완제의약품 중 원소불순물은 여러 출처에서 유래할 수 있다. 원소불순물은 합성 과정에서 의도적으로 첨가된 촉매의 잔류물일 수도 있고, 불순물로서 존재할 수도 있다(예: 공정 설비 또는 용기·마개 시스템과의 상호작용을 통하여, 또는 완제의약품 구성성분 중에 존재함으로써). 원소불순물은 환자에게 어떠한 치료적 이익도 주지 않으므로, 완제의약품 중 그 수준은 허용 가능한 한도 이내로 관리되어야 한다. 이 가이드라인은 세 부분으로 구성된다: 잠재적 원소불순물에 대한 독성 자료의 평가, 독성학적으로 우려되는 각 원소에 대한 1일 허용 노출량(PDE)의 설정, 그리고 완제의약품 중 원소불순물을 관리하기 위한 위험 기반 접근방식의 적용이다. 완제의약품 중 원소불순물이 PDE를 초과하지 않는다면, 신청자가 공정 능력에 근거하여 한도를 강화할 것은 요구되지 않는다.

Elemental impurities in drug products may arise from several sources; they may be residual catalysts that were added intentionally in synthesis or may be present as impurities (e.g., through interactions with processing equipment or container/closure systems or by being present in components of the drug product). Because elemental impurities do not provide any therapeutic benefit to the patient, their levels in the drug product should be controlled within acceptable limits. There are three parts of this guideline: the evaluation of the toxicity data for potential elemental impurities; the establishment of a Permitted Daily Exposure (PDE) for each element of toxicological concern; and application of a risk-based approach to control elemental impurities in drug products. An applicant is not expected to tighten the limits based on process capability, provided that the elemental impurities in drug products do not exceed the PDEs.

이 가이드라인에서 설정한 PDE는 모든 환자군에 대하여 공중보건을 보호하는 것으로 간주된다. 독성 역치 미만의 수준이 완제의약품의 다른 품질 특성에 영향을 미치는 것으로 확인된 경우(예: 원소가 촉매하는 원료의약품의 분해)에는, 경우에 따라 더 낮은 원소불순물 수준이 필요할 수 있다. 또한 PDE가 높은 원소의 경우, 의약품 품질 관점에서 다른 한도를 고려해야 할 수 있으며 다른 가이드라인(예: ICH Q3A)을 참고하여야 한다.

The PDEs established in this guideline are considered to be protective of public health for all patient populations. In some cases, lower levels of elemental impurities may be warranted when levels below toxicity thresholds have been shown to have an impact on other quality attributes of the drug product (e.g., element catalyzed degradation of drug substances). In addition, for elements with high PDEs, other limits may have to be considered from a pharmaceutical quality perspective and other guidelines should be consulted (e.g., ICH Q3A).

이 가이드라인은 ICH Q9에 기술된 위험관리 원칙을 이용하여 완제의약품 중 원소불순물을 평가하고 관리하는 절차를 제시한다. 이 절차는 완제의약품 중 원소불순물을 제한하기 위한 위험 기반 관리전략을 수립하는 플랫폼을 제공한다.

This guideline presents a process to assess and control elemental impurities in the drug product using the principles of risk management as described in ICH Q9. This process provides a platform for developing a risk-based control strategy to limit elemental impurities in the drug product.

이 가이드라인은 신규 완제의약품(ICH Q6A 및 Q6B에서 정의한 바와 같음)과 기존 원료의약품을 함유하는 신규 완제의약품에 적용한다. 정제된 단백질 및 폴리펩타이드(재조합 또는 비재조합 기원으로 생산된 단백질 및 폴리펩타이드 포함), 그 유도체, 그리고 이들을 구성성분으로 하는 제품(예: 접합체)을 함유하는 완제의약품은 이 가이드라인의 적용 범위에 포함되며, 합성으로 생산된 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드 및 올리고당을 함유하는 완제의약품도 마찬가지이다.

The guideline applies to new finished drug products (as defined in ICH Q6A and Q6B) and new drug products containing existing drug substances. The drug products containing purified proteins and polypeptides (including proteins and polypeptides produced from recombinant or non-recombinant origins), their derivatives, and products of which they are components (e.g., conjugates) are within the scope of this guideline, as are drug products containing synthetically produced polypeptides, polynucleotides, and oligosaccharides.

이 가이드라인은 생약제제, 방사성의약품, 백신, 세포 대사산물, DNA 제품, 알레르겐 추출물, 세포, 전혈, 세포성 혈액성분 또는 혈장 및 혈장 유도체를 포함한 혈액 유도체, 전신 순환을 목적으로 하지 않는 투석액, 그리고 치료적 이익을 위하여 완제의약품에 의도적으로 포함된 원소에는 적용하지 않는다. 이 가이드라인은 유전자(유전자치료), 세포(세포치료) 및 조직(조직공학)에 기반한 제품에는 적용하지 않는다. 일부 지역에서는 이러한 제품을 첨단의약품(advanced therapy medicinal products)이라 한다.

This guideline does not apply to herbal products, radiopharmaceuticals, vaccines, cell metabolites, DNA products, allergenic extracts, cells, whole blood, cellular blood components or blood derivatives including plasma and plasma derivatives, dialysate solutions not intended for systemic circulation, and elements that are intentionally included in the drug product for therapeutic benefit. This guideline does not apply to products based on genes (gene therapy), cells (cell therapy) and tissue (tissue engineering). In some regions, these products are known as advanced therapy medicinal products.

이 가이드라인은 개발 단계 중 임상연구 단계에서 사용되는 완제의약품에는 적용하지 않는다. 상업 생산 공정이 개발됨에 따라, 이 가이드라인에 담긴 원칙은 신규 완제의약품에 존재할 수 있는 원소불순물을 평가하는 데 유용할 수 있다.

This guideline does not apply to drug products used during clinical research stages of development. As the commercial process is developed, the principles contained in this guideline can be useful in evaluating elemental impurities that may be present in a new drug product.

기존 제품에 대한 Q3D 적용은 ICH가 이 가이드라인을 발행한 후 36개월이 지나기 전에는 요구되지 않는다.

Application of Q3D to existing products is not expected prior to 36 months after publication of the guideline by ICH.

각 원소불순물의 PDE 설정에 사용한 방법은 부록 1에 상세히 기술되어 있다. 이 가이드라인에서 평가한 원소는 과학 학술지, 정부 연구 보고서 및 연구, (완제의약품에 적용되는) 국제 규제 기준 및 가이던스, 그리고 규제당국의 연구 및 평가 보고서에 수록된 공개 자료를 검토하여 평가하였다. 이 절차는 ICH Q3C: 잔류용매에 기술된 원칙을 따른다. 경구, 주사 및 흡입 PDE를 설정하기 위하여 입수 가능한 정보를 검토하였다. 실무상 편의를 위하여, 부록 2 표 A.2.1에 제시한 완제의약품에 적용할 PDE는 유효숫자 1자리 또는 2자리로 반올림하였다.

The method used for establishing the PDE for each elemental impurity is discussed in detail in Appendix 1. Elements evaluated in this guideline were assessed by reviewing the publicly available data contained in scientific journals, government research reports and studies, international regulatory standards (applicable to drug products) and guidance, and regulatory authority research and assessment reports. This process follows the principles described in ICH Q3C: Residual Solvents. The available information was reviewed to establish the oral, parenteral and inhalation PDEs. For practical purposes, the PDEs to be applied to the drug product that are presented in Appendix 2 Table A.2.1 have been rounded to 1 or 2 significant figures.

각 원소의 PDE 설정을 위한 핵심 시험을 명시한 안전성 평가 요약은 부록 3에 수록되어 있다. 이리듐(Ir), 오스뮴(Os), 로듐(Rh) 및 루테늄(Ru)은 어떠한 투여경로로도 PDE를 설정하기에 자료가 불충분하다. 이들 원소의 PDE는 팔라듐(Pd)과의 유사성에 근거하여 설정하였다.

A summary safety assessment identifying the critical study for setting a PDE for each element is included in Appendix 3. There are insufficient data to set PDEs by any route of administration for iridium, osmium, rhodium, and ruthenium. The PDEs for these elements were established on the basis of their similarity to palladium.

PDE 설정을 위한 안전성 평가에서 고려한 요소를 대략적인 관련성 순서로 아래에 나열하였다:

The factors considered in the safety assessment for establishing the PDE are listed below in approximate order of relevance:

이 가이드라인에서 다루는 일부 원소불순물에 대해서는 식품, 물, 공기 및 직업적 노출에 관한 1일 섭취 기준이 존재한다. 적절한 경우, 이러한 기준을 안전성 평가 및 PDE 설정에 고려하였다.

Standards for daily intake for some of the elemental impurities discussed in this guideline exist for food, water, air, and occupational exposure. Where appropriate, these standards were considered in the safety assessment and establishment of the PDEs.

PDE 설정에는 일반적으로 투여 기간이 가장 긴 동물시험을 사용하였다. 투여 기간이 더 짧은 동물시험이 가장 관련성 있는 것으로 판단된 경우에는 개별 안전성 평가에 그 근거를 제시하였다.

The longest duration animal study was generally used to establish the PDE. When a shorter duration animal study was considered the most relevant, the rationale was provided in the individual safety assessment.

흡입 안전성 평가 및 흡입 PDE 도출에는 입자상 물질을 사용한 시험보다 가용성 염을 사용한 흡입 시험(입수 가능한 경우)을 우선하였다. 입수 가능한 자료에 따라, 흡입 PDE는 국소(호흡기계) 독성 또는 전신 독성 중 하나에 근거하였다. 흡입(및 해당되는 경우 경구 또는 주사 경로)에 대하여 설정한 PDE의 경우, 용량을 1일 24시간, 주 7일 노출로 정규화하였다.

Inhalation studies using soluble salts (when available) were preferred over studies using particulates for inhalation safety assessment and derivation of inhalation PDEs. Depending on available data, inhalation PDEs were based on either local (respiratory system) or systemic toxicity. For PDEs established for inhalation (and oral or parenteral routes as applicable), doses were normalized to a 24-hour, 7-day exposure.

주사 및/또는 흡입 투여경로에 대하여 자료가 없거나, 자료가 있더라도 안전성 평가에 충분하지 않다고 판단되는 경우에는, 경구 생체이용률에 근거한 보정계수(modifying factor)를 사용하여 경구 PDE로부터 PDE를 도출하였다:

In the absence of data and/or where data are available but not considered sufficient for a safety assessment for the parenteral and or inhalation route of administration, modifying factors based on oral bioavailability were used to derive the PDE from the oral PDE:

경구 생체이용률 자료 또는 직업적 흡입 노출 한도를 입수할 수 없는 경우에는, 경구 PDE를 보정계수 100으로 나눈 계산 PDE를 사용하였다(참고문헌 1).

Where oral bioavailability data or occupational inhalation exposure limits were not available, a calculated PDE was used based on the oral PDE divided by a modifying factor of 100 (Ref. 1).

PDE는 경구, 주사 및 흡입 투여경로에 대하여 설정하였다. 또한 피부 및 경피 투여경로에 대한 PDE는 부록 5에 제시되어 있다. 다른 투여경로에 대한 PDE가 필요한 경우, 이 가이드라인에 기술된 개념을 사용하여 PDE를 도출할 수 있다. 평가 결과 설정된 PDE가 높아지거나 낮아질 수 있다. 다른 투여경로에 대한 PDE 도출 절차에는 다음이 포함될 수 있다:

PDEs were established for oral, parenteral and inhalation routes of administration. In addition, PDEs for the cutaneous and transcutaneous route of administration are provided in Appendix 5. When PDEs are necessary for other routes of administration, the concepts described in this guideline may be used to derive PDEs. An assessment may either increase or decrease an established PDE. The process of derivation of the PDE for another route of administration may include the following:

설정된 PDE(표 A.2.1 참조)보다 높은 원소불순물 수준이 특정 경우에는 허용될 수 있다. 이러한 경우에는 다음 상황이 포함될 수 있으나 이에 한정되지 않는다:

Levels of elemental impurities higher than an established PDE (see Table A.2.1) may be acceptable in certain cases. These cases could include, but are not limited to, the following situations:

보정계수의 하위인자 접근방식(참고문헌 2, 3)을 사용하여 원소불순물의 증가된 수준을 정당화하는 예를 아래에 제시한다. 증가된 수준을 정당화하는 데 다른 접근방식을 사용할 수도 있다. 설정된 PDE보다 높게 제안하는 수준은 사례별로 타당성을 입증하여야 한다.

Examples of justifying an increased level of an elemental impurity using a subfactor approach of a modifying factor (Ref. 2,3) are provided below. Other approaches may also be used to justify an increased level. Any proposed level higher than an established PDE should be justified on a case-by-case basis.

예 1: 원소 X가 경구 완제의약품에 존재한다. 부록 3의 원소 X 모노그래프에서 무독성량(No-Observed-Adverse-Effect Level, NOAEL) 1.1 mg/kg/day가 확인되었다. 보정계수 F1–F5는 각각 5, 10, 5, 1 및 1로 설정되었다. 부록 1에 기술된 보정계수의 표준 접근방식을 사용하면, PDE는 다음과 같이 계산된다:

Example 1: element X is present in an oral drug product. From the element X monograph in Appendix 3, a No-Observed-Adverse-Effect Level (NOAEL) of 1.1 mg/kg/day was identified. Modifying factors F1-F5 have been established as 5, 10, 5, 1 and 1, respectively. Using the standard approach for modifying factors as described in Appendix 1, the PDE is calculated as follows:

보정계수 F2(기본값 = 10)는 독성동태(toxicokinetics, TK)에 대한 하위인자와 독성역학(toxicodynamics)에 대한 하위인자의 두 가지로 세분할 수 있으며, 각각의 범위는 1에서 3.16이다. 혈장 반감기 5일을 사용하면, TK 조정인자는 주 1회 투여(~반감기 1회)의 경우 1.58로, 월 1회 투여(~반감기 5회)의 경우 1로 낮출 수 있다. F2에 하위인자 접근방식을 사용하면, 주 1회 투여되는 원소 X의 제안 수준은 다음과 같이 계산할 수 있다:

Modifying factor F2 (default = 10) can be subdivided into two subfactors, one for toxicokinetics (TK) and one for toxicodynamics, each with a range from 1 to 3.16. Using the plasma half-life of 5 days, the TK adjustment factor could be decreased to 1.58 for once weekly administration (~1 half-life), and to 1 for administration once a month (~5 half-lives). Using the subfactor approach for F2, the proposed level for element X administered once weekly can be calculated as follows:

실무상 편의를 위하여 이 값은 400 µg/day로 반올림한다.

For practical purposes, this value is rounded to 400 µg/day.

예 2: TK 조정인자 접근방식은 보정계수 접근방식을 사용하여 도출하지 않은 원소불순물에도 적절할 수 있다. 원소 Z의 경우, 경구 PDE를 도출하는 데 최소위험수준(Minimal Risk Level, MRL) 0.02 mg/kg/day를 사용하였다. 문헌 자료에서 혈장 반감기는 4일로 보고되었다. 이 원소는 3주마다 1회(~반감기 5회) 투여되는 경구 완제의약품 중 불순물이다. 1차 동태를 사용하면, 설정된 PDE 1000 µg/day는 다음과 같이 수정된다:

Example 2: The TK adjustment factor approach may also be appropriate for elemental impurities that were not developed using the modifying factor approach. For element Z, a Minimal Risk Level (MRL) of 0.02 mg/kg/day was used to derive the oral PDE. From literature sources, the plasma half-life was reported to be 4 days. This element is an impurity in an oral drug product administered once every 3 weeks (~ 5 half-lives). Using first-order kinetics, the established PDE of 1000 µg/day is modified as follows:

실무상 편의를 위하여 이 값은 3000 µg/day로 반올림한다.

For practical purposes, this value is rounded to 3000 µg/day.

1일 최대 투여 용량이 2리터 이하인 주사용 완제의약품은 PDE로부터 허용 농도를 계산하는 데 1일 최대 용량을 사용할 수 있다. 표시기재에 규정되거나 임상 관행으로 확립된 1일 용량이 2리터를 초과할 수 있는 제품(예: 생리식염수, 포도당, 완전 정맥영양, 세척용 용액)의 경우, PDE로부터 허용 농도를 계산하는 데 2리터 용량을 사용할 수 있다. (참고문헌 4)

Parenteral drug products with maximum daily volumes up to 2 liters may use the maximum daily volume to calculate permissible concentrations from PDEs. For products whose daily volumes, as specified by labeling and/or established by clinical practice, may exceed 2 liters (e.g., saline, dextrose, total parenteral nutrition, solutions for irrigation), a 2-liter volume may be used to calculate permissible concentrations from PDEs. (Ref. 4)

이 가이드라인에 포함된 원소는 독성(PDE)과 완제의약품 중 존재 가능성에 근거하여 세 개의 클래스로 분류하였다. 존재 가능성은 여러 요소로부터 도출되며, 여기에는 의약품 제조 공정에서의 사용 가능성, 의약품 제조 공정에 사용되는 물질 중 다른 원소불순물과 함께 분리되는 불순물일 가능성, 그리고 해당 원소의 관찰된 자연 존재비 및 환경 분포가 포함된다. 이 가이드라인에서 자연 존재비가 낮은 원소란 보고된 자연 존재비가 규소 원자 10⁶개당 1개 원자 미만(< 1 atom/10⁶ atoms of silicon)인 원소를 말한다(참고문헌 5). 이 분류 체계는 독성이 가장 크면서도 완제의약품에 포함될 가능성이 상당한 원소에 위해성 평가의 초점을 맞추기 위한 것이다(표 5.1 참조).

The elements included in this guideline have been placed into three classes based on their toxicity (PDE) and likelihood of occurrence in the drug product. The likelihood of occurrence is derived from several factors including: probability of use in pharmaceutical processes, probability of being a co-isolated impurity with other elemental impurities in materials used in pharmaceutical processes, and the observed natural abundance and environmental distribution of the element. For the purposes of this guideline, an element with low natural abundance refers to an element with a reported natural abundance of < 1 atom/10⁶ atoms of silicon (Ref. 5). The classification scheme is intended to focus the risk assessment on those elements that are the most toxic but also have a reasonable probability of inclusion in the drug product (see Table 5.1).

원소불순물 클래스는 다음과 같다:

The elemental impurity classes are:

클래스 1: 비소(As), 카드뮴(Cd), 수은(Hg) 및 납(Pb)은 사람에게 독성을 나타내는 물질로서 의약품 제조에 사용이 제한적이거나 사용되지 않는다. 완제의약품 중 이들의 존재는 일반적으로 흔히 사용되는 물질(예: 채굴된 첨가제)에서 유래한다. 이 네 가지 원소는 고유한 특성 때문에 위해성 평가 시 원소불순물의 모든 잠재적 출처와 투여경로에 걸쳐 평가하여야 한다. 위해성 평가 결과에 따라 추가 관리가 필요할 수 있는 구성성분이 결정되며, 추가 관리에는 경우에 따라 클래스 1 원소에 대한 시험이 포함될 수 있다. 모든 구성성분에 대하여 클래스 1 원소불순물 시험이 필요한 것은 아니며, 시험은 PDE 충족을 보장하기 위한 적절한 관리로서 위해성 평가에서 확인된 경우에만 적용하여야 한다.

Class 1: The elements, As, Cd, Hg, and Pb, are human toxicants that have limited or no use in the manufacture of pharmaceuticals. Their presence in drug products typically comes from commonly used materials (e.g., mined excipients). Because of their unique nature, these four elements require evaluation during the risk assessment, across all potential sources of elemental impurities and routes of administration. The outcome of the risk assessment will determine those components that may require additional controls which may in some cases include testing for Class 1 elements. It is not expected that all components will require testing for Class 1 elemental impurities; testing should only be applied when the risk assessment identifies it as the appropriate control to ensure that the PDE will be met.

클래스 2: 이 클래스의 원소는 일반적으로 투여경로에 따라 사람에게 독성을 나타내는 물질로 간주된다. 클래스 2 원소는 완제의약품 중 상대적 존재 가능성에 근거하여 하위 클래스 2A와 2B로 다시 나뉜다.

Class 2: Elements in this class are generally considered as route-dependent human toxicants. Class 2 elements are further divided in sub-classes 2A and 2B based on their relative likelihood of occurrence in the drug product.

클래스 3: 이 클래스의 원소는 경구 투여경로에서 독성이 비교적 낮지만(PDE가 높으며, 일반적으로 > 500 µg/day), 흡입 및 주사 경로에 대해서는 위해성 평가에서 고려가 필요할 수 있다. 경구 투여경로의 경우, 이들 원소를 의도적으로 첨가하지 않는 한 위해성 평가 시 고려할 필요가 없다. 주사제 및 흡입제의 경우, 투여경로별 PDE가 500 µg/day를 초과하지 않는 한, 위해성 평가 시 이들 원소불순물의 포함 가능성을 평가하여야 한다. 이 클래스의 원소에는 바륨(Ba), 크롬(Cr), 구리(Cu), 리튬(Li), 몰리브덴(Mo), 안티몬(Sb) 및 주석(Sn)이 포함된다.

Class 3: The elements in this class have relatively low toxicities by the oral route of administration (high PDEs, generally > 500 µg/day) but may require consideration in the risk assessment for inhalation and parenteral routes. For oral routes of administration, unless these elements are intentionally added, they do not need to be considered during the risk assessment. For parenteral and inhalation products, the potential for inclusion of these elemental impurities should be evaluated during the risk assessment, unless the route specific PDE is above 500 µg/day. The elements in this class include: Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb, and Sn.

기타 원소: 고유 독성이 낮거나 지역별 규정의 차이로 인하여 PDE가 설정되지 않은 일부 원소불순물은 이 가이드라인에서 다루지 않는다. 이러한 원소불순물이 완제의약품에 존재하거나 포함되어 있다면, 특정 원소에 적용될 수 있는 다른 가이드라인 및/또는 지역 규정과 관행(예: 신기능이 저하된 환자에 대한 알루미늄(Al); 간기능이 저하된 환자에 대한 망간(Mn) 및 아연(Zn)), 또는 최종 완제의약품에 대한 품질상 고려사항(예: 치료용 단백질 중 텅스텐(W) 불순물의 존재)에 따라 다룬다. 고려되는 원소의 일부는 알루미늄(Al), 붕소(B), 칼슘(Ca), 철(Fe), 칼륨(K), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 나트륨(Na), 텅스텐(W) 및 아연(Zn)이다.

Other elements: Some elemental impurities for which PDEs have not been established due to their low inherent toxicity and/or differences in regional regulations are not addressed in this guideline. If these elemental impurities are present or included in the drug product they are addressed by other guidelines and/or regional regulations and practices that may be applicable for particular elements (e.g., Al for compromised renal function; Mn and Zn for patients with compromised hepatic function), or quality considerations (e.g., presence of W impurities in therapeutic proteins) for the final drug product. Some of the elements considered include: Al, B, Ca, Fe, K, Mg, Mn, Na, W and Zn.

완제의약품 중 원소불순물에 대한 관리 방안을 수립할 때에는 ICH Q9에 기술된 품질위험관리 원칙을 고려하여야 한다. 위해성 평가는 과학적 지식과 원칙에 근거하여야 한다. 위해성 평가는 제품과 그 제조 공정에 대한 이해(ICH Q8 및 Q11)를 바탕으로 환자 안전성 고려사항과 연계되어야 한다. 따라서 원소불순물의 경우, 제품 위해성 평가는 이 가이던스에 제시된 PDE와 관련하여 완제의약품 중 원소불순물 수준을 평가하는 데 초점을 맞추게 된다. 이 위해성 평가를 위한 정보에는 신청자가 생성한 자료, 원료의약품 및/또는 첨가제 제조업자가 제공한 정보 및/또는 공개 문헌의 자료가 포함되나 이에 한정되지 않는다.

In developing controls for elemental impurities in drug products, the principles of quality risk management, described in ICH Q9, should be considered. The risk assessment should be based on scientific knowledge and principles. It should link to safety considerations for patients with an understanding of the product and its manufacturing process (ICH Q8 and Q11). In the case of elemental impurities, the product risk assessment would therefore be focused on assessing the levels of elemental impurities in a drug product in relation to the PDEs presented in this guidance. Information for this risk assessment includes but is not limited to: data generated by the applicant, information supplied by drug substance and/or excipient manufacturers and/or data available in published literature.

신청자는 위해성 평가 및 관리 접근방식을 적절한 방식으로 문서화하여야 한다. 위해성 평가의 노력 수준과 공식성은 위험 수준에 비례하여야 한다. 공식적인 위험관리 절차(공인된 도구 및/또는 공식 절차, 예: 표준작업지침서를 사용)를 사용하는 것이 항상 적절하거나 항상 필요한 것은 아니다. 비공식적인 위험관리 절차(경험적 도구 및/또는 내부 절차를 사용)의 사용도 허용 가능한 것으로 간주될 수 있다. 위해성 평가를 지원하는 도구는 ICH Q8 및 Q9에 기술되어 있으며 이 가이드라인에서는 제시하지 않는다.

The applicant should document the risk assessment and control approaches in an appropriate manner. The level of effort and formality of the risk assessment should be proportional to the level of risk. It is neither always appropriate nor always necessary to use a formal risk management process (using recognized tools and/or formal procedures, e.g., standard operating procedures.) The use of informal risk management processes (using empirical tools and/or internal procedures) may also be considered acceptable. Tools to assist in the risk assessment are described in ICH Q8 and Q9 and will not be presented in this guideline.

이 가이드라인에서 위해성 평가 절차는 세 단계로 기술할 수 있다:

For the purposes of this guideline, the risk assessment process can be described in three steps:

많은 경우 이 단계들은 동시에 고려된다. 위해성 평가의 결과는 잠재적 원소불순물이 PDE를 초과하지 않도록 보장하는 최종 접근방식을 수립하기 위한 반복 과정의 산물일 수 있다.

In many cases, the steps are considered simultaneously. The outcome of the risk assessment may be the result of iterations to develop a final approach to ensure the potential elemental impurities do not exceed the PDE.

완제의약품의 생산을 고려할 때, 원소불순물의 잠재적 출처는 크게 다음 범주로 나뉜다.

In considering the production of a drug product, there are broad categories of potential sources of elemental impurities.

다음 도식은 완제의약품 생산에 사용되는 대표적인 물질, 설비 및 구성성분의 예를 보여준다. 이들 출처 각각은 위에 나열한 잠재적 출처 중 어느 하나 또는 그 조합을 통하여 완제의약품에 원소불순물을 기여할 수 있다. 위해성 평가 시에는 완제의약품에 대한 원소불순물의 전체 기여도를 결정하기 위하여 이들 각 출처의 잠재적 기여를 고려하여야 한다.

The following diagram shows an example of typical materials, equipment and components used in the production of a drug product. Each of these sources may contribute elemental impurities to the drug product, through any individual or any combination of the potential sources listed above. During the risk assessment, the potential contributions from each of these sources should be considered to determine the overall contribution of elemental impurities to the drug product.

의도적으로 첨가된 촉매 및 무기 시약에서 유래하는 잠재적 원소불순물: 표 5.1에 열거된 원소를 의도적으로 첨가한 경우, 그 원소를 위해성 평가에서 고려하여야 한다. 이 범주의 경우 잠재적 불순물의 정체가 알려져 있고, 원소불순물을 관리하는 기법을 쉽게 특성화하고 규정할 수 있다.

Potential elemental impurities derived from intentionally added catalysts and inorganic reagents: If any element listed in Table 5.1 is intentionally added, it should be considered in the risk assessment. For this category, the identity of the potential impurities is known and techniques for controlling the elemental impurities are easily characterized and defined.

원료의약품 및/또는 첨가제에 존재할 수 있는 잠재적 원소불순물: 의도적으로 첨가하지 않았더라도 일부 원소불순물이 일부 원료의약품 및/또는 첨가제에 존재할 수 있다. 이들 원소가 완제의약품에 포함될 가능성을 위해성 평가에 반영하여야 한다.

Potential elemental impurities that may be present in drug substances and/or excipients: While not intentionally added, some elemental impurities may be present in some drug substances and/or excipients. The possibility for inclusion of these elements in the drug product should be reflected in the risk assessment.

경구 투여경로의 경우, 위해성 평가에서 클래스 1 및 클래스 2A 원소불순물이 완제의약품에 포함될 가능성을 평가하여야 한다. 주사 및 흡입 투여경로의 경우, 위해성 평가에서 표 5.1에 제시된 바와 같이 클래스 1, 클래스 2A 및 클래스 3 원소불순물이 포함될 가능성을 평가하여야 한다.

For the oral route of administration, the risk assessment should evaluate the possibility for inclusion of Class 1 and Class 2A elemental impurities in the drug product. For parenteral and inhalation routes of administration, the risk assessment should evaluate the possibility for inclusion of the Class 1, Class 2A and Class 3 elemental impurities as shown in Table 5.1.

제조 설비에서 유래하는 잠재적 원소불순물: 이 출처로부터의 원소불순물 기여는 제한적일 수 있으며, 위해성 평가에서 고려하여야 할 원소불순물의 범위는 완제의약품 생산에 사용되는 제조 설비에 따라 달라진다. 공정 지식의 적용, 설비 선정, 설비 적격성 평가 및 GMP 관리를 통하여 제조 설비로부터의 기여가 낮게 유지된다. 우려되는 특정 원소불순물은 완제의약품 구성성분과 접촉하는 제조 설비 부품의 조성에 대한 지식에 근거하여 평가하여야 한다. 이 원소불순물 출처에 대한 위해성 평가는 유사한 공정 트레인과 공정을 사용하는 여러 완제의약품에 활용할 수 있다.

Potential elemental impurities derived from manufacturing equipment: The contribution of elemental impurities from this source may be limited and the subset of elemental impurities that should be considered in the risk assessment will depend on the manufacturing equipment used in the production of the drug product. Application of process knowledge, selection of equipment, equipment qualification and GMP controls ensure a low contribution from manufacturing equipment. The specific elemental impurities of concern should be assessed based on knowledge of the composition of the components of the manufacturing equipment that come in contact with components of the drug product. The risk assessment of this source of elemental impurities is one that can potentially be utilized for many drug products using similar process trains and processes.

일반적으로, 제조 설비로부터 원소불순물을 용출하거나 제거할 가능성을 기준으로 평가하면, 원료의약품 제조에 사용되는 공정은 완제의약품 제조에 사용되는 공정보다 훨씬 더 가혹하다. 완제의약품 공정 설비로부터의 원소불순물 기여는 원료의약품에서 관찰되는 기여보다 낮을 것으로 예상된다. 그러나 공정 지식이나 이해에 근거하여 그렇지 않은 경우에는, 신청자는 위해성 평가에서 완제의약품 제조 설비로부터 원소불순물이 혼입될 가능성(예: 핫멜트 압출)을 고려하여야 한다.

In general, the processes used to prepare a given drug substance are considerably more aggressive than processes used in preparing the drug product when assessed relative to the potential to leach or remove elemental impurities from manufacturing equipment. Contributions of elemental impurities from drug product processing equipment would be expected to be lower than contributions observed for the drug substance. However, when this is not the case based on process knowledge or understanding, the applicant should consider the potential for incorporation of elemental impurities from the drug product manufacturing equipment in the risk assessment (e.g., hot melt extrusion).

용기·마개 시스템에서 용출되는 원소불순물: 용기·마개 시스템으로부터 유입될 수 있는 잠재적 원소불순물의 확인은 특정 완제의약품 유형과 그 포장 사이에 일어날 수 있는 상호작용에 대한 과학적 이해에 근거하여야 한다. 구성 재질을 검토한 결과 용기·마개 시스템에 원소불순물이 포함되어 있지 않음이 입증되면 추가 위해성 평가를 수행할 필요가 없다. 고형 제형으로 원소가 용출될 가능성은 극히 낮아 위해성 평가에서 더 이상 고려할 필요가 없는 것으로 인정된다. 액상 및 반고형 제형의 경우 제품의 유효기간 동안 원소불순물이 용기·마개 시스템으로부터 용출될 가능성이 더 높다. (세척, 멸균, 방사선 조사 등을 거친 후) 용기·마개 시스템으로부터 나올 수 있는 잠재적 용출물을 파악하기 위한 시험을 수행하여야 한다.

Elemental impurities leached from container closure systems: The identification of potential elemental impurities that may be introduced from container closure systems should be based on a scientific understanding of likely interactions between a particular drug product type and its packaging. When a review of the materials of construction demonstrates that the container closure system does not contain elemental impurities, no additional risk assessment needs to be performed. It is recognized that the probability of elemental leaching into solid dosage forms is minimal and does not require further consideration in the risk assessment. For liquid and semi-solid dosage forms there is a higher probability that elemental impurities could leach from the container closure system during the shelf-life of the product. Studies to understand potential leachables from the container closure system (after washing, sterilization, irradiation, etc.) should be performed.

이 원소불순물 유입원은 일반적으로 완제의약품의 용기·마개 시스템을 평가할 때 다루어진다.

This source of elemental impurities will typically be addressed during evaluation of the container closure system for the drug product.

(액상 및 반고형 제형에 대해) 고려하여야 할 요소에는 다음이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.

Factors that should be considered (for liquid and semi-solid dosage forms) include but are not limited to:

다음 표는 원소불순물을 위해성 평가에 포함하는 것에 관한 권장 사항을 제시한다. 이 표는 완제의약품 내 원소불순물의 모든 유입원에 적용할 수 있다.

The following table provides recommendations for inclusion of elemental impurities in the risk assessment. This table can be applied to all sources of elemental impurities in the drug product.

잠재적 원소불순물 확인 과정이 끝나면 다음 두 가지 결과가 나올 수 있다.

As the potential elemental impurity identification process is concluded, there are two possible outcomes:

원료의약품, 첨가제, 용기·마개 시스템, 제조 설비의 공급업체가 제공하는 잠재적 원소불순물에 관한 정보는 신청자의 위해성 평가를 용이하게 할 수 있다. 이 위해성 평가를 뒷받침하는 데이터는 여러 출처에서 얻을 수 있으며, 다음이 포함되나 이에 한정되지 않는다.

The applicant’s risk assessment can be facilitated with information about the potential elemental impurities provided by suppliers of drug substances, excipients, container closure systems, and manufacturing equipment. The data that support this risk assessment can come from a number of sources that include, but are not limited to:

위해성 평가 중에는 완제의약품 내 잠재적 불순물의 수준에 영향을 줄 수 있는 여러 요소도 위해성 평가에서 고려되었어야 한다. 이러한 요소에는 다음이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.

During the risk assessment, a number of factors that can influence the level of the potential impurity in the drug product and should also have been considered in the risk assessment. These include but are not limited to:

위해성 평가는 관련 제품 또는 구성 성분별 데이터를 여러 제품이나 공정에 걸쳐 얻은 정보 및 지식과 결합하여 검토함으로써 완제의약품에서 관찰될 수 있는 유의한 개연성 있는 원소불순물을 확인하는 방식으로 요약한다.

The risk assessment is summarized by reviewing relevant product or component specific data combined with information and knowledge gained across products or processes to identify the significant probable elemental impurities that may be observed in the drug product.

요약에서는 원소불순물의 관찰된 수준 또는 예측된 수준이 해당 원소불순물의 PDE에 비해 갖는 유의성을 고려하여야 한다. 관찰된 원소불순물 수준의 유의성을 가늠하는 척도로서, 관리 역치(control threshold)를 완제의약품에서 설정된 PDE의 30%에 해당하는 수준으로 정의한다. 관리 역치는 추가 관리가 필요할 수 있는지를 판단하는 데 사용할 수 있다.

The summary should consider the significance of the observed or predicted level of the elemental impurity relative to the PDE of the elemental impurity. As a measure of the significance of the observed elemental impurity level, a control threshold is defined as a level that is 30% of the established PDE in the drug product. The control threshold may be used to determine if additional controls may be required.

완제의약품 내 모든 유입원에서 비롯된 원소불순물 총량이 일관되게 PDE의 30% 미만일 것으로 예상되면, 신청자가 데이터를 적절히 평가하고 원소불순물에 대한 관리가 적절함을 입증한 경우에 한하여 추가 관리는 필요하지 않다.

If the total elemental impurity level from all sources in the drug product is expected to be consistently less than 30% of the PDE, then additional controls are not required, provided the applicant has appropriately assessed the data and demonstrated adequate controls on elemental impurities.

원소불순물 수준이 일관되게 관리 역치 미만임을 위해성 평가로 입증하지 못하면, 완제의약품에서 원소불순물 수준이 PDE를 초과하지 않도록 보증하는 관리를 설정하여야 한다. (6항 참조)

If the risk assessment fails to demonstrate that an elemental impurity level is consistently less than the control threshold, controls should be established to ensure that the elemental impurity level does not exceed the PDE in the drug product. (See Section 6)

완제의약품에 관리 역치를 적용할 때에는 원소불순물 수준의 변동성을 반영하여야 한다. 변동성의 원인에는 다음이 포함될 수 있다.

The variability of the level of an elemental impurity should be factored into the application of the control threshold to drug products. Sources of variability may include:

제출 시점에 달리 타당한 근거가 없으면, 원소불순물의 수준과 변동성은 구성 성분(들) 또는 완제의약품의 대표적인 생산 규모 로트 3(three)개 또는 대표적인 파일럿 규모 로트 6(six)개의 데이터를 제공하여 확립할 수 있다. 고유한 변동성이 있는 일부 구성 성분(예: 채굴 첨가제)의 경우 관리 역치를 적용하기 위해 추가 데이터가 필요할 수 있다.

At the time of submission, in the absence of other justification, the level and variability of an elemental impurity can be established by providing the data from three (3) representative production scale lots or six (6) representative pilot scale lots of the component or components or drug product. For some components that have inherent variability (e.g., mined excipients), additional data may be needed to apply the control threshold.

위해성 평가를 요약하고 문서화하는 데에는 여러 허용 가능한 접근법이 있으며, 여기에는 표, 평가의 고려 사항과 결론을 서술한 요약이 포함될 수 있다. 요약에는 원소불순물, 그 유입원, 그리고 필요에 따라 관리 및 허용기준을 명시하여야 한다.

There are many acceptable approaches to summarizing and documenting the risk assessment that may include: tables, written summaries of considerations and conclusions of the assessment. The summary should identify the elemental impurities, their sources, and the controls and acceptance criteria as needed.

생명공학 유래 제품의 경우, 원료의약품 단계에서 원소불순물이 안전성 우려를 일으키는 수준으로 존재할 위험은 낮은 것으로 간주된다. 그 주된 이유는 다음과 같다. a) 생명공학의약품 제조에서는 일반적으로 원소를 촉매나 시약으로 사용하지 않는다. b) 원소는 세포 배양 공정 중 배지 피드에 미량으로 첨가되며, 축적되지 않고 후속 공정에서 상당히 희석/제거된다. c) 추출, 크로마토그래피 단계, 투석 또는 한외여과-투석여과(UF/DF)와 같이 생명공학의약품 제조에 사용되는 일반적인 정제 방식은 세포 배양/발효 단계에서 유입되거나 제조 설비와의 접촉으로 유입된 원소를 무시할 수 있는 수준까지 제거할 수 있는 능력이 있다. 따라서 생명공학 원료의약품에 이르기까지는 원소불순물에 대한 특정 관리가 일반적으로 필요하지 않다.

For biotechnology-derived products, the risks of elemental impurities being present at levels that raise safety concerns at the drug substance stage are considered low. This is largely because: a) elements are not typically used as catalysts or reagents in the manufacturing of biotech products; b) elements are added at trace levels in media feeds during cell culture processes, without accumulation and with significant dilution/removal during further processing; c) typical purification schemes used in biotech manufacturing such as extraction, chromatography steps and dialysis or Ultrafiltration-Diafiltration (UF/DF) have the capacity to clear elements introduced in cell culture/fermentation steps or from contact with manufacturing equipment to negligible levels. As such, specific controls on elemental impurities up to the biotech drug substance are generally not needed.

생명공학 유래 원료의약품이 합성 구조(예: 항체-약물 접합체)를 포함하는 경우에는 저분자 구성 성분의 원소불순물에 대한 적절한 관리를 평가하여야 한다.

In cases where the biotechnology-derived drug substance contains synthetic structures (such as antibody-drug conjugates), appropriate controls on the small molecule component for elemental impurities should be evaluated.

그러나 생명공학 유래 완제의약품의 경우에는 완제의약품 제조에 포함되는 잠재적 원소불순물 유입원(예: 첨가제)과 그 밖의 환경적 유입원을 고려하여야 한다. 이러한 유입원은 일반적으로 완제의약품 제조 공정 중 이후에 원소불순물 제거가 대개 수행되지 않는 단계에서 유입되므로, 이들 유입원이 최종 제품에 기여하는 정도를 평가하여야 한다. 이 평가에서 고려하여야 할 위험 요소에는 사용된 첨가제의 종류, 공정 조건과 그 조건이 환경 요인에 의해 오염될 가능성(예: 무균 제조를 위한 관리 구역 및 정제수 사용), 그리고 전체 투여 빈도가 포함되어야 한다.

However, potential elemental impurity sources included in drug product manufacturing (e.g., excipients) and other environmental sources should be considered for biotechnologically-derived drug products. The contribution of these sources to the finished product should be assessed because they are typically introduced in the drug product manufacture at a step in the process where subsequent elemental impurity removal is not generally performed. Risk factors that should be considered in this assessment should include the type of excipients used, the processing conditions and their susceptibility to contamination by environmental factors (e.g., controlled areas for sterile manufacturing and use of purified water) and overall dosing frequency.

원소불순물의 관리는 원소불순물이 PDE를 초과하지 않도록 보증하는 완제의약품 전체 관리전략의 일부이다. 원소불순물 수준이 관리 역치를 초과할 수 있는 경우, 그 수준이 PDE를 초과하지 않도록 보증하는 추가 조치를 시행하여야 한다. 신청자가 취할 수 있는 접근법에는 다음이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.

Control of elemental impurities is one part of the overall control strategy for a drug product that assures that elemental impurities do not exceed the PDEs. When the level of an elemental impurity may exceed the control threshold, additional measures should be implemented to assure that the level does not exceed the PDE. Approaches that an applicant can pursue include but are not limited to:

원소불순물에는 ICH Q6A에 기술된 원칙에 따라 주기적 시험을 적용할 수 있다.

Periodic testing may be applied to elemental impurities according to the principles described in ICH Q6A.

허가 신청 자료에 제출하는 원소불순물 관리에 관한 정보에는 위해성 평가 요약, 필요에 따른 적절한 데이터, 원소불순물을 제한하기 위해 설정한 관리에 대한 기술이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.

The information on the control of elemental impurities that is provided in a regulatory submission includes, but is not limited to, a summary of the risk assessment, appropriate data as necessary, and a description of the controls established to limit elemental impurities.

이 문서에서 제시하는 PDE는 1일당 마이크로그램(µg/day)으로 표시되며, 완제의약품의 1일 최대 섭취량에 포함될 수 있는 각 원소의 최대 허용량을 나타낸다. PDE는 완제의약품으로부터의 총 노출만을 반영하므로, 완제의약품 또는 그 구성 성분 내 원소불순물을 평가하는 도구로서 PDE를 농도로 환산하는 것이 유용하다. 이 항에 제시된 선택지는 완제의약품이 PDE를 초과하지 않도록 보증할 수 있는, 완제의약품 또는 구성 성분 내 원소불순물 농도를 설정하는 몇 가지 허용 가능한 접근법을 기술한다. 신청자는 그 결과로 얻은 허용 농도가 완제의약품이 PDE를 초과하지 않도록 보증하는 한 이들 선택지 중 어느 것이든 선택할 수 있다. 특정 선택지를 고를 때 신청자는 완제의약품의 1일 섭취량을 알고 있거나 이에 대해 가정을 하여야 한다.

The PDEs, reported in micrograms per day (µg/day) provided in this document give the maximum permitted quantity of each element that may be contained in the maximum daily intake of a drug product. Because the PDE reflects only total exposure from the drug product, it is useful to convert the PDE, into concentrations as a tool in evaluating elemental impurities in drug products or their components. The options listed in this section describe some acceptable approaches to establishing concentrations of elemental impurities in drug products or components that would assure that the drug product does not exceed the PDEs. The applicant may select any of these options as long as the resulting permitted concentrations assure that the drug product does not exceed the PDEs. In the choice of a specific option the applicant must have knowledge of, or make assumptions about, the daily intake of the drug product.

허용 농도 한도는 다음과 같이 사용할 수 있다.

The permitted concentration limits may be used:

5.2항에서 논의한 바와 같이, 완제의약품 내 원소불순물의 유입원은 여러 가지이다. 아래에 기술한 선택지 중 어느 것을 적용하든, 나머지 구성 성분(첨가제 및 원료의약품)의 최대 허용 농도를 계산하기 전에 용기·마개 시스템과 제조 설비로부터의 원소불순물을 반영하여야 한다. 위해성 평가 중 용기·마개 시스템과 제조 설비가 완제의약품의 원소불순물 수준에 기여하지 않는 것으로 판단되면 이들은 고려할 필요가 없다. 용기·마개 시스템과 제조 설비로부터의 기여가 있는 경우에는 첨가제와 원료의약품의 허용 농도를 계산하기 전에 이들 유입원으로부터의 1일 섭취 추정량을 PDE에서 빼는 방식으로 그 기여를 반영할 수 있다.

As discussed in Section 5.2, there are multiple sources of elemental impurities in drug products. When applying any of the options described below, elemental impurities from container closure systems and manufacturing equipment should be taken into account before calculating the maximum permitted concentration in the remaining components (excipients and drug substance). If it is determined during the risk assessment that the container closure systems and manufacturing equipment do not contribute to the elemental impurity level in the drug product, they do not need to be considered. Where contributions from container closure systems and manufacturing equipment exist, these contributions may be accounted for by subtracting the estimated daily intake from these sources from the PDE before calculation of the allowed concentration in the excipients and drug substance.

이 선택지는 모든 원소가 같은 농도로 존재한다는 의미가 아니라, 계산을 단순화한 접근법을 제공하는 것이다.

This option is not intended to imply that all elements are present at the same concentration, but rather provides a simplified approach to the calculations.

이 선택지는 완제의약품의 1일 섭취량(양)이 10 g 이하이고, 위해성 평가에서 확인된 원소불순물(대상 원소)이 완제의약품의 모든 구성 성분에 존재한다고 가정한다. 이 선택지는 아래의 식 1과 완제의약품 1일 섭취량 10 g을 사용하여 의약품의 각 구성 성분에 대한 공통 허용 목표 원소 농도를 계산한다. 이 접근법은 각 대상 원소에 대하여 각 구성 성분 내 고정된 공통 최대 농도를 그램당 마이크로그램 단위로 정할 수 있게 한다. 허용 농도는 부록 2의 표 A.2.2에 제시되어 있다.

The option assumes the daily intake (amount) of the drug product is 10 grams or less, and that elemental impurities identified in the risk assessment (the target elements) are present in all components of the drug product. Using Equation 1 below, and a daily intake of 10 grams of drug product, this option calculates a common permissible target elemental concentration for each component in the drug. This approach, for each target element, allows determination of a fixed common maximum concentration in micrograms per gram in each component. The permitted concentrations are provided in Appendix 2, Table A.2.2.

완제의약품의 모든 구성 성분이 위해성 평가에서 확인된 모든 대상 원소에 대해 선택지 1 농도를 초과하지 않으면, 이들 구성 성분은 모두 완제의약품에 어떤 비율로든 사용할 수 있다. 이 선택지를 사용한 예는 부록 4의 표 A.4.2에 제시되어 있다. 부록 2의 표 A.2.2의 허용 농도를 적용하지 않는 경우에는 선택지 2a, 2b 또는 3을 따라야 한다.

If all the components in a drug product do not exceed the Option 1 concentrations for all target elements identified in the risk assessment, then all these components may be used in any proportion in the drug product. An example using this option is shown in Appendix 4, Table A.4.2. If the permitted concentrations in Appendix 2, Table A.2.2 are not applied, Options 2a, 2b, or 3 should be followed.

이 선택지는 의약품 1일 섭취량을 10 g으로 가정하지 않는다는 점을 제외하면 선택지 1과 유사하다. 각 원소의 공통 허용 농도는 식 1과 실제 1일 최대 섭취량을 사용하여 정한다.

This option is similar to Option 1, except that the drug daily intake is not assumed to be 10 grams. The common permitted concentration of each element is determined using Equation 1 and the actual maximum daily intake.

이 접근법은 각 대상 원소에 대하여, 제시된 실제 1일 섭취량에 근거해 각 구성 성분 내 고정된 공통 최대 농도를 그램당 마이크로그램 단위로 정할 수 있게 한다. 이 선택지를 사용한 예는 부록 4의 표 A.4.3에 제시되어 있다.

This approach, for each target element, allows determination of a fixed common maximum concentration in micrograms per gram in each component based on the actual daily intake provided. An example using this option is provided in Appendix 4, Table A.4.3.

완제의약품의 모든 구성 성분이 위해성 평가에서 확인된 모든 대상 원소에 대해 선택지 2a 농도를 초과하지 않으면, 이들 구성 성분은 모두 완제의약품에 어떤 비율로든 사용할 수 있다.

If all components in a drug product do not exceed the Option 2a concentrations for all target elements identified in the risk assessment, then all these components may be used in any proportion in the drug product.

이 선택지에는 특정 원소불순물이 특정 완제의약품 구성 성분에 존재할 가능성에 관하여 신청자가 수집할 수 있는 추가 정보가 필요하다. 신청자는 구성 성분 내 원소의 분포에 근거하여 허용 농도를 설정할 수 있다(예: 해당 원소가 존재하는 구성 성분에 더 높은 농도). 완제의약품 구성 성분에 존재할 가능성이 있는 것으로 확인된 각 원소에 대하여, 최종 완제의약품 내 원소불순물의 최대 예상 질량은 식 2에 기술된 바와 같이 각 구성 성분 원료의 질량에 신청자가 각 원료에 대해 설정한 허용 농도를 곱하고 완제의약품의 모든 구성 성분에 걸쳐 합산하여 계산할 수 있다. 완제의약품 내 원소불순물의 총 질량은 이 가이드라인의 다른 관련 항에 따라 타당성이 입증되지 않는 한 부록 2의 표 A.2.1에 제시된 PDE에 적합하여야 한다.

This option requires additional information that the applicant may assemble regarding the potential for specific elemental impurities to be present in specific drug product components. The applicant may set permitted concentrations based on the distribution of elements in the components (e.g., higher concentrations in components with the presence of an element in question). For each element identified as potentially present in the components of the drug product, the maximum expected mass of the elemental impurity in the final drug product can be calculated by multiplying the mass of each component material times the permitted concentration established by the applicant in each material and summing over all components in the drug product, as described in Equation 2. The total mass of the elemental impurity in the drug product should comply with the PDEs given in Appendix 2, Table A.2.1. unless justified according to other relevant sections of this guideline.

위해성 평가에서 특정 원소가 특정 구성 성분의 잠재적 불순물이 아니라고 판단한 경우에는 그 구성 성분 내 해당 원소에 대한 정량 결과를 확립할 필요가 없다. 이 접근법에서는 완제의약품의 특정 구성 성분 내 원소의 최대 허용 농도가 선택지 1 또는 선택지 2a 한도보다 높을 수 있으나, 이 경우 완제의약품의 다른 구성 성분에서 허용 농도를 낮추어 이를 상쇄하여야 한다. 식 2는 완제의약품 각 구성 성분의 원소별 구성 성분 특이적 한도가 PDE 충족을 보증함을 입증하는 데 사용할 수 있다.

If the risk assessment has determined that a specific element is not a potential impurity in a specific component, there is no need to establish a quantitative result for that element in that component. This approach allows that the maximum permitted concentration of an element in certain components of the drug product may be higher than the Option 1 or Option 2a limit, but this should then be compensated by lower allowable concentrations in the other components of the drug product. Equation 2 may be used to demonstrate that component-specific limits for each element in each component of a drug product assure that the PDE will be met.

이 선택지를 사용한 예는 부록 4의 표 A.4.4 – A.4.5에 제시되어 있다.

An example using this option is provided in Appendix 4 Tables A.4.4 – A.4.5.

각 원소의 농도는 최종 완제의약품에서 측정할 수 있다. 식 1에 완제의약품의 1일 최대 총 투여량을 적용하여 원소불순물의 최대 허용 농도를 계산할 수 있다. 이 선택지를 사용한 예는 부록 4의 표 A.4.6에 제시되어 있다.

The concentration of each element may be measured in the final drug product. Equation 1 may be used with the maximum total daily dose of the drug product to calculate a maximum permitted concentration of the elemental impurity. An example using this option is provided in Appendix 4, Table A.4.6.

화학종 분석(speciation)은 동위원소 조성, 전자 상태 또는 산화 상태, 및/또는 착물 구조 또는 분자 구조를 포함하여 원소가 여러 화학종 사이에 분포하는 것으로 정의한다. 같은 원소의 서로 다른 화학종의 독성이 알려져 있는 경우, PDE는 완제의약품에 존재할 것으로 예상되는 화학종의 독성 정보를 사용하여 설정하였다.

Speciation is defined as the distribution of elements among chemical species including isotopic composition, electronic or oxidation state, and/or complex or molecular structure. When the toxicities of different species of the same element are known, the PDE has been established using the toxicity information on the species expected to be in the drug product.

위해성 평가에 원소불순물 측정값을 사용하는 경우, PDE 적합성을 평가하는 데 완제의약품 내 원소불순물 총량을 사용할 수 있다. 신청자에게 화학종 정보의 제공을 요구하지는 않는다. 그러나 확인된 화학종이 부록 3의 모노그래프에서 사용한 화학종보다 독성이 각각 더 낮거나 더 높을 때 그러한 정보를 더 높거나 더 낮은 수준의 타당성을 입증하는 데 사용할 수 있다.

When elemental impurity measurements are used in the risk assessment, total elemental impurity levels in drug products may be used to assess compliance with the PDEs. The applicant is not expected to provide speciation information; however, such information could be used to justify lower or higher levels when the identified species is more or less toxic, respectively, than the species used in the monographs in Appendix 3.

위해성 평가에 구성 성분 내 원소불순물 총량을 사용하는 경우, 신청자에게 원소불순물이 발견된 구성 성분으로부터 그 원소불순물이 방출되는 것에 관한 정보의 제공을 요구하지는 않는다. 그러나 그러한 정보는 완제의약품의 원소불순물 총 함량에 근거한 수준보다 더 높은 수준의 타당성을 입증하는 데 사용할 수 있다.

When total elemental impurity levels in components are used in the risk assessment, the applicant is not expected to provide information on release of an elemental impurity from the component in which it is found. However, such information could be used to justify levels higher than those based on the total elemental impurity content of the drug product.

원소불순물의 측정은 의도한 목적에 적합한 적절한 절차를 사용하여 수행하여야 한다. 달리 타당성이 입증되지 않는 한, 시험은 위해성 평가 중 관리 대상으로 확인된 각 원소불순물에 특이적이어야 한다. 원소불순물 수준을 측정하는 데에는 약전 절차 또는 적합한 대체 절차를 사용하여야 한다.

The determination of elemental impurities should be conducted using appropriate procedures suitable for their intended purposes. Unless otherwise justified, the test should be specific for each elemental impurity identified for control during the risk assessment. Pharmacopoeial procedures or suitable alternative procedures for determining levels of elemental impurities should be used.

ICH Q10에 기술된 품질시스템과 경영 책임은 각 수명주기 단계에서 과학 기반 및 위험 기반 접근법의 사용을 장려하여 제품 수명주기 전체에 걸쳐 지속적 개선을 촉진하기 위한 것이다. 제품 및 공정 지식은 개발 단계부터 제품의 상업적 수명 기간을 거쳐 제품 단종에 이르기까지(단종 포함) 관리하여야 한다.

The quality systems and management responsibilities described in ICH Q10 are intended to encourage the use of science-based and risk-based approaches at each lifecycle stage, thereby promoting continual improvement across the entire product lifecycle. Product and process knowledge should be managed from development through the commercial life of the product up to and including product discontinuation.

개발에서 얻은 지식은 상업 생산 경험 및 데이터와 결합하여 공정 이해와 공정 성능을 더욱 향상시키는 데 사용할 수 있다. 이러한 개선은 원소불순물에 대한 관리를 강화할 수 있다. 이 가이드라인의 발행 시점에 일부 구성 성분에 대해 확보된 원소불순물 데이터가 다소 제한적이어서 신청자가 특정한 관리 방식을 택하게 될 수 있음을 인정한다. 추가 데이터가 생성되면 관리가 변경될 수 있다.

Knowledge gained from development combined with commercial manufacturing experience and data can be used to further improve process understanding and process performance. Such improvements can enhance controls on elemental impurities. It is recognized that the elemental impurity data available for some components is somewhat limited at the date of publication of this guideline, which may direct the applicant to a specific set of controls. Additional data, if developed, may lead to modifications of the controls.

완제의약품 또는 구성 성분의 변경이 완제의약품의 원소불순물 함량을 바꿀 가능성이 있는 경우, 원소불순물에 대해 설정된 관리를 포함한 위해성 평가를 재평가하여야 한다. 이러한 변경에는 합성 경로, 첨가제 공급업체, 원료, 공정, 설비, 용기·마개 시스템 또는 시설의 변경이 포함될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. 모든 변경은 내부 변경관리 절차(ICH Q10)와 필요한 경우 해당 지역 규제 요건의 적용을 받는다.

If changes to the drug product or components have the potential to change the elemental impurity content of the drug product, the risk assessment, including established controls for elemental impurities, should be re-evaluated. Such changes could include, but are not limited to: changes in synthetic routes, excipient suppliers, raw materials, processes, equipment, container closure systems or facilities. All changes are subject to internal change management process (ICH Q10) and if needed appropriate regional regulatory requirements.

이 가이드라인에서 대부분의 원소에 대한 원소불순물의 허용 가능한 노출 수준은 의약품의 노출 한도 설정 절차(참고문헌 1)와 국제화학물질안전성계획(IPCS)이 화학물질의 인체 건강 위해성 평가를 위해 채택한 방법(참고문헌 2)에 따라 1일 허용 노출량(PDE) 값을 계산하여 설정하였다. 이러한 방법은 미국 환경보호청(US EPA) 통합위해정보시스템(IRIS), 미국 식품의약국(US FDA)(참고문헌 3) 등이 사용하는 방법과 유사하다. PDE 값의 근거를 더 잘 이해할 수 있도록 여기에 그 방법을 개략적으로 설명한다. PDE 설정에 MRL을 사용한 경우에는 MRL 도출 과정에 이미 반영되어 있으므로 추가 보정계수를 적용하지 않았다.

For most elements, acceptable exposure levels for elemental impurities in this guideline were established by calculation of PDE values according to the procedures for setting exposure limits in pharmaceuticals (Ref. 1), and the method adopted by International Programme for Chemical Safety (IPCS) for Assessing Human Health Risk of Chemicals (Ref. 2). These methods are similar to those used by the United States Environmental Protection Agency (US EPA) Integrated Risk Information System, the United States Food and Drug Administration (US FDA) (Ref. 3) and others. The method is outlined here to give a better understanding of the origin of the PDE values. When an MRL was used to set the PDE, no additional modifying factors were used as they are incorporated into the derivation of the MRL.

발암성 원소의 경우 1:100000 위해 수준을 적용하여 단위 위해계수로 PDE를 설정하였으며, 이는 부록 3의 개별 모노그래프에 기술되어 있다. 일부 흡입 PDE는 직업적 노출 한도를 사용하고, 보정계수를 적용하며, 호흡기계에 대한 특이적 영향을 고려하여 도출하였다.

For carcinogenic elements unit risk factors were used to set the PDE using a 1:100000 risk level; these are described in the individual monographs in Appendix 3. Some PDEs for inhalation were derived using occupational exposure limits, applying modifying factors, and considering any specific effects to the respiratory system.

PDE는 가장 관련성 높은 동물 시험의 무영향관찰용량(NO[A]EL) 또는 최소영향관찰용량(LO[A]EL)으로부터 다음과 같이 도출한다.

The PDE is derived from the No-Observed-Effect Level (NO[A]EL), or the Lowest-Observed-Effect Level (LO[A]EL) in the most relevant animal study as follows:

PDE는 NO(A)EL로부터 도출하는 것이 바람직하다. NO(A)EL을 얻지 못한 경우에는 LO(A)EL을 사용할 수 있다. 자료를 사람에 연관시키기 위해 여기서 제안하는 보정계수는 Environmental Health Criteria(참고문헌 2)에서 사용하는 "불확실성 계수(uncertainty factors)" 및 Pharmacopeial Forum의 "보정계수(modifying factors)" 또는 "안전계수(safety factors)"와 같은 종류이다.

The PDE is derived preferably from a NO(A)EL. If no NO(A)EL is obtained, the LO(A)EL may be used. Modifying factors proposed here, for relating the data to humans, are the same kind of "uncertainty factors" used in Environmental Health Criteria (Ref. 2), and "modifying factors" or "safety factors" in Pharmacopeial Forum.

보정계수는 다음과 같다. F1 = 종간 외삽을 반영하는 계수

The modifying factors are as follows: F1 = A factor to account for extrapolation between species

F1은 해당 동물종과 사람의 체표면적 대 체질량 비를 비교하여 반영한다. 체표면적(S)은 다음과 같이 계산한다.

F1 takes into account the comparative surface area: body mass ratios for the species concerned and for man. Surface area (S) is calculated as:

여기서 M = 체질량이며, 상수 k는 10으로 하였다. 식 A.1.2에 사용한 체질량은 아래 표 A.1.1에 제시한 값이다.

in which M = body mass, and the constant k has been taken to be 10. The body masses used in Equation A.1.2 are those shown below in Table A.1.1.

F2 = 개체 간 변동을 반영하는 계수 10 일반적으로 모든 원소불순물에 계수 10을 적용하며, 이 가이드라인에서는 일관되게 10을 사용한다.

F2 = A factor of 10 to account for variability between individuals A factor of 10 is generally given for all elemental impurities, and 10 is used consistently in this guideline

F3 = 단기 노출 독성시험을 반영하는 가변 계수

F3 = A variable factor to account for toxicity studies of short-term exposure

모든 경우에 시험 기간이 위 시점들 사이에 있으면 더 큰 계수를 적용하였다. 예를 들어 설치류 9개월 시험에는 계수 2를 적용하였다.

In all cases, the higher factor has been used for study durations between the time points, e.g., a factor of 2 for a 9-month rodent study.

F4 = 중증 독성(예: 비유전독성 발암성, 신경독성 또는 최기형성)의 경우에 적용할 수 있는 계수 생식독성 시험에는 다음 계수를 사용한다.

F4 = A factor that may be applied in cases of severe toxicity, e.g., non-genotoxic carcinogenicity, neurotoxicity or teratogenicity. In studies of reproductive toxicity, the following factors are used:

F5 = NOEL이 설정되지 않은 경우 적용할 수 있는 가변 계수

F5 = A variable factor that may be applied if the NOEL was not established

대부분의 원소에서는 경구 PDE 설정에 NOAEL을 사용하고 F5를 1로 하였는데, 해당 시험들이 NOAEL과 NOEL의 차이를 조사하지 않았고 PDE 결정에 선택한 용량에서의 독성이 "유해"하다고 보지 않았기 때문이다.

For most elements the NOAEL was used to set the oral PDE, using a F5 of 1, as the studies did not investigate the difference between a NOAEL and NOEL and the toxicities were not considered “adverse” at the dose selected for determining the PDE.

질량 보정은 성별과 관계없이 성인의 체질량을 임의로 50 kg으로 가정한다. 이처럼 비교적 낮은 체질량은 이러한 유형의 계산에 흔히 사용하는 표준 체질량 60 kg 또는 70 kg에 비해 추가적인 안전계수가 된다. 일부 환자는 체중이 50 kg 미만이라는 점을 인정하나, 이러한 환자는 PDE 결정에 사용한 내재 안전계수와 평생 시험을 자주 사용하였다는 점으로 감안된다고 본다. 납의 경우 소아 집단을 가장 민감한 집단으로 보고, 이 집단의 자료를 사용하여 PDE를 설정하였다. 따라서 이 PDE는 소아 집단용 의약품에도 적절한 것으로 본다.

The mass adjustment assumes an arbitrary adult human body mass for either sex of 50 kg. This relatively low mass provides an additional safety factor against the standard masses of 60 kg or 70 kg that are often used in this type of calculation. It is recognized that some patients weigh less than 50 kg; these patients are considered to be accommodated by the built-in safety factors used to determine a PDE and that lifetime studies were often used. For lead, the pediatric population is considered the most sensitive population, and data from this population were used to set the PDE. Therefore, the PDEs are considered appropriate for pharmaceuticals intended for pediatric populations.

식 A.1.1의 적용 예로 Tvermoes(참고문헌 4)에 요약된 사람 자원자 대상 코발트 독성시험을 살펴본다. 적혈구증가증에 대한 NOAEL은 1 mg/day이다. 이 시험에서 코발트의 PDE는 다음과 같이 계산한다.

As an example of the application of Equation A.1.1, consider a toxicity study of cobalt in human volunteers as summarized in Tvermoes (Ref. 4). The NOAEL for polycythemia is 1 mg/day. The PDE for cobalt in this study is calculated as follows:

이 예에서,

In this example,

이 표에 제시한 값은 완제의약품, 원료의약품 및 첨가제 중 원소불순물의 허용 농도를 그램당 마이크로그램 단위로 나타낸 것이다. 이 농도 한도는 1일 투여량이 1일 10 그램 이하인 완제의약품의 원소불순물 함량을 평가하기 위해 옵션 1을 선택한 경우에 사용하도록 한 것이다. 이 표의 수치는 표 A.2.1을 근거로 한다.

The values presented in this table represent permitted concentrations in micrograms per gram for elemental impurities in drug products, drug substances and excipients. These concentration limits are intended to be used when Option 1 is selected to assess the elemental impurity content in drug products with daily doses of not more than 10 grams per day. The numbers in this table are based on Table A.2.1.

안티몬(Sb)은 은백색의 자연 발생 준금속 원소로, 다양한 제조 공정에 사용된다. 지각에는 소량의 안티몬이 존재한다. 안티몬은 +3 및 +5 산화 상태로 존재한다. 노출 가능성과 독성 측면에서는 금속 안티몬과 몇몇 3가 안티몬 화합물이 가장 중요하다. 타르타르산안티몬칼륨(APT) 같은 일부 안티몬 제제는 구충제로 의약 용도로 사용되었다. 삼산화안티몬은 촉매로 사용되고 있다(예: 용기마개시스템 구성요소에 사용되는 폴리에틸렌테레프탈레이트[PET] 제조). 안티몬은 영양학적으로 필수 원소가 아니며 알려진 대사 기능이 없다(ATSDR, 1992). 안티몬과 삼산화안티몬은 물에 대한 용해도가 낮은 반면, ATP는 수용성이다(WHO, 2003).

Antimony (Sb) is a silvery white naturally occurring metalloid element that is used in various manufacturing processes. Small amounts of antimony are found in the earth's crust. It exists in of the +3 and +5 oxidation states. Metallic antimony and a few trivalent antimony compounds are the most significant regarding exposure potential and toxicity. Some antimonials, such as Antimony Potassium Tartrate (APT), have been used medicinally as parasiticides. Antimony trioxide is being used as a catalyst (e.g., in the manufacturing of Polyethylene Terephthalate [PET] used for container closure system components). Antimony is nutritionally not essential and no metabolic function is known (ATSDR, 1992). Antimony and antimony trioxide have low solubility in water whereas ATP is water soluble (WHO, 2003).

APT는 S9 존재 및 부재 조건 모두에서 살모넬라균 변이원성 시험에 음성이었다(NTP, 1992). 유전독성 자료 검토에서는 상충되는 결과가 얻어졌으나, Sb(3+)는 염색체이상유발성에 양성일 수 있는 것으로 보인다(WHO, 2003). 현재까지의 시험은 경구 경로에 의한 발암성 위해를 평가하기에 불충분한 것으로 본다(Lynch et al, 1999). 사람과 동물에서 경구 노출 후 주요 표적 장기는 위장관으로 보이며, 자극, 설사 및 구토를 일으킬 수 있다. 안티몬은 경구 투여 후 흡수가 잘 되지 않는다(NTP, 1992). 랫드 아만성 시험에서는 평균 체중 감소와 간의 유해 소견이 가장 민감한 평가변수였다. 고농도의 안티몬을 장기간 흡입하면 사람과 동물 모두에서 발암성을 포함한 호흡기계 유해 영향이 나타날 수 있다.

APT was negative for mutagenicity in Salmonella in the presence or absence of S9 (NTP, 1992). In a review of genotoxicity data, conflicting results are obtained, although it appears that Sb(3+) may be positive for clastogenicity (WHO, 2003). Available studies are considered inadequate to assess the risk of carcinogenicity by the oral route (Lynch et al, 1999). In humans and animals, the gastrointestinal tract appears to be the primary target organ after oral exposure and can result in irritation, diarrhea and vomiting. Antimony is poorly absorbed after oral administration (NTP, 1992). In subchronic studies in rats lower mean body weights and adverse liver findings were the most sensitive endpoints. Inhalation of high levels of antimony over a long period can cause adverse respiratory effects in both humans and animals, including carcinogenicity.

Newton 등(1994)이 수행한 흡입 발암성 시험에서 랫드를 12개월 동안 삼산화안티몬에 노출시킨 후 12개월간 관찰하였다. 모든 군에서 신생물이 비슷한 발생률로 관찰되었다. 저자들은 Sb₂O₃가 발암성이 없다고 결론짓고, 발암성 양성이었던 이전 시험의 종양은 불용성 입자의 과부하에 따른 결과일 수 있다고 제시하였다(Newton et al, 1994; WHO, 2003).

In an inhalation carcinogenicity study conducted by Newton et al. (1994), rats were exposed to antimony trioxide for 12 months, followed by a 12-month observation period. Neoplasms were observed with comparable incidence among all groups. The authors conclude that Sb₂O₃ was not carcinogenic and propose that in previous studies, positive for carcinogenicity, the tumors may be the result of overload with insoluble particulates (Newton et al, 1994; WHO, 2003).

마우스와 랫드에서의 안티몬 경구 노출 자료는 제한적이다(Schroeder et al., 1968; Schroeder et al, 1970; Poon et al, 1998). 미국 국가독성프로그램(NTP)은 랫드와 마우스에 APT를 음용수로 투여하는 14일 시험을 수행하였다. 이 시험에서 APT는 이 경로로는 비교적 독성이 없는 것으로 나타났다(NTP, 1992). Poon 등(1998)의 자료를 재평가한 Lynch 등은 0.5~500 ppm APT를 사용한 랫드 90일 음용수 시험에서 최고 용량의 평균 체중 감소와 사료 섭취량 감소를 근거로 NOAEL을 50 ppm으로 결론지었다(Lynch et al, 1999). 이 결과는 Schroeder 등(1970)의 이전 보고와 일치한다.

Limited oral data on antimony exposure is available in mice and rats (Schroeder et al., 1968; Schroeder et al, 1970; Poon et al, 1998). The National Toxicology Program (NTP) conducted a 14-day study in rats and mice where APT was administered in the drinking water. In this study APT was found to be relatively nontoxic by this route (NTP, 1992). Reevaluating the data of Poon et al. (1998), Lynch et al. concluded that a NOAEL from a 90 day drinking water study in rats using 0.5 to 500 ppm APT was 50 ppm based on lower mean body weight and reduced food consumption at the highest dose (Lynch et al, 1999). This finding is consistent with the earlier reports from Schroeder et al. (1970).

따라서 경구 노출 PDE는 가장 낮은 NOAEL, 즉 50 ppm(6.0 mg Sb/kg/day에 해당)을 근거로 정하였다.

Thus, the PDE for oral exposure was determined on the basis of the lowest NOAEL, i.e., 50 ppm (equivalent to 6.0 mg Sb/kg/day).

보정계수(부록 1에서 설명한 F1-F5)를 고려하여 경구 PDE를 다음과 같이 계산한다.

Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the oral PDE is calculated as below:

랫드에 반복 복강내 투여한 후 가장 민감한 평가변수는 간의 유해 소견(간 피막 염증, 간세포 괴사 및 간 변성)이었다. 따라서 주사 PDE는 가장 낮은 NOAEL, 즉 3.0 mg APT/kg/day(1.1 mg Sb/kg/d에 해당)를 근거로 정하였다. 이 값은 랫드 90일 시험에서 얻은 것이다(APT를 복강내 주사로 노출시킨 수컷 랫드에서 6 mg/kg에서 나타난 간의 유해 소견 근거)(NTP, 1992). 이 용량에서는 전신 영향이 관찰되지 않았다.

Adverse liver findings (liver capsule inflammation, liver cell necrosis, and liver degeneration.) were the most sensitive endpoint in rats after repeated intraperitoneal administration. Thus, the parenteral PDE was determined on the basis of the lowest NOAEL, i.e., 3.0 mg APT/kg/day (equivalent to 1.1 mg Sb/kg/d). This value was obtained from a 90-day study in rats (based on adverse liver findings at 6 mg/kg in male rats exposed to APT via intraperitoneal injection) (NTP, 1992). No systemic effects were observed at this dose.

보정계수(부록 1에서 설명한 F1-F5)를 고려하고 주 3일 투여를 연속 투여로 보정(계수 3/7)하여 주사 PDE를 다음과 같이 계산한다.

Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), and correcting for continuous dosing from 3 days per week (factor of 3/7), the parenteral PDE is calculated as below:

랫드 아만성 및 만성 흡입 시험이 수행되었다. 이들 시험에서 관찰된 폐 영향은 일관되었다. 삼산화안티몬 분진을 0.25, 1.08, 4.92 및 23.46 mg/m³ 노출 수준으로 사용한 랫드 13주 흡입 시험의 자료(Newton et al, 1994)를 이용하여, 1.08 mg/m³의 NOAEL로 흡입 PDE를 정하였다(Sb 약 83%). 더 높은 용량 수준에서는 평균 절대 및 상대 폐 중량 증가가 관찰되었으나, 이 소견은 0.06, 0.51 및 4.5 mg/m³ 노출 수준을 사용한 1년 종양원성 시험에서는 나타나지 않았다. 이 시험에서 발암성은 관찰되지 않았다. 두 시험 모두에서 혈액학 또는 임상화학에 대한 유해 영향은 나타나지 않았다.

Sub chronic and chronic inhalation rat studies have been conducted. The lung effects observed across these studies were consistent. Using the data from a 13-week inhalation rat study using antimony trioxide dust at exposure levels of 0.25, 1.08, 4.92 and 23.46 mg/m³, (Newton et al, 1994), a NOAEL of 1.08 mg/m³ was used to determine the inhalation PDE (~83% Sb). At higher dose levels an increase in mean absolute and relative lung weights were observed, a finding not seen in the one year oncogenicity study using exposure levels of 0.06, 0.51 and 4.5 mg/m³. Carcinogenicity was not observed in this study. No adverse effects on hematology or clinical chemistry were seen in either study.

보정계수(부록 1에서 설명한 F1-F5)를 고려하여 흡입 PDE를 다음과 같이 계산한다.

Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the inhalation PDE is calculated as:

비소(As)는 환경 어디에나 존재하며 식품, 토양, 음용수 및 공기 중에 있다. 무기 비소는 3가(예: 삼산화비소, 아비산나트륨) 또는 5가(예: 비산나트륨, 오산화비소, 비산) 형태로 존재한다. 비소는 사람이나 포유류에서 알려진 유용한 생물학적 기능이 없다. 이 평가는 완제의약품과 가장 관련성이 높은 무기 비소에 중점을 둔다.

Arsenic (As) is ubiquitous in the environment and present in food, soil, drinking water and in air. Inorganic arsenic occurs in trivalent (e.g., arsenic trioxide, sodium arsenite) or pentavalent (e.g., sodium arsenate, arsenic pentoxide, arsenic acid) forms. Arsenic has no known useful biological function in human or mammalian organisms. This assessment focuses on inorganic arsenic, because this is most relevant for drug products.

무기 비소는 유전독성은 있으나 변이원성은 없는 것으로 나타났으며, 사람 발암물질로 인정되었다(Group 1; IARC, 2012).

Inorganic arsenic has shown to be genotoxic, but not mutagenic and has been acknowledged as a human carcinogen (Group 1; IARC, 2012).

비소는 어디에나 존재하고 독성 프로파일을 가지므로 비소 및 비소 화합물에 대해 무역치 선형 용량-반응 접근법을 이용한 위해성 평가가 많이 수행되었다(Meharg and Raab, 2010).

Due to its ubiquitous nature and toxicity profile, there have been many risk assessments conducted of arsenic and arsenic compounds, which utilize non-threshold, linear dose response approaches (Meharg and Raab, 2010).

대체로 사람에서 나타나는 비소의 영향은 동물에서 재현되지 않았으므로, 위해성 평가는 고농도 노출 집단의 역학 자료에 크게 의존할 수밖에 없다(Schuhmacher-Wolz et al., 2009). 사람에서는 암과 비암 영향 모두가 비소 노출과 연관되어 있다. 경구 노출은 피부암, 간암, 폐암, 신장암 및 방광암과 연관되어 있다. 흡입 노출 후에는 폐암 위험 증가에 대한 근거가 있다(ATSDR, 2007; IARC, 2012; EU EFSA, 2009; WHO, 2011; US EPA, 2010).

For the most part the effects of arsenic in humans have not been reproduced in animals, so the risk assessments have to rely heavily upon epidemiology data in populations with high exposure concentrations (Schuhmacher-Wolz et al., 2009). In humans, both cancer and non-cancer effects have been linked to arsenic exposure. Oral exposure has been linked to cancers of the skin, liver, lung, kidney and bladder. Following inhalation exposure there is evidence for an increased risk of lung cancer (ATSDR, 2007; IARC, 2012; EU EFSA, 2009; WHO, 2011; US EPA, 2010).

경구 섭취 후 비암 유해 영향의 가장 민감한 표적은 피부(색소 이상, 손발바닥 각화증)와 위장관(예: 구역)으로 보이며, 혈관 질환, 생식 영향 및 신경학적 영향도 비암 평가변수로 보고되어 있다(IARC, 2012; Schuhmacher-Wolz et al., 2009; US EPA, 2007). 경구 노출 시험에 따르면 0.02 mg As/kg/day를 초과하는 수준에서 피부 병변이 나타날 수 있으며, 0.0004~0.01 mg As/kg/day 수준에서는 일반적으로 영향이 없었다(ATSDR, 2007). 다른 평가변수에 대해 LOEL 또는 NOEL을 설정하기에는 역학 자료가 불충분하다.

The skin (dyspigmentation, palmoplantar keratosis) and gastrointestinal tract (e.g., nausea) appear to be the most sensitive targets for non-cancer adverse effects after oral ingestion while vascular disease, reproductive effects and neurological effects are also reported as non-cancer endpoints (IARC, 2012; Schuhmacher-Wolz et al., 2009; US EPA, 2007). Oral exposure studies suggest that skin lesions may appear at levels above 0.02 mg As/kg/day; no effects were generally seen at levels from 0.0004 to 0.01 mg As/kg/day (ATSDR, 2007). There are insufficient epidemiological data to set a LOEL or NOEL for other endpoints.

과각화증 부위는 피부암으로 진행할 수 있으며(ATSDR, 2007), 피부암 및 내부 장기 암과 비암 장기 건강 유해 영향을 예측하는 지표로 볼 수 있다(Chen et al, 2005; Hsu et al., 2013; Ahsan and Steinmaus, 2013).

The regions of hyperkeratosis may evolve into skin cancers (ATSDR, 2007) and can possibly be considered predictive of skin and internal cancers and the non-cancer long-term adverse health effects (Chen et al, 2005; Hsu et al., 2013; Ahsan and Steinmaus, 2013).

타이완(Chinese Taipei) 남서부에서 1000 µg/L 이상의 비소 농도의 우물물에 노출된 대규모 집단(~40,000명)에 대한 연구가 피부암, 그리고 최근에는 방광암과 폐암 위해성 평가의 근거가 되었다(US EPA, 2010). 최근의 암 위험 메타분석에서는 저용량 노출(<100–200 µg/L)에서 방광암 위험이 추가로 증가하지 않는 것으로 나타났다(Chu and Crawford-Brown, 2006, 2007; Mink et al., 2008). 이는 Schuhmacher-Wolz 등(2009)의 연구와 일치한다.

Studies of large populations (~40,000) exposed to arsenic concentrations in well water at 1000 µg/L and higher in southwestern Chinese Taipei have been the basis of risk assessments of skin cancer, and more recently of bladder and lung cancer (US EPA, 2010). Recent meta-analyses of cancer risk have indicated no additional bladder cancer risk at low dose exposure (<100–200 µg/L) (Chu and Crawford-Brown, 2006, 2007; Mink et al., 2008). This is consistent with the work of Schuhmacher-Wolz et al., (2009).

미국 EPA는 미국 제련소 2곳의 자료를 근거로 암에 대한 흡입 단위 위해도를 µg/m³당 0.0043으로 설정하였다(US EPA, 2007). 텍사스 환경품질위원회(Texas Commission on Environmental Quality)는 미국 EPA 자료에 추적 기간을 추가하고 영국 및 스웨덴 근로자 자료를 추가하여 미국 EPA 단위 위해계수(URF)를 갱신하였다. 위원회는 URF를 µg/m³당 0.0015로 산출하였다. 이 URF는 폐암 초과 사망 위해 100,000분의 1에서 공기 중 농도 0.067 µg/m³에 해당한다(Erraguntla et al., 2012).

An inhalation unit risk for cancer of 0.0043 per µg/m³ has been established by the US EPA based on data from two US smelters (US EPA, 2007). The Texas Commission on Environmental Quality provided an update to the US EPA Unit Risk Factor (URF), incorporating additional years of follow-up to the US EPA data and additional data on workers from the United Kingdom and Sweden. The Commission calculated a URF of 0.0015 per µg/m³. This URF translates to an air concentration of 0.067 µg/m³ at a risk of 1 in 100,000 excess lung cancer mortality (Erraguntla et al., 2012).

경구 PDE는 비소의 피부에 대한 만성 영향을 근거로 하며, 독성물질질병등록청(ATSDR) MRL과 미국 EPA 한도인 0.0003 mg/kg/day를 근거로 한도를 15 µg/day로 정한다(ATSDR, 2007; US EPA 2007; EU EFSA, 2009). ATSDR MRL을 근거로 계산한 PDE는 음용수 기준과 일치한다(WHO, 2011).

The oral PDE is based on the chronic effects of arsenic to skin and sets the limit at 15 µg/day based on Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR) MRL and US EPA limit of 0.0003 mg/kg/day (ATSDR, 2007; US EPA 2007; EU EFSA, 2009). The PDE calculated based on the ATSDR MRL is consistent with drinking water standards (WHO, 2011).

보정계수는 MRL 도출 과정에 반영되어 있으므로 적용하지 않았다.

No modifying factors were applied because they are incorporated into the derivation of the MRL.

비소의 경구 생체이용률은 ~95%이다. 가장 직접적인 근거는 비소 농도가 높은 채수 지점의 물(비소 종 미지정)을 마신 건강한 사람에서 6일간의 비소 배설을 평가하고 약 95% 흡수를 보고한 연구이다(Zheng et al., 2002). 따라서 PDE는 경구 PDE와 같다.

The oral bioavailability of arsenic is ~95%. The most direct evidence is from a study that evaluated the 6-day elimination of arsenic in healthy humans who were given water from a high-arsenic sampling site (arsenic species not specified) and that reported approximately 95% absorption (Zheng et al., 2002). Therefore the PDE is identical to the oral PDE.

직업 환경에서 흡입 노출된 근로자에서 폐암 및 기타 호흡기 질환의 위험 증가가 보고되었다. 흡입 PDE 설정에 암 평가변수를 사용한 근거는 경구 경로에 비해 선형 용량 외삽에 관한 정보가 상대적으로 부족하기 때문이다. URF는 일반 대중을 보호하기 위해 정한 것이므로 보정계수가 필요하지 않다. Erraguntla 등(2012)이 수행한 평가를 근거로, 1:100.000의 위해도에 근거한 흡입 PDE는 다음과 같다.

Increased risk of lung cancer and other respiratory disorders have been reported following inhalation exposure to workers in the occupational setting. The rationale for using a cancer endpoint for inhalation to set the PDE is the relative lack of information on linear-dose extrapolation, as compared to the oral route. No modifying factors are needed as the URF were determined for the protection of the general public. Based on the assessment conducted by Erraguntla et al. (2012), based on the risk of 1:100.000, the inhalation PDE is:

PDE가 Erraguntla 등(2012)이 기술한 승법 상대위험 모형에서 도출한 URF에 근거하므로 보정계수를 적용하지 않았다.

No modifying factors were applied because the PDE is based on a URF derived from the multiplicate relative risk model described by Erraguntla et al. (2012).

바륨(Ba)은 밀도가 높고 은백색을 띠는 무른 알칼리토금속으로, 습한 공기 중에서 쉽게 산화되며 물과 반응한다. Ba(2+) 이온과 바륨의 수용성 화합물(염화물, 질산염, 수산화물)은 독성이 있다. 황산바륨 같은 바륨의 불용성 화합물은 위장관에서 유리 Ba(2+) 이온을 생성하지 않으므로 일반적으로 사람에게 독성이 없다. 바륨은 영양학적으로 필수 원소가 아니며 알려진 대사 기능이 없다. 황산바륨은 방사선 조영제, 페인트 착색제, 유리 및 기타 제품의 제조 등 여러 용도로 사용된다(ATSDR, 2007).

Barium (Ba) is a dense, silver-white, soft alkaline earth metal that oxidizes readily in moist air and reacts with water. The Ba(2+) ion and the water soluble compounds of barium (chloride, nitrate, hydroxide) are toxic. The insoluble compounds of barium, such as barium sulfate, do not generate free Ba(2+) ions in the gastrointestinal tract and therefore are generally nontoxic to humans. Barium is nutritionally not essential and no metabolic function is known. Barium sulfate has multiple uses e.g., as a radiocontrast medium, a colorant in paint and in the manufacture of glass and other products (ATSDR, 2007).

동물과 사람에서 가용성 바륨염의 반복 섭취로 인한 독성의 가장 민감한 표적은 신장으로 보인다. 설치류 만성 시험은 바륨 노출과 신장 독성 간의 연관성에 대한 근거를 뒷받침한다(NTP, 1994). 병변은 세뇨관 확장, 신세뇨관 위축, 세뇨관 세포 재생, 유리질 원주 형성, 다병소성 간질 섬유화, 그리고 주로 신세뇨관 내강에서의 결정 존재로 특징지어졌다. 이러한 변화는 노령 마우스에서 흔히 관찰되는 자연 발생 퇴행성 신장 병변과 형태학적으로 구별되는 것으로 특징지어졌다. 사람에서 환경 노출 후 관찰되는 가장 민감한 평가변수는 혈압에 대한 영향일 수 있다(WHO, 2004). 산화바륨에 흡입으로 반복 노출되면 기침, 가래 및/또는 호흡곤란을 포함한 기관지염이 생길 수 있다(CICAD, 2001).

In animals and humans, the kidney appears to be the most sensitive target of toxicity resulting from repeated ingestion of soluble barium salts. Chronic rodent studies support the evidence for an association between barium exposure and renal toxicity (NTP, 1994). The lesions were characterized by tubule dilatation, renal tubule atrophy, tubule cell regeneration, hyaline cast formation, multifocal interstitial fibrosis, and the presence of crystals, primarily in the lumen of the renal tubules. These changes were characterized as morphologically distinct from the spontaneous degenerative renal lesions commonly observed in aging mice. Effects on blood pressure may be the most sensitive endpoint observed in humans after environmental exposure (WHO, 2004). Repeated exposure to barium oxide via inhalation may cause bronchitis, including cough, phlegm, and/or shortness of breath (CICAD, 2001).

일리노이주 두 도시에서 수행된 평가에서, 평균 바륨 농도가 7.3 mg/L인 물과 0.1 mg/L인 물을 마시는 집단 간에 혈압이나 심혈관 질환 또는 신장 질환 유병률에 유의한 차이가 없었다(WHO, 2004). 다음의 NOAEL을 사용하여

In an evaluation conducted in two towns in Illinois, no significant differences in blood pressure or in the prevalence of cardiovascular or kidney disease was found between populations drinking water containing a mean barium concentration of 7.3 mg/L or 0.1 mg/L (WHO, 2004). Using the NOAEL of

이 연구에서 얻은 7.3 mg/L 의 NOAEL 을 사용하고 1일 물 섭취량을 2 L/day 로 추정하면, 경구 PDE 는 다음과 같이 계산할 수 있다.

7.3 mg/L obtained from this study, and using 2 L/day as an estimation of water intake, the oral PDE can be calculated as:

바륨 화합물의 주사 노출에 관한 적절한 자료는 찾지 못하였다. 바륨의 생체이용률은 성인과 영아에서 각각 20-60% 로 추정된다(ATSDR, 2007). 따라서 주사 PDE 는 경구 PDE 를 보정계수 2 로 나누어 계산하였다(3.1항에 기술한 바와 같다).

No relevant data on parenteral exposure to barium compounds were found. The bioavailability of barium is estimated to be 20-60% in adults and infants, respectively (ATSDR, 2007). Thus, the parenteral PDE was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 2 (as described in Section 3.1).

바륨 화합물의 흡입 노출에 관한 적절한 자료는 찾지 못하였다. 미국 노동부(US DoL, 2013)는 가용성 바륨염을 근거로 시간가중평균(TWA) 0.5 mg/m³ 를 보고하였다.

No relevant data on inhalation exposure to barium compounds were found. United States Department of Labor (US DoL, 2013) has a reported Time Weighted Average (TWA) of 0.5 mg/m³ based on soluble barium salts.

보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 고려하면, 흡입 PDE 는 다음과 같이 계산된다.

Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the inhalation PDE is calculated as:

카드뮴(Cd)은 자연계에 가장 풍부하게 존재하는 동위원소가 비방사성인 전이금속이다. 카드뮴은 자연계에서 광물 형태로 존재하며, 상업적 용도로는 주로 카드뮴 광석에서 얻는다(ATSDR, 2012). 카드뮴은 +2 산화 상태의 염 형태로만 존재한다. 염화카드뮴, 황산카드뮴, 질산카드뮴 같은 일부 카드뮴염은 수용성이며, 그 밖의 불용성 염은 산, 빛 또는 산소와 상호작용하여 용해도가 높아질 수 있다. 카드뮴, 산화카드뮴, 붕규산염 담체에 담지된 카드뮴염은 유기 합성에서 촉매로 사용된다. 은-카드뮴 합금은 카르보닐 화합물의 선택적 수소화에 사용된다.

Cadmium (Cd) is a transition metal whose most abundant naturally-occurring isotope is non-radioactive. It is found in nature in mineral forms and is obtained for commercial uses principally from cadmium ore (ATSDR, 2012). Cadmium exists as a salt form in the +2 oxidation state only. Some cadmium salts such as cadmium chloride, cadmium sulfate and cadmium nitrate are water soluble; other insoluble salts can become more soluble by interaction with acids, light or oxygen. Cadmium, cadmium oxide, cadmium salts on borosilicate carrier are used as catalysts in organic synthesis. Silver cadmium alloy is used in the selective hydrogenation of carbonyl compounds.

카드뮴은 유전독성을 보였으나 돌연변이원성은 없었으며, 사람 발암물질로 인정되었다(그룹 1; IARC, 2012). 카드뮴 및 카드뮴 화합물은 폐암을 일으킨다. 또한 카드뮴 및 카드뮴 화합물 노출과 신장암 및 전립선암 사이에 양의 연관성이 관찰되었다.

Cadmium has shown to be genotoxic, but not mutagenic and has been acknowledged as a human carcinogen (Group 1; IARC, 2012). Cadmium and cadmium compounds cause cancer of the lung. Also, positive associations have been observed between exposure to cadmium and cadmium compounds and cancer of the kidney and of the prostate.

카드뮴 및 카드뮴염의 경구 노출에 대한 민감한 평가변수는 신장 독성이다(Buchet et al. 1990). 골격 영향과 신장 영향은 비슷한 노출 수준에서 관찰되며, 카드뮴 노출의 민감한 지표이다(ATSDR, 2012).

A sensitive endpoint for oral exposure to cadmium and cadmium salts is renal toxicity (Buchet et al. 1990). Skeletal and renal effects are observed at similar exposure levels and are a sensitive marker of cadmium exposure (ATSDR, 2012).

직업적 경로와 환경적 경로 모두를 통한 카드뮴 흡입 노출을 평가한 수많은 역학 연구의 근거에서, 카드뮴 흡입 노출과 상관관계가 있는 암(주로 폐암) 발생 위험 증가가 입증되었다(IARC, 2012; NTP, 1995). ATSDR(2012)은 직업적 노출로 인한 폐 발암이 명백하지 않다고 결론지었다. 카드뮴은 랫드에서 폐종양에 대해 명백한 양성이었고, 마우스에서는 유의하지 않고 용량 의존적이지 않았으며, 햄스터에서는 관찰되지 않았다. 미국 EPA(1992)는 흡입 단위 위해도 추정치 0.0018/µg/m³ 를 도출하였으나, 돌연변이원성이 없는 발암물질에는 보정계수 접근법을 사용할 수 있다. 미국 노동부는 카드뮴에 대해 허용노출수준(Permitted Exposure Level) 5 µg/m³ 를 보고하였다(Cadmium OSHA, 2004).

Evidence from numerous epidemiologic studies assessing inhalation exposures to cadmium via both occupational and environmental routes has demonstrated an increased risk of developing cancer (primarily lung) that correlates with inhalation exposure to cadmium (IARC, 2012; NTP, 1995). ATSDR (2012) concluded that lung carcinogenesis due to occupational exposure was not unequivocal. Cadmium was clearly positive for lung tumours in rats; non-significant, non dose dependent in mice; and not observed in hamsters. An inhalation unit risk estimate of 0.0018/µg/m³ has been derived by the US EPA (1992); however, a modifying factor approach may be used for non-mutagenic carcinogens. The US Department of Labor has a reported a Permitted Exposure Level of 5 µg/m³ for cadmium (Cadmium OSHA, 2004).

카드뮴 및 카드뮴염의 경구 노출에 대한 민감한 평가변수는 신장 독성이다(Buchet et al, 1990). 골격 영향과 신장 영향은 비슷한 노출 수준에서 관찰되며, 카드뮴 노출의 민감한 지표이다(ATSDR, 2012). 랫드와 마우스에서 수행한 카드뮴의 여러 경구 노출 시험에서는 발암성의 근거가 나타나지 않았다. 따라서 카드뮴의 경구 PDE 설정에는 신장 독성 평가변수를 사용하였으며, ATSDR 의 권고에 따라 만성 노출에 대한 최소위험수준(MRL) 0.1 µg/kg 을 경구 PDE 설정에 사용한다. 이는 WHO 먹는물 기준 0.003 mg/L/day 와 일치한다(WHO, 2011).

A sensitive endpoint for oral exposure to cadmium and cadmium salts is renal toxicity (Buchet et al, 1990). Skeletal and renal effects are observed at similar exposure levels and are a sensitive marker of cadmium exposure (ATSDR, 2012). A number of oral exposure studies of cadmium in rats and mice showed no evidence of carcinogenicity. Therefore the renal toxicity endpoint was used to establish the oral PDE for cadmium, following the recommendations of ATSDR, an MRL of 0.1 µg/kg for chronic exposure is used to set the oral PDE. This is consistent with the WHO drinking water limit of 0.003 mg/L/day (WHO, 2011).

MRL 도출 과정에 보정계수가 이미 반영되어 있으므로 보정계수를 적용하지 않았다.

No modifying factors were applied because they are incorporated into the derivation of the MRL.

랫드에 0.6 mg/kg Cd 를 주 5일 매일 피하 주사한 12주 시험에서 7주차 이후 신장 손상이 나타났다(Prozialeck et al, 2009). 이 시험에서는 단일 용량 수준을 사용하였다. 이 시험의 최소독성량(LOAEL)은 이 용량 수준에서 나타난 체중 감소, 요량 증가 및 요중 바이오마커를 근거로 0.6 mg/kg 이다. 이 시험을 주사 PDE 설정에 사용하였다. 랫드에 염화카드뮴 0, 1, 2, 4, 8, 16 또는 32 µmol/kg 을 피하 경로로 투여한 별도의 단회 투여 시험에서는, 72주 관찰 기간 종료 시 가장 높은 두 용량에서 주사 부위 육종이 관찰되었다(Waalkes et al, 1999). 시간이 지나면서 주사 부위에 생긴 육아종이 투여된 카드뮴 용량 중 알 수 없는 양을 주사 부위에 가두는지는 불확실하다.

A 12-week study in rats given daily subcutaneous injections of 0.6 mg/kg Cd, 5 days per week showed renal damage at week 7 and later (Prozialeck et al, 2009). A single dose level was used in this study. The LOAEL of this study is 0.6 mg/kg based on decreased body weight, increased urine volume and urinary biomarkers seen at this dose level. This study was used to set the parenteral PDE. In a separate single dose study where rats were administered a 0, 1, 2, 4, 8, 16 or 32 µmol/kg cadmium chloride by the subcutaneous route, sarcomas were noted at the injection site at the two highest doses at the end of the 72 week observation period (Waalkes et al, 1999). It is uncertain whether the granulomas at the sites of injection over time trap an unspecified amount of the administered cadmium dose at the injection site.

이 현상은 계산된 주사 카드뮴 용량에 비해 실제 주사 카드뮴 용량을 감소시킬 수 있다. 보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 고려하고 주 5일 투여를 주 7일 연속 투여로 보정(계수 5/7)하면, 주사 PDE 는 다음과 같이 계산된다.

This phenomenon may decrease the actual parenteral cadmium dose, compared with the calculated parenteral cadmium dose. Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), and correcting for continuous dosing from 5 days to 7 days per week (factor of 5/7), the parenteral PDE is calculated as:

카드뮴은 흡입 경로로 발암성이 있고 피하 경로로 육아종이 관찰되었으므로 F4 에 계수 5를 선택하였다. 이러한 소견의 관련성은 불확실하다. PDE 설정에 LOAEL 을 사용하였으므로 F5 에 계수 10을 선택하였다.

A factor of 5 was chosen for F4 because cadmium is carcinogenic by the inhalation route and granulomas were observed by the subcutaneous route. These findings are of uncertain relevance. A factor of 10 was chosen for F5 because a LOAEL was used to set the PDE.

미국 노동부 산업안전보건청(OSHA)은 카드뮴에 대해 허용노출수준 5 µg/m³ 를 정하였다.

The United States Department of Labor Occupational Safety and Health Administration has developed a Permitted Exposure Level of 5 µg/m³ for cadmium.

보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 고려하면, 흡입 PDE 는 다음과 같이 계산된다.

Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the inhalation PDE is calculated as:

종양 발생의 종 특이성 가능성, 사람의 직업적 종양 발생의 불확실성, 건강 위해가 예상되지 않는 환경 노출 수준, 안전할 것으로 예상되는 작업장 노출 수준으로 인해 독성이 완화될 가능성을 근거로 F4 보정계수 1을 선택하였다. PDE 가 PEL 에 근거하므로 더 큰 F4 계수는 필요하지 않은 것으로 보았다.

A modifying factor for F4 of 1 was chosen based on the potential for toxicity to be mitigated by the possible species specificity of tumorigenesis, uncertain human occupational tumorigenesis, ambient exposure levels not expected to be a health hazard, and workplace exposure levels expected to be safe. A larger factor F4 was not considered necessary as the PDE is based on a PEL.

크롬(Cr)은 다양한 산화 상태로 존재하며, 가장 중요한 것은 Cr(0)(스테인리스강 중), Cr(2+), Cr(3+) 및 Cr(6+)이다. Cr(2+)는 쉽게 산화되며 화학 합성에서 환원제로 사용된다. Cr(6+)는 강력한 산화제이며, 크롬산(CrO₄²⁻)과 중크롬산(Cr₂O₇²⁻)이 가장 잘 알려진 옥시음이온이다. 환경에서 가장 풍부한 형태인 Cr(3+)는 포도당 대사에 관여하는 필수 원소이다. 크롬 결핍은 포도당과 지질의 대사에 변화를 일으키며, 성인형 당뇨병, 심혈관 질환 및 신경계 질환과 관련될 수 있다(Anderson, 1993, 1995). 의약품 중 크롬의 원천에는 착색제, 장비 또는 용기·마개 시스템에서의 용출, 촉매가 포함될 수 있다.

Chromium (Cr) is found in a variety of oxidation states, the most important being Cr(0) (in stainless steel) Cr(2+), Cr(3+) and Cr(6+). Cr (2+) is readily oxidized and is used as a reducing agent in chemical synthesis. Cr(6+) is a powerful oxidant, chromate, CrO₄²⁻, and dichromate, Cr₂O₇²⁻, being the best known oxyanions. Cr(3+), the most abundant environmental form, is an essential element that plays a role in glucose metabolism. Chromium deficiency causes changes in the metabolism of glucose and lipids and may be associated with maturity-onset diabetes, cardiovascular diseases, and nervous system disorders (Anderson, 1993, 1995). Sources of chromium in pharmaceuticals may include colorants, leaching from equipment or container closure systems, and catalysts.

촉매로 사용되는 경우를 제외하면, 의약품을 통한 크롬 섭취는 독성이 더 강한 Cr(6+)가 아니라 금속 크롬(Cr(0)) 또는 Cr(3+) 형태일 것이므로, 완제의약품에 대한 이 안전성 평가는 Cr(3+)의 알려진 독성에 근거하며 Cr(6+)는 이 평가에서 제외한다. Cr(6+)를 촉매로 사용하는 경우에는 평가에 이 형태를 포함하여야 한다. 착색제로 존재하는 크롬(예: 산화크롬 그린, 수산화크롬 그린)은 의도적으로 첨가된 것이므로 이 가이드라인의 적용 범위에 해당하지 않는다.

Except when it is used as a catalyst, intake of chromium from pharmaceuticals will be in the form of metallic chromium (Cr(0)) or Cr(3+) rather than the more toxic Cr(6+); therefore, for drug products, this safety assessment is based on the known toxicity of Cr(3+) and Cr(6+) is excluded from this assessment. If Cr(6+) is used as a catalyst, then the assessment should incorporate this form. Chromium present as a colorant (e.g., chromium oxide green, chromium hydroxide green) is intentionally added and thus beyond the scope of this guidance.

최대 5% Cr₂O₃(1468 mg Cr/kg/day 에 해당)를 함유한 사료를 평생 먹인 랫드에서 이상 영향은 나타나지 않았다. 보다 최근의 랫드 사료 시험(Anderson et al, 1997)에서는 15 mg Cr(3+)/kg/day 에서 이상 영향이 검출되지 않았다. 크롬의 경구 섭취에 대해서는 특정 표적 장기 독성이 확인되지 않았다. 일반적으로 Cr(3+) 1.5 mg/kg/day 의 경구 섭취(US EPA, 1998)는 건강상 이상과 관련이 없을 것으로 예상된다.

Rats fed diets containing up to 5% Cr₂O₃ (equivalent to 1468 mg Cr/kg/day) for a lifetime showed no adverse effects. In a more recent dietary rat study (Anderson et al, 1997), no adverse effects were detected at 15 mg Cr(3+)/kg/day. No specific target organ toxicities have been identified for the oral intake of chromium. Generally oral intake of 1.5 mg/kg/day Cr(3+) (US EPA, 1998) is not expected to be associated with adverse health.

투여 경로에 따른 안전성 제한 독성을 확인하기 위해 자료를 검토하였다.

The data was reviewed to identify the safety limiting toxicities based on routes of administration.

피콜린산 Cr(3+)를 2000, 10000 및 50000 ppm 으로 랫드와 마우스에 사료로 투여한 NTP 의 2년 발암성 시험(2010)이 완제의약품 중에 존재하는 크롬에 대해 가장 적절한 안전성 정보를 제공하였다. 수컷 랫드에서 460 mg/kg 에서의 포피선 선종 발생률 증가를 근거로, 랫드에서 NOAEL 은 저용량인 피콜린산 Cr(3+) 90 mg/kg(11.9 중량%; Cr(3+) 10.7 mg/kg/day)이었다. 이 소견은 용량 의존적이지 않았으며 시험 저자들은 이를 불명확한 소견으로 보았다. 이 소견은 수컷 마우스에서도, 두 종의 암컷 대응 기관(음핵선)에서도 관찰되지 않았다. 보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 고려하면, 경구 PDE 는 다음과 같이 계산된다.

The 2-year NTP studies (2010) on the carcinogenicity of Cr(3+) picolinate administered in feed to rats and mice at 2000, 10000 and 50000 ppm provided the most relevant safety information for chromium as present in drug products. The NOAEL was the low dose of 90 mg/kg Cr(3+) picolinate (11.9 weight %; 10.7 mg/kg/day Cr(3+)) in rats based on increase in the incidence of preputial gland adenoma in male rats at 460 mg/kg. This finding was not dose-dependent and was considered an equivocal finding by the study authors. This finding was not observed male mice or in the female counterpart in either species (clitoral gland). Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the oral PDE is calculated as:

영양 공급을 위한 Cr(3+) 정맥 투여 권장량은 연령군에 따라 미숙아 0.05 µg/kg/day 에서 성인 15 µg/kg 까지 다양하다(Moukazel, 2009). 이러한 1일 권장량을 초과하면, 특히 신생아와 미숙아에서 예를 들어 신장에 이상 반응이 생길 수 있는지 평가하기에는 정보가 충분하지 않다.

Recommendation for the nutritional intravenous administration of Cr(3+) vary per age group between 0.05 µg/kg/day in preterm infants and 15 µg/kg in adults (Moukazel, 2009). There is insufficient information to assess if exceeding these recommended daily doses may lead to adverse responses e.g., for the kidney especially in newborns and preterm infants.

크롬에 대한 안전성 검토에서는 주사 노출 경로의 PDE 를 계산할 근거가 될 만한 유의한 평가를 찾을 수 없었다. 크롬 및 무기 크롬 화합물의 경구 생체이용률 약 10%(ATSDR, 2012)를 근거로, 주사 PDE 는 경구 PDE 를 보정계수 10 으로 나누어 계산하였다(3.1항에 기술한 바와 같다). 주사 노출에 대한 크롬의 권장 PDE 는 다음과 같다.

The safety review for chromium was unable to identify any significant assessments upon which to calculate a PDE for parenteral routes of exposure. On the basis of an oral bioavailability of about 10% for chromium and inorganic chromium compounds (ATSDR, 2012), the parenteral PDE was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 10 (as described in Section 3.1). The recommended PDE for chromium for parenteral exposure is:

Derelenko et al.(1999)의 시험에서는 황산 Cr(3+) 입자를 13주 동안(6h/day, 주 5일) 흡입시켰으며, 주로 관찰된 영향은 기도의 만성 염증(단핵세포 침윤, 입자상 물질)과 폐포벽의 국소 비후였다. 이 영향은 모든 용량에서 관찰되었다. LOAEL 은 17 mg/m³(3 mg Cr(3+)/m³)이다. 가용성 또는 불용성 Cr(3+)를 투여한 랫드의 13주 흡입 시험에서는 전신 독성이 없었다. 이 자료를 근거로 흡입 MRL 0.1µg/m³ 를 PDE 설정에 사용하였다(ATSDR, 2012).

The study by Derelenko et al. (1999) used inhalation of Cr(3+) sulfate particles during 13 weeks (6h/day and 5 days per week), and the predominant observed effects were chronic inflammation of the airways (mononuclear infiltrate, particular material) and local thickening of alveolar walls. The effect was observed at all doses. The LOAEL is 17 mg/m³ (3 mg Cr(3+)/m³). A lack of systemic toxicity was noted in a 13-week inhalation study in rats administered soluble or insoluble Cr(3+). Based on these data, the inhalation MRL of 0.1µg/m³ was used to set the PDE (ATSDR, 2012).

MRL 도출 과정에 보정계수가 이미 반영되어 있으므로 보정계수를 적용하지 않았다.

No modifying factors were applied because they are incorporated into the derivation of the MRL.

코발트(Co)는 자연적으로 존재하는 원소로, 흔히 산소, 황, 비소 같은 다른 원소와 결합되어 있다. 코발트는 비타민 B12 의 필수 구성 성분이며 헤모글로빈 합성과 악성 빈혈 예방에 중요한 여러 효소의 조효소로 기능하므로 인체에 필수적이다. 평균적인 사람은 식이로 약 11 µg Co/day 를 섭취한다(ATSDR, 2004). 비타민 B12 의 권장 식이 섭취량은 0.7-2.4 µg/day(NAS, 2010)이며, 이는 코발트 0.03-0.1 µg 에 해당한다. 인체에서 무기 코발트의 필수적인 생물학적 기능은 확인되지 않았다. 코발트 화합물(예: 옥탄산코발트)은 선택적 수소화의 촉매로 사용되고 있다.

Cobalt (Co) is a naturally-occurring element, often combined with other elements such as oxygen, sulfur, and arsenic. Cobalt is essential in the human body because it is an integral component of Vitamin B12 and functions as a co-enzyme for several enzymes critical in the synthesis of hemoglobin and the prevention of pernicious anemia. The average person receives about 11 µg Co/day in the diet (ATSDR, 2004). The Recommended Dietary Allowance of Vitamin B12 ranges from 0.7 to 2.4 µg/day (NAS, 2010), which corresponds to 0.03 to 0.1 µg of cobalt. No essential biological function of inorganic cobalt in the human body has been identified. Cobalt compounds (e.g., cobalt octanoate) are being used as catalysts in selective hydrogenation.

국제암연구소(IARC, 2006)는 황산코발트와 그 밖의 가용성 Co(2+) 염이 사람 발암 가능 물질(그룹 2B)이라고 결론지었다. 자료에 따르면 종양 발생 부위는 랫드와 사람에서 폐에 국한된다. 금속 코발트는 시험관내 돌연변이원성에서 양성이었으나 생체내 염색체이상 유발성에서는 음성이었다. NTP 는 수컷 및 암컷 마우스와 랫드에서 발암성의 명백한 근거가 있다고 결론지었다(NTP, 2013). 흡입에 의한 발암성에 관한 사람 연구는 결론에 이르지 못하였으며 발암성 분류가 되어 있지 않다(US EPA, 2000). 적혈구증가증은 사람에서 반복 경구 노출 후 가장 민감한 소견으로 간주된다(ATSDR, 2004).

The International Agency for Research on Cancer (IARC, 2006) concluded that Cobalt sulfate and other soluble Co(2+) salts are possible human carcinogens (Group 2B). The data indicate the location of tumors is limited to the lung in rats and humans. Cobalt metal was positive for mutagenicity in vitro but negative for clastogenicity in vivo. The NTP concluded that there was clear evidence of carcinogenicity in male and female mice and rats (NTP, 2013). Human studies for carcinogenicity by inhalation are inconclusive and not classified for carcinogenicity (US EPA, 2000). Polycythemia is considered to be the most sensitive finding after repeated oral exposure to humans (ATSDR, 2004).

사람의 코발트 흡입 노출은 경금속 진폐증으로 알려진 중증의 진행성 호흡기 질환, 그리고 천식 및 접촉피부염과 관련이 있었다(ATSDR, 2004; IARC, 2006).

Inhalation exposure of humans to cobalt has been associated with a severe and progressive respiratory disease known as hard-metal pneumoconiosis, as well as asthma and contact dermatitis (ATSDR, 2004; IARC, 2006).

경구 PDE 는 이용 가능한 사람 자료에 근거한다. 사람이 염화코발트 150 mg 에 22일 동안 반복 경구 노출(~1 mg Co/kg/day)된 후 적혈구증가증이 민감한 평가변수였다(WHO, 2006; ATSDR, 2004). 1 mg/Co per day 를 CoCl₂ 형태로 88-90일 동안 섭취한 사람 지원자 10명(남성 5명, 여성 5명) 대상 연구에서는 적혈구증가증이나 그 밖의 영향이 관찰되지 않았다(Tvermoes et al, 2014). 경구 PDE 는 NOAEL 1 mg/day 를 근거로 정하였다. 보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 고려하면, 경구 PDE 는 다음과 같이 계산된다.

The oral PDE is based on the available human data. Polycythemia was a sensitive endpoint in humans after repeated oral exposure to 150 mg of cobalt chloride for 22 days (~1 mg Co/kg/day; WHO, 2006; ATSDR, 2004). Polycythemia or other effects were not observed in a study of 10 human volunteers (5 men and 5 women) ingesting 1 mg/Co per day as CoCl₂ for 88-90 days (Tvermoes et al, 2014). The oral PDE was determined on the basis of the NOAEL of 1 mg/day. Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the oral PDE is calculated as below:

PDE 설정에 단기 사람 연구를 사용하였으므로 F3 에 계수 2를 선택하였다.

A factor of 2 was chosen for F3 because a short term human study was used to set the PDE.

코발트 화합물의 주사 노출에 관한 적절한 자료는 찾지 못하였다. 코발트 및 무기 코발트 화합물의 경구 생체이용률은 18-97% 범위이다(ATSDR, 2004). 낮은 경구 생체이용률을 반영하기 위해, 주사 PDE 는 경구 PDE 를 보정계수 10 으로 나누어 계산하였다(3.1항에 기술한 바와 같다). 주사 노출에 대한 코발트의 PDE 는 다음과 같다.

No relevant data on parenteral exposure to cobalt compounds were found. The oral bioavailability of cobalt and inorganic cobalt compounds ranges from 18-97% (ATSDR, 2004). To account for the low oral bioavailability, the parenteral PDE was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 10 (as described in Section 3.1). The PDE for cobalt for parenteral exposure is:

황산코발트와 그 밖의 가용성 Co(2+) 염은 폐종양을 유발할 수 있는 사람 발암 가능 물질(그룹 2B)이다.

Cobalt sulfate and other soluble Co(2+) salts are possible human carcinogens (Group 2B) that can induce lung tumors.

사람에서 만성 흡입 후 주된 비발암성 영향은 진폐증, 천식 및 접촉피부염이었다. 자료의 신뢰성이 더 높은 것으로 간주되고 황산코발트의 발암성에 관한 사람 자료가 없으므로, 코발트에 대해서는 MRL 접근법이 수용 가능한 것으로 보았다. 사람 발암 위험의 최선 추정치는 MRL 을 사용하여 도출한 PDE 와 거의 같다(WHO, 2006). 흡입 PDE 계산에는 만성 흡입 MRL 0.1 µg/m³ 를 사용하였다(ATSDR, 2004).

Pneumoconiosis, asthma and contact dermatitis were the principal non-carcinogenic effects in humans after chronic inhalation. The MRL approach was considered acceptable for cobalt as the data are considered more reliable and the lack of human data for carcinogenicity cobalt sulfate. The best estimate of human cancer risk is approximately the same as the PDE derived using the MRL (WHO, 2006). For the calculation of the inhalation PDE, the chronic inhalation MRL of 0.1 µg/m³ was used (ATSDR, 2004).

MRL 도출 과정에 보정계수가 이미 반영되어 있으므로 보정계수를 적용하지 않았다.

No modifying factors were applied because they are incorporated into the derivation of the MRL.

구리(Cu)는 제1 전이계열의 11족 원소이며 두 가지 주요 산화 상태인 Cu(1+)와 Cu(2+)를 가진다. 구리는 동물과 사람 모두에서 필수 미량 원소이다. 구리는 여러 중요한 효소계에서 핵심적인 역할을 하며 정상적인 조혈 및 세포 대사와 밀접하게 연관되어 있다. 구리 화합물(예: 아크롬산구리)은 가수소분해 및 탈카르복실화 반응의 촉매로 사용되고 있다.

Copper (Cu) is a Group 11 element of the first transition series and has two main oxidation states, Cu(1+) and Cu(2+). It is an essential trace element in both animals and humans. Copper plays a vital role in a number of critical enzyme systems and is closely linked with normal hematopoiesis and cellular metabolism. Copper compounds (e.g., copper chromite) are being used as catalysts in hydrogenolysis and decarboxylation reactions.

동물과 사람에 대한 관련 안전성 자료를 전반적으로 검토한 결과, 구리는 독성 용량을 섭취하면 위장관, 간 및 신장에 이상 영향을 일으킬 수 있다(Araya et al, 2003).

A general review of relevant safety data for animals and humans indicates that copper can produce adverse effects to the gastrointestinal tract, liver, and kidney upon ingestion of toxic doses (Araya et al, 2003).

황산구리(II)와 8-퀴놀리놀산구리에 대한 시험이 마우스, 랫드 및 개에서 수행되었다(IPCS, 1998). 이들 종 가운데 랫드가 간과 신장에 대한 영향에 가장 민감한 것으로 확인되었다. 랫드에 황산구리(II) 오수화물 500-8000 ppm 을 먹인 13주 시험에서, 전위 점막의 과형성 및 과각화증에 대한 무영향량(NOEL)은 1000 ppm 이었다. 2000 ppm 이상의 용량에서 간 및 신장 독성이 관찰되었다. NOEL 은 1000 ppm 으로, 64 mg CuSO₄/kg/day(17 mg Cu/kg/day)에 해당한다. (Hébert et al, 1993; IPCS, 1998). 보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 고려하면, 경구 PDE 는 다음과 같이 계산된다.

Studies on cupric sulfate and copper 8-quinolinolate have been conducted in mice, rats and dogs (IPCS, 1998). Rats were determined to be the most sensitive of these species to effects on liver and kidney. In a 13-week study in which rats were fed 500 to 8000 ppm cupric sulfate pentahydrate, the NOEL for hyperplasia and hyperkeratosis of the forestomach mucosa was 1000 ppm. Hepatic and renal toxicity was observed from doses equal to and greater than 2000 ppm. The NOEL was 1000 ppm, equivalent to 64 mg CuSO₄/kg/day (17 mg Cu/kg/day). (Hébert et al, 1993; IPCS, 1998). Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the oral PDE is calculated as:

구리에 대한 안전성 검토에서는 주사 노출 경로의 PDE 를 계산할 근거가 될 만한 유의한 평가를 찾을 수 없었다. 사람의 위장관계는 선진국에서 섭취하는 일반적인 식이로부터 섭취한 구리의 30-40% 를 흡수할 수 있다(Wapnir, 1998). 구리 및 무기 구리염의 제한적인 경구 생체이용률 30-40% 를 근거로, 주사 PDE 는 경구 PDE 를 보정계수 10 으로 나누어 계산하였다(3.1항에 기술한 바와 같다). 주사 노출에 대한 구리의 권장 PDE 는 다음과 같다.

The safety review for copper was unable to identify any significant assessments upon which to calculate a PDE for parenteral routes of exposure. The human gastrointestinal system can absorb 30-40% of ingested copper from the typical diets consumed in industrialised countries (Wapnir, 1998). On the basis of limited oral bioavailability of 30-40% for copper and inorganic copper salts, the parenteral PDE was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 10 (as described in Section 3.1). The recommended PDE for copper for parenteral exposure is:

흡입된 구리의 독성에 관한 이용 가능한 자료는 급성, 중기 또는 만성 흡입 MRL 을 도출하기에 적절하지 않은 것으로 판단되었다(ATSDR, 2004). 흡입 PDE 는 경구 PDE 를 보정계수 100 으로 나누어 계산하였다(3.1항에 기술한 바와 같다).

The available data on the toxicity of inhaled copper were considered inadequate for derivation of acute-, intermediate-, or chronic-duration inhalation MRLs (ATSDR, 2004). The inhalation PDE was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 100 (as described in Section 3.1).

금(Au)은 금속 형태와 +1 에서 +5 까지의 산화 상태로 존재하며, 1가와 3가 형태가 가장 흔하다. 원소 상태의 금은 흡수가 잘 되지 않으므로 생물학적 활성이 있는 것으로 보지 않는다. 금은 담체에 담지되거나 염화금 및 L-Au⁺(여기서 L 은 포스판, 포스파이트 또는 아르신; Telles, 1998) 같은 착물 형태로 유기 합성의 촉매로 사용되고 있다. 완제의약품 중 금의 유일한 원천은 촉매로의 사용이다. Au(1+) 염은 치료 목적으로 사용된다.

Gold (Au) exists in metallic form and in oxidation states of +1 to +5, the monovalent and trivalent forms being the most common. Elemental gold is poorly absorbed and consequently is not considered biologically active. Gold is being used on a carrier or in complexes like gold chloride and L-Au⁺ (where L is a phosphane, phosphite, or an arsine; Telles, 1998), as catalysts in organic synthesis. The only source for gold in drug products comes from the use as catalyst. Au(1+) salts are used therapeutically.

금의 독성에 관한 지식은 대부분 금의 치료적 사용에 근거한다. 현재 이용 가능한 치료제는 황 리간드를 가진 1가 Au(1+)의 금염(Au-S)이지만, 금속 금도 연구되었다. 콜로이드성 금속 금(단원자 금)을 첫 주에 30 mg/day, 둘째 주에 60 mg/day 로, 또는 그 반대 일정으로 투여한 환자 10명에서 독성은 나타나지 않았다. 환자들은 이후 2년 동안 30 mg/day 로 시험을 계속하였다. 혈액학적, 신장 또는 간 세포독성의 근거는 없었으며, 류마티스 관절염의 임상 증상과 사이토카인 지표에서 일부 개선이 관찰되었다(Abraham and Himmel, 1997).

Most knowledge of gold toxicity is based on therapeutic uses of gold. Currently available therapies are gold salts of monovalent Au(1+) with a sulfur ligand (Au-S), but metallic gold has also been studied. No toxicity was seen in 10 patients administered colloidal metallic gold (monoatomic gold) at 30 mg/day for one week followed by 60 mg/day the second week or the reverse schedule. The patients were continued on the trial for an additional 2 years at 30 mg/day. There was no evidence of hematologic, renal or hepatic cytotoxicity but some improvement in clinical symptoms of rheumatoid arthritis and in cytokine parameters were noted (Abraham and Himmel, 1997).

금 화합물에 대해서는 장기 동물 자료와 사람 자료가 있다. 독성으로는 금 화합물을 주사로 투여한 랫드(Payne and Saunders, 1978)와 사람(Lee et al, 1965)에서의 신장 병변, 개에서의 위장관 독성(Payne and Arena, 1978)이 있다. 그러나 이 시험들은 1가 금(Au(1+)) 또는 의약품 불순물로 존재하지 않는 형태의 금으로 수행되었으므로, 의약품 중 금의 PDE 를 도출하기에 충분히 관련성이 있는 것으로 보지 않는다.

Long term animal and human data are available with gold compounds. Toxicities include renal lesions in rats administered gold compounds by injection (Payne and Saunders, 1978) and humans (Lee et al, 1965) and gastrointestinal toxicity in dogs (Payne and Arena, 1978). However, these studies have been performed with monovalent gold (Au(1+)) or forms of gold not present as pharmaceutical impurities and thus are not considered sufficiently relevant to derive a PDE for gold in pharmaceutical products.

금의 경구 PDE 를 설정하기 위한, 의약품에 존재할 가능성이 있는 금 형태의 경구 경로 사람 또는 동물 독성 시험은 없다. Au(3+)는 독성이 더 강한 형태로 여겨지며, 예를 들어 삼염화금으로서 촉매 반응에 사용된다. Au(3+) 착물에 관한 자료는 제한적이다. 한 시험에서 Au(3+) 화합물 [Au(en)Cl₂]Cl(디클로로(에틸렌디아민-금산 3+ 이온))을 랫드에 14일 동안 복강내 투여한 결과, 32.2 mg/kg 용량에서 신장과 간에 최소한의 조직학적 변화만 일으켰고 신세관 괴사는 일으키지 않았다(Ahmed et al, 2012).

There are no relevant toxicology studies in humans or animals by the oral route of a form of gold likely to be in a pharmaceutical product to set an oral PDE of gold. Au(3+) is thought to be the more toxic form and is used in catalysis, e.g., as gold trichloride. There is only limited data on Au(3+) complexes. In one study, the Au(3+) compound [Au(en)Cl₂]Cl (dichloro(ethylenediamine-aurate 3+ ion) caused minimal histological changes in the kidney and liver of rats, and no renal tubular necrosis, at a dose of 32.2 mg/kg in rats administered the compound intraperitoneal for 14 days (Ahmed et al, 2012).

금 노출에서 독성학적으로 유의한 평가변수는 신장 독성이다. 신장 독성 평가변수는 금 독성의 민감한 평가변수이므로, Au(3+)를 복강내 경로로 투여한 랫드 시험을 경구 PDE 설정에 사용하는 것이 수용 가능한 것으로 보았다. 보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 고려하면, 경구 PDE 는 다음과 같이 계산된다.

The toxicologically significant endpoint for gold exposures is renal toxicity. The study in rats administered Au(3+) by the intraperitoneal route was considered acceptable in setting the oral PDE because the renal endpoint of toxicity is a sensitive endpoint of gold toxicity. Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the oral PDE is calculated as:

LOAEL을 사용하여 PDE를 설정하였고 독성학적 평가가 완전하지 않았으므로 F5에 10을 적용하였다.

A factor of 10 for F5 was chosen because the LOAEL is used to establish the PDE and the toxicological assessment was not complete.

사람에서 금티오말산나트륨(gold sodium thiomalate) 50 mg을 근육주사하였을 때 생체이용률은 >95%였다(Blocka et al, 1986). 토끼에서는 2mg/kg을 근육주사한 후 금티오말산나트륨의 약 70%가 흡수되었다(Melethil and Schoepp, 1987). 생체이용률이 높고, 경구 PDE 설정에 복강내 투여 경로 시험이 사용되었으므로 비경구 PDE는 경구 PDE와 같다.

In humans, 50 mg intramuscular injections of gold sodium thiomalate resulted in >95% bioavailability (Blocka et al, 1986). In rabbits, approximately 70% of the gold sodium thiomalate was absorbed after an intramuscular injection of 2mg/kg (Melethil and Schoepp, 1987). Based on high bioavailability, and that a study by the intraperitoneal route was used to set the oral PDE, the parenteral PDE is equal to the oral PDE.

금이 폐에 미치는 영향에 따른 국소 조직 독성 가능성을 포함하여 관련 흡입 자료가 없으므로, 흡입 PDE는 경구 PDE를 보정계수 100으로 나누어 산출하였다(3.1항에 기술한 바와 같다).

In the absence of relevant inhalation data, including the potential local tissue toxicity of the effects of gold in lungs, the inhalation PDE was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 100 (as described in Section 3.1).

납(Pb)은 유기 및 무기 형태로 존재한다. 일반적으로 2가인 납 화합물에는 아세트산납 같은 수용성 염과 납 산화물 같은 불용성 염이 있다. 유기 납 화합물에는 휘발유 첨가제인 테트라메틸납과 테트라에틸납이 있다. 유기 납 화합물은 대기 중에서 비교적 빠르게 분해되며, 물과 토양에서 잔류성 무기 납 화합물을 형성한다. 납은 사람이나 포유동물에서 알려진 생물학적 기능이 없다(ATSDR, 2007).

Lead (Pb) occurs in organic and inorganic forms. The generally bivalent lead compounds include water-soluble salts such as lead acetate as well as insoluble salts such as lead oxides. Organic lead compounds include the gasoline additives tetramethyl- and tetraethyl-lead. Organic lead compounds undergo fairly rapid degradation in the atmosphere and form persistent inorganic lead compounds in water and soil. Lead has no known biological function in human or mammalian organisms (ATSDR, 2007).

사람과 동물에서 납 노출은 신경계, 생식, 발달, 면역, 심혈관 및 신장에 대한 건강 영향을 일으킬 수 있다. 일반적으로 납 독성에 대한 감수성은 성인보다 자궁 내 노출과 소아 노출에서 더 크다. 목표 혈중 농도를 1-2 µg/dL로 설정하고, 생체이용률 100%와 다른 노출이 없다고 가정한 모델링 프로그램(US EPA, 2009)을 사용하여 PDE를 구하였다. 이러한 이유로 PDE는 투여 경로와 관계없이 같다.

In humans and animals, exposure to lead may cause neurological, reproductive, developmental, immune, cardiovascular and renal health effects. In general, sensitivity to lead toxicity is greater when there is exposure in utero and in children compared to adults. A target blood level of 1-2 µg/dL was set, and using modelling programs (US EPA, 2009) that assumed 100% bioavailability and no other exposure, a PDE was obtained. For this reason, the PDEs are the same regardless of the route of administration.

경구 노출 후 사람에서 가장 민감하고 가장 관련성 높은 종말점은 신경행동학적 유해 영향으로 간주된다. 역학 연구 자료에 따르면 혈중 납 농도 <5 µg/dL도 소아의 신경행동학적 결손과 관련될 수 있다(NTP, 2011).

Adverse neurobehavioral effects are considered to be the most sensitive and most relevant endpoint in humans after oral exposure. Data from epidemiological studies show that blood lead levels <5 µg/dL may be associated with neurobehavioral deficits in children (NTP, 2011).

US EPA 모델(Integrated Exposure Uptake Biokinetic (IEUBK) Model, 1994)(흡수율 100%, 다른 납 공급원 없음)에 따르면, 경구 섭취량 5 µg/day는 0-7세(0-82개월) 소아에서 혈중 농도 1-2 µg/dL에 해당한다(US EPA, 2007, 2009).

According to the US EPA model (Integrated Exposure Uptake Biokinetic (IEUBK) Model, 1994) (100% absorption, no other sources of lead), oral intake of 5 µg/day translates into a blood level of 1-2 µg/dL for children age 0-7 years (0-82 months) (US EPA, 2007, 2009).

Pb의 경구 영향은 혈중 농도에 근거한다. 따라서 비경구 PDE는 경구 PDE와 같다.

The oral effects of Pb are based on blood levels. Therefore, the parenteral PDE is equal to the oral PDE.

Pb의 경구 영향은 혈중 농도에 근거한다. 따라서 흡입 PDE는 경구 PDE와 같다.

The oral effects of Pb are based on blood levels. Therefore, the inhalation PDE is equal to the oral PDE.

리튬(Li)은 식물과 동물 조직에 존재하는 흔한 금속이다. 리튬은 단독으로 또는 다른 금속과 함께 촉매로 사용되고 있다. 리튬 화합물(예: 수소화알루미늄리튬)은 유기합성에서 시약으로 사용되고 있다. 리튬은 일반적으로 +1 산화 상태의 염으로만 존재한다.

Lithium (Li) is a common metal that is present in plant and animal tissues. Lithium is being used alone or in combination with other metals as catalyst. Lithium compounds (e.g., lithium aluminum hydride) are being used as reagents in organic synthesis. Lithium exists commonly as a salt in the +1 oxidation state only.

리튬은 사람 치료제로 사용되며, 조증, 양극성 장애 및 재발성 단극성 우울증 치료에 리튬염을 투여한 사람 자료가 많이 있다. 리튬염 치료 시에는 리튬 농도 측정을 포함하여 담당 의사의 잦은 관리가 필요하다. 리튬의 치료 범위는 투여 제형에 따라 혈청 중 0.6-1 mmol/L로 확립되어 있다(Grandjean and Aubry, 2009). 치료역이 좁아 치료 노출 수준에서도 Li 독성이 나타날 수 있다. 사람에서 리튬 치료는 주로 소변 농축능 저하, 갑상샘기능저하증, 부갑상샘기능항진증 및 체중 증가의 위험 증가와 관련된다(McKnight et al, 2012). 통상 권장 용량은 300-600 mg을 1일 3-4회이다(US FDA, 2011). 투여 경로에 따른 안전성 제한 독성을 확인하기 위해 자료를 검토하였다.

Lithium is used as a human therapeutic, and extensive human data exists in the administration of lithium salts in the treatment of mania, bipolar disorder, and recurrent unipolar depression. Treatment with lithium salts requires frequent controls by the treating physician, including measurement of lithium concentrations. The therapeutic range for lithium has been established at 0.6-1 mmol/L in serum, depending upon the formulation administered (Grandjean and Aubry, 2009). The therapeutic margin is narrow and Li toxicity can occur at therapeutic exposures. Lithium treatment in humans is mainly associated with an increased risk of reduced urinary concentrating ability, hypothyroidism, hyperparathyroidism, and weight gain (McKnight et al, 2012). The usual recommended dose is 300-600 mg three to four times a day (US FDA, 2011). The data was reviewed to identify the safety limiting toxicities based on routes of administration.

이 PDE의 출발점으로 리튬의 사람 사용 경험을 사용하였다. 사람 최저 1회 경구 용량인 탄산리튬 300 mg(Li 56 mg)을 사용하면 경구 PDE는 다음과 같이 산출된다.

Human experience with lithium was used as the point of departure for this PDE. When using the lowest human single oral dose of 300 mg lithium carbonate (56 mg Li), the oral PDE is calculated as follows:

PDE 설정에 LOAEL(1일 권장 용량의 1/3)을 사용하였으므로 F5에 10을 적용하였다.

A factor of 10 was chosen for F5 because a LOAEL (one-third the recommended daily dose) was used to set the PDE.

비경구 PDE를 도출할 적절한 자료가 없다. 그러나 경구 생체이용률 85%(Grandjean and Aubry, 2009)에 근거하여, 비경구 PDE는 경구 PDE를 보정계수 2로 나누어 산출하였다(3.1항에 기술한 바와 같다).

There are no adequate data to develop a parenteral PDE. However, based on oral bioavailability of 85% (Grandjean and Aubry, 2009), the parenteral PDE was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 2 (as described in Section 3.1).

토끼를 염화리튬 0.6 및 1.9 mg/m³에 4-8주 동안 주 5일, 1일 6시간 노출시켰다(Johansson et al. 1988). 염증성 변화에 중점을 두고 광학현미경 및 전자현미경으로 폐를 검사하였다. 유의한 영향이 보고되지 않았으므로 최고 용량을 PDE 설정에 사용하였다. 보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 고려하면 흡입 PDE는 다음과 같이 산출된다.

Rabbits were exposed to lithium chloride at 0.6 and1.9 mg/m³ for 4-8 weeks, 5 days/week for 6 hours/d (Johansson et al. 1988). Lungs were studied by light and electron microscopy with focus on inflammatory changes. No significant effects were reported, so the highest dose was used to set the PDE. Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the inhalation PDE is calculated as:

수은(Hg)은 지구 환경에 널리 분포한다. 수은은 원소 수은, 무기 수은, 유기 수은의 세 가지 형태로 존재한다. 의약품에 잔류하는 수은의 형태로 가능성이 가장 높은 것은 무기 형태이다. 따라서 이 안전성 평가는 원소 수은 또는 무기 수은의 관련 독성 자료에 근거한다. 이 안전성 평가와 도출된 PDE는 유기 수은에는 적용되지 않는다.

Mercury (Hg) is widely distributed in the global environment. Mercury exists in three forms: elemental mercury, inorganic mercury and organic mercury. The most likely form of residual mercury in drug products is the inorganic form. Therefore, this safety assessment is based on the relevant toxicological data of elemental or inorganic mercury. This safety assessment and derived PDEs do not apply to organic mercury.

무기 수은이 사람에게 발암성이 있음을 나타내는 자료는 없다. 실험동물에서 염화제이수은의 발암성에 대한 증거는 제한적이다. 국제암연구소(IARC)는 무기 수은 화합물을 사람에 대한 발암성으로 분류할 수 없다고 결론지었다(Group 3; IARC, 1997).

There is no data to indicate that inorganic mercury is carcinogenic in human. There is limited evidence in experimental animals for the carcinogenicity of mercuric chloride. The International Agency for Research on Cancer (IARC) concluded that inorganic mercury compounds are not classifiable as to their carcinogenicity to humans (Group 3; IARC, 1997).

무기 수은 화합물은 유기 수은에 비해 경구 생체이용률이 현저히 낮으며, 신경계, 부식성, 조혈계 및 신장 영향과 피부 질환(지단동통증, acrodynia)을 포함하여 다른 독성 영향을 유발한다. 무기 수은 및 그 염의 안전성 제한 독성은 신장 독성이다. 후각 경로를 통해 뇌로 직접 흡수된다는 보고가 있다(Shimada et al, 2005).

Inorganic mercury compounds show significantly lower oral bioavailability compared to organic mercury and induce different toxicological effects including neurological, corrosive, hematopoietic, and renal effects and cutaneous disease (acrodynia). The safety limiting toxicity for inorganic mercury and salts is renal toxicity. Direct absorption to the brain via the olfactory pathway has been reported (Shimada et al, 2005).

랫드와 마우스에서 HgCl₂를 최대 2년간 투여한 잘 설계된 NTP 시험이 있었다. 랫드 6개월 경구 강제투여 시험은 2년 시험보다 임상병리 평가가 더 상세하고 용량 범위(0.312-5 mg HgCl₂/kg/5d per week)가 더 넓어 선정되었다. 신장의 절대 중량 및 (체중 대비) 상대 중량이 0.625 mg/kg부터 증가하였다. 모든 투여군 수컷에서 일부 임상화학 지표의 변화(크레아티닌, 칼륨, 알라닌 아미노전이효소 및 아스파르트산 아미노전이효소 감소)가 관찰되었다. 이 소견은 용량 의존적이지 않은 것으로 보였다. HgCl₂ 0.625 mg부터 신장병증의 발생률과 중증도(최소-경도) 증가가 관찰되었다.

There were well designed NTP studies in rats and mice of HgCl₂ of up to 2 years duration. The 6-month gavage study in rats was selected because it had more detailed clinical pathology assessment and a wider range of doses (0.312 to 5 mg HgCl₂/kg/5d per week) than the 2-year study. Absolute and relative (to body weight) kidney weights were increased from 0.625 mg/kg. Some changes in clinical chemistry parameters (decreased creatinine, potassium, alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase) were noted in all dosed males. The findings did not appear dose-dependent. An increase in the incidence and severity (minimal to mild) in nephropathy was noted from 0.625 mg HgCl₂.

식품첨가물 합동전문가위원회(JECFA) 평가(JECFA, 2011)에서는 랫드 6개월 시험(NTP, 1993)의 신장 유해 영향(중량 증가)에 근거하여 BMDL₁₀ 0.06 mg Hg/kg/day(주 5일 투여에서 보정)를 도출하였다. 보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 사용하면 경구 PDE는 다음과 같이 산출된다.

In a Joint Expert Committee for Food Additives (JECFA) assessment (JECFA, 2011) a BMDL₁₀ of 0.06 mg Hg/kg/day (adjusted from 5 days/week dosing) was derived based on adverse renal effects (weight increase) from the 6-month rat study (NTP, 1993). Using the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1) the oral PDE is calculated as:

6개월 및 2년 시험의 소견이 최저 용량에서 유의하지 않은 것으로 간주되었으므로 F4는 1로 설정하였고, BMDL₁₀은 NOAEL로 간주할 수 있으므로 F5는 1로 설정하였다(Sargent et al, 2013).

F4 was set to 1 as the findings in the 6-month and 2-year studies were not considered significant at the lowest dose, and F5 was set to 1 as the BMDL₁₀ can be considered a NOAEL (Sargent et al, 2013).

동물 시험에 따르면 무기 수은의 경구 생체이용률은 10-30% 범위이다(ATSDR, 1999). 따라서 비경구 PDE는 경구 PDE를 보정계수 10으로 나누어 산출하였다(3.1항에 기술한 바와 같다).

Animal studies indicate that the oral bioavailability of inorganic mercury is in the 10-30% range (ATSDR, 1999). Therefore, the parenteral PDE was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 10 (as described in Section 3.1).

직업 노출 연구에서 공기 중 TWA 농도 14-20 µg/m³ 범위에서 나타난 바와 같이, 사람에서 흡입 노출 후 가장 민감한 종말점은 신경행동학적 영향으로 간주된다(US EPA, 1995; EU SCOEL, 2007). 치과의사에서 저농도 수은 노출(14 µg/m³) 시 신경행동학적 영향이 나타난 것(Ngim et al. 1992)은 이 TWA를 LOAEL로 간주하여야 함을 나타낸다. 보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 고려하여, 흡입 PDE는 원소 수은 증기에 대한 장기 흡입 노출에 근거하여 산출된다.

Neurobehavioral effects are considered to be the most sensitive endpoint following inhalation exposure in humans as shown in occupational studies at the range of air TWA levels between 14 and 20 µg/m³ (US EPA, 1995; EU SCOEL, 2007). The presence of neurobehavioral effects at low-level mercury exposures (14 µg/m³) in dentists (Ngim et al. 1992) indicates that the TWA needs to be considered as a LOAEL. Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the inhalation PDE is calculated based on the long-term inhalation exposure to elemental mercury vapor:

PDE 설정에 LOAEL을 사용하였고 수은이 후각 경로를 통해 뇌로 직접 이동할 가능성을 고려하기 위해 F5에 10을 적용하였다.

A factor of 10 for F5 was chosen because a LOAEL was used to set the PDE and to account for the possible direct transfer of mercury to the brain through the olfactory pathway.

Mo의 주요 산화 상태는 +4와 +6이며, 가장 흔한 형태는 옥시음이온이다. 토양과 자연수에 존재하는 Mo의 주된 형태는 몰리브덴산 이온 MoO₄^2-이며, 이는 K⁺, NH₄⁺, Ca²⁺를 포함한 다양한 양이온과 가용성 화합물을 형성한다. Mo는 토양 중에 0.1-10 mg/kg 농도로 다양한 형태로 존재한다. MoO₂와 MoS₂는 물에 녹지 않는다. 채소, 유제품 및 육류에 널리 존재한다. Mo 조합(예: Bi-Mo, Fe-Mo, 산화몰리브덴 및 Mo 착물)은 유기합성에서 촉매로 사용되고 있다.

The main oxidation states for Mo are +4 and +6, the most common forms of which are oxyanions. The predominant form of Mo occurring in soils and natural waters is the molybdate ion, MoO₄^2- which forms soluble compounds with a variety of cations including K⁺, NH₄⁺ and Ca²⁺. Mo exists in soil in various forms at concentration of 0.1-10 mg/kg. MoO₂ and MoS₂ are insoluble in water. It is widely present in vegetables, dairy products and meats. Mo combinations (e.g., Bi-Mo, Fe-Mo, molybdenum oxide and Mo-complexes) are being used as catalysts in organic synthesis.

몰리브덴은 필수 원소이며, 추정 상한 섭취량 범위는 영아에서 성인까지 각각 100-600 µg/day이다(EC Scientific Committee on Food, 2000). 몰리브덴 결핍은 야맹증, 구역, 지남력 장애, 혼수, 빈맥 및 빈호흡을 특징으로 하며, 높은 혈장 메티오닌을 포함한 여러 생화학적 이상과 관련된다. 또한 완전비경구영양을 받는 환자에서 혈청 요산 농도가 거의 검출되지 않는 수준이었다는 보고가 있다(Abumrad et al, 1981).

Molybdenum is an essential element with an estimated upper level intake range of 100-600 µg/day for infants to adults, respectively (EC Scientific Committee on Food, 2000). Molybdenum deficiency is characterized by night blindness, nausea, disorientation, coma, tachycardia and tachypnea and associated with various biochemical abnormalities including high plasma methionine. In addition an almost undetectable serum uric acid concentration has been reported in a patient receiving total parenteral nutrition (Abumrad et al, 1981).

삼산화몰리브덴 형태의 몰리브덴은 돌연변이원성이 없었으며(NTP, 1997), Ruksinstutuut Voor Volksgezondheid En Milieu(RIVM) 평가는 몰리브덴이 유전독성이 없다고 결론지었다(RIVM, 2001). IARC나 US EPA는 발암성을 평가하지 않았다. 경구 경로의 몰리브덴은 독성이 낮다. 몰리브덴을 흡입 경로로 투여하였을 때 마우스에서 발암성에 대한 일부 증거가 있다. 이 노출 경로에서는 발암 가능성 영향을 독성학적 관련성이 가장 큰 종말점으로 간주하였다.

Molybdenum as the trioxide was not mutagenic (NTP, 1997) and a Ruksinstutuut Voor Volksgezondheid En Milieu (RIVM) assessment concluded that molybdenum is not genotoxic (RIVM, 2001). Carcinogenicity has not been evaluated by IARC or US EPA. Molybdenum by the oral route has low toxicity. There is some evidence of carcinogenicity in the mouse when molybdenum is administered by the inhalation route. The possible carcinogenic effects were considered the endpoint of greatest toxicological relevance for this route of exposure.

몰리브덴산나트륨 dehydrate를 랫드 사료에 섞어 투여한 독성을 조사한 비임상시험관리기준(GLP) 준수 90일 독성시험에서, 60 mg Mo/kg/day에서 체중, 체중 증가, 사료 효율, 일부 장기 중량(절대 중량 및 체중 대비 상대 중량) 및 신장 조직병리(암컷 2마리의 근위세관 경미한 미만성 과형성)에 대한 영향을 포함한 영향이 나타났다(Murray et al, 2014). 60일 회복 기간 후 수컷 랫드의 체중 감소를 제외하고는 유해 영향이 관찰되지 않았다. 생식기관, 발정 주기 또는 정자 지표에 대한 유해 영향은 관찰되지 않았다. 저자들은 이 시험의 NOAEL이 17 mg Mo/kg/day라고 결론지었다. 이 용량에서는 투여 관련 독성이 나타나지 않았다. 보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 사용하면 경구 PDE는 다음과 같다.

A good laboratory practice compliant 90-day toxicology study that investigated the toxicity of sodium molybdate dehydrate administered in the diet of rats demonstrated effects at 60 mg Mo/kg/day, including effects on body weight, weight gain, food conversion efficiency, some organ weights (absolute and relative to body weight) and renal histopathology (slight diffuse hyperplasia in the proximal tubules in 2 females) (Murray et al, 2014). No adverse effects were noted after a 60-day recovery period, with the exception of reduced body weights in male rats. No adverse effects on reproductive organs, estrus cycles, or sperm parameters were noted. The authors conclude that the NOAEL for this study was 17 mg Mo/kg/day. No treatment-related toxicity was seen at this dose. Using modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1) the oral PDE is:

Vyskocil and Viau(1999)에서는 사람의 경구 생체이용률이 28-77%로 보고되었다. Turnland et al.(2005)은 건강한 남성에서 몰리브덴 흡수율이 약 90%라고 보고하였다. 따라서 비경구 PDE는 보정계수 2로 나눈다(3.1항에 기술한 바와 같다).

In Vyskocil and Viau (1999), it was reported that oral bioavailability in humans ranged from 28-77%. Turnland et al. (2005) report that molybdenum absorption was about 90% in healthy men. Therefore, the parenteral PDE is divided by a modifying factor of 2 (as described in Section 3.1).

흡입된 삼산화몰리브덴은 수컷 및 암컷 마우스에서 발암성이 있었으며(NTP, 1997), 증거 가중으로 볼 때 몰리브덴산칼슘과 몰리브덴산아연은 사람에게 발암성이 있을 수 있다(NAS, 2000).

Inhaled molybdenum trioxide was carcinogenic in male and female mice (NTP, 1997) and the weight of evidence suggests that calcium and zinc molybdates may be carcinogenic to humans (NAS, 2000).

선형 외삽을 결정하기 위해 암컷 마우스의 선종/암종 발생률 자료(합산)(0, 10, 30 및 100 mg/m³ 노출군에서 각각 3/50, 6/50, 8/49 및 15/49)를 사용하여 모델링하였으며, 폐암의 단위 위해도는 2.6×10⁻⁵/μg/m³ 미만이다(NAS, 2000). 위해도 수준 1:100000을 사용하면 흡입 PDE는 다음과 같이 산출된다.

Modeling was conducted using the adenoma/carcinoma incidence data (combined) in female mice (3/50, 6/50, 8/49, and 15/49 for the 0, 10, 30 and 100 mg/m³ exposure groups, respectively) to determine a linear extrapolation, the unit risk of lung cancer is less than 2.6×10⁻⁵/μg/m³ (NAS, 2000). Using a risk level of 1:100000, the inhalation PDE is calculated as follows:

단위 위해도 접근법으로 도출한 PDE를 조정하는 데에는 보정계수를 사용하지 않는다.

No modifying factors are used to adjust a PDE derived by the unit risk approach.

니켈(Ni)은 제1전이계열의 10족 원소이다. 니켈은 0, +1, +2 및 +3 산화 상태로 존재할 수 있으나, 주된 산화 상태는 +2이다. 니켈은 다양한 광물 형태로 존재하는 천연 금속이다. 일반적으로 니켈 화합물은 수용성에 따라 분류하며, 염화니켈, 황산니켈, 질산니켈을 포함한 수용성이 큰 니켈 화합물은 산화니켈, 아황화니켈 같은 수용성이 낮은 형태보다 독성이 더 큰 경향이 있다(ATSDR, 2005). 니켈은 사람에게 영양학적으로 필수적이지 않으나, 니켈 결핍은 동물에서 유해 영향을 일으킬 수 있다. Ni-Al 합금 형태의 니켈은 수소화 반응의 촉매로 사용되고 있다.

Nickel (Ni) is a Group 10 element of the first transition series. Although nickel may exist in the 0, +1, +2 and +3 oxidation states, its main oxidation state is +2. Nickel is a naturally occurring metal existing in various mineral forms. In general, nickel compounds are grouped based on solubility in water, and the more soluble nickel compounds, including nickel chloride, nickel sulfate, and nickel nitrate, tend to be more toxic than less soluble forms, such as nickel oxide and nickel subsulfide (ATSDR, 2005). Nickel is nutritionally not essential for humans, but nickel deficiency may cause adverse effects in animals. Nickel as Ni-Al alloys is being used as catalyst in hydrogenation reactions.

정량분무흡입기 부품에 사용될 수 있는 스테인리스강은 크롬을 함유한 철 기반 합금이며, 산화물 형태의 니켈을 <1-38% 함유할 수도 있다(Stockmann-Juvala et al, 2013; NTP, 2006). 니켈의 1일 섭취량은 100-300 µg/day 범위이다(US EPA, 1996).

Stainless steel, which may be used in metered-dose inhaler components, is an iron-based alloy containing chromium and may also contain <1-38% nickel as an oxide (Stockmann-Juvala et al, 2013; NTP, 2006). Daily intake of nickel ranges from 100-300 µg/day (US EPA, 1996).

니켈은 유전독성이 있으나 돌연변이원성은 없다(IARC 2012). Ni 염을 경구 투여한 후 발암성을 나타내는 징후는 없다(Heim et al, 2007). 일부 설치류 흡입 시험에서는 염의 종류에 따라 종양이 증가하였다(ATSDR, 2005; EU EFSA, 2005). US EPA는 니켈 정제 분진의 발암성에 대한 증거가 충분하다고 결론지었다(US EPA, 2012). 니켈 정제 분진과 달리, 니켈 합금 또는 스테인리스강 생산 작업자에서는 암 위험의 유의한 증가가 나타나지 않았다(ATSDR, 2005). IARC(2012)는 니켈의 모든 형태를 종합하여 니켈을 사람 발암물질(Group 1)로 분류하였다.

Nickel is genotoxic, but not mutagenic (IARC 2012). There is no indication of carcinogenicity of Ni salts after oral administration (Heim et al, 2007). Depending on the type of salt there was an increase in tumors in some rodent inhalation studies (ATSDR, 2005; EU EFSA, 2005). The US EPA has concluded that there is sufficient evidence of carcinogenicity of nickel refinery dust (US EPA, 2012). In contrast to nickel refinery dust, no significant increase in cancer risk was found in workers in nickel alloy or stainless steel production (ATSDR, 2005). Combining all forms of nickel, IARC (2012) classified nickel as a human carcinogen (Group 1).

사람과 동물에서 다량의 니켈을 섭취하면 위통, 체중 감소 및 혈액과 신장에 대한 유해 영향이 나타날 수 있다. 사람은 일반적으로 피부에 장기간 접촉한 후 니켈에 감작된다. 사람 자료에 따르면 음용수로 니켈을 1회 경구 투여하는 유발 시험은 니켈 감작자에서 피부염을 유발할 수 있다(Nielsen et al, 1999). 니켈 가용성 염의 경구 참조용량 도출(US EPA, 1996)에서는 니켈 과민증이 있는 사람을 고려하지 않았다. 만성 흡입은 사람과 동물 모두에서 폐와 비강의 염증 같은 유해 변화를 일으킬 수 있으며, 니켈 용접공과 주물 작업자에서 기관지염, 폐기종, 섬유증 및 폐기능 저하가 보고되었다(ATSDR, 2005).

In humans and animals, ingestion of large amounts of nickel may cause stomach pain, depression of body weight and adverse effects on blood and kidneys. Humans generally become sensitized to nickel after prolonged contact with the skin. Human data show that an oral challenge to a single dose of nickel administered in drinking water can induce dermatitis in nickel-sensitized individuals (Nielsen et al, 1999). In the derivation of the oral reference dose (US EPA, 1996) for soluble salts of nickel, individuals with nickel hypersensitivity were not taken into account. Chronic inhalation may produce adverse changes such as inflammation in lung and nasal cavity in both humans and animals; bronchitis, emphysema, fibrosis and impaired lung function have been reported in nickel welders and foundry workers (ATSDR, 2005).

가용성 NiSO₄를 투여한 랫드에서 발생한 염증성 폐 병변은 불용성 NiO를 투여한 랫드에서 발생한 병변과 질적으로 유사하였으나 덜 심하였다(Benson, 1995). 니켈의 독성은 폐에서 더 빠르게 흡수되는 가용성 형태에서 더 큰 것으로 보인다(Schaumlöffel, 2012).

The inflammatory lung lesions which developed in rats administered the soluble NiSO₄ were qualitatively similar, but less severe than those occurring in rats administered the insoluble NiO (Benson, 1995). The toxicity of nickel appears greater for soluble forms, which are more rapidly absorbed from the lung (Schaumlöffel, 2012).

황산니켈 육수화물을 10, 30 또는 50 mg/kg/day로 투여한 랫드 2년 발암성 시험에서 투여 관련 종양은 관찰되지 않았다. 모든 용량에서 0-105주 동안 암컷의 사망률에 유의한 노출-반응 관계가 있었으며, 103주에 암수 모두에서 용량 의존적 체중 감소가 나타났고 30 및 50 mg/kg/day 군에서 유의하였다(Heim et al, 2007). LOAEL 10 mg/kg/day(2.2 mg Ni/kg/d)를 사용하고 보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 고려하면 경구 PDE는 다음과 같다.

In a 2-year carcinogenicity study in rats administered nickel sulfate hexahydrate at 10, 30 or 50 mg/kg/day, no treatment-related tumors were observed. There was a significant exposure-response in mortality in females during weeks 0-105 at all dose levels, and a dose-dependent decrease in body weights in both sexes at week 103 that reach significance in the 30 and 50 mg/kg/day groups (Heim et al, 2007). Using the LOAEL of 10 mg/kg/day (2.2 mg Ni/kg/d), and taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the oral PDE is:

PDE 설정에 LOAEL을 사용하였으므로 F5에 10을 적용하였다.

A factor of 10 was chosen for F5 because a LOAEL was used to set the PDE.

안정 니켈 동위원소를 사용한 사람 시험에서는 섭취한 표지의 29-40%가 흡수된 것으로 추정되었다(분변 배설 자료 근거)(Patriarca et al. 1997). 음식이 니켈 흡수에 미치는 영향을 평가한 다른 시험에서는 투여량의 2-23%가 흡수되었다(Nielsen et al, 1999). 따라서 니켈과 수용성 니켈 화합물의 제한적인 경구 생체이용률에 근거하여, 비경구 PDE는 경구 PDE를 보정계수 10으로 나누어 산출하였다(3.1항에 기술한 바와 같다).

A human study using a stable nickel isotope estimated that 29-40% of the ingested label was absorbed (based on fecal excretion data) (Patriarca et al. 1997). In another study assessing the effect of food on nickel absorption, between 2-23% of an administered dose was absorbed (Nielsen et al, 1999). Therefore, on the basis of limited oral bioavailability of nickel and water-soluble nickel compounds, the parenteral PDE was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 10 (as described in Section 3.1).

흡입 PDE 산출을 위해 이용 가능한 자료에서 관련 있는 니켈 형태를 선정하였다. 산화니켈을 사용한 2년 시험에서 햄스터(Wehner et al. 1984)와 마우스(NTP, 2006)에서는 종양이 관찰되지 않았다. 랫드에서는 발암성에 대한 일부 증거가 있었으나(NTP, 2006), 금속 니켈 흡입에서는 발암성에 대한 증거가 없었다(Oller et al, 2008). 니켈의 경우, 흡입 의약품에 존재할 가능성이 있는 형태와 수준이 발암성에 대한 증거를 보이지 않았으므로 보정계수 접근법이 허용 가능한 것으로 간주되었다. 보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 고려하여, 흡입 PDE는 랫드 시험의 NOAEL 0.5 mg Ni/m³/day에 근거하여 산출된다.

For calculation of the inhalation PDE, a relevant form of nickel was selected from the available data. In 2-year studies with nickel oxide, no tumors were observed in hamsters (Wehner et al. 1984) or mice (NTP, 2006). There was some evidence of carcinogenicity in rats (NTP, 2006) but no evidence of carcinogenicity with inhalation of metallic nickel (Oller et al, 2008). For nickel, the modifying factor approach was considered acceptable because the forms and levels likely to be in inhalation drug products have not shown evidence of carcinogenicity. Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the inhalation PDE is calculated based on the NOAEL in the rat study of 0.5 mg Ni/m³/day.

상대적으로 불용성인 Ni 형태가 폐에 축적될 가능성이 있고 모든 형태의 Ni 흡입 후 조직병리 검사에서 폐의 염증이 관찰되었으므로 F4에 10을 적용하였다.

A factor of 10 was chosen for F4 because of the potential of relatively insoluble forms of Ni to accumulate in the lungs and that inflammation was observed in the lungs upon histopathology after inhalation of all forms of Ni.

팔라듐(Pd)은 은백색의 연성 금속 원소로, 다른 백금족 금속 및 니켈과 유사하며 이들과 함께 산출된다. 팔라듐은 Pd(0)(금속), Pd(2+) 및 Pd(4+)의 세 가지 상태로 존재한다. 팔라듐은 유기금속 화합물을 형성할 수 있으나, 그중 산업적 용도가 있는 것은 소수에 불과하다. 팔라듐(여러 지지체에 담지한 것)은 수소화 반응의 촉매로 사용되고 있다. 팔라듐 금속은 공기 중에서 안정하며, 왕수와 질산을 제외한 대부분의 시약에 침식되지 않는다.

Palladium (Pd) is a steel-white, ductile metallic element resembling and occurring with the other platinum group metals and nickel. It exists in three states: Pd(0) (metallic), Pd(2+) and Pd(4+). It can form organometallic compounds, only few of which have found industrial uses. Palladium (on various supports) is being used as catalyst in hydrogenation reactions. Palladium metal is stable in air and resistant to attack by most reagents except aqua regia and nitric acid.

수컷 랫드에 음용수로 팔라듐 10, 100 및 250 ng/mL를 투여한 90일 시험에서 팔라듐은 신장에 축적되었으나 간, 폐, 비장 또는 뼈에는 축적되지 않았다. 배설은 주로 분변 경로로 이루어졌다(Iavicoli et al, 2010). 여러 팔라듐 화합물을 세균 또는 포유류 세포로 시험한 여러 시험관내 변이원성 시험(Salmonella typhimurium을 이용한 Ames 시험, Escherichia coli를 이용한 SOS chromotest, 사람 림프구를 이용한 소핵시험)에서 음성 결과가 나왔다(IPCS, 2002; Kielhorn et al, 2002). 투여 경로별 안전성 제한 독성을 확인하기 위하여 자료를 검토하였다.

In a 90-day study in male rats administered 10, 100 and 250 ng/mL palladium in drinking water, palladium was found to accumulate in the kidney but not liver, lung, spleen or bones. Elimination was primarily through the fecal route (Iavicoli et al, 2010). Several in vitro mutagenicity tests of different palladium compounds with bacterial or mammalian cells (Ames test with Salmonella typhimurium; SOS chromotest with Escherichia coli; micronucleus test with human lymphocytes) gave negative results (IPCS, 2002; Kielhorn et al, 2002). The data was reviewed to identify the safety limiting toxicities based on routes of administration.

팔라듐염의 독성과 발암성을 조사한 장기 동물시험이 여러 건 수행되었다. 그러나 현재까지 독성시험에 관한 현행 가이드라인에 따라 수행된 시험은 없다. 이용 가능한 자료로 보아 팔라듐의 무독성량(NOAEL)은 0.8-1.5 mg/kg 범위일 가능성이 있다. 염화 Pd(2+)를 음용수로 약 1.2 mg Pd/kg/day 용량으로 투여한 생쥐 전 생애 시험에서 암수 모두 여러 내부 장기의 아밀로이드증 발생률이 유의하게 높았고, 수컷에서는 성장이 억제되었으나 암컷에서는 그렇지 않았다(Schroeder and Mitchener, 1971; IPCS, 2002).

Several long-term animal studies have been conducted exploring the toxicity and carcinogenicity of palladium salts. However, none to date have been executed in accordance with current guidelines for toxicological studies. The available data suggest potential NOAELs for palladium in the range of 0.8-1.5 mg/kg. A lifetime study with mice given Pd(2+) chloride in drinking-water at a dose of about 1.2 mg Pd/kg/day found a significantly higher incidence of amyloidosis in several inner organs of males and females and suppressed growth in males, but not in females (Schroeder and Mitchener, 1971; IPCS, 2002).

이 시험에는 발암성 종말점 가능성을 시사하는 신호도 있었으나, 시험 설계(단일 용량, 암수 동물의 종양 발생률 합산, 대조군 대비 투여군 동물의 연령이 유의하게 높음)로 인해 발암 가능성 평가에 이 자료를 활용하는 데 한계가 있었다. 보정계수(부록 1에서 설명한 F1-F5)를 고려하여 경구 PDE는 최소영향량(LOEL) 1.2 mg/kg/day를 근거로 산출한다.

This study also contained a signal that suggested a possible carcinogenic endpoint; however, the design of the study (single dose level, pooling of the tumor rates from male and female animals, and a significant increase in the age of the treated vs control animals) limited the utility of the data to assess the carcinogenic potential. Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the oral PDE is calculated based on the LOEL of 1.2 mg/kg/day.

PDE 도출에 LOEL을 사용하였으므로 F5는 5로 정하였다.

A factor of 5 was chosen for F5 because a LOEL was used in deriving the PDE.

팔라듐에 대한 안전성 검토에서 비경구 노출 경로의 PDE를 산출할 근거가 되는 유의한 평가를 확인하지 못하였다. 염화 Pd(2+)(PdCl₂)는 소화관에서 거의 흡수되지 않았다(3-4일 후 성체 랫드에서 초기 경구 용량의 <0.5%, 포유기 랫드에서 약 5%). 성체 랫드에서 흡수/체내 잔류는 기관내 또는 정맥내 노출 후에 더 높았으며, 투여 40일 후 전신 체내 부하량은 각각 투여 용량의 5% 또는 20%였다(IPCS, 2002). 팔라듐의 경구 생체이용률이 제한적이라는 점을 근거로, 비경구 PDE는 경구 PDE를 보정계수 10으로 나누어 산출하였다(3.1항에 기술).

The safety review for palladium was unable to identify any significant assessments upon which to calculate a PDE for parenteral routes of exposure. Pd(2+) chloride (PdCl₂) was poorly absorbed from the digestive tract (<0.5% of the initial oral dose in adult rats or about 5% in suckling rats after 3-4 days). Absorption/retention in adult rats was higher following intratracheal or intravenous exposure, resulting in total body burdens of 5% or 20%, respectively, of the dose administered, 40 days after dosing (IPCS, 2002). On the basis of limited oral bioavailability of palladium, the parenteral PDE was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 10 (as described in Section 3.1).

Pd에 관한 적절한 흡입 자료는 없다. 따라서 흡입 PDE는 경구 PDE를 보정계수 100으로 나누어 산출하였다(3.1항에 기술).

There are no adequate inhalation data on Pd. Therefore, the inhalation PDE was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 100 (as described in Section 3.1).

백금(Pt)은 제3전이계열의 8족 원소이다. 백금은 팔라듐, 오스뮴, 로듐, 루테늄, 이리듐을 포함하여 "백금족 금속(platinum group metals)" 또는 "백금족(platinoids)"이라 통칭하는 가장 무거운 8족 원소 6종 중 가장 중요한 원소이다. 금속 백금은 많은 산화-환원 반응과 분해 반응을 촉매하는 것으로 밝혀졌으며, 백금의 주된 산업적 용도는 촉매이다. 여러 산화 상태를 나타내는 백금 착물이 알려져 있으나, 주된 산화 상태는 +2와 +4이다. Pt(2+)는 4배위 아쿠아 이온 [Pt(H₂O)₄]²⁺를 형성한다. 가장 흔한 Pt IV 촉매는 테트라클로로백금산 이온 및 헥사클로로백금산 이온과 같은 클로로백금산염이다.

Platinum (Pt) is a Group 8 element of the third transition series. It is the most important of the six heaviest of the Group 8 elements, collectively called the “platinum group metals” or “platinoids”, including palladium, osmium, rhodium, ruthenium and iridium. Metallic platinum has been shown to catalyze many oxidation-reduction and decomposition reactions and the major industrial use of platinum is as a catalyst. Platinum complexes exhibiting a range of oxidation states are known, although the principal oxidation states are +2 and +4. Pt(2+) forms a tetra-coordinate aqua ion [Pt(H₂O)₄]²⁺. The most common Pt IV catalysts are chloroplatinate salts such as tetra and hexachloroplatinate ions.

의약품 중 불순물로 존재할 가능성이 있는 형태의 백금 및 백금 화합물의 발암성에 관한 실험 자료는 없으며, 독성 자료도 제한적이다(US EPA, 2009). 백금의 염소화 염은 백금 관련 과민반응의 원인이며 주요 직업보건 문제이다(US EPA, 2009). 과민반응은 적어도 흡입 경로에서는 클로로백금산염 노출의 가장 민감한 종말점으로 보인다. 증상으로는 두드러기, 피부의 접촉피부염, 그리고 재채기, 호흡곤란, 청색증에서 중증 천식에 이르는 호흡기 장애가 있다(IPCS, 1991). 노출을 줄이는 것이 증상 해소에 효과적이었다(Merget et al, 2001). 중성 착물과 할로겐화 리간드가 없는 착물은 알레르기를 유발하지 않는 것으로 보인다(US EPA, 2009; EU SCOEL, 2011).

No experimental data are available on the carcinogenicity of platinum and platinum compounds forms likely to be present in pharmaceuticals as impurities, and toxicology data are limited (US EPA, 2009). Chlorinated salts of platinum are responsible for platinum related hypersensitivity and are a major occupational health concern (US EPA, 2009). The hypersensitivity appears to be the most sensitive endpoint of chloroplatinate exposure, at least by the inhalation route. Signs include urticaria, contact dermatitis of the skin, and respiratory disorders ranging from sneezing, shortness of breath, and cyanosis to severe asthma (IPCS, 1991). Exposure reduction was effective in resolving symptoms (Merget et al, 2001). Neutral complexes and complexes without halogenated ligands do not appear allergenic (US EPA, 2009; EU SCOEL, 2011).

과민반응 위험은 감작 용량, 노출 용량 및 노출 기간(IPCS, 1991; US EPA, 2009; Arts et al, 2006), 그리고 흡연(US EPA, 2009; Merget et al, 2000; Caverley et al, 1995)과 관련이 있는 것으로 보인다. 투여 경로별 안전성 제한 독성을 확인하기 위하여 자료를 검토하였다.

The risk of hypersensitivity appears to be related to sensitizing dose and dose and length of exposure (IPCS, 1991; US EPA, 2009; Arts et al, 2006) and cigarette smoking (US EPA, 2009; Merget et al, 2000; Caverley et al, 1995). The data was reviewed to identify the safety limiting toxicities based on routes of administration

수컷 랫드에 PtCl₂(상대적으로 불용성)와 PtCl₄(가용성)를 4주간 사료로 투여한 시험에서 PtCl₂는 혈액학적 및 임상화학적 지표에 영향이 관찰되지 않았다. PtCl₄ 형태로 최고 시험 용량인 사료 kg당 50 mg Pt를 4주간 투여한 동물에서 혈장 크레아티닌이 증가하였고 헤마토크릿 및 적혈구 지표의 감소가 관찰되었다. 두 화합물 중 어느 것을 투여한 동물에서도 조직 중 백금 농도가 증가하였으며, 특히 신장에서 그러하였다(Reichlmayr-Lais et al, 1992). 백금 화합물의 독성이 신장에서 관찰되고 이 시험에서 신장이 주요 축적 부위였으므로, 이 시험을 PDE 결정에 사용하였다.

In a study in male rats administered PtCl₂ (relatively insoluble) and PtCl₄ (soluble) in the diet for 4 weeks, no effects were observed on hematological and clinical chemistry parameters for PtCl₂. Plasma creatinine was increased and a reduction in hematocrit and erythrocyte parameters was observed in animals dosed with 50 mg Pt/kg diet for four weeks in the form of PtCl₄, the highest dose tested. Platinum concentrations increased in tissues in animals dosed with either compound, particularly the kidney (Reichlmayr-Lais et al, 1992). This study was used in the determination of the PDE because toxicity is observed in the kidney with platinum compounds and was a main site of accumulation in this study.

보정계수(부록 1에서 설명한 F1-F5)를 고려하여 경구 PDE는 NOAEL인 사료 kg당 10 mg Pt(28일간 섭취량 4.1 mg Pt, 0.146 mg/d)를 근거로 산출한다. 랫드의 체중은 시험 시작 시 35 g이었고, 시험 기간 중 평균 체중 증가량은 235 g이었다. 계산에는 평균 체중 135 g을 사용하였다.

Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the oral PDE is calculated based on the NOAEL of 10 mg Pt/kg diet (4.1 mg Pt taken over 28 days; 0.146 mg/d). The body weight of the rats was 35 g at the beginning of the study and the average weight gain over the course of the study was 235 g. A mean body weight of 135 g was used in the calculation.

백금에 대한 안전성 검토에서 비경구 투여 경로에 대한 백금염 독성 평가는 제한적으로만 확인되었다. 백금염의 경구 흡수는 랫드에서 매우 낮고(위관 투여 시 <1%) 사람에서는 더 높다(식이 Pt의 42-60%; US EPA, 2009). 따라서 비경구 PDE는 경구 PDE를 계수 10으로 나누어 구한다(3.1항에 기술).

The safety review for platinum identified limited assessments of platinum salt toxicity for parenteral routes of administration. The oral absorption of platinum salts is very low in rats (<1% when administered by gavage) and higher in humans (42-60% of dietary Pt; US EPA, 2009). Therefore, the oral PDE is divided by a factor of 10 (as described in Section 3.1) to obtain the parenteral PDE.

촉매 변환기에 클로로백금산염이 사용되기 때문에 동물(Biagini et al, 1983) 및 사람(Pepys et al, 1972; Pickering 1972; Merget et al, 2000; Cristaudo et al., 2007) 대상 시험이 다수 수행되었다. US EPA(1977; 2009)와 유럽 직업노출한도 과학위원회(EU SCOEL, 2011)도 감작성을 근거로 클로로백금산염의 안전성을 검토하였다. 유럽 직업노출한도 과학위원회(EU SCOEL)는 기존 자료로는 가용성 백금염의 직업노출한도를 설정할 수 없다고 결론지었다. US DoL(2013)은 가용성 백금염의 직업노출한도를 2 µg/m³으로 설정하였다. 보정계수(부록 1에서 설명한 F1-F5)를 고려하여 흡입 PDE는 다음과 같이 산출한다.

Due to the use of the chloroplatinates in catalytic converters, numerous animal (Biagini et al, 1983) and human (Pepys et al, 1972; Pickering 1972; Merget et al, 2000; Cristaudo et al., 2007) studies have been conducted. The US EPA (1977; 2009) and the European Scientific Committee on Occupational Exposure Limits (EU SCOEL, 2011) have also examined the safety of chloroplatinates based on sensitization. The European Scientific Committee on Occupational Exposure Limits (EU SCOEL) concluded that the database does not allow for setting an occupational limit for soluble platinum salts. The US DoL (2013) has established an occupational limit for soluble platinum salts at 2 µg/m³. Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the inhalation PDE is calculated as:

백금 및 그보다 덜하지만 팔라듐을 제외한 백금족 원소(PGE)에 대해서는 독성 자료가 제한적이다. PGE에 대한 직업적 노출은 호흡기 증상과 접촉피부염을 동반한 과민반응을 일으킬 수 있다(Goossens et al, 2011). 일부 백금족 원소에 대해서는 급성 LD50 값이 있으나 이 정보는 PDE를 설정하기에 충분하지 않았으며, 장기 독성시험 자료는 없다. 적어도 조직 고정에 사용할 때에는 RuO₄가 OsO₄보다 강한 산화제인 것으로 보인다(Gaylarde and Sarkany, 1968; Swartzendruber et al, 1995). PGE의 가용성 염은 금속보다 독성이 더 큰 것으로 보인다(Wiseman and Zereini, 2009).

There is limited toxicological data for the Platinum-Group Elements (PGE) other than platinum, and, to a lesser extent, palladium. Occupational exposure to the PGE may cause hypersensitivity with respiratory symptoms and contact dermatitis (Goossens et al, 2011). Acute LD50s are available for some of the platinum-group elements but this information was not sufficient for setting a PDE; longer term toxicology studies are not available. RuO₄ appears to be a stronger oxidizing agent than OsO₄, at least when used in fixing tissues (Gaylarde and Sarkany, 1968; Swartzendruber et al, 1995). It appears that the soluble salts of the PGE are more toxic than the metal (Wiseman and Zereini, 2009).

PGE의 독성 정보가 부족하므로, 더 보수적인 접근으로서 모든 투여 경로의 PDE는 백금이 아닌 팔라듐의 PDE를 근거로 한다. PGE에 관한 제한적인 안전성 정보를 아래에 기술한다.

Based on the lack of information on toxicity of the PGE, the PDEs for all routes of administration are based on the palladium PDEs rather than platinum as the more conservative approach. The limited safety information for the PGE is described below.

이리듐, 오스뮴, 로듐 및 루테늄의 안전성에 관해 발표된 자료는 매우 적다.

There are very few published data on the safety of Iridium, Osmium, Rhodium and Ruthenium.

셀레늄(Se)은 지각에 존재하며, 흔히 황 함유 광물과 함께 존재한다. 셀레늄은 네 가지 산화 상태(-2, 0, +4, +6)를 가질 수 있으며, 원소 셀레늄, 아셀렌산염 및 셀렌산염을 포함한 여러 형태로 존재한다. 셀레늄은 사람을 포함한 많은 생물종에 필수적인 미량원소이다. 셀레늄은 특이적인 셀레노시스테인 tRNA를 통해 단백질에 통합된다. 셀레늄은 고무 제조에 촉매로 사용되고 있다. Ru-Se 촉매는 산소 환원에 사용된다. 아릴- 및 알킬-셀레늄 시약은 유기합성에서 다양하게 응용된다.

Selenium (Se) is present in the earth's crust, often in association with sulfur-containing minerals. It can assume four oxidation states (-2, 0, +4, +6) and occurs in many forms, including elemental selenium, selenites and selenates. Selenium is an essential trace element for many species, including humans. Selenium is incorporated into proteins via a specific selenocysteine tRNA. Selenium is being used as a catalyst in the manufacture of rubber. Ru-Se catalysts are used in oxygen reduction. Aryl- and alkyl-Selenium reagents have various applications in organic synthesis.

IARC(1987)는 셀레늄을 3군 화합물(발암성으로 분류할 수 없음)로 분류하였다. 동물에서 발암성이 확인된 유일한 셀레늄 화합물은 황화셀레늄이다(NTP, 1980). US EPA에 따르면 황화셀레늄은 B2군(사람 발암 추정물질)에 해당한다(US EPA, 2002). 그 밖의 셀레늄 화합물은 D군, 즉 사람에 대한 발암성으로 분류할 수 없음으로 분류된다.

Selenium was listed as a Group 3 compound (not classifiable for carcinogenesis) by IARC (1987). The only selenium compound that has been shown to be carcinogenic in animals is selenium sulfide (NTP, 1980). According to the US EPA, selenium sulfide is in Group B2 (probable human carcinogen) (US EPA, 2002). Other selenium compounds are classified as D; not classifiable as to carcinogenicity in humans.

사람이 Se에 과다 노출되었을 때 관찰되는 가장 중요한 독성은 셀레늄 중독증(selenosis)으로, 주로 불안정한 보행과 마비를 포함한 피부 및 신경학적 영향이 특징이다(ATSDR, 2003). 식이를 통한 과량의 셀레늄 노출에 대한 우려가 있어, Se의 총 노출을 제한하기 위해 여러 기관이 상한 섭취량을 400 µg/day로 정하였다(WHO, 2011). 직업 관련 연구에서는 이산화셀레늄 또는 분진 형태의 원소 셀레늄에 만성 노출된 후 코, 기도 및 폐의 자극, 기관지 경련, 기침과 같은 호흡기 영향이 보고되었다.

The most significant toxicity observed with excessive exposure in humans to Se is selenosis, characterized primarily by dermal and neurological effects, including unsteady gait and paralysis (ATSDR, 2003). There is some concern over exposure to excessive levels of selenium in the diet; to limit the total exposure to Se, various organizations have set an upper tolerable limit at 400 µg/day (WHO, 2011). Occupational studies describe respiratory effects such as irritation of the nose, respiratory tract, and lungs, bronchial spasms, and coughing following chronic exposure to selenium dioxide or elemental selenium as dust.

고용량의 원소 셀레늄 흄 또는 분진을 흡입한 동물에서 직업적으로 노출된 사람에서 보고된 것과 유사한 호흡기 증상이 관찰되었으며, 셀렌화수소 또는 원소 셀레늄 흄이나 분진에 급성 흡입 노출된 동물 연구에서는 간세포 변성과 간 위축이 보고되었다. 흡입 노출 후의 흡수 정도는 불확실하다(ATSDR, 2003).

Respiratory symptoms similar to those reported for occupationally-exposed humans have been seen in animals inhaling high doses of elemental selenium fumes or dust, and studies of animals with acute inhalation exposure to hydrogen selenide or elemental selenium fumes or dust have reported hepatocellular degeneration and atrophy of the liver. Absorption after inhalation exposure is uncertain (ATSDR, 2003).

황화셀레늄의 랫드 발암성 시험에서 간세포암종에 대한 NOAEL은 3 mg/kg/day(1.7 mg Se/kg/day)였다(NTP, 1980). 다른 형태의 셀레늄의 발암성을 평가하기에는 자료가 불충분하고 설치류 간 종양의 사람 관련성에 의문이 제기되었으나(IARC, 1999), 이 시험이 이용 가능한 최선의 시험이다. 일부 사람 자료가 있으나 제한된 수의 대상자에 한정된다(ATSDR, 2003). 산출된 PDE는 Se의 최소위험수준(MRL) 5 µg/kg/day와 일치한다(ATSDR, 2003). 보정계수(부록 1에서 설명한 F1-F5)를 고려하여 경구 PDE를 아래와 같이 산출한다.

In a rat carcinogenicity study of selenium sulfide, the NOAEL for hepatocellular carcinoma was 3 mg/kg/day (1.7 mg Se/kg/day) (NTP, 1980). Although, there is insufficient data to assess carcinogenicity of other forms of selenium, and the human relevance of the rodent liver tumors has been questioned (IARC, 1999), this is the best available study. Some human data are available but only in a limited number of subjects (ATSDR, 2003). The calculated PDE is in line with the MRL of 5 µg/kg/day for Se (ATSDR, 2003). Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the oral PDE is calculated as below.

셀레늄 중독증의 위험 때문에 F4는 10으로 정하였다.

A factor of 10 was chosen for F4 because of the risk of selenosis.

사람과 실험동물 연구에 따르면 아셀렌산염, 셀렌산염 및 셀레노메티오닌을 포함한 여러 셀레늄 화합물은 섭취 시 쉽게 흡수되며, 흔히 투여 용량의 80%를 넘는다(ATSDR, 2003). 경구 생체이용률 약 80%를 근거로, 비경구 PDE는 경구 PDE를 보정계수 2로 나누어 산출하였다(3.1항에 기술).

Studies in humans and experimental animals indicate that, when ingested, several selenium compounds including selenite, selenate, and selenomethionine are readily absorbed, often to greater than 80% of the administered dose (ATSDR, 2003). On the basis of oral bioavailability of ~80%, the parenteral PDE was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 2 (as described in Section 3.1).

직업 관련 연구에서 흡입 노출의 가장 민감한 지표는 호흡기 종말점이다. 직업노출한도로서 셀레늄 노출의 시간가중평균은 0.2 mg/m³(US DoL, 2013) 및 유럽연합 과학전문가그룹의 0.07(EU SEG, 1992)로 설정되어 있다. 그러나 EU SEG 직업노출한도(OEL)는 흡입 제품에 존재할 가능성이 낮은 형태인 셀렌화수소를 근거로 하였다. 따라서 US DoL이 도출한 OEL을 사용하고 보정계수(부록 1에서 설명한 F1-F5)를 고려하여 흡입 PDE를 아래와 같이 산출한다.

Respiratory endpoints are the most sensitive markers for inhalation exposure in occupational studies. Occupational limits have established time weighted averages for selenium exposures of 0.2 mg/m³ (US DoL, 2013) and 0.07 by the European Union Scientific Expert Group (EU SEG, 1992). However, the EU SEG Occupation Exposure Limits (OEL) was based on hydrogen selenide, a form not likely to be present in inhalation products. Thus, using the OEL derived by US DoL, and taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the inhalation PDE is calculated as below.

은(Ag)은 은 화합물 중에 주로 +1 산화 상태로, 드물게 +2 산화 상태로 존재한다. 은은 자연에서 주로 매우 불용성이고 이동성이 없는 산화물, 황화물 및 일부 염의 형태로 존재한다. 음용수 중 가장 중요한 은 화합물은 질산은과 염화은이다. 대부분의 식품에는 10–100 µg/kg 범위의 미량 은이 들어 있다. 은은 영양학적으로 필수적이지 않으며 알려진 대사 기능이 없다. 은은 에틸렌을 산화에틸렌으로 산화하는 반응의 촉매로 사용되고 있다. 은-카드뮴 합금은 불포화 카르보닐 화합물의 선택적 수소화에 사용된다. 산화은은 유기합성에서 약한 산화제로 사용된다.

Silver (Ag) is present in silver compounds primarily in the +1 oxidation state and less frequently in the +2 oxidation state. Silver occurs naturally mainly in the form of very insoluble and immobile oxides, sulfides and some salts. The most important silver compounds in drinking-water are silver nitrate and silver chloride. Most foods contain traces of silver in the 10–100 µg/kg range. Silver is nutritionally not essential and no metabolic function is known. Silver is being used as a catalyst in the oxidation of ethylene to ethylene oxide. Silver-Cadmium alloy is used in selective hydrogenation of unsaturated carbonyl compounds. Silver oxide is used as a mild oxidizing agent in organic synthesis.

은은 변이원성이 없다. 동물 독성시험과 사람 직업 관련 연구에서 발암성에 대한 충분한 증거는 제시되지 않았다. 이 자료에 근거하여 은은 사람에서 발암성이 없을 것으로 예상된다(ATSDR, 1990).

Silver is not mutagenic. Animal toxicity studies and human occupational studies have not provided sufficient evidence of carcinogenicity. Based on these data silver is not expected to be carcinogenic in humans (ATSDR, 1990).

은피증(argyria)은 사람의 Ag 섭취에 대한 가장 민감한 임상적 영향으로 보인다. 아세트산은 로젠지는 금연에 사용된다(Hymowitz and Eckholdt, 1996). 피부의 영구적인 청회색 변색인 은피증은 진피에 Ag이 침착되고 은에 의해 멜라닌 생성이 유도되어 발생한다. 고농도의 은을 흡입하면 폐 및 인후 자극과 복통이 생길 수 있다(ATSDR, 1990).

Argyria appears to be the most sensitive clinical effect in response to human Ag intake. Silver acetate lozenges are used in smoking cessation (Hymowitz and Eckholdt, 1996). Argyria, a permanent bluish-gray discoloration of the skin, results from the deposition of Ag in the dermis combined with a silver-induced production of melanin. Inhalation of high levels of silver can result in lung and throat irritation and stomach pains (ATSDR, 1990).

은의 잠재적 신경독성을 근거로 동물의 신경행동 활성을 조사하기 위하여 암컷 생쥐의 음용수에 질산은을 0.015%로 125일간 첨가하였다(0.9 g/mouse; 질산은 32.14 mg/kg; 은 64%)(Rungby and Danscher, 1984). 투여 동물은 대조군에 비해 활동 저하를 보였으며, 다른 임상 증상은 관찰되지 않았다. 별도의 시험에서는 생쥐에 젖산은 1 mg/kg을 복강내 주사한 후 뇌에 은이 존재하는 것으로 나타났다(Rungby and Danscher, 1983). 경구 PDE는 참고용량(reference dose) 5 µg/kg/day(US EPA, 2003)와 부합한다. 보정계수(부록 1에서 설명한 F1-F5)를 고려하여 경구 PDE를 아래와 같이 산출한다.

Silver nitrate was added at 0.015% to the drinking water of female mice (0.9 g/mouse; 32.14 mg/kg silver nitrate; 64% silver) for 125 days to examine neurobehavioral activity of the animals based on potential neurotoxicity of silver (Rungby and Danscher, 1984). Treated animals were hypoactive relative to controls; other clinical signs were not noted. In a separate study, silver was shown to be present in the brain after mice were injected with 1 mg/kg intra peritoneal silver lactate (Rungby and Danscher, 1983). The oral PDE is consistent with the reference dose of 5 µg/kg/day (US EPA, 2003). Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the oral PDE is calculated as below.

조사된 독성 종말점이 적어 최소독성량(LOAEL)을 사용하여 PDE를 설정하였으므로 F5는 10으로 정하였다.

A factor 10 was chosen for F5 because the LOAEL was used to set the PDE as few toxicological endpoints were examined.

은에 대한 안전성 검토에서 Gaul과 Staud가 1935년에 발표한 정맥내 경로의 사람 대상 연구 1건을 확인하였다. 이 연구에서는 환자 12명에게 은 아르스페나민을 2-9.75년에 걸쳐 31-100회 정맥내 투여하였다. 이 연구에 제시된 사례에 근거하면, 은피증을 일으킨 은의 최저 누적 용량은 금속 은 1 g이었다. 다른 환자들에서는 더 높은 누적 은 용량에서 은피증이 보고되었다. US EPA(2003)는 이 연구를 사용하여 이 용량을 LOAEL로 확인하였다. 이 연구는 환자 수가 적고 투여 방법이 적절히 기술되지 않아 비경구 PDE를 설정하기에는 부적절한 것으로 판단되었다. 그러나 이 연구는 누적 투여의 결과로서 은피증을 확인하였다는 점에서 유용하였다.

The safety review for silver identified one study in humans by the intravenous route published by Gaul and Staud in 1935. In this study silver arsphenamine was administered intravenously to 12 patients in 31-100 injections over 2 to 9.75 years. Based on cases presented in the study, the lowest cumulative dose of silver resulting in argyria was 1 g metallic silver. Argyria was reported in other patients at higher cumulative doses of silver. Using this study, the US EPA (2003) identified this dose as a LOAEL. This study was considered inadequate to set a parenteral PDE as it involved few patients and the dosing was not adequately described. However, the study was useful in that it identified argyria as a result of cumulative dosing.

은은 점막 표면을 통해 흡수되는 것으로 알려져 있다. 방사성 표지된 은을 섭취한 후 아세트산은(silver acetate)의 흡수가 일어났으며, 1주 시점에 투여량의 약 21%가 체내에 남아 있었다(ATSDR, 1990). 은의 경구 독성에 관한 총설에서 Hadrup과 Lam(2014)은 은의 방사성 핵종(질산은 형태)의 흡수율이 동물종에 따라 0.4~18%였으며, 사람은 18%였다고 보고하였다. 은의 경구 생체이용률이 1%~50%인 점에 근거하여, 비경구 PDE는 경구 PDE를 보정계수 10으로 나누어 산출하였다(3.1항에 기술한 바와 같이). 은의 비경구 노출 권장 PDE는 다음과 같다.

Silver is known to be absorbed across mucosal surfaces. Absorption of silver acetate occurred after ingestion of a dose of radiolabelled silver with approximately 21% of the dose being retained at 1 week (ATSDR, 1990). In a review of the oral toxicity of silver, Hadrup and Lam (2014) report that absorption of a radionuclide of silver (as silver nitrate) was between 0.4 to 18%, depending upon the species, with humans at 18%. On the basis of an oral bioavailability between 1% and 50% for silver, the parenteral PDE was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 10 (as described in Section 3.1). The recommended PDE for silver for parenteral exposure is:

사람에서 고농도의 Ag를 흡입한 후 나타난 주된 영향은 폐 및 인후 자극과 복통이었다. 은 금속 및 수용성 화합물에 대한 허용한계값(TLV) 0.01 mg/m³(US DoL, 2013)을 사용하고 보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 고려하여, 흡입 PDE를 다음과 같이 산출한다.

Lung and throat irritation and stomach pains were the principal effects in humans after inhalation of high Ag levels. Using the Threshold Limit Value (TLV) of 0.01 mg/m³ for silver metal and soluble compounds (US DoL, 2013), and taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the inhalation PDE is calculated as:

순수한 탈륨(Tl)은 청백색 금속이다. 탈륨은 주로 +1과 +3의 두 가지 산화 상태로 존재한다. 1가 탈륨은 이온 반지름과 전하가 칼륨(K⁺)과 유사하며, 이것이 탈륨의 독성에 기여한다. 불용성인 Tl(3+) 산화물을 제외하면 많은 탈륨염이 물에 녹는다. 황산탈륨은 의약품에서 주로 탈모제로 사용되었으나, 성병, 두부 백선, 발진티푸스, 결핵, 말라리아 같은 감염의 치료에도 사용되었다. Tl(3+) 염은 유기합성에 사용되고 있다. 탈륨은 영양학적으로 필수 원소가 아니며, 알려진 대사 기능이 없다(ATSDR, 1992).

Pure thallium (Tl) is a bluish-white metal. It exists primarily in two oxidation states: +1 and +3. Monovalent thallium is similar to potassium (K⁺) in ionic radius and electrical charge, which contributes to its toxic nature. Many of the thallium salts are soluble in water with the exception of the insoluble Tl(3+) oxide. Thallium sulfate has been used in medicine, primarily as a depilatory agent, but also to treat infections, such as venereal diseases, ringworm of the scalp, typhus, tuberculosis, and malaria. Tl(3+) salts are being used in organic synthesis. Thallium is nutritionally not essential and no metabolic function is known (ATSDR, 1992).

사람과 동물에서 탈륨의 반복 경구 노출에 따른 독성의 가장 민감한 표적은 피부, 특히 모낭인 것으로 보인다(US EPA, 1992; US EPA, 2009). 수용성 염(황산염, 아세트산염 또는 탄산염)은 다른 형태보다 독성이 높다(Moore et al, 1993).

In humans and animals, the skin, especially the hair follicles, appears to be the most sensitive target of toxicity from repeated oral exposure to thallium (US EPA, 1992; US EPA, 2009). Water soluble salts (sulphate, acetate, or carbonate) have higher toxicity than other forms (Moore et al, 1993).

황산탈륨을 사용한 랫드 90일 독성시험에서 나타난 바와 같이, 사람과 동물에서 탈륨 경구 노출의 주된 표적 장기는 피부, 특히 모낭인 것으로 보인다. 더 높은 용량에서 탈모 발생률이 증가한 것에 근거하여 무독성량(NOAEL)은 0.04 mg Tl/kg으로 정해졌다(OEHHA, 1999; US EPA, 2009). 따라서 경구 PDE는 랫드의 NOAEL 0.04 mg Tl/kg에 근거하여 결정하였다. 보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 고려하여 경구 PDE를 다음과 같이 산출한다.

The primary target organ for oral exposure to thallium in humans and animals appears to be the skin, especially the hair follicles, as shown in a 90-day toxicity rat study with thallium sulfate. The NOAEL was defined at 0.04 mg Tl/kg on the basis of an increased incidence of alopecia at the higher doses (OEHHA, 1999; US EPA, 2009). Thus, the oral PDE was determined on the basis of the NOAEL of 0.04 mg Tl/kg in rat. Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the oral PDE is calculated as below.

탈륨 화합물의 비경구 노출에 관한 관련 자료는 확인되지 않았다. 수용성 탈륨염의 생체이용률은 높다(> 80%)(US EPA, 2009). 따라서 비경구 PDE는 경구 PDE와 같다.

No relevant data on parenteral exposure to thallium compounds were found. The bioavailability of soluble thallium salts is high (> 80%) (US EPA, 2009). Therefore, the parenteral PDE is the same as the oral PDE.

탈륨 화합물의 흡입 노출에 관한 관련 자료는 확인되지 않았다. US EPA는 탈륨의 흡입 독성에 관한 정보가 흡입 참고농도를 도출하기에 불충분하다고 결론지었다. 탈륨의 흡입 노출 가능성이 있는 직업 역학 연구는 제한적이었고 결론을 내릴 수 없었다(US EPA, 2009). 사람과 동물에서 확인된 주요 독성은 탈모이며, 흡입 경로에서의 흡수와 독성은 높은 것으로 여겨진다(IPCS, 1996). 경구 경로와 호흡기 경로를 통한 Tl 노출에서도 유사한 소견이 예상될 수 있다. 이러한 이유로 흡입 PDE는 비경구 PDE와 같게 설정한다.

No relevant data on inhalation exposure to thallium compounds were found. The US EPA concluded that information on the inhalation toxicity of thallium is insufficient to derive an inhalation reference concentration. Occupational epidemiology studies involving possible inhalation exposures to thallium were limited and inconclusive (US EPA, 2009). The major toxicity identified in humans and animals is alopecia, and absorption and toxicity is considered high by the inhalation route (IPCS, 1996). Similar findings may be expected by Tl exposure via oral and respiratory routes. For this reason, the inhalation PDE is set at the parenteral PDE.

주석(Sn)은 +2와 +4 산화 상태로 존재하는 은백색 금속이다. 주석의 가장 중요한 무기 화합물은 산화물, 염화물, 불화물 및 할로겐화 주석산나트륨과 아주석산나트륨이다. 주석은 일부 종합비타민 및 미네랄 식품 보충제에 들어 있다(정제당 최대 10 µg Sn 수준). 주석은 일부 동물에게는 영양학적으로 필수일 가능성이 있으나, 사람에게 필수라는 것은 밝혀지지 않았다. 염화주석(2+)은 환원제로, 그리고 폴리염화비닐(PVC)의 안정제로 사용되고 있다. 이 안전성 평가는 무기 주석이 더 흔하게 존재하여 완제의약품의 금속 불순물과 관련해서는 유기 주석 화합물보다 더 관련성이 높다는 점을 고려하여 무기 주석에 초점을 둔다.

Tin (Sn) is a silvery-white metal that exists in +2 and +4 oxidation states. The most important inorganic compounds of tin are its oxides, chlorides, fluorides and halogenated sodium stannates and stannites. Tin is present in some multi-vitamin and mineral food supplements (at levels up to 10 µg Sn/tablet). Tin is possibly nutritionally essential for some animals, but it has not been shown to be essential for humans. Tin(2+) chloride is being used as a reducing agent, and as a stabilizer of polyvinylchloride (PVC). This safety assessment focuses on inorganic tin considering that the more frequent occurrence of inorganic tin is more relevant with respect to metal impurities in drug products than organic tin compounds.

주석 및 주석염에 대해서는 생체내 유전독성이나 발암성을 시사하는 소견이 없다. 랫드를 사용한 여러 시험에서 빈혈의 초기 징후인 헤모글로빈 감소가 가장 민감한 평가변수였다. 일반적으로 시험관내 시험에서 주석 및 주석염은 돌연변이원성에 대해 음성이었으나, 일부 형태는 염색체 손상에 대해 양성이었다(CICAD, 2005). 염화제일주석은 마우스 또는 랫드 2년 시험에서 발암성을 나타내지 않았다(NTP, 1982).

There is no indication of in vivo genotoxicity or carcinogenicity for tin and tin salts. In several studies in rats, a decrease in hemoglobin as an early sign for anemia was the most sensitive endpoint. In general, in in vitro assays tin and tin salts were negative for mutagenicity but some forms were positive for chromosomal damage (CICAD, 2005). Stannous chloride was not carcinogenic in the two year assay in mice or rats (NTP, 1982).

반복 경구 투여 후 랫드에서 빈혈이 가장 민감한 평가변수였다. 따라서 경구 노출 PDE는 가장 낮은 NOAEL, 즉 150 ppm(32 mg Sn/kg/day에 해당; ATSDR, 2005)에 근거하여 결정하였다. 이 값은 염화제일주석을 사료로 노출시킨 랫드에서 500 ppm부터 나타난 빈혈 징후에 근거한 랫드 90일 시험에서 얻은 것이다(de Groot et al, 1973). 13주 NTP 용량 설정 시험에서는 de Groot 등의 시험보다 독성학적 평가가 더 제한적이었으므로(예: 헤모글로빈에 대한 영향을 포함한 임상화학 검사 없음), 경구 PDE를 결정하는 데 이 시험이 NTP 시험(NTP, 1982)보다 더 적절한 것으로 판단하였다. 보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 고려하여 경구 PDE를 다음과 같이 산출한다.

Anemia was the most sensitive endpoint in rats after repeated oral administration. Thus, the PDE for oral exposure was determined on the basis of the lowest NOAEL, i.e., 150 ppm (equivalent to 32 mg Sn/kg/day; ATSDR, 2005). This value was obtained from a 90-day study in rats based on signs of anemia starting at 500 ppm in rats exposed to stannous chloride via diet (de Groot et al, 1973). This study was considered more relevant than the NTP study (NTP, 1982) in determining the oral PDE because in the 13-week NTP dose range finding study, the toxicological evaluation was more limited (e.g., no clinical chemistry, including effects on hemoglobin) than in the study by de Groot et al. Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the oral PDE is calculated as below.

주석에 대한 안전성 검토에서는 비경구 노출 경로의 PDE를 산출할 근거가 될 만한 유의한 평가를 찾지 못하였다. 주석 및 무기 주석 화합물의 경구 생체이용률이 약 5%인 점(ATSDR, 2005)에 근거하여, 비경구 PDE는 경구 PDE를 보정계수 10으로 나누어 산출하였다(3.1항에 기술한 바와 같이).

The safety review for tin was unable to identify any significant assessments upon which to calculate a PDE for parenteral routes of exposure. On the basis of an oral bioavailability of about 5% for tin and inorganic tin compounds (ATSDR, 2005), the parenteral PDE was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 10 (as described in Section 3.1).

주석에 대한 안전성 검토에서는 흡입 노출 경로의 PDE를 산출할 근거가 될 만한 무기 주석에 관한 유의한 평가를 찾지 못하였다. 주석에 대해서는 TLV(2 mg/m³; US DoL, 2013)가 있으나, 최소위험수준(MRL)을 설정하기에는 자료가 불충분하다(ATSDR 2005; EU SCOEL 2003). 따라서 주석의 PDE는 경구 PDE를 흡입 PDE로 환산하는 계수 100을 사용하여 산출한다(3.1항에 기술한 바와 같이).

The safety review for tin was unable to identify any significant assessments on inorganic tin upon which to calculate a PDE for inhalation routes of exposure. Although a TLV is available for tin (2 mg/m³; US DoL, 2013), there is insufficient data to set a MRL (ATSDR 2005; EU SCOEL 2003). Therefore, the PDE for tin is calculated by using a factor of 100 to convert the oral PDE to the inhalation PDE (as described in Section 3.1).

바나듐(V)은 지각에 미량 원소로 존재하며, 다양한 산화 상태(-1, 0, +2, +3, +4 및 +5)로 존재할 수 있다. V는 대부분의 생물체에도 미량으로 존재하며, 주된 이온은 바나데이트(VO₃^-)와 바나딜(VO²⁺)이다. 위장관에서 바나듐의 흡수는 낮다. 사람의 식이를 통한 바나듐 총 섭취량 추정치는 10~60 µg/day 범위이다. 음용수를 통한 섭취량은 수원에 따라 다르며, 추정치는 최대 140 µg/day이다. 사람 집단의 혈청 바나듐 농도는 다양하며, 2 µg/L가 정상 범위의 상한이다. 바나듐은 체내 어디에나 존재하지만, 사람에서 바나듐의 필수적인 생물학적 역할은 확립되지 않았다.

Vanadium (V) is present as a trace element in the earth’s crust and can exist in a variety of oxidation states (-1, 0, +2, +3, +4 and +5). V is also present in trace quantities in most biological organisms with the principal ions being vanadate, VO₃^- and vanadyl, VO²⁺. Absorption of vanadium from the gastrointestinal tract is poor. Estimates of total dietary intake of vanadium in humans range from 10 to 60 µg/day. Intake from drinking water depends on the water source and estimates are up to 140 µg/day. Human populations have variable serum concentrations of vanadium, with 2 µg/L being the high end of the normal range. Despite its being ubiquitous in the body, an essential biological role for vanadium in humans has not been established.

바나듐은 유전독성이 있으나 돌연변이원성은 없다(ATSDR, 2012). 오산화바나듐은 인체 발암 가능 물질(Group 2B; IARC, 2012)로 분류된다.

Vanadium is genotoxic, but not mutagenic (ATSDR, 2012). Vanadium pentoxide is classified as a possible human carcinogen (Group 2B; IARC, 2012).

동물과 사람에 경구 투여한 후 위장관, 심혈관계 및 혈액계가 독성의 주된 표적이다. 경구 투여를 통한 바나듐 독성을 평가하기에 가장 적절한 시험은 사람을 바나듐에 12주 동안 노출시킨 시험이었다. 이 시험에서 바나듐 0.12 또는 0.19 mg을 타르타르산바나딜암모늄 또는 황산바나딜 형태로 6~12주 동안 캡슐로 투여한 시험대상자에서 혈액학적 변수, 간 기능(혈청 효소로 측정), 콜레스테롤 및 중성지방 수치, 신장 기능(혈액요소질소로 측정), 체중 또는 혈압의 유의한 변화는 관찰되지 않았다(ATSDR, 2012). 혈액학적 영향 및 혈압 영향에 대한 경구 NOAEL 0.12 mg vanadium/kg/day를 경구 PDE 산출에 사용하였다. 보정계수(부록 1에서 논의한 F1-F5)를 고려하여 경구 PDE를 다음과 같이 산출한다.

Following oral administration to animals and humans the gastrointestinal tract, cardiovascular, and hematological system are the primary targets of toxicity. The most appropriate study to assess vanadium toxicity through oral administration was conducted in humans exposed to vanadium for 12 weeks. In this study, no significant alterations in hematological parameters, liver function (as measured by serum enzymes), cholesterol and triglyceride levels, kidney function (as measured by blood urea nitrogen), body weight, or blood pressure were observed in subjects administered via capsule 0.12 or 0.19 mg vanadium as ammonium vanadyl tartrate or vanadyl sulfate for 6–12 weeks (ATSDR, 2012). The oral NOAEL of 0.12 mg vanadium/kg/day for hematological and blood pressure effects was used to calculate the oral PDE. Taking into account the modifying factors (F1-F5 as discussed in Appendix 1), the oral PDE is calculated as below.

바나듐에 대한 안전성 검토에서는 비경구 노출 경로의 PDE를 산출할 근거가 될 만한 유의한 평가를 찾지 못하였다. 바나듐 및 무기 바나듐 화합물의 경구 생체이용률이 약 <1–10%인 점(ATSDR, 2012)에 근거하여, 비경구 PDE는 경구 PDE를 보정계수 10으로 나누어 산출하였다(3.1항에 기술한 바와 같이).

The safety review for vanadium was unable to identify any significant assessments upon which to calculate a PDE for parenteral routes of exposure. On the basis of an approximate oral bioavailability of <1–10% for vanadium and inorganic vanadium compounds (ATSDR, 2012), the parenteral PDE was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 10 (as described in Section 3.1).

바나듐의 흡입 PDE를 위해 랫드 2년 만성 흡입 노출 시험의 사용을 검토하였다. 이 시험에서는 시험한 최저 용량인 오산화바나듐 0.5 mg/m³까지 발암 영향이 관찰되었다(Ress et al. 2003). 오산화바나듐은 부식성 물질이며 완제의약품에 존재하지 않는 것으로 판단된다. 따라서 바나듐의 흡입 PDE는 경구 PDE를 보정계수 100으로 나누어 산출하였다(3.1항에 기술한 바와 같이).

A two year chronic inhalation exposure study in rats was considered for use for the inhalation PDE for vanadium. In this study, carcinogenic effects were observed to the lowest dose tested, 0.5 mg/m³ vanadium pentoxide (Ress et al. 2003). Vanadium pentoxide is a caustic agent and is not considered to be present in drug products. Therefore, the inhalation PDE for vanadium was calculated by dividing the oral PDE by a modifying factor of 100 (as described in Section 3.1).

이 예시에서는 1일 최대 섭취량이 2.5 g이고 9개 구성 성분(원료의약품 1개와 첨가제 8개, 표 A.4.1 참조)을 함유하는 경구용 고형 완제의약품을 가정한다. 이 완제의약품은 1일 최대 섭취량 10 g을 넘지 않으므로 표 A.2.2의 농도를 사용할 수 있다. 옵션 1은 공통 허용 농도를 가지므로 9개 구성 성분을 제형 내에서 어떤 비율로든 사용할 수 있다. 원료의약품 합성에는 Pd 및 Ni 촉매가 사용되며, 위해성 평가에 근거하여 Pb, As, Cd, Hg 및 V도 우려 대상이다. 각 원소불순물이 표 A.2.2에 제시된 농도로 존재한다고 가정할 때, 완제의약품 중 각 원소불순물의 1일 최대 섭취량은 표 A.4.2와 같다.

For this example, consider a solid oral drug product with a maximum daily intake of 2.5 grams, containing 9 components (1 drug substance and 8 excipients, see Table A.4.1). Because this drug product does not exceed a maximum daily intake of 10 grams, the concentrations in Table A.2.2 may be used. As Option 1 has a common permitted concentration, the 9 components can be used in any proportion in the formulation. The drug substance synthesis uses Pd and Ni catalysts, and Pb, As, Cd, Hg, and V are also of concern on the basis of the risk assessment. The maximum daily intake of each elemental impurity in the drug product is given in Table A.4.2 assuming that each elemental impurity is present at the concentration given in Table A.2.2.

원소불순물의 최대 잠재 1일 섭취량은 완제의약품의 실제 1일 섭취량과 표 A.2.2의 해당 원소불순물 농도 한도를 사용하여 결정한다(농도에 완제의약품의 실제 1일 섭취량 2.5 g을 곱함). 각 원소불순물에 대해 제시된 1일 최대 섭취량은 표 A.4.2의 각 열에 있는 값을 합한 것이 아니다.

The maximum potential daily intake of an elemental impurity is determined using the actual drug product daily intake and the concentration limit for the elemental impurity in Table A.2.2 (concentration multiplied by the actual daily intake of the drug product of 2.5 grams). The maximum daily intake given for each elemental impurity is not a summation of values found in the individual columns of Table A.4.2.

이 계산은 어떤 원소불순물도 PDE를 초과하지 않음을 보여 준다. 따라서 각 구성 성분에서 이 농도들을 초과하지 않으면, 완제의약품은 확인된 각 원소불순물의 PDE를 초과하지 않음이 보증된다.

This calculation demonstrates that no elemental impurities exceed their PDEs. Thus if these concentrations in each component are not exceeded, the drug product is assured to not exceed the PDEs for each identified elemental impurity.

이 예시에서는 옵션 1에서 사용한 것과 같은, 1일 최대 섭취량이 2.5 g이고 9개 구성 성분(원료의약품 1개와 첨가제 8개, 표 A.4.1 참조)을 함유하는 경구용 고형 완제의약품을 가정한다. 옵션 2a는 공통 허용 농도를 가지므로 9개 구성 성분을 제형 내에서 어떤 비율로든 사용할 수 있다. 원료의약품 합성에는 Pd 및 Ni 촉매가 사용되며, 위해성 평가에 근거하여 Pb, As, Cd, Hg 및 V도 우려 대상이다. 위해성 평가에서 확인된 각 원소불순물의 최대 농도는 표 A.2.1의 PDE와 식 1을 사용하여 계산할 수 있다.

For this example, consider the same solid oral drug product with a maximum daily intake of 2.5 grams, containing 9 components (1 drug substance and 8 excipients, see Table A.4.1) used in Option 1. As Option 2a has a common permitted concentration, the 9 components can be used in any proportion in the formulation. The drug substance synthesis uses Pd and Ni catalysts, Pb, As, Cd, Hg, and V are also of concern on the basis of the risk assessment. The maximum concentration of each elemental impurity identified in the risk assessment can be calculated using the PDEs in Table A.2.1 and Equation 1.

원소불순물의 최대 잠재 1일 섭취량은 완제의약품의 실제 1일 섭취량과 표 A.4.3의 해당 원소불순물 농도 한도를 사용하여 결정한다(농도에 완제의약품의 실제 1일 섭취량 2.5 g을 곱함). 각 원소불순물에 대해 제시된 1일 최대 섭취량은 표 A.4.3의 각 열에 있는 값을 합한 것이 아니다.

The maximum potential daily intake of an elemental impurity is determined using the actual drug product daily intake and the concentration limit for the elemental impurity in Table A.4.3 (concentration multiplied by the actual daily intake of the drug product of 2.5 grams). The maximum daily intake given for each elemental impurity is not a summation of values found in the individual columns of Table A.4.3.

이 계산 역시 어떤 원소불순물도 PDE를 초과하지 않음을 보여 준다. 따라서 각 구성 성분에서 이 농도들을 초과하지 않으면, 완제의약품은 확인된 각 원소불순물의 PDE를 초과하지 않음이 보증된다.

This calculation also demonstrates that no elemental impurities exceed their PDEs. Thus if these concentrations in each component are not exceeded, the drug product is assured to not exceed the PDEs for each identified elemental impurity.

옵션 1과 옵션 2a의 농도 한도를 비교할 때 옵션 2a의 허용 농도가 4배 증가하는 것은, 완제의약품의 1일 섭취량으로 각각 10 g과 2.5 g을 사용하였기 때문이다.

The factor of 4 increase in Option 2a for permitted concentration seen when comparing Option 1 and Option 2a concentration limits is due to the use of 10 grams and 2.5 grams, respectively, as daily intake of the drug product.

이 예시에서는 옵션 1 및 2a에서 사용한 것과 같은, 1일 최대 섭취량이 2.5 g이고 9개 구성 성분(원료의약품 1개와 첨가제 8개, 표 A.4.1 참조)을 함유하는 경구용 고형 완제의약품을 가정한다. 원료의약품 합성에는 Pd 및 Ni 촉매가 사용되며, 위해성 평가에 근거하여 Pb, As, Cd, Hg 및 V도 우려 대상이다. 옵션 2b를 사용하려면 완제의약품의 조성과 함께, 완제의약품 구성 성분 중 각 원소불순물 함량에 관한 추가 지식을 고려한다. 다음 표는 5.5항에 기술된 출처로부터 얻을 수 있는 원소불순물 예시 자료를 보여 준다.

For this example, consider the same solid oral drug product with a maximum daily intake of 2.5 grams, containing 9 components (1 drug substance and 8 excipients, see Table A.4.1) used in Option 1 and 2a. The drug substance synthesis uses Pd and Ni catalysts, and Pb, As, Cd, Hg, and V are also of concern on the basis of the risk assessment. To use Option 2b, the composition of the drug product and additional knowledge regarding the content of each elemental impurity in the components of the drug product are considered. The following table shows example data on elemental impurities that may be derived from the sources described in Section 5.5:

표 A.4.4에 제시된 정보를 사용하여 각 구성 성분 중 각 원소불순물에 대해 서로 다른 잠재 농도 조합을 평가할 수 있다. 표 A.4.5에는 이러한 농도 조합의 한 예가 제시되어 있다. 이 경우 이산화티타늄에 높은 납 농도를 배정하였으나, 완제의약품에서 이 구성 성분의 비율이 낮고 다른 구성 성분의 납 농도가 낮기 때문에 PDE를 초과하지 않는다. 이 농도들과 구성 성분의 조성 백분율(표 A.4.1)을 사용하여 식 2로 완제의약품 중 원소불순물 수준을 구하고, 설정된 PDE와 비교할 수 있다. 표 A.4.5에 제시된 농도는 표 A.4.1에 제시된 구성 성분 비율에 대해서만 적합하다.

Using the information presented in Table A.4.4, one can evaluate different sets of potential concentrations for each elemental impurity in each component. In table A.4.5, an example of one set of these concentrations is displayed. In this case, a high concentration of lead has been allocated to titanium dioxide and the PDE would not be exceeded due to the low proportion of this component in the drug product, and the low concentrations of lead in the other components. Using these concentrations and the component percent composition (Table A.4.1), levels of elemental impurities in the drug product can be determined using Equation 2 and compared to the established PDE. The concentrations given in Table A.4.5 are only suitable for the component proportions given in Table A.4.1.

이 예시에서는 옵션 1, 2a 및 2b에서 사용한 것과 같은, 1일 최대 섭취량이 2.5 g이고 9개 구성 성분(원료의약품 1개와 첨가제 8개)을 함유하는 경구용 고형 완제의약품을 가정한다. 원료의약품 합성에는 Pd 및 Ni 촉매가 사용되며, 위해성 평가에 근거하여 Pb, As, Cd, Hg 및 V도 우려 대상이다. 완제의약품 중 각 원소불순물의 최대 농도는 완제의약품의 1일 섭취량과 해당 원소불순물의 PDE를 사용하여 식 1로 계산할 수 있다. 각 원소불순물의 총 질량은 PDE 이하여야 한다.

For this example, consider the same solid oral drug product with a maximum daily intake of 2.5 grams, containing 9 components (1 drug substance and 8 excipients) used in Option 1, 2a and 2b. The drug substance synthesis uses Pd and Ni catalysts, and Pb, As, Cd, Hg, and V are also of concern on the basis of the risk assessment. The maximum concentration of each elemental impurity in the drug product may be calculated using the daily intake of drug product and the PDE of the elemental impurity using Equation 1. The total mass of each elemental impurity should be not more than the PDE.

다음 예시는 원소불순물 위해성 평가를 예시하기 위한 것이다. 이 예시는 설명을 위한 것이며, 평가를 문서화하는 유일한 방법으로 의도된 것이 아니다. 위해성 평가 과정과 그 문서화에 접근하는 방법은 여러 가지가 있다.

The following example is intended as illustration of an elemental impurities risk assessment. This example is intended for illustrative purposes and not as the only way to document the assessment. There are many different ways to approach the risk assessment process and its documentation.

이 예시는 부록 4에 기술된 경구용 완제의약품을 바탕으로 한다. 1일 최대 섭취량이 2.5 g이고 9개 구성 성분(원료의약품 1개와 첨가제 8개)을 함유하는 경구용 고형 완제의약품을 가정한다. 원료의약품 합성에는 Pd 및 Ni 촉매가 사용된다.

This example relies on the oral drug product described in Appendix 4. Consider a solid oral drug product with a maximum daily intake of 2.5 grams, containing 9 components (1 drug substance and 8 excipients). The drug substance synthesis uses Pd and Ni catalysts.

신청자는 5항에 기술된 절차에 따라 잠재적 원소불순물을 확인하는 것으로 위해성 평가를 시작한다. 신청자는 완제의약품에 사용된 첨가제에 대한 과거 자료가 제한적이었으므로, 클래스 1 원소(As, Cd, Hg, Pb)를 평가 단계까지 진행하기로 결정하였다. 아래 표는 평가의 확인 단계에서 얻은 결과를 요약한 것이다.

The applicant conducts the risk assessment starting with the identification of potential elemental impurities following the process described in Section 5. Because the applicant had limited historical data for the excipients used in the drug product, the applicant determined that the Class 1 elements (As, Cd, Hg, Pb) would be taken through the evaluation phase. The table below shows a summary of the findings of the identification stage of the assessment.

평가 결과 추가 평가가 필요한 잠재적 원소불순물 7종이 확인되었다. 확인된 원소 중 3종은 여러 구성 성분에서 발견되었다. 신청자는 공급업체, 공개 문헌 및 자료로부터 정보를 수집하여 위해성 평가를 계속하였다. 위해성 평가 과정의 개별 구성 성분 자료는 아래 표 A.4.8과 같다. 원소불순물의 1일 총 질량은 구성 성분의 1일 섭취량에 농도를 곱하여 계산한다.

The assessment identified seven potential elemental impurities requiring additional evaluation. Three of the identified elements were found in multiple components. The applicant continued the risk assessment by collecting information from vendors, published literature and data. The individual component data in the risk assessment process is shown below in Table A.4.8. Total daily masses of elemental impurities are calculated as the daily intake of the component times the concentration.

위해성 평가의 다음 단계는 표 A.4.8의 정보를 사용하여 완제의약품 중 측정 수준 또는 예측 수준을 관리 임계값과 비교하고 적절한 조치를 결정하는 것이다.

The next step in the risk assessment is to compare the measured or predicted levels in the drug product to the control threshold, using the information in Table A.4.8, and determine appropriate actions.

2014년 12월 ICH는 전문가작업반(Expert Working Group)이 개발한 원소불순물에 관한 ICH Q3D 가이드라인을 승인하였다. 이 가이드라인은 경구, 주사 및 흡입 투여 경로에 대해 24종 원소불순물(EI)의 1일 허용 노출량(PDE)을 제시하였다. 가이드라인 3.2항에는 그 밖의 투여 경로에 대한 PDE 설정 원칙이 기술되어 있다. Q3D 개발 과정에서 피부 및 경피 투여 경로에 대한 PDE 개발에 관심이 제기되었는데, 이 제품들이 EI의 PDE가 공식적으로 설정되지 않은 가장 중요한 영역으로 남아 있기 때문이다. 부록 5는 Q3D 가이드라인 본문에 제시된 정보를 확장하고, 피부 및 경피 투여 경로에 관한 보다 구체적인 정보를 제공하기 위한 것이다.

In December 2014, ICH approved the ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities developed by the Expert Working Group. The Guideline provided Permitted Daily Exposures (PDEs) for 24 elemental impurities (EI) for the oral, parenteral, and inhalation routes of administration. In section 3.2 of the guideline, principles for establishing PDEs for other routes of administration are described. During the course of the development of Q3D, interest was expressed in developing PDEs for the cutaneous and transcutaneous route, as these products remain the most significant area where PDEs for EI have not been formally established. Appendix 5 is intended to expand upon the information given in the main text of the Q3D Guideline and to provide more specific information regarding the cutaneous and transcutaneous route of administration.

피부 및 경피 한도를 설정할 때에는 피부의 역할이 가장 중요하다. 피부는 환경 장벽이자 복합적인 기관으로서, 외인성 물질의 침투 제한, 대사, 수분 손실 방지, 체온 조절 및 면역 기관으로서의 역할 등 많은 기능을 한다(Monteiro-Riviere and Filon, 2017). 피부는 바깥쪽의 표피와 안쪽의 진피로 구성되며, 각각은 여러 세포층으로 이루어져 있다. 피부(또는 경피) 흡수, 즉 화학물질이 피부 바깥 표면에서 전신 순환으로 이동하는 것은 피부의 특성, 해부학적 부위, 적용한 화학물질의 성질 및 적용 특성에 따라 달라진다. 흡수에 대한 주된 장벽은 표피의 가장 바깥층(즉, 각질층)으로, 일반적으로 15-20층의 비생존 세포로 이루어져 있다.

In establishing cutaneous and transcutaneous limits, the role of skin is paramount. The skin is an environmental barrier and a complex organ that has many functions, including limiting the penetration of exogenous materials, metabolism, prevention of water loss, temperature regulation, and as an immune organ (Monteiro-Riviere and Filon, 2017). The skin is composed of both an outer epidermis and an inner dermis, each composed of multiple cellular layers. Dermal (or transcutaneous) absorption, i.e., the transport of a chemical from the outer surface of the skin into systemic circulation, is dependent upon the properties of the skin, the anatomical site, the nature of the chemical applied and the characteristics of the application. The primary barrier to absorption is the outermost layer of the epidermis (i.e., the stratum corneum) which typically consists of 15-20 layers of non-viable cells.

각질층(horny layer)은 특히 금속 이온과 같은 하전 화학종에 대해 매우 효과적인 장벽 역할을 한다. 이러한 이유로 원료의약품(API)을 포함한 물질을 전신 순환으로 경피 전달하려면 일반적으로 API의 경피 흡수를 돕는 물리적·화학적 수단(예: 침투 촉진제)이 필요하다.

The stratum corneum (horny layer) serves as a highly effective barrier, especially to charged species, such as metal ions. For this reason, transcutaneous delivery into the systemic circulation of materials including any active pharmaceutical ingredient (API) typically requires physical and chemical agents (e.g., penetration enhancers) to assist in the transcutaneous absorption of the API.

이러한 “침투 촉진제”와 관련하여, API의 침투를 촉진하는 물질은 물리화학적 특성의 근본적인 차이 때문에 일반적으로 EI에는 적용되지 않는다는 점에 유의할 필요가 있다. 피부에 적용한 EI의 전신 흡수를 평가한 연구는 제한적이다. 피부는 노출에 다양한 방식으로 반응할 수 있다. 예를 들어, 피부에 흡수된 수은 증기(투여량의 1 - 4%)의 약 절반은 노출 후 수 주 동안 표피 세포의 탈락으로 배출되었고, 피부에 남은 나머지는 서서히 전신 순환으로 방출되었다(Hursh et al., 1989). Hostýnek et al. (1993)은 은(Ag)이 피부에 우선적으로 축적되고 방출되지 않는다고 기술하였다.

In respect to these “penetration enhancers,” it is noteworthy that agents that enhance penetration of an API are usually not applicable for EI due to fundamental differences in physico-chemical properties. Limited research has been conducted to evaluate the systemic absorption of EIs applied to the skin. The skin may respond to exposure in various ways. For example, approximately half of mercury vapor taken up by the skin (1 - 4% of the dose) was shed by desquamation of epidermal cells for several weeks after exposure, while the remainder in the skin was slowly released into general circulation (Hursh et al., 1989). Hostýnek et al. (1993) describes that silver (Ag) is preferentially accumulated in the skin and is not liberated.

이용 가능한 자료에 따르면 금(Au)은 불활성이고 체액에 의해 이온화되지 않기 때문에 피부를 통해 쉽게 흡수되지 않는다(Lansdown, 2012). 염 형태의 금은 표피 케라틴의 설프히드릴기에 쉽게 결합하여 피부에 남는 것으로 나타났다(Lansdown, 2012). 금속 결합 단백질은 일부 태아 및 성인 피부(예: 표피의 기저 각질형성세포 및 모근 외피초)에는 존재하지만 다른 세포 유형(예: 에크린샘의 외분비부)에는 존재하지 않으며, 이는 피부가 금속을 결합하고 대사할 수 있는 잠재력이 있음을 보여 준다(van den Oord and De Ley, 1994).

Available data indicate that gold (Au) is not readily absorbed through skin due to inertness and lack of ionization by bodily fluids (Lansdown, 2012). Gold, in salt form, has been shown to bind readily to sulfhydryl groups of epidermal keratin and remain in the skin (Lansdown, 2012). Metal binding proteins are present in some fetal and adult skin (e.g., basal keratinocytes of epidermis and outer hair root sheath) but not in other cell types (e.g., exocrine portion of the eccrine glands), indicating the skin has the potential for binding and metabolism of metals (van den Oord and De Ley, 1994).

Hostýnek et al. (1993)이 검토한 정량적 흡수 자료에서 볼 수 있듯이, 피부층의 이러한 특성들은 함께 전신 노출에 대한 상당한 장벽이 된다. 이 가이드라인의 적용 범위에 속하는 평가 대상 EI 대부분에서 이 전신 노출은 흡수율 < 1%로 보고되어 있다. EI의 경피 흡수는 3항에서 보다 자세히 논의한다.

Together these properties of the skin layers represent a significant barrier to systemic exposure as illustrated by quantitative absorption data reviewed by Hostýnek et al. (1993). This systemic exposure is reported to be < 1% absorption for most of the evaluated EI in scope of this guideline. Transcutaneous absorption of EI is discussed in more detail in section 3.

이 가이드라인에서 평가한 원소는 학술지, 정부 연구 보고서 및 연구, 규제당국의 연구 및 평가 보고서에 수록된 공개 자료를 검토하여 평가하였다. 일반적으로 과학 문헌의 연구는 경피 흡수가 아니라 단순히 피부층에서 EI가 소실되는 것을 보고한다. 대부분의 EI와 관련 짝이온에 대해서는 일반적으로 정량적 자료가 부족하다(Hostynek, 2003). 또한 위해성 평가에 사용할 수 있는 피부 경로의 적절한 직업 노출 기준이 없다. 따라서 원소별 접근이 아닌 일반적 접근법을 채택하여 한도를 설정하였다.

Elements evaluated in this guideline were assessed by reviewing publicly available data contained in scientific journals, government research reports and studies, and regulatory authority research and assessment reports. In general, studies in the scientific literature simply report disappearance of EI from the cutaneous layer rather than transcutaneous absorption. Quantitative data are generally lacking for most EI and the associated counterion (Hostynek, 2003). Furthermore, there are no suitable standards for occupational exposure for the dermal route for risk assessment. Consequently, a generic approach was adopted to establish limits as opposed to an element-by-element basis.

Q3D 가이드라인의 이 부록은 국소 효과용이든 전신 효과용이든 피부 및 경피 적용 의약품(이 부록 전체에서 “피부 적용 제품”이라 한다)에 적용한다. 이 부록은 점막 투여(경구, 비강, 질), 국소 안과, 직장 또는 피하 및 피부밑 투여 경로용 의약품에는 적용하지 않는다. 이 부록의 대상이 아닌 제품은 Q3D 가이드라인 본문 3.2항에서 논의한 접근법에 따라 평가하여야 한다.

This Appendix to the Q3D Guideline applies to cutaneous and transcutaneous drug products (referred to as “cutaneous products” throughout this Appendix) whether intended for local or systemic effect. This Appendix does not apply to drug products intended for mucosal administration (oral, nasal, vaginal), topical ophthalmic, rectal, or subcutaneous and subdermal routes of administration. Products not covered by this Appendix should be evaluated in accordance with the approach discussed in section 3.2 of the main text of the Q3D Guideline.

문헌 검토는 의약품에 존재할 가능성이 높은 형태(가이드라인 본문 참조)에 초점을 맞추었으며, 따라서 평가는 EI의 무기 형태에 대해 이용 가능한 자료를 평가하고 자료의 관련성을 사람 생체내 자료, 동물 생체내 자료, 시험관내 자료의 순서로 순위를 매기는 방식에 의존하였다.

The literature review focuses on the forms likely to be present in pharmaceutical products (see main guideline) and therefore the assessment relied on evaluating the available data for inorganic forms of the EI and ranking the relevance of the data in the following order: human in vivo data; animal in vivo data; in vitro data.

국소 독성과 전신 독성을 고려하였다. 일반적으로 감작을 제외하고는 피부에 대한 국소 독성의 징후가 없다. 피부 경로에 의한 전신 독성을 검토한 결과, 탈륨에서 유의한 전신 독성이 나타난다. 이 부속서(Addendum)에서 다루는 원소의 경피 흡수에 관한 정보가 제한적이므로, 이 흡수율을 원소별로 다루고 기존 PDE를 피부 경로로 환산하여 원소별 접근법을 뒷받침하는 것은 가능하지 않다. 따라서 100% 생체이용률을 가정한 주사 PDE를 체계적으로 조정하여 피부 보정계수(Cutaneous Modifying Factor, CMF)로 피부 PDE를 도출하는 일반적 접근법을 개발하였다(4항 참조). 피부 PDE는 피부에 매일 만성적으로 적용하는 경우를 기준으로 도출하였다.

Local and systemic toxicities were considered. In general, there is no indication for local toxicity on the skin, with the exception of sensitization. Review of systemic toxicity by the dermal route, shows significant systemic toxicity for thallium. Since there is limited information available on transcutaneous absorption of the elements addressed in this Addendum it is not possible to address this percent absorption on an element-by-element basis and to allow conversion of an existing PDE to the dermal route in order to support an element-by-element approach. Therefore, a generic approach has been developed based on a systematic adjustment of the parenteral PDE, which assumed 100% bioavailability, to derive a cutaneous PDE by using a Cutaneous Modifying Factor (CMF) (see section 4). The cutaneous PDE has been derived for daily, chronic application to the skin.

전신 순환으로의 흡수 정도(전신 흡수)는 원소의 안전성 평가에서 중요한 요소로 간주된다. 원소의 피부 침투, 흡수, 전신 생체이용률 및 독성에 관한 연구를 검토한 결과, 많은 원소에 대해 자료가 부족하다. 경피 흡수 및/또는 독성이 연구된 원소의 경우에도, 이용 가능한 자료가 적절한 정량 분석에 적합한 경우는 드물며 다양한 시험 설계로 인해 연구 간 또는 원소 간 비교가 불가능하다(Hostynek, 2003). 이용 가능한 자료에 따르면 EI는 촉진제가 있는 경우에도 손상되지 않은 피부를 통해서는 일반적으로 잘 흡수되지 않는다. 예를 들어, 랫드에서 밀폐 조건으로 적용한 산화납의 Pb 흡수는 노출 후 12일 동안 요중 Pb로 측정했을 때 0.005% 미만이었다.

The extent of absorption into the systemic circulation (systemic absorption) is considered an important component to the safety assessment of the elements. Review of studies of skin penetration, absorption, systemic bioavailability and toxicity of the elements shows a lack of data for many elements. For those elements that have been studied for transcutaneous absorption and/or toxicity, the available data are rarely suitable for proper quantitative analysis and the diverse experimental designs preclude inter-study or inter-element comparability (Hostynek, 2003). The available data indicate that EIs are generally poorly absorbed through intact skin even in the presence of enhancers. For example, absorption of Pb from lead oxide under occlusion in rats was less than 0.005%, as measured by urinary Pb for 12 days following exposure.

사람 피부를 사용한 시험관내 시스템에서는 산화납의 침투가 검출되지 않았다(ATSDR, 2019).

Penetration of lead oxide was not detectable in an in vitro system with human skin (ATSDR, 2019).

물질을 피부에 투여한 후 경피 흡수와 전신 생체이용률에 영향을 줄 수 있는 요인은 많다. 이러한 요인은 다음과 같이 분류할 수 있다.

There are numerous factors that may influence transcutaneous absorption and systemic bioavailability after cutaneous administration of a substance. These factors may be categorized as:

피부를 통한 경피 침투는 원소 및 화학종에 따라 다르므로, 효과적인 모델을 개발하려면 각 원소를 서로 다른 조건에서 실험적으로 평가하여야 할 것이다. 이러한 복잡성 때문에 각 의약품에서 각 EI에 대해 가능한 모든 시나리오를 다루는 것은 실행 가능하지 않다.

Transcutaneous penetration through the skin is element and chemical species-specific and each element would need to be experimentally assessed under different conditions to develop an effective model. Due to this complexity, it is not feasible to address every possible scenario for each EI in each drug product.

잘 설계된 연구에서 얻은 피부 투여 경로의 경피 흡수 및 독성 자료가 제한적이므로, 이용 가능한 자료를 사용하여 일반적이고 보수적인 접근법을 개발하였다. 피부 PDE는 적절한 독성 자료가 있는, 기존에 설정된 원소별 주사 PDE로부터 도출한다. 낮을 것으로 추정되나 정량되지 않은 경피 흡수를 다루고 이 흡수에 영향을 줄 수 있는 모든 잠재적 요인을 고려하여, 대부분의 EI에 대해 주사 PDE에 10배 계수를 적용한다. 계수 10의 도출과 적용은 아래 4항에서 보다 자세히 기술한다.

Given the limited amount of data on transcutaneous absorption and toxicity by the cutaneous route of administration that has been generated in well-designed studies, the available data were used to develop a generic, conservative approach. The cutaneous PDE is derived from the previously established element-specific parenteral PDEs for which adequate toxicity data are available. To address the presumed low but unquantified transcutaneous absorption, and in consideration of all the potential factors that can influence this absorption, a 10-fold factor will be applied to the parenteral PDE for most EIs. The derivation and application of the factor of 10 is described in more detail in section 4 below.

기저세포층이 손상되면 EI가 진피와 그에 연관된 혈관으로 직접 유입되기 쉬워질 수 있다(전신 흡수가 증가할 가능성이 있다). 따라서 이 부속서에 기술한 피부 경로의 일반 PDE는 표피 기저세포층이 상당히 파괴된 피부를 치료하기 위한 의약품에는 적용하지 않아야 한다. 의약품이 의도적으로 진피에 접촉하게 되는 적응증(예: 피부 궤양, 2도 및 3도 화상, 천포창, 수포성 표피박리증)의 경우, ICH Q3D 3.3항에 제시된 원칙에 근거하여 사례별 타당성 근거를 마련하는 것이 권장된다. 이러한 의약품에는 일반적으로 주사 PDE가 적절한 출발점이다.

A compromised basal cell layer could facilitate direct entry of EIs into the dermis and its associated blood vessels (potentially increasing systemic absorption). Therefore, the generic PDE for the cutaneous route described in this Addendum should not be applied to drug products intended to treat skin with substantial disruption of the basal cell layer of the epidermis. For indications in which drug product is intentionally brought into contact with the dermis (e.g. skin ulcers, second- and third-degree burns, pemphigus, epidermolysis bullosa) it is recommended to develop a case-specific justification based on principles outlined in ICH Q3D section 3.3. The parenteral PDE is generally an appropriate starting point for these drug products.

작은 베인 상처, 바늘에 찔린 상처, 피부 찰과상 및 그 밖에 빨리 낫는 일상적인 피부 손상은 위에서 정의한 표피 기저세포층의 상당한 파괴와 관련이 없다. 따라서 진피에 접촉할 가능성이 있는 의약품의 총량은 무시할 수 있는 수준으로 간주한다. 따라서 이러한 피부 찰과상 또는 그 밖에 빨리 낫는 급성 손상을 치료하기 위한 의약품에는 피부 PDE를 적용한다.

Small cuts, needle pricks, skin abrasions and other quick healing daily skin injuries are not associated with substantial basal cell layer disruption of the epidermis as defined above. The total amount of drug product which can potentially come into contact with the dermis is therefore considered negligible. Therefore, cutaneous PDEs will apply to drug products intended to treat these skin abrasions or other quick healing acute injuries.

관련된 모든 EI의 피부 PDE는 각 EI의 주사 PDE에 피부 보정계수(CMF)를 적용하여 계산한다.

The cutaneous PDE for all relevant EIs is calculated by applying a cutaneous modifying factor (CMF) to the parenteral PDE for each EI.

앞서 기술한 바와 같이(1항 및 3항), 제한적인 이용 가능한 자료에 따르면 손상되지 않은 피부에서 연구한 대부분의 EI의 경피 흡수는 1% 미만이다. 3.1항에 기술한 바와 같이, 이 흡수에 영향을 줄 수 있는 요인은 여러 가지이다. 이러한 요인을 개별적으로 고려하는 대신, 그리고 신뢰할 수 있는 정량적 경피 흡수 자료가 상대적으로 부족하다는 점을 고려하여, 잠재적 전신 독성에 대해 보호적인 것으로 간주되는 피부 PDE 도출 접근법을 채택하였다. 이러한 불확실성을 고려하기 위해 아래에 제시한 접근법으로 CMF를 산출한다.

The limited available data suggest that transcutaneous absorption of most EI, when studied in intact skin, is less than 1% as described previously (Section 1 and 3). As described in section 3.1, there are multiple factors that can influence this absorption. In lieu of accounting for such factors individually, and in consideration of the relative lack of reliable quantitative transcutaneous absorption data, an approach has been adopted for the derivation of cutaneous PDEs, which is considered protective against potential systemic toxicities. To account for these uncertainties, a CMF is generated using the approach outlined below.

피부 PDE는 다음과 같이 계산한다.

The Cutaneous PDE is calculated as

주사 PDE 계산에는 변동성과 외삽을 고려하기 위한 안전계수 F1-F5가 이미 포함되어 있거나, 주사 PDE가 역시 안전계수를 포함하는 경구 PDE로부터 도출된다(ICH Q3D 부록 1 참조). 따라서 피부 PDE에 대해서는 추가 조정이 필요하지 않다.

Parenteral PDE calculations already include safety factors F1-F5 or are derived from Oral PDE, which also include safety factors (see Appendix 1of ICH Q3D) to account for variability and extrapolation. Therefore, no further adjustments are necessary for the cutaneous PDE.

도출된 피부 PDE는 표 A.5.1에 나열되어 있다.

The derived cutaneous PDEs are listed in Table A.5.1.

CBA가 낮은(< 1%) EI에는 CMF 10을 적용한다.

For EI with low CBA (< 1%), a CMF of 10 is applied.

CBA가 < 1%인 EI의 조정 CBA는 1% x 10 = 10%이다. 주사 BA를 조정 CBA로 나누어 CMF를 도출한다.

For EI with < 1% CBA, the adjusted CBA is 1% x 10 = 10% Divide the parenteral BA by the adjusted CBA to derive the CMF

피부 PDE는 다음과 같이 도출한다.

The cutaneous PDE is derived as:

개별 EI의 피부 PDE는 표 A.5.1을 참조한다.

See Table A.5.1 for cutaneous PDEs for individual EI.

무기 비소의 경우, 이용 가능한 자료에 따르면 경피 흡수가 대부분의 다른 EI에서 관찰되는 것보다 크다(약 5%)(ATSDR, 2016). 이에 근거하여, 아래 계산에서 보는 바와 같이 비소의 CMF는 2이다.

For inorganic arsenic, the available data indicate that the transcutaneous absorption is greater than that observed for most other EI (approximately 5%) (ATSDR, 2016). Based on this, the CMF for arsenic is 2, as shown in the calculation below

조정 CBA를 도출한다: 5% x 10 = 50% 주사 BA를 조정 CBA로 나누어 CMF를 도출한다.

Derive the adjusted CBA: 5% x 10 = 50% Divide parenteral BA by the adjusted CBA to derive the CMF

피부 PDE는 다음과 같이 도출한다.

The cutaneous PDE is derived as:

탈륨은 피부를 통해 많이 흡수된다. 정량적 자료가 없으므로 사실상 주사 수준과 동등한 것으로 가정한다. 조정 PDE는 주사 PDE와 같으며, CMF 1을 사용한다.

Thallium is highly absorbed through the skin. Since quantitative data are not available, it is assumed to be effectively equivalent to parenteral levels. The adjusted PDE equals the parenteral PDE, a CMF of 1 is used.

피부 PDE는 다음과 같이 도출한다.

The cutaneous PDE is derived as:

피부 적용 제품에 불순물로 일반적으로 존재하는 EI의 농도는 감작을 유발하기에 충분하지 않은 것으로 간주된다. 그러나 이미 감작된 사람에서 피부 반응이 유발될 가능성을 줄이기 위해 니켈(Ni)과 코발트(Co)에는 PDE와 더불어 농도 한도가 필요하다. 이 농도 한도를 피부 및 경피 농도 한도(CTCL)라 한다. 크롬(Cr)과 같은 그 밖의 EI의 경우, 감작 반응을 유발하는 역치가 피부 PDE와 거의 같거나(Cr) 피부 PDE보다 훨씬 크므로 추가 관리가 필요하지 않다(Nethercott et al., 1994).

The concentrations of EI generally present in cutaneous products as impurities are not considered sufficient to induce sensitization. However, a concentration limit in addition to the PDE is warranted for Nickel (Ni) and Cobalt (Co) to reduce the likelihood of eliciting skin reactions in already sensitized individuals. This concentration limit is referred to as the cutaneous and transcutaneous concentration limit (CTCL). For other EI such as Chromium (Cr), the threshold to elicit a sensitizing response is either approximately equal to the cutaneous PDE (Cr) or much greater than the cutaneous PDE and therefore additional controls are not necessary (Nethercott et al., 1994).

Ni의 피부 농도 한도 0.5 μg/cm²/week는 원래 Menné et al. (1987)이 디메틸글리옥심(DMG) 시험의 검출한계로 설정한 것이다. 피부와 직접적이고 장기간 접촉하도록 의도된 소비자 제품(예: 장신구)에서의 Ni 사용은 EU 국가의 Ni 규정과 EU 니켈 지침(현재 REACH, Entry 27, Annex XVII)에 따라 이 한도로 규제되었다. 이 지침 시행 후 Ni 알레르기 유병률이 유의하게 감소하였다(Thyssen et al., 2011; Ahlström et al., 2019). 이 한도를 적용하여 의약품 중 Ni의 피부 농도를 설정한다.

The dermal concentration limit of 0.5 μg/cm²/week for Ni was originally established by Menné et al., (1987) as a detection limit in the dimethylglyoxime (DMG) test. The use of Ni in consumer products (e.g., jewelry) intended for direct and prolonged skin contact was regulated by this limit under the EU countries Ni regulations and under the EU Nickel Directive (currently, REACH, Entry 27, Annex XVII). After implementation of the directive, the prevalence of Ni allergy decreased significantly (Thyssen et al., 2011; Ahlström et al., 2019). This limit is applied to set a cutaneous concentration of Ni in drug products.

질환 부위에 적용하는 최소 단위를 1 핑거팁 단위(fingertip unit, FTU)라 하며, 이는 약 0.5 g에 해당한다(검지 끝마디 피부 주름에서 손가락 끝까지 짠 연고의 양에 해당). 일반적으로 피부 적용 제품은 약 250 cm²에 1 FTU를 적용하도록 설계된다(Long and Finlay, 1991). 피부 면적당 피부 적용 제품의 양은 일반적으로 피부 부위에 따라 달라지지 않으므로, CTCL 값은 적용 투여량과 부위에 따라 달라지지 않는다. 1일 0.5 g의 의약품을 250 cm²의 피부 표면적에 적용하는 것을 근거로, 아래와 같이 의약품 35 µg/g의 CTCL이 도출된다.

The minimum unit applied to the diseased area is referred to as 1 fingertip unit (FTU), which is approximately equivalent to 0.5 g (equivalent to the amount of ointment applied to distal skin-crease to the tip of the index finger). Usually, cutaneous products are designed to apply 1 FTU in approximately 250 cm² (Long and Finlay, 1991). Since the volume of cutaneous products per skin area usually does not vary with the region of the skin, the CTCL value does not depend on the applied dose and region. Based on the application of a 0.5 g dose of drug product per day to a skin surface area of 250 cm², a CTCL of 35 µg/g drug product is derived, as below.

Co에 대한 알레르기 유발을 최소화하기 위해 최근 도출된 한도가 Ni와 유사한 31-259 ppm의 한도를 보이므로(Fischer et al., 2015), Co에도 동일한 CTCL을 적용한다.

As a recently derived limit to minimize elicitation of allergies to Co shows a similar limit of 31-259 ppm as Ni (Fischer et al., 2015), the same CTCL is applied to Co.

피부 적용 의약품의 제품 평가는 ICH Q3D 5항에 제시된 지침에 따라 작성하여야 한다. EI의 잠재적 출처, 계산 옵션 및 추가 관리에 대한 고려 사항은 피부 투여 경로 제품도 경구, 주사 및 흡입 투여 경로 제품과 같다.

Product assessments for cutaneous drug products should be prepared following the guidance provided in ICH Q3D Section 5. The considerations of potential sources of EI, calculation options and considerations for additional controls are the same for products for the cutaneous route of administration as for products for the oral, parenteral and inhalation routes of administration.

Ni와 Co의 경우, 의약품 중 EI 수준을 PDE와 비교하여 고려하는 것과 더불어, 의약품 중 이 EI의 농도(µg/g)를 표 A.5.1에 제시된 CTCL과 비교하여 평가하여야 한다. 따라서 제품 위해성 평가에서는 총 Ni 및 Co 수준(μg/day)이 PDE 이하이고, 의약품 중 각각의 농도가 표 A.5.1에 제시된 CTCL을 초과하지 않음을 확인하여야 한다.

For Ni and Co, in addition to considering the EI levels in the drug product relative to the PDE, the concentration of this EI (µg/g) in the drug product should be assessed relative to the CTCL identified in Table A.5.1. The product risk assessment should therefore confirm that the total Ni and Co level (μg/day) is at or below the PDE and that their respective concentrations in the drug product do not exceed the CTCL shown in Table A.5.1.

ICH Q3D 5.2항에 기술한 바와 같이, 의약품 위해성 평가는 관련 제품 또는 구성성분 고유 자료를 여러 제품이나 공정에 걸쳐 얻은 정보 및 지식과 결합하여 검토함으로써 의약품에서 관찰될 수 있는 유의하고 개연성 있는 EI를 확인하는 방식으로 요약한다.

As described in ICH Q3D Section 5.2, the drug product risk assessment is summarized by reviewing relevant product or component specific data combined with information and knowledge gained across products or processes to identify the significant probable EI that may be observed in the drug product.

요약에서는 관찰되거나 예측된 EI 수준의 유의성을 해당 PDE 및, Ni와 Co의 경우 Ni 및 Co CTCL과 비교하여 고려하여야 한다. 관찰된 EI 수준의 유의성 척도로서, 관리 역치는 의약품에서 설정된 PDE 및 CTCL(Ni 및 Co의 경우)의 30%인 수준으로 정의한다. 관리 역치는 추가 관리가 필요할 수 있는지 판단하는 데 사용할 수 있다. 의약품 중 관찰되거나 예측된 총 EI 수준(µg/day) 또는 피부 농도(µg/g)가 설정된 PDE 또는 CTCL의 30% 미만으로 일관되게 유지된다면, 신청자가 자료를 적절히 평가하고 원소불순물에 대한 적절한 관리를 입증한 경우에 한하여 추가 관리는 필요하지 않다.

The summary should consider the significance of the observed or predicted level of the EI relative to the corresponding PDE and in the case of Ni and Co, the Ni- and Co-CTCL. As a measure of the significance of the observed EI level, a control threshold is defined as a level that is 30% of the established PDE and CTCL (for Ni and Co) in the drug product. The control threshold may be used to determine if additional controls may be required. If the total observed or predicted EI level (µg/day) or cutaneous concentration (µg/g) –in the drug product is consistently less than 30% of the established PDE or CTCL, then additional controls are not required, provided the applicant has appropriately assessed the data and demonstrated adequate controls on elemental impurities.

피부 적용 제품의 최대 1일 총 투여량이 항상 명확히 제시되는 것은 아니므로, 제품 위해성 평가의 전제 조건은 평가의 근거가 될 수 있는 EI에 대한 최악의 경우 노출을 타당하게 추정하는 것이다(SCCP, 2006; Long, 1991, Api et al., 2008). 또한 1일 적용 횟수가 명확하지 않을 수 있다. CTCL은 1일 1회 적용을 기준으로 계산하므로, 허용 가능한 농도는 1일 최대 적용 횟수에 따라 그리고 의약품의 잔류 시간과 같은 다양한 요인을 평가한 후 수정해야 할 수 있다. 감작 위험은 1회 적용당 투여량에 따라 달라지지 않지만, 같은 부위에 1일 여러 번 적용하면 증가할 수 있다.

Since the maximum total daily dose for cutaneous products is not always clearly stated, a prerequisite for the product risk assessment is a justified estimation of a worst-case exposure to the EI that can form the basis for the assessment (SCCP, 2006; Long, 1991, Api et al., 2008). In addition, the number of applications per day may not be clear. Since the CTCL is calculated based on a once-daily application, the acceptable concentration may need to be modified according to the maximum number of applications per day and following an assessment of various factors such as retention time of the drug product. Although the risk of sensitization does not depend on the dose per application, it may increase with multiple daily applications to the same area.

피부 적용 제품은 적용 부위에서 제거되거나 씻겨 나갈 수 있다는 점에서 경구, 주사 또는 흡입 제품과 다르다. 환자가 노출될 수 있는 잠재적 EI를 평가할 때에는 일반적인 사용 조건에서 의약품의 잔류 시간을 평가하는 것이 중요할 수 있다. 예를 들어, 샴푸와 같은 일부 제품은 적용 지속 시간이 짧다. 따라서 위해성 평가에서는 잔류 계수를 사용한 조정을 제안할 수 있다(잔류 시간에 관한 자세한 정보는 ICH Q3D 교육 패키지 모듈 1 참조; https://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html). 이러한 방식으로 PDE를 조정하는 경우, 제안한 새 수준은 허용 수준(Acceptable Level)이라 하여야 하며 관련 규제당국이 사례별로 검토한다.

Dermal products differ from oral, parenteral or inhalation products in that they may be removed or rinsed from the area of application. In evaluating the potential EI to which the patient may be exposed, it may be important to evaluate the retention time of the drug product during typical conditions of use. For example, certain products such as shampoos have a short application duration time. Thus, the risk assessment may propose an adjustment by use of a retention factor (see Module 1 of the ICH Q3D training package for more information on retention time; https://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html). If the PDE is adjusted in this manner, the new level proposed should be referred to as an Acceptable Level and is subject to consideration by the relevant authorities on a case-by-case basis.

피부 및 경피 경로에 대해 계산한 PDE는 표 A.5.1에 나열되어 있다. Q3D에 적합하려면 감작성 EI(Ni, Co)의 경우 두 번째 한도인 CTCL(µg/g)도 충족하여야 한다.

The calculated PDE for the cutaneous and transcutaneous route are listed in Table A.5.1. To be compliant with Q3D, for sensitizing EI (Ni, Co), a second limit- the CTCL (µg/g)- will also need to be met.

이리듐, 오스뮴, 로듐 및 루테늄은 어떤 투여 경로로도 PDE를 설정하기에 자료가 불충분하다. 이들 원소에는 해당 경로의 팔라듐 PDE를 적용한다.

There are insufficient data to set PDEs by any route of administration for iridium, osmium, rhodium, and ruthenium. For these elements, the palladium PDE for the relevant route will apply.

표 A.5.2는 1일 투여량이 10 g인 의약품의 농도 예시를 제시한다.

Table A.5.2 provides example concentrations for a drug product with a daily dose of 10 g.