이 가이드라인은 신약 원료의약품 및 신약 완제의약품에 대하여 가능한 한 단일한 국제 공통 기준 및 시험방법을 설정하는 데 도움을 주기 위한 것이다. 이 가이드라인은 미국, 유럽연합 또는 일본에서 이전에 등록된 적이 없는 합성 화학 유래의 신약 원료의약품과 이로부터 제조한 신약 완제의약품에 대하여 허용기준의 설정 및 타당성 입증과 시험방법의 선택에 관한 지침을 제공한다.

This guideline is intended to assist to the extent possible, in the establishment of a single set of global specifications for new drug substances and new drug products. It provides guidance on the setting and justification of acceptance criteria and the selection of test procedures for new drug substances of synthetic chemical origin, and new drug products produced from them, which have not been registered previously in the United States, the European Union, or Japan.

기준 및 시험방법(specification)은 시험 항목, 분석절차에 대한 참조, 그리고 기술된 시험에 대한 수치 한도, 범위 또는 그 밖의 기준인 적절한 허용기준의 목록으로 정의된다. 기준 및 시험방법은 원료의약품 또는 완제의약품이 의도한 용도에 적합한 것으로 간주되기 위하여 충족하여야 하는 일련의 기준을 정한다. "기준 및 시험방법에 적합하다"는 것은 원료의약품 및/또는 완제의약품을 기재된 분석절차에 따라 시험하였을 때 기재된 허용기준을 충족한다는 것을 의미한다. 기준 및 시험방법은 제조업자가 제안하고 타당성을 입증하며 규제당국이 허가 조건으로 승인하는 핵심 품질 기준이다.

A specification is defined as a list of tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which a drug substance or drug product should conform to be considered acceptable for its intended use. "Conformance to specifications" means that the drug substance and / or drug product, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities as conditions of approval.

기준 및 시험방법은 제품의 품질과 일관성을 보장하기 위하여 설계된 원료의약품 및 완제의약품의 전체 관리전략 중 한 부분이다. 이 관리전략의 다른 부분으로는 기준 및 시험방법의 근거가 되는 개발 단계의 충분한 제품 특성분석과 GMP(의약품 제조 및 품질관리기준) 준수(예: 적합한 시설, 밸리데이션된 제조공정, 밸리데이션된 시험방법, 원자재 시험, 공정 중 시험, 안정성 시험 등)가 있다.

Specifications are one part of a total control strategy for the drug substance and drug product designed to ensure product quality and consistency. Other parts of this strategy include thorough product characterization during development, upon which specifications are based, and adherence to Good Manufacturing Practices; e.g., suitable facilities, a validated manufacturing process, validated test procedure, raw material testing, in-process testing, stability testing, etc.

기준 및 시험방법은 완전한 특성분석을 하기 위한 것이 아니라 원료의약품 및 완제의약품의 품질을 확인하기 위하여 선정되며, 원료의약품 및 완제의약품의 안전성과 유효성을 보장하는 데 유용한 것으로 확인된 특성에 초점을 맞추어야 한다.

Specifications are chosen to confirm the quality of the drug substance and drug product rather than to establish full characterization, and should focus on those characteristics found to be useful in ensuring the safety and efficacy of the drug substance and drug product.

원료의약품 및 완제의약품의 품질은 그 설계, 개발, 공정 중 관리, GMP 관리 및 공정 밸리데이션과, 개발 및 제조 전반에 걸쳐 적용되는 기준 및 시험방법에 의하여 결정된다. 이 가이드라인은 기준 및 시험방법, 즉 출하 시와 유효기간 동안 신약 원료의약품 및 신약 완제의약품의 품질을 보증하는 데 주된 역할을 하는 시험 항목, 시험방법 및 허용기준을 다룬다. 기준 및 시험방법은 품질보증의 중요한 구성요소이지만 유일한 구성요소는 아니다. 위에 열거한 모든 고려사항은 고품질의 원료의약품 및 완제의약품을 일관되게 생산하는 데 필요하다.

The quality of drug substances and drug products is determined by their design, development, in-process controls, GMP controls, and process validation, and by specifications applied to them throughout development and manufacture. This guideline addresses specifications, i.e., those tests, procedures, and acceptance criteria which play a major role in assuring the quality of the new drug substance and new drug product at release and during shelf life. Specifications are an important component of quality assurance, but are not its only component. All of the considerations listed above are necessary to ensure consistent production of drug substances and drug products of high quality.

이 가이드라인은 신약 완제의약품(복합제품 포함) 및 해당되는 경우 신약 원료의약품의 시판 허가만을 다루며, 의약품 개발의 임상 연구 단계에 있는 원료의약품이나 완제의약품은 다루지 않는다. 이 가이드라인은 합성 및 반합성 항생제와 저분자량 합성 펩타이드에 적용할 수 있으나, 고분자량 펩타이드 및 폴리펩타이드와 생명공학의약품/생물의약품의 기준 및 시험방법을 적절히 기술하기에는 충분하지 않다. ICH 가이드라인 「생명공학의약품/생물의약품의 기준 및 시험방법: 시험방법 및 허용기준」은 생명공학의약품/생물의약품에 대한 가이드라인 기준 및 시험방법, 시험 항목 및 시험방법을 다룬다. 방사성의약품, 발효 제품, 올리고뉴클레오타이드, 생약 제품, 동물 또는 식물 유래 조제품도 마찬가지로 다루지 않는다.

This guideline addresses only the marketing approval of new drug products (including combination products) and, where applicable, new drug substances; it does not address drug substances or drug products during the clinical research stages of drug development. This guideline may be applicable to synthetic and semi-synthetic antibiotics and synthetic peptides of low molecular weight; however, it is not sufficient to adequately describe specifications of higher molecular weight peptides and polypeptides, and biotechnological/biological products. The ICH Guideline Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products addresses guideline specifications, tests and procedures for biotechnological/biological products. Radiopharmaceuticals, products of fermentation, oligonucleotides, herbal products and crude products of animal or plant origin are similarly not covered.

모든 신약 원료의약품 및 신약 완제의약품에 대하여 설정하여야 하는 허용기준, 즉 일반 허용기준(universal acceptance criteria)과, 개별 원료의약품 및/또는 제형에 특정한 것으로 간주되는 허용기준에 관한 지침을 제공한다. 이 가이드라인이 모든 것을 포괄하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 새로운 분석 기술과 기존 기술의 개선이 계속 개발되고 있다. 그러한 기술은 타당한 경우 사용하여야 한다.

Guidance is provided with regard to acceptance criteria which should be established for all new drug substances and new drug products, i.e. universal acceptance criteria, and those that are considered specific to individual drug substances and / or dosage forms. This guideline should not be considered all encompassing. New analytical technologies, and modifications to existing technology, are continually being developed. Such technologies should be used when justified.

이 가이드라인에서 다루는 제형에는 경구용 고형제, 경구용 액제 및 주사제(소용량 및 대용량)가 포함된다. 이는 모든 제형을 포함하는 목록이거나 이 가이드라인이 적용되는 제형의 수를 제한하려는 것이 아니다. 여기에 제시한 제형은 모델로서, 논의되지 않은 다른 제형에도 적용할 수 있다. 이 가이드라인의 개념을 다른 제형, 예를 들어 흡입제(분말, 용액 등), 외용제(크림, 연고, 겔) 및 경피흡수제 등으로 확대 적용하는 것을 권장한다.

Dosage forms addressed in this guideline include solid oral dosage forms, liquid oral dosage forms, and parenterals (small and large volume). This is not meant to be an all-inclusive list, or to limit the number of dosage forms to which this guideline applies. The dosage forms presented serve as models, which may be applicable to other dosage forms which have not been discussed. The extended application of the concepts in this guideline to other dosage forms, e.g., to inhalation dosage forms (powders, solutions, etc.), to topical formulations (creams, ointments, gels), and to transdermal systems, is encouraged.

다음 개념은 조화된 기준 및 시험방법의 개발과 설정에 중요하다. 이들 개념이 보편적으로 적용되는 것은 아니지만, 각 개념은 특정 상황에서 고려하여야 한다. 이 가이드라인은 각 개념의 간략한 정의와 그 개념을 적용할 수 있는 상황을 제시한다. 일반적으로 이들 개념을 시행하려는 제안은 시행에 앞서 신청자가 타당성을 입증하고 해당 규제당국의 승인을 받아야 한다.

The following concepts are important in the development and setting of harmonized specifications. They are not universally applicable, but each should be considered in particular circumstances. This guideline presents a brief definition of each concept and an indication of the circumstances under which it may be applicable. Generally, proposals to implement these concepts should be justified by the applicant and approved by the appropriate regulatory authority before being put into effect.

주기적 시험 또는 생략 시험(skip testing)은 정해진 시험을 배치마다 실시하는 대신 출하 시 미리 선정된 배치에 대하여 및/또는 미리 정한 간격으로 실시하는 것으로, 시험하지 않는 배치도 해당 제품에 설정된 모든 허용기준을 충족하여야 한다는 것을 전제로 한다. 이는 전체 시험 일정보다 적은 시험을 의미하므로 시행 전에 타당성을 입증하여 규제당국에 제출하고 승인을 받아야 한다. 이 개념은 예를 들어 경구용 고형제의 잔류용매 시험 및 미생물 시험에 적용할 수 있다. 신청서 제출 시에는 제한된 자료만 있을 수 있음이 인정된다(2.5항 참조). 따라서 이 개념은 일반적으로 허가 후에 시행하여야 한다. 시험한 결과 주기적 시험에 설정된 허용기준에 부적합한 경우에는 해당 규제당국에 적절히 통보하여 처리하여야 한다.

Periodic or skip testing is the performance of specified tests at release on pre-selected batches and / or at predetermined intervals, rather than on a batch-to-batch basis with the understanding that those batches not being tested still must meet all acceptance criteria established for that product. This represents a less than full schedule of testing and should therefore be justified and presented to and approved by the regulatory authority prior to implementation. This concept may be applicable to, for example, residual solvents and microbiological testing, for solid oral dosage forms. It is recognized that only limited data may be available at the time of submission of an application (see section 2.5). This concept should therefore generally be implemented post-approval. When tested, any failure to meet acceptance criteria established for the periodic test should be handled by proper notification of the appropriate regulatory authority(ies).

이러한 자료가 정기 시험을 복원할 필요가 있음을 나타내면 배치별 출하 시험을 다시 실시하여야 한다.

If these data demonstrate a need to restore routine testing, then batch by batch release testing should be reinstated.

출하 기준 및 시험방법과 유효기간 기준 및 시험방법에 서로 다른 허용기준을 두는 개념은 완제의약품에만 적용되며, 이는 유효기간에 적용하는 것보다 더 엄격한 기준을 완제의약품 출하에 설정하는 것과 관련된다. 이를 적용할 수 있는 예로는 함량 및 불순물(분해산물) 수준이 있다. 일본과 미국에서는 이 개념을 자체(in-house) 기준에만 적용할 수 있고 규제상의 출하 기준에는 적용할 수 없다. 따라서 이들 지역에서는 규제상의 허용기준이 출하 시부터 유효기간 전체에 걸쳐 동일하다. 다만, 신청자는 제품이 유효기간 동안 규제상의 허용기준 내에 머무를 것이라는 신청자 자신의 보증을 높이기 위하여 출하 시점에 더 엄격한 자체 한도를 둘 수 있다.

The concept of different acceptance criteria for release vs. shelf-life specifications applies to drug products only; it pertains to the establishment of more restrictive criteria for the release of a drug product than are applied to the shelf-life. Examples where this may be applicable include assay and impurity (degradation product) levels. In Japan and the United States, this concept may only be applicable to in-house criteria, and not to the regulatory release criteria. Thus, in these regions, the regulatory acceptance criteria are the same from release throughout shelf-life; however, an applicant may choose to have tighter in-house limits at the time of release to provide increased assurance to the applicant that the product will remain within the regulatory acceptance criterion throughout its shelf-life.

유럽연합에서는 출하 기준 및 시험방법과 유효기간 기준 및 시험방법이 서로 다른 경우 이를 구분하여 두어야 한다는 규제 요건이 있다.

In the European Union there is a regulatory requirement for distinct specifications for release and for shelf-life where different.

이 가이드라인에서 제시하는 공정 중 시험은 출하 전에 실시하는 정식 일련의 시험의 일부로서가 아니라 원료의약품 또는 완제의약품의 제조 중에 실시할 수 있는 시험이다.

In-process tests, as presented in this guideline, are tests which may be performed during the manufacture of either the drug substance or drug product, rather than as part of the formal battery of tests which are conducted prior to release.

운전 범위 내에서 공정 변수를 조정할 목적으로만 사용하는 공정 중 시험(예: 코팅할 나정의 경도 및 마손도, 개별 정제 질량)은 기준 및 시험방법에 포함하지 않는다.

In-process tests which are only used for the purpose of adjusting process parameters within an operating range, e.g., hardness and friability of tablet cores which will be coated and individual tablet weights, are not included in the specification.

제조공정 중에 실시하는 특정 시험으로서 허용기준이 출하 요건과 같거나 더 엄격한 시험(예: 용액의 pH)은 해당 시험이 기준 및 시험방법에 포함된 경우 기준 및 시험방법 요건을 충족하기에 충분할 수 있다. 다만, 이 접근방식은 시험 결과나 제품 성능 특성이 공정 중 단계에서 최종 제품에 이르기까지 변하지 않음을 보여주도록 밸리데이션하여야 한다.

Certain tests conducted during the manufacturing process, where the acceptance criterion is identical to or tighter than the release requirement, (e.g., pH of a solution) may be sufficient to satisfy specification requirements when the test is included in the specification. However, this approach should be validated to show that test results or product performance characteristics do not change from the in-process stage to finished product.

신약 원료의약품 또는 완제의약품의 개발 중에 축적된 경험과 자료는 기준 및 시험방법 설정의 근거가 되어야 한다. 이를 근거로 특정 시험을 제외하거나 대체하도록 제안할 수 있다. 몇 가지 예는 다음과 같다.

The experience and data accumulated during the development of a new drug substance or product should form the basis for the setting of specifications. It may be possible to propose excluding or replacing certain tests on this basis. Some examples are:

• 개발 중에 미생물의 생존이나 증식을 뒷받침하지 않는 것으로 확인된 원료의약품 및 고형제에 대한 미생물 시험(의사결정도 #6 및 #8 참조)
• 완제의약품에서 용출물(extractables)이 검출되지 않거나 그 수준이 인정된 안전성 기준을 충족함이 재현성 있게 확인된 경우 제품 용기에서의 용출물
• 입자 크기 시험은 제품 성능과의 관련성에 따라 이 범주에 해당하거나, 공정 중 시험으로 실시하거나, 출하 시험으로 실시할 수 있다.
• 수용성이 높은 원료의약품으로 제조한 속방성 경구용 고형제의 용출시험은, 이들 제품이 개발 중에 일관되게 빠른 약물 방출 특성을 가지는 것으로 입증된 경우 붕해시험으로 대체할 수 있다(의사결정도 #7(1)~#7(2) 참조).

• microbiological testing for drug substances and solid dosage forms which have been shown during development not to support microbial viability or growth (see Decision Trees #6 and #8);
• extractables from product containers where it has been reproducibly shown that either no extractables are found in the drug product or the levels meet accepted standards for safety;
• particle size testing may fall into this category, may be performed as an in-process test, or may be performed as a release test, depending on its relevance to product performance;
• dissolution testing for immediate release solid oral drug products made from highly water soluble drug substances may be replaced by disintegration testing, if these products have been demonstrated during development to have consistently rapid drug release characteristics (see Decision Trees #7(1) through #7(2)).

신청 시점에 제한된 양의 자료만 있을 수 있으며, 이는 허용기준 설정 과정에 영향을 줄 수 있음이 인정된다. 그 결과, 특정 원료의약품 또는 완제의약품의 제조 경험이 추가로 축적됨에 따라 허용기준의 개정을 제안할 필요가 있을 수 있다(예: 특정 불순물의 허용 한도). 신청 시점의 허용기준 근거는 반드시 안전성과 유효성에 초점을 맞추어야 한다.

It is recognized that only a limited amount of data may be available at the time of filing, which can influence the process of setting acceptance criteria. As a result it may be necessary to propose revised acceptance criteria as additional experience is gained with the manufacture of a particular drug substance or drug product (example: acceptance limits for a specific impurity). The basis for the acceptance criteria at the time of filing should necessarily focus on safety and efficacy.

제한된 자료만 있는 경우, 처음 승인된 시험 항목과 허용기준은 더 많은 정보가 수집됨에 따라 변경 가능성을 염두에 두고 검토하여야 한다. 여기에는 적절하게 허용기준을 강화하는 것뿐만 아니라 완화하는 것도 포함될 수 있다.

When only limited data are available, the initially approved tests and acceptance criteria should be reviewed as more information is collected, with a view towards possible modification. This could involve loosening, as well as tightening, acceptance criteria as appropriate.

파라메트릭 릴리스(parametric release)는 규제당국이 승인한 특정한 경우에 완제의약품의 정기 출하 시험에 대한 운영상의 대안으로 사용할 수 있다. 최종 멸균 완제의약품의 무균시험이 그 한 예이다. 이 경우 각 배치의 출하는 완제의약품 제조의 최종 멸균 단계에서 특정 변수(예: 온도, 압력, 시간)를 모니터링한 결과가 만족스러운지에 근거한다. 이들 변수는 일반적으로 더 정확하게 관리하고 측정할 수 있으므로, 최종 제품 무균시험보다 무균성 보증을 예측하는 데 더 신뢰할 수 있다. 적절한 실험실 시험(예: 화학적 또는 물리적 지표)을 파라메트릭 릴리스 프로그램에 포함할 수 있다.

Parametric release can be used as an operational alternative to routine release testing for the drug product in certain cases when approved by the regulatory authority. Sterility testing for terminally sterilized drug products is one example. In this case, the release of each batch is based on satisfactory results from monitoring specific parameters, e.g., temperature, pressure, and time during the terminal sterilization phase(s) of drug product manufacturing. These parameters can generally be more accurately controlled and measured, so that they are more reliable in predicting sterility assurance than is end-product sterility testing. Appropriate laboratory tests (e.g., chemical or physical indicator) may be included in the parametric release program.

파라메트릭 릴리스를 제안하기 전에 멸균 공정을 적절히 밸리데이션하여야 하며, 정해진 간격으로 재밸리데이션을 실시하여 밸리데이션된 상태의 유지를 입증하여야 한다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 파라메트릭 릴리스를 실시하는 경우에도 간접적으로 관리되는 특성(예: 무균)은 관련 시험방법에 대한 참조와 함께 여전히 기준 및 시험방법에 포함하여야 한다.

It is important to note that the sterilization process should be adequately validated before parametric release is proposed and maintenance of a validated state should be demonstrated by revalidation at established intervals. When parametric release is performed, the attribute which is indirectly controlled (e.g., sterility), together with a reference to the associated test procedure, still should be included in the specifications.

대체 시험방법은 공정서 시험방법과 동등하거나 그보다 우수한 정도로 원료의약품 또는 완제의약품의 품질을 관리하는 경우 특성을 측정하는 데 사용할 수 있는 시험방법이다. 예: 제조 중에 분해되지 않는 것으로 확인된 정제의 경우, 출하 시에는 크로마토그래피법인 공정서 시험방법 대신 분광광도법을 사용하는 것이 허용될 수 있다. 다만, 제품의 유효기간 동안 허용기준에 대한 적합성을 입증하는 데에는 여전히 크로마토그래피법을 사용하여야 한다.

Alternative procedures are those which may be used to measure an attribute when such procedures control the quality of the drug substance or drug product to an extent that is comparable or superior to the official procedure. Example: for tablets that have been shown not to degrade during manufacture, it may be permissible to use a spectrophotometric procedure for release as opposed to the official procedure, which is chromatographic. However, the chromatographic procedure should still be used to demonstrate compliance with the acceptance criteria during the shelf-life of the product.

특정 시험방법에 대한 참조는 각 지역의 약전에서 찾을 수 있다. 적절한 경우에는 언제나 약전 시험방법을 사용하여야 한다. 지역 간에 약전 시험방법 및/또는 허용기준에 차이가 있어 왔으므로, 조화된 기준 및 시험방법은 정해진 시험방법과 허용기준을 모든 지역의 규제당국이 수용할 수 있는 경우에만 가능하다.

References to certain procedures are found in pharmacopoeias in each region. Wherever they are appropriate, pharmacopoeial procedures should be utilized. Whereas differences in pharmacopoeial procedures and/or acceptance criteria have existed among the regions, a harmonized specification is possible only if the procedures and acceptance criteria defined are acceptable to regulatory authorities in all regions.

이 가이드라인의 효용을 온전히 발휘하려면 신약 원료의약품 또는 신약 완제의약품의 기준 및 시험방법에서 흔히 고려되는 여러 특성에 대한 약전 시험방법의 조화가 성공적으로 완료되어야 한다. 유럽약전, 일본약전 및 미국약전의 약전 논의 그룹(Pharmacopoeial Discussion Group, PDG)은 시험방법의 조화를 적시에 달성하겠다는 의지를 표명하였다. 조화가 달성된 경우, 조화된 시험방법과 허용기준을 적절히 참조하는 것은 세 지역 모두에서 기준 및 시험방법으로 수용 가능한 것으로 간주된다. 예를 들어, 조화 이후에는 JP 시험방법을 사용하여 얻은 무균 자료와 JP 시험방법 자체 및 그 허용기준이 세 지역 모두에서 등록에 수용 가능한 것으로 간주된다.

The full utility of this Guideline is dependent on the successful completion of harmonization of pharmacopoeial procedures for several attributes commonly considered in the specification for new drug substances or new drug products. The Pharmacopoeial Discussion Group (PDG) of the European Pharmacopoeia, the Japanese Pharmacopoeia, and the United States Pharmacopeia has expressed a commitment to achieving harmonization of the procedures in a timely fashion. Where harmonization has been achieved, an appropriate reference to the harmonized procedure and acceptance criteria is considered acceptable for a specification in all three regions. For example, after harmonization sterility data generated using the JP procedure, as well as the JP procedure itself and its acceptance criteria, are considered acceptable for registration in all three regions.

이들 시험방법의 조화 상태를 나타내기 위하여, 각 약전은 세 약전의 시험방법과 허용기준이 동등한 것으로 간주되어 상호 교환이 가능하다는 내용의 문구를 각자의 본문에 수재하기로 합의하였다.

To signify the harmonized status of these procedures, the pharmacopoeias have agreed to include a statement in their respective texts which indicates that the procedures and acceptance criteria from all three pharmacopoeias are considered equivalent and are, therefore, interchangeable.

이 가이드라인의 전반적인 가치는 약전의 분석절차 및 허용기준의 조화 정도와 연계되어 있으므로, Q6A 전문가 작업반 구성원들은 세 약전 중 어느 약전도 조화된 각조를 일방적으로 변경해서는 안 된다는 데 합의하였다. 조화된 각조 및 일반시험법 개정에 관한 PDG 절차에 따르면, "어떤 약전도 서명 후 또는 공표 후에 각조 또는 일반시험법을 일방적으로 개정하여서는 아니 된다."

Since the overall value of this Guideline is linked to the extent of harmonization of the analytical procedures and acceptance criteria of the pharmacopoeias, it is agreed by the members of the Q6A expert working group that none of the three pharmacopoeias should change a harmonized monograph unilaterally. According to the PDG procedure for the revision of harmonized monographs and chapters, “no pharmacopoeia shall revise unilaterally any monograph or chapter after sign-off or after publication.”

새로운 분석 기술과 기존 기술의 개선이 계속 개발되고 있다. 그러한 기술은 품질에 대한 추가적인 보증을 제공하는 것으로 간주되거나 달리 타당한 경우 사용하여야 한다.

New analytical technologies, and modifications to existing technology, are continually being developed. Such technologies should be used when they are considered to offer additional assurance of quality, or are otherwise justified.

일반적으로 원료의약품에만 고유하게 관련된 품질 특성에 대하여 완제의약품을 시험할 필요는 없어야 한다. 예: 원료의약품에서 관리되고 분해산물이 아닌 합성 불순물에 대하여 완제의약품을 시험하는 것은 통상 필요하지 않은 것으로 간주된다. 자세한 내용은 ICH 가이드라인 「신약 완제의약품의 불순물」을 참조한다.

In general, it should not be necessary to test the drug product for quality attributes uniquely associated with the drug substance. Example: it is normally not considered necessary to test the drug product for synthesis impurities which are controlled in the drug substance and are not degradation products. Refer to the ICH Guideline Impurities in New Drug Products for detailed information.

표준품(reference standard 또는 reference material)은 함량시험, 확인시험 또는 순도시험에서 기준으로 사용하기 위하여 조제한 물질이다. 표준품은 그 용도에 적합한 품질을 가져야 한다. 표준품은 흔히 정기 시험에 사용하는 것 외의 추가 시험방법으로 의도한 목적에 맞게 특성분석 및 평가된다. 함량시험에 사용하기 위한 신약 원료의약품 표준품의 경우, 불순물을 적절히 확인 및/또는 관리하여야 하며 순도는 정량적 시험방법으로 측정하여야 한다.

A reference standard, or reference material, is a substance prepared for use as the standard in an assay, identification, or purity test. It should have a quality appropriate to its use. It is often characterized and evaluated for its intended purpose by additional procedures other than those used in routine testing. For new drug substance reference standards intended for use in assays, the impurities should be adequately identified and / or controlled, and purity should be measured by a quantitative procedure.

기준 및 시험방법은 시험 항목, 분석절차에 대한 참조, 그리고 기술된 시험에 대한 수치 한도, 범위 또는 그 밖의 기준인 적절한 허용기준의 목록으로 정의된다. 기준 및 시험방법은 신약 원료의약품 또는 신약 완제의약품이 의도한 용도에 적합한 것으로 간주되기 위하여 충족하여야 하는 일련의 기준을 정한다. "기준 및 시험방법에 적합하다"는 것은 원료의약품 및/또는 완제의약품을 기재된 분석절차에 따라 시험하였을 때 기재된 허용기준을 충족한다는 것을 의미한다. 기준 및 시험방법은 제조업자가 제안하고 타당성을 입증하며 규제당국이 허가 조건으로 승인하는 핵심 품질 기준이다.

A specification is defined as a list of tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which a new drug substance or new drug product should conform to be considered acceptable for its intended use. "Conformance to specifications" means that the drug substance and / or drug product, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities as conditions of approval.

기준 및 시험방법에는 출하 시험 외에도 2.3항에서 정의한 공정 중 시험, 주기적(생략) 시험 및 배치마다 항상 실시하지는 않는 그 밖의 시험이 기재될 수 있다. 이러한 경우 신청자는 어떤 시험을 배치마다 정기적으로 실시하고 어떤 시험은 그렇지 않은지를 명시하고, 실제 시험 빈도를 그 타당성과 함께 제시하여야 한다. 이 경우 원료의약품 및/또는 완제의약품은 시험하였을 때 허용기준을 충족하여야 한다.

It is possible that, in addition to release tests, a specification may list in-process tests as defined in 2.3, periodic (skip) tests, and other tests which are not always conducted on a batch-by-batch basis. In such cases the applicant should specify which tests are routinely conducted batch-by-batch, and which tests are not, with an indication and justification of the actual testing frequency. In this situation, the drug substance and / or drug product should meet the acceptance criteria if tested.

허가 후 기준 및 시험방법을 변경하는 경우 규제당국의 사전 승인이 필요할 수 있다는 점에 유의하여야 한다.

It should be noted that changes in the specification after approval of the application may need prior approval by the regulatory authority.

기준 및 시험방법을 처음 제안할 때에는 포함된 각 시험방법과 각 허용기준에 대한 타당성을 제시하여야 한다. 타당성 입증에는 적절한 경우 관련 개발 자료, 약전 기준, 독성시험 및 임상시험에 사용한 원료의약품 및 완제의약품의 시험 자료, 가속 및 장기 안정성시험 결과를 참조하여야 한다. 또한 예상되는 분석상 및 제조상 변동의 합리적인 범위를 고려하여야 한다. 이러한 정보를 모두 고려하는 것이 중요하다.

When a specification is first proposed, justification should be presented for each procedure and each acceptance criterion included. The justification should refer to relevant development data, pharmacopoeial standards, test data for drug substances and drug products used in toxicology and clinical studies, and results from accelerated and long term stability studies, as appropriate. Additionally, a reasonable range of expected analytical and manufacturing variability should be considered. It is important to consider all of this information.

이 가이드라인에 제시된 것 외의 접근방식도 적용 가능하고 수용될 수 있다. 신청자는 대체 접근방식의 타당성을 입증하여야 한다. 그러한 타당성 입증은 신약 원료의약품 합성 및/또는 신약 완제의약품 제조공정에서 얻은 자료에 근거하여야 한다. 이 타당성 입증에서는 특정 시험방법이나 허용기준에 대한 이론적 허용오차를 고려할 수 있으나, 어떤 접근방식을 취하든 실제로 얻은 결과가 주된 근거가 되어야 한다.

Approaches other than those set forth in this guideline may be applicable and acceptable. The applicant should justify alternative approaches. Such justification should be based on data derived from the new drug substance synthesis and/or the new drug product manufacturing process. This justification may consider theoretical tolerances for a given procedure or acceptance criterion, but the actual results obtained should form the primary basis for whatever approach is taken.

기준 및 시험방법을 설정하고 그 타당성을 입증할 때에는 주 안정성 배치를 중심으로 안정성 배치와 스케일업/밸리데이션 배치의 시험 결과를 고려하여야 한다. 여러 제조소가 계획되어 있는 경우, 초기 시험 항목과 허용기준을 설정할 때 이들 제조소의 자료를 고려하는 것이 유용할 수 있다. 이는 특정 제조소에서 원료의약품 또는 완제의약품을 제조한 초기 경험이 제한적인 경우에 특히 그러하다. 대표적인 단일 제조소의 자료를 시험 항목과 허용기준 설정에 사용한 경우에도, 모든 제조소에서 제조한 제품은 이 기준에 적합하여야 한다.

Test results from stability and scale-up / validation batches, with emphasis on the primary stability batches, should be considered in setting and justifying specifications. If multiple manufacturing sites are planned, it may be valuable to consider data from these sites in establishing the initial tests and acceptance criteria. This is particularly true when there is limited initial experience with the manufacture of the drug substance or drug product at any particular site. If data from a single representative manufacturing site are used in setting tests and acceptance criteria, product manufactured at all sites should still comply with these criteria.

시험 결과를 그래프 형식으로 제시하면 개별 허용기준, 특히 함량 값과 불순물 수준의 타당성을 입증하는 데 도움이 될 수 있다. 그러한 제시에는 개발 작업에서 얻은 자료와 함께, 제안된 상업적 공정으로 제조한 신약 원료의약품 또는 신약 완제의약품 배치의 이용 가능한 안정성 자료를 포함하여야 한다. 기준 및 시험방법에서 어떤 시험을 제외하자는 제안의 타당성은 개발 자료와 (해당되는 경우) 공정 밸리데이션 자료에 근거하여야 한다.

Presentation of test results in graphic format may be helpful in justifying individual acceptance criteria, particularly for assay values and impurity levels. Data from development work should be included in such a presentation, along with stability data available for new drug substance or new drug product batches manufactured by the proposed commercial processes. Justification for proposing exclusion of a test from the specification should be based on development data and on process validation data (where appropriate).

다음 항의 권고사항을 시행할 때에는 ICH 가이드라인 「분석법 밸리데이션에 관한 문서」 및 「분석법 밸리데이션: 방법론」을 고려하여야 한다.

Implementation of the recommendations in the following section should take into account the ICH Guidelines “Text on Validation of Analytical Procedures” and “Validation of Analytical Procedures: Methodology”.

다음 시험 항목 및 허용기준은 일반적으로 모든 신약 원료의약품에 적용할 수 있는 것으로 간주된다.

The following tests and acceptance criteria are considered generally applicable to all new drug substances.

a) 성상: 신약 원료의약품의 상태(예: 고체, 액체) 및 색에 관한 정성적 기술이다. 이러한 특성 중 어느 것이라도 보관 중에 변하는 경우 그 변화를 조사하고 적절한 조치를 취하여야 한다.

a) Description: a qualitative statement about the state (e.g. solid, liquid) and color of the new drug substance. If any of these characteristics change during storage, this change should be investigated and appropriate action taken.

b) 확인시험: 확인시험은 존재할 가능성이 있는 구조적으로 밀접하게 관련된 화합물들을 구별할 수 있는 것이 가장 바람직하다. 확인시험은 신약 원료의약품에 특이적이어야 한다(예: 적외부 스펙트럼 측정법). 예를 들어, 단일 크로마토그래피 머무름 시간만으로 확인하는 것은 특이적인 것으로 간주되지 않는다. 그러나 분리 원리가 서로 다른 두 가지 크로마토그래피법을 사용하거나, HPLC/UV 다이오드 어레이, HPLC/MS 또는 GC/MS와 같이 여러 시험을 단일 시험방법으로 결합하는 것은 일반적으로 수용 가능하다. 신약 원료의약품이 염인 경우 확인시험은 개별 이온에 특이적이어야 한다. 염 자체에 특이적인 확인시험이면 충분하다.

b) Identification: identification testing should optimally be able to discriminate between compounds of closely related structure which are likely to be present. Identification tests should be specific for the new drug substance, e.g., infrared spectroscopy. Identification solely by a single chromatographic retention time, for example, is not regarded as being specific. However, the use of two chromatographic procedures, where the separation is based on different principles or a combination of tests into a single procedure, such as HPLC/UV diode array, HPLC/MS, or GC/MS is generally acceptable. If the new drug substance is a salt, identification testing should be specific for the individual ions. An identification test that is specific for the salt itself should suffice.

광학 활성이 있는 신약 원료의약품은 특이적 확인시험이나 키랄 정량시험도 필요할 수 있다. 이 주제에 관한 추가 논의는 이 가이드라인의 3.3.1.d)를 참조한다.

New drug substances which are optically active may also need specific identification testing or performance of a chiral assay. Please refer to 3.3.1.d) in this Guideline for further discussion of this topic.

c) 함량: 신약 원료의약품의 함량을 측정하기 위하여 특이적이고 안정성을 지시하는(stability-indicating) 시험방법을 포함하여야 한다. 많은 경우 신약 원료의약품의 함량시험과 불순물 정량에 같은 시험방법(예: HPLC)을 사용할 수 있다.

c) Assay: A specific, stability-indicating procedure should be included to determine the content of the new drug substance. In many cases it is possible to employ the same procedure (e.g., HPLC) for both assay of the new drug substance and quantitation of impurities.

비특이적 함량시험의 사용이 타당한 경우에는 전체적인 특이성을 확보하기 위하여 다른 보조 분석절차를 사용하여야 한다. 예를 들어, 원료의약품의 함량시험에 적정법을 채택하는 경우에는 함량시험과 적절한 불순물 시험을 조합하여 사용하여야 한다.

In cases where use of a non-specific assay is justified, other supporting analytical procedures should be used to achieve overall specificity. For example, where titration is adopted to assay the drug substance, the combination of the assay and a suitable test for impurities should be used.

d) 불순물: 유기 불순물, 무기 불순물 및 잔류용매가 이 범주에 포함된다. 자세한 내용은 ICH 가이드라인 「신약 원료의약품의 불순물」 및 「의약품의 잔류용매」를 참조한다.

d) Impurities: Organic and inorganic impurities and residual solvents are included in this category. Refer to the ICH Guidelines Impurities in New Drug Substances and Residual Solvents in Pharmaceuticals for detailed information.

의사결정도 #1은 개발 중에 생성된 자료로부터 의미 있는 불순물 한도를 추정하는 것을 다룬다. 신청 시점에는 공정 일관성을 평가하기에 충분한 자료가 있을 가능성이 낮다. 따라서 신청 시점의 배치 자료를 빠듯하게 포괄하는 허용기준을 설정하는 것은 적절하지 않은 것으로 간주된다. (2.5항 참조)

Decision tree #1 addresses the extrapolation of meaningful limits on impurities from the body of data generated during development. At the time of filing it is unlikely that sufficient data will be available to assess process consistency. Therefore it is considered inappropriate to establish acceptance criteria which tightly encompass the batch data at the time of filing. (see section 2.5)

다음 시험 항목 및 허용기준은 일반적으로 모든 신약 완제의약품에 적용할 수 있는 것으로 간주된다.

The following tests and acceptance criteria are considered generally applicable to all new drug products:

a) 성상: 제형에 관한 정성적 기술(예: 크기, 모양, 색)을 제공하여야 한다. 이러한 특성 중 어느 것이라도 제조 또는 보관 중에 변하는 경우 그 변화를 조사하고 적절한 조치를 취하여야 한다. 허용기준에는 최종적으로 허용 가능한 외관이 포함되어야 한다. 보관 중에 색이 변하는 경우에는 정량적 시험방법이 적절할 수 있다.

a) Description: A qualitative description of the dosage form should be provided (e.g., size, shape, and color). If any of these characteristics change during manufacture or storage, this change should be investigated and appropriate action taken. The acceptance criteria should include the final acceptable appearance. If color changes during storage, a quantitative procedure may be appropriate.

b) 확인시험: 확인시험은 신약 완제의약품 중 신약 원료의약품의 확인을 확립하여야 하며, 존재할 가능성이 있는 구조적으로 밀접하게 관련된 화합물들을 구별할 수 있어야 한다. 확인시험은 신약 원료의약품에 특이적이어야 한다(예: 적외부 스펙트럼 측정법). 예를 들어, 단일 크로마토그래피 머무름 시간만으로 확인하는 것은 특이적인 것으로 간주되지 않는다. 그러나 분리 원리가 서로 다른 두 가지 크로마토그래피법을 사용하거나, HPLC/UV 다이오드 어레이, HPLC/MS 또는 GC/MS와 같이 여러 시험을 단일 시험방법으로 결합하는 것은 일반적으로 수용 가능하다.

b) Identification: Identification testing should establish the identity of the new drug substance(s) in the new drug product and should be able to discriminate between compounds of closely related structure which are likely to be present. Identity tests should be specific for the new drug substance, e.g., infrared spectroscopy. Identification solely by a single chromatographic retention time, for example, is not regarded as being specific. However, the use of two chromatographic procedures, where the separation is based on different principles, or combination of tests into a single procedure, such as HPLC/UV diode array, HPLC/MS, or GC/MS, is generally acceptable.

c) 함량: 모든 신약 완제의약품에 대하여 함량(content)을 측정하기 위한 특이적이고 안정성을 지시하는 함량시험을 포함하여야 한다. 많은 경우 신약 원료의약품의 함량시험과 불순물 정량에 같은 시험방법(예: HPLC)을 사용할 수 있다. 함량균일성 시험에 사용한 방법이 함량시험으로도 적절한 경우에는 신약 완제의약품의 함량균일성 시험 결과를 완제의약품 함량의 정량에 사용할 수 있다.

c) Assay: A specific, stability-indicating assay to determine strength (content) should be included for all new drug products. In many cases it is possible to employ the same procedure (e.g., HPLC) for both assay of the new drug substance and quantitation of impurities. Results of content uniformity testing for new drug products can be used for quantitation of drug product strength, if the methods used for content uniformity are also appropriate as assays.

비특이적 함량시험의 사용이 타당한 경우에는 전체적인 특이성을 확보하기 위하여 다른 보조 분석절차를 사용하여야 한다. 예를 들어, 출하 시 원료의약품의 함량시험에 적정법을 채택하는 경우에는 함량시험과 적절한 불순물 시험을 조합하여 사용할 수 있다. 비특이적 함량시험에 첨가제의 간섭이 있다는 증거가 있는 경우에는 특이적 시험방법을 사용하여야 한다.

In cases where use of a non-specific assay is justified, other supporting analytical procedures should be used to achieve overall specificity. For example, where titration is adopted to assay the drug substance for release, the combination of the assay and a suitable test for impurities can be used. A specific procedure should be used when there is evidence of excipient interference with the non-specific assay.

d) 불순물: 유기 불순물, 무기 불순물(분해산물) 및 잔류용매가 이 범주에 포함된다. 자세한 내용은 ICH 가이드라인 「신약 완제의약품의 불순물」 및 「잔류용매」를 참조한다.

d) Impurities: Organic and inorganic impurities (degradation products) and residual solvents are included in this category. Refer to the ICH Guidelines Impurities in New Drug Products and Residual Solvents for detailed information.

신약 원료의약품의 분해로 생기는 유기 불순물과 완제의약품 제조공정 중에 생기는 불순물은 신약 완제의약품에서 모니터링하여야 한다. 개별 특정 분해산물(적절한 경우 확인된 분해산물과 미확인 분해산물을 모두 포함할 수 있음)과 총 분해산물에 대하여 허용 한도를 명시하여야 한다. 신약 원료의약품 합성에서 유래하는 공정 불순물은 통상 원료의약품 시험에서 관리되므로 총 불순물 한도에 포함하지 않는다. 그러나 합성 불순물이 분해산물이기도 한 경우에는 그 수준을 모니터링하고 총 분해산물 한도에 포함하여야 한다. 적절한 분석 방법론을 통하여 원료의약품이 신약 허가신청서에 제안된 특정 제제 및 특정 보관 조건에서 분해되지 않음이 결정적으로 입증된 경우, 규제당국의 승인을 받아 분해산물 시험을 축소하거나 생략할 수 있다.

Organic impurities arising from degradation of the new drug substance and impurities that arise during the manufacturing process for the drug product should be monitored in the new drug product. Acceptance limits should be stated for individual specified degradation products, which may include both identified and unidentified degradation products as appropriate, and total degradation products. Process impurities from the new drug substance synthesis are normally controlled during drug substance testing, and therefore are not included in the total impurities limit. However, when a synthesis impurity is also a degradation product, its level should be monitored and included in the total degradation product limit. When it has been conclusively demonstrated via appropriate analytical methodology, that the drug substance does not degrade in the specific formulation, and under the specific storage conditions proposed in the new drug application, degradation product testing may be reduced or eliminated upon approval by the regulatory authorities.

의사결정도 #2는 개발 중에 생성된 자료로부터 의미 있는 분해산물 한도를 추정하는 것을 다룬다. 신청 시점에는 공정 일관성을 평가하기에 충분한 자료가 있을 가능성이 낮다. 따라서 신청 시점의 배치 자료를 빠듯하게 포괄하는 허용기준을 설정하는 것은 적절하지 않은 것으로 간주된다. (2.5항 참조)

Decision tree #2 addresses the extrapolation of meaningful limits on degradation products from the body of data generated during development. At the time of filing it is unlikely that sufficient data will be available to assess process consistency. Therefore it is considered inappropriate to establish acceptance criteria which tightly encompass the batch data at the time of filing. (see section 2.5)

위에 열거한 일반 시험 외에, 원료의약품 및/또는 완제의약품에 대하여 다음 시험을 사례별로 고려할 수 있다. 개별 시험/기준은 해당 시험이 배치 관리를 위한 원료의약품 및 완제의약품의 품질에 영향을 미치는 경우 기준 및 시험방법에 포함하여야 한다. 특정 상황에서 또는 새로운 정보가 확보됨에 따라 아래에 열거한 것 외의 시험이 필요할 수 있다.

In addition to the universal tests listed above, the following tests may be considered on a case by case basis for drug substances and/or drug products. Individual tests/criteria should be included in the specification when the tests have an impact on the quality of the drug substance and drug product for batch control. Tests other than those listed below may be needed in particular situations or as new information becomes available.

a) 물리화학적 성질: 수용액의 pH, 융점/융해 범위, 굴절률 같은 성질이다. 이러한 성질의 측정에 사용하는 시험방법은 대개 고유하며 자세히 설명할 필요가 크지 않다(예: 모세관 융점측정법, 아베 굴절계법). 이 범주에서 수행하는 시험은 신규 원료의약품의 물리적 성상과 사용 목적에 따라 정하여야 한다.

a) Physicochemical properties: These are properties such as pH of an aqueous solution, melting point / range, and refractive index. The procedures used for the measurement of these properties are usually unique and do not need much elaboration, e.g., capillary melting point, Abbé refractometry. The tests performed in this category should be determined by the physical nature of the new drug substance and by its intended use.

b) 입자 크기: 고형제제 또는 현탁제제에 사용할 일부 신규 원료의약품의 경우, 입자 크기가 용출 속도, 생체이용률 및/또는 안정성에 유의한 영향을 미칠 수 있다. 이러한 경우에는 적절한 시험방법으로 입자 크기 분포 시험을 수행하여야 하며, 허용기준을 제시하여야 한다.

b) Particle size: For some new drug substances intended for use in solid or suspension drug products, particle size can have a significant effect on dissolution rates, bioavailability, and / or stability. In such instances, testing for particle size distribution should be carried out using an appropriate procedure, and acceptance criteria should be provided.

입자 크기 시험을 언제 고려하여야 하는지에 대한 추가 지침은 결정도 #3에 제시되어 있다.

Decision tree #3 provides additional guidance on when particle size testing should be considered.

c) 결정다형: 일부 신규 원료의약품은 물리적 성질이 서로 다른 여러 결정형으로 존재한다. 결정다형에는 용매화물 또는 수화물(유사다형이라고도 한다)과 무정형도 포함될 수 있다. 이러한 형태 간의 차이는 경우에 따라 신규 완제의약품의 품질 또는 성능에 영향을 줄 수 있다. 완제의약품의 성능, 생체이용률 또는 안정성에 영향을 미치는 것으로 밝혀진 차이가 있는 경우에는 적절한 고체 상태를 규정하여야 한다.

c) Polymorphic forms: Some new drug substances exist in different crystalline forms which differ in their physical properties. Polymorphism may also include solvation or hydration products (also known as pseudopolymorphs) and amorphous forms. Differences in these forms could, in some cases, affect the quality or performance of the new drug products. In cases where differences exist which have been shown to affect drug product performance, bioavailability or stability, then the appropriate solid state should be specified.

여러 형태가 존재하는지 확인하기 위해 일반적으로 물리화학적 측정 및 기법을 사용한다. 이러한 시험방법의 예로는 융점(핫스테이지 현미경법 포함), 고체 상태 IR, X선 분말 회절, 열분석법(DSC, TGA, DTA 등), 라만 분광법, 광학 현미경법, 고체 상태 NMR이 있다.

Physicochemical measurements and techniques are commonly used to determine whether multiple forms exist. Examples of these procedures are: melting point (including hot-stage microscopy), solid state IR, X-ray powder diffraction, thermal analysis procedures (like DSC, TGA and DTA), Raman spectroscopy, optical microscopy, and solid state NMR.

결정다형을 언제, 어떻게 모니터링하고 관리하여야 하는지에 대한 추가 지침은 결정도 #4(1)~4(3)에 제시되어 있다.

Decision trees #4(1) through 4(3) provide additional guidance on when, and how, polymorphic forms should be monitored and controlled.

주: 이 결정도들은 순서대로 따라야 한다. 결정도 1과 2는 원료의약품이 결정다형을 나타내는지, 그리고 서로 다른 결정형이 완제의약품의 성능에 영향을 줄 수 있는지를 검토한다. 결정도 3은 원료의약품에서 결정다형이 입증되고 이러한 성질에 영향을 미치는 것으로 밝혀진 경우에만 적용하여야 한다. 결정도 3은 완제의약품에서 결정형이 변화할 가능성과 그러한 변화가 제품 성능에 영향을 미치는지를 검토한다.

Note: These decision trees should be followed sequentially. Trees 1 and 2 consider whether polymorphism is exhibited by the drug substance, and whether the different polymorphic forms can affect performance of the drug product. Tree 3 should only be applied when polymorphism has been demonstrated for the drug substance, and shown to affect these properties. Tree 3 considers the potential for change in polymorphic forms in the drug product, and whether such a change has any effect on product performance.

완제의약품에서 결정형 변화를 측정하는 것은 일반적으로 기술적으로 매우 어렵다. 제품 성능을 모니터링하는 데에는 일반적으로 대체 시험(예: 용출)(결정도 4(3) 참조)을 사용할 수 있으며, 결정형 함량은 최후의 수단으로서만 시험 및 허용기준으로 사용하여야 한다.

It is generally technically very difficult to measure polymorphic changes in drug products. A surrogate test (e.g., dissolution) (see Decision tree 4(3)) can generally be used to monitor product performance, and polymorph content should only be used as a test and acceptance criterion of last resort.

d) 키랄 신규 원료의약품에 대한 시험: 신규 원료의약품이 주로 한 가지 거울상이성질체로 이루어진 경우, 반대 거울상이성질체는 해당 수준에서 정량하기가 현실적으로 어렵기 때문에 ICH 신규 원료의약품의 불순물 가이드라인 및 신규 완제의약품의 불순물 가이드라인에 제시된 안전성 확인 역치 및 확인 역치에서 제외된다. 그러나 키랄 신규 원료의약품 및 이를 사용한 신규 완제의약품에 들어 있는 그 불순물은 그 밖의 점에서는 해당 가이드라인에 확립된 원칙에 따라 다루어야 한다.

d) Tests for chiral new drug substances: Where a new drug substance is predominantly one enantiomer, the opposite enantiomer is excluded from the qualification and identification thresholds given in the ICH Guidelines on Impurities in New Drug Substances and Impurities in New Drug Products because of practical difficulties in quantifying it at those levels. However, that impurity in the chiral new drug substance and the resulting new drug product(s) should otherwise be treated according to the principles established in those Guidelines.

결정도 #5는 신규 원료의약품과 신규 완제의약품 모두에 대하여 키랄 확인시험, 불순물 시험 및 함량시험이 언제, 그리고 필요한지 여부를 다음 개념에 따라 요약한다.

Decision tree #5 summarizes when and if chiral identity tests, impurity tests, and assays may be needed for both new drug substances and new drug products, according to the following concepts:

e) 수분: 이 시험은 신규 원료의약품이 흡습성이거나 수분에 의해 분해되는 것으로 알려진 경우, 또는 원료의약품이 화학량론적 수화물로 알려진 경우에 중요하다. 허용기준은 수화 또는 수분 흡수의 영향에 관한 자료로 근거를 제시할 수 있다. 경우에 따라 건조감량 시험법으로 충분하다고 볼 수 있으나, 물에 특이적인 검출 시험법(예: 칼피셔 적정법)이 선호된다.

e) Water content: This test is important in cases where the new drug substance is known to be hygroscopic or degraded by moisture or when the drug substance is known to be a stoichiometric hydrate. The acceptance criteria may be justified with data on the effects of hydration or moisture absorption. In some cases, a Loss on Drying procedure may be considered adequate; however, a detection procedure that is specific for water (e.g., Karl Fischer titration) is preferred.

f) 무기 불순물: 무기 불순물(예: 촉매)에 대한 시험 및 허용기준을 포함할 필요성은 개발 중에 검토하여야 하며, 제조공정에 대한 지식에 근거하여야 한다. 황산염 회분/강열잔분의 시험방법 및 허용기준은 약전 선례를 따라야 하며, 그 밖의 무기 불순물은 다른 적절한 시험방법(예: 원자흡광분광법)으로 측정할 수 있다.

f) Inorganic impurities: The need for inclusion of tests and acceptance criteria for inorganic impurities (e.g., catalysts) should be studied during development and based on knowledge of the manufacturing process. Procedures and acceptance criteria for sulfated ash / residue on ignition should follow pharmacopoeial precedents; other inorganic impurities may be determined by other appropriate procedures, e.g., atomic absorption spectroscopy.

g) 미생물 한도: 총호기성미생물수, 총진균수(효모 및 곰팡이), 그리고 특정 유해 세균(예: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa)의 부재를 규정할 필요가 있을 수 있다. 이는 약전 시험방법을 사용하여 적절히 측정하여야 한다. 미생물 시험의 종류와 허용기준은 원료의약품의 특성, 제조 방법 및 완제의약품의 사용 목적에 근거하여야 한다. 예를 들어, 무균으로 제조되는 원료의약품에는 무균시험이, 주사용 완제의약품의 제조에 사용되는 원료의약품에는 엔도톡신 시험이 적절할 수 있다.

g) Microbial limits: There may be a need to specify the total count of aerobic microorganisms, the total count of yeasts and molds, and the absence of specific objectionable bacteria (e.g., Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa). These should be suitably determined using pharmacopoeial procedures. The type of microbial test(s) and acceptance criteria should be based on the nature of the drug substance, method of manufacture, and the intended use of the drug product. For example, sterility testing may be appropriate for drug substances manufactured as sterile and endotoxin testing may be appropriate for drug substances used to formulate an injectable drug product.

미생물 한도를 언제 포함하여야 하는지에 대한 추가 지침은 결정도 #6에 제시되어 있다.

Decision tree #6 provides additional guidance on when microbial limits should be included.

특정 신규 완제의약품에는 일반적으로 추가 시험 및 허용기준을 포함하여야 한다. 다음은 완제의약품과, 적절할 수 있는 시험 및 허용기준의 종류에 대한 대표적인 예를 제시한 것이다. 다루는 특정 제형은 경구용 고형제제, 경구용 액제, 주사제(소용량 및 대용량)이다. 이 가이드라인의 개념을 다른 제형에도 적용하는 것을 권장한다. 광학활성 원료의약품과 관련된 사항 및 완제의약품의 고체 상태 고려사항은 이 가이드라인 3.3.1에서 다룬다.

Additional tests and acceptance criteria generally should be included for particular new drug products. The following selection presents a representative sample of both the drug products and the types of tests and acceptance criteria which may be appropriate. The specific dosage forms addressed include solid oral drug products, liquid oral drug products, and parenterals (small and large volume). Application of the concepts in this guideline to other dosage forms is encouraged. Note that issues related to optically active drug substances and to solid state considerations for drug products are discussed in part 3.3.1. of this guideline.

다음 시험은 정제(코팅정 및 비코팅정)와 경질캡슐에 적용된다. 이 중 하나 이상의 시험은 연질캡슐과 과립제에도 적용될 수 있다.

The following tests are applicable to tablets (coated and uncoated) and hard capsules. One or more of these tests may also be applicable to soft capsules and granules.

a) 용출: 경구용 고형제제의 기준 및 시험방법에는 통상 완제의약품에서 원료의약품의 방출을 측정하는 시험이 포함된다. 속방성 제형에는 통상 1점 측정이 적합한 것으로 본다. 방출조절 제형의 경우 적절한 시험 조건과 검체 채취 절차를 확립하여야 한다. 예를 들어, 서방성 제형에는 여러 시점 채취를 수행하여야 하며, 지연방출 제형에는 2단계 시험(서로 다른 시험액을 적절히 순차적으로 또는 병행하여 사용)이 적절할 수 있다. 이러한 경우 시험과 허용기준을 설계할 때 완제의약품을 복용할 환자 집단(예: 무산증 고령자)을 고려하는 것이 중요하다. 경우에 따라(3.3.2.1 b) 붕해 참조) 용출시험을 붕해시험으로 대체할 수 있다(결정도 #7(1) 참조).

a) Dissolution: The specification for solid oral dosage forms normally includes a test to measure release of drug substance from the drug product. Single-point measurements are normally considered to be suitable for immediate-release dosage forms. For modified-release dosage forms, appropriate test conditions and sampling procedures should be established. For example, multiple time point sampling should be performed for extended-release dosage forms, and two-stage testing (using different media in succession or in parallel, as appropriate) may be appropriate for delayed-release dosage forms. In these cases it is important to consider the populations of individuals who will be taking the drug product (e.g., achlorhydric elderly) when designing the tests and acceptance criteria. In some cases (see 3.3.2.1 b) Disintegration) dissolution testing may be replaced by disintegration testing (see Decision Tree #7 (1)).

용출 속도의 변화가 생체이용률에 유의한 영향을 미치는 것으로 입증된 속방성 완제의약품의 경우, 생체이용률이 허용되지 않는 배치를 구별할 수 있는 시험 조건을 개발하는 것이 바람직하다. 처방 또는 공정 변수의 변화가 용출에 유의한 영향을 미치고 그러한 변화가 기준 및 시험방법의 다른 측면으로 관리되지 않는다면, 이러한 변화를 구별할 수 있는 용출시험 조건을 채택하는 것도 적절할 수 있다(결정도 #7(2) 참조).

For immediate-release drug products where changes in dissolution rate have been demonstrated to significantly affect bioavailability, it is desirable to develop test conditions which can distinguish batches with unacceptable bioavailability. If changes in formulation or process variables significantly affect dissolution and such changes are not controlled by another aspect of the specification, it may also be appropriate to adopt dissolution test conditions which can distinguish these changes (see Decision Tree #7(2)).

용출이 생체이용률에 유의한 영향을 미치는 경우, 허용기준은 생체이용률이 허용되지 않는 배치를 부적합 처리하도록 설정하여야 한다. 그렇지 않은 경우에는 임상적으로 허용되는 배치가 적합 판정을 받도록 시험 조건과 허용기준을 확립하여야 한다(결정도 #7(2) 참조).

Where dissolution significantly affects bioavailability, the acceptance criteria should be set to reject batches with unacceptable bioavailability. Otherwise, test conditions and acceptance criteria should be established which pass clinically acceptable batches (see Decision Tree #7(2)).

서방성 완제의약품의 경우, 방출 속도가 서로 다른 처방에 대한 사람 생체이용률 자료가 있으면 시험관내/생체내 상관성을 사용하여 허용기준을 설정할 수 있다. 그러한 자료가 없고 약물 방출이 시험관내 시험 조건과 무관함을 보일 수 없는 경우에는 이용 가능한 배치 자료에 근거하여 허용기준을 설정하여야 한다. 통상, 주어진 시점에서 평균 방출률의 허용 변동폭은 생물학적동등성 시험으로 더 넓은 범위가 뒷받침되지 않는 한, 원료의약품 표시량의 총 수치 차이 +/-10%(즉, 총 변동폭 20%: 50 +/-10%라는 요건은 40%에서 60%까지의 허용 범위를 뜻한다)를 넘지 않아야 한다(결정도 #7(3) 참조).

For extended-release drug products, in vitro / in vivo correlation may be used to establish acceptance criteria when human bioavailability data are available for formulations exhibiting different release rates. Where such data are not available, and drug release cannot be shown to be independent of in vitro test conditions, then acceptance criteria should be established on the basis of available batch data. Normally, the permitted variability in mean release rate at any given time point should not exceed a total numerical difference of +/-10% of the labeled content of drug substance (i.e., a total variability of 20%: a requirement of 50 +/- 10% thus means an acceptable range from 40% to 60%), unless a wider range is supported by a bioequivalency study (see Decision Tree #7(3)).

b) 붕해: 생리적 범위 전체에서 용해도가 높은(pH 1.2~6.8에서 용량/용해도 부피 < 250 mL) 약물을 함유하고 신속하게 용출되는(pH 1.2, 4.0, 6.8에서 15분 내 용출률 >80%) 제품의 경우, 용출 대신 붕해를 적용할 수 있다. 붕해시험은 용출과의 관계가 확립되었거나 붕해가 용출보다 변별력이 더 높은 것으로 밝혀진 경우에 가장 적절하다. 이러한 경우에는 용출시험이 필요하지 않을 수 있다. 용출시험 대 붕해시험의 선택과 관련하여 처방 및 제조공정의 완건성을 뒷받침하는 개발 정보를 제공할 것이 요구된다(결정도 #7(1) 참조).

b) Disintegration: For rapidly dissolving (dissolution >80% in 15 minutes at pH 1.2, 4.0 and 6.8) products containing drugs which are highly soluble throughout the physiological range (dose/solubility volume < 250 mL from pH 1.2 to 6.8), disintegration may be substituted for dissolution. Disintegration testing is most appropriate when a relationship to dissolution has been established or when disintegration is shown to be more discriminating than dissolution. In such cases dissolution testing may not be necessary. It is expected that development information will be provided to support the robustness of the formulation and manufacturing process with respect to the selection of dissolution vs. disintegration testing (see Decision Tree #7(1)).

c) 경도/마손도: 경도 및/또는 마손도 시험은 통상 공정관리로 수행하는 것이 적절하다(2.3항 참조). 이러한 상황에서는 통상 이 특성들을 기준 및 시험방법에 포함할 필요가 없다. 경도와 마손도 특성이 완제의약품 품질에 결정적인 영향을 미치는 경우(예: 씹어먹는 정제)에는 허용기준을 기준 및 시험방법에 포함하여야 한다.

c) Hardness/friability: It is normally appropriate to perform hardness and/or friability testing as an in-process control (see section 2.3). Under these circumstances, it is normally not necessary to include these attributes in the specification. If the characteristics of hardness and friability have a critical impact on drug product quality (e.g., chewable tablets), acceptance criteria should be included in the specification.

d) 제제균일성: 이 용어는 제형의 질량과 제형 중 유효성분 함량을 모두 포함하며, 약전 시험방법을 사용하여야 한다. 일반적으로 기준 및 시험방법에는 둘 중 하나만 포함하고 둘 다 포함하지는 않아야 한다. 적절한 경우 이 시험들은 공정 중에 수행할 수 있으며, 허용기준은 기준 및 시험방법에 포함하여야 한다. 질량편차 시험으로 균일성을 시험할 수 있는 역치 값을 초과하는 신규 완제의약품에 질량편차 시험을 적용하는 경우, 신청자는 의약품 개발 중에 제품의 균질성이 적절함을 확인하여야 한다.

d) Uniformity of dosage units: This term includes both the mass of the dosage form and the content of the active substance in the dosage form; a pharmacopoeial procedure should be used. In general, the specification should include one or the other but not both. If appropriate, these tests may be performed in-process; the acceptance criteria should be included in the specification. When weight variation is applied for new drug products exceeding the threshold value to allow testing uniformity by weight variation, applicants should verify during drug development that the homogeneity of the product is adequate.

e) 수분: 적절한 경우 수분 시험을 포함하여야 한다. 허용기준은 완제의약품에 대한 수화 또는 수분 흡수의 영향에 관한 자료로 근거를 제시할 수 있다. 경우에 따라 건조감량 시험법으로 충분하다고 볼 수 있으나, 물에 특이적인 검출 시험법(예: 칼피셔 적정법)이 선호된다.

e) Water content: A test for water content should be included when appropriate. The acceptance criteria may be justified with data on the effects of hydration or water absorption on the drug product. In some cases, a Loss on Drying procedure may be considered adequate; however, a detection procedure which is specific for water (e.g., Karl Fischer titration) is preferred.

f) 미생물 한도: 미생물 한도 시험은 품질보증의 속성일 뿐 아니라 GMP(의약품 제조 및 품질관리기준)의 속성으로 본다. 일반적으로, 구성 성분이 제조 전에 시험되고 제조공정이 밸리데이션 연구를 통해 미생물 오염 또는 증식의 유의한 위험이 없는 것으로 알려져 있지 않은 한, 완제의약품을 시험하는 것이 바람직하다. 이 가이드라인은 첨가제를 직접 다루지는 않지만, 여기서 논의하는 원칙은 신규 완제의약품뿐 아니라 첨가제에도 적용될 수 있다는 점에 유의하여야 한다. 허용되는 경우 두 경우 모두 스킵 시험(skip testing)이 적절한 접근방식일 수 있다. (첨가제의 미생물 시험에 대해서는 결정도 #6 참조.)

f) Microbial limits: Microbial limit testing is seen as an attribute of Good Manufacturing Practice, as well as of quality assurance. In general, it is advisable to test the drug product unless its components are tested before manufacture and the manufacturing process is known, through validation studies, not to carry a significant risk of microbial contamination or proliferation. It should be noted that, whereas this guideline does not directly address excipients, the principles discussed here may be applicable to excipients as well as to new drug products. Skip testing may be an appropriate approach in both cases where permissible. (See Decision Tree #6 for microbial testing of excipients.)

총호기성미생물수, 총진균수(효모 및 곰팡이), 그리고 특정 유해 세균(예: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa)의 부재에 대한 허용기준을 설정하여야 한다. 이는 약전 시험방법을 사용한 적절한 시험방법으로, 자료와 경험으로 타당성이 입증된 검체 채취 빈도 또는 제조 중 시점에 측정하여야 한다. 미생물 시험의 종류와 허용기준은 원료의약품의 특성, 제조 방법 및 완제의약품의 사용 목적에 근거하여야 한다. 타당한 과학적 근거가 있으면 경구용 고형제제에 대해 미생물 한도 시험을 하지 않는 것을 제안할 수 있어야 한다.

Acceptance criteria should be set for the total count of aerobic microorganisms, the total count of yeasts and molds, and the absence of specific objectionable bacteria (e.g., Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa). These should be determined by suitable procedures, using pharmacopoeial procedures, and at a sampling frequency or time point in manufacture which is justified by data and experience. The type of microbial test(s) and acceptance criteria should be based on the nature of the drug substance, method of manufacture, and the intended use of the drug product. With acceptable scientific justification, it should be possible to propose no microbial limit testing for solid oral dosage forms.

미생물 한도 시험의 사용에 대한 추가 지침은 결정도 #8에 제시되어 있다.

Decision tree #8 provides additional guidance on the use of microbial limits testing.

다음 특정 시험 중 하나 이상이 통상 경구용 액제와 경구용 액제로 재구성하는 산제에 적용된다.

One or more of the following specific tests will normally be applicable to oral liquids and to powders intended for reconstitution as oral liquids.

a) 제제균일성: 이 용어는 제형의 질량과 제형 중 유효성분 함량을 모두 포함하며, 약전 시험방법을 사용하여야 한다. 일반적으로 기준 및 시험방법에는 둘 중 하나만 포함하고 둘 다 포함하지는 않아야 한다. 질량편차 시험으로 균일성을 시험할 수 있는 역치 값을 초과하는 신규 완제의약품에 질량편차 시험을 적용하는 경우, 신청자는 의약품 개발 중에 제품의 균질성이 적절함을 확인하여야 한다.

a) Uniformity of dosage units: This term includes both the mass of the dosage form and the content of the active substance in the dosage form; a pharmacopoeial procedure should be used. In general, the specification should include one or the other but not both. When weight variation is applied for new drug products exceeding the threshold value to allow testing uniformity by weight variation, applicants should verify during drug development that the homogeneity of the product is adequate.

적절한 경우 시험은 공정 중에 수행할 수 있으나, 허용기준은 기준 및 시험방법에 포함하여야 한다. 이 개념은 단회 용량 포장과 다회 용량 포장 모두에 적용할 수 있다.

If appropriate, tests may be performed in-process; however, the acceptance criteria should be included in the specification. This concept may be applied to both single-dose and multiple-dose packages.

투여 단위는 환자가 복용하는 통상의 1회 용량으로 본다. 환자가 복용하는 실제 단위 용량이 관리되는 경우, 이를 직접 측정하거나, 측정된 약물의 총 질량 또는 부피를 예상 총 투여 횟수로 나누어 계산할 수 있다. 계량 기구(예: 점적기 또는 병의 점적 팁)가 포장의 필수 구성 부분인 경우에는 이 기구를 사용하여 용량을 측정하여야 한다. 그렇지 않은 경우에는 표준 부피 계량기를 사용하여야 한다. 사용할 계량 기구는 통상 개발 중에 결정한다.

The dosage unit is considered to be the typical dose taken by the patient. If the actual unit dose, as taken by the patient, is controlled, it may either be measured directly or calculated, based on the total measured weight or volume of drug divided by the total number of doses expected. If dispensing equipment (such as medicine droppers or dropper tips for bottles) is an integral part of the packaging, this equipment should be used to measure the dose. Otherwise, a standard volume measure should be used. The dispensing equipment to be used is normally determined during development.

재구성용 산제의 경우, 일반적으로 질량 균일성 시험이 허용되는 것으로 본다.

For powders for reconstitution, uniformity of mass testing is generally considered acceptable.

b) pH: 해당되는 경우 pH 허용기준을 제시하고, 제안한 범위의 근거를 제시하여야 한다.

b) pH: Acceptance criteria for pH should be provided where applicable and the proposed range justified.

c) 미생물 한도: 미생물 한도 시험은 품질보증의 속성일 뿐 아니라 GMP의 속성으로 본다. 일반적으로, 구성 성분이 제조 전에 시험되고 제조공정이 밸리데이션 연구를 통해 미생물 오염 또는 증식의 유의한 위험이 없는 것으로 알려져 있지 않은 한, 완제의약품을 시험하는 것이 바람직하다. 이 가이드라인은 첨가제를 직접 다루지는 않지만, 여기서 논의하는 원칙은 신규 완제의약품뿐 아니라 첨가제에도 적용될 수 있다는 점에 유의하여야 한다. 허용되는 경우 두 경우 모두 스킵 시험이 적절한 접근방식일 수 있다. 타당한 과학적 근거가 있으면 경구용 액제로 재구성하는 산제에 대해 미생물 한도 시험을 하지 않는 것을 제안할 수 있다.

c) Microbial limits: Microbial limit testing is seen as an attribute of Good Manufacturing Practice, as well as of quality assurance. In general, it is advisable to test the drug product unless its components are tested before manufacture and the manufacturing process is known, through validation studies, not to carry a significant risk of microbial contamination or proliferation. It should be noted that, whereas this Guideline does not directly address excipients, the principles discussed here may be applicable to excipients as well as to new drug products. Skip testing may be an appropriate approach in both cases where permissible. With acceptable scientific justification, it may be possible to propose no microbial limit testing for powders intended for reconstitution as oral liquids.

총호기성미생물수, 총진균수(효모 및 곰팡이), 그리고 특정 유해 세균(예: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa)의 부재에 대한 허용기준을 설정하여야 한다. 이는 약전 시험방법을 사용한 적절한 시험방법으로, 자료와 경험으로 타당성이 입증된 검체 채취 빈도 또는 제조 중 시점에 측정하여야 한다.

Acceptance criteria should be set for the total count of aerobic microorganisms, total count of yeasts and molds, and the absence of specific objectionable bacteria (e.g., Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa). These should be determined by suitable procedures, using pharmacopoeial procedures, and at a sampling frequency or time point in manufacture which is justified by data and experience.

미생물 한도 시험의 사용에 대한 추가 지침은 결정도 #8에 제시되어 있다.

Decision tree #8 provides additional guidance on the use of microbial limits testing.

d) 항균보존제 함량: 항균보존제가 필요한 경구용 액제의 경우, 보존제 함량에 대한 허용기준을 설정하여야 한다. 보존제 함량의 허용기준은 제안된 사용 기간 및 유효기간 전체에 걸친 모든 단계에서 제품의 미생물학적 품질을 유지하는 데 필요한 항균보존제 수준에 근거하여야 한다. 규정된 항균보존제의 최저 농도가 미생물 관리에 효과적임을 약전의 보존력 시험을 사용하여 입증하여야 한다.

d) Antimicrobial preservative content: For oral liquids needing an antimicrobial preservative, acceptance criteria for preservative content should be established. Acceptance criteria for preservative content should be based upon the levels of antimicrobial preservative necessary to maintain microbiological quality of the product at all stages throughout its proposed usage and shelf-life. The lowest specified concentration of antimicrobial preservative should be demonstrated to be effective in controlling microorganisms by using a pharmacopoeial antimicrobial preservative effectiveness test.

항균보존제 함량 시험은 통상 출하 시 수행하여야 한다. 특정 상황에서는 출하 시험 대신 공정 중 시험으로 충분할 수 있다. 항균보존제 함량 시험을 공정 중 시험으로 수행하는 경우에도 허용기준은 기준 및 시험방법의 일부로 남아 있어야 한다.

Testing for antimicrobial preservative content should normally be performed at release. Under certain circumstances, in-process testing may suffice in lieu of release testing. When antimicrobial preservative content testing is performed as an in-process test, the acceptance criteria should remain part of the specification.

항균보존제의 효력은 개발 중, 스케일업 중, 그리고 유효기간 전체에 걸쳐(예: 안정성 시험에서 — ICH 가이드라인 "신규 원료의약품 및 완제의약품의 안정성 시험" 참조) 입증하여야 하나, 통상 기준 및 시험방법에 포함되는 특성은 보존제 함량에 대한 화학적 시험이다.

Antimicrobial preservative effectiveness should be demonstrated during development, during scaleup, and throughout the shelf-life (e.g., in stability testing: see the ICH Guideline, “Stability Testing of New Drug Substances and Products”), although chemical testing for preservative content is the attribute normally included in the specification.

e) 항산화 보존제 함량: 항산화제 함량에 대한 출하 시험은 통상 수행하여야 한다. 개발 및 안정성 자료로 타당성이 입증되는 특정 상황에서는 유효기간 시험이 불필요할 수 있으며, 허용되는 경우 출하 시험 대신 공정 중 시험으로 충분할 수 있다. 항산화제 함량 시험을 공정 중 시험으로 수행하는 경우에도 허용기준은 기준 및 시험방법의 일부로 남아 있어야 한다. 출하 시험만 수행하는 경우, 제조 절차 또는 용기·마개 시스템이 변경될 때마다 이 결정을 재검토하여야 한다.

e) Antioxidant preservative content: Release testing for antioxidant content should normally be performed. Under certain circumstances, where justified by developmental and stability data, shelf-life testing may be unnecessary, and in-process testing may suffice in lieu of release testing where permitted. When antioxidant content testing is performed as an in-process test, the acceptance criteria should remain part of the specification. If only release testing is performed, this decision should be reinvestigated whenever either the manufacturing procedure or the container/closure system changes.

f) 추출물(extractables): 일반적으로 개발 및 안정성 자료에서 용기·마개 시스템으로부터의 추출물이 허용 가능하고 안전한 것으로 입증된 수준보다 일관되게 낮다는 증거가 있으면, 통상 이 시험의 생략이 받아들여질 수 있다. 용기·마개 시스템 또는 처방이 변경되면 이를 재검토하여야 한다.

f) Extractables: Generally, where development and stability data show evidence that extractables from the container/closure systems are consistently below levels that are demonstrated to be acceptable and safe, elimination of this test can normally be accepted. This should be reinvestigated if the container/closure system or formulation changes.

자료로 필요성이 입증되는 경우, 비유리 용기 시스템 또는 비유리 마개를 사용한 유리 용기에 포장된 경구용 용액제에는 용기·마개 시스템 구성 요소(예: 고무마개, 캡 라이너, 플라스틱 병 등)로부터의 추출물에 대한 시험 및 허용기준이 적절한 것으로 본다. 용기·마개 구성 요소를 목록으로 제시하고, 개발 과정의 가능한 한 이른 시기에 이 구성 요소들에 대한 자료를 수집하여야 한다.

Where data demonstrate the need, tests and acceptance criteria for extractables from the container/closure system components (e.g., rubber stopper, cap liner, plastic bottle, etc.) are considered appropriate for oral solutions packaged in non-glass systems, or in glass containers with non-glass closures. The container/closure components should be listed, and data collected for these components as early in the development process as possible.

g) 알코올 함량: 관련 규정에 따라 표시기재에 정량적으로 기재되는 경우, 알코올 함량을 규정하여야 한다. 이는 정량하거나 계산할 수 있다.

g) Alcohol content: Where it is declared quantitatively on the label in accordance with pertinent regulations, the alcohol content should be specified. It may be assayed or calculated.

h) 용출: 바로 위에서 권장한 특성 외에, 경구용 현탁제와 재현탁용 건조 산제 제품에는 용출시험 및 허용기준을 포함하는 것이 적절할 수 있다(예: 불용성 원료의약품). 용출시험은 출하 시 수행하여야 한다. 제품 개발 자료로 타당성이 입증되면 이 시험은 공정 중 시험으로 수행할 수 있다. 시험 장치, 시험액 및 조건은 가능하면 약전에 따른 것이어야 하며, 그렇지 않으면 근거를 제시하여야 한다. 약전 또는 비약전 장치 및 조건을 사용하는 용출 시험방법은 밸리데이션하여야 한다.

h) Dissolution: In addition to the attributes recommended immediately above, it may be appropriate (e.g., insoluble drug substance) to include dissolution testing and acceptance criteria for oral suspensions and dry powder products for resuspension. Dissolution testing should be performed at release. This test may be performed as an in-process test when justified by product development data. The testing apparatus, media, and conditions should be pharmacopoeial, if possible, or otherwise justified. Dissolution procedures using either pharmacopoeial or non-pharmacopoeial apparatus and conditions should be validated.

속방성 제형에는 통상 1점 측정이 적합한 것으로 본다. 방출조절 제형에는 적절한 간격으로 여러 시점 채취를 수행하여야 한다. 허용기준은 관찰된 변동 범위에 근거하여 설정하여야 하며, 생체내에서 허용 가능한 성능을 보인 배치의 용출 프로파일을 고려하여야 한다. 용출 시험방법 또는 입자 크기 분포 시험방법의 필요성을 결정할 때에는 개발 자료를 고려하여야 한다.

Single-point measurements are normally considered suitable for immediate-release dosage forms. Multiple-point sampling, at appropriate intervals, should be performed for modified-release dosage forms. Acceptance criteria should be set based on the observed range of variation, and should take into account the dissolution profiles of the batches that showed acceptable performance in vivo. Developmental data should be considered when determining the need for either a dissolution procedure or a particle size distribution procedure.

i) 입자 크기 분포: 경구용 현탁제에는 정량적 허용기준과 입자 크기 분포 측정 시험방법이 적절할 수 있다. 이러한 처방에 대해 용출 시험방법 또는 입자 크기 분포 시험방법의 필요성을 결정할 때에는 개발 자료를 고려하여야 한다.

i) Particle size distribution: Quantitative acceptance criteria and a procedure for determination of particle size distribution may be appropriate for oral suspensions. Developmental data should be considered when determining the need for either a dissolution procedure or a particle size distribution procedure for these formulations.

입자 크기 분포 시험은 출하 시 수행하여야 한다. 제품 개발 자료로 타당성이 입증되면 공정 중 시험으로 수행할 수 있다. 이러한 제품이 개발 중에 일관되게 신속한 약물 방출 특성을 갖는 것으로 입증되었다면, 기준 및 시험방법에서 입자 크기 분포 시험을 제외하는 것을 제안할 수 있다.

Particle size distribution testing should be performed at release. It may be performed as an in-process test when justified by product development data. If these products have been demonstrated during development to have consistently rapid drug release characteristics, exclusion of a particle size distribution test from the specification may be proposed.

입자 크기 분포 시험은 용출시험 대신 제안할 수도 있으며, 이 경우 근거를 제시하여야 한다. 허용기준에는 주어진 크기 범위에 속하는 입자가 전체 입자에서 차지하는 백분율로 나타낸 허용 가능한 입자 크기 분포가 포함되어야 한다. 평균, 상한 및/또는 하한 입자 크기 한도를 명확히 정의하여야 한다. 허용기준은 관찰된 변동 범위에 근거하여 설정하여야 하며, 생체내에서 허용 가능한 성능을 보인 배치의 용출 프로파일과 제품의 사용 목적을 고려하여야 한다. 입자 성장 가능성은 제품 개발 중에 조사하여야 하며, 허용기준은 이 연구 결과를 반영하여야 한다.

Particle size distribution testing may also be proposed in place of dissolution testing; justification should be provided. The acceptance criteria should include acceptable particle size distribution in terms of the percent of total particles in given size ranges. The mean, upper, and / or lower particle size limits should be well defined. Acceptance criteria should be set based on the observed range of variation, and should take into account the dissolution profiles of the batches that showed acceptable performance in vivo, as well as the intended use of the product. The potential for particle growth should be investigated during product development; the acceptance criteria should take the results of these studies into account.

j) 재분산성: 보관 중 가라앉는(침전물이 생기는) 경구용 현탁제의 경우 재분산성에 대한 허용기준이 적절할 수 있다. 흔들기가 적절한 시험방법일 수 있다.

j) Redispersibility: For oral suspensions which settle on storage (produce sediment), acceptance criteria for redispersibility may be appropriate. Shaking may be an appropriate procedure.

시험방법(기계식 또는 수동)을 명시하여야 한다. 명시한 시험방법으로 재현탁에 이르는 데 필요한 시간을 명확히 정의하여야 한다. 제품 개발 중에 생성된 자료로 스킵 로트 시험(skip lot testing)의 타당성을 충분히 입증할 수 있으며, 또는 기준 및 시험방법에서 이 특성을 삭제하는 것을 제안할 수 있다.

The procedure (mechanical or manual) should be indicated. Time required to achieve resuspension by the indicated procedure should be clearly defined. Data generated during product development may be sufficient to justify skip lot testing, or elimination of this attribute from the specification may be proposed.

k) 유동학적 성질: 점성이 비교적 높은 용액제 또는 현탁제의 경우, 유동학적 성질(점도/비중)을 기준 및 시험방법에 포함하는 것이 적절할 수 있다. 시험과 허용기준을 기재하여야 한다. 제품 개발 중에 생성된 자료로 스킵 로트 시험의 타당성을 충분히 입증할 수 있으며, 또는 기준 및 시험방법에서 이 특성을 삭제하는 것을 제안할 수 있다.

k) Rheological properties: For relatively viscous solutions or suspensions, it may be appropriate to include rheological properties (viscosity/specific gravity) in the specification. The test and acceptance criteria should be stated. Data generated during product development may be sufficient to justify skip lot testing, or elimination of this attribute from the specification may be proposed.

l) 재구성 시간: 재구성이 필요한 건조 산제 제품에는 재구성 시간에 대한 허용기준을 제시하여야 한다. 희석액의 선택에 대한 근거를 제시하여야 한다. 제품 개발 중에 생성된 자료로 스킵 로트 시험의 타당성을 충분히 입증할 수 있으며, 또는 기준 및 시험방법에서 이 특성을 삭제하는 것을 제안할 수 있다.

l) Reconstitution time: Acceptance criteria for reconstitution time should be provided for dry powder products which require reconstitution. The choice of diluent should be justified. Data generated during product development may be sufficient to justify skip lot testing or elimination of this attribute from the specification may be proposed.

m) 수분: 재구성이 필요한 경구용 제품의 경우, 적절한 때에는 수분에 대한 시험 및 허용기준을 제안하여야 한다. 제품 개발 중에 흡착 수분과 수화수의 영향이 적절히 특성분석되었다면, 일반적으로 건조감량으로 충분한 것으로 본다. 특정 경우에는 보다 특이적인 시험방법(예: 칼피셔 적정법)이 더 바람직할 수 있다.

m) Water content: For oral products requiring reconstitution, a test and acceptance criterion for water content should be proposed when appropriate. Loss on drying is generally considered sufficient if the effect of absorbed moisture vs. water of hydration has been adequately characterized during the development of the product. In certain cases a more specific procedure (e.g., Karl Fischer titration) may be preferable.

다음 시험은 주사제에 적용될 수 있다.

The following tests may be applicable to parenteral drug products.

a) 제제균일성: 이 용어는 제형의 질량과 제형 중 유효성분 함량을 모두 포함하며, 약전 시험방법을 사용하여야 한다. 일반적으로 기준 및 시험방법은 둘 중 하나만 포함하고 둘 다 포함하지는 않아야 하며, 재구성용 산제에도 적용된다. 질량편차 시험으로 균일성을 시험할 수 있는 역치 값을 초과하는 신규 완제의약품에 질량편차 시험을 적용하는 경우, 신청자는 의약품 개발 중에 제품의 균질성이 적절함을 확인하여야 한다.

a) Uniformity of dosage units: This term includes both the mass of the dosage form and the content of the active substance in the dosage form; a pharmacopoeial procedure should be used. In general, the specification should one or the other but not both and is applicable to powders for reconstitution. When weight variation is applied for new drug products exceeding the threshold value to allow testing uniformity by weight variation, applicants should verify during drug development that the homogeneity of the product is adequate.

적절한 경우(2.3항 참조) 이 시험들은 공정 중에 수행할 수 있으며, 허용기준은 기준 및 시험방법에 포함하여야 한다. 이 시험은 단회 용량 포장과 다회 용량 포장 모두에 적용할 수 있다.

If appropriate (see section 2.3), these tests may be performed in-process; the acceptance criteria should be included in the specification. This test may be applied to both single-dose and multiple-dose packages.

재구성용 산제의 경우, 일반적으로 질량 균일성 시험이 허용되는 것으로 본다.

For powders for reconstitution, uniformity of mass testing is generally considered acceptable.

b) pH: 해당되는 경우 pH 허용기준을 제시하고, 제안한 범위의 근거를 제시하여야 한다.

b) pH: Acceptance criteria for pH should be provided where applicable and the proposed range justified.

c) 무균: 모든 주사제에는 무균 평가를 위한 시험방법과 허용기준이 있어야 한다. 개발 및 밸리데이션 중에 생성된 자료로 파라메트릭 릴리즈(parametric release)의 타당성이 입증되는 경우, 최종 멸균 완제의약품에 대해 이 방식을 제안할 수 있다(2.6항 참조).

c) Sterility: All parenteral products should have a test procedure and acceptance criterion for evaluation of sterility. Where data generated during development and validation justify parametric release, this approach may be proposed for terminally sterilized drug products (see section 2.6).

d) 엔도톡신/발열성물질: 리물루스 아메보사이트 라이세이트 시험 같은 시험방법을 사용하는 엔도톡신 시험방법과 허용기준을 기준 및 시험방법에 포함하여야 한다. 타당한 경우 엔도톡신 시험의 대안으로 발열성물질 시험을 제안할 수 있다.

d) Endotoxins/Pyrogens: A test procedure and acceptance criterion for endotoxins, using a procedure such as the limulus amoebocyte lysate test, should be included in the specification. Pyrogenicity testing may be proposed as an alternative to endotoxin testing where justified.

e) 불용성 미립자: 주사제에는 불용성 미립자에 대한 적절한 허용기준이 있어야 한다. 여기에는 통상 육안으로 보이는 미립자 및/또는 용액의 맑기에 대한 허용기준과, 적절한 경우 육안으로 보이지 않는 미립자에 대한 허용기준이 포함된다.

e) Particulate matter: Parenteral products should have appropriate acceptance criteria for particulate matter. This will normally include acceptance criteria for visible particulates and / or clarity of solution, as well as for sub-visible particulates as appropriate.

f) 수분: 비수성 주사제와 재구성용 주사제의 경우, 적절한 때에는 수분에 대한 시험방법과 허용기준을 제안하여야 한다. 개발 중에 흡착 수분과 수화수의 영향이 적절히 특성분석되었다면, 주사제에는 일반적으로 건조감량으로 충분한 것으로 본다. 특정 경우에는 보다 특이적인 시험방법(예: 칼피셔 적정법)이 선호될 수 있다.

f) Water content: For non-aqueous parenterals, and for parenteral products for reconstitution, a test procedure and acceptance criterion for water content should be proposed when appropriate. Loss on drying is generally considered sufficient for parenteral products, if the effect of absorbed moisture vs. water of hydration has been adequately characterized during development. In certain cases a more specific procedure (e.g., Karl Fischer titration) may be preferred.

g) 항균보존제 함량: 항균보존제가 필요한 주사제의 경우, 보존제 함량에 대한 허용기준을 설정하여야 한다. 보존제 함량의 허용기준은 제안된 사용 기간 및 유효기간 전체에 걸친 모든 단계에서 제품의 미생물학적 품질을 유지하는 데 필요한 항균보존제 수준에 근거하여야 한다. 규정된 항균보존제의 최저 농도가 미생물 관리에 효과적임을 약전의 보존력 시험을 사용하여 입증하여야 한다.

g) Antimicrobial preservative content: For parenteral products needing an antimicrobial preservative, acceptance criteria for preservative content should be established. Acceptance criteria for preservative content should be based upon the levels of antimicrobial preservative necessary to maintain microbiological quality of the product at all stages throughout its proposed usage and shelf life. The lowest specified concentration of antimicrobial preservative should be demonstrated to be effective in controlling microorganisms by using a pharmacopoeial antimicrobial preservative effectiveness test.

항균보존제 함량 시험은 통상 출하 시 수행하여야 한다. 특정 상황에서는 허용되는 경우 출하 시험 대신 공정 중 시험으로 충분할 수 있다. 항균보존제 함량 시험을 공정 중 시험으로 수행하는 경우에도 허용기준은 기준 및 시험방법의 일부로 남아 있어야 한다.

Testing for antimicrobial preservative content should normally be performed at release. Under certain circumstances, in-process testing may suffice in lieu of release testing where permitted. When antimicrobial preservative content testing is performed as an in-process test, the acceptance criteria should remain part of the specification.

항균보존제의 효력은 개발 중, 스케일업 중, 그리고 유효기간 전체에 걸쳐(예: 안정성 시험에서 — ICH 가이드라인 "신규 원료의약품 및 완제의약품의 안정성 시험" 참조) 입증하여야 하나, 통상 기준 및 시험방법에 포함되는 특성은 보존제 함량에 대한 화학적 시험이다.

Antimicrobial preservative effectiveness should be demonstrated during development, during scaleup, and throughout the shelf-life (e.g., in stability testing: see the ICH Guideline, “Stability Testing of New Drug Substances and Products”), although chemical testing for preservative content is the attribute normally included in the specification.

h) 항산화 보존제 함량: 항산화제 함량에 대한 출하 시험은 통상 수행하여야 한다. 개발 및 안정성 자료로 타당성이 입증되는 특정 상황에서는 유효기간 시험이 불필요할 수 있으며, 출하 시험 대신 공정 중 시험으로 충분할 수 있다. 항산화제 함량 시험을 공정 중 시험으로 수행하는 경우에도 허용기준은 기준 및 시험방법의 일부로 남아 있어야 한다. 출하 시험만 수행하는 경우, 제조 절차 또는 용기·마개 시스템이 변경될 때마다 이 결정을 재검토하여야 한다.

h) Antioxidant preservative content: Release testing for antioxidant content should normally be performed. Under certain circumstances, where justified by developmental and stability data, shelf-life testing may be unnecessary and in-process testing may suffice in lieu of release testing. When antioxidant content testing is performed as an in-process test, the acceptance criteria should remain part of the specification. If only release testing is performed, this decision should be reinvestigated whenever either the manufacturing procedure or the container/closure system changes.

i) 추출물: 용기·마개 시스템으로부터의 추출물 관리는 경구용 액제보다 주사제에서 훨씬 더 중요한 것으로 본다. 그러나 개발 및 안정성 자료에서 추출물이 허용 가능하고 안전한 것으로 입증된 수준보다 일관되게 낮다는 증거가 있으면, 통상 이 시험의 생략이 받아들여질 수 있다. 용기·마개 시스템 또는 처방이 변경되면 이를 재검토하여야 한다.

i) Extractables: Control of extractables from container/closure systems is considered significantly more important for parenteral products than for oral liquids. However, where development and stability data show evidence that extractables are consistently below the levels that are demonstrated to be acceptable and safe, elimination of this test can normally be accepted. This should be reinvestigated if the container/closure system or formulation changes.

자료로 필요성이 입증되는 경우, 비유리 용기 시스템 또는 탄성중합체 마개를 사용한 유리 용기에 포장된 주사제에는 용기·마개 구성 요소로부터의 추출물에 대한 허용기준이 적절한 것으로 본다. 개발 중에 얻은 자료로 타당성이 입증되면 이 시험은 출하 시에만 수행할 수 있다. 용기·마개 시스템 구성 요소(예: 고무마개 등)를 목록으로 제시하고, 개발 과정의 가능한 한 이른 시기에 이 구성 요소들에 대한 자료를 수집하여야 한다.

Where data demonstrate the need, acceptance criteria for extractables from the container/closure components are considered appropriate for parenteral products packaged in non-glass systems or in glass containers with elastomeric closures. This testing may be performed at release only, where justified by data obtained during development. The container/closure system components (e.g., rubber stopper, etc.) should be listed, and data collected for these components as early in the development process as possible.

j) 투여 장치의 기능성 시험: 프리필드 시린지, 자동주사기 카트리지 또는 이와 동등한 것에 포장된 주사제 처방은 투여 장치의 기능성과 관련된 시험방법과 허용기준을 갖추어야 한다. 여기에는 주사 용이성, 압력, 밀봉 완전성(누출)의 관리 및/또는 팁 캡 제거력, 피스톤 이탈력, 피스톤 이동력, 파워 인젝터 작동력 같은 변수가 포함될 수 있다. 특정 상황에서는 이 시험들을 공정 중에 수행할 수 있다. 제품 개발 중에 생성된 자료로 스킵 로트 시험의 타당성 또는 기준 및 시험방법에서 일부 또는 모든 특성을 삭제하는 것의 타당성을 충분히 입증할 수 있다.

j) Functionality testing of delivery systems: Parenteral formulations packaged in pre-filled syringes, autoinjector cartridges, or the equivalent should have test procedures and acceptance criteria related to the functionality of the delivery system. These may include control of syringeability, pressure, and seal integrity (leakage), and/or parameters such as tip cap removal force, piston release force, piston travel force, and power injector function force. Under certain circumstances these tests may be performed in-process. Data generated during product development may be sufficient to justify skip lot testing or elimination of some or all attributes from the specification.

k) 삼투압농도: 표시기재에 제품의 장성(tonicity)이 기재되어 있는 경우, 삼투압농도를 적절히 관리하여야 한다. 개발 및 밸리데이션 중에 생성된 자료로 이 시험방법을 공정관리로 수행하거나, 스킵 로트 시험으로 수행하거나, 이 특성을 직접 계산하는 것의 타당성을 충분히 입증할 수 있다.

k) Osmolarity: When the tonicity of a product is declared in its labeling, appropriate control of its osmolarity should be performed. Data generated during development and validation may be sufficient to justify performance of this procedure as an in-process control, skip lot testing, or direct calculation of this attribute.

l) 입자 크기 분포: 주사용 현탁제에는 정량적 허용기준과 입자 크기 분포 측정 시험방법이 적절할 수 있다. 용출 시험방법 또는 입자 크기 분포 시험방법의 필요성을 결정할 때에는 개발 자료를 고려하여야 한다.

l) Particle size distribution: Quantitative acceptance criteria and a procedure for determination of particle size distribution may be appropriate for injectable suspensions. Developmental data should be considered when determining the need for either a dissolution procedure or a particle size distribution procedure.

입자 크기 분포 시험은 출하 시 수행하여야 한다. 제품 개발 자료로 타당성이 입증되면 공정 중 시험으로 수행할 수 있다. 제품이 개발 중에 일관되게 신속한 약물 방출 특성을 갖는 것으로 입증되었다면, 기준 및 시험방법에서 입자 크기 관리를 제외하는 것을 제안할 수 있다.

Particle size distribution testing should be performed at release. It may be performed as an in-process test when justified by product development data. If the product has been demonstrated during development to have consistently rapid drug release characteristics, exclusion of particle size controls from the specification may be proposed.

개발 연구에서 입자 크기가 용출에 영향을 미치는 주요 요인임이 입증된 경우, 입자 크기 분포 시험을 용출시험 대신 제안할 수도 있으며, 이 경우 근거를 제시하여야 한다. 허용기준에는 주어진 크기 범위에 속하는 입자가 전체 입자에서 차지하는 백분율로 나타낸 허용 가능한 입자 크기 분포가 포함되어야 한다. 평균, 상한 및/또는 하한 입자 크기 한도를 명확히 정의하여야 한다. 허용기준은 관찰된 변동 범위에 근거하여 설정하여야 하며, 생체내에서 허용 가능한 성능을 보인 배치의 용출 프로파일과 제품의 사용 목적을 고려하여야 한다. 입자 성장 가능성은 제품 개발 중에 조사하여야 하며, 허용기준은 이 연구 결과를 반영하여야 한다.

Particle size distribution testing may also be proposed in place of dissolution testing, when development studies demonstrate that particle size is the primary factor influencing dissolution; justification should be provided. The acceptance criteria should include acceptable particle size distribution in terms of the percent of total particles in given size ranges. The mean, upper, and / or lower particle size limits should be well defined. Acceptance criteria should be set based on the observed range of variation, and should take into account the dissolution profiles of the batches that showed acceptable performance in vivo and the intended use of the product. The potential for particle growth should be investigated during product development; the acceptance criteria should take the results of these studies into account.

m) 재분산성: 보관 중 가라앉는(침전물이 생기는) 주사용 현탁제의 경우 재분산성에 대한 허용기준이 적절할 수 있다. 흔들기가 적절한 시험방법일 수 있다. 시험방법(기계식 또는 수동)을 명시하여야 한다. 명시한 시험방법으로 재현탁에 이르는 데 필요한 시간을 명확히 정의하여야 한다. 제품 개발 중에 생성된 자료로 스킵 로트 시험의 타당성을 충분히 입증할 수 있으며, 또는 기준 및 시험방법에서 이 특성을 삭제하는 것을 제안할 수 있다.

m) Redispersibility: For injectable suspensions which settle on storage (produce sediment), acceptance criteria for redispersibility may be appropriate. Shaking may be an appropriate procedure. The procedure (mechanical or manual) should be indicated. Time required to achieve resuspension by the indicated procedure should be clearly defined. Data generated during product development may be sufficient to justify skip lot testing, or elimination of this attribute from the specification may be proposed.

n) 재구성 시간: 재구성이 필요한 모든 주사제에는 재구성 시간에 대한 허용기준을 제시하여야 한다. 희석액의 선택에 대한 근거를 제시하여야 한다. 신속하게 용해되는 제품의 경우, 제품 개발 및 공정 밸리데이션 중에 생성된 자료로 스킵 로트 시험 또는 기준 및 시험방법에서 이 특성을 삭제하는 것의 타당성을 충분히 입증할 수 있다.

n) Reconstitution time: Acceptance criteria for reconstitution time should be provided for all parenteral products which require reconstitution. The choice of diluent should be justified. Data generated during product development and process validation may be sufficient to justify skip lot testing or elimination of this attribute from the specification for rapidly dissolving products.

(다음 정의는 이 가이드라인의 목적상 제시한 것이다)

(The following definitions are presented for the purpose of this Guideline)

결정도 #1~#8

Decision Trees #1 through #8

주: 완제의약품 중 결정형 함량을 측정하는 것이 기술적으로 가능한 경우에만 다음 과정을 수행한다.

N.B.: Undertake the following processes only if technically possible to measure polymorph content in the drug product.