이 가이드라인은 2005년 11월 10일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH의 3개 규제 당사자에게 채택이 권고된다.

Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 10 November 2005, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

이 가이드라인은 ICH M4 국제공통기술문서(CTD) 형식의 규제 제출 자료 중 3.2.P.2(의약품 개발) 항에 기재할 내용을 제시한다.

This guideline describes the suggested contents for the 3.2.P.2 (Pharmaceutical Development) section of a regulatory submission in the ICH M4 Common Technical Document (CTD) format.

의약품 개발 항은 제품과 그 제조공정의 개발에 과학적 접근방식과 품질위험관리(정의는 ICH Q9 참조)를 적용하여 얻은 지식을 제시할 기회를 제공한다. 이 항은 최초 품목허가 신청 시 처음 작성하며, 제품의 수명주기*에 걸쳐 얻은 새로운 지식을 뒷받침하기 위하여 갱신할 수 있다. 의약품 개발 항은 심사자와 실사자에게 제품과 제조공정에 대한 포괄적인 이해를 제공하기 위한 것이다. 이 가이드라인은 또한 제제학 및 제조 과학에 대한 더 깊은 이해를 입증함으로써 유연한 규제 접근방식의 근거를 마련할 수 있는 영역을 제시한다. 규제 유연성의 정도는 제공된 관련 과학적 지식의 수준에 따라 정해진다.

The Pharmaceutical Development section provides an opportunity to present the knowledge gained through the application of scientific approaches and quality risk management (for definition, see ICH Q9) to the development of a product and its manufacturing process. It is first produced for the original marketing application and can be updated to support new knowledge gained over the lifecycle* of a product. The Pharmaceutical Development section is intended to provide a comprehensive understanding of the product and manufacturing process for reviewers and inspectors. The guideline also indicates areas where the demonstration of greater understanding of pharmaceutical and manufacturing sciences can create a basis for flexible regulatory approaches. The degree of regulatory flexibility is predicated on the level of relevant scientific knowledge provided.

이 가이드라인은 국제공통기술문서(ICH 가이드라인 M4) 모듈 3의 적용 범위에서 정의한 완제의약품에 대하여 3.2.P.2(의약품 개발) 항에 기재할 내용에 관한 지침을 제공하기 위한 것이다. 이 가이드라인은 의약품 개발의 임상 연구 단계에 있는 완제의약품의 제출 자료 내용에는 적용하지 않는다. 그러나 이 가이드라인의 원칙은 그러한 단계에서도 고려하는 것이 중요하다. 이 가이드라인은 다른 유형의 제품에도 적합할 수 있다. 특정 유형의 제품에 대한 이 가이드라인의 적용 가능성을 판단하기 위하여 신청자는 해당 규제당국과 협의할 수 있다.

This guideline is intended to provide guidance on the contents of Section 3.2.P.2 (Pharmaceutical Development) for drug products as defined in the scope of Module 3 of the Common Technical Document (ICH guideline M4). The guideline does not apply to contents of submissions for drug products during the clinical research stages of drug development. However, the principles in this guideline are important to consider during those stages as well. This guideline might also be appropriate for other types of products. To determine the applicability of this guideline to a particular type of product, applicants can consult with the appropriate regulatory authorities.

의약품 개발의 목적은 제품의 의도된 성능을 일관되게 발휘하도록 품질을 갖춘 제품과 그 제조공정을 설계하는 것이다. 의약품 개발 연구와 제조 경험에서 얻은 정보와 지식은 디자인 스페이스*, 기준 및 시험방법, 제조 관리의 설정을 뒷받침하는 과학적 이해를 제공한다. 의약품 개발 연구에서 얻은 정보는 품질위험관리의 근거가 될 수 있다. 품질*은 시험을 통해 제품에 부여할 수 없다는 점, 즉 품질은 설계를 통해 제품에 내재되어야 한다는 점을 인식하는 것이 중요하다. 개발 및 수명주기 관리 중의 제형 및 제조공정 변경은 추가 지식을 얻고 디자인 스페이스 설정을 더욱 뒷받침할 기회로 보아야 한다. 마찬가지로, 예상하지 못한 결과를 낸 실험에서 얻은 관련 지식을 포함하는 것도 유용할 수 있다.

The aim of pharmaceutical development is to design a quality product and its manufacturing process to consistently deliver the intended performance of the product. The information and knowledge gained from pharmaceutical development studies and manufacturing experience provide scientific understanding to support the establishment of the design space*, specifications, and manufacturing controls. Information from pharmaceutical development studies can be a basis for quality risk management. It is important to recognize that quality* cannot be tested into products; i.e., quality should be built in by design. Changes in formulation and manufacturing processes during development and lifecycle management should be looked upon as opportunities to gain additional knowledge and further support establishment of the design space. Similarly, inclusion of relevant knowledge gained from experiments giving unexpected results can also be useful.

디자인 스페이스는 신청자가 제안하며, 규제당국의 평가와 승인을 받아야 한다. 디자인 스페이스 안에서 작업하는 것은 변경으로 보지 않는다. 디자인 스페이스를 벗어나는 것은 변경으로 보며, 통상적으로 규제상 허가 후 변경 절차를 개시하게 된다.

Design space is proposed by the applicant and is subject to regulatory assessment and approval. Working within the design space is not considered as a change. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory post approval change process.

의약품 개발 항에는 선택한 제형의 유형과 제안한 처방이 의도된 용도에 적합하다는 것을 입증하는 지식을 기술하여야 한다. 이 항의 각 부분에는 완제의약품과 그 제조공정의 개발을 이해할 수 있도록 충분한 정보를 포함하여야 한다. 요약표와 그래프가 내용을 명확히 하고 심사를 용이하게 하는 경우에는 이를 사용하는 것이 권장된다.

The Pharmaceutical Development section should describe the knowledge that establishes that the type of dosage form selected and the formulation proposed are suitable for the intended use. This section should include sufficient information in each part to provide an understanding of the development of the drug product and its manufacturing process. Summary tables and graphs are encouraged where they add clarity and facilitate review.

최소한 원료의약품, 첨가제, 용기마개시스템 및 제조공정 중 제품 품질에 핵심적인 측면을 파악하고 관리전략의 타당성을 입증하여야 한다. 핵심 처방 특성과 공정 변수는 일반적으로 그 변동이 완제의약품 품질에 영향을 미칠 수 있는 정도를 평가하여 파악한다.

At a minimum, those aspects of drug substances, excipients, container closure systems, and manufacturing processes that are critical to product quality should be determined and control strategies justified. Critical formulation attributes and process parameters are generally identified through an assessment of the extent to which their variation can have impact on the quality of the drug product.

또한 신청자는 더 넓은 범위의 물질 특성, 공정 선택지 및 공정 변수에 걸쳐 제품 성능에 대한 심화된 지식으로 이어질 수 있는 의약품 개발 연구를 수행하기로 선택할 수 있다. 이러한 추가 정보를 이 항에 포함하면 물질 특성, 제조공정 및 그 관리에 대한 더 높은 수준의 이해를 입증할 기회가 된다. 이러한 과학적 이해는 확장된 디자인 스페이스의 설정을 용이하게 한다. 이러한 경우, 예를 들어 다음을 용이하게 하는 보다 유연한 규제 접근방식을 마련할 기회가 생긴다.

In addition, the applicant can choose to conduct pharmaceutical development studies that can lead to an enhanced knowledge of product performance over a wider range of material attributes, processing options and process parameters. Inclusion of this additional information in this section provides an opportunity to demonstrate a higher degree of understanding of material attributes, manufacturing processes and their controls. This scientific understanding facilitates establishment of an expanded design space. In these situations, opportunities exist to develop more flexible regulatory approaches, for example, to facilitate:

이러한 유연성을 실현하려면 신청자는 일정 범위의 물질 특성, 제조공정 선택지 및 공정 변수에 걸쳐 제품 성능에 대한 심화된 지식을 입증하여야 한다. 이러한 이해는 예를 들어 공식 실험계획법*, 공정분석기술(PAT)* 및/또는 사전 지식을 적용하여 얻을 수 있다. 품질위험관리 원칙을 적절히 사용하면 그러한 지식을 수집하기 위한 추가 의약품 개발 연구의 우선순위를 정하는 데 도움이 될 수 있다.

To realise this flexibility, the applicant should demonstrate an enhanced knowledge of product performance over a range of material attributes, manufacturing process options and process parameters. This understanding can be gained by application of, for example, formal experimental designs*, process analytical technology (PAT)*, and/or prior knowledge. Appropriate use of quality risk management principles can be helpful in prioritising the additional pharmaceutical development studies to collect such knowledge.

의약품 개발 연구의 설계와 수행은 의도한 과학적 목적에 부합하여야 한다. 과학 기반 제출 자료와 그에 대한 규제 평가의 근거가 되는 것은 데이터의 양이 아니라 얻은 지식의 수준이라는 점을 인식하여야 한다.

The design and conduct of pharmaceutical development studies should be consistent with their intended scientific purpose. It should be recognized that the level of knowledge gained, and not the volume of data, provides the basis for science-based submissions and their regulatory evaluation.

완제의약품의 성능과 제조 용이성에 영향을 줄 수 있거나 원료의약품에 특별히 설계되어 부여된(예: 고체 상태 특성) 원료의약품의 물리화학적 및 생물학적 특성을 파악하고 고찰하여야 한다. 검토가 필요할 수 있는 물리화학적 및 생물학적 특성의 예로는 용해도, 수분 함량, 입자 크기, 결정 특성, 생물학적 활성 및 투과성이 있다. 이러한 특성들은 서로 연관되어 있을 수 있으므로 함께 고려해야 할 수 있다.

The physicochemical and biological properties of the drug substance that can influence the performance of the drug product and its manufacturability, or were specifically designed into the drug substance (e.g., solid state properties), should be identified and discussed. Examples of physicochemical and biological properties that might need to be examined include solubility, water content, particle size, crystal properties, biological activity, and permeability. These properties could be inter-related and might need to be considered in combination.

원료의약품의 물리화학적 특성이 완제의약품 성능에 미칠 수 있는 영향을 평가하기 위하여 완제의약품에 대한 연구가 필요할 수 있다. 예를 들어, ICH Q6A 「기준 및 시험방법: 신규 원료의약품 및 신규 완제의약품의 시험절차 및 허용기준: 화학물질」에는 완제의약품 연구가 권장되는 몇 가지 상황이 기술되어 있다(예: 의사결정도 #3 및 #4(제2부)). 이 접근방식은 ICH Q6B 「기준 및 시험방법: 생명공학의약품/생물의약품의 시험절차 및 허용기준」에도 동일하게 적용된다. 원료의약품 특성이 완제의약품 성능에 미칠 수 있는 영향을 조사한 연구에서 얻은 지식은 적절한 경우 원료의약품 기준 및 시험방법(3.2.S.4.5)의 항목별 타당성을 입증하는 데 사용할 수 있다.

To evaluate the potential effect of drug substance physicochemical properties on the performance of the drug product, studies on drug product might be warranted. For example, the ICH Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances describes some of the circumstances in which drug product studies are recommended (e.g., Decision Tree #3 and #4 (Part 2)). This approach applies equally for the ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnology/Biological Products. The knowledge gained from the studies investigating the potential effect of drug substance properties on drug product performance can be used, as appropriate, to justify elements of the drug substance specification (3.2.S.4.5).

3.2.P.1에 기재된 첨가제와 원료의약품의 적합성을 평가하여야 한다. 둘 이상의 원료의약품을 함유하는 제품의 경우, 원료의약품 상호 간의 적합성도 평가하여야 한다.

The compatibility of the drug substance with excipients listed in 3.2.P.1 should be evaluated. For products that contain more than one drug substance, the compatibility of the drug substances with each other should also be evaluated.

선택한 첨가제, 그 농도, 그리고 완제의약품 성능(예: 안정성, 생체이용률) 또는 제조 용이성에 영향을 줄 수 있는 특성을 각 첨가제의 기능과 관련지어 고찰하여야 한다. 여기에는 최종 제품에 남아 있는지 여부와 관계없이 완제의약품 제조에 사용되는 모든 물질(예: 공정 보조제)이 포함되어야 한다. 관련이 있는 경우(예: 이중 보존제 시스템에서 보존제의 조합) 첨가제와 다른 첨가제 간의 적합성을 확립하여야 한다. 첨가제(예: 항산화제, 투과 촉진제, 붕해제, 방출 조절제)가 의도된 기능을 발휘하고 완제의약품의 의도된 유효기간 동안 그 기능을 유지하는 능력도 입증하여야 한다.

The excipients chosen, their concentration, and the characteristics that can influence the drug product performance (e.g., stability, bioavailability) or manufacturability should be discussed relative to the respective function of each excipient. This should include all substances used in the manufacture of the drug product, whether they appear in the finished product or not (e.g., processing aids). Compatibility of excipients with other excipients, where relevant (for example, combination of preservatives in a dual preservative system), should be established. The ability of excipients (e.g., antioxidants, penetration enhancers, disintegrants, release controlling agents) to provide their intended functionality, and to perform throughout the intended drug product shelf life, should also be demonstrated.

첨가제 성능에 관한 정보는 적절한 경우 첨가제의 선택과 품질 특성의 타당성을 입증하고, 완제의약품 기준 및 시험방법(3.2.P.5.6)의 타당성 입증을 뒷받침하는 데 사용할 수 있다.

The information on excipient performance can be used, as appropriate, to justify the choice and quality attributes of the excipient, and to support the justification of the drug product specification (3.2.P.5.6).

적절한 경우, 첨가제의 안전성을 뒷받침하는 정보를 상호 참조(3.2.P.4.6)하여야 한다.

Information to support the safety of excipients, when appropriate, should be cross-referenced (3.2.P.4.6).

의도된 용도와 투여 경로를 고려하여, 완제의약품 품질에 핵심적인 특성의 파악을 포함한 처방 개발 과정을 기술하는 요약을 제공하여야 한다. 공식 실험계획법에서 얻은 정보는 완제의약품 품질을 보증하는 데 중요할 수 있는 핵심 변수 또는 상호작용 변수를 파악하는 데 유용할 수 있다.

A summary should be provided describing the development of the formulation, including identification of those attributes that are critical to the quality of the drug product, taking into consideration intended usage and route of administration. Information from formal experimental designs can be useful in identifying critical or interacting variables that might be important to ensure the quality of the drug product.

요약에서는 처방 설계가 초기 개념에서 최종 설계에 이르기까지 발전해 온 과정을 중점적으로 다루어야 한다. 이 요약에서는 또한 완제의약품 구성요소의 선택(예: 원료의약품, 첨가제, 용기마개시스템, 관련 투약 기구의 특성), 제조공정, 그리고 적절한 경우 유사한 완제의약품 개발에서 얻은 지식을 고려하여야 한다.

The summary should highlight the evolution of the formulation design from initial concept up to the final design. This summary should also take into consideration the choice of drug product components (e.g., the properties of the drug substance, excipients, container closure system, any relevant dosing device), the manufacturing process, and, if appropriate, knowledge gained from the development of similar drug product(s).

배치 조성(3.2.P.3.2)에 포함된 첨가제 범위는 신청 자료의 이 항에서 타당성을 입증하여야 하며, 이 타당성 입증은 흔히 개발 또는 제조 중에 얻은 경험에 근거할 수 있다.

Any excipient ranges included in the batch formula (3.2.P.3.2) should be justified in this section of the application; this justification can often be based on the experience gained during development or manufacture.

임상 안전성 및 유효성 연구와 관련 생체이용률 또는 생물학적 동등성 연구에 사용한 처방의 요약을 제공하여야 한다. 제안한 상업용 처방과 핵심 임상 배치 및 주요 안정성 배치에 사용한 처방 간의 차이를 명확히 기술하고 변경 근거를 제시하여야 한다.

A summary of formulations used in clinical safety and efficacy and in any relevant bioavailability or bioequivalence studies should be provided. Any changes between the proposed commercial formulation and those formulations used in pivotal clinical batches and primary stability batches should be clearly described and the rationale for the changes provided.

임상 처방을 3.2.P.1에 기술된 제안 상업용 처방과 연결하는 비교 시험관내 연구(예: 용출) 또는 비교 생체내 연구(예: 생물학적 동등성)의 정보를 요약하고, 해당 연구에 대한 상호 참조(연구 번호 포함)를 제공하여야 한다. 시험관내/생체내 상관관계를 확립하려고 시도한 경우, 그 연구 결과와 해당 연구에 대한 상호 참조(연구 번호 포함)를 이 항에 제공하여야 한다. 성공적인 상관관계는 적절한 용출 허용기준을 선정하는 데 도움이 될 수 있으며, 제품이나 그 제조공정 변경 후 추가 생물학적 동등성 연구의 필요성을 줄일 수 있다.

Information from comparative in vitro studies (e.g., dissolution) or comparative in vivo studies (e.g., bioequivalence) that links clinical formulations to the proposed commercial formulation described in 3.2.P.1 should be summarized and a cross-reference to the studies (with study numbers) should be provided. Where attempts have been made to establish an in vitro/in vivo correlation, the results of those studies, and a cross-reference to the studies (with study numbers), should be provided in this section. A successful correlation can assist in the selection of appropriate dissolution acceptance criteria, and can potentially reduce the need for further bioequivalence studies following changes to the product or its manufacturing process.

완제의약품의 특별한 설계 특징(예: 정제 분할선, 과충전, 완제의약품에 영향을 미치는 위조 방지 조치)을 파악하고 그 사용 근거를 제시하여야 한다.

Any special design features of the drug product (e.g., tablet score line, overfill, anti-counterfeiting measure as it affects the drug product) should be identified and a rationale provided for their use.

일반적으로 제조 중 또는 제품 유효기간 중의 분해를 보상하거나 유효기간을 연장하기 위하여 원료의약품을 과량 투입하는 것은 바람직하지 않다. 완제의약품 제조 시의 과량 투입은 최종 제제에 남아 있는지 여부와 관계없이 제품의 안전성과 유효성을 고려하여 타당성을 입증하여야 한다. 1) 과량 투입량, 2) 과량 투입 사유(예: 예상되고 문서화된 제조 손실의 보상), 3) 과량 투입량의 타당성에 관한 정보를 제공하여야 한다. 과량 투입분은 배치 조성(3.2.P.3.2)에 기재된 원료의약품 양에 포함하여야 한다.

In general, use of an overage of a drug substance to compensate for degradation during manufacture or a product’s shelf life, or to extend shelf life, is discouraged. Any overages in the manufacture of the drug product, whether they appear in the final formulated product or not, should be justified considering the safety and efficacy of the product. Information should be provided on the 1) amount of overage, 2) reason for the overage (e.g., to compensate for expected and documented manufacturing losses), and 3) justification for the amount of overage. The overage should be included in the amount of drug substance listed in the batch formula (3.2.P.3.2).

완제의약품의 안전성, 성능 또는 제조 용이성과 관련된 물리화학적 및 생물학적 특성을 파악하고 고찰하여야 한다. 여기에는 원료의약품 및 처방 특성의 생리학적 의미가 포함된다. 연구에는 예를 들어 흡입제의 흡입 가능 분율에 대한 시험법 개발이 포함될 수 있다. 마찬가지로, 용출 시험과 붕해 시험 중 선택 또는 약물 방출을 보증하는 그 밖의 수단의 선택을 뒷받침하는 정보와, 선택한 시험법의 개발 및 적합성에 관한 정보를 이 항에 제공할 수 있다. ICH Q6A 「기준 및 시험방법: 신규 원료의약품 및 신규 완제의약품의 시험절차 및 허용기준: 화학물질」의 의사결정도 #4(제3부) 및 의사결정도 #7(제1부) 또는 ICH Q6B 「기준 및 시험방법: 생명공학의약품/생물의약품의 시험절차 및 허용기준」도 참조한다.

The physicochemical and biological properties relevant to the safety, performance or manufacturability of the drug product should be identified and discussed. This includes the physiological implications of drug substance and formulation attributes. Studies could include, for example, the development of a test for respirable fraction of an inhaled product. Similarly, information supporting the selection of dissolution vs. disintegration testing, or other means to assure drug release, and the development and suitability of the chosen test, could be provided in this section. See also ICH Q6A Specifications: Test Procedures And Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Products: Chemical Substances; Decision Tree #4 (Part 3) and Decision Tree #7 (Part 1) or ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnology/Biological Products.

고찰에서는 3.2.P.8.3의 관련 안정성 데이터를 상호 참조하여야 한다.

The discussion should cross-reference any relevant stability data in 3.2.P.8.3.

3.2.P.3.3에 기술된(즉, 상업적 생산 배치를 위한) 제조공정의 선택, 관리 및 개선 사항을 설명하여야 한다. 제조공정의 선택을 다루고 구성요소의 적절성을 확인하기 위해서는 핵심 처방 특성을 이용 가능한 제조공정 선택지와 함께 고려하는 것이 중요하다. 의도된 제품에 사용하는 설비의 적절성을 고찰하여야 한다.

The selection, the control, and any improvement of the manufacturing process described in 3.2.P.3.3 (i.e., intended for commercial production batches) should be explained. It is important to consider the critical formulation attributes, together with the available manufacturing process options, in order to address the selection of the manufacturing process and confirm the appropriateness of the components. Appropriateness of the equipment used for the intended products should be discussed.

공정 개발 연구는 공정 개선, 공정 밸리데이션, 지속적 공정 검증*(해당하는 경우) 및 공정 관리 요건의 근거를 제공하여야 한다. 적절한 경우, 그러한 연구에서는 물리적·화학적 특성뿐만 아니라 미생물학적 특성도 다루어야 한다. 공정 개발 연구에서 얻은 지식은 적절한 경우 완제의약품 기준 및 시험방법(3.2.P.5.6)의 타당성을 입증하는 데 사용할 수 있다.

Process development studies should provide the basis for process improvement, process validation, continuous process verification* (where applicable), and any process control requirements. Where appropriate, such studies should address microbiological as well as physical and chemical attributes. The knowledge gained from process development studies can be used, as appropriate, to justify the drug product specification (3.2.P.5.6).

제조공정 개발 프로그램 또는 공정 개선 프로그램에서는 제품이 원하는 품질을 갖추도록 보증하기 위하여 모니터링하거나 관리하여야 하는 핵심공정변수(예: 과립화 종말점)를 파악하여야 한다.

The manufacturing process development programme or process improvement programme should identify any critical process parameters that should be monitored or controlled (e.g., granulation end point) to ensure that the product is of the desired quality.

무균 제품의 경우, 완제의약품과 1차 포장재에 적절한 멸균 방법을 선택하고 그 선택의 타당성을 입증하여야 한다.

For those products intended to be sterile an appropriate method of sterilization for the drug product and primary packaging material should be chosen and the choice justified.

핵심 임상시험(안전성, 유효성, 생체이용률, 생물학적 동등성) 또는 주요 안정성 연구용 배치를 생산하는 데 사용한 제조공정과 3.2.P.3.3에 기술된 공정 간의 유의한 차이를 고찰하여야 한다. 고찰에서는 그 차이가 제품의 성능, 제조 용이성 및 품질에 미치는 영향을 요약하여야 한다. 정보는 공정 간 비교와 그에 대응하는 배치 분석 정보(3.2.P.5.4)의 비교가 용이하도록 제시하여야 한다. 정보에는 예를 들어 (1) 생산된 배치의 식별 정보(예: 배치 번호)와 용도(예: 생물학적 동등성 연구 배치 번호), (2) 제조소, (3) 배치 규모, (4) 유의한 설비 차이(예: 다른 설계, 작동 원리, 크기)가 포함되어야 한다.

Significant differences between the manufacturing processes used to produce batches for pivotal clinical trials (safety, efficacy, bioavailability, bioequivalence) or primary stability studies and the process described in 3.2.P.3.3 should be discussed. The discussion should summarise the influence of the differences on the performance, manufacturability and quality of the product. The information should be presented in a way that facilitates comparison of the processes and the corresponding batch analyses information (3.2.P.5.4). The information should include, for example, (1) the identity (e.g., batch number) and use of the batches produced (e.g., bioequivalence study batch number), (2) the manufacturing site, (3) the batch size, and (4) any significant equipment differences (e.g., different design, operating principle, size).

향후 공정 개선의 유연성을 확보하기 위하여, 제조공정 개발을 기술할 때 핵심 특성 또는 공정 종말점을 모니터링할 수 있는 측정 시스템을 기술하는 것이 유용하다. 제조공정 개발 중 공정 모니터링 데이터를 수집하면 공정 이해를 높이는 데 유용한 정보를 얻을 수 있다. 모든 핵심 특성의 관리를 보증하기 위한 공정 조정 능력을 제공하는 공정 관리전략을 기술하여야 한다.

In order to provide flexibility for future process improvement, when describing the development of the manufacturing process, it is useful to describe measurement systems that allow monitoring of critical attributes or process end-points. Collection of process monitoring data during the development of the manufacturing process can provide useful information to enhance process understanding. The process control strategies that provide process adjustment capabilities to ensure control of all critical attributes should be described.

의도된 품질의 제품을 신뢰성 있게 생산하는 공정 능력에 대한 평가(예: 서로 다른 운전 조건, 서로 다른 규모 또는 서로 다른 설비에서의 제조공정 성능)를 제공할 수 있다. 공정 완건성*에 대한 이해는 특히 위험관리 도구(ICH Q9 「품질위험관리」 참조)의 사용과 함께, 위해성 평가 및 위험 감소(정의는 ICH Q9 「품질위험관리」 용어 정의 참조)와 향후 제조 및 공정 개선을 뒷받침하는 데 유용할 수 있다.

An assessment of the ability of the process to reliably produce a product of the intended quality (e.g., the performance of the manufacturing process under different operating conditions, at different scales, or with different equipment) can be provided. An understanding of process robustness* can be useful in risk assessment and risk reduction (see ICH Q9 Quality Risk Management glossary for definition) and to support future manufacturing and process improvement, especially in conjunction with the use of risk management tools (see ICH Q9 Quality Risk Management).

상업용 제품(3.2.P.7에 기술)의 용기마개시스템 선택과 그 선정 근거를 고찰하여야 한다. 완제의약품의 의도된 용도와, 적절한 경우 벌크 완제의약품의 보관 및 운송 용기를 포함하여 보관 및 수송(운송)에 대한 용기마개시스템의 적합성을 고려하여야 한다.

The choice and rationale for selection of the container closure system for the commercial product (described in 3.2.P.7) should be discussed. Consideration should be given to the intended use of the drug product and the suitability of the container closure system for storage and transportation (shipping), including the storage and shipping container for bulk drug product, where appropriate.

1차 포장재의 재질 선택은 타당성을 입증하여야 한다. 고찰에서는 용기와 마개의 완전성을 입증하기 위해 수행한 연구를 기술하여야 한다. 제품과 용기 또는 표시 라벨 간의 상호작용 가능성을 고려하여야 한다.

The choice of materials for primary packaging should be justified. The discussion should describe studies performed to demonstrate the integrity of the container and closure. A possible interaction between product and container or label should be considered.

1차 포장재의 선택 시에는 예를 들어 재질 선택, 습기 및 빛으로부터의 보호, 구성 재질과 제형의 적합성(용기로의 흡착 및 용출물 포함), 구성 재질의 안전성을 고려하여야 한다. 관련이 있는 경우, 2차 포장재에 대한 타당성 입증 자료를 포함하여야 한다.

The choice of primary packaging materials should consider, e.g., choice of materials, protection from moisture and light, compatibility of the materials of construction with the dosage form (including sorption to container and leaching), and safety of materials of construction. Justification for secondary packaging materials should be included, when relevant.

투약 기구(예: 점적 피펫, 펜형 주사기, 건조분말 흡입기)를 사용하는 경우, 제품의 사용을 가능한 한 모사한 시험 조건에서 재현성 있고 정확한 용량이 전달됨을 입증하는 것이 중요하다.

If a dosing device is used (e.g., dropper pipette, pen injection device, dry powder inhaler), it is important to demonstrate that a reproducible and accurate dose of the product is delivered under testing conditions which, as far as possible, simulate the use of the product.

적절한 경우, 완제의약품의 미생물학적 특성을 이 항(3.2.P.2.5)에서 고찰하여야 한다. 고찰에는 예를 들어 다음이 포함되어야 한다.

Where appropriate, the microbiological attributes of the drug product should be discussed in this section (3.2.P.2.5). The discussion should include, for example:

완제의약품 기준 및 시험방법에는 통상적으로 보존제 함량에 대한 화학적 시험이 항목으로 포함되지만, 항균 보존제의 유효성은 개발 중에 입증하여야 한다. 항균 보존제의 규정된 최저 농도가 미생물 관리에 유효하다는 것을 항균 보존력 시험으로 입증하여야 한다. 사용 농도는 유효성과 안전성 측면에서 타당성을 입증하여야 하며, 제품의 의도된 유효기간 동안 요구되는 수준의 유효성을 나타내는 최소 보존제 농도를 사용하여야 한다. 관련이 있는 경우, 환자 사용을 가능한 한 모사한 시험 조건에서 미생물 챌린지 시험을 개발 중에 수행하고 이 항에 문서화하여야 한다.

Although chemical testing for preservative content is the attribute normally included in the drug product specification, antimicrobial preservative effectiveness should be demonstrated during development. The lowest specified concentration of antimicrobial preservative should be demonstrated to be effective in controlling micro-organisms by using an antimicrobial preservative effectiveness test. The concentration used should be justified in terms of efficacy and safety, such that the minimum concentration of preservative that gives the required level of efficacy throughout the intended shelf life of the product is used. Where relevant, microbial challenge testing under testing conditions that, as far as possible, simulate patient use should be performed during development and documented in this section.

표시기재에 적절하고 뒷받침이 되는 정보를 제공하기 위하여 완제의약품과 재구성용 희석액의 적합성(예: 침전, 안정성)을 다루어야 한다. 이 정보는 권장 보관 온도 및 예상되는 농도 극한에서의 권장 사용 중 유효기간을 포괄하여야 한다. 마찬가지로, 투여 전 제품의 혼합 또는 희석(예: 대용량 수액 용기에 제품을 첨가)도 다루어야 할 수 있다.

The compatibility of the drug product with reconstitution diluents (e.g., precipitation, stability) should be addressed to provide appropriate and supportive information for the labelling. This information should cover the recommended in-use shelf life, at the recommended storage temperature and at the likely extremes of concentration. Similarly, admixture or dilution of products prior to administration (e.g., product added to large volume infusion containers) might need to be addressed.

이 가이드라인은 2008년 11월 13일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH의 3개 규제 당사자에게 채택이 권고된다.

Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 13 November 2008, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

이 가이드라인은 ICH Q8 「의약품 개발」의 부록으로서, 본 가이드라인에 제시된 핵심 개념을 추가로 명확히 한다. 또한 이 부록은 품질 고도화 설계(quality by design, QbD)¹의 원칙을 기술한다. 이 부록은 새로운 기준을 설정하거나 새로운 규제 요건을 도입하기 위한 것이 아니며, 모 가이드라인 Q8에 제시된 개념과 도구(예: 디자인 스페이스¹)를 신청자가 모든 제형에 대하여 실제로 적용할 수 있는 방법을 보여 준다. 회사가 적절한 의약품 품질시스템과 연계하여 품질 고도화 설계와 품질위험관리(ICH Q9 「품질위험관리」)를 적용하기로 선택하는 경우, 과학 및 위험 기반 규제 접근방식을 강화할 기회가 생긴다(ICH Q10 「의약품 품질시스템」 참조).

This guideline is an annex to ICH Q8 Pharmaceutical Development and provides further clarification of key concepts outlined in the core guideline. In addition, this annex describes the principles of quality by design¹ (QbD). The annex is not intended to establish new standards or to introduce new regulatory requirements; however, it shows how concepts and tools (e.g., design space¹) outlined in the parent Q8 document could be put into practice by the applicant for all dosage forms. Where a company chooses to apply quality by design and quality risk management (ICH Q9, Quality Risk Management), linked to an appropriate pharmaceutical quality system, opportunities arise to enhance science- and risk-based regulatory approaches (see ICH Q10, Pharmaceutical Quality System).

어떠한 경우에도 제품은 환자의 요구와 의도된 제품 성능을 충족하도록 설계되어야 한다. 제품 개발 전략은 회사마다, 제품마다 다르다. 개발의 접근방식과 범위도 다를 수 있으며, 이를 제출 자료에 개략적으로 기술하여야 한다. 신청자는 제품 개발에 경험적 접근방식이나 보다 체계적인 접근방식, 또는 둘의 조합을 선택할 수 있다. 이러한 접근방식 간의 대비 가능성을 예시하여 부록 1에 제시하였다. 보다 체계적인 개발 접근방식(품질 고도화 설계라고도 정의함)에는 예를 들어 제품 수명주기¹ 전반에 걸친 사전 지식의 반영, 실험계획법을 이용한 연구 결과, 품질위험관리의 사용, 지식관리(ICH Q10 참조)의 사용이 포함될 수 있다.

In all cases, the product should be designed to meet patients’ needs and the intended product performance. Strategies for product development vary from company to company and from product to product. The approach to, and extent of, development can also vary and should be outlined in the submission. An applicant might choose either an empirical approach or a more systematic approach to product development, or a combination of both. An illustration of the potential contrasts of these approaches is shown in Appendix 1. A more systematic approach to development (also defined as quality by design) can include, for example, incorporation of prior knowledge, results of studies using design of experiments, use of quality risk management, and use of knowledge management (see ICH Q10) throughout the lifecycle¹ of the product.

이러한 체계적 접근방식은 원하는 제품 품질의 달성을 강화하고, 규제당국이 회사의 전략을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있다. 제품 및 공정 이해는 제품 수명주기에 걸쳐 얻은 지식으로 갱신할 수 있다.

Such a systematic approach can enhance achieving the desired quality of the product and help the regulators to better understand a company’s strategy. Product and process understanding can be updated with the knowledge gained over the product lifecycle.

제품과 그 제조공정에 대한 더 깊은 이해는 보다 유연한 규제 접근방식의 근거를 마련할 수 있다. 규제 유연성의 정도는 허가 신청 자료에 제공된 관련 과학적 지식의 수준에 따라 정해진다. 과학 및 위험 기반 제출 자료와 규제 평가의 근거가 되는 것은 수집한 데이터의 양이 아니라 얻어서 규제당국에 제출한 지식이다. 그럼에도 불구하고, 이 지식이 건전한 과학적 원리에 근거한다는 것을 입증하는 적절한 데이터를 각 신청 자료와 함께 제시하여야 한다.

A greater understanding of the product and its manufacturing process can create a basis for more flexible regulatory approaches. The degree of regulatory flexibility is predicated on the level of relevant scientific knowledge provided in the registration application. It is the knowledge gained and submitted to the authorities, and not the volume of data collected, that forms the basis for science- and risk-based submissions and regulatory evaluations. Nevertheless, appropriate data demonstrating that this knowledge is based on sound scientific principles should be presented with each application.

의약품 개발에는 최소한 다음 요소가 포함되어야 한다.

Pharmaceutical development should include, at a minimum, the following elements:

심화된 품질 고도화 설계 방식의 제품 개발에는 추가로 다음 요소가 포함된다.

An enhanced, quality by design approach to product development would additionally include the following elements:

그 결과, 이러한 보다 체계적인 접근방식은 제품 수명주기 전반에 걸쳐 지속적 개선과 혁신을 용이하게 할 수 있다(ICH Q10 참조).

As a result, this more systematic approach could facilitate continual improvement and innovation throughout the product lifecycle (See ICH Q10).

이하에서는 개발 중인 제품과 공정에 대하여 보다 체계적이고 심화된 이해를 얻기 위한 가능한 접근방식을 상세히 설명한다. 제시된 예시는 순전히 설명을 위한 것이며, 새로운 규제 요건을 만들기 위한 것이 아니다.

The section that follows elaborates on possible approaches to gaining a more systematic, enhanced understanding of the product and process under development. The examples given are purely illustrative and are not intended to create new regulatory requirements.

목표 제품 품질 프로파일(QTPP)은 제품 개발을 위한 설계의 기초가 된다. 목표 제품 품질 프로파일에 대한 고려사항에는 다음이 포함될 수 있다.

The quality target product profile forms the basis of design for the development of the product. Considerations for the quality target product profile could include:

CQA란 원하는 제품 품질을 보증하기 위하여 적절한 한도, 범위 또는 분포 내에 있어야 하는 물리적, 화학적, 생물학적 또는 미생물학적 성질이나 특성을 말한다. CQA는 일반적으로 원료의약품, 첨가제, 중간체(공정 중 물질) 및 완제의약품과 관련된다.

A CQA is a physical, chemical, biological, or microbiological property or characteristic that should be within an appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired product quality. CQAs are generally associated with the drug substance, excipients, intermediates (in-process materials) and drug product.

경구용 고형제의 CQA는 일반적으로 제품의 순도, 함량, 약물 방출 및 안정성에 영향을 미치는 측면이다. 그 밖의 전달 시스템의 CQA에는 흡입제의 공기역학적 특성, 주사제의 무균성, 경피 패치의 점착 특성과 같이 제품에 보다 특이적인 측면이 추가로 포함될 수 있다. 원료의약품, 원료 및 중간체의 경우, CQA에는 완제의약품 CQA에 영향을 미치는 특성(예: 입자크기분포, 겉보기 밀도)이 추가로 포함될 수 있다.

CQAs of solid oral dosage forms are typically those aspects affecting product purity, strength, drug release and stability. CQAs for other delivery systems can additionally include more product specific aspects, such as aerodynamic properties for inhaled products, sterility for parenterals, and adhesion properties for transdermal patches. For drug substances, raw materials and intermediates, the CQAs can additionally include those properties (e.g., particle size distribution, bulk density) that affect drug product CQAs.

목표 제품 품질 프로파일 및/또는 사전 지식에서 도출한 잠재적 완제의약품 CQA는 제품 및 공정 개발의 길잡이로 사용된다. 잠재적 CQA 목록은 처방과 제조공정이 선정될 때, 그리고 제품 지식과 공정 이해가 증가함에 따라 수정할 수 있다. 품질위험관리를 사용하여 후속 평가를 위한 잠재적 CQA 목록의 우선순위를 정할 수 있다. 관련 CQA는 그 변동이 완제의약품 품질에 영향을 미칠 수 있는 정도를 평가하는 품질위험관리와 실험의 반복 과정을 통해 파악할 수 있다.

Potential drug product CQAs derived from the quality target product profile and/or prior knowledge are used to guide the product and process development. The list of potential CQAs can be modified when the formulation and manufacturing process are selected and as product knowledge and process understanding increase. Quality risk management can be used to prioritize the list of potential CQAs for subsequent evaluation. Relevant CQAs can be identified by an iterative process of quality risk management and experimentation that assesses the extent to which their variation can have an impact on the quality of the drug product.

위해성 평가는 품질위험관리(ICH Q9 참조)에 사용되는 가치 있는 과학 기반 절차로서, 어떤 물질 특성과 공정 변수가 제품 CQA에 영향을 미칠 가능성이 있는지 파악하는 데 도움이 될 수 있다. 위해성 평가는 일반적으로 의약품 개발 과정의 초기에 수행하며, 더 많은 정보를 이용할 수 있게 되고 더 깊은 지식을 얻게 됨에 따라 반복한다.

Risk assessment is a valuable science-based process used in quality risk management (see ICH Q9) that can aid in identifying which material attributes and process parameters potentially have an effect on product CQAs. Risk assessment is typically performed early in the pharmaceutical development process and is repeated as more information becomes available and greater knowledge is obtained.

위해성 평가 도구를 사용하여 사전 지식과 초기 실험 데이터에 근거해 제품 품질에 영향을 미칠 가능성이 있는 변수(예: 공정, 설비, 투입 물질)를 파악하고 순위를 매길 수 있다. 설명을 위한 예시는 부록 2를 참조한다. 잠재적 변수의 초기 목록은 상당히 광범위할 수 있으나, 추가 연구(예: 실험계획법과 메커니즘 모델의 조합)를 통해 수정하고 우선순위를 정할 수 있다. 이 목록은 개별 변수의 유의성과 잠재적 상호작용을 결정하는 실험을 통해 더욱 정제할 수 있다. 유의한 변수가 파악되면, 더 높은 수준의 공정 이해를 얻기 위하여 이를 추가로 연구(예: 실험계획법, 수학적 모델 또는 메커니즘적 이해로 이어지는 연구의 조합을 통해)할 수 있다.

Risk assessment tools can be used to identify and rank parameters (e.g., process, equipment, input materials) with potential to have an impact on product quality, based on prior knowledge and initial experimental data. For an illustrative example, see Appendix 2. The initial list of potential parameters can be quite extensive, but can be modified and prioritized by further studies (e.g., through a combination of design of experiments, mechanistic models). The list can be refined further through experimentation to determine the significance of individual variables and potential interactions. Once the significant parameters are identified, they can be further studied (e.g., through a combination of design of experiments, mathematical models, or studies that lead to mechanistic understanding) to achieve a higher level of process understanding.

공정 투입 요소(물질 특성 및 공정 변수)와 핵심품질특성 간의 관계는 디자인 스페이스로 기술할 수 있다(부록 2의 예시 참조).

The relationship between the process inputs (material attributes and process parameters) and the critical quality attributes can be described in the design space (see examples in Appendix 2).

2.3항에 기술한 위해성 평가와 공정 개발 실험은 공정 변수 및 물질 특성과 제품 CQA 간의 연관성 및 그 영향에 대한 이해로 이어질 수 있으며, 일관된 품질을 달성할 수 있는 변수와 그 범위를 파악하는 데에도 도움이 된다. 따라서 이러한 공정 변수와 물질 특성을 디자인 스페이스에 포함하도록 선정할 수 있다.

The risk assessment and process development experiments described in Section 2.3 can lead to an understanding of the linkage and effect of process parameters and material attributes on product CQAs, and also help identify the variables and their ranges within which consistent quality can be achieved. These process parameters and material attributes can thus be selected for inclusion in the design space.

신청 자료에는 디자인 스페이스에 대하여 고려한 공정 변수와 물질 특성, 그중 포함된 것, 그리고 그것이 제품 품질에 미치는 영향을 기술하여야 한다. 디자인 스페이스에 포함한 근거를 제시하여야 한다. 경우에 따라 일부 변수를 제외한 이유를 함께 제시하는 것이 도움이 된다. 연구에서 얻은 지식을 제출 자료에 기술하여야 한다. 개발 과정에서 변화시키지 않은 공정 변수와 물질 특성은 별도로 표시하여야 한다.

A description should be provided in the application of the process parameters and material attributes considered for the design space, those that were included, and their effect on product quality. The rationale for inclusion in the design space should be presented. In some cases it is helpful to provide also the rationale as to why some parameters were excluded. Knowledge gained from studies should be described in the submission. Process parameters and material attributes that were not varied through development should be highlighted.

디자인 스페이스는 물질 특성과 공정 변수의 범위로, 또는 보다 복잡한 수학적 관계를 통해 기술할 수 있다. 디자인 스페이스는 시간 의존 함수(예: 동결건조 사이클의 온도 및 압력 사이클)로, 또는 다변량 모델의 성분과 같은 변수의 조합으로 기술할 수 있다. 디자인 스페이스가 여러 운전 규모에 걸치도록 의도한 경우에는 규모 환산 인자도 포함할 수 있다. 과거 데이터의 분석은 디자인 스페이스 설정에 기여할 수 있다. 디자인 스페이스를 어떻게 개발하든, 디자인 스페이스 안에서 운전하면 규정된 품질을 충족하는 제품이 생산될 것으로 기대된다.

A design space can be described in terms of ranges of material attributes and process parameters, or through more complex mathematical relationships. It is possible to describe a design space as a time dependent function (e.g., temperature and pressure cycle of a lyophilisation cycle), or as a combination of variables such as components of a multivariate model. Scaling factors can also be included if the design space is intended to span multiple operational scales. Analysis of historical data can contribute to the establishment of a design space. Regardless of how a design space is developed, it is expected that operation within the design space will result in a product meeting the defined quality.

디자인 스페이스를 제시하는 여러 가능한 접근방식의 예시를 부록 2에 제시하였다.

Examples of different potential approaches to presentation of a design space are presented in Appendix 2.

신청자는 하나 이상의 단위공정에 대하여 독립적인 디자인 스페이스를 설정하거나, 여러 공정에 걸치는 단일 디자인 스페이스를 설정하기로 선택할 수 있다. 단위공정별로 별도의 디자인 스페이스를 개발하는 것이 흔히 더 간단하지만, 전체 공정에 걸치는 디자인 스페이스는 운전상 더 많은 유연성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 동결건조 전 용액 상태에서 분해가 일어나는 완제의약품의 경우, 분해 정도를 관리하기 위한 디자인 스페이스(예: 농도, 시간, 온도)를 단위공정별로 또는 모든 단위공정에 걸친 합계로 표현할 수 있다.

The applicant can choose to establish independent design spaces for one or more unit operations, or to establish a single design space that spans multiple operations. While a separate design space for each unit operation is often simpler to develop, a design space that spans the entire process can provide more operational flexibility. For example, in the case of a drug product that undergoes degradation in solution before lyophilisation, the design space to control the extent of degradation (e.g., concentration, time, temperature) could be expressed for each unit operation or as a sum over all unit operations.

디자인 스페이스를 기술할 때 신청자는 원하는 운전 유연성의 유형을 고려하여야 한다. 디자인 스페이스는 어떤 규모에서도 개발할 수 있다. 신청자는 소규모 또는 파일럿 규모에서 개발한 디자인 스페이스가 제안한 생산 규모 제조공정과 관련성이 있음을 입증하고, 스케일업 과정의 잠재적 위험을 고찰하여야 한다.

When describing a design space, the applicant should consider the type of operational flexibility desired. A design space can be developed at any scale. The applicant should justify the relevance of a design space developed at small or pilot scale to the proposed production scale manufacturing process and discuss the potential risks in the scale-up operation.

신청자가 디자인 스페이스를 여러 운전 규모에 적용하도록 제안하는 경우, 디자인 스페이스는 규모에 무관한 관련 변수로 기술하여야 한다. 예를 들어, 혼합 공정에서 제품이 전단에 민감한 것으로 확인된 경우, 디자인 스페이스에는 교반 속도 대신 전단 속도를 포함할 수 있다. 무차원수 및/또는 규모 환산 모델을 디자인 스페이스 기술의 일부로 포함할 수 있다.

If the applicant proposes the design space to be applicable to multiple operational scales, the design space should be described in terms of relevant scale-independent parameters. For example, if a product was determined to be shear sensitive in a mixing operation, the design space could include shear rate, rather than agitation rate. Dimensionless numbers and/or models for scaling can be included as part of the design space description.

입증된 허용 범위(PAR)의 조합은 디자인 스페이스가 되지 않는다. 그러나 단변량 실험에 근거한 입증된 허용 범위는 공정에 관한 유용한 지식을 제공할 수 있다.

A combination of proven acceptable ranges does not constitute a design space. However, proven acceptable ranges based on univariate experimentation can provide useful knowledge about the process.

공정 변수 또는 물질 특성에 대하여, 그 너머에서는 관련 품질 특성을 충족할 수 없는 실패 경계를 결정하는 것이 도움이 될 수 있다. 그러나 실패 경계를 결정하거나 실패 모드를 입증하는 것은 디자인 스페이스 설정의 필수 요소가 아니다.

It can be helpful to determine the edge of failure for process parameters or material attributes, beyond which the relevant quality attributes cannot be met. However, determining the edge of failure or demonstrating failure modes are not essential parts of establishing a design space.

관리전략은 요구되는 품질의 제품이 일관되게 생산되도록 보증하기 위하여 설계된다. 제출 자료 P.2 항에서 고찰하는 관리전략의 요소에서는 공정 중 관리와, 투입 물질(원료의약품 및 첨가제), 중간체(공정 중 물질), 용기마개시스템 및 완제의약품의 관리가 최종 제품 품질에 어떻게 기여하는지를 기술하고 그 타당성을 입증하여야 한다. 이러한 관리는 제품, 처방 및 공정 이해에 근거하여야 하며, 최소한 핵심공정변수¹와 물질 특성의 관리를 포함하여야 한다.

A control strategy is designed to ensure that a product of required quality will be produced consistently. The elements of the control strategy discussed in Section P.2 of the dossier should describe and justify how in-process controls and the controls of input materials (drug substance and excipients), intermediates (in-process materials), container closure system, and drug products contribute to the final product quality. These controls should be based on product, formulation and process understanding and should include, at a minimum, control of the critical process parameters¹ and material attributes.

포괄적인 의약품 개발 접근방식은 공정 및 제품 이해를 낳고 변동성의 원인을 파악하게 한다. 제품 품질에 영향을 줄 수 있는 변동성의 원인을 파악하고, 적절히 이해한 다음, 관리하여야 한다. 변동성의 원인과 그것이 후속 공정 또는 처리, 공정 중 물질 및 완제의약품 품질에 미치는 영향을 이해하면, 관리를 상류로 옮기고 최종 제품 시험의 필요성을 최소화할 기회가 생길 수 있다. 제품 및 공정 이해는 품질위험관리(ICH Q9 참조)와 함께, 변동성(예: 원료의 변동성)을 적응적인 방식으로 보상하여 일관된 제품 품질을 제공할 수 있도록 공정 관리를 뒷받침한다.

A comprehensive pharmaceutical development approach will generate process and product understanding and identify sources of variability. Sources of variability that can impact product quality should be identified, appropriately understood, and subsequently controlled. Understanding sources of variability and their impact on downstream processes or processing, in-process materials, and drug product quality can provide an opportunity to shift controls upstream and minimise the need for end product testing. Product and process understanding, in combination with quality risk management (see ICH Q9), will support the control of the process such that the variability (e.g., of raw materials) can be compensated for in an adaptable manner to deliver consistent product quality.

이러한 공정 이해는 투입 물질의 변동성을 덜 엄격하게 제한할 수 있는 대안적 제조 패러다임을 가능하게 할 수 있다. 그 대신, 일관된 제품 품질을 보증하기 위하여 적절한 공정 관리를 갖춘 적응형 공정 단계(투입 물질에 반응하는 단계)를 설계할 수 있다.

This process understanding can enable an alternative manufacturing paradigm where the variability of input materials could be less tightly constrained. Instead it can be possible to design an adaptive process step (a step that is responsive to the input materials) with appropriate process control to ensure consistent product quality.

제품 성능에 대한 심화된 이해는 물질이 품질 특성을 충족하는지 판단하기 위한 대체 접근방식의 사용을 정당화할 수 있다. 그러한 대체 방식의 사용은 실시간 출하시험을 뒷받침할 수 있다. 예를 들어, 용해도가 높은 원료의약품을 함유한 속붕해성 고형제의 경우 붕해가 용출의 대리 지표로 사용될 수 있다. 공정 중에 수행하는 단위 용량 균일성 시험(예: 근적외선(NIR) 정량과 결합한 질량 편차 시험 이용)은 실시간 출하시험을 가능하게 하고, 약전의 함량균일성 기준을 이용한 기존의 최종 제품 시험에 비해 높은 수준의 품질 보증을 제공할 수 있다. 실시간 출하시험은 최종 제품 시험을 대체할 수 있으나, 배치 출하를 위하여 GMP에서 요구하는 검토 및 품질관리 단계를 대체하지는 않는다.

Enhanced understanding of product performance can justify the use of alternative approaches to determine that the material is meeting its quality attributes. The use of such alternatives could support real time release testing. For example, disintegration could serve as a surrogate for dissolution for fast-disintegrating solid forms with highly soluble drug substances. Unit dose uniformity performed in-process (e.g., using weight variation coupled with near infrared (NIR) assay) can enable real time release testing and provide an increased level of quality assurance compared to the traditional end-product testing using compendial content uniformity standards. Real time release testing can replace end product testing, but does not replace the review and quality control steps called for under GMP to release the batch.

관리전략에는 다음이 포함될 수 있으나, 이에 국한되지 않는다.

A control strategy can include, but is not limited to, the following:

관리전략에는 서로 다른 요소가 포함될 수 있다. 예를 들어, 관리전략의 한 요소는 최종 제품 시험에 의존하고 다른 요소는 실시간 출하시험에 의존할 수 있다. 이러한 대체 접근방식을 사용하는 근거를 제출 자료에 기술하여야 한다.

A control strategy can include different elements. For example, one element of the control strategy could rely on end-product testing, whereas another could depend on real-time release testing. The rationale for using these alternative approaches should be described in the submission.

이 가이드라인의 원칙을 채택하면 Q6A 및 Q6B에 기술된 기준 및 시험방법 항목과 허용기준 설정에 대한 대체 접근방식의 타당성 입증을 뒷받침할 수 있다.

Adoption of the principles in this guideline can support the justification of alternative approaches to the setting of specification attributes and acceptance criteria as described in Q6A and Q6B.

회사는 제품 수명주기 전반에 걸쳐 제품 품질을 개선하기 위한 혁신적 접근방식을 평가할 기회를 갖는다(ICH Q10 참조).

Throughout the product lifecycle, companies have opportunities to evaluate innovative approaches to improve product quality (see ICH Q10).

공정 성능을 모니터링하여 공정이 디자인 스페이스로 예측된 제품 품질 특성을 제공하도록 예상대로 작동하는지 보증할 수 있다. 이 모니터링에는 일상적 제조 중 추가 경험이 쌓임에 따른 제조공정의 경향 분석이 포함될 수 있다. 수학적 모델을 사용하는 특정 디자인 스페이스의 경우, 모델 성능을 보증하기 위한 주기적인 유지관리가 유용할 수 있다. 모델 유지관리는 디자인 스페이스가 변경되지 않는 한 회사 자체의 내부 품질시스템 안에서 관리할 수 있는 활동의 한 예이다.

Process performance can be monitored to ensure that it is working as anticipated to deliver product quality attributes as predicted by the design space. This monitoring could include trend analysis of the manufacturing process as additional experience is gained during routine manufacture. For certain design spaces using mathematical models, periodic maintenance could be useful to ensure the model’s performance. The model maintenance is an example of activity that can be managed within a company‘s own internal quality system provided the design space is unchanged.

추가적인 공정 지식을 얻으면 디자인 스페이스의 확장, 축소 또는 재정의가 필요할 수 있다. 디자인 스페이스의 변경은 지역별 요건에 따른다.

Expansion, reduction or redefinition of the design space could be desired upon gaining additional process knowledge. Change of design space is subject to regional requirements.

의약품 개발 정보는 CTD의 P.2 항에 제출한다. 의약품 개발 연구에서 나온 그 밖의 정보는 CTD 형식 안에서 여러 가지 방식으로 수용할 수 있으며, 아래에 몇 가지 구체적인 제안을 제시한다. 그러나 신청자는 각 정보가 어디에 있는지 명확히 표시하여야 한다. 신청 자료로 제출하는 것 외에, 이 가이드라인의 특정 측면(예: 제품 수명주기 관리, 지속적 개선)은 신청자의 의약품 품질시스템에서 다룬다(ICH Q10 참조).

Pharmaceutical development information is submitted in Section P.2 of the CTD. Other information resulting from pharmaceutical development studies could be accommodated by the CTD format in a number of different ways and some specific suggestions are provided below. However, the applicant should clearly indicate where the different information is located. In addition to what is submitted in the application, certain aspects (e.g., product lifecycle management, continual improvement) of this guideline are handled under the applicant’s pharmaceutical quality system (see ICH Q10).

품질위험관리는 제품 및 공정 개발과 제조 실행의 여러 단계에서 사용할 수 있다. 개발 결정의 길잡이가 되고 그 타당성을 입증하는 데 사용한 평가는 P.2의 관련 항에 포함할 수 있다. 예를 들어, 물질 특성 및 공정 변수를 제품 CQA와 연결하는 위험 분석과 함수 관계는 P.2.1, P.2.2 및 P.2.3에 포함할 수 있다. 제조공정 설계를 제품 품질과 연결하는 위험 분석은 P.2.3에 포함할 수 있다.

Quality risk management can be used at different stages during product and process development and manufacturing implementation. The assessments used to guide and justify development decisions can be included in the relevant sections of P.2. For example, risk analyses and functional relationships linking material attributes and process parameters to product CQAs can be included in P.2.1, P.2.2, and P.2.3. Risk analyses linking the design of the manufacturing process to product quality can be included in P.2.3.

제안한 제조공정의 한 요소로서, 디자인 스페이스는 신청 자료 중 제조공정 및 공정 관리에 관한 기술을 포함하는 항(P.3.3)에 기술할 수 있다. 적절한 경우, 신청 자료 중 핵심 단계 및 중간체의 관리를 다루는 항(P.3.4)에 추가 정보를 제공할 수 있다. 신청 자료의 제품 및 제조공정 개발 항(P.2.1, P.2.2 및 P.2.3)은 디자인 스페이스의 근거가 되는 제품 및 공정 개발 연구를 요약하고 기술하기에 적절한 곳이다. 디자인 스페이스와 전체 관리전략의 관계는 신청 자료 중 완제의약품 기준 및 시험방법의 타당성 입증을 포함하는 항(P.5.6)에서 고찰할 수 있다.

As an element of the proposed manufacturing process, the design space(s) can be described in the section of the application that includes the description of the manufacturing process and process controls (P.3.3). If appropriate, additional information can be provided in the section of the application that addresses the controls of critical steps and intermediates (P.3.4). The product and manufacturing process development sections of the application (P.2.1, P.2.2, and P.2.3) are appropriate places to summarise and describe product and process development studies that provide the basis for the design space(s). The relationship of the design space(s) to the overall control strategy can be discussed in the section of the application that includes the justification of the drug product specification (P.5.6).

신청 자료 중 완제의약품 기준 및 시험방법의 타당성 입증을 포함하는 항(P.5.6)은 완제의약품의 전체 관리전략을 요약하기에 좋은 곳이다. 그러나 투입 물질 관리와 공정 관리에 관한 상세 정보는 여전히 CTD 형식의 해당 항(예: 원료의약품 항(S), 첨가제의 관리(P.4), 제조공정 및 공정 관리에 관한 기술(P.3.3), 핵심 단계 및 중간체의 관리(P.3.4))에 제공하여야 한다.

The section of the application that includes the justification of the drug product specification (P.5.6) is a good place to summarise the overall drug product control strategy. However, detailed information about input material controls and process controls should still be provided in the appropriate CTD format sections (e.g., drug substance section (S), control of excipients (P.4), description of manufacturing process and process controls (P.3.3), controls of critical steps and intermediates (P.3.4)).

원료의약품 CQA가 완제의약품의 CQA 또는 제조공정에 영향을 미칠 가능성이 있는 경우, 신청 자료의 의약품 개발 항(예: P.2.1)에서 원료의약품 CQA를 어느 정도 고찰하는 것이 적절할 수 있다.

If drug substance CQAs have the potential to affect the CQAs or manufacturing process of the drug product, some discussion of drug substance CQAs can be appropriate in the pharmaceutical development section of the application (e.g., P.2.1).

다음 표는 의약품 개발 및 수명주기 관리의 여러 측면에 관하여 최소 접근방식으로 볼 수 있는 것과 심화된 품질 고도화 설계 접근방식 간의 잠재적 대비를 예시하기 위하여 작성되었다. 이 비교는 의약품 개발에 대한 다양한 잠재적 접근방식의 이해를 돕기 위해서만 제시한 것이며, 모든 것을 망라한 것으로 보아서는 안 된다. 이 표는 회사가 따를 수 있는 유일한 접근방식을 구체적으로 정의하기 위한 것이 아니다. 심화 접근방식에서 디자인 스페이스의 설정이나 실시간 출하시험의 사용이 반드시 기대되는 것은 아니다. 제약업계의 현행 관행은 다양하며, 일반적으로 표에 제시된 두 접근방식 사이에 위치한다.

The following table has been developed to illustrate some potential contrasts between what might be considered a minimal approach and an enhanced, quality by design approach regarding different aspects of pharmaceutical development and lifecycle management. The comparisons are shown merely to aid in the understanding of a range of potential approaches to pharmaceutical development and should not be considered to be all-encompassing. The table is not intended to specifically define the only approach a company could choose to follow. In the enhanced approach, establishing a design space or using real time release testing is not necesserily expected. Current practices in the pharmaceutical industry vary and typically lie between the two approaches presented in the table.

예를 들어, 여러 부서의 전문가로 구성된 팀이 함께 원하는 품질 특성에 영향을 줄 수 있는 잠재적 변수를 파악하는 이시카와(Ishikawa, 어골도) 다이어그램을 작성할 수 있다. 그런 다음 팀은 사전 지식과 초기 실험 데이터에 근거한 고장 모드 영향 분석(FMEA) 또는 유사한 도구를 사용하여 발생 가능성, 심각성 및 검출 가능성에 따라 변수의 순위를 매길 수 있다. 이어서 실험계획법 또는 그 밖의 실험적 접근방식을 사용하여 순위가 높은 변수의 영향을 평가하고, 공정에 대한 이해를 높이며, 적절한 관리전략을 수립할 수 있다.

For example, a cross-functional team of experts could work together to develop an Ishikawa (fishbone) diagram that identifies potential variables which can have an impact on the desired quality attribute. The team could then rank the variables based on probability, severity, and detectability using failure mode effects analysis (FMEA) or similar tools based on prior knowledge and initial experimental data. Design of experiments or other experimental approaches could then be used to evaluate the impact of the higher ranked variables, to gain greater understanding of the process, and to develop a proper control strategy.

아래 그림은 세 가지 공정 변수 간의 상호작용이 분해산물 Y의 수준에 대하여 존재하는지 여부를 나타낸다. 이 그림은 과립(완제의약품 중간체) 건조 공정의 세 가지 공정 변수(초기 수분 함량, 온도, 평균 입자 크기) 간 상호작용이 분해산물 Y에 미치는 영향을 보여 주는 일련의 2차원 플롯이다. 한 플롯 안에서 선 또는 곡선의 상대적 기울기는 상호작용의 존재 여부를 나타낸다. 이 예에서 초기 수분 함량과 온도는 상호작용하지만, 초기 수분 함량과 평균 입자 크기는 상호작용하지 않으며 온도와 평균 입자 크기도 상호작용하지 않는다.

The figure below depicts the presence or absence of interactions among three process parameters on the level of degradation product Y. The figure shows a series of two-dimensional plots showing the effect of interactions among three process parameters (initial moisture content, temperature, mean particle size) of the drying operation of a granulate (drug product intermediate) on degradation product Y. The relative slopes of the lines or curves within a plot indicate if interaction is present. In this example, initial moisture content and temperature are interacting; but initial moisture content and mean particle size are not, nor are temperature and mean particle size.

예시 1: 용출에 대한 반응 그래프를 표면 플롯(그림 1a)과 등고선 플롯(그림 1b)으로 나타내었다. 변수 1과 2는 정제의 용출 속도에 영향을 미치는 과립화 공정의 인자(예: 첨가제 특성, 물의 양, 과립 크기)이다.

Example 1: Response graphs for dissolution are depicted as a surface plot (Figure 1a) and a contour plot (Figure 1b). Parameters 1 and 2 are factors of a granulation operation that affect the dissolution rate of a tablet (e.g., excipient attribute, water amount, granule size.)

잠재적 디자인 스페이스의 예를 두 가지 제시한다. 그림 1c에서 디자인 스페이스는 용출 핵심품질특성을 충족하는 변수 범위의 비선형 조합으로 정의된다. 이 예에서 디자인 스페이스는 만족스러운 반응의 한계(즉, 80% 용출)에서 풀어낸 반응 표면 방정식으로 표현된다. 한 변수의 허용 범위는 다른 변수의 값에 따라 달라진다. 예를 들면 다음과 같다.

Two examples are given of potential design spaces. In Figure 1c, the design space is defined by a non-linear combination of parameter ranges that delivers the dissolution critical quality attribute. In this example, the design space is expressed by the response surface equation resolved at the limit for satisfactory response (i.e.,80% dissolution). The acceptable range of one parameter is dependent on the value of the other. For example:

그림 1c의 접근방식은 원하는 용출 속도를 달성하기 위한 최대 운전 범위를 허용한다. 그림 1d에서 디자인 스페이스는 변수의 선형 조합에 근거하여 더 작은 범위로 정의된다.

The approach in Figure 1c allows the maximum range of operation to achieve the desired dissolution rate. In Figure 1d, the design space is defined as a smaller range, based on a linear combination of parameters.

그림 1d의 접근방식은 더 제한적이지만, 신청자는 운전의 단순성을 위해 이를 선호할 수 있다.

While the approach in Figure 1d is more limiting, the applicant may prefer it for operational simplicity.

이 예는 두 변수만 다루므로 쉽게 그래프로 나타낼 수 있다. 여러 변수가 관련된 경우, 디자인 스페이스는 위에 제시한 예와 유사한 방식으로 세 번째 변수, 네 번째 변수 등의 범위 안의 서로 다른 값(예: 높음, 중간, 낮음)에서 두 변수에 대해 제시할 수 있다. 또는 성공적인 운전을 위한 변수 간 관계를 기술하는 방정식을 통해 디자인 스페이스를 수학적으로 설명할 수 있다.

This example discusses only two parameters and thus can readily be presented graphically. When multiple parameters are involved, the design space can be presented for two parameters, in a manner similar to the examples shown above, at different values (e.g., high, middle, low) within the range of the third parameter, the fourth parameter, and so on. Alternatively, the design space can be explained mathematically through equations describing relationships between parameters for successful operation.

예시 2: 여러 CQA에 대한 성공적인 운전 범위의 공통 영역으로 결정한 디자인 스페이스. 두 가지 CQA, 즉 정제 마손도와 용출이 과립화 공정의 두 공정 변수와 갖는 관계를 그림 2a와 2b에 나타내었다. 변수 1과 2는 정제의 용출 속도에 영향을 미치는 과립화 공정의 인자(예: 첨가제 특성, 물의 양, 과립 크기)이다. 그림 2c는 이들 영역의 중첩 부분과 제안한 디자인 스페이스의 최대 범위를 보여 준다. 신청자는 전체 영역 또는 그 일부를 디자인 스페이스로 사용하기로 선택할 수 있다.

Example 2: Design space determined from the common region of successful operating ranges for multiple CQAs. The relations of two CQAs, i.e., tablet friability and dissolution, to two process parameters of a granulation operation are shown in Figures 2a and 2b. Parameters 1 and 2 are factors of a granulation operation that affect the dissolution rate of a tablet (e.g., excipient attribute, water amount, granule size). Figure 2c shows the overlap of these regions and the maximum ranges of the proposed design space. The applicant can elect to use the entire region as the design space, or some subset thereof.

예시 3: 시간에 따른 온도 및/또는 압력의 경로에 의존하는 건조 공정의 디자인 스페이스. 수분 함량의 종말점은 1-2%이다. 디자인 스페이스의 상한을 초과하여 운전하면 불순물이 과도하게 생성될 수 있고, 디자인 스페이스의 하한 미만에서 운전하면 입자가 과도하게 마모될 수 있다.

Example 3: The design space for a drying operation that is dependent upon the path of temperature and/or pressure over time. The end point for moisture content is 1-2%. Operating above the upper limit of the design space can cause excessive impurity formation, while operating below the lower limit of the design space can result in excessive particle attrition.