. 2) 치료 용량 및 노출에서의 인체 기전 관련성에 관한 정보를 주기 위해 생성한 임상 자료(예: 소변 중 약물 농도 및 결정 형성 근거, 임상 혈장 호르몬 변화의 표적 측정, 인체 영상 자료)

1. 1) additional investigative studies or analyses of specimens collected from prior studies (e.g., special histochemical stains, molecular biomarkers, serum hormone levels, immune cell function, in vitro or in vivo test systems, data from emerging technologies), and
2. 2) clinical data generated to inform human mechanistic relevance at therapeutic doses and exposures (e.g., urine drug concentrations and evidence of crystal formation, targeted measurements of clinical plasma hormonal alterations, human imaging data).

WoE 평가를 뒷받침하기 위해 rasH2-Tg 마우스 시험을 완료할 것이 요구되지는 않는다. 그러나 rasH2-Tg 마우스 시험 결과가 있다면 WoE 문서에 포함하여야 한다.

A rasH2-Tg mouse study is not expected to be completed to support a WoE assessment. However, if rasH2-Tg mouse study results are available, they should be included in the WoE document.

랫드 2년 시험이 인체 발암 위험 평가에 기여할지 여부를 판단하는 데에는 위에 기술한 WoE 요인의 통합 분석을 사용하여야 한다. 모든 요인이 통합 분석에 기여하지만, 각 요인의 상대적 중요도는 검토 대상 물질에 따라 달라진다(그림 2).

An integrated analysis of the WoE factors described above should be used to determine whether or not a 2-year rat study would contribute to the human carcinogenic risk assessment. While all factors will contribute to the integrated analysis, the relative importance of each factor will vary depending on the compound being considered (Figure 2).

모든 WoE 속성이 그림의 오른쪽으로 정렬될 때, 랫드 2년 시험이 가치를 더하지 않을 것이라는 결론에 이를 가능성이 더 높다. 유전독성 WoE 요인의 경우, 유전독성 위험이 없는 경우뿐 아니라 유전독성 위험이 명백한 경우에도 랫드 2년 시험의 가치가 낮을 가능성이 높다는 점에 유의한다. 마찬가지로 면역 조절 WoE 요인의 경우, 면역계에 대한 영향이 없는 경우나 광범위한 면역억제가 있는 경우 모두 랫드 2년 시험의 가치가 낮을 가능성이 높다.

When all WoE attributes align towards the right side of the figure, a conclusion that a 2-year rat study would not add value is more likely. Note that for the genotoxicity WoE factor a 2-year rat study is less likely to be of value either in cases where there is no genotoxicity risk or in cases with unequivocal genotoxicity risk. Similarly, for the immune modulation WoE factor, a 2-year rat study is less likely to be of value in cases where there are either no effects on the immune system or in cases where there is broad immunosuppression.

ICH S1 연구(S1(R1) 「의약품 설치류 발암성시험의 변경 제안 – 규제 공지 문서」)에서 축적된 경험에 근거한 주요 결과의 요약과 예시를 부록에 제시하였으며, 이는 인체 발암 위험 평가를 위한 랫드 2년 시험 실시의 가치를 판단하기 위해 WoE 요인을 어떻게 통합할 수 있는지 보여준다.

A summary of key outcomes and examples based on the experience accrued during the ICH S1 study (S1(R1) Proposed Change to Rodent Carcinogenicity Testing of Pharmaceuticals – Regulatory Notice Document) are provided in the Appendix, demonstrating how the WoE factors could be integrated to determine the value of conducting a 2-year rat study for assessment of human carcinogenic risk.

ICH S1 연구의 경험에 따르면, 약물 계열 내 다른 물질의 확립된 프로파일은 약리 표적의 조절과 관련된 인체 발암 위험을 평가하는 데 상당히 기여한다. 그럼에도 불구하고 새로운 약물 표적을 가진 물질(즉, 계열 내 최초(first-in-class) 물질)도 통합 WoE 평가의 대상이 되는 것으로 간주된다. 이러한 물질의 경우, 선례가 없다는 점을 보완하기 위해 표적 생물학과 관련하여 우려 원인이 없다는 추가 근거가 필요하다. 부록의 사례 4는 선례가 없다는 점을 보완하는 충분한 근거가 있어 랫드 2년 시험이 가치를 더하지 않는 것으로 판단된 새로운 표적의 예를 기술한다.

Experience from the ICH S1 study indicates that an established profile of other compound(s) in a drug class contributes substantially to assessing human carcinogenic risk associated with modulation of the pharmacologic target. Compounds with novel drug targets (i.e., first-in-class) are, nevertheless, considered eligible for an integrative WoE assessment. For such compounds, further evidence that there is no cause-for-concern in regard to target biology is needed to compensate for the lack of precedent. Case 4 in the Appendix describes an example for a novel target where a 2-year rat study was not considered to add value given sufficient evidence to compensate for the lack of precedent.

이 예에서는 약물 표적 생물학이나 물질 선택성에 관해 발암 우려 원인이 확인되지 않았고, 랫드(약리학적으로 관련된 종) 6개월 시험에서 높은 노출 배수에서도 어떤 장기나 조직에서도 증식성 변화가 관찰되지 않았다.

In this example, a cause-for-carcinogenic-concern was not identified regarding drug target biology or compound selectivity, and no proliferative changes in any organs or tissues were observed at a high multiple of exposure in the 6-month study in rats (a pharmacologically relevant species).

WoE 평가 결과 랫드 2년 시험의 실시가 인체 발암 위험 평가에 가치를 더하지 않는다는 결론이 뒷받침되는 경우, 의뢰자는 해당 지역에서 확립된 규제 상담 절차에 따라 관련 DRA와 상담하여야 한다. 의뢰자가 ICH S1B에 따라 랫드 2년 시험을 실시하기로 결정한 경우에는 DRA와 상담할 의무가 없다.

When the WoE assessment supports a conclusion that conduct of a 2-year rat study does not add value to the assessment of human carcinogenic risk, the sponsor should seek consultation with the applicable DRA in accordance with the established regulatory consultation procedure for that region. When a sponsor decides to conduct a 2-year rat study in accordance with ICH S1B, there is no obligation to seek consultation with the DRA.

WoE 평가에서 랫드 2년 시험이 유의한 가치를 더하지 않을 것으로 나타난 물질이라 하더라도, 마우스 발암성시험(표준 계통 마우스에서의 2년 시험 또는 ICH S1B에서와 같은 형질전환 모델에서의 단기 시험)은 여전히 발암성 평가 계획의 권장 구성요소이다. 형질전환 모델의 사용은 3R(감소/개선/대체) 원칙에 부합하므로, 마우스 2년 시험을 실시할 과학적 근거가 없는 한 이 모델을 우선하여야 한다.

A carcinogenicity study in mice, either a 2-year study in a standard strain of mice or a short-term study in a transgenic model as in ICH S1B, remains a recommended component of a carcinogenicity assessment plan, even for those compounds for which the WoE assessment indicates a 2-year rat study would not contribute significant value. Use of a transgenic model is consistent with the 3R (reduce/refine/replace) principles and this model should be prioritized unless there is a scientific rationale for conducting a 2-year study in mice.

마우스 발암성시험을 실시하는 것이 적절하지 않은 경우도 있다. 한 예로, WoE 평가가 인체 발암 위험이 없음을 강하게 나타내고, 자료상 마우스에서는 인체 노출 대비 치료 용량 미만이며 약리학적으로 불활성인 약물 농도만 달성할 수 있는 경우에는 마우스 시험이 적절하지 않을 수 있다. 또 다른 예로, WoE 평가에서 물질이 인체에서 발암성일 가능성이 높은 것으로 나타나는 경우 마우스 시험의 실시가 적절하지 않을 수 있다.

There are cases where it may not be appropriate to conduct a mouse carcinogenicity study. As one example, a mouse study may not be appropriate when the WoE evaluation strongly indicates no carcinogenic risk to humans and the data indicate that only subtherapeutic and pharmacologically inactive drug levels relative to human exposure can be achieved in the mouse. As an additional example, when the WoE assessment indicates that a compound is likely to be carcinogenic in humans, the conduct of a mouse study may not be appropriate.

용량 제한 독성이나 ICH S1C(R2)에 제시된 그 밖의 기준이 없을 때 고용량 선정에 사용하는 혈장 노출(AUC)비는 rasH2-Tg 마우스 모델에서 용량 설정 기준으로 전 세계적으로 인정되지 않았다. 이 모델에서 시험한 53개 물질의 이용 가능한 자료를 후향적으로 평가한 결과, 모든 경우에서 물질 관련 종양은 설치류 대 인체 전신 노출비 최대 50배 이내에서 검출되었다(15). 이 분석에 근거하여, 50배의 혈장 노출비(설치류:인체)가 고용량 선정에 적절한 기준이라고 결론지었다.

A plasma exposure (AUC) ratio for high dose selection in the absence of dose limiting toxicity or other criteria as outlined in ICH S1C(R2) has not been globally accepted as a dose-setting criterion in the rasH2-Tg mouse model. A retrospective evaluation of available data from 53 compounds tested in this model determined that detection of compound-related tumors emerged in all cases within a systemic rodent-to-human exposure ratio up to 50-fold (15). Based on this analysis, it was concluded that a 50-fold plasma exposure ratio (rodent:human) is an adequate criterion for high dose selection.

따라서 S1C(R2)에서 설치류 2년 발암성시험에 대해 규정한 고용량 선정 기준은 혈장 노출비를 포함하여 모두 rasH2-Tg 마우스에 적용되며, 다만 혈장 노출비는 표준 계통 설치류에서 실시하는 2년 시험의 25배가 아니라 rasH2-Tg 마우스에서는 50배로 한다.

Therefore, all criteria for selection of the high dose as specified in S1C(R2) for 2-year rodent carcinogenicity studies are applicable to rasH2-Tg mice, including a plasma exposure ratio, except that the plasma exposure ratio will be 50-fold in rasH2-Tg mice rather than 25-fold as for 2-year studies conducted in standard strains of rodents.

ICH S1 연구의 한 가지 성과는 다음과 같은 WoE 속성을 지닌 개발 프로그램이 랫드 2년 시험 결과가 인체 발암 위험 평가에 가치를 더하지 않을 것이라는 결론을 뒷받침할 가능성이 더 높다는 점을 인식한 것이다.

One outcome of the ICH S1 study was the recognition that programs with the following WoE attributes are more likely to support a conclusion that the results of a 2-year rat study would not contribute value to human carcinogenicity risk assessment.

• 표적 생물학이 잘 규명되어 있고 인체 암 발생에 관여하는 것으로 알려진 세포 경로와 관련이 없다. 흔히 의약품의 표적은 비포유류(예: 바이러스, 미생물)였고, 해당 약리 계열에 대한 발암성 자료가 있었다.
• 의약품의 표적외 작용 가능성에 관한 정보를 주기 위한 2차 약리에서 확인된 우려가 없다.
• 만성독성시험 결과, 발생 기전이나 인체 관련성에 대한 적절한 설명이 없는 과다형성, 비대, 비정형 세포 변화 또는 퇴행성/재생성 변화가 나타나지 않아, 발암 우려가 있는 표적 작용 또는 표적외 작용 가능성이 없음을 나타낸다.
• 내분비 및 생식 기관의 교란이 관찰되지 않았거나, 내분비 소견이 잠재적 인체 관련성 측면에서 적절히 설명되었다.
• ICH S2(R1) 가이던스의 기준에 근거하여 유전독성 가능성에 대한 전반적인 평가가 음성으로 결론지어졌다.
• 표적 생물학 및 반복투여독성시험에 근거할 때 면역 조절 또는 면역독성의 근거가 없다.

• Target biology is well-characterized and not associated with cellular pathways known to be involved with human cancer development. Often, the pharmaceutical target was non-mammalian (e.g., viral, microbial) and carcinogenicity data were available with the pharmacologic drug class.
• No identified concerns from secondary pharmacology intended to inform off-target potential for the pharmaceutical.
• Results from chronic toxicity studies indicate no hyperplastic, hypertrophic, atypical cellular alterations, or degenerative/regenerative changes without adequate explanation of pathogenesis or human relevance, indicative of no on- or off-target potential of carcinogenic concern.
• No perturbation of endocrine and reproductive organs observed, or endocrine findings adequately explained with respect to potential human relevance.
• The overall assessment of genotoxic potential is concluded to be negative based on criteria from ICH S2(R1) Guidance.
• No evidence of immune modulation or immunotoxicity based on target biology and repeat-dose toxicology studies.

WoE 접근방법의 적용을 예시하기 위해 사례 연구를 제시한다. 이 사례들은 예시 목적으로만 제공되며, 규범적이거나 WoE 평가를 뒷받침하는 자료의 충분성을 나타내기 위한 것이 아니다. 사례 1과 2는 핵심 WoE 요인을 통합하여 랫드 2년 시험이 인체 발암 위험 평가에 가치를 더하지 않을 것이라고 결론지은 의약품의 예이다. 사례 3은 WoE 요인의 자료를 통합하여 인체 발암 가능성이 불확실하고 랫드 2년 발암성시험이 인체 발암 위험 평가에 가치를 더할 것이라고 결론지은 과정을 기술한다. 사례 4는 해당 약리 계열 내 다른 물질에 대한 자료가 없음에도 불구하고 랫드 2년 발암성시험이 인체 발암 위험 평가에 가치를 더하지 않는다고 결론지은 의약품을 기술한다.

Case studies are provided to illustrate the application of the WoE approach. These cases are provided for illustrative purposes only and are not intended to be prescriptive nor to indicate the sufficiency of data to support a WoE assessment. Cases 1 and 2 are examples of pharmaceuticals for which the key WoE factors were integrated to conclude that a 2-year rat study would not add value to the assessment of human carcinogenic risk. Case 3 describes how data from the WoE factors were integrated to conclude that the carcinogenic potential for humans was uncertain, and a 2-year rat carcinogenicity study would add value to the assessment of human carcinogenic risk. Case 4 describes a pharmaceutical for which a 2-year rat carcinogenicity study was concluded to not contribute value to the assessment of human carcinogenic risk despite there being no data available for other compounds within the pharmacologic class.