이 문서의 목적은 원료의약품 또는 완제의약품의 제조공정 변경 전후에 생명공학의약품/생물의약품의 동등성(comparability)을 평가하기 위한 원칙을 제시하는 것이다. 따라서 이 가이드라인은 제조공정 변경이 완제의약품의 품질, 안전성 및 유효성에 부정적 영향을 미치지 않는다는 증거가 되는 관련 기술 정보를 수집하는 데 도움을 주기 위한 것이다. 이 문서는 특정한 분석, 비임상 또는 임상 전략을 규정하지 않는다. 이 문서의 주된 중점은 품질 측면에 있다.

The objective of this document is to provide principles for assessing the comparability of biotechnological/biological products before and after changes are made in the manufacturing process for the drug substance or drug product. Therefore, this guideline is intended to assist in the collection of relevant technical information which serves as evidence that the manufacturing process changes will not have an adverse impact on the quality, safety and efficacy of the drug product. The document does not prescribe any particular analytical, nonclinical or clinical strategy. The main emphasis of the document is on quality aspects.

생명공학의약품/생물의약품의 제조업자¹는 개발 중에도, 허가 후에도 제품³의 제조공정²을 자주 변경한다. 이러한 변경의 이유에는 제조공정 개선, 규모 확대, 제품 안정성 개선, 규제 요건 변경에 대한 준수 등이 있다. 제조공정을 변경하는 경우, 제조업자는 일반적으로 제품의 관련 품질특성을 평가하여 완제의약품의 안전성 및 유효성에 부정적 영향을 미칠⁴ 수 있는 변화가 일어나지 않았음을 입증한다. 이러한 평가를 통해 확인을 위한 비임상시험 또는 임상시험이 적절한지 여부가 드러나야 한다.

Manufacturers¹ of biotechnological/biological products frequently make changes to manufacturing processes² of products³ both during development and after approval. Reasons for such changes include improving the manufacturing process, increasing scale, improving product stability, and complying with changes in regulatory requirements. When changes are made to the manufacturing process, the manufacturer generally evaluates the relevant quality attributes of the product to demonstrate that modifications did not occur that would adversely impact⁴ the safety and efficacy of the drug product. Such an evaluation should indicate whether or not confirmatory nonclinical or clinical studies are appropriate.

ICH 문서들이 변경 전 제품과 변경 후 제품 사이의 동등성 입증에 관한 고려사항을 구체적으로 다룬 적은 없으나, 여러 ICH 문서가 품목허가 신청 시 제출할 기술 정보 및 자료에 관한 지침을 제공해 왔으며, 이는 제조공정 변경을 평가하는 데에도 유용할 수 있다(4.0 참고문헌 참조). 이 문서는 기존 ICH 가이드라인을 바탕으로 하며, 다음에 대한 접근방식에 관하여 추가 지침을 제공한다.

While ICH documents have not specifically addressed considerations for demonstrating comparability between pre-change and post-change product, several ICH documents have provided guidance for technical information and data to be submitted in marketing applications that can also be useful for assessing manufacturing process changes (see Section 4.0 References). This document builds upon the previous ICH guidelines and provides additional direction regarding approaches to:

이 문서⁵에서 채택하고 설명하는 원칙은 다음에 적용된다.

The principles adopted and explained in this document⁵ apply to:

이 문서에 제시된 원칙은 조직 및 체액에서 분리한 단백질과 폴리펩타이드 같은 다른 유형의 제품에도 적용될 수 있다. 제조업자는 적용 가능 여부를 판단하기 위하여 해당 지역 규제당국과 상의할 것을 권고한다.

The principles outlined in this document might also apply to other product types such as proteins and polypeptides isolated from tissues and body fluids. Manufacturers are advised to consult with the appropriate regional Regulatory Authority to determine applicability.

동등성 평가(comparability exercise)의 목표는 제조공정 변경으로 완제의약품에 부정적 영향이 있을 수 있는지를 판단하기 위한 관련 자료를 수집하고 평가함으로써, 변경된 제조공정으로 생산한 완제의약품의 품질, 안전성 및 유효성을 보장하는 것이다.

The goal of the comparability exercise is to ensure the quality, safety and efficacy of drug product produced by a changed manufacturing process, through collection and evaluation of the relevant data to determine whether there might be any adverse impact on the drug product due to the manufacturing process changes.

동등성 입증이 반드시 변경 전 제품과 변경 후 제품의 품질특성이 동일하다는 것을 의미하지는 않으며, 그 품질특성이 매우 유사하고, 기존 지식이 품질특성의 어떤 차이도 완제의약품의 안전성 또는 유효성에 부정적 영향을 미치지 않음을 보장할 만큼 충분히 예측력이 있다는 것을 의미한다.

The demonstration of comparability does not necessarily mean that the quality attributes of the pre-change and post-change product are identical, but that they are highly similar and that the existing knowledge is sufficiently predictive to ensure that any differences in quality attributes have no adverse impact upon safety or efficacy of the drug product.

동등성 판단은 분석 시험, 생물학적 시험, 그리고 경우에 따라 비임상 및 임상 자료를 조합하여 할 수 있다. 제조업자가 분석 연구만으로 동등성을 보증할 수 있다면, 변경 후 제품으로 비임상시험 또는 임상시험을 할 필요는 없다. 그러나 특정 품질특성과 안전성 및 유효성 사이의 관계가 확립되지 않았고, 변경 전 제품과 변경 후 제품의 품질특성에서 차이가 관찰되는 경우에는, 동등성 평가에 품질, 비임상 및/또는 임상 연구를 조합하여 포함하는 것이 적절할 수 있다.

A determination of comparability can be based on a combination of analytical testing, biological assays, and, in some cases, nonclinical and clinical data. If a manufacturer can provide assurance of comparability through analytical studies alone, nonclinical or clinical studies with the post-change product are not warranted. However, where the relationship between specific quality attributes and safety and efficacy has not been established, and differences between quality attributes of the pre- and post-change product are observed, it might be appropriate to include a combination of quality, nonclinical, and/or clinical studies in the comparability exercise.

제조공정 변경의 영향을 파악하기 위하여, 제품에 미칠 수 있는 예측 가능한 모든 결과를 신중하게 평가하여야 한다. 이 평가를 고려하여, 매우 유사한 변경 후 제품을 정의하는 적절한 기준을 설정할 수 있다. 일반적으로 변경 전 제품과 변경 후 제품에 대한 품질 자료를 생성하고, 수집한 모든 자료(예: 일상적 배치 분석, 공정 중 관리, 공정 밸리데이션/평가 자료, 해당되는 경우 특성분석 및 안정성)를 통합하여 평가하는 비교를 수행한다. 결과를 사전에 정한 기준과 비교함으로써 변경 전 제품과 변경 후 제품이 동등한지 여부를 객관적으로 평가할 수 있어야 한다.

To identify the impact of a manufacturing process change, a careful evaluation of all foreseeable consequences for the product should be performed. In consideration of this evaluation, appropriate criteria to define highly similar post-change product can be established. Generally, quality data on the pre- and post-change product are generated, and a comparison is performed that integrates and evaluates all data collected, e.g., routine batch analyses, in-process control, process validation/evaluation data, characterisation and stability, if appropriate. The comparison of the results to the predefined criteria should allow an objective assessment of whether or not the pre- and post-change product are comparable.

품질특성을 평가한 후, 제조업자는 다음을 포함한 여러 결과 중 하나에 직면할 수 있다.

Following the evaluation of the quality attributes, the manufacturer could be faced with one of several outcomes, including:

동등성 평가의 목표는 변경 전 완제의약품과 변경 후 완제의약품이 품질, 안전성 및 유효성 측면에서 동등한지 확인하는 것이다. 이 목표를 달성하기 위하여, 품질특성의 변화를 검출하기에 가장 적절한 공정 단계에서 제품을 평가하여야 한다. 이를 위해 여러 제조 단계에서 제품을 평가해야 할 수도 있다. 예를 들어, 모든 공정 변경이 원료의약품 제조에서 일어났더라도 그 변경이 완제의약품에 영향을 미칠 수 있는 경우에는, 동등성 판단을 뒷받침하기 위하여 원료의약품과 완제의약품 모두에 대한 자료를 수집하는 것이 적절할 수 있다.

The goal of the comparability exercise is to ascertain that pre- and post-change drug product is comparable in terms of quality, safety, and efficacy. To meet this goal, the product should be evaluated at the process step most appropriate to detect a change in the quality attributes. This may entail evaluating the product at multiple stages of manufacture. For example, even though all process changes occurred in the manufacture of the drug substance, in cases where the drug product could be impacted by the change, it might be appropriate to collect data on both the drug substance and the drug product to support the determination of comparability.

동등성은 품질 연구(적절한 경우 제한적 또는 포괄적 분석)만으로 추론할 수 있는 경우가 많으나, 때로는 동등성 연결 시험(comparability bridging study)으로 뒷받침해야 할 수도 있다. 동등성 입증에 필요한 연구의 범위는 다음에 따라 달라진다.

Comparability can often be deduced from quality studies alone (limited or comprehensive analysis, as appropriate), but might sometimes need to be supported by comparability bridging studies. The extent of the studies necessary to demonstrate comparability will depend on:

제품의 동등성을 검토할 때, 제조업자는 예를 들어 다음을 평가하여야 한다.

When considering the comparability of products, the manufacturer should evaluate, for example:

자료 평가에 더하여, 제조업자는 다음도 고려하여야 한다.

In addition to evaluating the data, manufacturers should also consider:

동등성 평가를 위한 일련의 시험은 제안된 제조공정 변경으로 생길 수 있는 제품 품질특성의 관련 차이를 검출할 가능성을 최대화하도록 신중하게 선정하고 최적화하여야 한다. 물리화학적 특성 또는 생물학적 활성의 전체 범위를 다루기 위하여, 같은 품질특성(예: 분자량, 불순물, 2차/3차 구조)을 평가하는 데 둘 이상의 분석절차를 적용하는 것이 적절할 수 있다. 이러한 경우, 제조공정 변경으로 인한 제품의 차이를 검출할 가능성을 최대화하기 위하여, 각 방법은 같은 변수에 대한 자료를 서로 다른 물리화학적 또는 생물학적 원리로 수집하여야 한다.

The battery of tests for the comparability exercise should be carefully selected and optimised to maximise the potential for detecting relevant differences in the quality attributes of the product that might result from the proposed manufacturing process change. To address the full range of physicochemical properties or biological activities, it might be appropriate to apply more than one analytical procedure to evaluate the same quality attribute (e.g., molecular weight, impurities, secondary/tertiary structures). In such cases, each method should employ different physicochemical or biological principles to collect data for the same parameter to maximise the possibility that differences in the product caused by a change in the manufacturing process might be detected.

시험법의 한계(예: 정밀성, 특이성, 검출한계)와 분자 불균일성으로 인한 일부 제품의 복잡성 때문에, 변경 전 제품에 대해 선택한 분석절차 세트가 제품의 변화를 검출할 수 있음을 보장하기 어려울 수 있다. 따라서 제조업자는 다음을 결정하여야 한다.

It can be difficult to ensure that the chosen set of analytical procedures for the pre-change product will be able to detect modifications of the product due to the limitations of the assays (e.g., precision, specificity, and detection limit) and the complexity of some products due to molecular heterogeneity. Consequently, the manufacturer should determine:

특성분석 연구에서 품질특성을 측정할 때 반드시 밸리데이션된 시험법을 사용해야 하는 것은 아니나, 시험법은 과학적으로 타당하고 신뢰할 수 있는 결과를 제공하여야 한다. 배치 출하를 위해 품질특성을 측정하는 방법은 적절한 경우 ICH 가이드라인(ICH Q2A, Q2B, Q5C, Q6B)에 따라 밸리데이션하여야 한다.

The measurement of quality attributes in characterisation studies does not necessarily entail the use of validated assays but the assays should be scientifically sound and provide results that are reliable. Those methods used to measure quality attributes for batch release should be validated in accordance with ICH guidelines (ICH Q2A, Q2B, Q5C, Q6B), as appropriate.

ICH Q6B에 기술된 바와 같이, 적절한 기법에 의한 생명공학의약품/생물의약품의 특성분석에는 물리화학적 특성, 생물학적 활성, 면역화학적 특성(있는 경우), 순도, 불순물, 오염물질 및 함량의 측정이 포함된다.

Characterisation of a biotechnological/biological product by appropriate techniques, as described in ICH Q6B, includes the determination of physicochemical properties, biological activity, immunochemical properties (if any), purity, impurities, contaminants, and quantity.

품질특성에 영향을 미칠 가능성이 있는 제조공정 변경이 이루어진 경우, 변경 전 제품과 변경 후 제품을 직접 비교하기 위하여 품목허가 신청을 위해 수행한 특성분석을 완전히 또는 제한적으로(단, 근거를 갖추어) 반복하는 것이 일반적으로 필요하다. 그러나 경우에 따라 추가 특성분석이 필요할 수 있다. 예를 들어, 공정 변경으로 제품 특성분석 프로파일이 비임상 및 임상 연구에 사용한 물질 또는 기타 적절한 대표 물질(예: 표준물질, 시판 배치)에서 관찰된 것과 달라지는 경우, 이러한 변화의 의미를 평가하여야 한다. 핵심 임상시험에 사용한 물질의 포괄적 특성분석 결과는 이후 동등성 평가에 유용한 기준점이 될 수 있다.

When a manufacturing process change has been made that has the potential to have an impact on quality attributes, a complete or limited (but rationalised) repetition of the characterisation activity conducted for the market application is generally warranted to directly compare the pre-change and post-change product. However, additional characterisation might be indicated in some cases. For example, when process changes result in a product characterisation profile that differs from that observed in the material used during nonclinical and clinical studies or other appropriate representative materials (e.g., reference materials, marketed batches), the significance of these alterations should be evaluated. Results of comprehensive characterisation of the material used in pivotal clinicial trials could provide a useful point of reference for subsequent comparability excercises.

다음 각 기준을 동등성 평가 수행 시 핵심 사항으로 고려하여야 한다.

Each of the following criteria should be considered as a key point in the conduct of the comparability exercise:

제조업자는 동등성 평가를 설계하고 수행할 때 ICH Q6B에 정의된 목적 물질(및 그 변이체)의 개념을 고려하여야 한다. 분자 불균일성의 정도와 관련된 분자 실체의 복잡성도 고려하여야 한다. 제조공정 변경 후, 제조업자는 제품에서 고차 구조(2차, 3차 및 4차 구조)가 유지되는지 확인하도록 노력하여야 한다. 적절한 고차 구조 정보를 얻을 수 없는 경우, 관련 생물학적 활성 시험(아래 생물학적 활성 참조)으로 올바른 입체 구조임을 나타낼 수 있다.

The manufacturer should consider the concept of the desired product (and its variants) as defined in ICH Q6B when designing and conducting a comparability exercise. The complexity of the molecular entity with respect to the degree of molecular heterogeneity should also be considered. Following a manufacturing process change, manufacturers should attempt to determine that higher order structure (secondary, tertiary, and quaternary structure) is maintained in the product. If the appropriate higher order structural information cannot be obtained, a relevant biological activity assay (see biological activity below) could indicate a correct conformational structure.

생물학적 시험 결과는 특성분석과 배치 분석에 유용한 제품 품질특성을 확인하는 데 여러 목적으로 쓰일 수 있으며, 경우에 따라 임상적 활성과의 연결고리 역할을 할 수 있다. 제조업자는 제조공정 변경의 결과로 생기는 차이의 검출을 방해할 수 있는 생물학적 시험의 한계(예: 높은 변동성)를 고려하여야 한다.

Biological assay results can serve multiple purposes in the confirmation of product quality attributes that are useful for characterisation and batch analysis, and, in some cases, could serve as a link to clinical activity. The manufacturer should consider the limitations of biological assays, such as high variability, that might prevent detection of differences that occur as a result of a manufacturing process change.

생물학적 시험이 물리화학적 분석을 보완하는 역할(예: 고차 구조에 대한 대체 시험)도 하는 경우, 적절한 정밀성과 정확성을 갖춘 관련 생물학적 시험을 사용하는 것은 제조공정 변경 후 특정 고차 구조에 변화가 없었음을 확인하는 적합한 접근방식이 될 수 있다. 물리화학적 또는 생물학적 시험이 고차 구조 유지를 확인하는 데 적절하지 않다고 판단되는 경우, 비임상 또는 임상 연구를 수행하는 것이 적절할 수 있다.

In cases where the biological assay also serves as a complement to physicochemical analysis, e.g., as a surrogate assay for higher order structure, the use of a relevant biological assay with appropriate precision and accuracy might provide a suitable approach to confirm that change in specific higher order structure has not occurred following manufacturing process changes. Where physicochemical or biological assays are not considered adequate to confirm that the higher order structure is maintained, it might be appropriate to conduct a nonclinical or clinical study.

여러 생물학적 활성을 가진 제품을 변경하는 경우, 제조업자는 활성의 범위를 평가하도록 설계된 일련의 관련 기능 시험을 수행하는 것을 고려하여야 한다. 예를 들어, 어떤 단백질은 효소 활성과 수용체 매개 활성을 나타내는 여러 기능 도메인을 가진다. 이러한 경우, 제조업자는 모든 관련 기능 활성을 평가하는 것을 고려하여야 한다.

When changes are made to a product with multiple biological activities, manufacturers should consider performing a set of relevant functional assays designed to evaluate the range of activities. For example, certain proteins possess multiple functional domains that express enzymatic and receptor mediated activities. In such situations, manufacturers should consider evaluating all relevant functional activities.

여러 활성 중 하나 이상이 임상적 안전성 또는 유효성과 충분히 상관되지 않거나 작용기전이 밝혀지지 않은 경우, 제조업자는 변경 후 제품에서 비임상적 또는 임상적 활성이 손상되지 않았음을 타당하게 설명하여야 한다.

Where one or more of the multiple activities are not sufficiently correlated with clinical safety or efficacy or if the mechanism of action is not understood, the manufacturer should justify that nonclinical or clinical activity is not compromised in the post-change product.

면역화학적 특성이 특성분석의 일부인 경우(예: 항체 또는 항체 기반 제품), 제조업자는 변경 후 제품이 해당 특성 측면에서 동등함을 확인하여야 한다.

When immunochemical properties are part of the characterisation (e.g., for antibodies or antibody-based products), the manufacturer should confirm that post-change product is comparable in terms of the specific properties.

선택한 분석절차의 조합은 목적 물질 측면에서 순도 프로파일에 변화가 있었는지 평가할 수 있는 자료를 제공하여야 한다.

The combination of analytical procedures selected should provide data to evaluate whether a change in purity profile has occurred in terms of the desired product.

변경 후 제품의 순도 및 불순물 프로파일에서 변경 전 제품과 비교하여 차이가 관찰되면, 그 차이가 안전성 및 유효성에 미칠 수 있는 영향을 평가하여야 한다. 변경으로 새로운 불순물이 나타나는 경우, 가능하면 새로운 불순물을 확인하고 특성분석하여야 한다. 불순물의 종류와 양에 따라, 완제의약품의 안전성 또는 유효성에 부정적 영향이 없음을 확인하기 위하여 비임상 또는 임상 연구를 수행하는 것이 적절할 수 있다.

If differences are observed in the purity and impurity profiles of the post-change product relative to the pre-change product, the differences should be evaluated to assess their potential impact on safety and efficacy. Where the change results in the appearance of new impurities, the new impurities should be identified and characterised when possible. Depending on the impurity type and amount, it might be appropriate to conduct nonclinical or clinical studies to confirm that there is no adverse impact on safety or efficacy of the drug product.

오염물질은 철저히 피하고/피하거나 원료의약품 또는 완제의약품에 대한 적절한 공정 중 허용기준 또는 조치 한계로 적절히 관리하여야 한다. 새로운 오염물질은 제품의 품질, 안전성 및 유효성에 미칠 수 있는 영향을 평가하여야 한다.

Contaminants should be strictly avoided and/or suitably controlled with appropriate in-process acceptance criteria or action limits for drug substance or drug product. New contaminants should be evaluated to assess their potential impact on the quality, safety and efficacy of the product.

원료의약품 또는 완제의약품의 기준 및 시험방법을 정하기 위해 선택한 시험과 분석절차만으로는 일반적으로 제조공정 변경의 영향을 평가하기에 충분하지 않은 것으로 보는데, 이는 그것들이 제품을 완전히 특성분석하기보다 제품의 일상적 품질을 확인하기 위해 선택된 것이기 때문이다. 제조업자는 공정 변경 후의 기준 및 시험방법이 제품 품질을 보장하기에 적절한지 확인하여야 한다. 설정된 허용기준 이내이지만 과거 제조 관리 경향을 벗어나는 결과는 추가 연구나 분석이 필요한 제품 차이를 시사할 수 있다. 자료상 이전 시험이 변경 후 제품의 일상적 배치 분석에 더 이상 관련이 없음이 시사되는 경우, (기준 및 시험방법 내) 시험의 수정, 삭제 또는 추가가 필요할 수 있다. 예를 들어, 세포배양 공정에서 소 혈청을 제거하면 관련 분석이 필요 없게 된다.

The tests and analytical procedures chosen to define drug substance or drug product specifications alone are generally not considered adequate to assess the impact of manufacturing process changes since they are chosen to confirm the routine quality of the product rather than to fully characterise it. The manufacturer should confirm that the specifications after the process change are appropriate to ensure product quality. Results within the established acceptance criteria, but outside historical manufacturing control trends, might suggest product differences that warrant additional study or analysis. Modification, elimination, or addition of a test (i.e., in the specification) might be indicated where data suggest that the previous test is no longer relevant for routine batch analysis of the post-change product. For example, the elimination of bovine serum from the cell culture process would remove the need for related analyses.

그러나 허용기준의 확대는 타당한 근거가 없는 한 일반적으로 적절하지 않은 것으로 본다. 경우에 따라, 제조공정 변경 후 불순물 프로파일이 달라지면 특정 새로운 불순물의 상대량에 대한 추가 시험과 허용기준이 적절할 수 있다. 변경 후 제품의 시험방법과 허용기준을 모두 평가할 때에는 Q6B에 정의된 기준 및 시험방법 설정의 일반 원칙, 즉 변경이 밸리데이션된 제조공정, 특성분석 연구, 배치 분석 자료, 안정성 자료, 비임상 및 임상 경험에 미치는 영향을 고려하는 것이 중요하다.

However, a widening of the acceptance criteria is generally not considered appropriate unless justified. In some cases, additional tests and acceptance criteria on the relative amount of specific new impurities might be appropriate if the impurity profile is different following the manufacturing process changes. When evaluating both the test methods and acceptance criteria for the post-change product, it is important to consider the general principles for setting specifications as defined in Q6B, i.e., the impact of the changes on the validated manufacturing process, characterisation studies, batch analysis data, stability data, and nonclinical and clinical experience.

일부 제조공정 변경에서는 생산 절차를 조금만 수정해도 변경 후 제품의 안정성이 달라질 수 있다. 단백질은 완충액 조성, 공정 및 보관 조건, 유기용매 사용 등의 변경에 민감한 경우가 많으므로, 단백질 구조 또는 순도 및 불순물 프로파일을 바꿀 가능성이 있는 모든 변경은 안정성에 미치는 영향을 평가하여야 한다. 또한 안정성 연구는 특성분석 연구로는 쉽게 검출되지 않는 미세한 차이를 검출할 수 있다. 예를 들어, 미량의 단백질분해효소의 존재는 장기간에 걸쳐 일어나는 제품 분해를 통해서만 검출될 수 있고, 경우에 따라서는 용기·마개 시스템에서 용출된 2가 이온이 변경 전 제품의 안정성 연구에서는 검출되지 않은 미량 단백질분해효소를 활성화하여 안정성 프로파일을 바꿀 수 있다.

For certain manufacturing process changes, even slight modifications of the production procedures might cause changes in the stability of the post-change product. Any change with the potential to alter protein structure or purity and impurity profiles should be evaluated for its impact on stability, since proteins are frequently sensitive to changes, such as those made to buffer composition, processing and holding conditions, and the use of organic solvents. Furthermore, stability studies might be able to detect subtle differences that are not readily detectable by the characterisation studies. For example, the presence of trace amounts of a protease might only be detected by product degradation that occurs over an extended time period; or, in some cases, divalent ions leached from the container closure system might change the stability profile because of the activation of trace proteases not detected in stability studies of the pre-change product.

따라서 변경의 영향을 받을 수 있는 제품에 대해 적절한 경우 실시간/실온도 안정성 연구를 시작하여야 한다.

Therefore, real-time/real temperature stability studies on the product potentially affected by the change should be initiated, as appropriate.

가속 및 가혹 안정성 연구는 분해 프로파일을 확립하고 변경 전 제품과 변경 후 제품을 추가로 직접 비교하는 데 유용한 도구인 경우가 많다. 이렇게 얻은 결과는 추가 평가가 필요한 제품 차이를 보여줄 수 있으며, 이러한 예상치 못한 차이를 없애기 위하여 제조공정과 보관 중에 추가 관리를 적용해야 함을 나타내는 조건을 확인할 수도 있다. 적합한 보관 조건과 관리가 선택되었는지 확인하기 위한 적절한 연구를 고려하여야 한다.

Accelerated and stress stability studies are often useful tools to establish degradation profiles and provide a further direct comparison of pre-change and post-change product. The results thus obtained might show product differences that warrant additional evaluation, and also identify conditions indicating that additional controls should be employed in the manufacturing process and during storage to eliminate these unexpected differences. Appropriate studies should be considered to confirm that suitable storage conditions and controls are selected.

변경 전후에 비교할 관련 자료를 제공하는 안정성 연구의 조건을 정하려면 ICH Q5C와 Q1A(R)를 참고하여야 한다.

ICH Q5C and Q1A(R) should be consulted to determine the conditions for stability studies that provide relevant data to be compared before and after a change.

관련 공정 관리를 갖춘 잘 정의된 제조공정은 수용 가능한 제품이 일관되게 생산되도록 보증한다. 공정 변경의 영향을 판단하는 접근방식은 해당 공정, 제품, 공정에 대한 제조업자의 지식과 경험의 정도, 생성된 개발 자료에 따라 달라진다. 제조업자는 변경된 공정의 공정 관리가 원래 공정과 비교하여 제품 품질을 적어도 비슷하게 또는 더 효과적으로 관리함을 확인하여야 한다.

A well-defined manufacturing process with its associated process controls assures that acceptable product is produced on a consistent basis. Approaches to determining the impact of any process change will vary with respect to the specific process, the product, the extent of the manufacturer’s knowledge of and experience with the process, and development data generated. The manufacturer should confirm that the process controls in the modified process provide at least similar or more effective control of the product quality, compared to those of the original process.

계획된 변경이 후속 단계와 그 단계에 관련된 품질 변수(예: 해당되는 경우 허용기준, 공정 중 기준, 공정 중 시험, 공정 중 보관 시간, 운전 한계, 밸리데이션/평가)에 미칠 수 있는 영향을 신중하게 검토하는 것이 매우 중요하다. 이 분석은 동등성 평가 중에 어떤 시험을 수행해야 하는지, 어떤 공정 중 또는 배치 출하 허용기준이나 분석절차를 재평가해야 하는지, 어떤 단계가 제안된 변경의 영향을 받지 않아야 하는지를 파악하는 데 도움이 된다. 예를 들어, 중간체 분석은 기존 시험이 제품에서 이러한 차이를 검출하기에 적합한지 판단하기 위해 평가해야 할 잠재적 차이를 시사할 수 있다. 공정의 일부를 이 검토에서 제외하는 근거는 타당하게 설명하여야 한다.

A careful consideration of potential effects of the planned change on steps downstream and quality parameters related to these steps is extremely important (e.g., for acceptance criteria, in-process specification, in-process tests, in-process hold times, operating limits, and validation/evaluation, if appropriate). This analysis will help identify which tests should be performed during the comparability exercise, which in-process or batch release acceptance criteria or analytical procedures should be re-evaluated and which steps should not be impacted by the proposed change. For example, analysis of intermediates might suggest potential differences that should be evaluated to determine the suitability of existing tests to detect these differences in the product. The rationale for excluding parts of the process from this consideration should be justified.

공정이 변경되고 관련 관리가 재정의될 수 있더라도, 제조업자는 변경 전 제품과 변경 후 제품이 동등함을 확인하여야 한다. 비교를 뒷받침하기 위하여, 예를 들어 특정 중간체가 동등하다는 것 또는 변경된 공정이 공정 변경으로 새로 생긴 불순물을 포함한 공정 관련 및 제품 관련 불순물을 적절한 수준으로 제거할 능력이 있다는 것을 입증하는 것이 유용한 경우가 많다. 허가된 제품의 공정 변경을 뒷받침하기 위해서는 일반적으로 상업적 규모 배치의 자료가 필요하다.

While the process will change and the associated controls might be redefined, the manufacturer should confirm that pre-change and post-change product are comparable. To support the comparison it is often useful to demonstrate, for example, that specific intermediates are comparable or that the modified process has the capability to provide appropriate levels of removal for process- and product-related impurities, including those newly introduced by the process change. To support process changes for approved products, data from commercial-scale batches are generally indicated.

공정 평가에서는 공정 단계와 제안된 변경의 중요도, 변경 위치와 다른 공정 단계에 영향을 미칠 가능성, 변경의 유형과 정도 같은 요소를 고려하여야 한다. 이 평가에 도움이 되는 정보는 일반적으로 여러 출처에서 얻을 수 있다. 그 출처에는 공정 개발 연구에서 얻은 지식, 소규모 평가/밸리데이션 연구, 이전 공정 변경 경험, 유사 작업에서의 설비 사용 경험, 유사 제품의 유사 제조공정에서의 변경, 문헌 등이 있다. 외부 출처의 정보도 어느 정도 유용하지만, 변경은 해당 제조공정과 해당 제품의 맥락에서 평가하여야 한다.

The process assessment should consider such factors as the criticality of the process step and proposed change, the location of the change and potential for effects on other process steps, and the type and extent of change. Information that can aid this assessment is generally available from several sources. The sources can include knowledge from process development studies, small scale evaluation/validation studies, experience with earlier process changes, experience with equipment in similar operations, changes in similar manufacturing processes with similar products, and literature. Although information from external sources is useful to some extent, it is within the context of the specific manufacturing process and specific product that the change should be assessed.

공정을 변경하는 경우, 제조업자는 새로 추가된 관리를 포함한 관련 공정 관리가 변경된 공정도 동등한 제품을 생산할 수 있음을 보증한다는 것을 입증하여야 한다. 변경된 공정 단계는 적절히 재평가 및/또는 재밸리데이션하여야 한다. 중요 관리점과 공정 중 시험을 포함한 공정 중 관리는 변경 후 공정이 잘 관리되고 제품 품질을 유지하도록 보장하여야 한다. 일반적으로 단순한 변경에 대한 재평가/재밸리데이션 활동은, 후속 공정 단계의 성능이나 후속 단계에서 나오는 중간체의 품질에 영향이 있다는 증거가 없다면 영향을 받는 공정 단계로 한정할 수 있다. 검토 대상 변경이 둘 이상의 단계에 영향을 미치는 경우, 변경에 대한 더 광범위한 분석과 그에 따른 밸리데이션이 적절할 수 있다.

When changes are made to a process, the manufacturer should demonstrate that the associated process controls, including any new ones, provide assurance that the modified process will also be capable of providing comparable product. The modified process steps should be re-evaluated and/or re-validated, as appropriate. The in-process controls, including critical control points and in-process testing, should ensure that the post-change process is well controlled and maintains the quality of the product. Typically, re-evaluation/re-validation activities for a simple change might be limited to the affected process step, if there is no evidence to indicate that there is impact on the performance of subsequent (downstream) process steps, or on the quality of the intermediates resulting from the subsequent steps. When the change considered affects more than a single step, more extensive analysis of the change and resultant validation might be appropriate.

수정/변경된 제조공정의 관리 상태 입증에는 다음과 같은 항목이 포함될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.

Demonstration of state of control with the modified/changed manufacturing process might include, but is not limited to, such items as:

허가된 제품의 경우, 공정의 일관된 성능을 입증하기 위하여 적절한 수의 변경 후 배치를 분석하여야 한다.

For approved products, an appropriate number of post-change batches should be analysed to demonstrate consistent performance of the process.

변경 분석과 관리전략을 뒷받침하기 위하여, 제조업자는 변경 전과 변경 후 제조공정을 요약하고 공정 수정 사항과 관리 변경 사항을 대비 형식으로 명확히 부각하는 변경 기술서를 작성하여야 한다.

To support the analysis of the changes and the control strategy, the manufacturer should prepare a description of the change that summarises the pre-change and the post-change manufacturing process and that clearly highlights modifications of the process and changes in controls in a side-by-side format.

제품 개발 중에는 완제의약품의 품질, 안전성 및 유효성에 영향을 미칠 수 있는 여러 제조공정 변경이 일어날 것으로 예상된다. 동등성 평가는 일반적으로 변경 전 제품으로 생성한 비임상 및 임상 자료를 변경 후 제품에 적용할 수 있음을 입증하여 추가 개발을 원활히 하고, 궁극적으로 품목허가를 뒷받침하기 위하여 수행한다. 개발 중인 제품에 대해 수행하는 동등성 연구는 제품 개발 단계, 밸리데이션된 분석절차의 가용성, 제품 및 공정 지식의 정도 같은 요인의 영향을 받으며, 이 지식은 제조업자가 해당 공정에 대해 가진 경험이 제한적이어서 때로 제한된다.

During product development, it is expected that multiple changes in the manufacturing process will occur that could impact drug product quality, safety, and efficacy. Comparability exercises are generally performed to demonstrate that nonclinical and clinical data generated with pre-change product are applicable to post-change product in order to facilitate further development and, ultimately, to support the marketing authorisation. Comparability studies conducted for products in development are influenced by factors such as the stage of product development, the availability of validated analytical procedures, and the extent of product and process knowledge, which are limited at times due to the available experience that the manufacturer has with the process.

비임상시험 전 개발 단계에서 변경이 도입되는 경우, 제조업자가 이후 개발 과정의 일부로서 변경 후 제품을 사용하여 비임상 및 임상 연구를 수행하므로 일반적으로 동등성 평가 문제가 제기되지 않는다. 비임상 및 임상 연구 초기 단계에서는 동등성 시험이 일반적으로 허가된 제품만큼 광범위하지 않다. 지식과 정보가 축적되고 분석 도구가 발전함에 따라, 동등성 평가는 이용 가능한 정보를 활용하여야 하며 일반적으로 더 포괄적으로 된다. 개발 후기 단계에서 공정 변경이 도입되고 품목허가를 뒷받침할 추가 임상 연구가 계획되어 있지 않은 경우, 동등성 평가는 허가된 제품에 대해 수행하는 것만큼 포괄적이고 철저하여야 한다. 품질특성에 대한 동등성 연구 결과에 따라서는 추가 비임상 또는 임상 연구가 필요해질 수 있다.

Where changes are introduced in development before nonclinical studies, the issue of assessing comparability is not generally raised because the manufacturer subsequently conducts nonclinical and clinical studies using the post-change product as part of the development process. During early phases of nonclinical and clinical studies, comparability testing is generally not as extensive as for an approved product. As knowledge and information accumulate, and the analytical tools develop, the comparability exercise should utilise available information and will generally become more comprehensive. Where process changes are introduced in late stages of development and no additional clinical studies are planned to support the marketing authorisation, the comparability exercise should be as comprehensive and thorough as one conducted for an approved product. Some outcomes of the comparability studies on quality attributes can lead to additional nonclinical or clinical studies.

개발 중에 동등성 평가를 수행하려면 적절한 평가 도구를 사용하여야 한다. 개발 중에 사용하는 분석절차는 밸리데이션되지 않았을 수 있으나, 항상 과학적으로 타당하고 신뢰할 수 있으며 재현 가능한 결과를 제공하여야 한다. 초기 임상 개발 단계에서는 분석 도구의 한계 때문에 물리화학적 및 생물학적 시험만으로는 동등성을 판단하기에 불충분하다고 볼 수 있으며, 따라서 적절한 경우 연결(bridging) 비임상 및/또는 임상 연구가 필요할 수 있다.

In order for a comparability exercise to occur during development, appropriate assessment tools should be used. Analytical procedures used during development might not be validated, but should always be scientifically sound and provide results that are reliable and reproducible. Due to the limitations of the analytical tools in early clinical development, physicochemical and biological tests alone might be considered inadequate to determine comparability, and therefore, bridging nonclinical and/or clinical studies, as appropriate, might be needed.

제조업자가 이 문서에서 제시한 바와 같이 분석 연구를 통해 동등성을 보증할 수 있다면, 제품 동등성 판단은 품질 고려사항(2.2 참조)만을 근거로 할 수 있다. 품질 자료가 동등성을 확립하기에 불충분한 경우에는 비임상 또는 임상 연구에서 얻은 추가 근거가 적절한 것으로 본다. 비임상 및 임상 연구의 범위와 성격은 여러 요인을 고려하여 사례별로 결정되며, 그 요인에는 특히 다음이 포함된다.

Determinations of product comparability can be based solely on quality considerations (see section 2.2) if the manufacturer can provide assurance of comparability through analytical studies as suggested in this document. Additional evidence from nonclinical or clinical studies is considered appropriate when quality data are insufficient to establish comparability. The extent and nature of nonclinical and clinical studies will be determined on a case-by-case basis in consideration of various factors, which include among others:

이 문서에서 말하는 비임상 및 임상 연구에는 상황에 따라 PK 연구, PD 연구, PK/PD 연구, 임상 유효성 연구, 특정 안전성 연구, 면역원성 연구 및 약물감시 연구가 포함될 수 있다. 이러한 연구의 목적은 변경 전 제품과 변경 후 제품을 비교할 수 있게 하는 것이다. 적절한 경우, 이러한 연구는 직접 비교 연구여야 한다.

The nonclinical and clinical studies referred to in this document might include, depending on the situation, PK studies, PD studies, PK/PD studies, clinical efficacy studies, specific safety studies, immunogenicity studies and pharmacovigilance studies. The purpose of these studies is to enable comparison of pre- and post-change product. Where appropriate, these studies should be direct comparative studies.

동등성 연결 시험Comparability Bridging Study

현행 공정으로 생산한 완제의약품의 기존 자료를 변경된 공정으로 생산한 완제의약품으로 외삽할 수 있게 하는 비임상 또는 임상 자료를 제공하기 위하여 수행하는 연구.

A study performed to provide nonclinical or clinical data that allows extrapolation of the existing data from the drug product produced by the current process to the drug product from the changed process.

동등한Comparable

제조공정 변경 전후의 제품이 매우 유사한 품질특성을 가지며, 완제의약품의 안전성 또는 유효성(면역원성 포함)에 부정적 영향이 발생하지 않았다는 결론. 이 결론은 제품 품질특성 분석에 근거할 수 있다. 경우에 따라 비임상 또는 임상 자료가 이 결론에 기여할 수 있다.

A conclusion that products have highly similar quality attributes before and after manufacturing process changes and that no adverse impact on the safety or efficacy, including immunogenicity, of the drug product occurred. This conclusion can be based on an analysis of product quality attributes. In some cases, nonclinical or clinical data might contribute to the conclusion.

동등성 평가Comparability Exercise

제품들이 동등한지를 조사하기 위하여 설계된, 연구 설계, 연구 수행 및 자료 평가를 포함한 활동.

The activities, including study design, conduct of studies, and evaluation of data, that are designed to investigate whether the products are comparable.

품질특성Quality Attribute

제품의 품질을 나타내는 데 도움이 되는 능력 때문에 선정된 분자 또는 제품의 특성. 품질특성은 전체적으로 제품의 확인, 순도, 역가 및 안정성, 그리고 외래성 인자에 관한 안전성을 정의한다. 기준 및 시험방법은 품질특성 중 선정된 일부를 측정한다.

A molecular or product characteristic that is selected for its ability to help indicate the quality of the product. Collectively, the quality attributes define identity, purity, potency and stability of the product, and safety with respect to adventitious agents. Specifications measure a selected subset of the quality attributes.