침출물(leachables)은 확립된 제조 조건 및 표시된 보관 조건에서 제조 구성요소/시스템, 포장 구성요소 또는 투여 기구 구성요소로부터 의약품으로 이행하는 화학물질이다. 추출물(extractables)은 규정된 실험실 시험 조건에서 제조 구성요소/시스템, 포장 구성요소 또는 투여 기구 구성요소로부터 의도적으로 추출되는 화학물질로서, 잠재적 침출물이다.

Leachables are chemical entities that migrate from manufacturing components/systems, packaging or delivery device components into a drug product under the established manufacturing and labelled storage conditions. Extractables are chemical entities that are intentionally extracted from manufacturing components/systems, packaging or delivery device components under specified laboratory test conditions and thus are potential leachables.

이 가이드라인은 신규 원료의약품 중 불순물(ICH Q3A) 및 신규 완제의약품 중 불순물(ICH Q3B), 잔류용매(ICH Q3C), 원소불순물(ICH Q3D), 그리고 DNA 반응성(변이원성) 불순물(ICH M7)을 포함한 기존 ICH 불순물 가이드라인을 더 확장하기 위하여, 침출성 불순물의 평가 및 관리를 위한 총체적 체계와 절차를 제시한다. 이 가이드라인의 체계는 ICH Q9에 기술된 위험관리 원칙을 따른다. 이 가이드라인은 재질 특성분석과 공정 이해를 포함하지만, 주된 목적은 의약품 중 침출물의 평가 및 관리를 통해 환자 안전과 제품 품질을 보호하는 것이다. 재료공학, 기구 혁신, 새로운 제조 패러다임 및 새로운 치료 모달리티의 급속한 발전으로 인해, 과학 및 규제 환경 내에서 미래지향적인 원칙과 개념을 제공하는 것을 목표로 한다.

This guideline presents a holistic framework and process for the assessment and control of leachable impurities to further expand the existing ICH guidelines on impurities, including impurities in new drug substances (ICH Q3A) and new drug products (ICH Q3B), residual solvents (ICH Q3C), and elemental impurities (ICH Q3D), as well as DNA reactive (mutagenic) impurities (ICH M7). The framework of this guideline follows the principles of risk management as described in ICH Q9. While the guideline includes materials characterization and process understanding, its primary purpose is to protect patient safety and product quality through assessment and control of leachables in the drug product. Due to rapid advances in materials engineering, device innovations, new manufacturing paradigms and novel therapeutic modalities, the aim is to provide principles and concepts that are forward looking within the scientific and regulatory landscape.

이 가이드라인은 세포·유전자치료제를 포함한 신규 완제의약품 중 침출물의 위해성 평가 및 관리에 적용된다. 품목허가가 필요하고 의약품 또는 생물의약품의 정의에 해당하는 의약품-의료기기 조합제품도 적용 범위에 포함된다.

The guideline applies to the risk assessment and control of leachables in new drug products, including cell and gene therapy products. Drug-device combination products that require marketing authorizations and meet the definition of pharmaceutical or biological products are also in scope.

유기 침출물이 이 가이드라인의 주된 대상이다. 원소 분석에 대해 권장되는 방법론은 이 가이드라인의 적용 범위에 포함되지만, 원소 침출물의 안전성 평가는 ICH Q3D에서 다루므로 이 가이드라인의 적용 범위에서 제외된다.

Organic leachables are the primary focus of this guideline. Though recommended methodologies for elemental analysis are within the scope of this guideline, the safety assessment of elemental leachables are addressed by ICH Q3D and thus out of scope for this guideline.

이 가이드라인은 제형, 제조, 투여 및/또는 용기·마개 시스템에 관련된 변경과 같이 침출물 프로파일 또는 환자 노출에 영향을 줄 가능성이 있는 변경(즉, 수명주기 관리)에 대해서도 허가된 제품에 적용된다. 이 가이드라인은 제품 오염 또는 혼입으로 인해 생기는 외인성, 외래 또는 이물질에 적용하기 위한 것이 아니다.

The guideline also applies to approved products for any changes that are likely to impact the leachable profile or patient exposure such as those relating to formulation, manufacturing, dosing, and/or container closure system (i.e., life cycle management). This guideline is not intended to apply to extrinsic, extraneous or foreign substances resulting from product contamination or adulteration.

이 가이드라인은 생약제제 및 가공하지 않은 동물 또는 식물 유래 원재료 제품을 대상으로 하지 않는다. 이들 제품 중 액상 제형에 대해서는 지역별 요구사항이 적용될 수 있다.

This guideline is not intended for herbal medicinal products and crude non-processed products of animal or plant origin. For these products in liquid dosage forms, regional expectations may apply.

이 가이드라인은 개발 단계 중 임상 연구 단계에서 사용되는 제품을 대상으로 하지 않는다. 다만 환자에 대한 위험이 높은 경우에는 임상시험을 뒷받침하기 위해 이 가이드라인의 원칙을 적용할 수 있다.

This guideline is not intended for products used during clinical research stages of development. However, in cases of high risk to the patient, principles of this guideline may be applicable to support clinical studies.

일반적으로 방사성의약품은 특정한 우려 사유가 없는 한 적용 범위에 포함되는 것으로 보지 않는다.

Generally, radiopharmaceuticals are not considered in scope, unless there is a specific cause for concern.

이 가이드라인은 첨가제의 제조 또는 보관에 사용되는 시스템에는 적용되지 않는다. 액상 또는 반액상 원료의약품(API)의 포장 구성요소에 관한 특별 고려사항은 3.4.1항을 참조한다.

The guideline does not apply to systems used in the manufacture or storage of excipients. Refer to Section 3.4.1 for special considerations regarding packaging components for liquid or semiliquid active pharmaceutical ingredients (APIs).

이 가이드라인의 목적은 완제의약품의 안전성, 유효성 및 품질 특성을 보호하기 위하여 침출물 관련 위험을 확인, 평가 및 관리할 수 있는 총체적 체계를 제공하는 것이다. 그림 1은 제품 등록에 이르는 제품 개발 고려사항과 수명주기 관리 전반에 걸친 지속적 품질 관리 절차에 정보를 제공하기 위한 것이다.

The purpose of the guideline is to provide a holistic framework whereby leachables-associated risk can be identified, assessed, and controlled to protect the safety, efficacy, and quality attributes of the finished drug product. Figure 1 is intended to inform product development considerations leading up to product registration as well as continuous quality management process throughout lifecycle management.

E&L에 대한 품질위험관리 절차에는 사전 지식과, 제조/포장 구성요소 및 의약품의 바람직한 특성과 핵심 특성, 그리고 제조 및 보관 조건에 대한 철저한 이해를 활용하는 총체적 전략이 요구된다. 지식 공유와 E&L 품질위험관리 절차의 개발을 위해서는 분석화학자와 안전성 전문가 간의 긴밀한 협력이 필수적이다. 품질위험관리 절차는 모든 제품에 대해 개시되어야 하며, 각 제품은 고유의 위해성 평가, 위험 관리 및 수명주기 관리 절차를 갖는다.

The quality risk management process for E&L warrants a holistic strategy, leveraging prior knowledge and a thorough understanding of the desirable and critical attributes for the manufacturing/packaging components and drug product, as well as the manufacturing and storage conditions. Close collaboration between the analytical chemist(s) and safety expert(s) is essential for knowledge sharing and development of the E&L quality risk management process. A Quality Risk Management Process should be initiated with every product, each with its own Risk Assessment, Risk Control and Lifecycle Management process.

침출물의 전반적 위해성 평가 및 관리를 위해서는 의약품 품질과 안전성 측면을 모두 수반하는 위험의 다차원적 특성을 고려하는 것이 중요하다. 의약품 품질 측면에서 중요한 차원은 다음과 같다.

For the overall risk assessment and control of leachables, it is important to consider the multidimensional nature of risk, entailing both pharmaceutical quality and safety aspects. With respect to pharmaceutical quality, important dimensions include:

안전성 평가 차원은 침출물이 초래하는 잠재적 위해와 관련되며, 투여 경로의 위험 영향, 해당 환자 집단, 최대 투여량, 투여 빈도 및/또는 간격, 평생 최대 잠재 투여 기간 등 노출 관련 요인을 포함한다.

Safety assessment dimensions relate to the potential harms posed by leachables, inclusive of exposure-related factors such as the risk impact of the route(s) of administration, pertinent patient population(s), maximal dosing, dosing frequency and/or intervals, and maximum potential treatment duration in a lifetime.

여러 차원(전부를 망라한 것은 아님)과 관련된 상대적 위험을 그림 2에 나타낸다. 의약품의 전반적 위험은 이러한 모든 차원을 고려하여 결정한다.

The relative risks associated with various dimensions (not all inclusive) are shown in Figure 2. The overall risk of a drug product is determined by taking all those dimensions into consideration.

예상되는 위험에 따라, 그리고 사전 지식을 활용하여, 관련 식품 접촉 안전 기준 또는 약전 기준/규정의 준수부터 보다 광범위한 E&L 특성분석 및 안전성 위해성 평가에 이르기까지 다양한 접근 방법을 채택할 수 있다(부록 1 참조). 경구용 의약품의 경우, 적절히 타당성이 입증되면(예: 제안된 용도가 식품 접촉 용도에 관한 지역 규정에 부합하고, 의약품의 침출 경향이 인용된 지역 규정에 열거된 것과 유사하거나 그보다 낮으며, 규정된 모든 시험 결과가 허용기준에 적합한 경우), 관련 지역 식품 접촉 안전 규정의 준수만으로도 고분자 제조 설비/시스템 및 용기·마개 시스템의 안전성과 품질을 뒷받침하기에 충분할 수 있다.

Depending on the anticipated risk and leveraging prior knowledge, various approaches can be adopted ranging from compliance with relevant food-contact safety or pharmacopeial standards/regulations to more extensive E&L characterization and safety risk assessment (See Appendix 1). For oral drug products, compliance with relevant regional food-contact safety regulations may be sufficient to support the safety and quality of polymeric manufacturing equipment/systems and container closure systems if adequately justified (e.g., proposed use is consistent with regional regulations for food contact use, the leaching propensity of the drug product is similar or less than those listed in a referenced regional regulation, and all specified testing results meet acceptance criteria).

그 밖의 모든 의약품, 또는 조성, 기준 및 사용 제한 측면에서 식품 접촉 규정을 준수하지 않는 경구용 제품에 대해서는 일반적으로 추출물/침출물 평가가 필요하다.

For all other drug products, or for oral products that do not comply with the regulations for food contact in terms of composition, specification, and in-use limitations, extractable/leachable assessments are typically warranted.

위에 기술한 위험 매트릭스와 요인들은 침출물 평가와 관련된 위험의 복잡성을 보여 준다. 해당 요인 각각의 위험 수준을 이해하는 것은 위해성 평가 절차의 일부이며, 제조 및 포장 구성요소의 선정과 전반적 위해성 평가/관리 전략의 수립에 정보를 제공할 수 있다.

The risk matrix and factors described above highlight the complexity of the risks associated with a leachables assessment. Understanding the respective risk level of the corresponding factors is part of the risk assessment process and may inform manufacturing and packaging components selection as well as the development of an overall risk assessment/control strategy.

위험관리 절차(그림 1, 3.1항), 다차원 위험 매트릭스(그림 2, 3.2항) 및 E&L 위해성 평가와 위험 관리를 위한 일반적 작업 흐름(그림 4 및 5, 부록 1)에 대한 설명에 근거하여, 위해성 평가는 다음 세 가지 기본 단계로 요약할 수 있다.

Based on the descriptions of the Risk Management Process (Figure 1, Section 3.1), the Multidimensional Risk Matrix (Figure 2, Section 3.2) and the Typical Workflows for E&L risk assessment and risk control (Figures 4 and 5, Appendix 1) risk assessment can be summarized in three basic steps:

종합적 위해성 평가 결과 위험 완화가 필요한 것으로 나타나면, 조치에는 구성요소/공급업체 변경, 구성요소 사전 세척, 제조 설비 사전 플러싱, 추가 정제/분리 단계의 추가 등이 포함될 수 있으나 이에 국한되지 않는다. 최종적으로 시행한 완화 조치의 적절성은 추출물 및/또는 침출물 연구를 통해 확인/검증하여야 한다.

If the comprehensive risk assessment indicates risk mitigation is needed, measures may include, but are not limited to, change of components/suppliers, pre-wash of components, pre-flushing of manufacturing equipment, and adding additional purification/isolation step(s). The adequacy of the mitigation measures ultimately implemented should be confirmed/verified via extractable and/or leachable studies.

구성요소가 의도한 용도에 적격한 것으로 평가되면 관리전략을 시행하여야 한다. 여기에는 구성요소 품질관리에 필수적인 일상적 GMP 관행이 포함되나 이에 국한되지 않는다. 관리전략은 다음을 위해 마련되어 있어야 한다.

Once the components are qualified for the intended use, a control strategy should be implemented. This comprises, but is not limited, to routine GMP practices which are imperative for component quality controls. A control strategy should be in place to:

제조 구성요소/시스템(그림 4, 부록 1)과 포장 및 투여 기구 구성요소(그림 5, 부록 1)의 구성요소 적격성 평가를 포함한 E&L 위해성 평가 및 위험 관리의 일반적 작업 흐름은 부록 1을 참조한다. 일반적으로 포장 및 투여 기구 구성요소에 대해서는 추출물 및 침출물 연구를 수행하여야 한다. 특정한 상황에서는 적절한 타당성과 함께 대체 접근 방법을 제안할 수 있다.

See Appendix 1 for typical workflows for E&L risk assessment and risk control, including component qualifications for manufacturing components/systems (Figure 4, Appendix 1) and for packaging and delivery device components (Figure 5, Appendix 1). Typically, extractable and leachable studies should be conducted for packaging and delivery device components. Under certain circumstances alternative approaches may be proposed with proper justifications.

포장 및 투여 기구 구성요소와 관련된 안전성 우려를 다루기 위해 위험을 확인하고 완화 전략을 수립하는 데 사용하는 원칙과 관행은 고분자 재질로 만들어진, 제형과 접촉하는 제조 설비 구성요소에도 적용된다. 따라서 추출물 연구는 제조 조건의 최악 조건(예: 가장 긴 접촉 시간의 최소 규모, 최고 온도 및 압력)을 대표하도록 설계하여야 한다. 제형과의 접촉 시간이 상대적으로 짧고 표면적 대비 용액 부피 비가 크기 때문에, 제조 구성요소/시스템에서 유래하는 의약품 중 침출물 가능성은 포장 및 투여 구성요소에서 유래하는 것보다 낮은 것으로 인정된다. 상류 제조 공정 단계에서 유입된 침출물은 하류 단계(예: 정제/폴리싱)를 통해 제거될 수 있으며, 이로써 침출물이 최종 완제의약품에 남게 될 위험이 낮아진다.

The principles and practices used for identifying risk and developing mitigation strategies to address safety concerns associated with packaging and delivery device components are also applicable to formulation contacting manufacturing equipment components made of polymeric materials. Extractables studies should therefore be designed to represent the worst-case scenario of the manufacturing conditions (e.g., smallest scale with longest contact durations, highest temperature and pressure). It is recognized that the potential for leachables in a drug product originating from the manufacturing components/systems is lower than that from the packaging and delivery components, due to relatively shorter contacting time with the formulation and larger solution volume to surface area ratio. Leachables introduced in upstream manufacturing process steps might be able to be purged through downstream steps, e.g. purification/polish, lowering the risk for leachables ending up in the final drug product.

이러한 요인은 제조 설비의 선정 및 적격성 평가와 품질 조사 시 고려하여야 한다.

These factors should be taken into consideration for manufacturing equipment selection and qualification, as well as quality investigations.

제조 구성요소/시스템의 경우, 모든 추출물 피크가 해당 의약품에 적용되는 분석 평가 역치(AET) 이하이고 클래스 1 침출물이 관찰되지 않으면 침출물 위험은 최소이며 허용 가능한 것으로 간주할 수 있다(5항 참조). 추출 연구에 사용하는 분석절차는 4.3항에 제시된 기준에 적합하여야 한다.

For manufacturing components/systems, the leachables risk may be considered minimal and acceptable when all extractables peaks are at or below the Analytical Evaluation Threshold (AET) applicable to the drug product and no Class 1 leachables are observed (see Section 5). The analytical procedures used in extraction studies should comply with the criteria provided in Section 4.3.

제조 구성요소/시스템의 추출물이 AET를 초과하는 농도로 관찰되는 경우, 확인된 추출물과 동일한 물질의 적절한 표준품을 사용하여 추출물을 정량한다면, 침출물 위험을 완화하기 위해 해당 추출물을 확인하고 그 농도를 정량할 수 있다. 다만 진정한 표준품이 존재하지 않는 경우에는 분석 반응이 유사한 화합물을 사용할 수 있다. 이와 같이 정량한 추출물 농도가 관련 허용 안전성 수준(6항 참조) 미만이면, 침출물 위험과 관련된 안전성 우려는 무시할 수 있는 것으로 간주한다. AET를 초과하는 농도의 제조 설비 추출물에 대한 적격성 평가의 대안으로 침출물에 대한 안전성 평가를 수행할 수 있다.

In cases where manufacturing components/systems extractables are observed in concentrations above the AET, an identification of those extractables and quantification of the concentrations may be conducted to mitigate the leachables risk as long as the quantification of extractables is performed against appropriate reference standards of the same identity as the identified extractables. However, if authentic reference standards do not exist, compounds with a similar analytical response can be employed. If extractables concentrations quantified in this manner are below the relevant acceptable safety level (see Section 6), then the safety concern associated with leachables risk is considered negligible. As an alternative to qualification of extractables from manufacturing equipment at concentrations above the AET, a safety assessment of leachables may be performed.

포장 구성요소/시스템의 경우, 사전 지식(예: 확립된 추출물/침출물 상관관계, 허가된 의약품 제형과 침출 경향이 유사한 유사 의약품)으로 환자 안전 위험을 적절히 완화할 수 있거나, AET를 초과하면서 해당 안전성 역치 미만인 추출물(예: 클래스 3 침출물, 6항 참조)이 검출되지 않거나 소수만 검출되는 경우 축약된 자료 패키지를 고려할 수 있다. 표 A.1.2(부록 1)는 그림 (3.2항)과 관련하여 전반적 위험이 낮은 것으로 간주되고 적절한 타당성이 있으면 축약된 자료 패키지가 인정될 수 있는 예를 제시한다. 축약된 자료 패키지를 제안하는 경우, 접근 방법을 조율하기 위해 해당 지역 규제당국/보건당국과 협의하는 것이 권장된다.

For a packaging component/system an abbreviated data package may be considered when patient safety risk can be adequately mitigated by prior knowledge, (e.g. established extractable/leachable correlation, similar drug product with similar leaching propensity to approved drug product formulation), or no/few extractables detected above the AET and below their applicable safety threshold (such as Class 3 leachables; See Section 6). Table A.1.2 (Appendix 1) provides examples where the overall risk is considered low, in relation to Figure (Section 3.2), and an abbreviated data package may be warranted with adequate justification. When an abbreviated data package is proposed, communications with relevant regional Regulatory Agency/Health Authority is recommended to align on approach.

확인된 추출물이 안전성 위험이 더 높은 화합물로 화학적으로 변환될 가능성이 있는 경우(즉, 화학적 분해 및/또는 제형 성분과의 상호작용을 통해 안전성 위험이 더 높은 화합물이 생성되는 경우), 또는 해당 AET를 초과하는 추출물 피크를 모두 적절히 확인 및/또는 정량할 수 없는 경우에는, 이러한 우려를 해소하고 구성요소의 허용 가능성을 입증하기 위해 침출물 연구를 수행하여야 한다.

If identified extractables are likely to chemically transform into compounds with a higher safety risk (i.e. through chemical degradation and/or interaction with formulation components to generate compounds with a higher safety risk), or if not all extractable peaks above the applicable AET can be adequately identified and/or quantified, a leachable study should be conducted to address these concerns and demonstrate acceptability of the components.

여러 제조 구성요소, 특히 동일하거나 유사한 재질로 만들어진 구성요소를 사용하는 경우에는 누적 침출물 위험을 평가하여야 한다.

When multiple manufacturing components, especially those constructed with the same or similar material are used, the cumulative leachables risk should be assessed.

품질 위해성 평가와 그로부터 도출된 관리전략은 적절한 경우 액상 또는 반고형 원료의약품을 보관하는 데 사용하는 용기로부터의 잠재적 침출물도 포괄하여야 한다.

Quality risk assessment and derived control strategies, when appropriate, should also encompass potential leachables from a container used to store a liquid or semi-solid drug substance.

동결 상태에서는 침출이 최소한으로 일어나지만, 보관 구성요소/시스템으로부터의 침출 가능성은 동결 전과 해동 후에 평가하여야 한다.

Although minimal leaching occurs in the frozen state, the potential for leaching from storage component/system should be evaluated before freezing and after thawing.

또한 생물의약품 및 생명공학의약품의 경우, 위험 확인 및 완화에는 다음이 포함될 수도 있다.

In addition, for biological and biotechnology-derived products risk identification and mitigation may also include:

허가 신청서에는 수행한 추출물/침출물 연구의 타당성, 관련 연구 보고서, AET를 초과하는 물질의 안전성 평가 및 필요한 위험 관리 전략이 포함되어야 한다. 제조 및 포장 구성요소/시스템의 허용 가능성을 뒷받침하기 위해 수행한 추출물 및 침출물 연구는 해당되는 경우 제출 자료(ICH M4Q에 기술된 바와 같이)에 포함되어야 한다. 의약품의 유효기간 전체에 걸쳐 안전성 및 품질 우려를 다룰 수 있도록 적절한 침출물 자료를 제출하여야 한다. 해당 지역 규제당국의 사전 동의를 조건으로, 이용 가능한 안정성 자료에 맞춘 침출물 연구 결과를 제출하고 허가 후 추가 자료를 제출하는 것이 일반적으로 허용된다.

Registration applications should include the justification for the extractable/leachable studies conducted, the associated study reports, the safety assessment of substances above the AET and any requisite risk control strategy. Extractables and leachables studies conducted to support the acceptability of manufacturing and packaging components/systems should be included in filing submissions (as described in ICH M4Q) as applicable. Adequate leachable data should be provided to address safety and quality concerns throughout the drug product’s shelf life. It is generally acceptable to submit leachable study results aligned with available stability data, with the provision to submit additional data post-authorization, subject to prior concurrence with the relevant regional regulatory authority.

이 가이드라인 3.3항에 정의된 품질 위해성 평가는 일회용 및 다회용 제조 구성요소/시스템, 1차 포장 구성요소 및 투여 기구 구성요소에 대해 수행하여야 한다. 반투과성 포장재의 경우 해당되면 2차 포장도 평가하여야 한다.

The quality risk assessment as defined in Section 3.3 of this guidance should be conducted on single-use and multi-use manufacturing components/systems, primary packaging components and delivery device components. For semi-permeable packaging materials, secondary packaging should also be evaluated as applicable.

수행한 추출물 및 침출물 연구 목록을 평가 보고서와 함께 포함하여야 하며, 평가 보고서에는 일반적으로 추출물 연구의 분석 방법 및 추출 조건 선정과 그 타당성(용매, 온도, 시간, 표면적/부피 비 등), 그리고 침출물 연구의 검체 준비 및 분석절차에 대한 설명이 포함된다. 또한 정량에 사용한 절차의 적합성(예: 검출한계(LOD), 정량한계(LOQ), 특이성, 직선성, 정확성 및 반복성)을 포함하여 정량 절차를 기술하여야 한다. AET(5항 참조)를 초과하는 모든 추출물 및 침출물 피크는 화학명, 구조, CAS 등록번호(있는 경우) 및 관찰된 수준과 함께 제출 자료에 포함되어야 한다. 침출물(또는 적격성 평가에 추출물 시험을 사용하는 경우 추출물)에 대해서는 6항에 기술된 안전성 위해성 평가를 포함하여야 한다.

A list of extractables and leachables studies conducted should be included along with an assessment report which will typically include analytical method and extraction condition selections along with justifications (solvents, temperature, duration, surface/volume ratio, etc.) for extractables studies and a description of the sample preparation and analytical procedures for leachables studies. In addition, the quantification procedure(s) should be described including the suitability of the procedures used for quantification (e.g., limit of detection (LOD), limit of quantification (LOQ), specificity, linearity, accuracy, and repeatability). All extractables and leachables peaks above the AET (see Section 5) should be included in the filing submission with chemical name, structure, CAS Registry Number (if available) and observed level. For leachables (or extractables when such testing is used for qualification), safety risk assessment as described in Section 6 should be included.

품질 위해성 평가에 더하여, 적절한 경우 침출물과 추출물 간 상관관계를 허가 신청서에 포함하여야 한다(4.6항 참조). 끝으로, 제안된 완화 조치(예: 포장 및 투여 구성요소/시스템의 사전 세척 또는 제조 구성요소/시스템의 사전 플러싱)의 적절성은 시행 전후에 수집한 자료로 입증하여야 한다.

In addition to the quality risk assessment, a leachables to extractables correlation should be included in the registration application, as appropriate (refer to Section 4.6). Finally, the adequacy of any proposed mitigation measures (for example prewashing of the packaging and delivery components/system or pre-flushing of the manufacturing components/systems) should be demonstrated by data collected before and after implementation.

이 항은 의약품 수명주기 동안 침출물 프로파일의 재평가가 필요할 수 있는 변경 유형을 기술한다. 다음은 잠재적 변경을 망라하지 않은 목록이며, 이러한 변경이 환자의 침출물 노출에 어떻게 영향을 줄 수 있는지에 대한 설명이다. 따라서 이러한 변경은 새로운 연구 및/또는 기존 정보원을 이용하여 과학적으로 고려하고 타당성을 입증하여야 한다.

This section describes the types of changes that might necessitate re-evaluation of the leachable profile during the lifecycle of the drug. The following is a non-exhaustive list of potential changes and an explanation of how these represent a potential to impact the patient leachable exposure. As such, these changes should be considered and justified scientifically using new studies and/or existing information sources.

새로운 정보: 재질의 사용 적합성과 관련된 새로운 자료 및/또는 정보가 우려 사유를 나타내거나 침출물에 대한 새로운 환자 안전 정보가 입수되면, 평가를 갱신하는 것이 필요할 수 있다.

New Information: If new data and/or information on a material pertinent to its suitability for use indicates a cause for concern and/or if new patient safety information for a leachable becomes available, an updated assessment may be warranted.

의약품 제형의 변경: 의약품의 변경은 제조 구성요소/시스템 및/또는 1차 포장 및/또는 투여 기구 구성요소와 접촉하는 기존 제형과는 다른 침출물을 유발할 수 있다. 예를 들어 첨가제/계면활성제의 조성 또는 농도 변경은 침출물의 조성과 양 모두에 영향을 줄 수 있다.

Changes to a drug product formulation: Changes to the drug product may cause different leachables from the existing formulation contacting manufacturing components/systems and/or primary packaging and/or delivery device components. For example, changes to excipients/surfactants composition or concentrations can affect both the composition and amount of leachables.

원료의약품 및/또는 완제의약품과 접촉하는 용기·마개 시스템, 투여 기구 또는 제조 구성요소/시스템의 변경: 의약품의 유효기간 동안 원료의약품(주로 액상 및/또는 생물의약품의 경우) 또는 완제의약품과 접촉하는 재질의 조성, 공급업체, 제조 공정, 형상 또는 전처리 등에 알려진 변경이 있으면 침출물 프로파일이 달라질 가능성이 있다. 또한 일부 제품의 경우 직접 접촉하지 않는 포장 구성요소가 의약품에 잠재적 침출물을 기여할 가능성이 있을 수 있다.

Changes to container closure system, delivery device, or manufacturing components/systems that contact drug substance and/or drug product: When there are known changes such as the composition, supplier, manufacturing process, geometry or pretreatment of materials contacting the drug substance (mainly for liquids and/or biologics) or drug product during the shelf-life of the drug, there is a potential for an altered leachable profile. In addition, for some products there may be a potential for non-direct packaging components to contribute potential leachables to the drug product.

제조 공정의 변경: 공정 조건의 변경은 기존 제형 접촉 재질로부터 다른 침출물 또는 다른 양의 침출물을 유발할 수 있다. 예를 들어 용매계, 시간, 온도, 압력, pH, 세척/멸균 공정, 표면적/부피 비, 작업 전 준비(예: 플러싱) 등의 변경은 침출물의 조성과 양 모두에 영향을 줄 수 있다.

Changes to a manufacturing process: Changes to process conditions may cause different leachables or different amounts of leachables from the existing formulation contact material. For example, change in solvent system, duration, temperature, pressure, pH, cleaning/sterilization process, surface area/volume ratio, pre-operation preparation (e.g., flushing), amongst others can affect both the composition and amount of leachables.

환자 노출에 영향을 줄 수 있는 변경: 의약품의 용법·용량, 투여 기간, 투여 경로 및 환자 집단(즉, 고령자/소아) 등의 변경은 이전에 확인된 침출물에 대한 환자 노출 추정치를 변화시킬 가능성이 있으며, 이는 모두 침출물의 노출 평가와 독성학적 위해성 평가에서 세운 기본 가정에 영향을 줄 수 있다.

Changes that might affect patient exposure: Changes such as the posology of the drug, duration of treatment, route of administration and patient population (i.e., geriatric/pediatric) have the potential to change estimates of patient exposure to previously identified leachables, which may all affect the fundamental assumptions made in the exposure assessment and toxicological risk assessment of leachables.

환자의 유익성:위해성에 영향을 줄 수 있는 적응증 변경: 예) 종양에서 류마티스 질환으로.

Changes in indication that might affect patient benefit:risk: e.g. oncology to rheumatological disorders.

사전 지식에는 화학적 시험을 수행하기 전에 확보해 두면 유용한 정보가 포함될 수 있으며, 여기에는 공급업체로부터 입수할 수 있는 정보와 다른 의약품 및 공정에 관한 모든 관련 정보가 포함된다. 이러한 정보에는 다음이 포함될 수 있다.

Prior knowledge may comprise information useful to obtain before performing chemical testing, including information available from a supplier and any relevant information with regard to other drug products and processes. This information may include:

의약품 제조업자는 고유한 의약품을 의도한 환자 집단에 안전하고 유효하게 제조, 포장, 보관 및 투여하기 위하여 규제 요구사항에 부합하는 요건을 수립할 책임이 있다. 특정 재질 또는 구성요소의 위험 수준은 제형과의 상호작용 가능성과 관련된다. 예를 들어, 침출 경향이 더 큰 제형(예: 액제)과 상호작용하는 구성요소는 침출 경향이 최소인 제형(예: 동결건조하지 않은 고형제)과 상호작용하는 구성요소보다 위험이 높은 것으로 간주할 수 있다. 공급업체로부터 입수한 정보(예: 추출물 보고서, 공정서 요건 준수)는 위해성 평가를 수행하고 허용 가능한 구성요소 선정을 입증하기 위한 추출물/침출물 절차를 개발하는 데 적절한 추가 시험으로 보완할 수 있다. 추출물, 침출물 및 모의 침출물 연구의 요약은 표 A.2.1(부록 2)을 참조한다.

A pharmaceutical product manufacturer is responsible for establishing requirements in alignment with regulatory expectations for the manufacturing, packaging, storage, and delivery of a unique drug product safely and effectively to an intended patient population. The level of risk for a particular material or component is relevant to the potential for interaction with the dosage form. For example, components that interact with dosage forms exhibiting a greater propensity for leaching (e.g., liquids) may be considered of higher risk than components that interact with dosage forms which exhibit a minimal propensity for leaching (e.g., non-lyophilized solids). The information obtained from the supplier (e.g., extractables report, compliance with compendial requirements) may be supplemented with additional testing appropriate for conducting a risk assessment and developing extractables/leachables procedures to demonstrate acceptable component selection. See Table A.2.1 (in Appendix 2) for a summary of extractable, leachable and simulated leachable studies.

추출물 연구는 시험 대상물로부터 화학물질을 추출하는 과정이다. 적절한 추출물 연구는 제조 또는 보관 조건의 최악 조건에서 의약품 제형의 예상 침출 경향에 관련된 용매와 추출 조건을 사용하고, 포괄적인 추출물 프로파일을 확립하기 위해 상호 보완적인 여러 분석 기법을 사용한다. 적절한 추출 연구의 주요 특징은 다음과 같다.

An extractable study is a process by which chemical entities are extracted from a test article. An adequate extractables study incorporates solvents and extraction conditions relevant to the anticipated leaching propensity of the drug product formulation under the worst-case scenario of manufacturing or storage conditions and employs multiple complementary analytical techniques to establish a comprehensive extractables profile. Key characteristics of an adequate extraction study include:

잠재적 클래스 1 침출물(6.2항 침출물 분류 참조)에 대한 특이적 표적 시험은 구성 재질과 품질에 대한 이해에 근거하여 수행하여야 하며, 위험 분석은 적절히 수행하여야 한다. 잠재적 클래스 1 침출물의 분석은 정량적 추출물 연구(4.3.2항) 또는 침출물 연구(4.4항)에 관한 설명을 따라야 한다.

Specific targeted tests for potential Class 1 leachables (see Section 6.2 Leachables Classification) should be performed based on the understanding of the material of construction and quality; risk analysis should be performed as appropriate. Analysis of potential Class 1 leachables should follow the description of a quantitative extractables study (Section 4.3.2) or leachables study (Section 4.4).

반정량적 추출물 연구는 이후에 의도한 용도에 대한 재질의 허용 가능성을 확립하기 위해 침출물 연구를 수행할 시나리오에서 적절할 수 있다. 반정량적 추출물 연구의 목적은 어떤 추출물이 의약품 중에 침출물로 존재할 수 있는지 파악하는 것이다. 반정량적 추출물 연구의 주요 특징은 다음과 같다.

A semi-quantitative extractables study may be appropriate in scenarios where a leachables study will subsequently be conducted to establish the acceptability of materials for intended use. The purpose of a semi-quantitative extractables study is to understand which extractables can be present as leachables in the drug product. Key characteristics of the semi-quantitative extractables study include:

AET를 초과하여 관찰된 반정량 추출물은 이후 정량적 추출물 연구 또는 침출물 연구의 표적으로 사용할 수 있다.

Semi-quantitative extractables observed above the AET can subsequently be used as targets for a quantitative extractables study or a leachables study.

반정량적 추출물 연구에서 분석 평가 역치(AET)를 초과하는 수준으로 추출물이 관찰된 제조 구성요소/시스템 및 일부 저위험 포장 구성요소/시스템 시나리오(각각 부록 1 표 A.1.1 및 A.1.2 참조)의 적격성 평가를 뒷받침하기 위해서는, 이러한 특정 추출물을 정량하는 정량적 추출물 연구가 필요할 것이다. 정량적 추출물 연구의 주요 특성은 다음과 같다.

To support qualification of manufacturing components/systems and certain low-risk packaging components/systems scenarios (Refer to Appendix 1 Table A.1.1 and A.1.2, respectively) for which extractables were observed at a level above the AET during the semi-quantitative extractables study, a quantitative extractables study to quantify these specific extractables would be warranted. Key characteristics of quantitative extractables study include:

적절히 동정되고 정량된 추출물의 양이 그 적격성 한도(예: 적용 가능한 안전성 역치 또는 1일 허용 노출량(PDE))를 초과하면, 그 화합물이 침출물로서 적격성 한도 미만으로 유지됨을 입증하기 위하여 침출물 연구가 필요하다. 또한 AET를 초과하는 추출물의 동정을 확인할 수 없는 경우, 그 추출물의 품질 위험을 평가하는 데에도 침출물 연구를 활용할 수 있다.

If the amount of an adequately identified and quantified extractable exceeds its qualification limit (e.g., applicable safety threshold or permitted daily exposure (PDE)), a leachables study is warranted to demonstrate the compound as a leachable remains below its qualification limit. In addition, a leachables study can also be used to assess the quality risk for extractables above the AET when those extractables cannot be identified with confirmed identities.

완제의약품 허가를 뒷받침하기 위한 침출물 연구는 제안된 유효기간 및 사용 기간 전반에 걸쳐 실제 제조 조건과 의도된 보관 조건을 대표하도록 설계한다. 유효기간 및 사용 기간 동안 최대 발생량을 추정할 수 있도록 침출물의 경향을 파악하기 위하여 여러 시점을 평가하여야 한다. 용기·마개 시스템에 대한 침출물 평가는 안정성 보관 중인 실제 완제의약품으로 수행하며 가속 보관 조건을 포함할 수 있다. 용기·마개 시스템의 경우, 연구에는 상업용 제품에 사용하도록 의도된 실제 포장 및 투여 시스템으로 제조한 여러 개의 주요 완제의약품 안정성 배치 및/또는 개발 배치가 포함되어야 한다. 여러 배치를 확보할 수 없으면 타당한 근거와 함께 대체 접근법을 제안할 수 있다.

Leachables studies intended to support drug product registration are designed to represent the actual manufacturing conditions and intended storage conditions throughout the proposed shelf-life and in-use period. During the shelf life and in-use period, multiple time points should be evaluated to characterize trending of leachables to estimate maximal occurrence. The leachables assessment for the container closure system is performed on the actual drug product during stability storage and may include accelerated storage conditions. For a container closure system, the study should involve multiple primary drug product stability and/or development batches manufactured with the actual packaging and delivery system intended for use with the commercial product. If multiple batches are not available, alternative approaches may be proposed with justification.

추출물 평가에 사용한 것과 같은 구성요소 로트를 사용하면 추출물과 침출물 사이에 더 의미 있는 상관관계를 얻을 수 있다. 특정 표적 침출물에 대한 분석절차는 감도, 선택성, 정확성 및 정밀성이 있음을 입증하도록 적절히 밸리데이션하여야 한다. 비표적 스크리닝 절차도 사용하여야 하며, 예상하지 못한 침출물의 분해, 2차 포장에서 유래한 침출물 및/또는 상호작용 생성물을 검출할 수 있도록 적절한 분석 기법을 적용하여야 한다. 비표적 스크리닝 연구에는 AET(5항 참조)를 적용하여, 그 수준을 초과하는 침출 화학물질을 동정·정량하고 독성학적 평가를 위해 보고하여야 하는 수준을 나타내야 한다.

Use of the same lots of components used in extractables assessments potentially enables a more meaningful correlation between extractables and leachables. Analytical procedures for specific, targeted leachables should be appropriately validated to establish that they are sensitive, selective, accurate, and precise. Non-targeted screening procedures should also be used and employ appropriate analytical techniques to facilitate detection of any unanticipated degradation of leachables, leachables from secondary packaging, and/or interaction products. The non-targeted screening study should include the application of an AET (See Section 5) to indicate a level above which leachable chemical entities should be identified, quantified, and reported for toxicological assessment.

표준품이 있으면 사용하는 것이 바람직한데, 표준품으로 적절한 반응계수 또는 검량선을 작성하면 실제 완제의약품 침출물로 존재할 수 있는 표적 침출물을 더 정확하고 정밀하게 정량할 수 있기 때문이며, 이 경우 분석 정확성과 정밀성이 높다.

Reference standards, if available, are preferred as they facilitate more accurate and precise quantitation of target leachables that may be present as actual drug product leachables when they are used to produce either proper response factors or calibration curves; in which case the analytical accuracy and precision is high.

여러 가지 다양한 시료 전처리 기법과 고감도·고선택성 분석방법, 기법 및 기기를 결합한 체계적 조사 등 철저한 노력을 기울였음에도 완제의약품 침출물 연구를 수행하는 것이 기술적으로 불가능한 상황이 있을 수 있다. 이러한 상황에는 대용량 주사제(LVP)와 관련된 까다로운 검출 또는 정량 역치, 복잡한 완제의약품 제형에 내재된 상당한 분석 매트릭스 간섭, 또는 이러한 요인의 복합이 포함될 수 있다. 이러한 상황에서는 실제 완제의약품 침출물 평가를 뒷받침하기 위해 모의 연구를 사용하는 것이 정당화될 수 있다. 예를 들어, 침출물 시험으로 달성할 수 없는 목적을 이루기 위해 침출물 연구를 보완하는 모의 연구를 수행할 수 있다.

Circumstances may exist when performing a drug product leachables study is not technically feasible despite thorough due diligence which may include systematic investigation of multiple diverse sample preparation techniques coupled with highly sensitive and selective analytical methods, techniques and instrumentation. Such circumstances may include challenging detection or quantification thresholds associated with large volume parenterals (LVPs), significant analytical matrix interference inherent with complex drug product formulations, or a combination of such factors. In such situations, use of a simulation study to support actual drug product leachables evaluation may be justifiable. For example, a simulation study could be performed to augment a leachables study to accomplish the objectives that cannot be obtained by leachables testing.

AET 달성이 까다로운 경우(즉, 절차의 LOQ > AET), 침출물 연구는 해당 시험절차의 LOQ로 수행하고, LOQ와 AET 사이의 공백을 메우기 위해 모의 연구를 수행할 것이다. 또는 철저한 노력을 통해 침출물 연구 수행이 비현실적임이 확인된 경우, 모의 연구로 침출물 연구를 대체할 수 있다.

In the case of a challenging AET (i.e., procedure LOQ > AET), the leachables study would be performed with relevant test procedure LOQ and a simulation study would be performed to fill in the gap between the LOQ and the AET. Alternatively, a simulation study could be used to replace a leachables study when, through thorough due diligence, it is established that performing the leachables study is impractical.

모의 연구를 아무리 잘 설계하고 수행하더라도 그 결과는 완제의약품 침출물 연구 결과에 근사할 뿐이며 완제의약품의 실제 침출물 프로파일을 완전히 재현할 수 없다는 점을 인식하는 것이 중요하다. 예를 들어, 모의 연구는 침출물과 완제의약품 제형 구성성분 사이의 잠재적 상호작용을 다룰 수 없고 다루지도 않을 것이다.

It is important to recognize that, regardless of how well the simulation study is designed and executed, its outcome will likely only approximate the results of a drug product leachable study and cannot fully replicate a true leachable profile of the drug product. For example, a simulation study cannot and will not address any potential interaction between leachables and the components of the drug product formulation components.

모의 연구는 침출물 연구를 수행할 수 있었다면 검출되었을 실제 침출물일 가능성이 높은 물질을 드러내는 대리 연구이다. 따라서 모의 연구의 완제의약품 특이적 AET를 초과하여 검출된 모의 침출물은 동정·정량하고 안전성을 평가하여야 한다. 모의 연구의 목표는 유효기간 동안 완제의약품에서 생기는 실제 침출물 프로파일을 가깝게 모방하는 모의 침출물 프로파일을 얻는 것이므로, 모의 연구에 사용하는 모의 조건과 공정은 완제의약품이 제조, 유효기간 중 보관 및 사용(임상) 조제 과정에서 겪는 조건을 모의할 목적으로, 침출물 연구에 사용하는 완제의약품 제조/보관 조건과 가깝게 일치하여야 한다. 또한 모의 용매는 완제의약품과 유사한 침출 경향을 갖도록 선택하여야 하며, 모의 제조 공정은 최악 조건으로 수행하여야 한다.

The simulation study is a surrogate study that reveals likely true leachables that would be detected if a leachables study could have been conducted. Thus, the simulated leachables detected above the simulation study’s drug product specific AET should be identified, quantified, and assessed for safety. As the goal of a simulation study is to obtain a simulated leachables profile that closely mimics the actual leachables profile generated by the drug product over its shelf-life, the simulation conditions and process used in the simulation study should closely match the drug product manufacturing/storage conditions used in a leachables study, with the intent of simulating the conditions experienced by the drug product during its manufacturing, shelf-life storage, and in-use (clinical) preparation. Furthermore, the simulation solvent should be chosen so that is has a similar propensity to leach as the drug product, and the simulated manufacturing process should be performed using worst-case conditions.

아울러 모의 연구는 더 짧은 기간에 완제의약품 유효기간 전체에 걸친 침출물 연구 결과를 모방하기 위해 완제의약품 보관 조건보다 가속하여 수행할 수 있다.

Moreover, a simulation study can be accelerated versus drug product shelf storage conditions to mimic the outcome of a leachable study over the entire drug product shelf life with shorter duration.

모의 연구의 목적은 침출물 연구를 보완하거나 대체하는 것이므로, 모의 연구는 시험절차 적격성 평가를 포함하여 침출물 연구에 대한 모든 품질 요건을 충족하여야 한다. 적절히 타당성이 입증되면, 모의 연구의 사용은 침출물 연구를 수행하는 권장 관행에 대한 대안이 된다. 따라서 특정 완제의약품에 대한 모의 침출 연구의 의도된 적용, 타당성 및 적격성 평가는 적절한 시험과 실험으로 뒷받침되는 철저한 노력의 입증과 함께 과학적으로 타당한 근거에 기반하여야 한다. 모의 연구의 사용을 고려할 때에는 시행 전에 관련 지역 규제당국과 협의하는 것이 필요할 수 있다.

As the intent of the simulation study is to augment or replace a leachables study, the simulation study must meet all the quality requirements for a leachables study, including test procedure qualification. When properly justified, use of a simulation study is an alternative to the recommended practice of performing leachables studies. Thus, the intended application, justification, and qualification of a simulated leaching study for a particular drug product should be based on a scientifically sound rationale with demonstration of due diligence supported by appropriate testing and experimentation. When considering the use of a simulation study, consultation with the relevant regional Regulatory Agency prior to implementation may be warranted.

추출물 프로파일을 작성하는 주된 목적은 구성요소의 특성을 분석하고 선택을 돕고, 잠재적 침출물을 확인하고, 표적 침출물에 대한 시험방법을 개발하며, 침출물과 추출물의 상관관계를 파악하는 것이다. 침출물은 일반적으로 추출물의 부분집합이며, 각 침출물의 농도는 잘 수행된 추출물 연구에서 얻은 해당 추출물의 농도보다 대개 낮다.

The main purpose for generating extractables profiles is to characterize and assist selection of components, identify potential leachables, develop methods for targeted leachables, and correlate leachables and extractables. Leachables generally represent a subset of the extractables and the concentration of each leachable is typically below that of the corresponding extractable from a well conducted extractables study.

AET를 초과하는 추출물·침출물(E&L) 프로파일이 확보되면, 둘 사이의 정성적·정량적 상관관계를 평가하는 것이 권장된다. 실제 완제의약품 침출물을 해당 구성요소 또는 시스템의 추출물 연구에서 얻은 추출물과 정성적·정량적으로 비교하여 연결할 수 있을 때 침출물과 추출물 사이의 상관관계를 확립할 수 있다. 침출물과 추출물의 상관관계를 파악하면, 고위험 완제의약품, 변경관리 및 지속적 품질관리에 적절한 경우, 안정성 시험 중 일상적 침출물 시험 대신 구성요소에 대한 일상적 추출물 시험을 사용하는 근거를 뒷받침할 수 있다.

Once the E&L profiles above AET are available, it is recommended that a qualitative and quantitative correlation between the two be evaluated. A correlation between leachables and extractables may be established when actual drug product leachables can be comparatively linked qualitatively and quantitatively with extractables from corresponding extractables studies of components or systems. Correlating leachables with extractables may support a justification for the use of routine extractables testing of components as an alternative to routine leachables testing during stability studies when appropriate for high-risk drug products, change control, and ongoing quality control.

침출물이 검출되지 않았거나 추출 연구 조건에서 예상된 것보다 높은 수준으로 검출된 원인으로는 추출물 연구의 부적절한 설계 및/또는 수행, 침출물이 분해되어 새로운 화합물 생성, 침출물과 원료의약품(API) 및/또는 첨가제의 상호작용 생성물, 포장에서 이행된 화학물질, 및/또는 유효기간 중 보관 동안 노화(예: 자외선, 열, 산소 노출)로 인한 재질 변화에서 생긴 새로운 침출물이 있을 수 있다. E&L 상관관계는 품질 위해성 평가에 가치 있고 유익한 정보를 제공하며 구성요소 선택 및 수명주기 관리 결정에 활용될 수 있지만, 궁극적으로 환자 안전성 위험 평가와 구성요소의 허용 여부를 좌우하는 것은 침출물 프로파일이다.

Potential explanations for leachables that were not detected or detected at higher levels than suggested by the extraction study conditions could include inadequate design and/or execution of the extractables study, degradation of leachables to form new compounds, interaction products of leachables with API and/or excipients, chemicals migrated from packaging, and/or new leachables resulting from materials change due to aging (e.g., exposure to UV light, heat, oxygen) during shelf-life storage. Though the E&L correlation is valuable and informative for the quality risk assessment and may be leveraged for component selection and life-cycle management decisions, it is the leachables profile that ultimately drives patient safety risk evaluations and component acceptability.

제품 수명주기 동안 추출물/침출물 프로파일을 크게 바꾸는 변경이 생기면 추출물/침출물 프로파일과 그 상관관계를 재평가하여야 한다. 완제의약품 안정성 배치에 사용한 것과 같은 구성요소/시스템 로트로 수행한 추출 연구에서 산출한 침출물의 잠재적 최대 수준으로부터 예상된 것보다 상당히 높은 수준으로 특정 침출물이 안정성 시험 중 완제의약품에서 관찰되면, 이는 추출 연구가 불완전했음을 나타낼 수 있으며 해당 침출물에 대해서는 의미 있는 침출물-추출물 상관관계를 확립하지 못할 수 있다.

Any changes occurring during the product life-cycle significantly altering the extractable/leachable profiles should prompt re-evaluation of the extractable/leachable profiles and their correlation. If a specific leachable is observed in the drug product during stability studies at a level significantly greater than anticipated from the calculated potential maximum level of the leachable as established with the extraction study conducted on the same component/system lots as were used for the drug product stability batches, it can indicate that the extraction study was incomplete and it may not be possible to establish a meaningful leachables to extractables correlation for that particular leachable.

AET는 관리 역치가 아니라, 그 농도를 초과하면 추출물 또는 침출물을 동정·정량하고 안전성 평가를 위해 보고하여야 하는 농도에 해당하는 역치이며, 전체 E&L 위해성 평가 및 관리전략의 기초가 된다. 신규 원료의약품의 불순물(ICH Q3A) 및 신규 완제의약품의 불순물(ICH Q3B)에 관한 ICH 가이드라인은 제품 유효기간 동안 완제의약품의 안전성과 유효성에 영향을 줄 수 있는 핵심품질특성을 적절히 관리하기 위해, 1일 최대 투여량에 기초한 일련의 사전 설정 역치를 기술한다. 이와 달리 이 가이드라인은 먼저 연구 특이적 AET를 설정하기 위해 안전성 우려 역치(SCT; 6항 안전성 평가 참조)를 반영하는 것을 권장한다.

The AET is not a control threshold, but rather a threshold corresponding to a concentration above which extractables or leachables should be identified, quantitated, and reported for safety assessment, forming the foundation of the overall E&L risk assessment and control strategy. The ICH guidelines on impurities in new drug substances (ICH Q3A) and impurities in new drug products (ICH Q3B), describe a series of predetermined thresholds based upon maximum daily dosing that are intended to provide adequate control over critical quality attributes that may impact the safety and efficacy of the drug product over the course of the product shelf-life. In contrast, this guideline recommends incorporation of a Safety Concern Threshold (SCT; see Section 6 Safety Assessment) to first establish a study-specific AET.

추출 연구에는 완제의약품의 잠재적 침출물로서 검출·동정·보고하여야 할 추출 화학물질을 나타내기 위한 AET의 설정 및 적용이 포함되어야 한다. 침출물 연구에서 AET는 적절한 안전성 평가가 가능하도록 화합물을 동정·정량하여야 하는 농도의 하한으로 설정한다. 1등급 침출물(부록 4, 표 A.4.1 참조)의 경우, 정량에는 제품 특이적 SCT 대신 화합물 특이적 안전성 한도를 사용하여야 한다.

An extraction study should include the establishment and application of an AET to indicate extractable chemical entities to be detected, identified and reported as potential leachables for the drug product. For a leachable study, the AET is established at a concentration above which compounds should be identified and quantitated to enable appropriate safety assessment. For Class 1 leachables (See Appendix 4, Table A.4.1), the compound-specific safety limit, instead of a product-specific SCT, should be used for quantification.

연구 특이적 AET의 도출은 투여 관련 고려사항(예: 최대 투여량, 투여 빈도, 투여 기간)에 따라 달라진다. AET는 연구 유형(추출물 대 침출물)과 평가 대상에 따라 다양한 측정 단위로 나타낼 수 있다. 예를 들어, 용액 중 추출물에 대해서는 구성요소 재질 무게당 추출물 무게(예: µg/g) 또는 추출 용액 부피당 추출물 무게(예: µg/mL)가 흔히 사용하는 단위이다. 침출물 연구에서는 전체 용기·마개 시스템 또는 제조 구성요소 세트를 기준으로 침출물 AET를 나타내기 위해 포장 또는 투여 구성요소/시스템당 침출물 무게(예: µg/component, µg/mL, µg/g, ppm)를 사용할 수 있다. AET를 어떤 단위로 나타내든, 주어진 연구에서 이들은 모두 동등한 잠재적 환자 노출량에 해당한다. AET 계산 예시는 부록 3에 제시한다.

Derivation of the study-specific AET depends on dosing considerations (e.g., maximum dose level, frequency of dosing, and duration of treatment). The AET may be expressed using various units of measure depending on the type of study (extractable vs leachable) and what is being evaluated. For example, weight of extractable per weight of component material (e.g., µg/g) or weight of extractable per extraction solution volume (e.g., µg/mL) are commonly used units for extractables in solutions. For leachables studies, weight of leachables per packaging or delivery component/system (e.g., µg/component, µg/mL, µg/g, ppm) may be used to represent the leachables AET based on the entire container closure system or set of manufacturing components. Regardless of the units used to express the AET, they will all equate to an equivalent potential patient dose for a given study. Example AET calculations are presented in Appendix 3.

반정량적 분석방법에 AET를 사용할 때에는 분석 대상 물질과 표준품 사이의 반응계수 차이로 분석 대상 물질의 농도가 과소평가될 가능성을 고려하여 적절한 불확도 계수를 적용하여야 한다.

When an AET is used in semi-quantitative analytical methods, an appropriate uncertainty factor should be applied to account for potential underestimation of analyte concentrations due to differences in response factors between analytes and the reference standard.

주어진 추출물/침출물 연구에서 분석 불확도 계수의 적절한 크기는 구성 재질에 대한 사전 지식과 이해, 잠재적 추출물/침출물의 가능한 화학 구조, 반응계수 범위를 포괄하는 표준품의 확보 가능성, 분석방법의 한계에 따라 정한다.

The determination of the appropriate magnitude for the analytical uncertainty factor(s) in a given extractable/leachable study depends on the prior knowledge and understanding of the materials of construction, the possible chemical structure of the potential extractables/leachables, the availability of the reference standards covering the range of response factors, and the limitations of the analytical methods.

특정 상황에서는 0.5 이하의 불확도 계수(UF)를 곱하는 것이 허용 가능한 접근법이다. 또는 관련 기준 화합물로 적절히 구성한 반응계수 데이터베이스의 통계 분석으로 불확도 계수를 도출할 수 있다. 적용한 UF의 타당성은 추출물/침출물 연구 보고서에 포함하여야 한다.

Under certain circumstances an acceptable approach is to multiply an uncertainty factor (UF) of no greater than 0.5. Alternatively, an uncertainty factor can be derived from statistical analysis of appropriately constituted response factor database of relevant reference compounds. Justification of UF applied should be included in the extractable/leachable study report.

완제의약품 중 잠재적 침출물이 환자에게 무시할 만한 위험만을 주는 수준임을 확신하려면 위험 기반의 과학적 평가가 필요하다. 이러한 전반적 위험 기반 평가에서 안전성 평가의 초점은 해당 완제의약품에 대해 사전에 정한 SCT를 초과하는 완제의약품 중 침출물의 독성학적 평가이다. 이러한 맥락에서 SCT는 그 미만이면 침출물의 노출이 매우 낮아 돌연변이성 및 비돌연변이성 독성 우려가 무시할 만한 수준이 되는 역치로 간주한다. 안전성 평가 결과는 어떤 재질에서 유래한 1등급 침출물의 수준이 허용 가능한지 판단하는 데 사용할 수 있으며, 필요하면 완제의약품 중 침출물의 기준을 설정하는 데 사용할 수 있다.

A risk-based scientific evaluation is needed to provide confidence that any potential leachables in the drug product are at levels where they pose negligible risk to the patient. Within this overall risk-based evaluation, the focus of the safety assessment is the toxicological evaluation of leachables in the drug product exceeding a predefined SCT for that drug product. Within this context, the SCT is considered the threshold below which a leachable would have an exposure so low as to present negligible mutagenic and non-mutagenic toxicity concerns. The outcome of the safety assessment can be used to determine if levels of Class 1 leachables from a material are considered acceptable and may be used to set specifications for leachables in the drug product if needed.

SCT는 돌연변이성 영향과 비돌연변이성 영향 모두로부터 보호하도록 정의되므로, 돌연변이성 우려와 그 밖의 독성 평가변수에 관련된 우려를 모두 고려하여야 하며, 노출 측면에서 더 제한적인 쪽에 기초한다. 따라서 SCT는 노출량뿐 아니라 노출 경로와 노출 기간 모두에 따라 달라진다. 돌연변이성 우려에 대해서는 ICH M7에 기술된 독성학적 우려 역치(TTC)를 적용할 수 있는 것으로 본다. 비돌연변이성 독성 평가변수에 대해서는 이 가이드라인에서 적격성 평가 역치(QT)를 사용하며, 이는 잠재적 비돌연변이성 독성 영향이 무시할 만한 용량으로 간주할 수 있다. 이어서 SCT는 노출 경로와 잠재적 노출 기간을 고려하여 특정 완제의약품에 대한 TTC 또는 QT 중 가장 낮은 값이다.

Since the SCT is defined to be protective of both mutagenic and non-mutagenic effects, it must consider both mutagenicity concerns and concerns related to alternative toxicity endpoints and is based on whichever is more limiting with respect to exposure. As such, in addition to amount of exposure, the SCT dependent on both route and duration of exposure. For mutagenicity concerns, the Threshold of Toxicological Concern (TTC) as described in ICH M7 is considered applicable. For non-mutagenic toxicity endpoints, a Qualification Threshold (QT) is used in this guideline and may be considered as a dose at which potential non-mutagenic toxic effects are negligible. Subsequently, the SCT is the lowest value of either the TTC or QT for a specific drug product, considering route and potential duration of exposure.

경구 및 비경구 QT 값은 약 330개 잠재적 침출물의 1일 허용 노출량(PDE)을 검토하여 도출하였다. 경구, 비경구, 피부/경피 및 흡입 노출 경로에 대한 이러한 전신 안전성 역치(µg/day로 표시)의 개요를 표 1에 제시한다. 또한 국소 점안, 피하/피내, 피부/경피 및 흡입 노출 경로에 대한 완제의약품 중 침출물 농도의 국소 독성 역치를 제시한다. 그 밖의 투여 경로에 대해서는 이 가이드라인에 기술된 개념을 사용하여 허용 가능한 노출 수준을 정할 수 있다.

Oral and parenteral QT values have been derived by review of approximately 330 potential leachable permitted daily exposures (PDEs). An overview of these systemic safety thresholds (expressed in µg/day) for oral, parenteral, dermal/transdermal and inhalation routes of exposure, are provided in Table 1. In addition, local toxicity thresholds for leachable concentrations in drug products for topical ophthalmic, subcutaneous/intradermal, dermal/transdermal and inhalation routes of exposure are presented. For other routes of administration, the concepts described in this guideline may be used to determine acceptable exposure levels.

흡입 및 피부/경피 경로의 QT 값은 이용 가능한 PDE 값이 없어 비경구 QT에 기초하여 설정하였다.

QT values for inhalation and dermal/transdermal routes have been established based upon parenteral QT in lieu of available PDE values.

다양한 재질에서 유래하는 잠재적 침출물은 매우 다양한 화학물질을 포함하며, 따라서 독성학적 특성도 다양하다. 침출물 안전성 평가에 실용적이고 위험 기반의 접근법을 제공하기 위해, 일부 화합물은 매우 강한 독성을 나타낼 가능성 때문에 설정된 적격성 평가 역치보다 낮은 수준으로 관리할 필요가 있다. 이러한 화학물질은 이 가이드라인에서 1등급 침출물로 분류한다. 돌연변이성 발암물질의 경우, ICH M7에 정의된 우려 코호트(Cohort of Concern)와 허용 섭취량(AI)이 1.5 µg/day 미만인 ICH M7 1등급 불순물은 1등급 침출물로 간주한다.

Potential leachables from various materials encompass a large variety of chemicals, and thus toxicological characteristics. To provide a pragmatic, risk-based approach to leachables safety assessment, certain compounds need to be controlled at levels that are lower than the established qualification threshold due to their potential for highly potent toxicity. Such chemicals are categorized as Class 1 leachables in the current guideline. For mutagenic carcinogens, the Cohort of Concern as defined in ICH M7 and ICH M7 Class 1 impurities with an AI below 1.5 µg/day are considered Class 1 leachables.

마찬가지로 비스페놀 A(BPA)나 벤조(a)피렌(benzo(a)pyrene)처럼, 이론적으로 완제의약품 QT 값 이하에서도 무시할 만한 수준을 넘는 환자 안전성 위험과 관련될 수 있는 강한 비돌연변이성 독성 우려가 있는 화합물도 있다. 이러한 1등급 침출물의 경우, 그러한 화합물이 침출될 수 있는 재질의 사용을 피하는 것이 가장 실용적이라고 본다(5항 참조). 그러나 그러한 재질이나 구성요소의 사용이 불가피하다고 판단되면, 해당 물질에 대한 화합물 특이적 안전성 한도를 사용하여야 한다.

Similarly, there are some compounds, such as bisphenol A (BPA) or benzo(a)pyrene, that may have potent non-mutagenic toxicity concerns that may theoretically be associated with a greater than negligible patient safety risk at or below the drug product QT value. For such Class 1 leachables, it is considered most practical to avoid the use of materials which may leach such compounds (see Section 5). However, if the use of such materials or components is considered unavoidable, a compound-specific safety limit for these substances should be used.

3등급 침출물은 전신 독성의 강도가 비교적 낮은 것으로 확립된 화합물로, 도출된 만성 비경구 PDE가 침출물이 통상 관찰되는 수준을 초과한다(즉, 부록 5에 기술된 방법론에 따라 PDE ≥ 1 mg/day). 3등급 침출물은 1일 노출 수준 < 1 mg/day로 관찰되면 추가 안전성 적격성 평가가 필요하지 않을 것이다. 이 두 등급 사이에는 침출물로 흔히 접하는 수준에서 독성 가능성이 관련될 수 있는 화합물(2등급 침출물)이 있다. 부록 4는 이 세 가지 침출물 등급의 개요를 제공한다.

Class 3 leachables are compounds established to have relatively low potency for systemic toxicity with derived chronic parenteral PDEs in excess of the levels at which leachables are typically observed (i.e., PDE ≥ 1 mg/day using the methodology described in Appendix 5). Class 3 leachables would not require further safety qualification if observed at daily exposure levels < 1 mg/day. In between these two classes are compounds with a toxicity potential that may be relevant at levels commonly encountered for leachables (Class 2 leachables). Appendix 4 provides an overview of these three leachable classes.

AET를 초과하는 유기 침출물은 동정·정량하고 안전성 위해성 평가를 위해 보고하여야 한다. 화합물 구조를 부분적으로 또는 불완전하게 규명한 것의 허용 여부는 분석적 관점에서 타당성을 입증하여야 한다. 독성학적으로 타당하다면, 잠정 구조를 제시하는 부분 규명이 특정 경우 안전성 평가에 정보를 제공할 수 있다. 침출물 안전성 평가의 일반 절차는 흐름도(그림 3)로 제시하며, 돌연변이성과 일반 독성 우려 모두에 대한 평가를 포함한다.

Organic leachables exceeding the AET should be identified, quantified, and reported for safety risk assessment. Acceptability of partial or incomplete elucidation of the compound structure should be justified from an analytical perspective. If toxicologically justified, partial elucidation providing tentative structures may inform a safety assessment in certain cases. The general process for safety assessment of leachables is presented in a flowchart (Figure 3) and includes an assessment of both mutagenicity and general toxicity concerns.

잠재적 1등급 침출물은 재질 및 구성요소 선택 단계에서 확인하여 피하는 것이 이상적이다. 그러나 그러한 화합물을 피할 수 없으면, 절차의 첫 단계로 침출물로서 그 존재를 적절히 관리하기 위한 더 낮은 화합물 특이적 역치와 기준을 적용하여야 한다. 이어서 해당 완제의약품에 적용되는 TTC를 초과하는 모든 침출물은 ICH M7에 따라 돌연변이 가능성을 평가하여야 한다. 잠재적으로 돌연변이성이 있다고 판단된 침출물은 적절한 돌연변이성 시험으로 위험이 해소되지 않는 한 TTC 한도 이내로 적절히 관리하여야 한다.

Potential Class 1 leachables should ideally be identified and avoided during materials and component selection. However, if such compounds cannot be avoided, lower compound-specific thresholds and specifications to adequately control their presence as leachables should be implemented as an initial step in the process. Subsequently, all leachables above the TTC applicable to the drug product should be evaluated for mutagenic potential according to ICH M7. Leachables considered potentially mutagenic should be appropriately controlled within TTC limits unless de-risked by appropriate mutagenicity studies.

돌연변이성 평가와 더불어, 해당 완제의약품에 적용되는 QT를 초과하는 모든 침출물은 일반 독성 우려에 대해서도 평가하여야 한다. 최대 잠재 환자 노출량에서 침출물의 안전성을 뒷받침하는 적절한 자료가 있으면 추가 독성학적 평가는 필요하지 않다(자세한 내용은 부록 5 참조). 반대로 자료가 침출물의 안전성을 충분히 뒷받침하지 못하면, 잠재적 노출을 알려진 허용 수준으로 줄이기 위한 추가 조치(재질 교체 등), 관찰된 수준의 적격성을 입증하기 위한 추가 독성학적 자료 생성, 또는 관찰된 수준의 노출에 대한 타당성을 제공하는 위험/유익성 평가가 필요하다.

In addition to the mutagenicity assessment, all leachables above the applicable QT for the drug product should also be evaluated for general toxicity concerns. If adequate data are available to support the safety of the leachable at the maximal potential patient exposure, then no further toxicological assessment is needed (See Appendix 5 for further information). Conversely, if data do not sufficiently support the safety of the leachable, further action is needed to reduce the potential exposure to a known acceptable level (material replacement, etc.), generation of additional toxicological data to qualify the observed level, or a risk/benefit assessment providing justification of exposure at the observed level.

화합물의 안전성에 관한 정보를 제공할 적절한 자료가 없는 침출물에 대해서는 독성학적 자료가 있는 매우 유사한 화합물을 이용하는 교차 참조(read across) 접근법이 권장된다는 점에 유의하여야 한다. 관찰된 수준에서 관찰된 침출물의 안전성을 뒷받침할 충분한 자료가 있는 적합한 대리 화합물을 확인할 수 있으면, 추가 안전성 위해성 평가 및/또는 시험을 생략할 수 있다.

It should be noted that for leachables where adequate data to inform on the safety of the compound are not available, a read across approach using a highly similar compound(s) with toxicological data is encouraged. If suitable surrogate(s) can be identified that have sufficient data to support the safety of the observed leachable at the level observed, further safety risk assessment and/or studies can be avoided.

침출물 노출의 안전성을 뒷받침하기 위해 새로운 독성학적 자료의 생성이 필요하다고 판단되면, 적절히 타당성이 입증되는 경우 인실리코(in silico) 및 시험관내 모델을 포함한 신규 접근 방법론(NAMs)을 고려할 수 있다. 그렇지 않으면 화합물의 안전성 평가를 뒷받침하기 위해 ICH Q3A 및 Q3B에 기술된 독성학적 적격성 평가 시험을 고려하여야 한다.

If the generation of novel toxicological data is considered necessary to support the safety of exposure to a leachable, New Approach Methodologies (NAMs) including in silico and in vitro models may be considered if appropriately justified. Otherwise, a toxicological qualification study(ies) as described in ICH Q3A and Q3B should be considered in order support safety assessment of the compound(s).

잠재적 전신 독성에 대한 안전성 위해성 평가는 일반적으로 침출물 노출의 안전성을 뒷받침하기에 충분하다. 그러나 화합물의 국소 농도와 관련하여 취약한 조직이 손상될 가능성 때문에 잠재적 국소 독성 영향이 문제가 될 수 있는 특정 시나리오가 있다(예: 폐 투여 의약품, 점안 의약품, 뇌내/척수강내/경막외 투여 의약품). 해당되는 경우, 독성학적 위해성 평가에서는 침출물이 국소 조직 독성에 미칠 잠재적 영향과 함께 그러한 우려를 줄일 수 있는 요인(예: 제형 및 첨가제, 접촉 기간, 조직 손상의 회복)을 다루어야 한다. 또한 잠재적 국소 독성을 고려하여야 하는 경우, 사용하는 SCT는 돌연변이성(즉, TTC), 비돌연변이성(즉, QT) 및 국소 독성 역치(해당 농도를 1일 최대 노출 수준으로 환산) 중 가장 낮은 값(1일 노출 기준)이어야 한다.

Safety risk assessments for potential systemic toxicity are typically sufficient to support the safety of exposure to leachables. However, there are certain scenarios where potential local toxicity effects may be pertinent due to the potential for damage to vulnerable tissues related to the local concentration of a compound (e.g., pulmonary drug products, ophthalmic drug products, and intracerebral/intrathecal/epidural drug products). When relevant, the toxicological risk assessment should address the potential impact of a leachable on local tissue toxicity as well as factors that may potentially reduce such concerns (e.g., formulation and excipients, contact duration, recovery of tissue damage). Additionally, when potential local toxicity needs to be considered, the SCT used should be the lowest (on a daily exposure basis) of the mutagenic (i.e., TTC), non-mutagenic (i.e., QT), and local toxicity thresholds (pertinent concentration converted to a maximum daily exposure level).

안과 제품은 흔히 국소 투여되며, 일부 제품은 안구 조직에 직접 주사된다. 안구 조직에 접촉할 때 침출물의 잠재적 국소 독성을 특성화할 자료가 부족하다. 과거 선례에 근거하여, 관련 데이터베이스가 없는 경우 국소 투여 제품에 대해서는 최종 시판용 국소 점안 제품에서 침출물이 20 ppm 농도를 초과하면 그 침출물의 안전성을 입증하기 위한 화합물 특이적 위해성 평가를 완료하여야 한다. 이 농도 한도는 안구 조직에 일시적으로 접촉하는 세척액에는 적용되지 않는 것으로 본다. 안구 조직에 주사하는 제품에 대해서는 역치를 제시하지 않는다. 존재하는 모든 침출물에 대한 정성적 안전성 평가를 제공하여야 하는데, 이러한 침출물은 20 ppm 미만의 농도로 존재하더라도 관련성이 있을 수 있기 때문이다.

Ophthalmic products are often administered topically, while some products are injected directly into ocular tissues. There is a paucity of data to characterize the potential local toxicity of leachables when in contact with ocular tissues. Based on historical precedence, in the absence of a relevant database, a compound-specific risk assessment should be completed for topically administered products to justify the safety of a leachable when it exceeds a concentration of 20 ppm in the final to-be-marketed topical ophthalmic products. This concentration limit is not considered applicable to irrigation fluids that are in transient contact with ocular tissues. For products injected into ocular tissues no threshold is given. A qualitative safety assessment of any leachables present should be provided, since such leachables may be of relevance even when present at a concentration below 20 ppm.

뇌내, 척수강내 및 경막외 투여 의약품은 손상 후 회복 능력이 제한된 중요한 중추신경계(CNS) 조직과 직접 상호작용할 수 있으나, 신경 조직 안이나 그 가까이에 직접 투여되는 화합물의 잠재적 독성을 특성화할 자료는 부족하다. 시험관내 자료에 따르면, 신경독성이 알려진 일부 화합물은 매우 낮은 ppb(parts per billion) 범위에서도 화학적으로 유발된 생물학적 영향이 나타날 수 있다. 따라서 화합물 특이적 위해성 평가에서는 관찰된 침출물의 국소 농도와 신경 조직(예: 뉴런, 성상세포, 신경아교세포, 미엘린)에 대한 잠재적 국소 독성 우려를 고려하여야 하며, 국소 염증 반응 가능성에 대한 평가도 포함하여야 한다.

Intracerebral, intrathecal, and epidural drug products may directly interact with vital central nervous system (CNS) tissues that have a limited capacity for repair following insult, yet there is a paucity of data to characterize the potential toxicity of compounds directly administered into or in close proximity to neuronal tissue. In vitro data suggest chemically induced biological effects can occur in the very low parts per billion (ppb) range for some compounds with known neurotoxicity. Therefore, a compound-specific risk assessment should consider local concentration of observed leachables and the potential local toxicity concerns on neuronal tissue (e.g., neurons, astrocytes, glia, myelin) including an assessment of the potential for a local inflammatory response.

국소 독성 영향과 관련하여, 침출물이 강한 또는 극도로 강한 피부 감작물질인 경우 감작 가능성(6.4.4항 참조)이 가장 민감한 비유전독성 평가변수일 가능성이 높다. 고강도 화학물질(HPC)에 대해서는 1 µg/cm²/day의 피부 감작 역치(DST)가 도출되었다. 이 역치는 ICH Q3D에 기술된 피부 및 경피 농도 한도(CTCL) 환산 계산을 적용하면 피부 적용 완제의약품에서 500 ppm에 해당한다. 따라서 피부 적용 제품에는 제품 중 500 ppm 농도에 해당하는 국소 독성 역치를 사용할 수 있으며, 그 미만에서는 감작 가능성을 포함한 국소 비돌연변이성 독성 평가가 필요하지 않다(표 1 참조).

With regard to any local toxicity effects, sensitization potential (see Section 6.4.4) is likely the most sensitive non-genotoxic endpoint when the leachable concerns a strong or extreme potency skin sensitizer. For High Potency Chemicals (HPC), a Dermal Sensitization Threshold (DST) of 1 µg/cm²/day has been derived. This threshold corresponds to 500 ppm in a dermal drug product, using the Cutaneous and Transcutaneous Concentration Limit (CTCL) calculation for conversion as described in ICH Q3D. Consequently, a local toxicity threshold corresponding to 500 ppm concentration in the product can be used for dermal products below which there is no need for local non-mutagenic toxicity evaluation including sensitization potential (See Table 1.).

감작물질은 반복 노출 후 과민반응을 유발할 수 있는 화합물이다. 이러한 화합물에 대한 우려는 화합물의 감작 가능성, 노출 경로 및 노출된 개인의 감수성에 따라 달라진다. 다양한 노출 경로에 대해 여러 작용 방식을 가진 서로 다른 유형의 과민반응이 기술되어 있으나, 밸리데이션된 예측 모델은 피부 경로에 대해서만 존재한다. 이 가이드라인은 감작 유도 위험을 다루며, 적절한 경우 이 위험에 대한 국소 독성 역치를 제시한다. 환자가 어떤 화합물에 이미 감작되어 있으면 더 낮은 역치에서 감작 반응이 유발될 수 있다.

Sensitizers are compounds that may trigger hypersensitivity reactions after repeated exposure. The concern for these compounds is dependent on the sensitization potential of the compound, the route of exposure and the susceptibility of the individual exposed. Different types of hypersensitivity with multiple modes of action have been described for various routes of exposure; however, validated prediction models exist for the dermal route only. This guidance addresses the risk for induction of sensitization potential and provides local toxicity thresholds for this risk where appropriate. If patients are sensitized to a compound, elicitation of sensitization reactions may occur at lower thresholds.

감작 가능성에 관한 자료는 대부분 피부 경로를 이용하여 얻었다. 사람 자료 외에도 화합물의 피부 감작 가능성을 특성화하기 위해 인실리코(in silico), 인케미코(in chemico), 시험관내 및 생체내 모델이 개발되어 사용되고 있다. DST는 감작 강도에 기초하여 도출되었다.^1,2

Most data on sensitization potential have been obtained using the dermal route. Besides human data, in silico, in chemico, in vitro, and in vivo models have been developed and used to characterize the dermal sensitization potential of compounds. DSTs have been derived based on sensitization potency.^1,2

동정된 침출물이 해당 강도 범주의 DST 미만으로 피부에 투여되는 경우, 피부 감작 우려가 예상되지 않으며 추가 조치가 필요하지 않다고 결론 내릴 수 있다. DST를 초과하면 감작 가능성에 관한 이용 가능한 화합물 특이적 자료를 평가하여야 한다. 그러한 자료가 없거나 자료에서 우려가 제기되면 위험 완화 조치를 고려할 필요가 있다. 여기에는 해당 화합물을 침출하는 구성요소의 교체 또는 침출물 수준의 감소가 포함될 수 있다.

Where an identified leachable is administered dermally below the DST for the relevant potency category, it can be concluded that no concern for dermal sensitization is expected, and no further action is required. If the DST is exceeded, available compound-specific data on sensitization potential should be evaluated. If no such data are available, or when these data raise concerns, risk mitigation measures need to be considered. These may include replacement of the component leaching the compound or reduction of the level of the leachable.

경피 약물도 피부에 적용되므로, 감작 가능성 위험 평가에 같은 접근법을 사용할 수 있다. 여러 날 부착하는 패치의 경우, 모든 침출물이 하루 안에 이행한다고 가정한다. 이보다 느린 이행 속도는 자료로 타당성을 입증하여야 한다.

As transdermal drugs are applied to the skin as well, the same approach can be used to evaluate the risk for sensitization potential. For multi-day patches it is assumed that all leachables migrate within a day. A slower migration rate should be justified with data.

화합물의 호흡기 감작 가능성에 관한 지식은 주로 사람 자료에서 얻는다. 현재 안전성 위해성 평가를 위한 적합한 호흡기 감작 비임상 모델은 확립되어 있지 않다. 피부 감작물질과 호흡기 감작물질의 작용 방식은 공통점이 있지만, 특히 T세포 활성화 이후에는 차이가 있다. 따라서 피부 감작 자료를 호흡기 감작 위험 추정에 사용해서는 안 되며, 호흡기 감작에 대한 역치는 제시할 수 없다.

Knowledge of the respiratory sensitization potential of a compound is primarily from human data. Currently, suitable non-clinical models for respiratory sensitization are not established for safety risk assessment. The modes of action for dermal and respiratory sensitizers show commonalities, but also deviate, especially after T-cell activation. Consequently, dermal sensitization data should not be used to estimate the risk for respiratory sensitization and no threshold for respiratory sensitization can be provided.

호흡기는 감작성(및 자극성)을 지닌 화합물에 매우 민감하다.³ 따라서 감작 가능성이나 자극성을 시사할 수 있는 구조 요소를 가진 화합물은 모두 평가하여야 한다(예: 이소시아네이트, 니트릴, 스티렌, 단쇄 알데하이드). 화합물이 자극물질이거나 감작 가능성이 있다고 판단되면, 해당 화합물에 대해 이용 가능한 정보를 평가한 후 사례별로 환자 위험을 평가하여야 한다. 또한 이용 가능한 임상 자료에서 이상 영향의 증거가 있는지 평가하여야 한다. 자극성이나 감작에 대한 우려가 확인되지 않으면, 표 1에 제시한 바와 같이 비경구와 같은 전신 독성 QT가 적절한 것으로 본다.

The respiratory tract is very sensitive to compounds with sensitizing (and irritating) properties³. Therefore, any compound with structural elements that may suggest sensitizing potential or irritation should be evaluated (e.g. isocyanates, nitriles, styrenes, short-chain aldehydes). If a compound is considered to be an irritant or have sensitizing potential, patient risk should be assessed on a case-by-case basis after evaluating the available information for the specific compound. Additionally, available clinical data should be evaluated for evidence of any adverse effects. If no concern is identified for irritancy or sensitization, a systemic toxicity QT aligned with parenteral, as presented in Table 1, is considered appropriate.

감작의 잠재적 위험과 관련하여, 피하/피내 경로와 정맥/근육/복강 노출 경로는 구별하여야 한다. 피하 경로의 경우, 약물은 피부 감작 유발에 핵심적인 조직과 세포(즉, 랑게르한스 세포) 부근에 투여된다. 특히 침출물이 쉽게 분포되지 않고 피하조직에 더 오래 머무르는 경우, 같은 작용 방식이 활성화될 수 있다. 따라서 피하 투여되는 침출물의 감작 가능성을 평가할 때 피부 감작 가능성에 관한 이용 가능한 자료가 유익한 정보를 줄 수 있다. 마찬가지로 피내 투여 제품에 대해서도 피부 감작 자료가 관련성이 있을 수 있다. 반면 피부에 적용하는 화합물은 먼저 피부 장벽을 통과하여야 한다. 이 차이를 반영하여 피하 및 피내 제품에는 피부 적용 제품보다 10배 낮은 역치, 즉 500 ppm 대신 50 ppm을 적용하는 것이 타당하다고 본다.

Regarding potential risk for sensitization, a distinction should be made between the subcutaneous/intradermal route and the intravenous/intramuscular/intraperitoneal routes of exposure. For the subcutaneous route, the drug is administered in the vicinity of the same tissues and cells (i.e., Langerhans cells) that are pivotal in triggering dermal sensitization. Especially, when the leachable is not readily distributed and remains for more extended periods in the subcutis, the same modes of action may be activated. Consequently, available data on dermal sensitization potential can be informative when evaluating the sensitization potential for leachables that are administered subcutaneously. Likewise for products administered intradermally, dermal sensitization data may be of relevance. In contrast, dermally applied compounds need to penetrate the skin barrier first. To account for this difference a ten-fold lower threshold for subcutaneous and intradermal products as compared to dermal products is considered justified, i.e., 50 ppm instead of 500 ppm.

여러 유형의 전신 과민반응(I~IV형)이 알려져 있으며, 각각 작용 방식이 다르다. IV형은 합텐 형성에 의존하므로 피부 감작과 일부 기전적 측면을 공유한다. 그러나 피부 적용과 달리 근육 및 정맥 투여 물질은 전신으로 빠르게 분포되며, 면역계를 활성화하고 감작을 유도하려면 많은 양이 필요하다. 침출물은 완제의약품 중에 낮은 농도로 존재하므로, 정맥 또는 근육 주사로 투여되는 약물에서 감작 가능성이 우려될 가능성은 낮다고 본다.

Several types of systemic hypersensitivity (Type I-IV) are known, each having different modes of action. Type IV is dependent on hapten formation and thus shares some mechanistic aspects with dermal sensitization. However, contrary to dermal application, intramuscular and intravenous administered substances are rapidly distributed systemically, and large amounts are required to activate the immune system and induce sensitization. Since leachables are present at low concentrations in drug products, it is considered unlikely that sensitization potential will be of concern for drugs administered via intravenous or intramuscular injection.

ICH S9 적용 범위에 속하는 완제의약품의 경우, 침출물은 일반적으로 위 3항에 제시된 과학적 원칙에 따라 확인하여야 한다. 안전성 위해성 평가는 ICH S9의 ‘불순물 평가(Evaluation of Impurities)’ 항에 따라 수행할 수 있다. 이 경우 TTC는 적용되지 않으며, SCT는 QT로 정한다. 위해성 평가는 대상 환자 집단에 대한 일반 안전성에 중점을 두고 수행할 수 있으며, ICH S9 Q&A(2018)가 다루는 유전독성 API에도 해당된다.

For drug products within the scope of ICH S9, leachables should generally be identified according to the scientific principles outlined in Section 3 above. The safety risk assessment may be conducted according to the ‘Evaluation of Impurities’ Section in ICH S9. In this case, the TTC would not be applicable and the SCT would be defined by the QT. Risk assessment may be conducted with a focus on general safety for the intended patient population and is relevant for genotoxic APIs covered by ICH S9 Q&A, 2018.

안전성 평가는 관찰된 클래스 1 침출물, 해당 SCT를 초과하는 수준으로 검출된 클래스 2 침출물, 1.0 mg/day를 초과하는 수준으로 존재하는 클래스 3 침출물에 대하여 수행하여야 한다. 안전성 평가는 예상되는 환자 노출 수준의 허용 여부를 결론 내리기에 충분한 정보를 제공하여야 한다. 고려할 정보와 허용 노출 수준을 도출하는 방법론에 관한 자세한 내용은 부록 5에 제시한다.

A safety assessment should be conducted for observed Class 1 leachables, Class 2 leachables detected at levels above the relevant SCT, and Class 3 leachables when present at levels above 1.0 mg/day. The safety assessment should provide sufficient information to conclude on the acceptability of the anticipated patient exposure levels. Further details on the information to be considered and the methodology for deriving an acceptable exposure level is provided in Appendix 5.

다음 도식은 제조 구성요소/시스템 포장(그림 4)과 포장 및 투여 기구 구성요소/시스템(그림 5)의 구성요소 적격성 평가에 대한 E&L 전반의 위해성 평가 및 위험 관리의 일반적인 작업 흐름을 보여 준다. 일반적으로 제조 구성요소/시스템의 경우와 대부분의 상황에서 포장 시스템의 경우, 최악 조건을 고려한 침출물 연구의 안전성 평가가 요구된다. 그러나 특정한 저위험 상황에서는 대안적 접근법을 제안할 수 있다. 어떤 경우든 표 A.1.1 및 표 A.1.2에 제시된 예와 마찬가지로, 그리고 그 밖의 저위험 시나리오가 발생할 수 있는 경우에도, 채택한 접근법의 타당성을 입증하여야 한다(표 A.1.1 및 표 A.1.2 참조). 전반적으로 요구되는 자료의 범위와 이후의 품질 및 안전성 평가는 전반적인 위험 수준에 상응할 것으로 기대된다.

The following diagrams illustrate typical workflows for E&L overall risk assessment and risk control, for component qualifications for manufacturing components/systems packaging (Figure 4) and packaging and delivery device components/systems (Figure 5). Typically for manufacturing components/systems and under most circumstances for packing systems, a safety assessment of leachable studies considering worst case conditions is expected. However, under certain low risk circumstances, alternative approaches can be proposed. In all instances, similar to the examples given in Table A.1.1 and Table A.1.2 and where other low-risk scenarios could occur, the approach taken should be justified (see Table A.1.1 and Table A.1.2). Overall, it is expected that the extent of data requirements and subsequent quality and safety assessment is commensurate with the overall level of risk.

일반적으로 모든 1차 포장 구성요소/시스템과 투여 기구 구성요소에 대하여 포괄적인 추출물 및 침출물 자료를 제출하여야 한다. 그러나 전반적으로 저위험인 시나리오(3.2항 그림 2 참조)에서는 타당성을 입증하면 정량적 추출물 연구를 포함하는 축약 자료 패키지로 충분할 수 있다. 특정 우려를 해소하고 구성요소의 허용 가능성을 입증하기 위하여 침출물 연구를 수행하여야 하는 상황은 3.4항을 참조한다.

In general, comprehensive extractable and leachable data should be provided for all primary packaging components/systems and delivery device components. However, for overall low-risk scenarios (see Figure 2, Section 3.2) an abbreviated data package that includes a quantitative extractables study may be adequate with justification. See Section 3.4 for situations where a leachable study should be conducted to address the specific concerns and demonstrate acceptability of the components.

추출물 및 침출물 연구에 관한 자세한 권고사항은 필요에 따라 4.3항을 참조한다.

Refer to Section 4.3 for detailed recommendations for extractable and leachable study, as appropriate.

제시된 각 예는 완제의약품에 해당하는 SCT(µg/day)를 사용하는 것을 기준으로 한다. 경우에 따라(예: 잠재적 클래스 1 침출물) 다른 출발점이 적절할 수 있다. 모든 계산에서 완제의약품의 최대 승인 용량과 같은 최악의 가정을 적용하여야 한다. 추출물 연구와 침출물 연구 모두에 대한 일반적인 예를 제시한다. AET 계산에는 단위가 무엇이며 계산을 어떻게 수행하였는지를 명확히 나타내어야 한다. AET를 표현하는 단위와 관계없이, 특정 연구의 최종 값은 항상 동일한 환자 노출 수준(즉, SCT에 분석 불확도 계수[UF]를 곱한 값)과 같아야 한다.

Each of the examples provided are based upon using the applicable SCT (µg/day) for the drug product. In some instances, an alternative starting point may be pertinent (such as for a potential Class 1 leachable). In all calculations, worst-case assumptions such as maximum approved dosing of the drug product should be assumed. Common examples for both extractables and leachables studies are provided. Calculation of the AET should clearly indicate what the units are and how the calculation was performed. Regardless of the units used to express the AET, the final value for a given study should always equate to the same patient exposure level (i.e., the SCT multiplied by the analytical uncertainty factor [UF]).

각 제품에 대한 AET 계산은 MDD에 근거하여야 한다. MDD는 하루에 투여되는 의약품의 최대 승인 용량이다.

For each product the calculation of the AET should be based on the MDD. The MDD is the maximum approved dose of a drug administered in a single day.

SCT를 정하려면 표 1에 나타낸 바와 같이 TTC와 QT를 모두 고려하여야 한다. 이 값들 중 가장 낮은 값이 SCT가 된다.

To determine the SCT, both the TTC and QT should be considered, as indicated in Table 1. The lowest of these values determines the SCT.

의약품을 매일 투여하지 않는 경우, 해당 TTC의 도출은 ICH M7을 따른다(예: 총 투여일수가 ≤30일이면 TTC = 120 µg).

If a drug is not administered every day, for derivation of the applicable TTC ICH M7 is followed (e.g., when total number of dosing days is ≤30, the TTC = 120 µg).

QT의 도출에서는 총 투여일수가 ≤30일이거나 투여 빈도가 월 1회 이하이면 ≤ 1개월 QT를 사용할 수 있다.

For derivation of the QT, when total number of dosing days is ≤30 days or the dosing frequency is once per month or less, the ≤ 1 month QT can be used.

적용 후 여러 날 동안 그 자리에 남아 있을 수 있는 제품(예: 여러 날용 패치, 데포 주사제, 이식제)의 경우, 해당 TTC는 총 치료 기간으로 정한다. 돌연변이성 불순물의 경우 ICH M7에 따라 평균 1일 노출량을 사용하여야 한다. 비돌연변이성 침출물의 경우 기본 가정은 모든 침출물이 하루 안에 이행한다는 것이다. 이 경우 해당 QT는 총 적용 횟수로 정한다. 이행 속도가 느리면 비돌연변이성 침출물의 1일 용량은 줄어들지만 투여일수는 늘어난다. 더 느린 이행 속도는 자료로 타당성을 입증하여야 한다.

For products that are applied and may remain in place for multiple days (e.g. multi-day patches, depot injections, implants), the applicable TTC is defined by the total duration of treatment. For mutagenic impurities, per ICH M7 an average daily exposure should be used. For non-mutagenic leachable, the default assumption is that all leachables migrate within a day. In this case, the applicable QT is defined by the total number of applications. A slower migration rate would decrease the daily dose to a non-mutagenic leachable but increase the number of dosing days. A slower migration rate should be justified with data.

잠재적 침출물 화합물의 화학적 특성은 다양하며, 그 안전성 자료도 마찬가지로 다양하다. 안전성 역치 설정에 실용적인 접근법을 유지하면서도 환자를 보호하기 위하여, 이 가이드라인에서 적용하는 역치에 더하여 침출물 분류 체계를 마련하였다. 이 분류 체계는 전신 영향에 근거하며 모든 투여 경로에 폭넓게 적용할 수 있다. 그러나 6.1항 표 1에 나타낸 특정 투여 경로를 가진 완제의약품에 적용되는 농도 역치는 이 분류 체계의 영향을 받지 않는다. 따라서 침출물의 잠재적 국소 영향에 대한 기본 농도 역치는 침출물 클래스와 관계없이 동일하다.

The chemical nature of potential leachable compounds is varied as are their safety databases. In order to remain patient protective while maintaining a practical approach to setting safety thresholds, a leachables classification scheme has been developed, in addition to the thresholds applied in the guideline. The classification scheme is based on systemic effects and is broadly applicable to all routes of administration. However, the concentration thresholds applicable to drug products with specific routes of administration as indicated in Section 6.1 Table 1 are not impacted by this classification scheme. As such, the default concentration thresholds for potential local effects of a leachable are the same regardless of leachable class.

클래스 1 침출물은 일반적으로 이 가이드라인에 기술된 돌연변이성 및 전신 영향에 대한 역치가 환자를 충분히 보호하는 것으로 입증되지 않은 화합물이다. 따라서 클래스 1 침출물의 허용 노출 수준은 화합물별로 설정하여야 한다. 클래스 1에는 ICH M7 우려 코호트(cohort of concern) 화합물, AI < 1.5 µg/day인 ICH M7 클래스 1 화합물, 그리고 부록 5에 기술된 방법론에 따라 도출한 1일 허용 노출량(PDE)에 대하여 설정된 QT 값이 환자 안전을 보호하지 못할 수 있는 비돌연변이성 침출물(부록 6 참조)이 포함된다.

Class 1 leachables are generally those compounds for which the thresholds for mutagenic and systemic effects as described in this guideline have not been demonstrated to be sufficiently patient protective. Thus, for Class 1 leachables an acceptable exposure level should be established on a compound-specific basis. Class 1 includes: ICH M7 cohort of concern compounds, ICH M7 Class 1 compounds with an AI < 1.5 µg/day, and non-mutagenic leachables with a derived Permitted Daily Exposure (PDE) following the methodology described in Appendix 5 for which the established QT values may not be protective of patient safety (see Appendix 6).

클래스 2는 기본 침출물 분류로, 이 가이드라인에 기술된 돌연변이성(TTC) 및 전신 독성(QT)에 대한 만성 비경구 투여 역치가 환자를 충분히 보호하는 것으로 여겨지는 화합물을 포함한다. 여기에는 이 가이드라인에 PDE가 구체적으로 수록되지 않은 모든 화합물이 포함된다.

Class 2 is the default leachable classification and includes compounds for which the chronic parenteral administration thresholds for mutagenicity (TTC) and systemic toxicity (QT), as described in this guideline, are considered to be sufficiently patient protective. This includes all compounds for which a PDE was not specifically listed in this guideline.

클래스 3 침출물은 전신 독성의 강도가 비교적 낮은 것으로 확립되어, 도출된 만성 비경구 PDE가 침출물이 일반적으로 관찰되는 수준을 초과하는 화합물이다. 클래스 3 침출물은 1일 노출 수준 < 1.0 mg/day에서 관찰되는 경우 추가 안전성 확인이 필요하지 않다.

Class 3 leachables are compounds established to have relatively low potency for systemic toxicity with derived chronic parenteral PDE in excess of the levels at which leachables are typically observed. Class 3 leachables would not require further safety qualification if observed at daily exposure levels < 1.0 mg/day.

이들 침출물 클래스의 요약은 아래 표 A.4.1에 제시한다. 표 A.4.1에 제시된 수준보다 높은 침출물 수준은 부록 5에 기술된 바에 따라 과학적으로 타당성을 입증하여야 한다.

A summary of these leachables classes is provided in Table A.4.1, below. Leachable levels greater than identified in Table A.4.1 should be scientifically justified as described in Appendix 5.

클래스 1 침출물과 이 가이드라인에 정의된 해당 안전성 역치를 초과하는 클래스 2/3 침출물에 대해서는, 환자에게 특정 완제의약품을 투여할 때 이들 침출물 노출과 관련된 잠재적 위험을 확립하기 위하여 추가 안전성 평가를 수행한다. 어떤 완제의약품에서든 화합물에 대한 안전한 노출을 뒷받침하기 위한 1일 허용 노출량(PDE) 값은 현재 대다수의 잠재적 침출물에 대하여 설정되어 있지 않다. 또한 현재 사용 가능한 완제의약품의 다양한 특성과 추출물 및 침출물 안전성 위해성 평가의 복잡성 때문에, 설정된 PDE와 같은 일률적 접근법이 항상 가장 적절한 것은 아니다. 이 가이드라인의 초점이 개별 화합물에 대한 허용 노출 수준의 도출에 있지는 않지만, 제품별로 화합물 특이적 한도가 필요한 경우가 흔히 생길 수 있다.

For Class 1 leachables and Class 2/3 leachables exceeding their applicable safety threshold as defined in this guideline, further safety assessment is performed to establish the potential risk associated with exposure to these leachables when a patient is administered a specific drug product. Permitted Daily Exposure (PDE) values intended to support safe exposure to a compound in any drug product are not currently established for the vast majority of potential leachables. Furthermore, due to the varied nature of currently available drug products and the complexity of extractables and leachables safety risk assessment, a one size fits all approach, such as an established PDE, is not always most pertinent. Although the focus of this guideline is not on the generation of acceptable exposure levels for individual compounds, the need for compound-specific limits on a product-by-product basis may commonly arise.

따라서 이 부록은 위험 기반 접근법을 사용하여 다양한 완제의약품 유형과 투여 시나리오에 대하여 침출물의 안전성을 적절히 확립하기 위한 지침을 제공한다.

Therefore, this appendix provides guidance to appropriately establishing the safety of leachables for a variety of drug product types and administration scenarios using a risk-based approach.

침출물의 잠재적 환자 노출 수준의 허용 여부를 결론 내리기에 충분하다고 여겨지는 정보의 범위는 크게 다를 수 있으며, 이러한 허용 가능성을 확립하는 데 사용할 수 있는 방법론도 여러 가지이다. 가장 간단한 방법론은 최악의 시나리오를 보수적으로 가정하여 이미 설정된 안전한 노출 수준을 사용하는 것이다. 따라서 사용 가능한 ICH 가이드라인(예: Q3C 또는 M7)에 설정된 PDE가 있는 경우, 필요한 모든 고려사항이 충족된다고 가정하면 그 값을 인용하는 것으로 충분하다. 또는 이러한 가이드라인에서 앞서 확립된 것과 유사한 방법론 및 과학적 원칙을 사용하여 도출한 허용 노출량이 더 적합하거나 필요하다고 판단될 수 있다.

The extent of the information considered sufficient to conclude on the acceptability of potential patient exposure levels for a leachable may vary extensively and there are multiple methodologies which may be employed to establish this acceptability. The most straight-forward methodology is to employ already established safe exposure levels which have conservatively assumed worst scenarios. Thus, when there is an established PDE in an available ICH guidance (e.g., Q3C or M7) it is sufficient to refer to this value assuming all requisite considerations are met. Alternatively, an acceptable exposure derived using similar methodologies and scientific principles as previously established in such guidelines may be deemed more applicable or necessary.

또 다른 시나리오에서는 명확히 정의되고 뒷받침되며 타당성이 입증된 NOAEL과 예상 환자 노출량 사이의 용량비가 매우 커서(예: >10,000) 상세한 도출이 필요하지 않을 수 있다.

In still other scenarios, the dose ratio between a well-defined, supported and justified NOAEL and the anticipated patient exposure may be so large (e.g., >10,000) that a detailed derivation may not be necessary.

특정 상황에서는 허용 노출 수준을 설정하기 위하여 시험관내 및/또는 (최후의 수단으로) 생체내 시험이 필요하다고 판단될 수 있으나, 허용 노출 수준을 설정할 때에는 이용 가능한 인실리코(in silico) 분석과 유사 화합물(즉, 대체 화합물)에 대한 교차 추정을 통한 과학적 근거(해당하는 경우)를 활용할 것이 권장된다.

Though in certain circumstances, in vitro and/or in vivo studies (as a last resort) may be deemed necessary to establish an acceptable exposure level, scientific justification (if applicable) via available in silico analyses and through read across to similar compounds (i.e., surrogate compound[s]) is encouraged to establish acceptable exposure levels.

다양한 인실리코 독성학적 도구를 사용할 수 있지만, 이 가이드라인의 맥락에서 적절히 수행된 평가가 생물학적 자료를 대신하여 단독으로 사용할 수 있을 만큼 현재 잘 확립된 독성학적 평가항목은 돌연변이성이 유일하다(ICH M7 참조).

Although a variety of in silico toxicological tools are available, mutagenicity is the only toxicological endpoint for which such an appropriately conducted evaluation is currently well-established for stand-alone use in lieu of biological data within the context of this guideline (see ICH M7).

그러나 적절한 과학적 근거가 있는 경우, 인 실리코(in silico), 시험관내 또는 생체내 모델을 이용한 다른 독성 평가변수의 예측 결과를 안전성 위해성 평가에 반영하여, 증거 가중(weight-of-evidence)에 따른 위험 기반 접근법에서 기존 자료를 보완하여야 한다. 각 범주 안에서는 관련 노출 경로를 고려한 밸리데이션된 모델의 자료에 더 높은 우선순위를 두어야 한다.

However, with appropriate scientific justification, predictions of other toxicological endpoints using in silico, in vitro, or in vivo models should be incorporated into the safety risk assessment to supplement any existing data in a weight-of-evidence risk-based approach. Within each of these categories, greater priority should be given to data from validated models that account for the relevant exposure route(s).

다수의 잠재적 침출물에 대해서는 독성 자료가 제한적이거나 아예 없으므로, 교차참조(read-across) 접근법도 반영할 수 있다. 교차참조 접근법에서는 관련 독성 자료가 있는 대리 화합물(하나 또는 여러 개)의 독성 자료를, 증거 가중 접근법의 일부로 또는 대상 침출물의 자료가 없을 때 그 자료를 대신하여, 대상 침출물의 안전성 평가를 뒷받침하는 데 사용한다. 대리 화합물을 반영하는 안전성 평가는 대리 화합물 선정의 근거를 명확히 제시하여야 한다.

Due to the limited nature or even lack of toxicological datasets for a large number of potential leachables, a read-across approach may also be incorporated. In a read-across approach, toxicological data for a surrogate compound (or multiple surrogates) with pertinent toxicological data are used to support the safety assessment of a leachable of interest either as part of a weight-of-evidence approach or in lieu of data for the leachable of interest when none is available. Safety assessments incorporating a surrogate compound should provide clear justification for the selection of the surrogate(s).

적합한 대리 화합물을 선정할 때에는 (알려진 경우) 작용 기전, 주요 독성단(toxicophore)과 그 주변 화학적 환경(예: 생물학적 활성에 영향을 줄 수 있는 작용기의 존재), 전반적인 구조 유사성, 독성동태 특성, 물리화학적 특성(예: 극성, 용해도, 이온화도, 분자량) 등 여러 특성을 고려하여야 한다. 적절한 근거가 있는 경우 인 실리코 도구와 새로운 접근법(NAM)의 자료를 대리 화합물 선정과 교차참조 접근법에 활용할 수 있으나, 위에 언급한 기준을 고려하여야 한다. 대상 침출물의 안전성 평가에 대리 화합물을 어떻게 반영하는지는 과학적으로 근거를 제시하여야 한다. 교차참조 접근법과 관련된 잠재적 불확실성도, 예를 들어 허용 노출 수준 결정에 사용하는 경우처럼, 제시하고 적절히 고려하여야 한다(아래 F7 설명 참조).

There are various attributes that should be considered (if known) during the selection of a suitable surrogate, including mode of action, the principal toxicophore and surrounding chemical environment (e.g., presence of functional groups that may impact biological activity), overall structural similarity, toxicokinetic properties, physicochemical properties (e.g., polarity, solubility, ionizability, and molecular weight). When properly justified, in silico tools and data from NAMs may be used to support the selection of surrogates and inform the read-across approach, but the above-mentioned criteria need to be considered. How a surrogate is incorporated into the safety assessment for the leachable of interest should be scientifically justified. Potential uncertainties related to the read-across approach should also be indicated and appropriately accounted for, such as when using for an acceptable exposure level determination (see F7 discussion below).

특정 완제의약품에서 침출물의 안전성을 확립하려면 해당 화합물에 대한 철저한 안전성 평가를 제시하여야 한다. 포함할 자료 항목(자료가 있는 경우)은 아래와 같다. 이들 자료의 관련성과 품질도 평가하여야 한다. 위에서 언급한 바와 같이, 대리 화합물 자료를 인 실리코 분석과 함께 사용하는 경우에도 이를 안전성 평가에 반영하고 근거를 제시하여야 한다. 또한 관찰된 여러 침출물을 묶어서 평가하는 경우, 그 묶음의 세부 내용과 근거를 포함하여야 한다.

In order to establish the safety of a leachable in a specific drug product, a thorough safety assessment of the compound should be provided. Data elements to be included (where data are available) are listed below. The relevance and quality of these datasets should also be assessed. As noted above, any use of surrogate compound data with in silico analyses should also be incorporated into the safety assessment and justified. Additionally, if several observed leachables are grouped together for evaluation, the details and justification of this grouping should be included.

1일 허용 노출량(PDE) 개념은 허용 섭취량(AI) 등 다른 건강 기반 한도와 함께 ICH 가이드라인에서 건강 기반 노출 한도로 시행되어 왔다. PDE 계산 절차는 이들 가이드라인 사이에서 대체로 일치한다. 이 가이드라인에서 설정한 적격성 평가 역치(QT)를 뒷받침하는 PDE 값을 산출할 때에도 이와 같은 기본 접근법을 사용하였다(생체이용률 및 교차참조 접근법 사용 시를 위한 보정계수를 추가함). 이 접근법은 아래에 간략히 설명·요약하며, 특정 완제의약품에서 침출물의 허용 노출 수준을 정하는 근거로 사용할 수 있다.

The PDE concept has been implemented as a health-based exposure limit in ICH guidelines in addition to other health-based limits such as the Acceptable Intake (AI). The process for calculation of a PDE is generally aligned across these guidelines. This same basic approach has been used to generate PDE values in support of the identified qualification thresholds of the current guideline (with the inclusion of additional modifying factors for bioavailability and for when a read-across approach is used). This approach is briefly described and summarized below and may be used as the basis for an acceptable exposure level for a leachable in a specific drug product.

여기서 설명하는 허용 노출 수준 도출 방법은 다른 ICH 가이드라인에 기술된 PDE 방법론에 근거하지만, 허용 노출량이 반드시 PDE와 같지는 않다는 점에 유의하여야 한다. PDE는 정의상 평생 노출을 기준으로 한 노출 수준으로서 여러 제품에 두루 적용되는 반면, 제품별 허용 노출량은 노출 기간과 최대 1일 투여량을 고려한다. 위에 기술한 바와 같이 침출물에 대한 이용 가능한 자료와 정보를 검토·평가한 다음, 도출 절차는 적절한 출발점(PoD)을 선정하고 보정계수(F1–F7)를 적용하는 것으로 시작한다. PoD 선정에는 사용 동물종, 노출 경로와 기간, 관찰한 독성 평가변수, 시험 자료의 품질을 고려하여 가장 관련성이 높은 시험을 사용하여야 하며, 근거가 있는 경우 항상 가장 낮은 NO(A)EL을 PoD로 선정할 필요는 없다.

Although the method for deriving an acceptable exposure level described here is based on the PDE methodology described in other ICH guidelines, it should be noted that the acceptable exposure may not necessarily be the same as the PDE. Whereas the PDE is by definition an exposure level for lifetime and is applicable across many products, the product-specific acceptable exposure takes into account the duration of exposure and maximum daily dose. Subsequent to review and evaluation of the available data and information for the leachable as described above, the derivation process begins with the selection of an appropriate point of departure (PoD) and then applying modifying factors (F1–F7). The most relevant study should be used to select the PoD, taking into consideration the species used, the route and duration of exposure, the toxicological endpoints monitored, and the quality of the study data, if justified, it may not always be necessary to select the lowest NO(A)EL as a PoD.

기존 가이드라인은 종간 및 종내 변동(각각 F1, F2), PoD를 취한 시험의 기간(F3), 독성의 중증도(F4), NOAEL 부재를 보정하는 계수(F5)에 대해 특정 보정계수를 사용하였다. 침출물은 넓은 화학적 공간에 걸쳐 있으므로 투여 경로에 따라 생체이용률이 달라질 수 있다. 독성 자료는 흔히 한 가지 경로에 대해서만 있으므로, 이 가이드라인에서는 경로 간 외삽이 필요할 때 생체이용률 차이를 보정하기 위해 보정계수(F6)를 추가로 반영하는 것이 권장된다. 또한 앞서 언급한 바와 같이, 대리 화합물의 PoD(교차참조 접근법)가 필요한 경우도 있다. 따라서 이러한 대리 화합물 사용에 따른 불확실성을 보정하기 위한 또 다른 보정계수(F7)가 권장된다.

Previous guidelines have used specific modifying factors for inter- and intraspecies variability (F1 and F2, respectively), duration of the study from which the PoD is taken (F3), severity of the toxicity (F4), and a factor to account for the absence of a NOAEL (F5). As leachables cover a wide chemical space, bioavailability via various administration routes may vary. Since toxicity data are often only available for a single route, the incorporation of an additional modifying factor (F6) is recommended in the current guideline to account for differences in bioavailability when route-to-route extrapolation is required. Additionally, as noted previously, a PoD from a surrogate compound (read across approach) may also sometimes be necessary. Thus, another modifying factor (F7) to account for uncertainty related to using this surrogate compound is recommended.

F1–F5 값의 선정 기준은 기존 가이드라인에 상세히 기술되어 있으므로 여기서 되풀이하지 않는다. 다만 침출물과 관련하여 새로 도입한 보정계수(F6 및 F7)는 아래에 요약한다.

As the criteria for selecting values for F1–F5 have been detailed in existing guidelines, they are not repeated here. However, the newly introduced modifying factors (F6 and F7) pertinent to leachables are summarized below.

F6 = 노출 경로 외삽(예: 경구에서 비경구로)을 보정하는 가변 계수.

F6 = A variable factor to account for route of exposure extrapolation (e.g., oral to parenteral).

완제의약품의 의도된 노출 경로를 통한 침출물의 독성 자료가 충분하지 않은 경우, PoD 시험의 투여 경로와 완제의약품 노출 경로 사이의 관련 생체이용률 차이를 보정하기 위해 F6를 사용하여야 한다. 이상적으로는 F6는 모화합물의 생체이용률에 근거하여야 한다. 방사성 표지 시험을 사용하는 경우, 방사성 표지가 모화합물인지, 대사체인지, 모화합물과 대사체의 혼합인지 분명하지 않으므로 이를 흡수로 지칭하여야 한다. 자료의 품질이 좋으면 상대 생체이용률 추정값을 F6에 직접 반영할 수 있다. 생체이용률 추정값의 불확실성이 큰 경우에는 대신 기본 계수를 적용할 수 있다. 예를 들어, 경구 독성 자료를 사용하여 비경구 허용 노출 수준을 도출하는 경우는 다음과 같다.

In the absence of sufficient toxicity data on the leachable via the intended route of exposure of the drug product, F6 should be used to adjust for any pertinent difference in bioavailability between the PoD study route of administration and the drug product route of exposure. Ideally, F6 should be based on bioavailability of the parent compound. If a radiolabel study is used, it should be referred to as absorption because it is not clear if the radiolabel is the parent, a metabolite, or a combination of parent and metabolites. If the quality of data is good, the relative bioavailability estimate can be used to directly inform F6. When there is significant uncertainty for the bioavailability estimate, default factors may alternatively be applied. For example, when using oral toxicity data to derive a parenteral acceptable exposure level:

충분한 생체내 자료가 없는 경우, 증거 가중 전략의 일부로 또는 생체내 자료를 대신하여 추가 접근법을 사용하여야 한다. 예를 들어, NAM 접근법(흡수와 체내 청소율을 추정하는 시험관내 자료를 인 실리코 PBPK 모델과 결합)은 적절히 뒷받침되고 과학적 근거가 있으면 생체이용률 평가 자료를 산출하는 데 사용할 수 있다. 또는 F6에 기본 보정계수 100을 제안하며, 이보다 작은 값에는 근거(예: 화합물의 물리화학적 특성에 근거한 논리)가 필요하다. 교차참조 접근법이 가능한 대리 분자에 대해 적합한 생체이용률 자료가 있으면, 충분한 근거가 있는 경우 이 자료를 생체이용률 추정에 활용할 수 있다.

In the absence of sufficient in vivo data, additional approaches should be employed as part of a weight-of-evidence strategy or in lieu of in vivo data. For example, a NAM approach (combining in vitro data estimating absorption and internal clearance, with an in silico PBPK model) can be used to generate data to assess bioavailability if properly supported and scientifically justified. Alternatively, a default modifying factor of 100 is suggested for F6, with smaller values requiring justification (e.g., reasoning based on the physicochemical characteristics of the compound). When suitable bioavailability data are available for a surrogate molecule allowing a read-across approach these data may be leveraged to inform the bioavailability estimate, if sufficiently justified.

흡입 등 일부 경로는 적절한 F6 값을 정할 때 추가 고려가 필요하다. 예를 들어 흡입 독성시험의 경우, 기도 침착, 호흡기 흡수 속도 및 폐 대사에 관한 자료를 F6에 반영할 수 있다. 피부 경로의 경우, 독성동태 자료가 있으면 이를 사용하여 전신 용량을 추정할 수 있다. 침출물의 추정 1일 총 전신 용량을 평가할 때에는 비경구 QT를 참조할 수 있다. 독성동태 자료가 없을 때 피부 용량을 전신 용량으로 외삽하는 경우, 대부분의 유기용매 기반 희석물과 수성 또는 분산 희석물에 대해 각각 기본 흡수율 70% 또는 50%를 가정하면 충분히 보수적인 것으로 본다. 분자량이 500을 초과하고 logPow가 –1 미만 또는 4 초과이면 기본 흡수 계수 10%를 가정한다.

For some routes, such as inhalation, additional considerations are warranted when determining an appropriate F6 value. For example, for an inhalation toxicology study, data on respiratory tract deposition, respiratory absorption rate and pulmonary metabolism may inform on F6. For dermal routes, if toxicokinetic data are available these can be used to estimate the systemic dose. The parenteral QT can be referred to when evaluating the estimated total daily systemic dose of the leachable. In the absence of toxicokinetic data, when extrapolating from dermal dose to systemic dose, a default absorption of 70% or 50% is assumed to be sufficiently conservative for most organic solvent-based dilutes and water-based or dispersed dilutes, respectively. If both the molecular weight is greater than 500 and the logPow is either below –1 or above 4, a default absorption factor of 10% is assumed.

경피 흡수를 높이도록 제형화되었거나 피부 완전성이 손상될 수 있는 피부 적용 완제의약품에 침출물이 존재하면, 침출물이 피부를 더 많이 투과할 수 있다. 이러한 경우에는 더 높은 흡수율을 가정하여야 한다.

Leachables may penetrate the skin to a greater extent when present in dermal drug products that are formulated for enhanced percutaneous absorption or where skin integrity may be compromised. A higher rate of absorption should be assumed in such cases.

F7= 교차참조 접근법을 사용하는 경우 적용할 수 있는 가변 계수.

F7= A variable factor that may be applied if a Read Across Approach is used.

교차참조 전략을 사용하는 경우, 대상 침출물과의 (비)유사성 정도에 따라 최대 5의 계수를 사용할 수 있다. 일반적으로 이 가이드라인에 기술된 기준에 따라 대리 화합물이 유사하다고 판단되면 F7을 1로 적용할 수 있다.

When read across strategy is utilized, a factor of up to 5 may be used depending on the level of (dis)similarity to the leachable compound of interest. In general, when a surrogate is considered similar based on the criteria described in this guideline, an F7 of 1 may be applicable.

제안된 PDE를 뒷받침하기 위해 인용한 논문(또는 기타 문서)의 사본을 제출하여야 한다.

Copies of articles (or other documents) referenced to support a proposed PDE should be provided.

허용 노출 수준(예: PDE 또는 AI)이 결정된 각 물질에 대해 다음 식으로 안전역을 계산할 수 있다.

For each substance for which an acceptable exposure level (e.g., PDE or AI) has been determined, a margin of safety can be calculated using the following formula:

MOS <1인 물질에 대해서는 우려 침출물을 줄이거나 없앨 수 있는 위해 완화 조치(예: 대체 재질 선정)를 고려하여야 한다. 또는 허용 노출 수준(예: PDE)보다 큰 한도가 특정 완제의약품에서 안전성 우려를 일으키지 않음을 입증하여야 한다. 관련 제품별 고려사항을 감안하여, 특정한 경우에는 계산되거나 설정된 PDE보다 높은 침출물 허용 노출 수준이 허용될 수 있다. 이러한 경우에는 다음 상황이 포함될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

For any substances with an MOS <1, risk mitigation measures (such as the selection of alternate materials) that might reduce or eliminate the leachable of concern should be considered. Alternatively, it should be demonstrated that a limit greater than the acceptable exposure level (e.g., PDE) does not pose a safety concern for a specific drug product. An acceptable exposure level to a leachable higher than the calculated or established PDE may be acceptable in certain cases, taking into account relevant product-specific considerations. These cases could include, but are not limited to, the following situations:

또한 환자에게 평생보다 짧게 투여하는 약물의 경우, 단기 노출 독성시험을 PoD로 선정하면 통상 적용하는 값보다 낮은 F3 값을 사용하는 것이 적절할 수 있다는 점에 유의하여야 한다. 이 경우에는 PDE가 아니라 허용 노출 수준을 도출한다. 기간이 더 긴 추가 동물시험이 있는 경우, 그 NOAEL 값은 단기 노출과 관련이 없을 수 있는 소견에 근거한 것일 수 있으므로, 해당 완제의약품에 가장 적절한 PoD가 아닐 수 있다. 다만 이러한 상황에서 단기 노출 독성시험을 PoD로 인정할 수 있더라도, LD₅₀ 시험은 포함되지 않는다.

Additionally, it should be noted, that for drugs administered for less than lifetime to the patient, it may be appropriate to use a lower value for F3 than would usually be applied where a toxicity study of short-term exposure is selected as PoD. In this case an acceptable exposure level is derived, as opposed to PDE. If additional animal studies are available with longer duration, these may have NOAEL values based on findings that may not be relevant to shorter term exposures and therefore may not be the most appropriate PoD for a given drug product. However, while toxicity studies of short-term exposure may be acceptable as a PoD in this circumstance, this does not include LD₅₀ studies.

제품을 간헐적으로 투여하는 경우, 자료로 뒷받침되면 ICH Q3D에 기술된 F2 하위계수 접근법을 적용할 수 있다. 또는 F3 값을 조정할 수 있다.

In cases where a product is administered intermittently, a subfactor approach for F2 as described in ICH Q3D can be applied if supported by data. Alternatively, the value for F3 can be modified.

*급성 허용 노출 수준은 ≤1개월 매일 투여에 적용한다.

*Acute acceptable exposure level is applicable to ≤1-month daily administration

벤조[a]피렌(BaP)은 벤젠 고리 5개가 융합된 다환방향족탄화수소(PAH)이다. 상업적으로 생산되거나 사용되지는 않으나, 유기물의 불완전 연소로 생성된다. BaP는 카본블랙이 들어 있는 재질에서 침출될 수 있다.

Benzo[a]pyrene (BaP) is a polycyclic aromatic hydrocarbon (PAH) consisting of five fused benzene rings. It is not produced or used commercially but is formed as a result of incomplete combustion of organic matter. BaP may leach from materials in which carbon black is present.

BaP는 돌연변이성 발암물질이므로, 아래에서 도출한 관련 허용 노출량 또는 PDE 값에 더하여 현행 ICH M7에 따라 관리하는 것이 적절하다. ICH Q3E를 위해 비돌연변이성 평가변수에 근거하여 BaP의 경구 값 2개와 비경구 값 2개를 도출하였다.

BaP is a mutagenic carcinogen and as such, control according to the current version of ICH M7 is appropriate, in addition to the relevant Acceptable Exposure or PDE values derived below. Based on a non-mutagenic endpoint, two oral and two parenteral values for BaP were developed for ICH Q3E.

성체 및 어린 동물을 포함한 반복투여 독성시험에서 BaP 경구 노출은 발생 독성(발생 신경독성 포함), 생식 독성 및 면역독성을 일으키는 것으로 나타났다. 전반적으로 사람 연구에서 보고된 독성 영향은 동물에서 관찰된 것과 대체로 유사하며, BaP 노출과 관련된 위해요인에 대한 정성적·보조적 증거를 제공한다.

Oral exposure to BaP has been shown to result in developmental toxicity (including developmental neurotoxicity), reproductive toxicity, and immunotoxicity in repeat dose toxicity studies, including adult and juvenile animals. Overall, human studies report toxicological effects that are generally analogous to those observed in animals, and provide qualitative, supportive evidence for hazards associated with BaP exposure.

BaP의 핵심 비돌연변이성 영향에 근거하여, 신생 랫드를 이용한 비GLP 경구 발생 독성시험(Chen et al., 2012)을 경구 및 비경구 PDE 도출을 위한 PoD 시험으로 선정하였다.

Based on critical non-mutagenic effects of BaP, the non-GLP oral developmental toxicity study in neonatal rat (Chen et al., 2012) was selected as the PoD study for oral and parenteral PDE derivation.

Chen et al., 2012의 랫드 신경발생 시험에서는 출생 후 5일부터 11일까지 BaP를 0, 0.02 mg/kg, 0.2 mg/kg 및 2 mg/kg 용량으로 경구 위관 투여하였다. 세 가지 행동 시험(모리스 수중 미로, 고가 십자 미로, 개방장 시험)에서의 반응 변화를, 군/시험 간 관찰의 일관성(즉, 각 반응이 어린 시기와 성체 시기의 시험을 포함하여 별도의 두 랫드 코호트에서 영향을 받았고, 여러 시험에서 이들 행동 시험의 유사한 영향이 관찰됨), 이들 반응의 민감도, 투여군 간 영향의 용량-반응 관계를 근거로 비정상 행동이라는 핵심 영향을 대표하는 것으로 선정하였다. 세 평가변수 각각에 대한 벤치마크 용량(BMD) 모델링 결과, 1 표준편차에 대한 BMD 하한(BMDL1SD) 값은 0.092−0.16 mg/kg-day 범위였다.

The rat neurodevelopmental study by Chen et al., 2012 administered doses of BaP at 0, 0.02 mg/kg, 0.2 mg/kg, and 2 mg/kg on postnatal day 5 to 11 by oral gavage. Altered responses in three behavioral tests (Morris water maze, elevated plus maze, and open field tests) were selected to represent the critical effect of abnormal behavior, due to the consistency of the observations across groups/studies (i.e., each of these responses were affected in two separate cohorts of rats, including testing as juveniles and as adults; similar effects in these behavioral tests were observed across studies) and sensitivity of these responses, and the observed dose-response relationship of effects across dose groups. Benchmark dose (BMD) modeling for each of the three endpoints resulted in BMD lower bound for 1 standard deviation (BMDL1SD) values in the range 0.092−0.16 mg/kg-day.

범위의 하단인 0.092 mg/kg-day를 신경발생 시험의 PoD를 대표하는 값으로 선정하였다.

Taking the lower end of the range, 0.092 mg/kg-day, was selected to represent the PoD from the neurodevelopmental study.

비경구 투여 반복투여 독성시험이 없으므로, BaP의 물리화학적 특성(MW = 252.3 g/mol 및 예측 LogP 3.0(PubChem, 2024))에 근거한 생체이용률 보정계수(F6)를 포함하여 같은 PoD 시험으로 비경구 PDE를 도출하였다.

In the absence of parenteral administration repeat dose toxicity studies, the same POD study was used to derive the parenteral PDE with the inclusion of a bioavailability modifying factor (F6), based on physiochemical characteristics of BaP (MW = 252.3 g/mol and predicted LogP 3.0 (PubChem, 2024)).

*급성 허용 노출량 값은 ≤1개월 매일 투여에 적용한다.

*Acute Acceptable Exposure value is applicable to ≤1-month daily administration

비스페놀 A(BPA)는 4,4'-메탄디일디페놀에서 메틸렌 수소가 메틸기 2개로 치환된 화합물이다. 폴리카보네이트 플라스틱의 핵심 구성 원료이며 에폭시 수지 단량체 제조의 전구체이다. BPA는 1차 포장 재질, 의약품 제조공정에 사용되는 제조 설비, 의약품 용기, 의약품/의료기기 복합제품 및 비경구 영양 백에 존재할 수 있다(Parris et al, 2020).

Bisphenol A (BPA) is 4,4'-methanediyldiphenol where the methylene hydrogens are replaced by two methyl groups. It is a key building block of polycarbonate plastic and a precursor for the manufacturing of monomers of epoxy resins. BPA may be present in primary packaging material and manufacturing equipment used in the manufacturing process of medicines, in medicine containers, medicine/device combinations, and in parenteral nutrition bags (Parris et al, 2020).

BPA는 돌연변이성이 없고 유전독성이 없다. ECHA는 BPA를 사람에서 피부 감작 반응을 일으킬 수 있고 생식능력 또는 태아에 손상을 줄 수 있는 물질로 등재하였다. BPA는 피부 자극물질은 아니나 눈에 자극을 준다(ECHA, 2024). 유럽의약품청(EMA)은 사람 건강 위해성 평가의 불확실성을 최소화하기 위해 최종(apical) 평가변수 사용을 의무화하고 있으며, ICH Q3E는 EMA와 일치하므로 의약품의 잠재적 침출물로서 BPA를 평가하기 위해 비돌연변이성 PDE를 도출하였다(EFSA EMA, 2023).

BPA is not mutagenic and non-genotoxic. ECHA listed BPA capable of producing skin sensitization responses in humans and may damage fertility or the unborn child. BPA is not a skin irritant; however, it is irritating to the eye (ECHA, 2024). The European Medicines Agency (EMA) obligates the use of an apical endpoint to minimize uncertainty in relation to human health risk assessment; ICH Q3E is aligned with EMA, and therefore non-mutagenic PDEs were derived for evaluation of BPA as a potential leachable in pharmaceutical products (EFSA EMA, 2023).

BPA는 마우스 2세대 시험에서 시험되었다(Tyl et al 2008). GLP 및 OECD 416에 부합하는 이 마우스 시험에서는 식이 BPA 농도 0, 0.018, 0.18, 1.8, 30, 300 또는 3500 ppm(약 0.003, 0.03, 0.3, 5, 50 또는 600 mg/kg/day)을 자유 섭취로 평가하였다. 내분비계 교란 가능성을 평가하기 위해 식이 17β-에스트라디올(0.5 ppm; 성별당 28마리) 동시 양성대조군을 포함하였다.

BPA was tested in a two-generation study in mice (Tyl et al 2008). The GLP and OECD 416-compliant study in mice, evaluated dietary BPA concentrations of 0, 0.018, 0.18, 1.8, 30, 300, or 3500 ppm (approximately 0.003, 0.03, 0.3, 5, 50, or 600 mg/kg/day) ad libitum. Concurrent positive control group of dietary 17β-estradiol (0.5 ppm; 28 per sex) was included to evaluate potential for endocrine disruption.

F0 세대 동물은 교배 전 8주 동안(즉, 약 14주령까지) 각 제제를 식이로 투여받았다. 이후 동물을 14일 동안 교배하였다. 동물은 임신(약 20일) 및 수유(3주) 기간 동안 계속 투여받았다.

F0 generation animals received respective formulations in the diet for 8 weeks prior to mating (i.e., until ~14 weeks of age). The animals were then mated for a period of 14 days. Animals continued dosing through gestation (~20 days) and lactation (3 weeks).

어떤 용량에서도 성체의 교배, 수태 또는 임신 지수, 난소 원시난포 수, 발정 주기, 교미 전 기간, 출생자 성비 또는 출생 후 생존, 정자 지표, 생식기관 무게 또는 조직병리(정소 및 전립선 포함)에 대한 BPA 관련 영향은 관찰되지 않았다. 성체에서 관찰된 전신 영향은 ≥300 ppm에서의 소엽 중심성 간세포 비대, 그리고 수컷에서의 체중 감소, 신장 및 간 무게 증가, 소엽 중심성 간세포 비대 및 신장 신병증이었다. 결론적으로 생식 독성의 NOAEL은 300 ppm(약 50 mg/kg/day)이었고, 성체(F0) 전신 독성의 NOEL은 30 ppm(약 5 mg/kg/day)이었다.

No BPA-related effects at any dose were observed for adult mating, fertility or gestational indices, ovarian primordial follicle counts, estrous cyclicity, pre-coital interval, offspring sex ratios or post-natal survival, sperm parameters or reproductive organ weights or histopathology (including the testes and prostate). Systemic effects observed in adults were centrilobular hepatocyte hypertrophy at ≥300 ppm, reduced body weight, increased kidney and liver weights, centrilobular hepatocyte hypertrophy, and renal nephropathy in males. In conclusion, the NOAEL for reproductive toxicity was 300 ppm (~50 mg/kg/day) and NOEL for adult (F0) systemic toxicity was 30 ppm (~5 mg/kg/day).

비경구 투여 반복투여 독성시험이 없으므로, 생체이용률 보정계수(F6)를 포함하여 같은 PoD 시험으로 비경구 PDE를 도출하였다. 비포합 BPA의 경구 전신 생체이용률은 랫드에서 2.8%, 마우스·원숭이·개에서 1% 미만으로 보고되었다(ANSES, 2013).

In the absence of parenteral administration repeat dose toxicity studies, the same POD study was used to derive the parenteral PDE with the inclusion of a bioavailability modifying factor (F6). Oral systemic bioavailability of unconjugated BPA of 2.8% in rats and less than 1% in mice, monkey and dogs was reported (ANSES, 2013).