ICH 3극 조화 가이드라인 「신규 원료의약품 및 완제의약품의 안정성 시험」(1993년 10월 27일)에 제시된 지침은 생명공학의약품/생물의약품에도 일반적으로 적용된다. 그러나 생명공학의약품/생물의약품에는 의도한 보관기간 동안의 안정성을 확인하기 위해 설계하는 잘 규정된 시험 프로그램에서 고려하여야 하는 고유한 특성이 있다. 활성 성분이 대개 단백질 및/또는 폴리펩타이드인 이러한 제품에서는 분자 구조(conformation)의 유지, 나아가 생물학적 활성의 유지가 공유 결합력뿐 아니라 비공유 결합력에도 좌우된다. 이러한 제품은 온도 변화, 산화, 빛, 이온 함량 및 전단력과 같은 환경 요인에 특히 민감하다. 생물학적 활성을 유지하고 분해를 막기 위하여 보통 엄격한 보관 조건이 필요하다.

The guidance stated in the ICH harmonised tripartite guideline “Stability Testing of New Drug Substances and Products” (27 October 1993) applies in general to biotechnological/biological products. However, biotechnological/biological products do have distinguishing characteristics to which consideration should be given in any well-defined testing program designed to confirm their stability during the intended storage period. For such products, in which the active components are typically proteins and/or polypeptides, maintenance of molecular conformation and, hence of biological activity, is dependent on noncovalent as well as covalent forces. The products are particularly sensitive to environmental factors such as temperature changes, oxidation, light, ionic content, and shear. In order to ensure maintenance of biological activity and to avoid degradation, stringent conditions for their storage are usually necessary.

안정성 평가에는 복잡한 분석방법이 필요할 수 있다. 해당되는 경우, 생물학적 활성 시험은 핵심 안정성 시험의 일부가 되어야 한다. 제품의 순도와 분자적 특성상 이러한 방법을 사용할 수 있는 경우에는 분자 실체의 분석과 분해산물의 정량적 검출을 위한 적절한 물리화학적, 생화학적 및 면역화학적 방법도 안정성 프로그램의 일부가 되어야 한다.

The evaluation of stability may necessitate complex analytical methodologies. Assays for biological activity, where applicable, should be part of the pivotal stability studies. Appropriate physicochemical, biochemical and immunochemical methods for the analysis of the molecular entity and the quantitative detection of degradation products should also be part of the stability program whenever purity and molecular characteristics of the product permit use of these methodologies.

이러한 점을 염두에 두고, 신청자는 생명공학의약품/생물의약품에 대해 적절한 안정성 근거 자료를 마련하고 제품의 역가, 순도 및 품질에 영향을 줄 수 있는 여러 외부 조건을 고려하여야 한다. 원료의약품 또는 완제의약품에 대해 요청하는 보관기간을 뒷받침하는 1차 자료는 장기, 실시간, 실제 조건 안정성 시험에 근거하여야 한다. 따라서 적절한 장기 안정성 프로그램을 개발하는 것이 상업용 제품의 성공적인 개발에 핵심적이다. 이 문서의 목적은 품목허가 신청을 뒷받침하기 위해 제출하여야 하는 안정성 시험의 유형에 관한 지침을 신청자에게 제공하는 것이다. 심사 및 평가 과정 중에 최초 안정성 자료가 계속 갱신될 수 있음을 이해한다.

With the above concerns in mind, the applicant should develop the proper supporting stability data for a biotechnological/biological product and consider many external conditions which can affect the product’s potency, purity and quality. Primary data to support a requested storage period for either drug substance or drug product should be based on long-term, real-time, real-condition stability studies. Thus, the development of a proper long-term stability program becomes critical to the successful development of a commercial product. The purpose of this document is to give guidance to applicants regarding the type of stability studies that should be provided in support of marketing applications. It is understood that during the review and evaluation process, continuing updates of initial stability data may occur.

이 부록에 제시된 지침은 조직, 체액, 세포 배양물로부터 분리하거나 rDNA 기술로 생산한, 특성분석이 잘 된 단백질 및 폴리펩타이드, 그 유도체, 그리고 이들을 구성 성분으로 하는 제품에 적용된다. 따라서 이 문서는 사이토카인(인터페론, 인터루킨, 집락자극인자, 종양괴사인자), 에리트로포이에틴, 플라스미노겐 활성화제, 혈장 인자, 성장호르몬 및 성장인자, 인슐린, 단클론항체, 그리고 특성분석이 잘 된 단백질 또는 폴리펩타이드로 구성된 백신과 같은 제품의 안정성 자료 생성 및 제출을 다룬다. 또한 다음 항에 제시된 지침은 관련 규제당국과 협의한 후 기존 백신과 같은 다른 유형의 제품에도 적용할 수 있다. 이 문서는 항생제, 알레르겐 추출물, 헤파린, 비타민, 전혈 또는 세포성 혈액 성분은 다루지 않는다.

The guidance stated in this annex applies to well-characterised proteins and polypeptides, their derivatives and products of which they are components, and which are isolated from tissues, body fluids, cell cultures, or produced using rDNA technology. Thus, the document covers the generation and submission of stability data for products such as cytokines (interferons, interleukins, colony-stimulating factors, tumour necrosis factors), erythropoietins, plasminogen activators, blood plasma factors, growth hormones and growth factors, insulins, monoclonal antibodies, and vaccines consisting of well-characterised proteins or polypeptides. In addition, the guidance outlined in the following sections may apply to other types of products, such as conventional vaccines, after consultation with the appropriate regulatory authorities. The document does not cover antibiotics, allergenic extracts, heparins, vitamins, whole blood, or cellular blood components.

이 부록에서 사용하는 기본 용어는 ICH 3극 조화 가이드라인 「신규 원료의약품 및 완제의약품의 안정성 시험」(1993년 10월 27일)의 "용어 해설(Glossary)"을 참조한다. 다만 생명공학의약품/생물의약품 제조업자는 때때로 전통적인 용어를 사용하므로, 독자의 이해를 돕기 위해 전통적인 용어를 괄호 안에 병기하였다. 생명공학의약품/생물의약품의 생산에 사용되는 일부 용어를 설명하는 보충 용어 해설도 포함하였다.

For the basic terms used in this annex the reader is referred to the "Glossary" in the ICH harmonised tripartite guideline "Stability Testing of New Drug Substances and Products" (27 October 1993). However, since manufacturers of biotechnological/biological products sometimes use traditional terminology, traditional terms are specified in parentheses to assist the reader. A supplemental glossary is also included that explains certain terms used in the production of biotechnological/biological products.

원액을 제조 후 제형화 및 최종 제조 전까지 보관하려는 경우에는, 제조와 보관이 실생산 규모를 대표하는 최소 3개 배치에 대한 안정성 자료를 제출하여야 한다. 6개월을 초과하는 보관기간을 요청하는 경우에는 제출 시점에 최소 6개월의 안정성 자료를 제출하여야 한다. 보관기간이 6개월 미만인 원료의약품의 경우, 최초 제출 시 안정성 자료의 최소량은 사례별로 결정하여야 한다. 축소된 규모의 발효 및 정제로 생산한 원료의약품 파일럿 규모 배치의 자료는, 승인 후 처음 3개의 실생산 규모 배치를 장기 안정성 프로그램에 넣겠다는 약속과 함께 규제당국에 자료를 제출할 때 제출할 수 있다.

Where bulk material is to be stored after manufacture but prior to formulation and final manufacturing, stability data should be provided on at least 3 batches for which manufacture and storage are representative of the manufacturing scale of production. A minimum of 6 months stability data at the time of submission should be submitted in cases where storage periods greater than 6 months are requested. For drug substances with storage periods of less than 6 months, the minimum amount of stability data in the initial submission should be determined on a case-by-case basis. Data from pilot-plant scale batches of drug substance produced at a reduced scale of fermentation and purification may be provided at the time the dossier is submitted to the regulatory agencies with a commitment to place the first 3 manufacturing scale batches into the long-term stability program after approval.

안정성 프로그램에 넣는 원료의약품 배치의 품질은 비임상 및 임상시험에 사용한 물질의 품질과 실생산 규모로 제조할 물질의 품질을 대표하여야 한다. 또한 파일럿 규모로 만든 원료의약품(원액)은 실생산 규모에서 사용하는 것을 대표하는 공정으로 생산하고 그러한 조건에서 보관하여야 한다. 안정성 프로그램에 넣는 원료의약품은 제조 중 사용하는 실제 보관 용기를 적절히 대표하는 용기에 보관하여야 한다. 제조 중 사용하려는 것과 같은 재질로 만들어지고 같은 유형의 용기/마개 시스템을 사용한다면, 원료의약품 안정성 시험에 크기를 줄인 용기를 사용하는 것이 허용될 수 있다.

The quality of the batches of drug substance placed into the stability program should be representative of the quality of the material used in preclinical and clinical studies and of the quality of the material to be made at manufacturing scale. In addition, the drug substance (bulk material) made at pilot-plant scale should be produced by a process and stored under conditions representative of that used for the manufacturing scale. The drug substance entered into the stability program should be stored in containers which properly represent the actual holding containers used during manufacture. Containers of reduced size may be acceptable for drug substance stability testing provided that they are constructed of the same material and use the same type of container/closure system that is intended to be used during manufacture.

생명공학의약품/생물의약품의 제조 중 특정 중간체의 품질과 관리는 최종 제품의 생산에 핵심적일 수 있다. 일반적으로 제조업자는 중간체를 확인하고, 개발된 공정의 범위 내에서 그 안정성을 보증하는 자체 자료와 공정 한계를 생성하여야 한다. 파일럿 규모 자료의 사용은 허용되지만, 제조업자는 실생산 규모 공정을 사용하여 그러한 자료의 적합성을 확립하여야 한다.

During manufacture of biotechnological/biological products, the quality and control of certain intermediates may be critical to the production of the final product. In general, the manufacturer should identify intermediates and generate in-house data and process limits that assure their stability within the bounds of the developed process. While the use of pilot-plant scale data is permissible, the manufacturer should establish the suitability of such data using the manufacturing scale process.

실생산 규모에서 사용할 것을 대표하는 최종 용기 제품 최소 3개 배치에 대한 안정성 정보를 제출하여야 한다. 가능한 경우, 안정성 시험에 포함하는 최종 용기 제품 배치는 서로 다른 원액 배치로부터 유래하여야 한다. 6개월을 초과하는 보관기간을 요청하는 경우에는 제출 시점에 최소 6개월의 자료를 제출하여야 한다. 보관기간이 6개월 미만인 완제의약품의 경우, 최초 제출 시 안정성 자료의 최소량은 사례별로 결정하여야 한다. 제품의 유효기간은 신청을 뒷받침하기 위해 제출한 실제 자료에 근거하여 설정한다. 유효기간은 심사를 위해 제출한 실시간/실제 온도 자료에 근거하므로, 심사 및 평가 과정 중에 최초 안정성 자료를 계속 갱신하여야 한다. 안정성 시험에 넣는 최종 용기 제품의 품질은 비임상 및 임상시험에 사용한 물질의 품질을 대표하여야 한다.

Stability information should be provided on at least 3 batches of final container product representative of that which will be used at manufacturing scale. Where possible, batches of final container product included in stability testing should be derived from different batches of bulk material. A minimum of 6 months data at the time of submission should be submitted in cases where storage periods greater than 6 months are requested. For drug products with storage periods of less than 6 months, the minimum amount of stability data in the initial submission should be determined on a case-by-case basis. Product expiration dating will be based upon the actual data submitted in support of the application. Since dating is based upon the real-time/real-temperature data submitted for review, continuing updates of initial stability data should occur during the review and evaluation process. The quality of the final container product placed on stability studies should be representative of the quality of the material used in the preclinical and clinical studies.

완제의약품 파일럿 규모 배치의 자료는, 승인 후 처음 3개의 실생산 규모 배치를 장기 안정성 프로그램에 넣겠다는 약속과 함께 규제당국에 자료를 제출할 때 제출할 수 있다. 제품의 유효기간을 설정하기 위해 파일럿 규모 배치를 제출하였는데, 실생산 규모로 생산한 제품이 유효기간 전체에 걸쳐 해당 장기 안정성 기준에 적합하지 않거나 비임상 및 임상시험에 사용한 물질을 대표하지 못하는 경우, 신청자는 관련 규제당국에 알려 적절한 조치 방향을 결정하여야 한다.

Data from pilot-plant scale batches of drug product may be provided at the time the dossier is submitted to the regulatory agencies with a commitment to place the first 3 manufacturing scale batches into the long term stability program after approval. Where pilot-plant scale batches were submitted to establish the dating for a product and, in the event that product produced at manufacturing scale does not meet those long-term stability specifications throughout the dating period or is not representative of the material used in preclinical and clinical studies, the applicant should notify the appropriate regulatory authorities to determine a suitable course of action.

하나의 제품이 충전량(예: 1 millilitre(ml), 2 ml 또는 10 ml), 단위량(예: 10 units, 20 units 또는 50 units) 또는 질량(예: 1 milligram(mg), 2 mg 또는 5 mg)이 다른 배치로 유통되는 경우, 안정성 프로그램에 넣을 검체는 매트릭스 시스템 및/또는 브라케팅법에 근거하여 선정할 수 있다.

Where one product is distributed in batches differing in fill volume (e.g., 1 millilitre (ml), 2 ml, or 10 ml), unitage (e.g., 10 units, 20 units, or 50 units), or mass (e.g., 1 milligram (mg), 2 mg, or 5 mg) samples to be entered into the stability program may be selected on the basis of a matrix system and/or by bracketing.

매트릭스법, 즉 서로 다른 검체 분획을 서로 다른 채취 시점에 시험하는 안정성 시험의 통계적 설계는, 시험한 검체의 안정성이 모든 검체의 안정성을 대표함을 확인하는 적절한 문서가 제출된 경우에만 적용하여야 한다. 같은 완제의약품에 대한 검체 간 차이는, 예를 들어 서로 다른 배치, 서로 다른 함량, 같은 마개의 서로 다른 크기, 경우에 따라서는 서로 다른 용기/마개 시스템을 포괄하는 것으로 확인하여야 한다. 서로 다른 함량, 서로 다른 용기/마개와 같이 안정성에 영향을 줄 수 있는 차이가 있는 검체에 대해서는, 제품들이 보관 조건에서 유사하게 반응한다는 것을 확인할 수 없는 경우 매트릭스법을 적용해서는 안 된다.

Matrixing, i.e., the statistical design of a stability study in which different fractions of samples are tested at different sampling points, should only be applied when appropriate documentation is provided that confirms that the stability of the samples tested represents the stability of all samples. The differences in the samples for the same drug product should be identified as, for example, covering different batches, different strengths, different sizes of the same closure and possibly, in some cases, different container/closure systems. Matrixing should not be applied to samples with differences that may affect stability, such as different strengths and different containers/closures, where it cannot be confirmed that the products respond similarly under storage conditions.

같은 함량과 정확히 같은 용기/마개 시스템이 3가지 이상의 충전량에 사용되는 경우, 제조업자는 가장 작은 용기 크기와 가장 큰 용기 크기만 안정성 프로그램에 넣는 방법, 즉 브라케팅법을 선택할 수 있다. 브라케팅법을 포함하는 계획서의 설계는 중간 조건 검체의 안정성이 양 극단 검체의 안정성으로 대표된다고 가정한다. 경우에 따라서는 모든 검체가 양 극단에 대해 수집한 자료로 적절히 대표된다는 것을 입증하는 자료가 필요할 수 있다.

Where the same strength and exact container/closure system is used for 3 or more fill contents, the manufacturer may elect to place only the smallest and largest container size into the stability program, i.e., bracketing. The design of a protocol that incorporates bracketing assumes that the stability of the intermediate condition samples are represented by those at the extremes. In certain cases, data may be needed to demonstrate that all samples are properly represented by data collected for the extremes.

대체로 생명공학의약품/생물의약품의 안정성 특성을 나타내는 단일한 안정성 지표 시험이나 변수는 없다. 따라서 제조업자는 제품의 확인, 순도 및 역가의 변화가 검출될 것임을 보증하는 안정성 지표 프로파일을 제안하여야 한다.

On the whole, there is no single stability-indicating assay or parameter that profiles the stability characteristics of a biotechnological/biological product. Consequently, the manufacturer should propose a stability-indicating profile that provides assurance that changes in the identity, purity and potency of the product will be detected.

신청자는 제출 시점에 안정성 지표 프로파일을 구성하는 방법을 밸리데이션하였어야 하며, 그 자료는 심사를 위해 이용할 수 있어야 한다. 어떤 시험을 포함하여야 하는지는 제품별로 결정된다. 다음 소절에서 강조하는 항목은 모든 것을 망라하려는 것이 아니라, 제품 안정성을 적절히 입증하기 위해 일반적으로 문서화하여야 하는 제품 특성을 나타낸다.

At the time of submission, applicants should have validated the methods that comprise the stability-indicating profile and the data should be available for review. The determination of which tests should be included will be product-specific. The items emphasised in the following subsections are not intended to be all-inclusive, but represent product characteristics that should typically be documented to adequately demonstrate product stability.

품목허가 신청에 첨부하는 자료에는 제안한 보관 조건과 유효기간을 뒷받침하기 위해 원료의약품과 완제의약품 모두의 안정성을 평가하는 상세한 계획서가 포함되어야 한다. 계획서에는 제안한 유효기간 전체에 걸쳐 생명공학의약품/생물의약품의 안정성을 입증하는 데 필요한 모든 정보(예: 잘 규정된 기준 및 시험 간격)가 포함되어야 한다. 사용하여야 하는 통계적 방법은 안정성에 관한 3극 가이드라인에 기술되어 있다.

The dossier accompanying the application for marketing authorisation should include a detailed protocol for the assessment of the stability of both drug substance and drug product in support of the proposed storage conditions and expiration dating periods. The protocol should include all necessary information which demonstrates the stability of the biotechnological/biological product throughout the proposed expiration dating period including, for example, well-defined specifications and test intervals. The statistical methods that should be used are described in the tripartite guideline on stability.

제품의 의도된 용도가 규정 가능하고 측정 가능한 생물학적 활성과 연관되어 있는 경우, 역가 시험은 안정성 시험의 일부가 되어야 한다. 이 가이드라인에 기술된 제품의 안정성 시험에서 역가란 제품이 의도한 효과를 달성하는 특이적 능력 또는 역량을 말한다. 역가는 제품의 어떤 특성을 측정하는 데 근거하며 적절한 정량적 방법으로 결정한다. 일반적으로 서로 다른 시험실에서 시험한 생명공학의약품/생물의약품의 역가는 적절한 참조물질의 역가에 대한 상대값으로 표시한 경우에만 의미 있게 비교할 수 있다. 이를 위해 해당 국가 또는 국제 참조물질에 대해 직접 또는 간접적으로 교정한 참조물질을 시험에 포함하여야 한다.

When the intended use of a product is linked to a definable and measurable biological activity, testing for potency should be part of the stability studies. For the purpose of stability testing of the products described in this guideline, potency is the specific ability or capacity of a product to achieve its intended effect. It is based on the measurement of some attribute of the product and is determined by a suitable quantitative method. In general, potencies of biotechnological/biological products tested by different laboratories can be compared in a meaningful way only if expressed in relation to that of an appropriate reference material. For that purpose, a reference material calibrated directly or indirectly against the corresponding national or international reference material should be included in the assay.

역가 시험은 안정성 계획서에 규정된 적절한 간격으로 수행하여야 하며, 결과는 가능한 한 국가 또는 국제적으로 인정된 표준품에 대해 교정한 생물학적 활성 단위로 보고하여야 한다. 국가 또는 국제 표준품이 없는 경우에는, 특성분석된 참조물질을 사용하여 자체적으로 정한 단위로 시험 결과를 보고할 수 있다.

Potency studies should be performed at appropriate intervals as defined in the stability protocol and the results should be reported in units of biological activity calibrated, whenever possible, against nationally or internationally recognised standard. Where no national or international reference standards exist, the assay results may be reported in in-house derived units using a characterised reference material.

일부 생명공학의약품/생물의약품에서는 역가가 활성 성분과 두 번째 부분(moiety)의 접합 또는 면역증강제(adjuvant)와의 결합에 좌우된다. 접합체나 면역증강제에 사용된 운반체로부터 활성 성분이 해리되는지를 (운송 중 겪는 조건을 포함한) 실시간/실제 온도 시험에서 조사하여야 한다. 이러한 제품은 경우에 따라 생물학적 활성에 대한 시험관내 시험과 물리화학적 특성분석이 실행 불가능하거나 부정확한 결과를 내기 때문에 안정성 평가가 어려울 수 있다. 시험관내 시험의 부적절함을 극복하기 위하여 적절한 전략(예: 접합/결합 전 제품 시험, 두 번째 부분으로부터 활성 화합물의 방출 평가, 생체내 시험) 또는 적절한 대체 시험의 사용을 고려하여야 한다.

In some biotechnological/biological products, potency is dependent upon the conjugation of the active ingredient(s) to a second moiety or binding to an adjuvant. Dissociation of the active ingredient(s) from the carrier used in conjugates or adjuvants should be examined in real-time/real-temperature studies (including conditions encountered during shipment). The assessment of the stability of such products may be difficult since, in some cases, in vitro tests for biological activity and physicochemical characterisation are impractical or provide inaccurate results. Appropriate strategies (e.g., testing the product prior to conjugation/binding, assessing the release of the active compound from the second moiety, in vivo assays) or the use of an appropriate surrogate test should be considered to overcome the inadequacies of in vitro testing.

이 가이드라인에 기술된 제품의 안정성 시험에서 순도는 상대적인 용어이다. 당쇄화, 탈아미드화 또는 그 밖의 이질성의 영향 때문에 생명공학의약품/생물의약품의 절대 순도는 결정하기가 극히 어렵다. 따라서 생명공학의약품/생물의약품의 순도는 일반적으로 둘 이상의 방법으로 평가하여야 하며, 얻어진 순도 값은 방법에 따라 달라진다. 안정성 시험에서 순도 시험은 분해산물을 측정하는 방법에 중점을 두어야 한다.

For the purpose of stability testing of the products described in this guideline, purity is a relative term. Due to the effect of glycosylation, deamidation, or other heterogeneities, the absolute purity of a biotechnological/biological product is extremely difficult to determine. Thus, the purity of a biotechnological/biological product should be typically assessed by more than one method and the purity value derived is method-dependent. For the purpose of stability testing, tests for purity should focus on methods for determination of degradation products.

안정성 시험에 넣은 생명공학의약품/생물의약품의 순도와 개별 및 총 분해산물의 양은 가능한 한 보고하고 문서화하여야 한다. 허용 가능한 분해의 한도는 비임상 및 임상시험에 사용한 원료의약품 및 완제의약품 배치의 분석 프로파일로부터 도출하여야 한다.

The degree of purity, as well as individual and total amounts of degradation products of the biotechnological/biological product entered into the stability studies, should be reported and documented whenever possible. Limits of acceptable degradation should be derived from the analytical profiles of batches of the drug substance and drug product used in the preclinical and clinical studies.

관련 물리화학적, 생화학적 및 면역화학적 분석방법을 사용하면 원료의약품 및/또는 완제의약품의 포괄적 특성분석(예: 분자 크기, 전하, 소수성)과, 보관 중 탈아미드화, 산화, 설폭사이드화, 응집 또는 절편화로 생길 수 있는 분해 변화의 정확한 검출이 가능하여야 한다. 이에 기여할 수 있는 방법의 예로는 전기영동(SDS-PAGE, 면역전기영동, 웨스턴 블롯, 등전점 전기영동), 고분해능 크로마토그래피(예: 역상 크로마토그래피, 겔 여과, 이온 교환, 친화 크로마토그래피) 및 펩타이드 지도분석이 있다.

The use of relevant physicochemical, biochemical and immunochemical analytical methodologies should permit a comprehensive characterisation of the drug substance and/or drug product (e.g., molecular size, charge, hydrophobicity) and the accurate detection of degradation changes that may result from deamidation, oxidation, sulfoxidation, aggregation or fragmentation during storage. As examples, methods that may contribute to this include electrophoresis (SDS-PAGE, immunoelectrophoresis, Western blot, isoelectrofocusing), high-resolution chromatography (e.g., reversed-phase chromatography, gel filtration, ion exchange, affinity chromatography), and peptide mapping.

장기, 가속 및/또는 가혹 안정성 시험 중 분해산물 생성을 나타내는 유의한 정성적 또는 정량적 변화가 검출되는 경우에는, 잠재적 위해와 장기 안정성 프로그램 내에서 분해산물의 특성분석 및 정량이 필요한지를 고려하여야 한다. 비임상 및 임상시험에 사용한 물질에서 관찰된 수준을 고려하여 허용 한도를 제안하고 그 타당성을 제시하여야 한다.

Wherever significant qualitative or quantitative changes indicative of degradation product formation are detected during long-term, accelerated and/or stress stability studies, consideration should be given to potential hazards and to the need for characterisation and quantification of degradation products within the long-term stability program. Acceptable limits should be proposed and justified, taking into account the levels observed in material used in preclinical and clinical studies.

적절히 특성분석할 수 없는 물질이나 일상적인 분석방법으로 순도를 정확히 분석할 수 없는 제품의 경우, 신청자는 대체 시험절차를 제안하고 그 타당성을 제시하여야 한다.

For substances that cannot be properly characterised or products for which an exact analysis of the purity cannot be determined through routine analytical methods, the applicant should propose and justify alternative testing procedures.

다음 제품 특성은 생명공학의약품/생물의약품에 특정된 것은 아니지만, 최종 용기에 든 완제의약품에 대해 모니터링하고 보고하여야 한다.

The following product characteristics, though not specifically relating to biotechnological/biological products, should be monitored and reported for the drug product in its final container:

무균시험 또는 그 대안(예: 용기/마개 완전성 시험)은 최소한 초기와 제안한 유효기간 종료 시점에 수행하여야 한다.

Sterility testing or alternatives (e.g., container/closure integrity testing) should be performed at a minimum initially and at the end of the proposed shelf-life.

첨가제(예: 안정제, 보존제) 또는 부형제는 완제의약품의 유효기간 동안 분해될 수 있다. 예비 안정성 시험 중에 이러한 물질의 반응이나 분해가 완제의약품의 품질에 나쁜 영향을 미친다는 징후가 있으면, 이들 항목을 안정성 프로그램 중에 모니터링할 필요가 있을 수 있다.

Additives (e.g., stabilisers, preservatives) or excipients may degrade during the dating period of the drug product. If there is any indication during preliminary stability studies that reaction or degradation of such materials adversely affect the quality of the drug product, these items may need to be monitored during the stability program.

용기/마개는 제품에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 있으므로 신중하게 평가하여야 한다(아래 참조).

The container/closure has the potential to adversely affect the product and should be carefully evaluated (see below).

대부분의 생명공학의약품/생물의약품 완제품은 정밀하게 규정된 보관 온도가 필요하므로, 실시간/실제 온도 안정성 시험의 보관 조건은 제안한 보관 온도로 한정할 수 있다.

Since most finished biotechnological/biological products need precisely defined storage temperatures, the storage conditions for the real-time/real-temperature stability studies may be confined to the proposed storage temperature.

생명공학의약품/생물의약품은 일반적으로 습기로부터 보호하는 용기에 담겨 유통된다. 따라서 제안한 용기(및 보관 조건)가 높은 습도와 낮은 습도에 대해 충분한 보호를 제공함을 입증할 수 있는 경우에는 서로 다른 상대습도에서의 안정성 시험을 대개 생략할 수 있다. 방습 용기를 사용하지 않는 경우에는 적절한 안정성 자료를 제출하여야 한다.

Biotechnological/biological products are generally distributed in containers protecting them against humidity. Therefore, where it can be demonstrated that the proposed containers (and conditions of storage) afford sufficient protection against high and low humidity, stability tests at different relative humidities can usually be omitted. Where humidity-protecting containers are not used, appropriate stability data should be provided.

앞서 언급한 바와 같이, 유효기간은 실시간/실제 온도 자료에 근거하여야 한다. 그러나 원료의약품과 완제의약품에 대해 가속 및 가혹 조건에서의 시험을 수행할 것을 강력히 권장한다. 가속 조건 시험은 유효기간 설정에 유용한 보조 자료를 제공하고, 향후 제품 개발을 위한 제품 안정성 정보(예: 제형 변경, 스케일업과 같은 제안된 제조 변경의 예비 평가)를 제공하며, 안정성 프로그램을 위한 분석방법의 밸리데이션을 돕거나, 원료의약품 또는 완제의약품의 분해 프로파일을 밝히는 데 도움이 되는 정보를 생성할 수 있다. 가혹 조건 시험은 제안한 조건 이외의 조건에 대한 우발적 노출(예: 운송 중)이 제품에 해로운지를 판단하는 데, 그리고 어떤 특정 시험 항목이 제품 안정성의 가장 좋은 지표가 될 수 있는지를 평가하는 데 유용할 수 있다.

As previously noted, the expiration dating should be based on real-time/real-temperature data. However, it is strongly suggested that studies be conducted on the drug substance and drug product under accelerated and stress conditions. Studies under accelerated conditions may provide useful support data for establishing the expiration date, provide product stability information for future product development (e.g., preliminary assessment of proposed manufacturing changes such as change in formulation, scale-up), assist in validation of analytical methods for the stability program, or generate information which may help elucidate the degradation profile of the drug substance or drug product. Studies under stress conditions may be useful in determining whether accidental exposures to conditions other than those proposed (e.g., during transportation) are deleterious to the product and also for evaluating which specific test parameters may be the best indicators of product stability.

원료의약품 또는 완제의약품을 극한 조건에 노출시키는 시험은 분해 양상을 밝히는 데 도움이 될 수 있으며, 그러한 경우 이러한 변화를 제안한 보관 조건에서 모니터링하여야 한다. 안정성에 관한 3극 가이드라인에 가속 및 가혹 시험 조건이 기술되어 있지만, 신청자는 그러한 조건이 생명공학의약품/생물의약품에는 적절하지 않을 수 있음에 유의하여야 한다. 조건은 사례별로 신중하게 선정하여야 한다.

Studies of the exposure of the drug substance or drug product to extreme conditions may help to reveal patterns of degradation; if so, such changes should be monitored under proposed storage conditions. While the tripartite guideline on stability describes the conditions of the accelerated and stress study, the applicant should note that those conditions may not be appropriate for biotechnological/biological products. Conditions should be carefully selected on a case-by-case basis.

신청자는 시험에 관한 지침을 정하기 위해 관련 규제당국과 사례별로 협의하여야 한다.

Applicants should consult the appropriate regulatory authorities on a case-by-case basis to determine guidance for testing.

제형화된 생명공학의약품/생물의약품과 용기/마개 사이의 상호작용으로 제품 품질에 변화가 생길 수 있다. 액상 제품(밀봉된 앰플 제외)에서 상호작용이 없음을 배제할 수 없는 경우에는, 마개가 제품 품질에 미치는 영향을 확인하기 위해 안정성 시험에 똑바로 세운 검체뿐 아니라 뒤집거나 눕힌(즉, 마개와 접촉하는) 상태로 보관한 검체를 포함하여야 한다. 판매할 서로 다른 모든 용기/마개 조합에 대해 자료를 제출하여야 한다.

Changes in the quality of the product may occur due to the interactions between the formulated biotechnological/biological product and container/closure. Where the lack of interactions cannot be excluded in liquid products (other than sealed ampoules), stability studies should include samples maintained in the inverted or horizontal position (i.e., in contact with the closure), as well as in the upright position, to determine the effects of the closure on product quality. Data should be supplied for all different container/closure combinations that will be marketed.

기존 일회용 바이알에 필요한 표준 자료에 더하여, 신청자는 다회용 바이알에 사용하는 마개가 반복적인 바늘 삽입과 인출 조건을 견딜 수 있어, 용기, 포장 및/또는 첨부문서의 사용설명에 명시된 최대 기간 동안 제품이 완전한 역가, 순도 및 품질을 유지함을 입증하여야 한다. 이러한 표시는 관련 국가/지역 요건에 따라야 한다.

In addition to the standard data necessary for a conventional single-use vial, the applicant should demonstrate that the closure used with a multiple-dose vial is capable of withstanding the conditions of repeated insertions and withdrawals so that the product retains its full potency, purity, and quality for the maximum period specified in the instructions-for-use on containers, packages, and/or package inserts. Such labelling should be in accordance with relevant national/regional requirements.

동결건조 제품의 재구성 후 안정성은 용기, 포장 및/또는 첨부문서에 명시된 조건과 최대 보관기간에 대해 입증하여야 한다. 이러한 표시는 관련 국가/지역 요건에 따라야 한다.

The stability of freeze-dried products after their reconstitution should be demonstrated for the conditions and the maximum storage period specified on containers, packages, and/or package inserts. Such labelling should be in accordance with relevant national/regional requirements.

생명공학의약품/생물의약품의 유효기간은 며칠에서 수년까지 다양할 수 있다. 따라서 모든 유형의 생명공학의약품/생물의약품에 적용할 수 있는 안정성 시험 기간 및 시험 빈도에 관한 통일된 지침을 작성하기는 어렵다. 그러나 몇몇 예외를 제외하면, 기존 제품과 향후 개발될 수 있는 제품의 유효기간은 0.5년에서 5년 범위에 있을 것이다. 따라서 이 지침은 그 범위의 예상 유효기간에 근거한다. 이는 생명공학의약품/생물의약품의 분해가 긴 보관기간의 서로 다른 구간에서 같은 요인에 의해 좌우되지 않을 수 있다는 사실을 고려한 것이다.

The shelf-lives of biotechnological/biological products may vary from days to several years. Thus, it is difficult to draft uniform guidelines regarding the stability study duration and testing frequency that would be applicable to all types of biotechnological/biological products. With only a few exceptions, however, the shelf-lives for existing products and potential future products will be within the range of 0.5 to 5 years. Therefore, the guidance is based upon expected shelf-lives in that range. This takes into account the fact that degradation of biotechnological/biological products may not be governed by the same factors during different intervals of a long storage period.

1년 이하의 유효기간을 제안하는 경우, 실시간 안정성 시험은 처음 3개월 동안은 매월, 그 이후에는 3개월 간격으로 수행하여야 한다. 제안 유효기간이 1년을 초과하는 제품의 경우, 시험은 보관 첫해에는 3개월마다, 둘째 해에는 6개월마다, 그 이후에는 매년 수행하여야 한다.

When shelf-lives of 1 year or less are proposed, the real-time stability studies should be conducted monthly for the first 3 months and at 3 month intervals thereafter. For products with proposed shelf-lives of greater than 1 year, the studies should be conducted every 3 months during the first year of storage, every 6 months during the second year, and annually thereafter.

위에 제시한 시험 간격은 승인 전 또는 허가 전 단계에서는 적절할 수 있지만, 적절한 안정성을 입증하는 자료가 있는 경우 승인 또는 허가 후에는 시험을 줄이는 것이 적절할 수 있다. 제품의 안정성이 손상되지 않음을 나타내는 자료가 있는 경우, 신청자는 승인 후/허가 후 장기 시험에서 특정 시험 간격(예: 9개월 시험)의 생략을 뒷받침하는 계획서를 제출하도록 권장된다.

While the testing intervals listed above may be appropriate in the pre-approval or pre-licence stage, reduced testing may be appropriate after approval or licensure where data are available that demonstrate adequate stability. Where data exist that indicate the stability of a product is not compromised, the applicant is encouraged to submit a protocol which supports elimination of specific test intervals (e.g., 9 month testing) for post-approval/post-licensure, long-term studies.

생명공학의약품/생물의약품은 보관 중 상당한 활성 손실, 물리화학적 변화 또는 분해를 겪을 수 있지만, 국제 및 국가 규정은 출하 기준과 유효기간 종료 시점 기준을 구분하는 것에 관하여 지침을 거의 제공하지 않았다. 제안한 유효기간 동안의 최대 허용 활성 손실, 물리화학적 변화의 한도 또는 분해에 관한 권고사항은 생명공학의약품/생물의약품의 개별 유형이나 군별로 마련되어 있지 않으며, 사례별로 검토된다. 각 제품은 제안한 유효기간 전체에 걸쳐 안전성, 순도 및 역가에 대해 설정된 한도 내에서 기준을 유지하여야 한다. 이러한 기준과 한도는 이용 가능한 모든 정보로부터 적절한 통계적 방법을 사용하여 도출하여야 한다.

Although biotechnological/biological products may be subject to significant losses of activity, physicochemical changes, or degradation during storage, international and national regulations have provided little guidance with respect to distinct release and end of shelf-life specifications. Recommendations for maximum acceptable losses of activity, limits for physicochemical changes, or degradation during the proposed shelf-life have not been developed for individual types or groups of biotechnological/biological products but are considered on a case-by-case basis. Each product should retain its specifications within established limits for safety, purity, and potency throughout its proposed shelf-life. These specifications and limits should be derived from all available information using the appropriate statistical methods.

안정성에 관한 3극 가이드라인에서 논의한 바와 같이, 출하 시와 유효기간 만료 시에 서로 다른 기준을 사용하는 경우에는 임상적 성능이 영향을 받지 않음을 입증하는 충분한 자료로 뒷받침하여야 한다.

The use of different specifications for release and expiration should be supported by sufficient data to demonstrate that clinical performance is not affected as discussed in the tripartite guideline on stability.

대부분의 생명공학/생물학적 원료의약품 및 완제의약품에는 정밀하게 규정된 보관 온도가 권장된다. 특히 동결을 견딜 수 없는 원료의약품 및 완제의약품에 대해서는 구체적인 권고사항을 기재하여야 한다. 이러한 조건과, 해당되는 경우 빛 및/또는 습기로부터의 보호에 관한 권고사항은 용기, 포장 및/또는 첨부문서에 기재되어야 한다. 이러한 표시는 관련 국가/지역 요건에 따라야 한다.

For most biotechnological/biological drug substances and drug products, precisely defined storage temperatures are recommended. Specific recommendations should be stated, particularly for drug substances and drug products that cannot tolerate freezing. These conditions, and where appropriate, recommendations for protection against light and/or humidity, should appear on containers, packages, and/or package inserts. Such labelling should be in accordance with relevant national/regional requirements.