이 문서의 목적은 소아용으로 개발되는 의약품의 개발을 뒷받침하기 위한 비임상 안전성 평가에 대하여 국제 기준을 권고하고 그 조화를 촉진하는 것이다. 비임상 안전성 시험에 관한 지침을 조화하면 현재의 권고사항이 정의되고 지역 간에 상당한 차이가 존재할 가능성이 줄어들 것이다. 이는 소아 임상시험의 시의적절한 수행을 촉진하고 3R(대체/감소/개선) 원칙에 따라 동물 사용을 줄일 것이다.

The purpose of this document is to recommend international standards for, and promote harmonisation of, the nonclinical safety assessments to support the development of pharmaceuticals intended for paediatric use. Harmonisation of the guidance for nonclinical safety studies will define the current recommendations and reduce the likelihood that substantial differences will exist among regions. It should facilitate the timely conduct of paediatric clinical trials and reduce the use of animals in accordance with the 3R (replace/reduce/refine) principles.

여러 규제당국이 이전에 가이드라인을 발행하였으나, 유약동물 시험(juvenile animal study, JAS)이 권장되는지 여부와 그 시기 및 설계에 대해서는 완전히 일치하지 않는다.

Guidelines have previously been issued by various regulatory agencies and are not in complete agreement on whether a juvenile animal study (JAS) is advisable and its timing and design.

이 가이드라인은 기존 ICH 가이드라인(예: ICH E11, M3, S5 및 S9)을 보완하고 확장하기 위한 것이며, 규제당국이 수집한 사례, 업계 설문조사 및 문헌을 바탕으로 한 현재의 견해를 반영한다.

This guideline is intended to complement and expand on existing ICH guidelines (e.g., ICH E11, M3, S5 and S9) and reflects current thinking based on collations of examples by regulatory agencies, by industry surveys, and literature.

이 가이드라인은 소아 집단을 대상으로 개발하려는 의약품의 비임상 안전성 평가 접근방식을 권고한다. 여기에는 성인에서 사용된 적이 있는 제품뿐 아니라 소아에서 최초 인체 사용을 고려하는 제품도 포함될 수 있다(4항 참조).

This guideline recommends an approach for the nonclinical safety evaluation of pharmaceuticals intended for development in paediatric populations. This can include products with prior adult use, as well as products being considered for initial human use in paediatrics (see Section 4).

ICH S9 가이드라인의 적용 범위에 포함되는 의약품, 즉 항암제에 대해서는 JAS 수행 여부에 관한 권고사항을 ICH S9 가이드라인에서 참조하여야 한다. 시험 설계에 대해서는 종양 적응증을 포함한 모든 경우에 ICH S11 가이드라인을 참조하여야 한다.

The ICH S9 guideline should be consulted for recommendations on whether to conduct a JAS for those pharmaceuticals included in the scope of the ICH S9 guideline, i.e., anticancer pharmaceuticals. The ICH S11 guideline should be consulted for study design in all cases, including oncology indications.

저분자 치료제와 ICH S6에 정의된 생명공학의약품은 이 가이드라인의 적용 범위에 포함된다. 조직공학제제, 유전자치료제 및 세포치료제, 백신은 이러한 제품에 대해 별도의 유약동물 안전성 시험이 일반적으로 필요하지 않으므로 이 가이드라인의 적용 범위에서 제외된다. 그러나 기존 정보로 안전성을 평가하는 것에 관하여 이 문서에 기술된 일부 견해는 적용될 수 있다.

Small molecule therapeutics and biotechnology-derived pharmaceuticals as defined in ICH S6 are within the scope of this guideline. Tissue engineered products, gene and cellular therapies, and vaccines are excluded from the scope of this guideline because dedicated juvenile animal safety studies are generally not warranted for such products. However, some of the thinking outlined in this document about evaluating safety with existing information can apply.

여러 장기계통이 급속히 성장하거나 출생 후 발달하는 시기 또는 두 가지 모두에 해당하는 시기에 의약품을 투여받을 수 있는 소아 환자는 성인과 비교하여 별개의 집단에 해당한다. 장기계통의 미성숙과 약물 투여 기간 중 계통의 성숙은 약물의 약동학(PK), 약력학(PD) 및/또는 의약품의 표적 외 작용에 영향을 줄 수 있으며, 그 결과 소아 집단 간(ICH E11에 기술된 바와 같이) 및/또는 성인과 비교할 때 안전성 및/또는 유효성 프로파일에 차이가 생길 수 있다.

Paediatric patients who can receive pharmaceuticals during periods of rapid growth and/or postnatal development of several organ systems, represent a distinct population when compared to adults. Immaturity of organ systems and maturation of systems during drug treatment can affect drug pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and/or off-target effects of pharmaceuticals, potentially leading to differences in safety and/or efficacy profiles between paediatric populations (as described in ICH E11) and/or when compared to adults.

적절하고 효율적인 비임상 계획을 설계하려면 전체 임상 개발 계획에 대한 이해가 필요하다. 소아 집단을 뒷받침하기 위해 추가 비임상 조사가 필요한지 판단하는 결정은 증거 가중(weight of evidence, WoE; 2항 참조)에 근거하여 내려야 한다. 임상 개발이 진행됨에 따라 그 시점에 이용 가능한 모든 데이터를 근거로 WoE를 조정할 수 있다. WoE 평가의 결과는 소아 연령, 적응증 및 투여 기간에 따라 동일한 의약품이라도 신청마다 다를 수 있다. ICH M3에 따라, 유약동물 독성시험은 일반적으로 소아 집단에서의 단기 PK 시험을 뒷받침하는 데 중요한 것으로 간주되지 않는다는 점에 유의한다.

An understanding of the overall clinical development plan is needed to design an appropriate, efficient nonclinical plan. A weight of evidence (WoE; see Section 2) based decision should be made to determine whether additional nonclinical investigations are warranted to support the paediatric population. As clinical development progresses, adjustments to the WoE can be made based on all the available data at that time. The outcome of a WoE assessment can be different for different applications of the same pharmaceutical depending on paediatric age, indication and duration of treatment. Note that in accordance with ICH M3, juvenile animal toxicity studies are generally not considered important to support short-term PK studies in paediatric populations.

소아용 의약품 개발에 대한 비임상적 뒷받침을 조기에 고려하는 것이 권장된다. 이와 관련하여, 기존 비임상 프로그램의 설계 및/또는 시기를 변경하는 것은 소아 환자에 대한 잠재적 안전성 우려를 다루는 한 가지 방법이다. 예를 들어, 반복투여 독성시험에서 더 어린 연령에 투여를 시작하여 소아 환자의 해당 발달 단계를 뒷받침할 수 있다. 또 다른 접근방식은 출생 전후 발생(Pre- and Postnatal Development, PPND) 시험을 통상적인 의약품 개발 체계(ICH M3 및 S6 참조)보다 일찍 수행하면서 출생자의 독성동태(TK) 및 추가 평가변수와 같은 변경을 가하는 것이다. 이러한 변경은 JAS를 대체하거나 JAS의 설계를 개선할 수 있다.

An early consideration of nonclinical support for paediatric pharmaceutical development is recommended. In this respect, changing the design and/or timing of the traditional nonclinical program is one way to address potential safety concerns for the paediatric patient. For example, dosing can be initiated at a younger age in a repeated-dose toxicity study to support the corresponding developmental stages in paediatric patients. Another approach could be to conduct the Pre- and Postnatal Development (PPND) study earlier than the normal drug development paradigm (see ICH M3 and S6), with modifications such as toxicokinetics (TK) in offspring and additional endpoints. These changes can replace or refine the design of a JAS.

추가 비임상 조사는 기존 비임상 및 인체 데이터가 소아 시험을 뒷받침하기에 불충분하다고 판단되는 경우에만 수행하여야 한다. JAS는 잠재적인 장기 안전성 영향을 포함하여, 다른 비임상 시험이나 소아 임상시험에서 적절히 다룰 수 없는 안전성 우려를 다루기 위해 설계된다. 이 가이드라인은 핵심 설계 평가변수와 특정 우려에 따른 잠재적 추가 평가변수로 구성되는 맞춤형 JAS를 권고한다.

The conduct of additional nonclinical investigations should be undertaken only when previous nonclinical and human data are judged to be insufficient to support paediatric studies. A JAS is designed to address safety concerns that cannot be adequately addressed in other nonclinical studies or paediatric clinical trials, including potential long-term safety effects. This guideline recommends a customised JAS that comprises core design endpoints and potential additional endpoints driven by specific concerns.

일부 규제당국은 소아 개발 계획을 정하는 절차를 두고 있다(ICH E11 참조). 효율적인 소아용 의약품 개발을 위해 JAS를 시작하기 전에 규제당국과 조기에 협의하는 것이 권장된다.

Some regulatory agencies have procedures for defining paediatric development plans (see ICH E11). Early regulatory interaction, prior to initiating a JAS, is encouraged for efficient paediatric drug development.

의약품의 소아 임상 개발 계획은 ICH E11 가이드라인에서 다루고 있으며, 적절한 비임상 계획을 설계하기 전에 이를 이해하여야 한다. 소아 임상 계획에는 적응증/질환, 대상 소아 연령군, 투여 요법(특히 발달 단계 동안의 투여 기간)이 포함된다. 소아 환자를 위한 의약품의 임상 개발은 대개 초기 성인 임상시험 이후에 이루어지지만, 병행하여 진행되거나 성인 임상시험 없이 수행될 수도 있다. 추가 비임상 조사가 권장되는지 여부와 그 설계 및 시기는 확인된 안전성 우려와 의도된 소아 임상 사용에 따라 달라진다.

The paediatric clinical development plan for a pharmaceutical is discussed in the ICH E11 guideline and needs to be understood before an appropriate nonclinical plan can be designed. The paediatric clinical plan includes the indication/condition, the intended paediatric age group(s), and the treatment regimen (particularly, the duration of dosing during the stages of development). The clinical development of a pharmaceutical for paediatric patients usually follows initial adult clinical studies but can occur in parallel or can be conducted without any adult clinical studies. Whether additional nonclinical investigations are advisable, and their design and timing, will depend on the identified safety concerns and the intended paediatric clinical use.

중증 쇠약성 질환이나 생명을 위협하는 질환, 또는 소아 집단에서 충족되지 않은 의학적 요구가 심각한 질환의 경우, 의뢰자와 규제당국은 기존 시험에 더하여 데이터를 생성하는 이점과 추가 비임상 시험으로 인해 환자의 의약품 접근이 지연될 가능성을 비교하여 고려하여야 한다. 비임상 시험의 수행 여부와 그 시기에 관한 결정은 철저한 위험-이익 평가에 근거하여야 한다. 이러한 상황에서 새로운 정보가 생성됨에 따라 안전성 우려가 확인되면, 적절한 비임상 시험을 고려하여야 하며, 이는 진행 중인 소아 임상 조사와 병행하여 수행될 수도 있다.

For severely debilitating or life-threatening diseases, or diseases with serious unmet medical need in a paediatric population, the sponsor and regulatory agencies should consider the benefit of producing data in addition to existing studies versus the potential delay in patient access to a pharmaceutical caused by additional nonclinical testing. The decision whether to perform nonclinical testing and its timing should be based upon a thorough risk-benefit evaluation. In these conditions, if a safety concern is identified as new information is generated, appropriate nonclinical studies should be considered, and could potentially be conducted in parallel with ongoing paediatric clinical investigations.

소아용 의약품의 비임상 개발 계획은 임상적 맥락과 함께 약리학, 약동학(ADME), 비임상 시험관내 및 생체내 동물 데이터, 임상 안전성 데이터(성인 및/또는 소아)를 포함한 증거 전체에 근거한 통합 평가, 즉 WoE 접근방식에 따라 결정된다. WoE 접근방식은 여러 요인을 함께 평가하여 고려하므로, 단일 요인을 따로 떼어 고려하여서는 안 된다. 각 요인의 중요도를 고려하여, 이용 가능한 데이터가 제안된 소아 집단에서의 안전성 우려를 적절히 다루는지 또는 추가 비임상 시험이 그 우려를 다룰 수 있는지에 대해 최종 결론을 내려야 한다. 또한 JAS 데이터의 사람에 대한 외삽 가능성과 생물학적 관련성을 고려하여야 한다.

The nonclinical development plan for a paediatric pharmaceutical depends on an integrated assessment based on the totality of the evidence, including the clinical context together with the pharmacology, pharmacokinetic (ADME), and nonclinical in vitro and in vivo animal, and clinical safety data (adult and/or paediatric), i.e., a WoE approach. A WoE approach considers multiple factors evaluated together and, therefore, a single factor should not be considered in isolation. The importance of each factor should be considered such that the final decision concludes whether available data adequately address safety concerns in the proposed paediatric population or whether additional nonclinical studies would address those concerns. In addition, the translatability and biological relevance of the JAS data to humans should be considered.

WoE 평가는 초기 소아 개발 계획을 설계할 때 수행하여야 하지만, 비임상 또는 임상 시험에서 새로운 안전성 신호가 나타나거나 연령 범위, 투여 경로, 투여 기간, 완제의약품 제형 및/또는 적응증이 변경되면 다시 평가하여야 한다. WoE 결과는 소아 집단과 치료 대상 질환에 따라 시험마다 다를 수 있다.

The WoE evaluation should be conducted when designing the initial paediatric development plan, but reassessed if there are new safety signals in nonclinical or clinical studies, changes in age ranges, route of administration, treatment duration, drug product formulation and/or indications. The WoE outcome can be different for each trial depending on the paediatric population and the disease to be treated.

그림 1은 WoE 평가의 일부로 고려하여야 하는 주요 요인을 보여준다. 가장 중요한 요인(즉, 가장 높은 가중치를 두는 요인)은 대상 환자의 최저 연령과 환자의 발달 중인 장기계통에 대한 이상 영향이 의심되는지 여부이다. 그림에서 그 밖의 요인은 중요도 순으로 나열한 것이 아니다. 고려할 추가적인 특정 요인(예: 위험 완화)이 있을 수 있으므로, 이 목록이 모든 상황을 포괄하는 것은 아니다. WoE 요인은 다음 항들에서 더 자세히 기술한다.

Figure 1 shows key factors that should be considered as part of the WoE evaluation. The most important factors (i.e., the most highly weighted) are the youngest intended patient age, and whether there are suspected adverse effects on developing organ systems of the patients. The other factors are not listed in order of importance in the figure. The list is not all inclusive for every situation, as there may be additional specific factors to consider (e.g., risk mitigation). The WoE factors are further described in the following sections.

높은 가중치를 두어야 하는 가장 중요한 요인(먼저 나열됨)은 대상 환자의 최저 연령과 소아 임상시험 수행 중 환자의 발달 중인 장기계통에 대한 이상 영향이 의심되는지 여부이다. 그 밖의 요인은 중요도 순으로 나열한 것이 아니다.

The most important factors that should be highly weighted (listed first) are the youngest intended patient age and whether there are suspected adverse effects on developing organ systems of the patients during the conduct of the paediatric trial. The other factors are not listed in order of importance.

대상 환자의 최저 연령은 고려하여야 할 가장 중요한 요인 중 하나이다. ICH E11에 기술된 바와 같이, 소아 집단을 연령 범주로 분류하는 것은 어느 정도 임의적이지만, 그림 1과 같은 분류는 그러한 환자에서의 안전성을 뒷받침하기 위한 비임상 시험을 검토하는 기초가 된다. 연령별 층화 방법에 관한 결정은 발생생물학에 중점을 두어야 한다. 더 어린 소아 연령 범위를 뒷받침하기 위해서는 추가 비임상 시험이 필요할 가능성이 더 높다.

The youngest intended patient age is one of the most important factors to be considered. As stated in ICH E11, any classification of the paediatric population into age categories is to some extent arbitrary, but a classification such as the one in Figure 1 provides a basis for thinking about the nonclinical testing to support safety in such patients. Decisions on how to stratify by age should focus on developmental biology. Additional nonclinical studies are more likely to be warranted to support younger paediatric age ranges.

대상 소아 환자와 관련된 기존 임상 데이터는 (이용 가능한 경우) 다른 소아 하위 집단과 해당 의약품에 노출된 성인에서 얻는다. 따라서 이렇게 확립된 임상 안전성 프로파일은 일반적으로 추가 비임상 시험이 필요한지 판단할 때 가장 먼저 고려할 사항 중 하나이다.

The existing clinical data relevant for intended paediatric patients come from other paediatric subpopulations (if available) and adults exposed to the pharmaceutical. Therefore, this established clinical safety profile is usually one of the first points to consider when determining if additional nonclinical studies are warranted.

임상 투여 기간은 추가 비임상 시험이 필요한지 판단하는 또 다른 요인이다. 더 긴 투여 기간(예: 3개월, 6개월, 만성 간헐 투여)은 발달상 민감한 시기에 소아 대상자를 노출시킬 가능성이 더 높으므로, 단기 투여보다 추가 비임상 시험이 필요할 가능성이 더 높다. 의약품에 대한 단기 노출은 성장과 같은 발달 측면에 영향을 줄 가능성이 더 낮다. 그러나 단기 노출이라도 장기 발달의 취약한 시기에 일어나면 유해한 영향을 미칠 수 있다.

The duration of clinical treatment is another factor in determining whether additional nonclinical studies are warranted. Longer durations of treatment (e.g., 3-month, 6-month, chronic intermittent) are more likely to expose a paediatric subject during a developmentally sensitive window and are, therefore, more likely to warrant further nonclinical studies than short-term treatments. Short-term exposure to a pharmaceutical is less likely to affect aspects of development such as growth. However, even a short-term exposure can have deleterious effects if it occurs at a vulnerable time of organ development.

기존 임상 안전성 데이터와 위험 완화 전략이 소아 사용을 뒷받침하기에 충분하다고 간주되면 추가 비임상 시험은 필요하지 않다. 또한 독성에 대한 감수성이 성인과 소아 환자 간에 다르지 않을 것으로 예상되는 표적 장기에서 독성을 확인하기 위한 JAS는 필요하지 않다. 표적 조직 또는 표적 외 조직의 발달상 차이는 고려하여야 할 우려사항이다.

Additional nonclinical studies are not warranted when existing clinical safety data and risk mitigation strategies are considered sufficient to support paediatric use. In addition, a JAS is not warranted to confirm toxicity in target organs in which sensitivity to toxicity is not expected to differ between adults and paediatric patients. Differences in target or off-target tissue development are a concern that should be considered.

성인 임상 데이터가 있고 노출이 장기 발달의 취약한 시기에 일어나지 않는 경우, JAS는 소아 환자에서 단기 PK 시험을 시작하는 것을 뒷받침하는 데 중요한 것으로 간주되지 않는다(ICH M3 참조).

If adult clinical data are available and exposure is not occurring at a vulnerable time of organ development, a JAS is not considered important to support initiation of short-term PK studies in paediatric patients (see ICH M3).

의약품의 1차 또는 2차 약리학적 특성은 원치 않는 부작용의 원인이 될 수 있다. 이러한 영향이 발달 중인 계통/장기에서 나타나거나, 발달 중인 장기의 감수성이 성숙한 장기와 다르면 소아 사용에 대한 우려가 제기될 수 있다. 약리학적 표적(예: 수용체, 효소, 이온 채널, 단백질)의 발달 단계별 발현과 개체발생, 또는 발달 기간 중 표적의 알려진 역할이나 잠재적 역할에 관한 문헌을 검토하는 것이 권장된다. 유전자 변형 동물(예: 수용체 녹아웃)에서 얻은 기존 데이터도 소아 집단과 관련될 수 있는 발달 영향을 확인할 수 있으며, 이를 WoE 평가에 포함할 수 있다.

Primary or secondary pharmacological properties of a pharmaceutical can be responsible for unwanted side effects. This can raise concerns for paediatric use if effects occur in systems/organs in development or if developing organs have a different sensitivity from mature organs. A review of the literature on the developmental expression and ontogeny of the pharmacological target(s) (e.g., receptors, enzymes, ion channels, proteins), or the known or potential role of the target during development is recommended. Existing data from genetically modified animals (e.g., the knock-out of a receptor) might also identify developmental effects of potential relevance for the paediatric population, which could be included in the WoE evaluation.

의약품의 알려진 약리작용이 대상 소아 집단의 발달에 영향을 줄 가능성이 있거나, 약리작용이 발달에 미치는 역할이 이해되지 않았거나 합리적으로 예측할 수 없는 경우에는 추가 비임상 조사를 고려하여야 한다. 표적에 대한 선택성과 특이성이 높은 의약품(예: 단일클론항체 또는 이중특이항체)의 잠재적 이상 영향은 과장된 약리작용과 관련될 가능성이 더 높으므로, 약리학적 표적에 대한 선택성이나 특이성이 낮은 의약품의 영향보다 예측하기가 더 쉬울 수 있다. 선택성이나 특이성이 낮은 의약품은 2차 약력학적 영향을 나타낼 수 있으므로 추가 비임상 조사가 필요할 가능성이 더 높다. 유약(즉, 동물) 또는 소아(즉, 사람)의 조직이나 매트릭스(예: 혈청, 소변)를 이용한 시험관내 또는 생체외 조사는 감수성의 잠재적 연령 관련 차이를 확인하는 데 유용할 수 있다.

If the known pharmacology of a pharmaceutical has the potential to impact development in the intended paediatric population, or the role of the pharmacology on development is not understood or not reasonably predictable, further nonclinical investigations should be considered. Potential adverse effects of pharmaceuticals with high selectivity and specificity for their target (e.g., monoclonal or bispecific antibodies) are more likely to be related to exaggerated pharmacology and therefore can be more predictable than effects of pharmaceuticals with lower selectivity or specificity for their pharmacological target. Pharmaceuticals with lower selectivity or specificity can have secondary pharmacodynamic effects and thus are more likely to warrant further nonclinical investigations. In vitro or ex vivo investigations using juvenile (i.e., animal) or paediatric (i.e., human) tissues or matrices (e.g., serum, urine) might be useful to determine potential age-related differences in sensitivity.

기존 약리 정보에서 이미 특정 위해요인이 확인된 경우, 용량-반응 관계나 성숙 동물과 유약동물 간의 감수성 차이를 더 상세히 이해할 필요가 있지 않는 한 추가 비임상 시험은 가치를 더하지 못할 수 있다.

Further nonclinical studies might not add value when the existing pharmacology information has already identified a particular hazard unless a more detailed understanding of the dose-response relationship or differences in sensitivity between adult and juvenile animals is warranted.

위장관, 간 및 신장 계통과 같이 ADME에 중요한 계통의 성숙은 사람과 동물에서 전신 노출을 급격히 변화시킬 수 있으며, 그 결과 유효성과 독성에 잠재적인 연령 관련 차이가 생길 수 있다. 사람에서 이러한 차이는 대개 신생아와 영아에서 가장 두드러진다.

Maturation of systems important for ADME such as the gastrointestinal, liver and renal systems can result in rapidly changing systemic exposures in humans and in animals, leading to potential age-related differences in efficacy and toxicity. In humans, these differences are usually most prominent in neonates and infants.

임상약리학과 모델링 및 시뮬레이션 도구는 소아 대상자에서 약물의 약동학뿐 아니라 약력학, 유효성 및 안전성에 관한 정보를 제공하는 데 유용한 것으로 간주된다(ICH E11 참조). 일반적으로 JAS는 사람 ADME의 연령 관련 차이를 예측하거나 재현하는 데 유익한 정보를 제공하지 않는다.

Clinical pharmacology and modelling and simulation tools are considered useful to contribute information on the pharmacokinetics, and also pharmacodynamics, efficacy and safety of a drug in paediatric subjects (see ICH E11). In general, a JAS is not informative in predicting or recapitulating age-related differences in human ADME.

기존 비임상 데이터는 소아 대상자에서 발달 중인 장기에 대한 잠재적 영향을 나타낼 수 있는 소견이 있는지 평가하여야 한다. 소아 대상자에서 도달할 가능성이 있는 노출과 비슷한 노출에서 동물에 나타난 소견은 우려가 더 크며, 특히 대상 소아 연령에서 출생 후 중요한 발달을 거치는 장기/조직에서 소견이 나타나는 경우 그러하다(부록 A 참조). 둘 이상의 동물종의 성숙 동물에서 나타난 안전성 신호는 우려가 더 크다. 성숙 동물에서 나타났으나 성인에서 이상 영향으로 이어지지 않은 독성이라도, 표적 장기/계통이 해당 소아 집단에서 발달 중이라면 그 독성이 소아 대상자에 미칠 잠재적 영향을 평가하는 것이 여전히 적절할 수 있다. 투여 시작 시 동물의 연령과 포함된 평가변수에 따라, 이러한 우려 중 일부는 기존 독성시험에서 이미 다루어졌을 수 있다.

Existing nonclinical data should be evaluated for findings that could indicate potential effects in organs undergoing development in paediatric subjects. Findings occurring in animals at similar exposures as those likely to be achieved in paediatric subjects are of increased concern, particularly if the findings occur in organs/tissues that undergo critical postnatal development at the intended paediatric age (see Appendix A). Safety signals in adult animals in more than one species are of increased concern. It can still be appropriate to evaluate the potential impact on paediatric subjects of a toxicity that occurred in adult animals that did not translate to adverse effects in adult humans if the target organ/system is undergoing development in the relevant paediatric population. Depending on the age of the animals at initiation of dosing and the endpoints included, some of these concerns may have been addressed in existing toxicity studies.

유전독성시험과 안전성약리 조사는 통상 성인 임상시험을 뒷받침하기 위해 수행되므로, 소아 임상시험을 시작하기 전에 이용할 수 있어야 한다. 안전성약리시험에서 대상 소아 환자 집단에서 구조적 또는 기능적 발달과 성숙을 거치는 장기계통에 대한 영향이 나타나면, 그 영향이 미칠 수 있는 결과를 고려하여야 한다. 유약동물에서의 추가 유전독성 및 안전성약리 평가는 일반적으로 소아 적응증을 뒷받침하는 데 적절하지 않다.

Genotoxicity testing and safety pharmacology investigations are normally conducted to support adult clinical trials and, therefore, should be available before paediatric clinical trials commence. If a safety pharmacology study shows an effect in an organ system undergoing structural or functional development and maturation in the intended paediatric patient population, the possible impact of the effect should be considered. Additional genotoxicity and safety pharmacology assessments in juvenile animals are generally not appropriate to support paediatric indications.

생식·발생독성시험 데이터도 이용 가능할 수 있으며 유익한 정보를 제공할 수 있다. PPND/ePPND 시험 데이터가 있고 출생 후 기간 동안 출생자에서 임상적으로 의미 있는 전신 노출이 확인된 경우, 이 데이터는 WoE 평가에 기여할 수 있다(1.4항 참조). 비인간 영장류(NHP)에서 수행된 ePPND 시험의 경우, 출생자에서 관련 노출 및/또는 PD 영향이 확인되면 출생자에서 얻은 데이터로 출생 후 초기 발달 기간의 독성을 특성분석할 수 있다.

Reproductive and developmental toxicity study data may also be available and can be informative. If PPND/ePPND study data are available and have shown clinically relevant systemic exposures in offspring during the postnatal period, these data can contribute to the WoE evaluation (see Section 1.4). For ePPND studies conducted in the non-human primate (NHP), the data from the offspring can characterise toxicity during early postnatal development, provided relevant exposure and/or PD effects are confirmed in the offspring.

PPND/ePPND 데이터가 있는 경우, 추가 비임상 조사 수행의 잠재적 부가가치를 평가할 때 일반독성시험 데이터와 함께 평가하여야 한다. 모체와 태자의 약물 내약성은 출생자 소견의 해석에 영향을 줄 수 있으므로 고려하여야 한다. 출생자에서 관찰된 이상 영향만으로 JAS가 권장된다는 의미는 아니다. 그러나 PPND/ePPND 시험에서 안전성 우려가 확인되었다면 이를 WoE 평가에서 고려하여야 한다. 설치류에서 이 데이터는 노출이 입증된 경우 주로 조산 신생아와 만삭 신생아에 관련된다. 그러나 사람에 대한 관련성을 판단할 때에는 장기계통의 종 특이적 발달을 고려하여야 한다.

When available, PPND/ePPND data should be evaluated in combination with data from the general toxicity studies in assessing the potential added value of conducting additional nonclinical investigations. Maternal and fetal tolerance of the drug should be considered because they could influence interpretation of the findings in offspring. Observations of adverse effects in offspring would not, on their own, indicate that a JAS is recommended. However, if a safety concern was identified in the PPND/ePPND study, it should be considered in the WoE evaluation. In rodents, these data are primarily relevant to preterm and term neonates if exposure is demonstrated. However, the species-specific development of an organ system should be considered when determining human relevance.

이전에 수행된 JAS의 데이터가 있으면 WoE에서 고려하여야 한다.

If data from a previously conducted JAS are available, they should be considered in the WoE.

추가 동물시험 수행 결정 시에는 시험 설계와 평가변수의 기술적·실무적 실행 가능성도 고려하여야 한다. 일부 평가변수는 일부 동물종에서 실무적이지 않을 수 있다(이 점에 대한 추가 논의는 3항 참조).

The decision to conduct an additional animal study should also consider the technical and practical feasibility of the study design and endpoints. Some endpoints might not be practical in some species (see Section 3 for further discussion of this point).

또한 유약동물에서의 용량범위설정(DRF) 시험에서 본시험 JAS를 소아 환자에서 예상되는 범위의 적절한 전신 노출이나 관련 연령으로 수행할 수 없는 것으로 나타나면, 그러한 시험은 유익한 정보를 주지 못하거나 필요하지 않을 수 있다(3.2항 및 3.6항도 참조).

In addition, if a dose range finding (DRF) study in juvenile animals indicates that a definitive JAS cannot be conducted at appropriate systemic exposures or relevant ages in the range of those expected in paediatric patients, such a study might not be informative or warranted (see also Section 3.2 and 3.6).

추가 비임상 조사가 필요한지 판단하기 위해 WoE 접근방식을 적용하여야 하며, 임상 위해성 평가에 정보를 제공하는 데 가장 중요한 것으로 간주되는 요인에 중점을 두어야 한다. 시험이 필요하다고 판단되면, 확인된 안전성 우려의 구체적 내용에 따라 비임상 조사의 목적을 정하여야 하며, 이는 JAS일 수도 있고 다른 시험(예: 시험관내 또는 생체외 조사)일 수도 있다. JAS의 경우, 시험 목적은 WoE 결과 및 의도된 소아 사용과 일치하여야 한다. 이는 투여 기간과 포함할 평가변수 측면에서 JAS를 적절히 설계하고 맞춤화하는 데 필수적이다.

The WoE approach should be applied to determine whether additional nonclinical investigations are warranted, with emphasis on the factors considered most important to inform the clinical risk assessment. When a study is deemed warranted, the specifics of the identified safety concerns should define the aim of the nonclinical investigation; this could be a JAS or another study (e.g., in vitro or ex vivo investigations). For a JAS, the study objectives should be aligned with the WoE outcome and the intended paediatric use. This is essential to appropriately design and customize the JAS with regard to the treatment period and endpoints to be included.

WoE 접근방식의 적용 사례는 부록 B에 있다.

Examples of applying the WoE approach are in Appendix B.

이 항에는 시험 설계, 핵심 평가변수, 그리고 특정 우려를 다루기 위해 포함할 수 있는 추가 평가변수에 관한 권고사항이 담겨 있다. 각 추가 평가변수에 대한 근거 없이 모든 잠재적 추가 평가변수를 포함하는 JAS 설계는 권장되지 않는다. JAS는 비임상시험관리기준(Good Laboratory Practices)에 따라 수행하여야 한다.

This section contains recommendations on study design, core endpoints, and additional endpoints that can be included to address specific concerns. A JAS design including all potential additional endpoints is not recommended without a rationale for each additional endpoint. A JAS should be conducted according to Good Laboratory Practices.

사람과 동물의 장기계통 성숙 단계는 독성에 대한 감수성에 영향을 줄 수 있다. 발달 기간 중 종 간 상대적 성숙도와 기능 수준을 이해하는 것은 적절한 JAS를 설계하는 데뿐 아니라 비임상 독성 소견을 사람 연령 범주로 외삽하는 데에도 필요하다. 종 간 발달 비교는 어려울 수 있으며 장기계통마다 균일하지 않다. 예를 들어, 출생 시 상대적 성숙도, 출생 후 성숙 속도 및/또는 성숙 조절은 사람과 동물 간에 상당히 다르다. 포괄적이지는 않지만, 부록 A의 표 A1-A5에 종별 장기계통 발달 비교의 개요가 제시되어 있다.

The stage of maturation of human and animal organ systems can influence susceptibility to toxicity. Understanding the relative level of maturity and function across species during development is needed not only to design the appropriate JAS but also to aid the translation of nonclinical toxicity findings to human age categories. Comparison of development across species can be challenging and is not uniform across different organ systems. For example, the relative maturity at birth, rate of postnatal maturation, and/or regulation of maturation are quite different between humans and animals. While not comprehensive, Appendix A, Tables A1-A5, provide an overview of comparative development of organ systems by species.

노출 및 연령과 관련한 내약성을 평가하기 위해 소규모 군의 유약동물을 이용한 DRF 시험이 권장된다. 이는 이유 전에 투여를 시작하는 경우, 흔히 부적절한 노출로 인한 예상치 못한 사망이나 과도한 독성을 피하도록 본시험 JAS를 설계하는 데 특히 가치가 있다. 내약성과 노출 차이에 가장 중요한 시기를 평가하기 위해, 투여에는 본시험 JAS에서 계획한 동물의 가장 어린 시작 연령이 포함되어야 한다. DRF 시험은 일반적으로 기간이 짧고 평가변수가 제한적이며 모든 핵심 평가변수(예: 병리)를 포함할 것으로 예상되지 않는다. DRF 시험은 특정 평가변수를 탐색하여 본시험 JAS의 시험 설계를 개선하는 데에도 사용할 수 있다. DRF 시험을 반드시 비임상시험관리기준에 따라 수행하여야 하는 것은 아니다.

A DRF study with small group sizes of juvenile animals is recommended to assess tolerability in relation to exposure and age. This is particularly valuable to design a definitive JAS when dosing starts prior to weaning to avoid unexpected mortality or excessive toxicity, often due to irrelevant exposures. Dosing should include the youngest planned starting age of the animals in the definitive JAS to evaluate the most critical period for tolerability and exposure differences. DRF studies typically are of short duration, have limited endpoints and are not expected to include all core endpoints (e.g., pathology). DRF studies can also be used to explore particular endpoints and thus refine the study design of the definitive JAS. DRF studies are not necessarily conducted according to Good Laboratory Practices.

DRF 시험은 소아 개발에 중요한 정보를 드러낼 수 있다. DRF에서 연령 범위 간 노출 차이를 확인할 수 있다. 이에 따라 본시험 JAS의 투여 요법을 조정할 필요가 생길 수 있다(3.4항 및 3.7항 참조).

A DRF study can reveal important information for paediatric development. Differences in exposure between age ranges can be identified in a DRF. This might necessitate an adjustment to the dosing regimen in the definitive JAS (See Sections 3.4 and 3.7).

또는 예상 소아 임상 노출에서 DRF의 내약성이 부족하면 해당 임상 연령 범위에 대한 중대한 우려를 나타낼 수 있다(즉, 유약동물이 예상외로 민감하며, 이는 미성숙과 관련될 가능성이 있고 소아 임상과 관련성이 있을 수 있다). 감수성이 더 큰 이유나 독성의 유의한 차이가 이해되지 않는 경우, 이용 가능한 ADME, 안전성 및 발생생물학 지식의 검토에 따른 추가 조사가 이러한 차이를 해석하는 데 유용할 수 있다. 이러한 상황에서는 민감한 연령 구간을 더 명확히 하고/하거나 가능한 독성 기전을 이해하기 위해 맞춤형 탐색 JAS가 필요할 수 있다. 그 결과는 특정 소아 연령에 대해 안전성상 의미를 가질 수 있으며, 이로 인해 의도된 소아 임상 연령 범위가 바뀔 수 있으므로 WoE를 다시 검토하여야 한다(2.2항 참조).

Alternatively, lack of tolerability in a DRF at anticipated paediatric clinical exposure might indicate a significant concern for the corresponding clinical age range (i.e., the juvenile animals are unexpectedly sensitive, potentially related to their immaturity, which can have clinical paediatric relevance). When the reason for greater sensitivity or significant differences in toxicity is not understood, additional investigations guided by review of available ADME, safety and developmental biology knowledge can be useful for the interpretation of these differences. This situation might warrant a customized investigative JAS to further define the sensitive age window and/or understand the possible mechanism of toxicity. Results could have safety implications for a specific paediatric age which might alter the intended paediatric clinical age range, and thus the WoE should be revisited (See Section 2.2).

JAS가 필요한 경우, 대부분 단일 동물종으로 충분한 것으로 간주된다. 원칙적으로, 성숙 동물 반복투여 시험에 사용된 것과 동일한 동물종, 바람직하게는 설치류를 JAS의 동물종으로 우선 고려하여야 한다. 약리학적으로 관련이 없는 동물종에서의 비임상 시험은 잘못된 해석을 낳을 수 있어 권장되지 않으므로, 모든 경우에 선택한 동물종의 타당성을 입증하여야 한다.

When a JAS is warranted, in most cases a single species is considered sufficient. In principle, the same species as used in adult repeated-dose studies should initially be considered as the species for a JAS, preferably a rodent. In all cases, the selected species should be justified, as nonclinical studies in a pharmacologically non-relevant species can give rise to misinterpretation and are not recommended.

관련 동물종을 선택할 때에는 다음 요인을 고려하여야 한다.

The following factors should be considered when selecting a relevant species:

여러 설치류(랫드, 마우스) 또는 비설치류(토끼, 개, 미니피그, NHP) 동물종을 사용할 때의 장단점은 부록 A의 표 A6에 정리되어 있다.

Advantages and disadvantages of using different rodent (rat, mouse) or non-rodent (rabbit, dog, minipig, NHP) species are outlined in Appendix A, Table A6.

NHP는 많은 경우 바이오의약품에 대해 약리학적으로 관련이 있지만, 이유 전 NHP에서 JAS를 수행하는 것은 과학적·실무적 이유(예: 번식/운송 및 어미/새끼 쌍의 관리)로 어려울 수 있다. 이유 후 NHP에서 JAS를 수행하는 것의 부가가치는 제한적이다. 이유 후 NHP에서는 장기계통 성숙도가 일반적으로 많은 소아 연령에 해당하는 수준을 넘어선다(부록 A 참조). 이유 전 NHP에서 수행하는 JAS의 가치는 드문 경우(예: 신생아 소아 사용이 의도되고 ePPND 시험에서의 노출이 불충분한 경우)에만 정당화될 수 있다. 따라서 대체 접근방식이 권장된다(4항도 참조).

While NHPs are pharmacologically relevant in many cases for biopharmaceuticals, the conduct of a JAS in NHPs prior to weaning can be challenging for both scientific and practical reasons (e.g., breeding/transport and management of dam/infant pairs). There is limited added value of performing a JAS in postweaning NHP. In postweaning NHPs, organ system maturity is generally beyond that relevant for many paediatric ages (see Appendix A). Only in rare cases is the value of a JAS conducted in preweaning NHP justifiable (e.g., intended neonatal paediatric use and inadequate exposure from an ePPND study). Therefore, alternative approaches are encouraged (also see Section 4).

ICH S6에서 논의된 바와 같이, 유약 설치류 또는 비설치류 동물종에서 위해요인 확인을 목적으로 이용 가능한 상동 단백질의 사용을 고려할 수 있다.

Use of an available homologous protein, as discussed in ICH S6, can be considered for the purposes of hazard identification in the juvenile rodent or non-rodent species.

소아 우선 개발 상황(4항 참조)이거나, 출생 후 발달에 대한 여러 특정 우려가 있어 한 동물종만으로는 이를 다룰 수 없는 경우에는 두 동물종에서의 JAS가 필요할 수 있다. 바이오의약품은 ICH S6에 따라 약리학적으로 관련이 있는 동물종에서만 평가하여야 한다. 첫 번째 동물종의 소견을 확인하기 위해 두 번째 동물종에서 JAS를 수행하는 것은 일반적으로 필요하지 않다.

JAS in two species can be warranted in a paediatric-first situation (see Section 4) or where there are multiple specific concerns for postnatal development and one species alone is not able to address them. Biopharmaceuticals should only be assessed in pharmacologically relevant species, consistent with ICH S6. The conduct of a JAS in a second species to confirm findings in the first species is generally not warranted.

소아 질환의 동물 모델이 존재하고(예: 효소대체요법) 의약품 개발을 뒷받침하는 데 사용되고 있다면, 이러한 시험에 적절한 안전성 평가변수(예: 조직병리, 임상병리)를 포함할 수 있다. 이 정보는 WoE 평가에 기여할 수 있으며, 별도의 JAS를 수행하지 않고도 충분한 정보를 제공할 가능성이 있다.

If an animal model of a paediatric disease exists (e.g., for enzyme replacement therapy) and is being used to support pharmaceutical development, appropriate safety endpoints (e.g., histopathology, clinical pathology) can be incorporated in these studies. This information could contribute to the WoE evaluation, potentially providing sufficient information without conducting a dedicated JAS.

투여 개시 시점의 동물 연령은 발달상 가장 어린 투여 대상 환자 연령에 상응하여야 하며, 독성학적 우려가 있는 장기계의 발달 시기에 대한 사람과 동물 간 비교에 따라 정해진다. 장기계의 종간 상관관계가 모든 장기에서 일치하지는 않으므로, 잠재적 우려가 있는 표적 장기/계통 또는 투여 대상 환자 집단에서 특히 취약한 발달 중인 계통을 우선적으로 고려하여야 한다. 투여 개시 시점의 동물 연령은 관련 정보(부록 A에 제시된 것과 같은 정보)를 사용하여 타당성을 입증하여야 한다.

The age of animals at dosing initiation should developmentally correspond to the youngest intended patient age and will depend on a human-to-animal comparison of developmental periods of organ system(s) of toxicological concern. As comparative organ system correlations are not aligned for each organ across species, priority should be given to any target organ/system of potential concern or to particularly vulnerable developing systems in the intended patient population. The animal age at dosing initiation should be justified using relevant information (such as provided in Appendix A).

성인 집단을 위한 비임상시험(ICH M3 참조)과 달리, 권장 투여 기간이 소아 집단의 임상 투여 기간과 항상 직접 관련되는 것은 아니다. 유약동물 시험(JAS)의 투여 기간을 정할 때에는 소아 연령 범위와 사람에 비해 짧은 동물의 발달 기간, 투여 대상 소아 집단에 대한 안전성 우려, 우려되는 표적 장기의 관련 장기 발달 기간을 고려하는 것이 중요하다. JAS의 투여는 일반적으로 우려되는 계통에 대해 부록 A의 표에 제시된 성장과 발달의 결정적이고 활발한 시기 동안 이루어져야 한다.

In contrast to nonclinical studies for adult populations (see ICH M3), the recommended dosing period is not always directly related to the clinical treatment duration for the paediatric population. When determining the duration of administration in a JAS, it is important to consider the paediatric age range and the shorter developmental period of animals compared to humans, the safety concern for the intended paediatric population, and the relevant period of organ development for the target organ of concern. Dosing in a JAS should usually occur during the critical and active periods of growth and development identified in the tables in Appendix A for a system of concern.

따라서 예를 들어, 신장만을 우려되는 표적 장기로 하는 의약품은 임상 투여 기간과 관계없이 신장 발달의 관련 기간에 초점을 맞춘 제한된 기간의 랫드 JAS로 뒷받침될 수 있다. 반대로 임상 투여 기간이 짧더라도, 서로 다른 시기에 또는 장기간에 걸쳐 발달하는 장기계에 대한 우려를 다루기 위해 동물에서 더 긴 투여 기간이 적절할 수 있다. 예를 들어, 2세 초과 환자를 대상으로 하고 임상 투여 기간이 10일이며 중추신경계(CNS) 우려가 있는 의약품은 이유기부터 성숙기까지 투여한 랫드 JAS로 뒷받침될 수 있다(부록 A 참조).

Thus, for example, a pharmaceutical with only the kidney as target organ of concern, could be supported with a rat JAS of limited duration focusing on the relevant period of renal development irrespective of the clinical treatment duration. Alternatively, even if the clinical treatment duration is short, a longer dosing period in animals can be appropriate to address concerns of organ systems that develop at different times or over an extended time. For example, a pharmaceutical with a CNS concern with a 10-day clinical treatment duration intended for patients more than 2 years of age could be supported with a rat JAS with animals dosed from weaning to maturity (see Appendix A).

청소년기까지 임상 투여가 계획된 경우, 설치류에서는 일반적으로 성숙기까지 투여한다. 비인간 영장류(NHP)는 출생부터 성숙까지의 기간이 수년이므로 성숙기까지 투여하는 것은 현실적이지 않다. 또한 NHP는 사춘기 및 성숙 개시 연령에서 상당한 개체 간 변동을 보인다. 그러나 다른 일반적인 비설치류 종이 수개월에 걸쳐 비교적 일정하게 성숙하는 경우(예: 미니돼지, 부록 A 참조)에는 성숙기까지 투여하는 것이 가능할 수 있다.

If clinical treatment is intended through adolescence, dosing to maturity is typically conducted in rodents. The interval between birth and maturity for NHPs is several years, making dosing to maturity impractical. Furthermore, NHPs show considerable inter-individual variation in the age of onset of puberty and maturity. Dosing up to maturity can, however, be possible in other typical non-rodent species when these species mature over a period of a few to several months and with relative consistency (e.g., minipig, see Appendix A).

투여 요법은 우려되는 발달 시기 동안 관련 노출을 달성하고 유지하도록 설계하여야 한다. 따라서 JAS의 투여 요법은 임상과 정확히 같지 않을 수 있다. 예를 들어, 임상 요법이 주 1회이더라도 유약동물에서는 더 빈번한 투여가 더 적절할 수 있다. 유약동물에서 약물 축적이 우려되는 경우, 성숙동물 독성시험보다 투여 빈도를 줄일 수 있다(예: 매일 투여 대신 격일 투여).

The dosing regimen should be designed to achieve and maintain relevant exposures during developmental periods of concern. Therefore, dosing regimens in a JAS may not be exactly the same as in the clinic. For example, even though a clinical regimen is once a week, more frequent dosing in juvenile animals might be more appropriate. If drug accumulation is a concern in juvenile animals, dosing could be less frequent than in adult toxicity studies (e.g., every other day vs. daily).

연령이 다른 동물 간에 약물에 대한 내약성이나 노출이 다르다는 자료가 있는 경우, 적절한 발달 단계에서 임상적으로 관련된 노출에 대한 정보를 얻기 위해 시간 경과에 따른 용량 조정을 고려할 수 있다.

When data demonstrate that animals at different ages have different tolerability or exposures to the drug, dose adjustment over time can be considered to provide information with clinically relevant exposures at the appropriate developmental stages.

JAS에서 해당 투여 기간을 견디지 못할 것으로 예상되는 경우, 투여 기간을 서로 다른 하위군으로 나누어 임상적으로 관련된 노출을 달성할 수 있다(예: 6주 JAS 투여 기간을 각각 다른 연령에서 시작하는 3주 투여 하위군 두 개로 나눔). 투여 기간이 다른 하위군을 사용하는 경우, 지연 영향을 검출하기 위해 모든 하위군을 성숙기까지 추적하여야 할 수 있다. 이 접근방식의 이점은 동물 수의 상당한 증가, 서로 다른 연령에서의 자료 해석의 어려움 등 단점과 함께 고려하여야 한다.

If the duration of dosing is not expected to be tolerable in a JAS, it may be possible to achieve the clinically relevant exposure by separating the dosing period into different subgroups (e.g., a 6-week JAS dosing period is split into two subgroups of 3 weeks dosing, each starting at different ages). If subgroups with different dosing periods are used, all subgroups may need to be followed through to maturity to detect late effects. The benefits of this approach should be considered along with the drawbacks, such as substantially increasing the number of animals and difficulties interpreting data at different ages.

JAS에 투여 종료 후 평가 기간을 포함하는 것은 일반적으로 다음 두 가지 문제를 다루는 데 도움이 되도록 권장된다: 1) 투여 중 관찰된 영향이 회복성인지, 지속성인지, 진행성인지 여부, 2) 생애 초기 노출의 결과로 발달 후기에 나타나는 영향(즉, 지연 발현)이 있는지 여부.

Inclusion of an evaluation period after treatment has stopped in a JAS is generally recommended to help address two issues: 1) whether any effects observed during treatment are reversible, persistent, or progressive and 2) whether any effects emerge later in development as a result of early life exposure (i.e., delayed onset).

투여 후 기간을 두는 것이 바람직한지는 증거 가중(WoE) 평가 결과와 해당 시험에서 평가할 평가변수에 따라 달라진다. ICH M3의 회복 가능성 평가 원칙이 적용된다. 투여 후 기간은 영향의 회복이 가능할 만큼 충분하여야 하며 의약품의 소실을 고려하여야 한다. 그러나 완전한 회복성을 입증하는 것이 필수적이라고 보지는 않는다. 회복 경향(예: 발생률 및/또는 중증도 감소)과 이것이 결국 완전한 회복으로 진행될 것이라는 과학적 평가로 충분할 수 있다. 마찬가지로, 특정 영향의 비회복성이 성숙동물에서 잘 규명되어 있다면 일반적으로 JAS에서 이를 확인할 필요는 없다. JAS에는 사춘기 개시 시기와 같이 고전적인 회복성 평가 방법을 적용하기 어려운 평가변수가 있다. 또한 동물의 생애 단계와 관련한 투여 후 기간의 시기를 고려하여야 한다.

Whether a post-treatment period is advisable is dependent on the outcome of the WoE assessment and the endpoints to be evaluated in the study. The principles of evaluation of the potential for reversibility in ICH M3 apply. The duration of the post-treatment period should be sufficient to allow the potential recovery of the effect and should take into account the elimination of the pharmaceutical. However, the demonstration of full reversibility is not considered essential. A trend towards reversibility (e.g., decreased incidence and/or severity) and a scientific assessment that this would eventually progress to full reversibility could be sufficient. Likewise, if irreversibility of a specific effect is well characterised in adult animals, it is generally not necessary to confirm this in a JAS. There are endpoints in a JAS that are not amenable to the classic approach of reversibility assessment, such as the timing of onset of puberty. Additionally, the timing of the post-treatment period in relation to the life stage of the animals should be considered.

투여 후 기간이 성숙 이전에 시작되는 경우, 일부 장기계의 지속적인 성장과 발달이 회복 능력에 영향을 줄 수 있으므로 신중하게 해석하여야 한다.

If the post-treatment period begins prior to maturity, the capacity for recovery can be influenced by the continued growth and development of some organ systems and should be carefully interpreted.

일부 변화는 장기계가 성숙하고 그 변화가 발현될 수 있도록 적절한 투여 후 기간을 거친 뒤에야 확인할 수 있다. 따라서 일부 평가는 일정 수준의 성숙에 도달한 후에만 의미 있게 수행할 수 있다(예: 학습 및 기억, 면역 기능). 이러한 평가는 노출이 임상 사용과 관련된 모든 발달 시기를 포괄한 이후 투여 후 기간에 수행할 수 있다. 이는 특히 JAS 투여가 미성숙 연령에서 종료되고 동물이 투여 후 기간 동안 적절한 평가를 수행할 수 있는 연령까지 계속 성숙하는 경우에 관련된다.

Some alterations can only be identified following an appropriate post-treatment period to allow maturation of an organ system and expression of the alteration. Therefore, some assessments can only be meaningfully performed after a certain level of maturity is reached (e.g., learning and memory, immunological function). These assessments can be conducted in post-treatment periods after exposure has covered all developmental windows relevant to the clinical use. This is especially relevant in cases when the JAS dosing duration would cease at an immature age and the animals will continue to mature during the post-treatment period to an age at which an appropriate assessment can be conducted.

투여 후 기간에 평가를 수행하면 생애 초기 노출의 결과일 수 있는 지연 발현 변화도 다룰 수 있으며, 특히 JAS 투여가 미성숙 연령에서 종료되는 경우에 그러하다.

Conducting assessments in the post-treatment period can also address delayed onset changes that can be a result of early life exposure, especially in cases when the JAS dosing stops at an immature age.

비설치류에서는 종에 따라, 발달 기간이 더 길고 개체 간 변동이 크며 지연되거나 변화된 발달을 확인할 수 있는 평가(예: 학습 및 기억 시험)가 더 적고 덜 확립되어 있기 때문에 JAS에 투여 후 군을 추가하는 것이 일반적으로 덜 유용하다.

In non-rodents, depending on the species, the addition of post-treatment groups for a JAS is generally less useful due to the more protracted development period, high inter-individual variability, and fewer and less well-established assessments available to identify delayed or altered development (e.g., learning and memory tests).

가능한 경우 계획된 임상 투여 경로를 사용하여야 하나, 적절한 전신 노출을 확보하는 것이 가장 중요하다(3.7항 참조).

The intended clinical route of administration should be used when feasible, but obtaining adequate systemic exposure is paramount (see Section 3.7).

현실적인 어려움이 있는 경우(예: 경피 제품에 대해 이유 전 랫드에서 경구 경로 사용) 대체 투여 경로를 고려하여야 하며, 시험 도중 경로를 변경하는 것도 고려할 수 있다(예: 정맥 투여가 가능해질 때까지 피하 주사). 대체 투여 경로 사용의 타당성은 입증하여야 한다(예: 대표적인 유약동물에서의 노출 자료로 뒷받침).

Alternative administration routes should be considered in cases of practical difficulties (e.g., use of oral route in preweaning rats for a dermal product); changing routes during the course of the study can also be considered (e.g., subcutaneous injection until intravenous is feasible). The validity of using an alternative dosing route should be justified (e.g., supported by exposure data in representative juvenile animals).

의약품이 둘 이상의 임상 투여 경로로 사용될 예정인 경우, 단일 투여 경로의 JAS로 충분하나 계획된 모든 임상 투여 경로에 대해 유약동물에서 적절한 노출을 제공하여야 한다.

If the pharmaceutical is intended for use by two or more clinical routes of administration, a JAS with a single route of administration is sufficient but should provide adequate exposure in juvenile animals for all intended clinical routes of administration.

유약동물에서 이상반응에 대한 용량-반응 관계를 확립하고 무독성량(NOAEL)을 결정하는 것이 바람직하다. 어린 동물과 성숙동물 간 영향을 비교할 수 있도록 성숙동물에서의 노출 범위와 어느 정도 겹치도록 용량 수준을 선정하여야 한다. 그러나 고용량은 성장 및 발달 평가변수를 교란하고 평가를 복잡하게 할 수 있는 현저한 독성을 일으켜서는 안 된다. 급속 성장기 동안의 체중 감소 또는 체중 증가 부족은 결과를 교란할 가능성이 있으므로 JAS에서 바람직하지 않다. 내약성이 있다면 적어도 하나의 용량은 투여 대상 임상 집단에서 예상되는 노출과 유사한 노출 수준을 나타내야 한다. 저분자 의약품의 경우 ICH M3에 따른 고용량 선정이 적용된다. 생명공학의약품의 경우 ICH S6에 기술된 용량 선정 원칙이 적용된다.

It is desirable to establish a dose-response relationship for adverse effects and to determine a no-observed adverse effect level (NOAEL) in juvenile animals. Dose levels should be selected to achieve some overlap in the range of exposure in adult animals to enable comparison of effects between young and adult animals. However, the high dose should not result in marked toxicity that can confound the growth and development endpoints and complicate the assessment. Body weight loss or lack of weight gain during rapid growth periods has the potential to confound results, and is therefore not desirable in a JAS. At least one dose should result in exposure levels similar to the anticipated exposure in the intended clinical population if tolerable. For small molecules, selection of the high dose in accordance with ICH M3 applies. For biotechnology-derived products, the principles for dose selection described in ICH S6 apply.

흡수·분포·대사·배설(ADME) 계통의 성숙으로 전신 노출이 크게 변하는 경우, JAS 진행 중 용량 조정(증량 또는 감량)을 고려하여야 한다. 용량 조정은 노출을 어느 정도 일정하고 임상적으로 관련되게 유지하기 위한 것이다. 일반적으로 JAS 동안 두 번 이상의 용량 조정은 예상되지 않는다.

Dose adjustment (increase or decrease) during the course of a JAS should be considered in cases of substantial changes in systemic exposure due to maturation of the ADME systems. Adjusting doses is intended to keep the exposures somewhat consistent and clinically relevant. Generally, more than one dose adjustment during a JAS would not be expected.

일반적으로 각 JAS에는 아래 3.8.1항에 정의된 핵심 평가변수를 포함하여야 한다. 각 추가 평가변수(3.8.2항 참조)는 확인된 안전성 우려를 다루기 위해 고려하고 타당성을 입증하여야 한다. 후속 탐색적 JAS와 같은 일부 경우에는 타당성이 입증되면 모든 핵심 평가변수를 포함하지 않을 수 있다.

Generally, each JAS should include the core endpoints defined in Section 3.8.1 below. Each additional endpoint (see Section 3.8.2) should be considered and justified to address an identified safety concern. In some cases, such as a follow-up investigational JAS, all core endpoints might not be included when justified.

평가변수 포함의 타당성을 입증할 때에는, 침습적이거나 장시간의 처치는 사망에 기여할 수 있으므로 이유 전 및 이유 시기에 가능한 한 제한하여야 한다는 점을 고려하여야 한다.

The justification for including an endpoint should consider that invasive or prolonged procedures should be limited as much as possible during preweaning and at the time of weaning as they can contribute to mortality.

사망률은 시험 기간 전체에 걸쳐 평가하여야 한다. 신체검사를 포함한 임상 관찰은 명백한 행동 영향을 확인할 수 있으므로 투여 기간과 투여 후 기간 모두에 수행하여야 한다.

Mortality should be evaluated throughout the experimental period. Clinical observations, including physical examinations, should be conducted both during treatment and post-treatment as they can identify overt behavioural effects.

유약동물 투여가 이유 전에 개시되는 경우, 어미 동물의 임상 관찰에는 포유 행동과 새끼에 대한 모성 돌봄 평가를 포함하여야 한다. 임상 관찰은 젖을 먹는 동물과 성숙동물 간에 다를 수 있으며 동물의 전반적 건강 상태에 대해 서로 다른 의미를 가질 수 있다(예: 새끼의 영양 상태를 반영하는 수분 상태). 따라서 새끼의 임상 관찰에는 젖을 먹는 동물에 특유한 관찰 사항도 포함하여야 한다. 이유 후에는 성숙동물에 적절한 방식으로 임상 관찰을 기록하여야 한다.

Clinical observations of the maternal animals should include assessment of nursing behaviour and maternal care of offspring when treatment of juvenile animals is initiated prior to weaning. Clinical observations can be different between suckling animals and adults and have different implications on the overall health status of the animal (e.g., hydration status, which reflects nutritional status in pups). Therefore, clinical observations of offspring should also capture observations specific to suckling animals. After weaning, clinical observations should be recorded as is appropriate for adult animals.

성장은 체중과 장골 길이를 함께 사용하여 평가하여야 한다. 출생 후 초기에는 체중이 급격히 증가하므로, 개체별 체중 측정은 용량 계산에 정보를 제공하기에 적절한 간격으로 평가하여야 한다. 일반적으로 부검 시 장골 하나(예: 대퇴골)의 길이를 측정하는 것으로 충분하다(5항 참조).

Growth should be assessed by body weights in conjunction with long bone length. As body weight increases dramatically during the early postnatal period, individual weight measurements should be assessed at intervals appropriate for informing dose calculations. Generally, one long bone (e.g., femur) measured for length at necropsy is sufficient (See Section 5).

이유 후 기간의 사료 섭취량은 동물 종과 사육 조건에 맞게 적절히 평가하여야 한다.

Food consumption during the postweaning period should be assessed as appropriate for the species and housing conditions.

시험 설계가 관련 발달 시기를 포괄하는 경우, 사춘기 개시의 신체 지표(예: 설치류의 경우 암컷의 질 개구 연령 및 수컷의 귀두포피 분리 연령)가 권장된다.

The physical indicators of onset of puberty (e.g., for rodents, the age of vaginal opening in females and balanopreputial separation in males) are recommended when the study design encompasses the relevant developmental window.

임상병리 범위가 알려져 있고 조직병리 소견의 해석을 뒷받침할 수 있는 연령에서 평가가 계획된 경우, 표준 임상병리 검사(임상화학 및 혈액학)를 부검 시 최종 평가변수로 평가하여야 한다.

Standard clinical pathology examinations (clinical chemistry and haematology) should be assessed as a terminal endpoint at necropsy if evaluation is planned at an age at which clinical pathology ranges are known and can support interpretation of histopathology findings.

투여 기간 및/또는 투여 후 기간 종료 시, 부검에 배정된 동물에 대해 육안 병리검사, 장기 무게 측정, 조직의 포괄적 채취 및 보존을 수행하여야 한다. 현미경적 평가는 주요 장기(예: 뼈/골수, 뇌, 위장관, 심장, 신장, 간, 폐, 난소, 성숙 수컷에서 정자형성 진행의 정성적 평가를 포함한 정소), 육안적 병변이 있는 장기 및 이전에 확인된 표적 장기에 대해 수행하여야 한다.

At the end of the treatment and/or post-treatment periods, gross pathology, organ weights, and comprehensive collection and preservation of tissues should be conducted for animals allocated to necropsy. Microscopic evaluation should be performed on major organs (e.g., bone/marrow, brain, gastrointestinal tract, heart, kidney, liver, lung, ovary, testis with qualitative evaluation of spermatogenic progression in mature males), those with macroscopic lesions and previously identified target organs.

JAS가 소아 최초 시험(4항 참조)을 뒷받침하는 경우, 조직병리 검사에는 성숙동물 독성시험에서 사용하는 표준 조직 목록이 권장된다.

If a JAS is supporting first-in-paediatric trials (see Section 4) then a standard set of tissues as used in adult toxicity studies is recommended for histopathology.

JAS의 독성동태(TK) 부분을 설계할 때에는 미량채혈(microsampling)과 희소채혈(sparse sampling)(ICH S3A 참조)의 사용이 강력히 권장된다.

When designing the TK component of a JAS, the use of microsampling and sparse sampling (see ICH S3A) is strongly encouraged.

독성동태 시료 채취는 투여 기간의 시작과 끝 무렵에 수행하여야 한다. 이유 전에 투여를 시작하는 경우, 중간 TK 평가를 고려하여야 한다. 시험 중 용량 수준을 조정하는 경우, TK를 위한 추가 시료 채취가 권장된다. TK 평가를 포함한 용량범위설정(DRF) JAS(3.2항 참조)는 시료 채취일과 시료 채취 시점에 대한 정보를 제공한다. TK 평가에서는 활성 원료의약품 성분과 관련된 주요 인체 대사체를 모두 고려하여야 한다.

Toxicokinetic sampling should be conducted near the beginning and end of the dosing period. If dosing is started preweaning, interim TK assessment(s) should be considered. If dose levels are adjusted during the study, additional sampling for TK is recommended. A DRF JAS with TK assessment (see Section 3.2) will inform on the sampling day and the timepoints of sample collection. The TK assessment should consider both active pharmaceutical ingredient and relevant major human metabolites.

바이오의약품의 경우 항약물항체 시료를 채취하고, 적절한 경우 평가하여야 한다(ICH S6 참조).

For biopharmaceuticals, samples for anti-drug antibodies should be collected, and evaluated if appropriate (see ICH S6).

추가 평가변수 포함 여부는 WoE 평가에서 확인된 우려의 유형과 강도에 근거하여 결정하여야 한다.

The decision to include additional endpoints should be based on the type and strength of the concern identified in the WoE evaluation.

동물 종에 맞게 머리엉덩이길이(crown rump length), 체장(예: 코/꼬리), 및/또는 기갑고를 성장 지표로 사용할 수 있다. 비설치류에서는 부검 시 직접 측정 외에 적절한 영상 기법(예: X선)을 이용한 장골 길이의 반복적 비침습 측정이 유용할 수 있다.

As appropriate for the species, crown rump length, body length (e.g., nose/tail), and/or withers height can be used as an indicator of growth. Serial non-invasive measurements of long bone length using suitable imaging techniques (e.g., X-ray) can be useful in non-rodents in addition to a direct measurement at necropsy.

뼈 대사나 구조에 특이적인 우려가 확인된 경우, 추가 평가변수를 고려하여야 한다. 예로는 골밀도 측정 기법을 이용한 골량 및 기하학적 구조 평가, 골형성 및 골흡수의 혈청·소변 바이오마커, 골조직형태계측이 있다.

When there is an identified concern specific to bone metabolism or structure, additional endpoints should be considered. Examples include assessments of bone mass and geometry using densitometric techniques, serum and urinary biomarkers of bone formation and resorption, and bone histomorphometry.

확인된 표적 장기/조직 우려를 더 규명하기 위해 추가 혈액학, 혈청화학 및/또는 바이오마커를 고려할 수 있다. 요검사나 혈액응고 평가와 같은 기타 변수는 필요하고 가능한 경우 추가할 수 있다.

Additional haematology, serum chemistry, and/or biomarkers can be considered to further characterise identified target organ/tissue concerns. Other parameters such as urinalysis or coagulation assessments can be added when warranted and feasible.

유약동물(특히 설치류)에서 충분한 시료량을 얻는 데 한계가 있으므로, 추가 시료에는 추가 동물이 필요할 수 있으며 따라서 우려를 다루는 데 결정적인 경우에만 권장된다. 시료량에 제약이 있는 경우, 측정할 변수는 확인된 우려에 근거한 우선순위에 따라 선정하여야 한다.

Due to the limitation in obtaining adequate sample volumes from juvenile animals (especially rodents), additional samples can require additional animals and, therefore, are only recommended when critical to address a concern. When sample volume constraints exist, the parameters to be measured should be selected according to a priority based on the identified concern(s).

특정 우려를 다루기 위해 추가 조직/장기를 평가할 수 있다. 필요한 경우 추가 규명을 위해 조직 절편에 대한 면역조직화학 또는 기타 특수 염색법, 전자현미경, 조직형태계측 또는 기타 영상 기법을 사용할 수 있다.

Additional tissues/organs can be evaluated to address specific concerns. Immunohistochemical or other special staining methods for tissue sections, electron microscopy, histomorphometry, or other imaging techniques can be used for further characterisation when warranted.

사람에서 눈의 구조적 발달은 대부분 출생 전에 완료되므로, 표준 안과 검사(예: 안검 반사, 검안경 검사)는 JAS에 일상적으로 포함하지 않는다. 그러나 안구 독성이 우려되는 경우, 안구 평가변수의 평가를 고려하여야 한다.

Standard ophthalmologic examinations (e.g., palpebral reflex, ophthalmoscopy) are not routinely included in a JAS, because structural development of the eye is largely completed during the prenatal period in humans. However, when there is concern for ocular toxicity, assessment of ocular endpoints should be considered.

CNS 평가에는 다음과 같은 여러 범주가 있다:

There are different categories of CNS assessments, such as:

• 상세 임상 관찰
• 행동 시험
• 학습 및 기억 시험, 그리고
• 확대 신경조직병리 평가.

• detailed clinical observations
• behavioural tests
• learning and memory tests, and
• expanded neurohistopathology evaluations.

추가 CNS 평가의 선정은 WoE 평가에서 확인된 우려에 근거하여야 한다. JAS 내에서 이러한 추가 평가의 시기는 그 결과를 과장된 약리작용에 의한 이상반응, 발달신경독성(즉, 투여 중단 후에도 남아 있거나 나타나는 영향), 또는 둘 다를 조사하는 데 사용할지를 고려하여 정하여야 한다.

The selection of any additional CNS assessments should be based on concerns identified in the WoE evaluation. The timing of any such additional assessments within the JAS should take into consideration whether the results will be used to investigate adverse effects that are due to exaggerated pharmacology, developmental neurotoxicity (i.e., effects that are still present or emerge after the cessation of treatment), or both.

화합물의 표적이 CNS에 있는 경우, 혈액-뇌 장벽을 통과하는 분포 정도와 영향을 받을 가능성이 있는 뇌 부위(예: 표적 분포 및 관련 기능 경로에 따른)를 고려하여야 한다. 이러한 정보가 알려져 있다면 적절한 추가 CNS 평가변수를 선정하는 데(예: 학습 및 기억 평가나 기타 평가변수가 필요한지 결정할 때) 도움이 될 수 있다.

If a compound has a target in the CNS, the extent of distribution across the blood-brain barrier and which region of the brain is potentially affected (e.g., by target distribution and related functional pathways) should be considered. Such information, if known, can help inform selection of the appropriate additional CNS endpoints (e.g., when determining whether assessments of learning and memory or other endpoints are warranted).

상세 임상 관찰은 CNS 평가의 핵심 요소이므로, 시험 전반에 걸쳐 투여 기간 및 투여 후 기간 동안 적절히 평가하여야 한다. 이 관찰에서는 영향이 노출과 시간적으로 연관되는지를 판단하기 위해 투여 시점에 대비한 임상 징후의 중증도, 발현 시점 및 지속 기간을 기록하여야 한다.

Detailed clinical observations are a key component of CNS assessment and, therefore, should be assessed as appropriate throughout the study during the treatment and post-treatment periods. These observations should document the severity, the time of onset and the duration of the clinical signs relative to the time of dosing to determine whether or not effects are temporally associated with exposure.

행동 시험에는 운동 활성 평가, 협응 및 반사 평가, 및/또는 청각 놀람 반응(예: 습관화 또는 전파동 억제) 등 여러 가지가 있다. 기능관찰총합검사(FOB) 또는 변형 Irwin 시험은 유약 설치류에서 민감도가 비교적 낮고 유용성이 제한적인 것으로 본다. 선정된 시험은 시험 동물 종에 적절하여야 하며, 이러한 평가의 시기는 평가 연령에서 시험 종의 성숙 수준을 고려하여야 한다. 투여 기간 중 행동 시험을 수행할지 결정하기 전에, 약리학적 영향(예: 진정, 운동 협응 감소)에 의한 교란 가능성을 고려하여야 한다.

There are many different behavioural tests, including assessment of locomotor activity, evaluation of coordination and reflexes, and/or acoustic startle response (e.g., habituation or prepulse inhibition). The functional observational battery (FOB) or modified Irwin test are considered to have relatively low sensitivity in juvenile rodents and are of limited utility. The selected test(s) should be appropriate for the species being tested and the timing of these assessments should consider the level of maturity in the test species at the age of the assessment. Before deciding whether behavioural testing is performed during the treatment period, the potential for confounding pharmacological effects (e.g., sedation, decreased motor coordination) should be considered.

WoE 평가에서 학습 및 기억의 특정 측면이 우려 영역으로 확인된 경우, 그러한 측면을 평가할 수 있는 적절한 복합 학습 과제를 선정하여야 한다. 학습 및 기억에 대한 지속적 또는 지연 영향을 평가하려면 이러한 평가를 투여 후 기간에 수행하여야 한다.

When specific aspects of learning and memory have been identified as areas of concern in the WoE evaluation, then an appropriate complex learning task capable of assessing such aspects should be selected. For evaluation of persistent or delayed effects on learning and memory, these assessments should be conducted in the post-treatment period.

출생 후 CNS 평가는 설치류에서 가장 흔히 수행되고 규명되어 있다. 설치류가 부적절한 종인 의약품의 경우, 다른 종(예: 개, 미니돼지)에서도 일부 행동 시험을 이용할 수 있다. NHP에서는 JAS 또는 확장 출생 전후 발생(ePPND) 시험에서의 행동 관찰로 잠재적 CNS 영향을 평가할 수 있다. 소아 대상자에게 사용하는 것과 유사한 학습 평가가 NHP용으로도 개발되어 있으나, 시험 설계의 복잡성과 상당한 개체 간 변동 때문에 드물게 수행된다.

Postnatal CNS assessments are most commonly conducted and characterised in the rodent. For those pharmaceuticals where the rodent is an inappropriate species, some behavioural tests are also available in other species (e.g., dogs, minipigs). In NHPs, behavioural observations in a JAS or ePPND study can provide an assessment of potential CNS effects. Learning assessments similar to those used in paediatric subjects have also been developed for NHPs, but these are infrequently conducted because of study design complexities and substantial interindividual variability.

마지막으로, WoE 평가에서 영향을 받을 가능성이 있는 것으로 확인된 CNS 부위나 구성요소(예: 해마, 수초)는 적절히 확대 신경조직병리 평가(예: 추가 절편 검사, 면역조직화학, 특수 염색)로 평가하여야 한다. 이러한 평가는 일반적으로 투여 종료 시 및 투여 후 기간 이후의 예정 부검에서 수행한다. 특정 상황에서는 영상 기술도 유용할 수 있다.

Lastly, any CNS regions or components (e.g., hippocampus, myelin) identified in the WoE evaluation as potentially affected should be assessed with expanded neurohistopathological evaluations as appropriate (e.g., additional sections examined, immunohistochemistry, special stains). These assessments are typically performed at the scheduled necropsy at the end of treatment and following a post-treatment period. Imaging technologies can also be useful in specific circumstances.

암컷 및/또는 수컷 생식기관이나 생식 기능에 대한 영향의 우려가 확인된 경우, 조직병리 검사와 장기 무게 측정을 생식선 외에 생식 및/또는 내분비 조직까지 확대할 수 있다. 성숙동물에서 비회복성으로 확인된 생식계 영향을 JAS에서 확인하는 것은 중요하지 않다.

If there is an identified concern for effects on female and/or male reproductive organs or function, histopathology examinations and organ weights can be expanded to include reproductive and/or endocrine tissues in addition to the gonads. It is not important to confirm in a JAS reproductive system effects that were identified as irreversible in adult animals.

설치류에서 암컷과 관련된 우려에 대해서는 생식 및 내분비 기능 평가를 위해 발정주기 평가가 권장된다. 수컷 설치류와 관련된 우려에 대해서는 영향을 더 규명하는 데 가치가 있다면 정자 분석(예: 정자 수, 운동성, 형태) 및/또는 정소 면역조직화학(예: 세포자멸사)을 고려할 수 있다.

In rodents, for concerns relevant to females, assessment of estrous cyclicity is recommended for assessment of reproductive and endocrine function. For concerns relevant to male rodents, sperm analysis (e.g., counts, motility, morphology) and/or testicular immunohistochemistry (e.g., apoptosis) can be considered if of value to further characterise effects.

시험 종의 성 성숙 시기에 대비한 투여 및 평가 시기가 매우 중요하다. 시험 설계와 생식 평가 시기에서 난포형성과 정자형성 시기를 고려하여야 한다. 생식기관이나 생식 기능의 평가(예: 발정주기, 정자 수, 정자형성의 정성적 조직학적 평가)는 성적으로 성숙한 동물에서만 수행할 수 있다. 임상 연령 범위에 사춘기 이전 단계가 포함되는 경우, 의약품이 성인기의 성 성숙이나 생식 기능에 지연 영향을 일으킬 수 있는지 우려될 수 있다. 임상 투여가 사춘기 이전 단계에만 이루어지는 경우, JAS는 미성숙 기간에만 투여하고 이후 추가 투여 없이 동물이 성숙하도록 한 다음 성숙에 도달한 후 평가를 수행하도록 설계하여야 한다.

The timing of the treatment and assessments in relation to that of sexual maturation in the species tested is critical. The timing of folliculogenesis and spermatogenesis should be considered in the study design and timing of reproductive assessments. Assessment of reproductive organs or function (e.g., estrous cyclicity, sperm count, or qualitative histologic assessment of spermatogenesis) can only be conducted in sexually mature animals. If the clinical age range includes prepubertal stages, there can be a concern whether the pharmaceutical could cause any delayed effect on sexual maturation or reproductive function in adulthood. If the clinical treatment is only during prepubertal stages, a JAS should be designed to treat only during immaturity, and then allow the animal to mature without further treatment and conduct assessments after maturation is reached.

교배 평가는 JAS에서 일반적으로 권장되지 않는다. 수컷 수태능과 관련된 생식기관 영향은 대부분 조직병리 검사로 검출할 수 있다. 암컷 설치류에서는 발정주기와 난소 조직학 평가로 많은 발달성 생식 위해요인을 확인할 수 있다. 개와 NHP에서는 발달 기간이 길고 개체 간 변동이 크기 때문에 교배 평가가 어렵다.

Mating assessments are not generally recommended in a JAS. Most effects on reproductive organs related to male fertility are detectable by histopathology. In female rodents, assessment of estrous cyclicity and ovarian histology can identify many developmental reproductive hazards. In dogs and NHPs, mating assessments are difficult due to the protracted duration of development and high degree of individual variability.

호르몬 수치는 특히 사춘기 동안 변동이 상당하므로 JAS에서 호르몬 평가는 일반적으로 권장되지 않는다. 따라서 호르몬 평가를 할 경우 타당성을 입증하여야 하며, 평가 시기와 평가하는 특정 호르몬은 평가를 수행하는 연령에 대해 잘 규명되어 있어야 한다.

Hormonal assessments are generally not recommended in a JAS as there is considerable variability in hormone levels, especially during puberty. Therefore, any hormonal assessment should be justified, and the timing and specific hormones assessed should be well characterised for the age at which the assessment is conducted.

생식 평가의 실행 가능성 때문에 대다수는 설치류에서 수행되나, JAS 수행 기간 중 성숙에 도달하는 비설치류 종에 대해서도 고려할 수 있다.

The feasibility of reproductive assessments is such that the large majority are conducted in rodents, although they can be considered for those non-rodent species that achieve maturity during the conduct of a JAS.

약리학적 계열이나 동물 또는 사람의 자료로 면역계 발달에 대한 우려가 제기되는 경우, ICH S8에 기술된 대로 면역독성 평가를 고려하여야 한다. 이러한 우려가 발달상 중요하다고 판단되는 경우, 여기에는 림프구 아형의 수나 기능의 일시적, 장기적 또는 영구적 감소나 증가, 또는 면역글로불린 클래스의 지속적 증가나 감소가 포함될 수 있다. 기능 시험은 적절한 발달 단계에서 수행하여야 한다(예: 랫드의 T세포 의존성 항체 반응(TDAR)은 출생 후 일령(PND) 45 이후). 독성이 이미 잘 규명되어 있다면 일반적으로 JAS에서 면역독성을 확인할 필요는 없다.

If the pharmacological class or data in animals or humans gives cause for concern for the development of the immune system, assessments for immunotoxicity should be considered as outlined in ICH S8. Such concerns, when considered developmentally important, can include a transient, prolonged or permanent decrease or increase in the number or function of a lymphocyte subtype, or a sustained increase or decrease in immunoglobulin class. Functional assays should be performed at appropriate stages of development, e.g., for T-Cell-Dependent Antibody Response (TDAR) after PND 45 for the rat. Confirmation of immunotoxicity is generally not warranted in a JAS if the toxicity is already well characterised.

확정 JAS는 규모가 크고 복잡해질 수 있으므로, 시험 설계에서 과학적 엄밀성과 동물 사용 간 균형을 맞추는 것이 중요하다. 시험을 설계하기 전에 시험자는 계획된 모든 평가변수(핵심 및 추가)를 알고 있어야 한다. 시험 설계의 효율성은 3R 원칙에 따라 동물 사용을 줄이는 데 결정적이며, 표준화된 한배새끼에 사용되지 않은 새끼와 특정 평가변수에 배정되지 않은 새끼를 포함하여 시험에 공급하는 데 필요한 어미 동물(및 한배새끼)의 총수로 측정하여야 한다.

A definitive JAS can become large and complex, therefore it is important that the study design balances scientific rigor against animal use. Before designing the study, investigators should know all the planned endpoints (core and additional). Efficiency in study design is critical to reduce animal use as per the 3R principles and should be measured by the total number of maternal animals (and litters) needed to supply the study, including pups that are not used in standardised litters and pups that are not assigned to specific endpoints.

다산성 비설치류 동물의 한배새끼 관리에는 여러 배정 방법이 있다. 새끼를 한 마리만 낳거나 한배새끼 수가 적고 일정하지 않은 종(예: NHP, 개)의 경우, 군 배정 설계는 일반 독성시험에 적용되는 원칙을 따라 구성할 수 있다.

There are different allocation methods for litter management of multiparous non-rodent animals. For species with single offspring or small and variable litter sizes (e.g., NHP, dogs), group allocation design can be modelled following the principles applied in general toxicity studies.

대부분의 종에서 이유 전 단계에 JAS를 개시하는 것은 한배새끼 내 새끼에게 투여하는 특수한 상황이 된다. 어미 동물은 영양과 돌봄을 제공하는 시험의 중요한 구성요소이지만, 시험계는 새끼뿐이다. 시험은 잠재적 교란 요인을 줄이도록 설계하여야 한다. JAS에서는 일반적으로 모성 돌봄과 한배새끼 수가 유전적 요인보다 더 중요한 교란 요인으로 간주된다. 교란의 감소는 한배새끼를 구성하고 표준화하는 방식과 이를 용량군에 배정하는 방식, 그리고 개별 새끼를 평가변수에 배정하는 방식을 조합하여 달성할 수 있다.

In most species, initiation of a JAS during the preweaning phase presents a unique situation for dosing offspring within a litter. Although the maternal animal is a critical component of the study providing nutrition and care, only the offspring are the test system. The study should be designed to reduce potential confounders. For JAS, maternal care and litter size are generally considered more important confounders than genetics. Reduction of confounding can be achieved by the way the litters are constructed and standardised in combination with how they are assigned to dose groups and how the individual pups are assigned to endpoints.

시험용 한배새끼를 구성할 때에는 모성 돌봄이 양호한 어미와 외관상 건강 상태가 양호한 새끼를 선택한다. 시험용 한배새끼는 동일한 출생 후 연령에서 새끼 수와 성비(즉, 랫드에서 한배당 성별 4~5마리)에 대해 표준화하는 것이 바람직하다. 이는 완전 위탁(모든 출생 한배새끼를 임의로 섞음) 또는 최소 위탁(출생 한배새끼를 가능한 한 그대로 유지하고 시험용 한배새끼 크기와 성비 요건을 맞추는 데 필요한 만큼만 위탁)으로 달성할 수 있다. 가능한 경우 첫 투여 전에 새 한배새끼에 어느 정도 순화할 수 있는 시점에 시험용 한배새끼를 표준화한다. 한배새끼 수의 변화는 새끼의 성장 속도를 바꿀 수 있으므로, 이유 전 단계 동안 용량군 간 및 용량군 내에서 일정한 한배새끼 수를 유지하는 것이 권장된다.

When constructing study litters, select dams demonstrating good maternal care and pups in apparent good health. It is advisable that study litters be standardised with respect to number of offspring and sex ratio (i.e., 4 to 5 pups/sex/litter in rats) at the same postnatal age. This can be accomplished by either fully fostering (arbitrarily mixing up all birth litters) or minimally fostering (keeping the birth litter as intact as possible and fostering only as necessary to obtain study litter size and sex ratio requirements). When feasible, standardise study litters at a time that allows some acclimation to the new litters prior to the first dose. As a change in litter size can alter pup growth rate, maintaining a consistent litter size across and within dose groups is recommended during the preweaning phase.

시험 동물을 용량군에 배정할 때에는 교차오염 위험을 최소화하고 투여군과 대조군 새끼가 젖 빨기 위치와 시간을 두고 경쟁하는 것을 피하기 위해, 표준화된 각 한배새끼를 단일 용량군에 배정하는 것이 바람직하다.

For assigning study animals to dose groups, it is preferred that each standardised litter be assigned to a single dose group to minimise the risk for cross-contamination and to avoid treated and control offspring competing for suckling position and time.

확정 시험에서 개별 동물을 평가변수에 배정할 때에는 모성 돌봄 편향을 피하기 위해 같은 성별의 한배 형제를 같은 평가변수에 배정하지 않는 것이 권장된다(부록 C 참조).

When assigning individual animals to endpoints in definitive studies, it is recommended that litter mates of the same sex not be assigned to the same endpoint to avoid maternal care biases (see Appendix C).

위탁 방법, 한배새끼 표준화, 용량군 및 평가변수 배정 방법은 시험계획서와 보고서에 명확히 기술하여야 한다. 부록 C는 유전, 모성 돌봄 및 한배새끼 수 교란 요인의 가능성을 최소화하는 랫드 JAS의 한 가지 배정 방법을 사용한 사례를 제시한다. 시험 목적과 평가변수에 따라 한배새끼를 성공적으로 배정하는 다른 방법도 있으나, 다른 방법에서도 이러한 편향을 고려하고 피하여야 한다.

The fostering approach, litter standardisation, dose group, and endpoint allocation methods should be clearly described in the study plan/protocol and report. Appendix C provides a case study using one allocation approach for a rat JAS that minimises potential for genetic, maternal care, and litter size confounders. There are other ways to successfully allocate litters, depending on the study objectives and endpoints, but other approaches should also consider and avoid these biases.

다산성 동물 종에서는 가능한 경우 잠재적 교란 요인을 고려하여 시험을 설계하는 것이 권장된다. 특히 이유 직후 초기 단계에 투여를 시작하고 새끼를 제한된 수의 친어미로부터 공급받는 경우에는, 이유 전 배정 시와 유사한 잠재적 교란 요인을 고려하여 시험을 설계하여야 한다.

In multiparous animal species, it is recommended to design the study with consideration of potential confounders when possible. In particular, when dosing starts in the early postweaning phase, and, when offspring are supplied from a limited number of natural mothers, the study should be designed in consideration of the potential confounders similar to those at preweaning allocation.

JAS는 선정된 평가변수에 근거하여 확정 독성시험에서 일반적으로 적절하다고 간주되는 군 크기를 사용하여야 한다(예: 랫드 반복투여 독성시험과 유사하게 투여 종료 시 부검 평가변수에 대해 성별당 약 10마리). 동물 수를 줄이기 위해 같은 동물 하위군에서 평가변수 평가를 조합하는 것이 효과적일 수 있다(부록 C 참조). JAS는 일반적으로 암컷과 수컷 동물 모두에서 수행하는 것이 권장된다.

A JAS should use a group size that is considered generally appropriate in a definitive toxicity study based on the selected endpoints (e.g., approximately 10 animals/sex for end-of-treatment necropsy endpoints similar to repeated-dose toxicity study for rats). To reduce the number of animals, combining assessment of endpoints in the same subset of animals can be effective (See Appendix C). It is recommended that a JAS generally be performed in both female and male animals.

소아 우선/소아 전용 의약품 개발의 일반적인 임상 접근방식은 소아 시험에 앞서 건강한 성인 자원자를 대상으로 한 최초 인체 적용(FIH) 시험으로 시작한다. ICH M3에 따라 이 접근방식에는 일반적으로 설치류 및 비설치류 동물에서의 반복투여 독성시험과 함께 안전성약리시험 및 유전독성시험이 포함된다. ICH S6의 원칙도 적용될 수 있다. 성인 FIH 시험을 뒷받침하는 독성시험은 2종에서의 표준 반복투여 독성시험으로 수행할 수 있다. 또는 이 시험 중 하나 또는 둘 모두를 유약동물에서 개시하고, 일부 종에서는 성숙기까지 투여를 계속할 수 있다(3.4항 참조). 유약동물 시험에는 관련 추가 평가변수를 포함하여야 한다(3.8항 참조).

A common clinical approach for the development of a paediatric-first/only pharmaceutical starts with a First in Human (FIH) study in healthy adult volunteers prior to any paediatric trial. As per ICH M3, this approach generally includes repeated-dose toxicity studies in rodent and non-rodent animals, as well as safety pharmacology and genetic toxicology studies. The principles of ICH S6 can also apply. The toxicity studies to support the FIH adult study could be performed as standard repeated-dose toxicity studies in two species. Alternatively, one or both of these studies could be initiated in juvenile animals, and treatment can be continued into maturity in some species (see Section 3.4). Studies in juvenile animals should include additional relevant endpoints (see Section 3.8).

유약동물을 포함하는 접근방식은 성인 FIH 시험 직후 소아 환자 대상 임상시험의 개시를 뒷받침할 수 있으므로 더 효율적일 수 있다.

The approach that includes juvenile animals can be more efficient, as it could support initiation of clinical trials in paediatric patients shortly after the adult FIH study.

그러나 성인 환자나 건강한 자원자 자료 없이 소아 환자를 치료하는 경우도 있다(예: 소아에만 존재하는 생명을 위협하거나 쇠약성인 질환, 또는 의약품을 성인 자원자에게 안전하게 투여할 수 없는 경우). 이 경우 FIH 시험은 소아 환자를 대상으로 하며, 비임상 프로그램에는 일반적으로 설치류 JAS 1건과 비설치류 종 JAS 1건이 포함된다. 안전성약리시험과 유전독성시험은 성인 사용에 적절하게 수행하되, 이 시험들을 유약동물에서 수행할 필요는 없다(2.3.4항 참조).

There are cases, however, where paediatric patients are treated without any prior adult patient or healthy volunteer data (e.g., for a life-threatening or debilitating disease that only exists in children or when the pharmaceutical cannot be given safely to adult volunteers). In these cases, the FIH trial would be in paediatric patients and the nonclinical program would generally include one JAS in a rodent and one JAS in a non-rodent species. Safety pharmacology and genotoxicity testing would be conducted as appropriate for adult use, although these studies need not be conducted in juvenile animals (see Section 2.3.4).

의약품이 만성 소아 질환 치료용인 경우, 설치류 1종과 비설치류 1종에서 만성 독성시험을 수행하여야 한다. 이 시험 중 적어도 하나에서는 투여 대상 환자 집단의 최저 연령에 발달상 일치하는 연령에서 투여를 시작하여야 한다. 원칙적으로 가장 어린 소아 환자 연령에 발달상 상응하는 연령부터 투여를 시작하는 만성 시험은 소아 사용의 모든 연령과 기간을 포괄하기에 충분할 수 있다. 이러한 시험은 성숙동물 만성 시험과 별도의 JAS를 대체할 수 있다. 생식독성 및 발암 가능성에 대한 추가 비임상 평가가 필요할 수 있다.

If the pharmaceutical is intended to treat a chronic paediatric disease, chronic toxicity studies should be conducted in one rodent and one non-rodent species. In at least one of these studies, dosing should start at an age developmentally matched to the lowest age of the intended patient population. In principle, chronic studies that start dosing from ages that developmentally correlate to the youngest paediatric patient age can be sufficient to cover all ages and durations of paediatric use. These can replace adult animal chronic studies and a separate JAS. Further nonclinical assessments of reproductive toxicity and carcinogenic potential can be warranted.

바이오의약품에 대해 유약동물 시험이 필요한 경우, ICH S6에 따라 관련 종으로 제한하여야 한다. 비침습적 안전성약리 평가변수는 유약 또는 표준 NHP 반복투여 시험에 포함할 수 있다. 유전독성 및 발암 가능성은 ICH S6에 기술된 대로 다루어야 한다.

When studies in juvenile animals are warranted for biopharmaceuticals, these should be limited to relevant species, as per ICH S6. Non-invasive safety pharmacology endpoints can be included in the juvenile or standard NHP repeated-dose studies. Genotoxic and carcinogenic potential should be addressed as outlined in ICH S6.

이유 후 NHP JAS는 일반적으로 10~12개월령부터 시작하는 동물에서 수행되므로 가장 낮은 소아 연령 범위의 포괄에 한계가 있다. 이유 전 NHP JAS는 신생아에서 최초로 그리고 주로 임상 사용되는 의약품이면서 비임상 안전성 평가의 대체 접근방식이 실행 가능하지 않은 경우에만 수행하여야 한다. 이유 전 NHP에 직접 투여하는 시험은 비교적 소규모 JAS를 구성하는 데에도 많은 수의 성숙한 어미가 필요할 수 있다. 따라서 설계와 평가변수는 임상적 우려에 근거하여 명확히 타당성을 입증하여야 한다. 예를 들어 새끼의 성별 분포와 시작 체중에 변동이 예상되므로, 설계에 대한 기대도 유연하여야 한다.

A JAS in postweaning NHP is typically conducted in animals starting at 10 to 12 months of age, thus limiting the coverage of the lowest paediatric age ranges. A JAS in preweaning NHP should only be conducted in the situation of pharmaceuticals with first and primarily neonatal clinical use, and where alternative approaches to nonclinical safety assessment are not feasible. Studies with direct dosing of NHPs prior to weaning can require large numbers of mature dams to populate even a relatively small JAS. Therefore, the design and endpoints should be clearly justified based on the clinical concern. Design expectations should also be flexible because, for example, variability in sex distribution and starting weights of offspring is expected.

가장 어린 소아 연령을 뒷받침하기 위한 JAS가 실행 가능하지 않은 경우, 이용 가능하고 관련성이 있다면 대체 접근방식(예: 시험관내 시험, 유전자변형 동물 모델, 대체 분자)을 고려하여야 한다.

In cases where a JAS is not feasible to support the youngest paediatric age, alternative approaches (e.g., in vitro assays, genetically-modified animal models, surrogate molecules) should be considered if available and relevant.

시험 설계를 정하려면 3항을 참고하여야 한다.

Section 3 should be consulted to determine study designs.

유약동물 시험(JAS)의 많은 관찰 항목(예: 체중, 임상병리)은 연령, 성별 및 종/계통에 따라 달라진다. 따라서 연령을 맞춘 동시 대조군 자료가 해석에 매우 중요하다. 이용 가능하다면 적절한 배경 대조군 자료 또는 참고 자료(예: 조직 데이터베이스 또는 도감)도 결과 해석에 도움이 될 수 있으며, 특히 발생 빈도가 낮은 소견이나 예정되지 않은 조기 사망(즉, 대조군 자료가 흔히 없거나 불충분한 경우)에서 그러하다.

Many observations in a JAS (e.g., body weight, clinical pathology) are age, sex and species/strain dependent. Age-matched concurrent control data are, therefore, critical for interpretation. If available, appropriate historical control data or reference materials (e.g., tissue database or atlas) can also be helpful to interpret results, especially in cases of low incidence findings or unscheduled early deaths (i.e., when control data are often lacking or insufficient).

임상 관찰 결과의 해석은 유약동물과 성숙동물 사이에 다를 수 있으며, 이유 전 동물의 평가에서는 어미의 양육과 한배 새끼 전체의 건강 상태도 고려하여야 한다.

Interpretation of clinical observations can differ between juvenile and adult animals and assessments in preweanlings should also consider maternal care and the overall health status of the litter.

성장 평가는 일반적으로 확정적 JAS의 핵심 목적으로 간주하여야 하며, 가급적 부검 시 체중 및 (이용 가능하다면) 사료 섭취량과 함께 장골 길이를 평가하여 수행하여야 한다. 후자의 변수들은 장골 길이에 대한 골격 발달에의 잠재적 직접 영향과 간접 영향(영양실조 및 체중 감소/저하를 일으키는 독성에 따른 이차적 영향)을 구별하는 데 필요하다. 체중 증가량 감소에만 영향이 있는 것이 반드시 성장에 대한 영향은 아니다. 성장에 대한 '일시적' 영향을 보기 위한 장골 길이의 잦은 평가는 발달 중 성장 속도의 개체 간 변동성 때문에 해석하기 어렵고 가치가 제한적이다.

An assessment on growth should typically be considered a key objective of a definitive JAS and should preferably be conducted at necropsy by an evaluation of long bone length in conjunction with body weight, and food intake if available. The latter parameters are needed to differentiate between potential direct effects on skeletal development or indirect effects (secondary to toxicity causing malnutrition and body weight loss/decrease) on long bone length. An effect solely on decreased body weight gain is not necessarily an effect on growth. Frequent assessments of long bone length for ‘transient’ effects on growth are challenging to interpret and offer limited value because of the inter-individual variability in growth rate during development.

장기 무게 자료와 성적 발달 개시의 평가는 성장의 맥락에서 수행하여야 한다. 일부 장기는 발달 기간 동안 서로 다른 속도로 성장하므로(즉, 상대 성장 대 등척 성장) 장기 무게 변화가 항상 체중 변화에 비례하지는 않는다. 또한 장기마다 성장 영향에 대한 민감도가 다르다(예: 뇌는 다른 장기보다 영향을 덜 받을 수 있다). 따라서 절대 및 상대 장기 무게의 해석에서는 이러한 측면을 고려하여야 한다. 통계 분석에서 시험 한배 새끼의 일부로 있는 동안 자손에서 수집한 자료는 독립 변수로 간주하지 않아야 한다(ICH S5 참조).

Assessment of organ weight data and the onset of sexual development should be performed in the context of growth. Organ weight changes are not always proportional to body weight changes because some organs grow at different rates throughout development (i.e., allometric versus isometric growth). Additionally, organs have different sensitivity to growth effects (e.g., the brain can be less affected than other organs). Thus, interpretation of absolute and relative organ weights should consider these aspects. For statistical analysis, data collected from offspring while part of a study litter should not be considered an independent variable (see ICH S5).

적절한 모든 시험에 걸쳐 유약동물과 성숙동물에서 얻은 소견을 비교하고 임상적 관련성을 평가하는 통합 평가를 하여야 한다. 성숙동물에서 관찰되지 않은 유약동물의 관련 소견과 성숙동물 대비 뚜렷한 민감도 차이를 논의하여야 한다. 관련 소견의 종합 해석에서는 영향의 유형, 중증도 및 회복성(알려진 경우), 동물의 연령, 그리고 영향이 관찰된 노출 및/또는 용량을 고려하고, 이를 의도한 소아 사용과 연관 지어야 한다.

An integrated assessment should be made across all appropriate studies, comparing available findings in juvenile and adult animals, and evaluating clinical relevance. Relevant findings in juvenile animals not observed in adults should be discussed, as well as any marked differences in sensitivity compared to adults. The overall interpretation of relevant findings should consider the type, severity and recovery (if known) of the effects, the age of the animals and the exposures and/or doses at which any effects were observed, and relate these to the intended paediatric use.

의약품 제형에는 소아 집단에서의 경험이 제한적인 첨가제가 포함되는 경우가 있다. 소아 임상 제형 내 첨가제의 안전성을 평가하기 위해 첨가제에 관한 이용 가능한 정보를 평가하고 증거 가중(WoE) 접근법을 따라야 한다(2항 참조). 의도한 소아 집단에서 첨가제 사용을 뒷받침할 자료가 불충분하면 추가 안전성 평가가 정당화될 수 있으며, 예를 들어 JAS에 첨가제 단독을 평가하는 군을 추가할 수 있다.

Pharmaceutical formulations occasionally contain excipients for which only limited experience exists in paediatric populations. To assess the safety of the excipients in a paediatric clinical formulation, available information on the excipients should be evaluated and a WoE approach should be followed (see Section 2). If there are insufficient data to support the use of the excipient in the intended paediatric population, further safety evaluation can be warranted, for example, an additional group evaluating the excipient alone in a JAS.

소아용 복합의약품 개발에는 복합제 일반에 대해 ICH M3에 제시된 원칙과 이 가이드라인에 제시된 WoE 원칙에 부합하는 비임상 평가가 있어야 한다. 따라서 복합의약품의 JAS는 기존의 사람 및 동물 자료가 소아 개발을 뒷받침하기에 불충분하다고 판단되고, WoE 평가에서 JAS가 확인된 우려를 해소할 것으로 시사되는 경우에만 고려하여야 한다. 추가 비임상 정보가 정당화되면, 시험 설계에서는 해당 조합을 투여할 때의 우려를 다루는 데 어떤 평가변수가 적절한지 고려하여야 한다. JAS가 적절하다고 판단되면 임상에서 사용할 형태 그대로의 조합을 평가하는 것으로 충분할 수 있으며, 개별 유효성분의 시험은 중요하지 않을 수 있다. 또는 단일 성분 중 하나로 이미 수행 중인 JAS에 조합 투여군을 추가할 수도 있다.

The development of combination pharmaceuticals for paediatric use should have a nonclinical evaluation consistent with the principles outlined in ICH M3 for combination products in general, together with the WoE principles outlined in this guideline. Consequently, a JAS of a combination pharmaceutical should be considered only if previous human and animal data are determined to be insufficient to support paediatric development, and the WoE evaluation suggests that a JAS would address identified concerns. If additional nonclinical information is warranted, the study design should consider which endpoints are appropriate to address any concerns of administering the particular combination. If a JAS is considered appropriate, assessment of the combination as it is to be used clinically might be sufficient and testing of the individual active ingredients might not be critical. Alternatively, an extra group with the combination could be added to a JAS that is already being conducted with one of the single entities.

이렇게 하면 별도의 복합제 시험에서 얻었을 정보를 얻을 수 있다.

This could provide information that would otherwise be obtained in a separate study with the combination product.

이 표들은 일반적으로 사용하는 독성시험 동물종 사이, 그리고 사람과 비교한 발달 시기와 상대적 기간의 유사점과 차이점을 보여주기 위해 종별 장기 계통 발달을 개략적으로 정리한 것이다.

These tables reflect a high-level overview of organ system development by species to illustrate similarities and differences between the commonly used toxicology species, as compared to humans, for the timing and relative duration of development.

이 표들은 기존 비임상 자료의 관련성 평가와 JAS의 동물종, 투여 개시 연령 및 투여 기간 선정을 돕기 위한 것이다. 현재 지식의 검토에 기초하지만 포괄적이지는 않다. 문헌의 종별 및/또는 장기 계통별 총설이 추가 세부 정보를 제공할 수 있으며, 개별 상황마다 참조하여야 한다. 계통, 번식, 동물 공급처 등의 요인이 연령 의존적 발달에 영향을 줄 수 있으므로 이 역시 고려하여야 한다.

The tables are intended to aid in the assessment of the relevance of existing nonclinical data, as well as the selection of species, starting age, and dosing duration for a JAS. They are based on a review of current knowledge, but are not comprehensive. Species-specific and/or organ system reviews in the literature can provide additional detail and should be consulted for each specific situation. Factors such as strain, breeding, and animal supplier can impact age-dependent development and should also be considered.

다음 범례는 표 A1–A5 및 그림 A1에 적용된다:

The following legend applies to Tables A1-A5 and Figure A1:

사람의 연령 구분은 ICH E11 가이드라인에 기술된 구분과 일치시켰으며, 비임상 동물종의 발달에 대응하는 대략적인 기준점(예: 출생, 고형식 도입, 이유, 사춘기, 성년)을 함께 표시하였다. 표는 이러한 기준점이 나타나는 연령의 근사치만 제공한다. 예를 들어 사람에서 여러 장기 계통의 활발한 발달 시기는 생후 12개월 또는 18개월까지 지속될 수 있으며, 이는 지역과 문화에 따라 다양한 사람의 고형식 도입 및 이유 시기와 겹친다.

The human age categories are aligned with those described in the ICH E11 guideline, with approximate milestones (e.g. birth, introduction of solid foods, weaning, puberty, and adulthood) corresponding to development in nonclinical species. The tables only provide an approximation of the ages when these milestones occur. For example, the active developmental period of several organ systems can last until 12 or 18 months of age in humans, which coincides with the regionally and culturally diverse milestones of introduction of solid food and weaning in humans.

발생독성은 기능적·구조적 성장의 결정적 시기 및 활발한 시기에 특히 우려되며, 완만한 성장이나 기능 정교화 시기에는 우려가 덜하다. 면역계 같은 일부 장기 계통에서는 조직이 출생 시 대체로 반응할 능력을 갖추고 있으나, 출생 직후 시기에 환경 자극과 함께 상당히 확장된다. 마찬가지로 중추신경계(CNS) 같은 일부 장기 계통은 매우 복잡하여 반사, 통증 경로, 수면 양상, 수초화, 협응 및 인지 기능이 확립되는 시간표가 각기 다르다. 이러한 복잡성은 발달 중 감수성 시기에 영향을 줄 수 있으므로, 제시된 기준점은 일반적인 지침일 뿐이다. 사람에서 CNS 발달의 일부 측면은 성년기까지 기능 성숙이 이어지며, 동물 시험계로 완전히 모델링할 수 없다.

Developmental toxicity is of particular concern during critical and active periods of functional and structural growth and less so during periods of slow growth or refinement of function. In some organ systems, such as the immune system, the tissues are largely competent to respond at birth, but then undergo substantial expansion in the immediate postnatal period in parallel with environmental stimulation. Likewise, some organ systems such as the CNS are highly complex, with different timelines for establishment of reflexes, pain pathways, sleep patterns, myelination, coordination and cognitive function. This complexity can influence periods of susceptibility during development, so the milestones listed provide only a general guide. Functional maturation occurs into adulthood in humans for some aspects of CNS development, and cannot be fully modelled by animal test systems.

사춘기는 생식계의 중요한 구조적·기능적 성숙과 함께 내분비 활동이 활발한 시기이며, 사람에서는 근골격 성장과 CNS 발달에도 영향을 준다. 사춘기 시기는 모든 동물종에서 다양할 수 있으며, 특히 영장류에서 그러한데, 영장류에서는 사람의 태너(Tanner) 단계처럼 외부 성징으로 개시와 진행을 모니터링하는 것이 일반적이다. 동물종 전반에서 일반적으로 암컷이 수컷보다 먼저 완전한 생식 기능에 도달한다. 끝으로, 표에 나타낸 바와 같이 여러 장기 계통에서 기능 정교화를 동반한 완만한 지속 성장이 성년기까지 이어진다.

Puberty is a period of intense endocrine activity with important structural and functional maturation of the reproductive system, but also with effects on musculoskeletal growth and CNS development in humans. The timing of puberty can be variable across all species, particularly in primates, where onset and progression are typically monitored by external sex characteristics, as in Tanner staging in humans. Females typically achieve full reproductive functionality prior to males across species. Finally, slow continued growth with refinement of function occurs into adulthood for several organ systems, as is indicated in the tables.

기준점: 출생 · 첫 고형식 · 이유 · 사춘기

Milestones: Birth 1st Solid Food Weaning Puberty

* 사람 신생아의 '미니 사춘기'(표 A1 참조). 또한 생식계 상자로 이어지는 선 앞의 점은 초기 사춘기 호르몬 신호전달을 나타낸다.

* Human neonatal “mini puberty”, (See Table A1), also note leading dot with line to reproductive box denotes early pubertal hormonal signaling

A. 약리작용이 알려진 저분자 의약품으로, 반복투여 독성 자료를 포함한 성인 임상 및 비임상 자료가 확보되어 있다. 이들 자료 중 어느 것도 투여 대상 소아 집단인 청소년(12세 이상)에서 1개월간의 임상 투여 기간 동안 발달 중인 장기에 대한 안전성 우려를 시사하지 않는다. WoE 분석 결과 추가 비임상 조사는 유용한 정보를 제공하지 않을 것으로 나타난다.

A. A small molecule with known pharmacology has available adult clinical and nonclinical data including repeated-dose toxicity data. None of these data suggest a safety concern in a developing organ for the intended paediatric population of adolescents (12 years and above) for a one-month duration of clinical treatment. The WoE analysis indicates that additional nonclinical investigations will not contribute useful information.

B. 신생아 또는 영아부터 만성 사용하도록 의도된 새로운 작용 방식의 저분자 의약품으로, 제1상 임상 및 비임상 안전성 자료가 제한적이며 유의한 안전성 우려는 확인되지 않았다. 약리작용에 근거할 때 발달 중인 장기계에 영향을 미칠 가능성이 있다. WoE 분석 결과 표적이 되는 발달 중인 장기계에 근거한 추가 평가변수를 포함하는 JAS 같은 추가 비임상 조사가 유용할 것으로 나타난다.

B. A small molecule with a novel mode of action intended for chronic use starting in neonates or infants has limited Phase 1 clinical and nonclinical safety data with no significant safety concerns identified. There are potential effects on developing organ systems based on the pharmacology. The WoE analysis indicates further nonclinical investigation, such as a JAS with additional endpoints based on the targeted developing organ systems, would be useful.

C. CNS 발달에 결정적인 역할이 확립된 약리학적 표적을 가진 저분자 의약품으로, 소아(6세 이상)에서 만성 사용하도록 의도되어 있다. 비임상 자료와 성인 임상 자료가 확보되어 있다. 발달 중인 CNS에 대한 잠재적 영향에 관한 우려는 임상에서 모니터링과 관리로 해결할 수 없다. 기존 자료로 그 밖의 발달 중인 장기계는 적절히 다루어진다. WoE 분석 결과 이 특정 우려를 다루기 위해 핵심 평가변수와 추가 CNS 평가변수를 포함하는 이유 후 JAS 설계가 정당화된다.

C. A small molecule with a pharmacological target that has an established critical role in CNS development is intended for chronic use in children (6 years and above). Nonclinical and adult clinical data are available. The concern for a potential effect on the developing CNS cannot be addressed clinically by monitoring and management. Existing data adequately address other developing systems. The WoE analysis warrants a postweaning JAS design that includes core endpoints and additional CNS endpoints to address the specific concern.

D. 가용성 사이토카인을 표적으로 하는 단일클론항체로, 류마티스 질환 및 알레르기 질환에서 소아(2세 초과)에게 만성 사용하도록 의도되어 있다. 소견은 회복 가능한 혈청 Ig 감소와 간헐적인 주사부위 반응(동물과 성인 환자 모두에서)뿐이다. 원숭이 ePPND 시험에서 새끼의 노출은 PND 28까지 어미와 비슷하였고 그 이후에는 감소하였다. T세포 의존성 항체 반응(TDAR) 결과는 대조군과 비슷하였다(생후 3-6개월 사이). WoE 분석 결과 JAS는 정당화되지 않는다.

D. A monoclonal antibody targets a soluble cytokine and is intended for chronic paediatric use in rheumatologic and allergic diseases (>2 years old). The only findings are reversible decreased serum Ig and occasional injection site reactions (in both animals and adult patients). In a monkey ePPND study, offspring exposure was comparable to dams through PND 28 and decreased thereafter. T-cell-dependent antibody response (TDAR) results were similar to controls (between 3-6 months postnatally). The WoE analysis does not warrant a JAS.

JAS의 이유 전 단계에 랫드 새끼에게 투여를 개시하는 것은 독특한 상황으로, 이 경우 어미의 돌봄, 한배 새끼 수 및 유전 같은 그 밖의 요인과 관련된 잠재적 교란 요인을 줄이도록 시험을 설계하여야 한다. 이는 시험 한배를 구성하고 표준화하는 방법과 시험 한배를 투여군에 배정하는 방법, 개별 새끼를 평가변수 하위군에 배정하는 방법을 조합하여 달성할 수 있다. 3.9.1항도 참조한다.

Initiation of dosing rat pups during the preweaning phase of a JAS presents a unique situation in which the study should be designed to reduce potential confounders related to maternal care, litter size and other factors such as genetics. This can be achieved by how the study litters are constructed and standardised in combination with how the study litters are assigned to dose groups and how the individual pups are assigned to endpoint subsets. See also Section 3.9.1.

잠재적 교란 요인을 고르게 분포시킨다는 목표를 달성하는 한 가지 접근법은 다음과 같다.

One approach to achieve the goal of an even distribution of potential confounders is to

다음 예에서 본 랫드 JAS 설계는 PND 14부터 63까지의 투여 기간을 가지며, 핵심 평가변수(PND 14, 22 및 63의 TK 평가 포함)와 시험별 추가 평가변수(투여 종료 후 부검 및 CNS 평가)를 모두 평가한다. 각 투여군은 최소 위탁 포육한 랫드 한배 10개(한배를 가진 어미마다 A, B, C 등으로 식별)로 구성된다. 한배는 한배당 새끼 10마리(가능하면 수컷 5마리와 암컷 5마리)로 표준화하며, 그림에서 색깔 선 하나하나가 새끼 한 마리를 나타낸다. 친자손에게는 번호를 임의로 부여한다(첫째와 둘째 암컷에 각각 F1, F2 등). 위탁된 새끼에게는 새끼 식별 체계에서 ‘마지막’ 번호를 다시 부여한다(예: 다섯째 암컷은 F5). 친어미(확인 가능한 경우)와 위탁 어미의 식별번호를 모두 시험 자료에 기록한다.

In the following example, the definitive rat JAS design has a dosing interval from PND 14 through 63 and includes assessments of both core endpoints (with TK assessments on PND 14, 22, and 63) and study-specific additional endpoints (post-treatment necropsy and CNS assessments). Each dose group contains 10 minimally fostered rat litters (identified as A, B, C for each dam with a litter, etc.). The litters are standardised to 10 pups per litter (5 male and 5 female pups when possible) with each colored line in the figure representing an individual pup. The genetic offspring are assigned arbitrarily (F1, F2, etc. for the first and second female, respectively). Pups that were fostered are re-assigned the ‘last’ positions in the pup identification scheme (e.g., F5 for the fifth female). The dam identifiers for both their genetic (if available) and foster mothers are recorded in the study data.

그런 다음 한배 전체를 같은 투여군에 배정하므로 한배의 새끼 10마리 모두 같은 용량으로 투여받는다. 일반적으로 한배의 수는 선정한 평가변수에 필요한 새끼의 총수에 따라 달라진다. 미량채혈(microsampling)은 TK 평가에 쓰이는 동물 수를 최소화할 수 있으므로 항상 권장된다.

The whole litter is then assigned to the same dose group so all 10 pups in a litter will be treated with the same dose. Generally, the number of litters will depend on the total number of pups for the selected endpoints. Microsampling can minimise the number of animals for TK assessment, and thus is always encouraged.

이 예에서 새끼는 한배 10개에 걸쳐 한배 간 방식(즉, 각 한배에서 수컷 및/또는 암컷 한두 마리를 특정 평가변수 하위군에 배정)으로 핵심 평가변수와 시험별 추가 평가변수에 배정된다. 투여 종료 시 부검과 그 밖의 주요 평가변수는 식별번호가 낮은 새끼(즉, M1 또는 M2)에 배정하여, 위탁된 새끼가 교란 요인의 영향을 덜 받는 평가변수에 배정될 가능성이 높도록 한다. 구체적인 시험 평가변수에 따라 같은 목적을 달성하도록 하위군을 배정하는 방법은 여러 가지가 있다.

In this example, the pups are assigned to core and study-specific additional endpoints across the 10 litters in an inter-litter fashion (i.e., one or two males and/or females from each litter to the specific endpoint subset). The end-of-treatment necropsy and other key endpoints are assigned to pups with low identification numbers (i.e., M1 or M2) so that fostered pups are more likely assigned to endpoints less affected by confounders. Depending on the specific study endpoints, there are different ways that the subsets can be allocated to accomplish the same objectives.

이 예에서는 한배당 성별당 새끼 1마리를 투여 종료 시 부검에 배정한다(M1/F1 파란 선, 투여군당 성별당 총 10마리). 두 번째 세트의 투여군당 성별당 새끼 10마리(M2/F2 절반은 노란 선, 절반은 초록 선)는 CNS 행동 평가와 투여 종료 후 부검의 두 가지 평가에 배정한다. 이 투여군당 성별당 새끼 10마리와 세 번째 세트의 투여군당 성별당 새끼 10마리(M3/F3 초록 선)를 합쳐 CNS 행동 평가를 위한 투여군당 성별당 총 20마리의 하위군을 구성한다. 이 CNS 평가에는 상세 임상 관찰, 행동 시험, 학습 및 기억 시험이 포함되며, 이는 투여 종료 후 기간에 실시할 수 있고 임상 관찰은 투여 기간 중에도 실시한다. 두 부검 하위군(투여 종료 시 및 투여 종료 후) 모두 확장 신경병리 평가를 포함한다.

In this example, one pup/sex/litter is allocated for the end-of-treatment necropsy (M1/F1 blue lines; for a total of 10 pups/sex/dose group). The 10 pups/sex/dose group of the second set (M2/F2 half yellow and green lines) are assigned to two assessments, CNS behavioural assessments and post-treatment necropsy. These 10 pups/sex/dose group along with the 10 pups/sex/dose group of the third set (M3/F3 green lines) are combined for a total subset of 20 pups/sex/dose group for the CNS behaviour assessment. This CNS assessment includes detailed clinical observations, behaviour tests, and learning and memory tests, which can be conducted during the post-treatment period with clinical observations also conducted during treatment. Both of the necropsy subsets (end-of-treatment and post-treatment) include an expanded neuropathology assessment.

네 번째 세트(M4/F4 빨간 선)는 PND 63 TK 하위군에 배정한다(연속 채혈. 이 연령의 이유 후 랫드에서는 비치사 연속 채혈이 가능하므로 이 하위군의 일부만 TK에 필요하고 나머지는 다른 평가에 사용할 수 있다). 단회투여 TK 평가에는 어미 및 한배 교란 요인이 관련되지 않으므로, PND 14 첫 투여 후 TK 혈액 시료는 채혈 후 시험을 계속하지 않을 여분의 한배(그림에 표시하지 않음)에서 채취한다(투여군당 시점당 새끼 약 3-4마리). 마지막으로 한배당 성별당 새끼 1마리(M5/F5 검은 선)를 PND 22 TK 하위군에 배정한다(이 연령은 미량채혈이 가능하지 않으면 대개 치사 채혈이 필요하다).

The fourth set (M4/F4 red lines) is assigned to the PND 63 TK subset (serial sampling; non-terminal serial sampling is possible in post-weaning rats of this age, therefore only a portion of this subset is needed for TK and could be used for other assessments). Because maternal and litter confounders would not be relevant for a single dose TK assessment, the TK blood samples after the first dose on PND 14 are collected from spare litters (not shown) that would not continue on study after the blood collection (approximately 3-4 pups/timepoint/dose group). Lastly, 1 pup/sex/litter (M5/F5 black lines) is assigned to the PND 22 TK subset (an age that typically requires terminal blood collection unless microsampling is available).

투여 종료 시 부검(M1/F1) 하위군과 투여 종료 후 부검(M2/F2) 하위군의 새끼에 대해서는 이유 후 사료 섭취량, 성 발달, 임상병리 및 장골 길이에 관한 핵심 평가도 실시한다. 사망률, 임상 관찰 및 체중의 핵심 평가변수는 모든 새끼에서 평가한다.

The pups in the end-of-treatment necropsy (M1/F1) and the post-treatment necropsy subsets (M2/F2) also have core assessments for post-weaning food consumption, sexual development, clinical pathology, and long bone length. The core endpoints of mortality, clinical observations, and body weights are assessed for all pups.

위 예 외에도 시험에 배정하는 새끼 수를 줄일 수 있는 다른 방안이 있다. 예를 들어 투여군당 성별당 새끼 10마리로 된 한 세트를 연속 채혈 TK(투여군당 성별당 4마리)와 투여 종료 후 부검(투여군당 성별당 6마리)으로 나눌 수 있다. 또는 위 예에서 네 번째 세트의 투여군당 성별당 새끼 10마리(M4/F4)를 PND 63 TK 평가(대개 비치사 연속 채혈이 가능한 연령)에 투여군당 성별당 4마리, CNS 평가에 투여군당 성별당 6마리로 나눌 수 있다. 세 번째 세트의 투여군당 성별당 새끼 10마리(M3/F3 초록 선)도 CNS 하위군에 배정하여 투여군당 성별당 총 16마리를 확보할 수 있다. 이 두 방안 모두 CNS 평가를 위한 추가 동물이 필요 없게 한다.

In addition to the example above, there are other options that can decrease the number of pups assigned to the study. For instance, one set of 10 pups/sex/dose group could be split to serial sampling TK (4 pups/sex/dose group) and post-treatment necropsy (6 pups/sex/dose group). Alternatively, in the example above, the fourth set of 10 pups/sex/dose group (M4/F4) could be split into 4 pups/sex/dose group for the PND 63 TK assessment (an age when non-terminal serial blood collections are generally feasible) and 6 pups/sex/dose group for the CNS assessment. The third set of 10 pups/sex/dose group (M3/F3 green lines) could also be assigned to the CNS subset to achieve a total of 16 pups/sex/dose group. Both of these options obviate the need for extra animals for the CNS assessments.

적절한 평가변수와 동물 배정을 포함한 신중한 시험 설계로 사용하는 한배 수와 총 동물 수를 최소화할 수 있다.

Thoughtful study designs which include appropriate endpoints and animal allocation can minimise the number of litters and total animals used.