ICH 3극 조화 가이드라인 이 가이드라인은 1995년 11월 29일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH 3개 규제 당사자에 채택이 권고된다.

ICH Harmonised Tripartite Guideline Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 29 November 1995, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

발암성시험의 목적은 동물에서 종양 유발 가능성을 확인하고 사람에서의 관련 위험을 평가하는 것이다. 실험실 연구, 동물 독성시험 및 사람 자료에서 도출된 우려 사유는 어느 것이든 발암성시험의 필요성으로 이어질 수 있다. 설치류 발암성시험을 요구하는 관행은 환자 생애의 상당 기간에 걸쳐 정기적으로 투여될 것으로 예상되는 의약품을 대상으로 도입되었다. 이러한 시험의 설계와 결과 해석은 유전독성 가능성을 시험하는 현재 이용 가능한 기술의 상당 부분과 전신 노출을 평가하는 기술의 최근 발전보다 앞서 이루어졌다. 이러한 시험은 또한 비유전독성 물질에 의한 종양 발생에 대한 현재의 이해보다 앞서 이루어졌다. 유전독성시험, 독성동태 및 기전 연구의 결과는 이제 비임상 안전성 평가에 일상적으로 적용될 수 있다.

The objectives of carcinogenicity studies are to identify a tumorigenic potential in animals and to assess the relevant risk in humans. Any cause for concern derived from laboratory investigations, animal toxicology studies, and data in humans may lead to a need for carcinogenicity studies. The practice of requiring carcinogenicity studies in rodents was instituted for pharmaceuticals that were expected to be administered regularly over a substantial part of a patient's lifetime. The design and interpretation of the results from these studies preceded much of the available current technology to test for genotoxic potential and the more recent advances in technologies to assess systemic exposure. These studies also preceded our current understanding of tumorigenesis with non-genotoxic agents. Results from genotoxicity studies, toxicokinetics, and mechanistic studies can now be routinely applied in preclinical safety assessment.

이러한 추가 자료는 발암성시험 실시 여부를 검토할 때뿐만 아니라 사람 안전성과의 관련성 측면에서 시험 결과를 해석할 때에도 중요하다. 발암성시험은 시간이 오래 걸리고 자원이 많이 소요되므로, 발암 가능성을 평가하기 위해 동물 생애 기간 시험에서 얻는 정보가 필요할 정도로 사람 노출이 있는 경우에만 실시하여야 한다.

These additional data are important not only in considering whether to perform carcinogenicity studies but for interpreting study outcomes with respect to relevance for human safety. Since carcinogenicity studies are time consuming and resource intensive they should only be performed when human exposure warrants the need for information from life-time studies in animals in order to assess carcinogenic potential.

일본에서는 1990년 「의약품 독성시험 가이드라인 매뉴얼(Guidelines for Toxicity Studies of Drugs Manual)」에 따라 임상 사용이 6개월 이상 지속될 것으로 예상되는 경우 발암성시험이 필요하였다. 우려 사유가 있는 경우, 일반적으로 6개월 미만 지속 사용되는 의약품도 발암성시험이 필요하였을 수 있다. 미국에서는 대부분의 의약품이 사람에게 널리 사용되기 전에 동물에서 발암 가능성에 대해 시험되었다. 미국 식품의약국(FDA)에 따르면, 일반적으로 3개월 이상 사용되는 의약품은 발암성시험이 필요하였다. 유럽에서는 「유럽공동체 의약품 관리 규정(Rules Governing Medicinal Products in the European Community)」이 발암성시험이 요구되는 상황을 정의하였다.

In Japan, according to the 1990 “Guidelines for Toxicity Studies of Drugs Manual”, carcinogenicity studies were needed if the clinical use was expected to be continuously for 6 months or longer. If there was cause for concern, pharmaceuticals generally used continuously for less than 6 months may have needed carcinogenicity studies. In the United States, most pharmaceuticals were tested in animals for their carcinogenic potential before widespread use in humans. According to the US Food and Drug Administration, pharmaceuticals generally used for 3 months or more required carcinogenicity studies. In Europe, the Rules Governing Medicinal Products in the European Community defined the circumstances when carcinogenicity studies were required.

이러한 상황에는 생애의 상당 기간에 걸친 투여, 즉 최소 6개월 동안 지속적으로 투여하거나 총 노출이 이와 유사하도록 간헐적으로 자주 투여하는 경우가 포함되었다.

These circumstances included administration over a substantial period of life, i.e., continuously during a minimum period of 6 months or frequently in an intermittent manner so that the total exposure was similar.

이 가이드라인의 목적은 시험에서 동물의 불필요한 사용을 피하고 신청서에 대한 전 세계 규제 평가의 일관성을 확보하기 위하여 발암성시험을 실시하여야 하는 조건을 정의하는 것이다. 이러한 시험은 현재 인정되는 과학적 기준을 반영하는 방식으로 실시될 것으로 기대된다.

The objective of this guideline is to define the conditions under which carcinogenicity studies, should be conducted to avoid the unnecessary use of animals in testing, and to provide consistency in worldwide regulatory assessments of applications. It is expected that these studies will be performed in a manner that reflects currently accepted scientific standards.

발암성시험의 필요성을 평가할 때의 기본 고려사항은 환자 치료의 최대 기간과 다른 연구에서 제기된 우려 사유이다. 대상 환자군, 발암 가능성에 대한 사전 평가, 전신 노출 정도, 내인성 물질과의 유사성(또는 차이), 적절한 시험 설계, 임상 개발 대비 시험 실시 시기 등 다른 요인도 고려할 수 있다.

The fundamental considerations in assessing the need for carcinogenicity studies are the maximum duration of patient treatment and any perceived cause for concern arising from other investigations. Other factors may also be considered such as the intended patient population, prior assessment of carcinogenic potential, the extent of systemic exposure, the (dis)similarity to endogenous substances, the appropriate study design, or the timing of study performance relative to clinical development.

예상 임상 사용이 최소 6개월 동안 지속되는 의약품은 모두 발암성시험을 실시하여야 한다(주 1 참조).

Carcinogenicity studies should be performed for any pharmaceutical whose expected clinical use is continuous for at least 6 months (see Note 1).

특정 계열의 화합물은 최소 6개월 동안 지속적으로 사용되지는 않으나 간헐적으로 반복 사용될 것으로 예상될 수 있다. 특히 불연속적인 치료 기간의 경우, 발암 가능성과 관련하여 빈번한 사용에 대해 어느 정도의 기간이 임상적으로 의미 있는 치료 기간인지 결정하고 과학적으로 정당화하기는 어렵다. 만성 또는 재발성 질환의 치료에 간헐적으로 자주 사용되는 의약품의 경우, 일반적으로 발암성시험이 필요하다. 이러한 질환의 예로는 알레르기성 비염, 우울증 및 불안이 있다. 장기간 노출을 초래할 수 있는 특정 전달 시스템에 대해서도 발암성시험을 고려할 필요가 있을 수 있다.

Certain classes of compounds may not be used continuously over a minimum of 6 months but may be expected to be used repeatedly in an intermittent manner. It is difficult to determine and to justify scientifically what time represents a clinically relevant treatment periods for frequent use with regard to carcinogenic potential, especially for discontinuous treatment periods. For pharmaceuticals used frequently in an intermittent manner in the treatment of chronic or recurrent conditions, carcinogenicity studies are generally needed. Examples of such conditions include allergic rhinitis, depression, and anxiety. Carcinogenicity studies may also need to be considered for certain delivery systems which may result in prolonged exposures.

드물게 투여되거나 노출 기간이 짧은 의약품(예: 마취제 및 방사성표지 영상 진단제)은 우려 사유가 없는 한 발암성시험이 필요하지 않다.

Pharmaceuticals administered infrequently or for short duration of exposure (e.g., anaesthetics and radiolabelled imaging agents) do not need carcinogenicity studies unless there is cause for concern.

일부 의약품은 발암 가능성에 대한 우려가 있는 경우 발암성시험이 권장될 수 있다. 이는 대부분의 의약품 범주에서 발암성시험을 실시하는 가장 중요한 이유이므로, 이러한 경우를 정의하는 기준은 매우 신중하게 검토하여야 한다. 고려할 수 있는 몇 가지 요인으로는 (1) 사람과 관련성이 있다고 판단되는 해당 제품 계열에서 이전에 입증된 발암 가능성, (2) 발암 위험을 시사하는 구조-활성 관계, (3) 반복투여 독성시험에서 나타난 전종양성 병변의 증거, (4) 국소 조직 반응 또는 기타 병태생리학적 반응을 초래하는 모화합물 또는 대사체의 장기 조직 잔류가 있을 수 있다.

Carcinogenicity studies may be recommended for some pharmaceuticals if there is concern about their carcinogenic potential. Criteria for defining these cases should be very carefully considered because this is the most important reason to conduct carcinogenicity studies for most categories of pharmaceuticals. Several factors which could be considered may include: (1) previous demonstration of carcinogenic potential in the product class that is considered relevant to humans; (2) structure-activity relationship suggesting carcinogenic risk; (3) evidence of preneoplastic lesions in repeated dose toxicity studies; and (4) long-term tissue retention of parent compound or metabolite(s) resulting in local tissue reactions or other pathophysiological responses.

명백한 유전독성 화합물은 다른 자료가 없는 경우 종간 발암물질로 추정되며, 이는 사람에 대한 위해를 의미한다. 이러한 화합물은 장기 발암성시험을 실시할 필요가 없다. 그러나 이러한 약물을 사람에게 만성적으로 투여하려는 경우, 초기 종양 유발 영향을 검출하기 위해 만성독성시험(최대 1년)이 필요할 수 있다.

Unequivocally genotoxic compounds, in the absence of other data, are presumed to be trans-species carcinogens, implying a hazard to humans. Such compounds need not be subjected to long-term carcinogenicity studies. However, if such a drug is intended to be administered chronically to humans a chronic toxicity study (up to one year) may be necessary to detect early tumorigenic effects.

화합물의 유전독성 가능성 평가는 결과 전체를 고려하고 시험관내 시험과 생체내 시험 각각의 고유한 가치와 한계를 인정하여야 한다. 시험관내 시험과 생체내 시험으로 구성된 시험 조합(test battery) 접근법은 유전독성 가능성이 있는 화합물에 대한 위음성 결과의 위험을 줄이도록 설계되어 있다. 유전독성에 대한 어느 한 시험에서 양성 결과가 한 번 나왔다고 해서 반드시 시험물질이 사람에게 유전독성 위해를 끼친다는 의미는 아니다(ICH 규제 유전독성시험의 특정 측면에 관한 가이던스).

Assessment of the genotoxic potential of a compound should take into account the totality of the findings and acknowledge the intrinsic value and limitations of both in vitro and in vivo tests. The test battery approach of in vitro and in vivo tests is designed to reduce the risk of false negative results for compounds with genotoxic potential. A single positive result in any assay for genotoxicity does not necessarily mean that the test compound poses a genotoxic hazard to humans (ICH Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests).

발암성시험이 요구되는 경우, 통상 품목허가 신청 전에 완료되어야 한다. 그러나 환자군에 대한 특별한 우려가 없는 한, 대규모 임상시험을 실시하기 전에 설치류 발암성시험이 완료되어 있을 필요는 없다.

When carcinogenicity studies are required they usually need to be completed before application for marketing approval. However, completed rodent carcinogenicity studies are not needed in advance of the conduct of large scale clinical trials, unless there is special concern for the patient population.

특정 중대한 질환을 치료하기 위해 개발된 의약품의 경우, 발암성시험을 시판 허가 전에 실시할 필요는 없으나 허가 후에는 실시하여야 한다. 이는 특히 만족스러운 대체 치료법이 없는 경우, 생명을 위협하거나 심각하게 쇠약하게 하는 질환에 대한 의약품의 공급을 앞당긴다.

For pharmaceuticals developed to treat certain serious diseases, carcinogenicity testing need not be conducted before market approval although these studies should be conducted post-approval. This speeds the availability of pharmaceuticals for life-threatening or severely debilitating diseases, especially where no satisfactory alternative therapy exists.

적응 대상 환자군의 기대 수명이 짧은 경우(즉, 2~3년 미만)에는 장기 발암성시험이 요구되지 않을 수 있다. 예를 들어, 진행된 전신 질환의 치료를 위한 항종양제는 일반적으로 발암성시험이 필요하지 않다. 암 치료제가 대체로 성공적이고 생명이 상당히 연장되는 경우에는 나중에 이차암에 대한 우려가 있을 수 있다. 이러한 의약품이 종양이 없는 환자의 보조요법이나 암 이외 적응증에서의 장기 사용을 목적으로 하는 경우, 통상 발암성시험이 필요하다.

In instances where the life-expectancy in the indicated population is short (i.e., less than 2 - 3 years) no long-term carcinogenicity studies may be required. For example, oncolytic agents intended for treatment of advanced systemic disease do not generally need carcinogenicity studies. In cases where the therapeutic agent for cancer is generally successful and life is significantly prolonged there may be later concerns regarding secondary cancers. When such pharmaceuticals are intended for adjuvant therapy in tumour free patients or for prolonged use in noncancer indications, carcinogenicity studies are usually needed.

동물에서의 노출 경로는 가능한 경우 예정된 임상 경로와 같아야 한다(ICH 의약품 발암성시험의 용량 선정). 서로 다른 투여 경로에서 유사한 대사와 전신 노출을 입증할 수 있는 경우, 임상 경로와 관련된 장기(예: 흡입제의 경우 폐)가 시험물질에 적절히 노출되는 것이 중요함을 인식하면서, 발암성시험은 단일 경로로만 실시하여야 한다. 적절한 노출의 증거는 약물동태 자료로부터 얻을 수 있다(ICH 반복투여 조직분포시험에 관한 가이던스).

The route of exposure in animals should be the same as the intended clinical route when feasible (ICH Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals). If similar metabolism and systemic exposure can be demonstrated by differing routes of administration, then carcinogenicity studies should only be conducted by a single route, recognising that it is important that relevant organs for the clinical route (e.g., lung for inhalational agents) be adequately exposed to the test material. Evidence of adequate exposure may be derived from pharmacokinetic data (ICH Guidance on Repeated Dose Tissue Distribution Studies).

국소 적용 의약품(예: 경피 및 점안 투여 경로)은 발암성시험이 필요할 수 있다. 사람에서 국소 경로에 의한 전신 노출이 낮은 의약품은 내부 장기에 대한 발암 가능성을 평가하기 위한 경구 경로 시험이 필요하지 않을 수 있다. 광발암 가능성에 대한 우려 사유가 있는 경우, 경피 적용에 의한 발암성시험(일반적으로 마우스)이 필요할 수 있다. 점안 경로로 투여되는 의약품은 우려 사유가 있거나 유의한 전신 노출이 있는 경우가 아니면 발암성시험이 요구되지 않을 수 있다.

Pharmaceuticals applied topically (e.g., dermal and ocular routes of administration) may need carcinogenicity studies. Pharmaceuticals showing poor systemic exposure from topical routes in humans may not need studies by the oral route to assess the carcinogenic potential to internal organs. Where there is cause for concern for photocarcinogenic potential carcinogenicity studies by dermal application (generally in mice) may be needed. Pharmaceuticals administered by the ocular route may not require carcinogenicity studies unless there is cause for concern or unless there is significant systemic exposure.

동일한 치료 활성 부분(therapeutic moiety)의 서로 다른 염, 산 또는 염기로서 이전 발암성시험 자료가 있는 경우, 약물동태, 약력학 또는 독성에 유의한 변화가 없다는 증거를 제출하여야 한다. 노출의 변화와 그에 따른 독성 변화가 관찰되는 경우, 추가 발암성시험의 필요 여부를 결정하기 위해 추가 가교시험을 활용할 수 있다. 에스테르 및 복합 유도체의 경우에도 유사한 자료가 추가 발암성시험의 필요성 평가에 유용할 것이나, 이는 사례별로 검토하여야 한다.

For different salts, acids, or bases of the same therapeutic moiety, where prior carcinogenicity studies are available, evidence should be provided that there are no significant changes in pharmacokinetics, pharmacodynamics, or toxicity. When changes in exposure and consequent toxicity are noted, then additional bridging studies may be used to determine whether additional carcinogenicity studies are needed. For esters and complex derivatives, similar data would be valuable in assessing the need for an additional carcinogenicity study, but this should be considered on a case-by-case basis.

화학 합성, 동물/사람 유래 원료로부터의 추출/정제, 또는 재조합 DNA 기술과 같은 생명공학적 방법으로 생산된 내인성 펩타이드 또는 단백질 및 그 유사체는 특별한 고려가 필요할 수 있다.

Endogenous peptides or proteins and their analogs, produced by chemical synthesis, by extraction/purification from an animal/human source or by biotechnological methods such as recombinant DNA technology may require special considerations.

본질적으로 대체요법(즉, 생리적 수준)으로 투여되는 내인성 물질은, 특히 유사 제품에 대한 이전 임상 경험이 있는 경우(예: 동물 인슐린, 뇌하수체 유래 성장호르몬 및 칼시토닌), 일반적으로 발암성시험이 필요하지 않다.

Carcinogenicity studies are not generally needed for endogenous substances given essentially as replacement therapy (i.e., physiological levels), particularly where there is previous clinical experience with similar products (for example, animal insulins, pituitary-derived growth hormone, and calcitonin).

통상 필요하지는 않으나, 위에서 언급한 그 밖의 생명공학의약품의 경우 치료 기간, 임상 적응증 또는 환자군에 비추어 필요하다면 설치류 종에서의 장기 발암성시험을 고려하여야 한다(단, 반복투여시험에서 결과를 무효화할 정도로 중화항체가 유도되지 않아야 한다). 발암성시험의 실시는 다음과 같은 상황에서 중요할 수 있다: (1) 천연 대응물과 생물학적 영향에 유의한 차이가 있는 제품, (2) 변형으로 인해 천연 대응물에 비해 구조에 유의한 변화가 생긴 제품, (3) 사람에서 기존의 국소 또는 전신 농도보다 유의하게 증가된 농도(즉, 약리학적 수준)를 초래하는 제품.

Although not usually necessary, long-term carcinogenicity studies in rodent species should be considered for the other biotechnology products noted above, if indicated by the treatment duration, clinical indication, or patient population (providing neutralising antibodies are not elicited to such an extent in repeated dose studies as to invalidate the results). Conduct of carcinogenicity studies may be important in the following circumstances: (1) For products where there are significant differences in biological effects to the natural counterpart(s); (2) for products where modifications lead to significant changes in structure compared to the natural counterpart; and (3) for products resulting in humans in a significant increase over the existing local or systemic concentration (i.e., pharmacological levels).

동물 발암성시험에서 얻은 결과가 사람 안전성 평가와 관련성이 있는지는 종종 논란의 대상이 된다. 작용 양식을 조사하는 추가 연구가 필요할 수 있으며, 이를 통해 사람에 대한 발암 가능성의 존재 또는 부재를 확인할 수 있다. 기전 연구는 동물의 종양 소견이 사람 안전성과 관련성이 있는지 평가하는 데 유용하다.

The relevance of the results obtained from animal carcinogenicity studies for assessment of human safety are often cause for debate. Further research may be needed, investigating the mode of action, which may result in confirming the presence or the lack of carcinogenic potential for humans. Mechanistic studies are useful to evaluate the relevance of tumour findings in animals for human safety.

주 1: 3개월 치료를 적응증으로 하는 대부분의 의약품은 6개월 동안에도 사용될 가능성이 높을 것으로 예상된다. 여러 제약 연구 및 규제 단체를 대상으로 한 조사에서 의약품이 3개월 동안만 사용되는 사례는 확인되지 않았다.

Note 1: It is expected that most pharmaceuticals indicated for 3 months treatment would also likely be used for 6 months. In an inquiry to a number of pharmaceutical research and regulatory groups no cases were identified in which a pharmaceutical would be used only for 3 months.