이 가이드라인은 1997년 7월 17일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH 3개 규제 당사자에 채택이 권고된다.

Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 17 July 1997, this Guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

이 가이드라인의 목적은 환자 안전을 위하여 의약품 중 잔류용매(residual solvent)의 허용 가능한 양을 권고하는 것이다. 이 가이드라인은 독성이 더 낮은 용매의 사용을 권고하며, 일부 잔류용매에 대하여 독성학적으로 허용 가능한 것으로 간주되는 수준을 기술한다.

The objective of this guideline is to recommend acceptable amounts for residual solvents in pharmaceuticals for the safety of the patient. The guideline recommends use of less toxic solvents and describes levels considered to be toxicologically acceptable for some residual solvents.

이 가이드라인에서 의약품 중 잔류용매는 원료의약품 또는 첨가제의 제조나 완제의약품의 조제에 사용되거나 생성되는 휘발성 유기화학물질로 정의한다. 이러한 용매는 실제 제조 기술로는 완전히 제거되지 않는다. 원료의약품 합성에 적합한 용매를 선택하면 수율을 높이거나 결정형, 순도, 용해도 같은 특성을 결정할 수 있다. 따라서 용매는 때로 합성 공정에서 핵심 변수가 될 수 있다. 이 가이드라인은 첨가제로 의도적으로 사용하는 용매를 다루지 않으며, 용매화물(solvate)도 다루지 않는다. 그러나 이러한 제품 중 용매 함량은 평가하고 타당성을 입증하여야 한다.

Residual solvents in pharmaceuticals are defined here as organic volatile chemicals that are used or produced in the manufacture of drug substances or excipients, or in the preparation of drug products. The solvents are not completely removed by practical manufacturing techniques. Appropriate selection of the solvent for the synthesis of drug substance may enhance the yield, or determine characteristics such as crystal form, purity, and solubility. Therefore, the solvent may sometimes be a critical parameter in the synthetic process. This guideline does not address solvents deliberately used as excipients nor does it address solvates. However, the content of solvents in such products should be evaluated and justified.

잔류용매에는 치료상 이익이 없으므로, 모든 잔류용매는 제품의 기준, GMP 또는 그 밖의 품질 기반 요건을 충족하도록 가능한 한 제거하여야 한다. 완제의약품은 안전성 자료로 뒷받침할 수 있는 수준보다 높은 잔류용매를 함유하여서는 안 된다. 허용할 수 없는 독성을 일으키는 것으로 알려진 일부 용매(클래스 1, 표 1)는 유익성-위해성 평가에서 그 사용의 타당성이 강하게 입증되지 않는 한 원료의약품, 첨가제 또는 완제의약품의 생산에 사용하지 않아야 한다. 덜 심각한 독성과 관련된 일부 용매(클래스 2, 표 2)는 잠재적 이상반응으로부터 환자를 보호하기 위하여 제한하여야 한다. 이상적으로는 실행 가능한 경우 독성이 더 낮은 용매(클래스 3, 표 3)를 사용하여야 한다. 이 가이드라인에 포함된 용매의 전체 목록은 부록 1에 제시한다.

Since there is no therapeutic benefit from residual solvents, all residual solvents should be removed to the extent possible to meet product specifications, good manufacturing practices, or other quality-based requirements. Drug products should contain no higher levels of residual solvents than can be supported by safety data. Some solvents that are known to cause unacceptable toxicities (Class 1, Table 1) should be avoided in the production of drug substances, excipients, or drug products unless their use can be strongly justified in a risk-benefit assessment. Some solvents associated with less severe toxicity (Class 2, Table 2) should be limited in order to protect patients from potential adverse effects. Ideally, less toxic solvents (Class 3, Table 3) should be used where practical. The complete list of solvents included in this guideline is given in Appendix 1.

이 목록은 모든 용매를 망라한 것이 아니며, 다른 용매를 사용할 수 있고 추후 목록에 추가할 수 있다. 클래스 1 및 클래스 2 용매의 권장 한도나 용매의 분류는 새로운 안전성 자료가 확보됨에 따라 변경될 수 있다. 새로운 용매를 함유하는 신규 완제의약품의 품목허가 신청 시 제출하는 안전성 뒷받침 자료는 이 가이드라인의 개념, 원료의약품 가이드라인(Q3A, 신규 원료의약품의 불순물) 또는 완제의약품 가이드라인(Q3B, 신규 완제의약품의 불순물)에 제시된 불순물 적격성 평가 개념, 또는 세 가이드라인 모두에 근거할 수 있다.

The lists are not exhaustive and other solvents can be used and later added to the lists. Recommended limits of Class 1 and 2 solvents or classification of solvents may change as new safety data becomes available. Supporting safety data in a marketing application for a new drug product containing a new solvent may be based on concepts in this guideline or the concept of qualification of impurities as expressed in the guideline for drug substance (Q3A, Impurities in New Drug Substances) or drug product (Q3B, Impurities in New Drug Products), or all three guidelines.

원료의약품, 첨가제 및 완제의약품 중 잔류용매는 이 가이드라인의 적용 범위에 포함된다. 따라서 생산 또는 정제 공정에서 잔류용매가 존재하게 되는 것으로 알려진 경우에는 잔류용매 시험을 실시하여야 한다. 원료의약품, 첨가제 또는 완제의약품의 제조나 정제에 사용되거나 생성되는 용매에 대해서만 시험하면 된다. 제조업자는 완제의약품을 시험하는 방법을 선택할 수도 있으나, 완제의약품 생산에 사용한 원료 성분의 잔류용매 수준으로부터 완제의약품의 잔류용매 수준을 계산하는 누적 방법을 사용할 수 있다. 계산 결과가 이 가이드라인의 권장 수준 이하이면 완제의약품의 잔류용매 시험은 고려할 필요가 없다. 그러나 계산된 수준이 권장 수준을 초과하면, 제제화 공정에서 해당 용매의 수준이 허용 가능한 양 이내로 감소하였는지 확인하기 위하여 완제의약품을 시험하여야 한다.

Residual solvents in drug substances, excipients, and in drug products are within the scope of this guideline. Therefore, testing should be performed for residual solvents when production or purification processes are known to result in the presence of such solvents. It is only necessary to test for solvents that are used or produced in the manufacture or purification of drug substances, excipients, or drug product. Although manufacturers may choose to test the drug product, a cumulative method may be used to calculate the residual solvent levels in the drug product from the levels in the ingredients used to produce the drug product. If the calculation results in a level equal to or below that recommended in this guideline, no testing of the drug product for residual solvents need be considered. If, however, the calculated level is above the recommended level, the drug product should be tested to ascertain whether the formulation process has reduced the relevant solvent level to within the acceptable amount.

완제의약품의 제조 중에 용매를 사용하는 경우에도 완제의약품을 시험하여야 한다.

Drug product should also be tested if a solvent is used during its manufacture.

이 가이드라인은 개발 단계 중 임상 연구 단계에서 사용되는 신규 원료의약품, 첨가제 또는 완제의약품 후보에는 적용하지 않으며, 기존에 시판 중인 완제의약품에도 적용하지 않는다.

This guideline does not apply to potential new drug substances, excipients, or drug products used during the clinical research stages of development, nor does it apply to existing marketed drug products.

이 가이드라인은 모든 제형과 투여 경로에 적용된다. 단기(30일 이하) 투여 또는 국소 적용과 같은 특정한 경우에는 더 높은 수준의 잔류용매가 허용될 수 있다. 이러한 수준의 타당성은 사례별로 입증하여야 한다.

The guideline applies to all dosage forms and routes of administration. Higher levels of residual solvents may be acceptable in certain cases such as short term (30 days or less) or topical application. Justification for these levels should be made on a case by case basis.

잔류용매에 관한 추가 배경 정보는 부록 2를 참조한다.

See Appendix 2 for additional background information related to residual solvents.

“내용 1일 섭취량(tolerable daily intake, TDI)”이라는 용어는 국제화학물질안전성계획(IPCS)에서 독성 화학물질의 노출 한도를 기술하는 데 사용하며, “1일 섭취허용량(acceptable daily intake, ADI)”은 세계보건기구(WHO)와 그 밖의 국가 및 국제 보건 당국과 기관에서 사용한다. 동일 물질의 ADI 값이 서로 달라 생기는 혼동을 피하기 위하여, 이 가이드라인에서는 새로운 용어인 “1일 허용 노출량(permitted daily exposure, PDE)”을 의약품으로서 허용 가능한 잔류용매 섭취량으로 정의한다.

The term "tolerable daily intake" (TDI) is used by the International Program on Chemical Safety (IPCS) to describe exposure limits of toxic chemicals and "acceptable daily intake" (ADI) is used by the World Health Organization (WHO) and other national and international health authorities and institutes. The new term "permitted daily exposure" (PDE) is defined in the present guideline as a pharmaceutically acceptable intake of residual solvents to avoid confusion of differing values for ADI's of the same substance.

이 가이드라인에서 평가한 잔류용매는 일반명과 구조에 따라 부록 1에 수록되어 있다. 이들 용매는 사람 건강에 미칠 수 있는 위해성을 평가하여 다음과 같이 세 가지 클래스 중 하나로 분류하였다.

Residual solvents assessed in this guideline are listed in Appendix 1 by common names and structures. They were evaluated for their possible risk to human health and placed into one of three classes as follows:

잔류용매의 1일 허용 노출량을 설정하는 데 사용한 방법은 부록 3에 제시한다. 한도 설정에 사용한 독성 자료의 요약은 Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Supplement, April 1997에 공개되어 있다.

The method used to establish permitted daily exposures for residual solvents is presented in Appendix 3. Summaries of the toxicity data that were used to establish limits are published in Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Supplement, April 1997.

클래스 2 용매의 한도를 설정할 때에는 두 가지 방식을 사용할 수 있다.

Two options are available when setting limits for Class 2 solvents.

방식 1: 표 2에 제시된 ppm 단위 농도 한도를 사용할 수 있다. 이 한도는 1일 투여 제품 질량을 10 g으로 가정하여 아래 식 (1)로 계산하였다.

Option 1: The concentration limits in ppm stated in Table 2 can be used. They were calculated using equation (1) below by assuming a product mass of 10 g administered daily.

여기서 PDE는 mg/day 단위이고 dose(투여량)는 g/day 단위이다.

Here, PDE is given in terms of mg/day and dose is given in g/day.

이 한도는 모든 원료, 첨가제 또는 제품에 허용 가능한 것으로 간주된다. 따라서 1일 투여량을 알지 못하거나 고정되어 있지 않은 경우 이 방식을 적용할 수 있다. 제제 중 모든 첨가제와 원료의약품이 방식 1의 한도를 충족하면 이들 성분은 어떤 비율로든 사용할 수 있다. 1일 투여량이 10 g을 초과하지 않는다면 추가 계산은 필요하지 않다. 1일 10 g을 초과하는 용량으로 투여하는 제품은 방식 2에 따라 검토하여야 한다.

These limits are considered acceptable for all substances, excipients, or products. Therefore this option may be applied if the daily dose is not known or fixed. If all excipients and drug substances in a formulation meet the limits given in Option 1, then these components may be used in any proportion. No further calculation is necessary provided the daily dose does not exceed 10 g. Products that are administered in doses greater than 10 g per day should be considered under Option 2.

방식 2: 완제의약품의 각 성분이 방식 1의 한도를 반드시 충족하여야 하는 것은 아니다. 표 2에 제시된 mg/day 단위 PDE를 알려진 최대 1일 투여량 및 위의 식 (1)과 함께 사용하여 완제의약품에서 허용되는 잔류용매 농도를 정할 수 있다. 이러한 한도는 잔류용매가 실제적인 최소 수준으로 감소하였음이 입증된 경우 허용 가능한 것으로 간주된다. 한도는 분석 정밀성, 제조 능력, 제조공정의 합리적 변동을 고려할 때 현실적이어야 하며, 현행 제조 수준을 반영하여야 한다.

Option 2: It is not considered necessary for each component of the drug product to comply with the limits given in Option 1. The PDE in terms of mg/day as stated in Table 2 can be used with the known maximum daily dose and equation (1) above to determine the concentration of residual solvent allowed in drug product. Such limits are considered acceptable provided that it has been demonstrated that the residual solvent has been reduced to the practical minimum. The limits should be realistic in relation to analytical precision, manufacturing capability, reasonable variation in the manufacturing process, and the limits should reflect contemporary manufacturing standards.

방식 2는 완제의약품의 각 성분에 존재하는 잔류용매의 양을 합산하여 적용할 수 있다. 1일당 용매 양의 합계는 PDE로 주어진 값보다 적어야 한다.

Option 2 may be applied by adding the amounts of a residual solvent present in each of the components of the drug product. The sum of the amounts of solvent per day should be less than that given by the PDE.

완제의약품 중 아세토니트릴(acetonitrile)에 방식 1과 방식 2를 적용하는 예를 살펴본다. 아세토니트릴의 1일 허용 노출량은 1일 4.1 mg이므로 방식 1의 한도는 410 ppm이다. 완제의약품의 최대 1일 투여 질량은 5.0 g이며, 완제의약품은 두 가지 첨가제를 함유한다. 완제의약품의 조성과 계산된 잔류 아세토니트릴 최대 함량은 다음 표와 같다.

Consider an example of the use of Option 1 and Option 2 applied to acetonitrile in a drug product. The permitted daily exposure to acetonitrile is 4.1 mg per day; thus, the Option 1 limit is 410 ppm. The maximum administered daily mass of a drug product is 5.0 g, and the drug product contains two excipients. The composition of the drug product and the calculated maximum content of residual acetonitrile are given in the following table.

첨가제 1은 방식 1의 한도를 충족하지만, 원료의약품, 첨가제 2 및 완제의약품은 방식 1의 한도를 충족하지 않는다. 그럼에도 이 제품은 방식 2의 한도인 1일 4.1 mg을 충족하므로 이 가이드라인의 권고에 적합하다.

Excipient 1 meets the Option 1 limit, but the drug substance, excipient 2, and drug product do not meet the Option 1 limit. Nevertheless, the product meets the Option 2 limit of 4.1 mg per day and thus conforms to the recommendations in this guideline.

아세토니트릴을 잔류용매로 하는 또 다른 예를 살펴본다. 완제의약품의 최대 1일 투여 질량은 5.0 g이며, 완제의약품은 두 가지 첨가제를 함유한다. 완제의약품의 조성과 계산된 잔류 아세토니트릴 최대 함량은 다음 표와 같다.

Consider another example using acetonitrile as residual solvent. The maximum administered daily mass of a drug product is 5.0 g, and the drug product contains two excipients. The composition of the drug product and the calculated maximum content of residual acetonitrile are given in the following table.

이 예에서는 이 합산 결과에 따라 제품이 방식 1과 방식 2의 한도를 모두 충족하지 않는다. 제조업자는 제제화 공정에서 아세토니트릴 수준이 감소하였는지 확인하기 위하여 완제의약품을 시험할 수 있다. 제제화 중에 아세토니트릴 수준이 허용 한도까지 감소하지 않았다면, 완제의약품 제조업자는 완제의약품 중 아세토니트릴의 양을 줄이기 위한 다른 조치를 취하여야 한다. 이러한 모든 조치로도 잔류용매 수준을 줄이지 못한 경우, 예외적으로 제조업자는 가이드라인 값을 충족하도록 용매 수준을 줄이기 위해 기울인 노력의 요약을 제공하고, 더 높은 수준의 잔류용매를 함유한 제품의 사용을 허용하는 근거로 유익성-위해성 분석을 제공할 수 있다.

In this example, the product meets neither the Option 1 nor the Option 2 limit according to this summation. The manufacturer could test the drug product to determine if the formulation process reduced the level of acetonitrile. If the level of acetonitrile was not reduced during formulation to the allowed limit, then the manufacturer of the drug product should take other steps to reduce the amount of acetonitrile in the drug product. If all of these steps fail to reduce the level of residual solvent, in exceptional cases the manufacturer could provide a summary of efforts made to reduce the solvent level to meet the guideline value, and provide a risk-benefit analysis to support allowing the product to be utilised with residual solvent at a higher level.

잔류용매는 일반적으로 가스크로마토그래피 같은 크로마토그래피 기법으로 측정한다. 가능하면 약전에 기재된 잔류용매 측정용 조화 절차를 사용하여야 한다. 그렇지 않은 경우 제조업자는 특정 용도에 가장 적절한 밸리데이션된 분석절차를 자유롭게 선택할 수 있다. 클래스 3 용매만 존재하는 경우, 적절히 밸리데이션되었다면 건조감량과 같은 비특이적 방법을 사용할 수 있다. 밸리데이션 시 용매 휘발성이 시험방법에 미치는 영향을 고려하여야 한다.

Residual solvents are typically determined using chromatographic techniques such as gas chromatography. Any harmonised procedures for determining levels of residual solvents as described in the pharmacopoeias should be used, if feasible. Otherwise, manufacturers would be free to select the most appropriate validated analytical procedure for a particular application. If only Class 3 solvents are present, a non-specific method such as loss on drying may be used, if the method is properly validated. The impact of solvent volatility on the test method should be considered in the validation.

잔류용매 시험방법의 밸리데이션은 분석절차 밸리데이션에 관한 ICH Q2 가이드라인 현행판에 따라야 한다.

Validation of methods for residual solvents should conform to the current version of ICH guideline Q2 on Validation of Analytical Procedures.

의약품 제조업자는 이 가이드라인의 기준을 충족하기 위하여 첨가제 또는 원료의약품 중 잔류용매 함량에 관한 일정한 정보가 필요하다. 다음 문구는 첨가제 또는 원료의약품 공급자가 의약품 제조업자에게 제공할 수 있는 정보의 허용 가능한 예로 제시한 것이다. 공급자는 다음 중 적절한 것을 하나 선택할 수 있다.

Manufacturers of pharmaceutical products need certain information about the content of residual solvents in excipients or drug substances in order to meet the criteria of this guideline. The following statements are given as acceptable examples of the information that could be provided from a supplier of excipients or drug substances to a pharmaceutical manufacturer. The supplier might choose one of the following as appropriate:

클래스 1 용매가 존재할 가능성이 있는 경우에는 이를 확인하고 정량하여야 한다.

If Class 1 solvents are likely to be present, they should be identified and quantified.

“존재할 가능성이 있다”는 최종 제조 단계에서 사용한 용매와, 그 이전 제조 단계에서 사용하였으나 밸리데이션된 공정으로 일관되게 제거되지 않는 용매를 말한다.

"Likely to be present" refers to the solvent used in the final manufacturing step and to solvents that are used in earlier manufacturing steps and not removed consistently by a validated process.

클래스 2 또는 클래스 3 용매가 각각 방식 1의 한도 또는 0.5%를 초과하여 존재하는 경우에는 이를 확인하고 정량하여야 한다.

If solvents of Class 2 or Class 3 are present at greater than their Option 1 limits or 0.5%, respectively, they should be identified and quantified.

클래스 1 용매는 허용할 수 없는 독성 또는 해로운 환경 영향 때문에 원료의약품, 첨가제 및 완제의약품의 제조에 사용하지 않아야 한다. 그러나 치료상 유의한 진전이 있는 완제의약품을 생산하기 위하여 그 사용이 불가피한 경우에는, 달리 타당성이 입증되지 않는 한 그 수준을 표 1과 같이 제한하여야 한다. 1,1,1-트리클로로에탄(1,1,1-Trichloroethane)은 환경 유해물질이므로 표 1에 포함하였다. 제시된 1500 ppm 한도는 안전성 자료 검토에 근거한 것이다.

Solvents in Class 1 should not be employed in the manufacture of drug substances, excipients, and drug products because of their unacceptable toxicity or their deleterious environmental effect. However, if their use is unavoidable in order to produce a drug product with a significant therapeutic advance, then their levels should be restricted as shown in Table 1, unless otherwise justified. 1,1,1-Trichloroethane is included in Table 1 because it is an environmental hazard. The stated limit of 1500 ppm is based on a review of the safety data.

표 2의 용매는 고유한 독성 때문에 의약품 중에서 제한하여야 한다. PDE는 0.1 mg/day 단위로, 농도는 10 ppm 단위로 제시한다. 제시된 값은 측정에 필요한 분석 정밀성을 반영하지 않는다. 정밀성은 시험방법 밸리데이션의 일부로 확인하여야 한다.

Solvents in Table 2 should be limited in pharmaceutical products because of their inherent toxicity. PDEs are given to the nearest 0.1 mg/day, and concentrations are given to the nearest 10 ppm. The stated values do not reflect the necessary analytical precision of determination. Precision should be determined as part of the validation of the method.

클래스 3 용매(표 3)는 독성이 더 낮고 사람 건강에 대한 위해성이 더 낮은 것으로 볼 수 있다. 클래스 3에는 의약품에서 통상 허용되는 수준에서 사람 건강에 유해한 것으로 알려진 용매가 포함되어 있지 않다. 그러나 클래스 3 용매 중 다수에 대해서는 장기 독성시험이나 발암성시험이 없다. 이용 가능한 자료에 따르면 이들 용매는 급성 또는 단기 시험에서 독성이 더 낮고 유전독성시험에서 음성이다. 이들 잔류용매가 1일 50 mg 이하(방식 1에 따르면 5000 ppm 또는 0.5%에 해당)이면 타당성 입증 없이 허용 가능한 것으로 간주된다. 이보다 많은 양도 제조 능력 및 GMP에 비추어 현실적이라면 허용될 수 있다.

Solvents in Class 3 (shown in Table 3) may be regarded as less toxic and of lower risk to human health. Class 3 includes no solvent known as a human health hazard at levels normally accepted in pharmaceuticals. However, there are no long-term toxicity or carcinogenicity studies for many of the solvents in Class 3. Available data indicate that they are less toxic in acute or short-term studies and negative in genotoxicity studies. It is considered that amounts of these residual solvents of 50 mg per day or less (corresponding to 5000 ppm or 0.5% under Option 1) would be acceptable without justification. Higher amounts may also be acceptable provided they are realistic in relation to manufacturing capability and good manufacturing practice.

다음 용매(표 4)도 첨가제, 원료의약품 또는 완제의약품 제조업자에게 관심 대상일 수 있다. 그러나 PDE 설정의 근거가 될 적절한 독성 자료는 확인되지 않았다. 제조업자는 의약품 중 이들 용매의 잔류 수준에 대한 타당성 근거를 제시하여야 한다.

The following solvents (Table 4) may also be of interest to manufacturers of excipients, drug substances, or drug products. However, no adequate toxicological data on which to base a PDE was found. Manufacturers should supply justification for residual levels of these solvents in pharmaceutical products.

의약품 제조에 흔히 사용되는 잔류용매 중 일부는 환경보건기준(Environmental Health Criteria, EHC) 모노그래프와 통합위해정보시스템(Integrated Risk Information System, IRIS)에 독성 화학물질로 등재되어 있다. 국제화학물질안전계획(International Programme on Chemical Safety, IPCS), 미국 환경보호청(United States Environmental Protection Agency, USEPA), 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administration, USFDA)과 같은 기관의 목표에는 허용 가능한 노출 수준의 결정이 포함된다.

Several of the residual solvents frequently used in the production of pharmaceuticals are listed as toxic chemicals in Environmental Health Criteria (EHC) monographs and the Integrated Risk Information System (IRIS). The objectives of such groups as the International Programme on Chemical Safety (IPCS), the United States Environmental Protection Agency (USEPA), and the United States Food and Drug Administration (USFDA) include the determination of acceptable exposure levels.

그 목적은 장기간의 환경 노출로 인해 화학물질이 일으킬 수 있는 유해한 영향으로부터 사람의 건강을 보호하고 환경의 건전성을 유지하는 것이다. 최대 안전 노출 한도를 추정하는 방법은 대개 장기 시험에 근거한다. 장기 시험 자료가 없는 경우, 더 큰 안전계수를 사용하는 등 접근 방법을 수정하여 단기 시험 자료를 사용할 수 있다. 여기에 기술된 접근 방법은 주로 주변 환경, 즉 대기, 식품, 음용수 및 기타 매체에서 일반 인구가 받는 장기 또는 평생 노출과 관련된다.

The goal is protection of human health and maintenance of environmental integrity against the possible deleterious effects of chemicals resulting from long-term environmental exposure. The methods involved in the estimation of maximum safe exposure limits are usually based on long-term studies. When long-term study data are unavailable, shorter term study data can be used with modification of the approach such as use of larger safety factors. The approach described therein relates primarily to long-term or life-time exposure of the general population in the ambient environment, i.e., ambient air, food, drinking water and other media.

이 가이드라인의 노출 한도는 EHC 및 IRIS 모노그래프에 기술된 방법론과 독성 자료를 참조하여 설정한다. 그러나 노출 한도를 설정할 때에는 의약품의 합성 및 제제화에 사용되는 잔류용매에 관한 몇 가지 특정 가정을 고려하여야 한다. 그 가정은 다음과 같다.

Exposure limits in this guideline are established by referring to methodologies and toxicity data described in EHC and IRIS monographs. However, some specific assumptions about residual solvents to be used in the synthesis and formulation of pharmaceutical products should be taken into account in establishing exposure limits. They are:

Gaylor-Kodell 위해성 평가 방법(Gaylor, D. W. and Kodell, R. L.: Linear Interpolation algorithm for low dose assessment of toxic substance. J Environ. Pathology, 4, 305, 1980)은 클래스 1 발암성 용매에 적합하다. 신뢰할 수 있는 발암성 자료가 있는 경우에만 수학적 모델을 이용한 외삽을 노출 한도 설정에 적용하여야 한다. 클래스 1 용매의 노출 한도는 무영향관찰용량(no-observed-effect level, NOEL)에 대해 큰 안전계수(즉, 10,000~100,000)를 적용하여 정할 수 있다. 이들 용매의 검출 및 정량은 최신 분석 기법으로 하여야 한다.

The Gaylor-Kodell method of risk assessment (Gaylor, D. W. and Kodell, R. L.: Linear Interpolation algorithm for low dose assessment of toxic substance. J Environ. Pathology, 4, 305, 1980) is appropriate for Class 1 carcinogenic solvents. Only in cases where reliable carcinogenicity data are available should extrapolation by the use of mathematical models be applied to setting exposure limits. Exposure limits for Class 1 solvents could be determined with the use of a large safety factor (i.e., 10,000 to 100,000) with respect to the no-observed-effect level (NOEL). Detection and quantitation of these solvents should be by state-of-the-art analytical techniques.

이 가이드라인에서 클래스 2 용매의 허용 노출 수준은 의약품 중 노출 한도 설정 절차(Pharmacopeial Forum, Nov-Dec 1989)와 IPCS가 채택한 화학물질의 인체 건강 위해성 평가 방법(Environmental Health Criteria 170, WHO, 1994)에 따라 PDE 값을 계산하여 설정하였다. 이 방법들은 USEPA(IRIS), USFDA(Red Book) 등이 사용하는 방법과 유사하다. PDE 값의 근거를 더 잘 이해할 수 있도록 그 방법을 여기에 개략적으로 기술한다. 이 문서 4항에 표로 제시된 PDE 값을 사용하기 위해 이 계산을 수행할 필요는 없다.

Acceptable exposure levels in this guideline for Class 2 solvents were established by calculation of PDE values according to the procedures for setting exposure limits in pharmaceuticals (Pharmacopeial Forum, Nov-Dec 1989), and the method adopted by IPCS for Assessing Human Health Risk of Chemicals (Environmental Health Criteria 170, WHO, 1994). These methods are similar to those used by the USEPA (IRIS) and the USFDA (Red Book) and others. The method is outlined here to give a better understanding of the origin of the PDE values. It is not necessary to perform these calculations in order to use the PDE values tabulated in Section 4 of this document.

PDE는 가장 관련성 있는 동물시험의 무영향관찰용량(NOEL) 또는 최소영향관찰용량(lowest-observed effect level, LOEL)으로부터 다음과 같이 산출한다.

PDE is derived from the no-observed-effect level (NOEL), or the lowest-observed effect level (LOEL) in the most relevant animal study as follows:

PDE는 NOEL로부터 산출하는 것이 바람직하다. NOEL이 얻어지지 않으면 LOEL을 사용할 수 있다. 자료를 사람에 연관 짓기 위해 여기에서 제안하는 보정계수는 환경보건기준(Environmental Health Criteria 170, World Health Organization, Geneva, 1994)에서 사용하는 "불확실성 계수(uncertainty factors)" 및 Pharmacopeial Forum의 "보정계수(modifying factors)" 또는 "안전계수(safety factors)"와 같은 종류이다. 모든 계산에서는 투여 경로와 관계없이 100% 전신 노출을 가정한다.

The PDE is derived preferably from a NOEL. If no NOEL is obtained, the LOEL may be used. Modifying factors proposed here, for relating the data to humans, are the same kind of "uncertainty factors" used in Environmental Health Criteria (Environmental Health Criteria 170, World Health Organization, Geneva, 1994), and "modifying factors" or "safety factors" in Pharmacopeial Forum. The assumption of 100% systemic exposure is used in all calculations regardless of route of administration.

보정계수는 다음과 같다.

The modifying factors are as follows:

F1 = 종간 외삽을 고려하기 위한 계수

F1 = A factor to account for extrapolation between species

F1은 해당 동물종과 사람의 체표면적:체중 비를 비교하여 고려한 것이다. 체표면적(S)은 다음과 같이 계산한다.

F1 takes into account the comparative surface area:body weight ratios for the species concerned and for man. Surface area (S) is calculated as:

여기서 M = 체중이며, 상수 k는 10으로 하였다. 이 식에 사용한 체중은 아래 표 A3.1에 제시되어 있다.

in which M = body mass, and the constant k has been taken to be 10. The body weights used in the equation are those shown below in Table A3.1.

F2 = 개체 간 변동성을 고려하기 위한 계수 10 모든 유기용매에 일반적으로 계수 10을 적용하며, 이 가이드라인에서는 일관되게 10을 사용한다.

F2 = A factor of 10 to account for variability between individuals A factor of 10 is generally given for all organic solvents, and 10 is used consistently in this guideline.

F3 = 단기 노출 독성시험을 고려하기 위한 가변 계수

F3 = A variable factor to account for toxicity studies of short-term exposure

모든 경우에 시험 기간이 위 시점들 사이에 있으면 더 높은 계수를 사용하였다(예: 설치류 9개월 시험에는 계수 2).

In all cases, the higher factor has been used for study durations between the time points, e.g., a factor of 2 for a 9-month rodent study.

F4 = 심각한 독성(예: 비유전독성 발암성, 신경독성 또는 최기형성)이 있는 경우에 적용할 수 있는 계수 생식독성시험에서는 다음 계수를 사용한다.

F4 = A factor that may be applied in cases of severe toxicity, e.g., non-genotoxic carcinogenicity, neurotoxicity or teratogenicity. In studies of reproductive toxicity, the following factors are used:

F5 = 무영향용량이 확립되지 않은 경우에 적용할 수 있는 가변 계수 LOEL만 있는 경우에는 독성의 심각도에 따라 최대 10까지의 계수를 사용할 수 있다.

F5 = A variable factor that may be applied if the no-effect level was not established When only an LOEL is available, a factor of up to 10 could be used depending on the severity of the toxicity.

체중 보정은 성별과 관계없이 성인의 체중을 임의로 50 kg으로 가정한다. 이처럼 비교적 낮은 체중은 이러한 유형의 계산에 흔히 사용하는 표준 체중 60 kg 또는 70 kg에 비해 추가적인 안전계수가 된다. 일부 성인 환자는 체중이 50 kg 미만임을 인정하며, 이러한 환자는 PDE 결정에 사용하는 내재된 안전계수로 감안된다고 본다. 용매가 특별히 소아용으로 만든 제제에 존재하는 경우에는 더 낮은 체중으로 보정하는 것이 적절할 것이다.

The weight adjustment assumes an arbitrary adult human body weight for either sex of 50 kg. This relatively low weight provides an additional safety factor against the standard weights of 60 kg or 70 kg that are often used in this type of calculation. It is recognized that some adult patients weigh less than 50 kg; these patients are considered to be accommodated by the built-in safety factors used to determine a PDE. If the solvent was present in a formulation specifically intended for pediatric use, an adjustment for a lower body weight would be appropriate.

이 식을 적용하는 예로, Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Supplement, April 1997, page S24에 요약된 마우스에서의 아세토니트릴 독성시험을 살펴본다. NOEL은 50.7 mg kg^-1 day^-1로 계산된다. 이 시험에서 아세토니트릴의 PDE는 다음과 같이 계산된다.

As an example of the application of this equation, consider a toxicity study of acetonitrile in mice that is summarized in Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Supplement, April 1997, page S24. The NOEL is calculated to be 50.7 mg kg^-1 day^-1. The PDE for acetonitrile in this study is calculated as follows:

이 예에서,

In this example,

흡입 시험에 사용한 기체의 농도를 ppm 단위에서 mg/L 또는 mg/m³ 단위로 환산하는 데에는 이상기체 방정식 PV = nRT를 사용한다. 예로, Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Supplement, April 1997, page S9에 요약된 사염화탄소(분자량 153.84)의 랫드 흡입 생식독성시험을 살펴본다.

The equation for an ideal gas, PV = nRT, is used to convert concentrations of gases used in inhalation studies from units of ppm to units of mg/L or mg/m³. Consider as an example the rat reproductive toxicity study by inhalation of carbon tetrachloride (molecular weight 153.84) is summarized in Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Supplement, April 1997, page S9.

mg/m³로 환산할 때에는 1000 L = 1 m³ 관계를 사용한다.

The relationship 1000 L = 1 m³ is used to convert to mg/m³.

ICH 3극 조화 가이드라인 이 가이드라인은 2002년 9월 12일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차 Step 4에 도달하고 2005년 11월 본 가이드라인에 통합되었으며, ICH의 3개 규제 당사자에게 채택이 권고된다.

ICH Harmonised Tripartite Guideline Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 12 September, 2002 and incorporated into the core Guideline in November 2005, this Guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

ICH Q3C 가이드라인은 1997년 12월 Step 5에 도달하였다. 신뢰할 수 있고 더 관련성 있는 독성 자료가 전문가작업반(Expert Working Group, EWG)에 제기되면 1일 허용 노출량(PDE)을 수정할 수 있다는 데 EWG 위원들이 합의한 바 있다. 1999년에 유지관리 협약이 마련되고 유지관리 EWG가 구성되었다. 이 협약은 용매 PDE의 재검토를 규정하고, 기존 PDE를 포함한 가이드라인의 경미한 변경을 허용하였다. 또한 적절한 독성 자료에 근거하여 새로운 용매와 PDE를 추가할 수 있다는 데에도 합의하였다.

The ICH Q3C guidance reached Step 5 in December of 1997. It had been agreed by the members of the Expert Working Group (EWG) that the permissible daily exposure (PDE) could be modified if reliable and more relevant toxicity data was brought to the attention of the group. In 1999, a maintenance agreement was instituted and a Maintenance EWG was formed. The agreement provided for the re-visitation of solvent PDEs and allowed for minor changes to the guidance that included the existing PDEs. It was also agreed that new solvents and PDEs could be added based upon adequate toxicity data.

EWG는 작년 말과 올해 초에 테트라하이드로퓨란(THF) 용매에 대한 새로운 독성 자료를 검토하였다. 검토한 자료는 미국 국가독성프로그램(National Toxicology Program, NTP)이 발표한 정보로, 여러 건의 변이원성 시험과 설치류에서 흡입 경로로 투여한 발암성 시험 2건의 자료로 구성되었다. 정보는 분석을 위해 EWG 위원들에게 송부되었다.

The EWG visited new toxicity data for the solvent tetrahydrofuran (THF) late last year and earlier this year. The data in review was the information published by the U. S. National Toxicology Program (NTP) that consisted of data from several mutagenicity studies and two carcinogenicity studies in rodents via the inhalational route of administration. Information was sent to the members of the EWG for their analysis.

유전독성시험은 Salmonella typhimurium, 차이니즈 햄스터 난소 세포, Drosophila melanogaster, 마우스 골수 세포 및 마우스 말초혈액 세포에서 수행하였다. 시험관내 시험은 유도된 S9 간 효소에 의한 외인성 대사 활성화가 있는 조건과 없는 조건에서 수행하였다. 수컷 마우스 적혈구에서 기준치보다 약간 증가한 모호한 결과를 제외하면, 어떤 유전독성시험에서도 양성 소견은 없었다.

Genetic toxicology studies were conducted in Salmonella typhimurium, Chinese hamster ovary cells, Drosophila melanogaster, mouse bone marrow cells and mouse peripheral blood cells. The in vitro studies were conducted with and without exogenous metabolic activation from induced S9 liver enzymes. With the exception of an equivocal small increase above baseline in male mouse erythrocytes, no positive findings were found in any of the genetic toxicology studies.

수컷 50마리와 암컷 50마리로 구성된 랫드 군을 0, 200, 600 또는 1,800 ppm의 테트라하이드로퓨란에 흡입으로 1일 6시간, 주 5일, 105주 동안 노출시켰다. 수컷 50마리와 암컷 50마리로 구성된 마우스 군에도 동일하게 노출시켰다. 이 시험 조건에서, 수컷 랫드에서는 신장 선종 또는 암종(합산)의 발생률 증가로 인해 THF의 발암 활성에 대한 일부 증거가 있었다. 암컷 마우스에서는 간세포 선종 및 암종의 발생률 증가로 인해 THF의 발암 활성에 대한 명백한 증거가 있었다. 암컷 랫드와 수컷 마우스에서는 발암성의 증거가 발견되지 않았다.

Groups of 50 male and 50 female rats were exposed to 0, 200, 600, or 1,800 ppm tetrahydrofuran by inhalation, 6 hours per day, 5 days per week, for 105 weeks. Identical exposures were given to groups of 50 male and 50 female mice. Under the conditions of the studies, there was some evidence of carcinogenic activity of THF in male rats due to increased incidences of adenoma or carcinoma (combined) of the kidney. There was clear evidence of carcinogenic activity of THF in female mice due to increased incidences of hepatocellular adenomas and carcinomas. No evidence for carcinogenicity was found in female rats and male mice.

가장 민감한 종에서의 가장 낮은 THF 노출을 사용하여, 200 ppm의 수컷 랫드를 PDE 계산에 사용하였다.

Using the lowest THF exposure in the most sensitive specie, the male rat at 200 ppm was used for the PDE calculation.

이 용매의 종전 PDE는 50 mg/day를 초과(121 mg/day)하여 THF는 클래스 3으로 분류되었다. 만성 독성/발암성 자료에 근거하여 새로 계산한 테트라하이드로퓨란의 PDE는 7.2 mg/day이므로, ICH 불순물: 잔류용매 가이드라인의 표 2에서 테트라하이드로퓨란을 클래스 2로 분류할 것을 권고한다. 클래스 2는 비유전독성 발암물질인 용매를 포함하며 THF는 설치류에서 비유전독성 발암물질로 입증되었으므로, 클래스 2는 THF에도 적절한 클래스이다.

The former PDE for this solvent was greater than 50 mg/day (121 mg/day) and THF was placed in Class 3. The newly calculated PDE for tetrahydrofuran based upon chronic toxicity/carcinogenicity data is 7.2 mg/day, therefore, it is recommended that Tetrahydrofuran be placed into Class 2 in Table 2 in the ICH Impurities: Residual Solvents Guideline. This is also the appropriate Class for THF because this Class contains those solvents that are non-genotoxic carcinogens and THF has been demonstrated to be a non-genotoxic carcinogen in rodents.

ICH 3극 조화 가이드라인 이 가이드라인은 2002년 9월 12일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차 Step 4에 도달하고 2005년 11월 본 가이드라인에 통합되었으며, ICH의 3개 규제 당사자에게 채택이 권고된다. (2002년 10월 28일 첫 번째 계산식의 오타 두 곳이 정정되었으며, 이 판은 정정된 판이다)

ICH Harmonised Tripartite Guideline Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 12 September 2002 and incorporated into the core Guideline in November 2005, this Guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH (Two mistyping corrections in the first calculation formula have been given on October 28, 2002 – this version is corrected)

ICH Q3C 가이드라인은 1997년 12월 Step 5에 도달하였다. 신뢰할 수 있고 더 관련성 있는 독성 자료가 전문가작업반(EWG)에 제기되면 1일 허용 노출량(PDE)을 수정할 수 있다는 데 EWG 위원들이 합의한 바 있다. 1999년에 유지관리 협약이 마련되고 유지관리 EWG가 구성되었다. 이 협약은 용매 PDE의 재검토를 규정하고, 기존 PDE를 포함한 가이드라인의 경미한 변경을 허용하였다. 또한 적절한 독성 자료에 근거하여 새로운 용매와 PDE를 추가할 수 있다는 데에도 합의하였다.

The ICH Q3C guidance reached Step 5 in December of 1997. It had been agreed by the members of the Expert Working Group (EWG) that the permissible daily exposure (PDE) could be modified if reliable and more relevant toxicity data was brought to the attention of the group. In 1999, a maintenance agreement was instituted and a Maintenance EWG was formed. The agreement provided for the re-visitation of solvent PDEs and allowed for minor changes to the guidance that included the existing PDEs. It was also agreed that new solvents and PDEs could be added based upon adequate toxicity data.

EWG는 작년 말에 N-메틸피롤리돈 용매에 대한 새로운 독성 자료를 받았다. 이 자료는 NMP 생산자 그룹(NMP Producers Group)이 FDA에 제출한 것이었다. 이는 E.I. Dupont de Nemours & Co가 수행한 랫드 2년 만성 사료 투여 시험이었다(미발표 자료). 자료는 분석을 위해 EWG 위원들에게 송부되었다. 당시에는 그 자료가 NMP의 분류 변경에 관하여 운영위원회에 권고하는 근거로 삼을 수 있는 최선의 자료로 보였다. 지난 ICH 회의(2000년 2월 28일~3월 2일)에서 본인은 EWG의 분석 결과와 합의 결정을 운영위원회에 보고하였다. 합의 내용은 NMP를 클래스 2(PDE 48.4 mg/day)에서 제외하고 새로운 PDE 207 mg/day와 함께 클래스 3으로 분류하는 것이었다.

The EWG received new toxicity data for the solvent N-methylpyrrolidone late last year. It had been provided to the FDA by the NMP Producers Group. It was a 2-year chronic feeding study in rats performed by E.I. Dupont de Nemours & Co (unpublished data). The data was sent to the members of the EWG for their analysis. At the time, that data appeared to be the best available upon which to make a recommendation to the Steering Committee regarding a change in the status of NMP. At the last ICH meeting, February 28 to March 2, 2000, I briefed the Steering Committee on the results of the EWG’s analysis and its consensus decision. The consensus was to remove NMP from Class 2 (PDE of 48.4 mg/day) and place it into Class 3 with a new PDE of 207 mg/day.

그 직후 EWG 위원들이 더 낮은 PDE를 결정할 수 있는 추가 의견과 자료를 제출하였다. 다음 문단에는 새로운 PDE를 계산하기에 적절하고 더 민감한 시험에 대한 분석이 담겨 있다.

Shortly thereafter, members of the EWG provided additional comment and data from which lower PDEs could be determined. The following paragraphs contain an analysis of an appropriate and more sensitive study from which to calculate a new PDE.

NMP의 PDE 계산에는 다음 논문을 사용하였다. “Effects Of Prenatal Exposure To N-Methylpyrrolidone On Postnatal Development And Behaviour In Rats”, Hass U. et al., Neurotoxicol. Teratol.: 1994, 16, (3), 241-249.

The following paper was used for the calculation of the PDE for NMP: “Effects Of Prenatal Exposure To N-Methylpyrrolidone On Postnatal Development And Behaviour In Rats”, Hass U. et al., Neurotoxicol. Teratol.: 1994, 16, (3), 241-249.

Wistar 랫드를 임신 7~20일에 매일 1일 6시간씩 150ppm NMP에 흡입 노출시킨 후 분만하게 하였다. 모체 독성은 검출되지 않았으며 한배새끼 수는 처치의 영향을 받지 않았다. 신체 이상은 기술되지 않았다. 새끼의 체중이 감소하였으며, 그 차이는 출생 후 5주까지 통계적으로 유의하였다. 이유 전 발달이 손상되었고, 어려운 과제 해결과 관련된 고차 인지 기능도 손상되었다. 중추신경계(CNS)의 기본 기능은 정상이었으며 낮은 수준 과제의 학습에는 영향이 없었다. NOEL은 확립되지 않았다.

Wistar rats were exposed by inhalation to 150ppm NMP for 6 hours/day, daily from days 7-20 of gestation and were then allowed to litter. No maternal toxicity was detected and litter size was unaffected by treatment. No physical abnormalities were described. The offspring were reduced in weight, the difference being statistically significant up to week 5 after birth. Pre-weaning development was impaired as was higher cognitive function related to solving of difficult tasks. Basal function of the CNS was normal and there were no effects on learning of low grade tasks. A NOEL was not established.

이 시험은 관찰된 독성 평가변수, 즉 자궁 내에서 발달 중인 신경계의 기능에 이 용매가 미치는 영향 때문에 선정되었다. 이것이 영구적인 영향인지 가역적인 영향인지 알 수 없으므로 잠재적으로 심각한 독성이다. 이러한 발달 지연이 새끼의 낮은 체중에 기인한 것인지는 확실하지 않다. 그러나 EWG는 해석과 안전성 결정에 신중을 기하기로 하였다.

This study was chosen because of the toxicity endpoint that was seen, that is, the effect of the solvent on the function of the developing nervous system in utero. This is a potentially serious toxicity since we do not know if it is a permanent effect or if it is reversible. We are not sure if this delayed development could be due to the lower body weight of the pups. However, the EWG has decided to be cautious in its interpretation and in its safety decision.

이에 따라 EWG 위원들은 ICH 불순물: 잔류용매 가이드라인의 표 2에서 N-메틸피롤리돈을 클래스 2로 유지할 것을 권고한다. 또한 이 용매에 대해 위에 기술한 새로운 PDE와 한도를 공표하여야 한다. 클래스 2는 신경독성, 비유전독성 발암성, 최기형성 등 유의한 독성이 있는 용매를 포함하며, 이들 용매는 표에 제시된 PDE 한도까지로 사용을 제한하여야 한다.

The EWG members thus recommend that N-methylpyrrolidone should be kept in Class 2 in Table 2 in the ICH Impurities: Residual Solvents Guideline. A new PDE and limit as described above should also be declared for this solvent. Class 2 contains those solvents that have significant toxicities such as neurotoxicity, non-genotoxic carcinogenicity, teratogenicity etc., and should be limited in their use up to the PDE limits listed in the table.

ICH 3극 조화 가이드라인 이 가이드라인은 ICH 절차 Step 4에 도달하여 2011년 2월 4일 본 가이드라인에 통합되었으며, ICH의 3개 규제 당사자에게 채택이 권고된다.

ICH Harmonised Tripartite Guideline Having reached Step 4 of the ICH Process and incorporated into the core Guideline on 4 February 2011, this Guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

쿠멘(Cumene)[동의어: 쿠몰(Cumol), 이소프로필벤젠(isopropylbenzene), 이소프로필벤졸(isopropylbenzol), (1-메틸/에틸)벤젠((1-methyl/ethyl)benzene), 2-페닐프로판(2-phenylpropane)]은 ICH Q3C 가이드라인에 클래스 3, 즉 독성이 낮은 용매로 등재되어 있다. 1996년 11월 ICH Q3C 가이드라인이 Step 2에서 서명될 당시 EWG가 쿠멘의 1일 허용 노출량(PDE) 값을 설정하는 데 사용한 독성 자료의 요약은 Connelly 등 (1)에 발표되어 있다.

Cumene [synonyms: Cumol; isopropylbenzene; isopropylbenzol; (1-methyl/ethyl)benzene; 2-phenylpropane] is listed in the ICH Q3C guideline in Class 3, i.e., as a solvent with low toxicity. A summary of the toxicity data used by the EWG to establish a Permitted Daily Exposure (PDE) value for cumene at the time when the ICH Q3C guideline was signed off at Step 2 in November 1996 is published in Connelly et al. (1).

EWG의 이 보고서에 따르면 쿠멘에 대한 발암성 시험 자료는 없었다. 유전독성 자료와 관련하여, 쿠멘은 Ames 시험과 Saccaromyces cerevisiae에서 음성으로, 마우스 배아 세포를 사용한 시험관내 UDS 시험 및 세포 형질전환 시험에서 양성으로 보고되었다. PDE 값의 계산은 1956년에 발표된 랫드 독성시험에 근거하였다. 암컷 Wistar 랫드에 쿠멘을 154, 462 및 769 mg/kg 용량으로 주 5일, 6개월 동안 위관 투여하였다. 병리조직학적 변화는 없었으나 상위 두 용량에서 신장 무게가 약간 증가하여 NOEL이 154 mg/kg임을 시사하였다. 쿠멘의 PDE는 55.0 mg/day, 즉 쿠멘은 클래스 3에 등재할 독성이 낮은 용매라고 결론지었다. (1)

According to this report from the EWG no data from carcinogenicity studies with cumene were available. Regarding genotoxicity data cumene was reported negative in an Ames test and in Saccaromyces cerevisiae and positive in in vitro UDS and cell transformation assays using mouse embryo cells. Calculation of a PDE value was based on a rat toxicity study published in 1956. Female Wistar rats were given cumene at doses of 154, 462 and 769 mg/kg by gavage 5 days/week for 6 months. No histopathological changes but slight increases in kidney weights at the two higher doses were observed suggesting a NOEL of 154 mg/kg. It was concluded that the PDE for cumene is 55.0 mg/day i.e., cumene is a solvent with low toxicity to be listed in Class 3. (1)

한편 쿠멘이 설치류에서 발암성이 있음을 보여 주는 NTP 2년 흡입 시험 결과를 포함하여 새로운 독성 자료가 발표되었다. (2) 이에 따라 1999년 유지관리 협약에 따라 쿠멘의 PDE 값 재평가를 개시한다. 이 문서에서 개정 PDE 값을 설정하기 위해 Connelly 등 (1)에 자세히 기술된 표준 접근 방법(보정계수, ppm에서 mg/L로의 농도 환산, 생리학적 인자 값)을 사용하였다.

Meanwhile new toxicity data have been published including results from NTP 2-year inhalation studies showing that cumene is carcinogenic in rodents. (2) A reappraisal of the PDE value of cumene according to the maintenance agreement from 1999 is therefore initiated. For establishing a revised PDE value in this document the standard approaches (modifying factors, concentration conversion from ppm to mg/L, values for physiological factors) as described in detail in Connelly et al. (1) were used.

쿠멘은 간 S9 활성화 효소가 있는 조건과 없는 조건에서 시험하였을 때 S. typhimurium TA97, TA98, TA100 또는 TA1535 균주에서 변이원성이 없었다. 쿠멘은 복강내 주사로 투여한 수컷 랫드의 골수에서 소핵 다염성 적혈구를 작지만 유의하게 증가시켰다. 반면, 쿠멘에 3개월 동안 흡입 노출된 수컷(최대 1000 ppm) 또는 암컷(최대 500 ppm) 마우스의 말초혈액에서는 소핵 적혈구의 증가가 관찰되지 않았다. (2)

Cumene was not mutagenic in S. typhimurium strain TA97, TA98, TA100, or TA1535, when tested with and without liver S9 activation enzymes. Cumene induced small, but significant, increases in micronucleated polychromatic erythrocytes in bone marrow of male rats treated by intraperitoneal injection. In contrast, no increase in micronucleated erythrocytes was observed in peripheral blood of male (up to 1000 ppm) or female (up to 500 ppm) mice exposed to cumene by inhalation for 3 months. (2)

노출된 마우스의 폐 신생물에서 p53 및 K-ras 돌연변이가 각각 52% 및 87%로 발견되었으며, 챔버 대조군에서는 각각 0% 및 14%였다. 폐 종양에서 확인된 이러한 돌연변이 양상은 DNA 손상과 유전체 불안정성이 마우스의 폐암 발생에 기여 요인일 수 있음을 시사한다. (3) 그러나 전반적인 유전독성 프로파일은 쿠멘 또는 그 대사체의 직접적인 변이원성 작용기전이 종양 발생의 주된 원인이라는 충분한 증거를 제공하지 않는다. (2)

p53 and K-ras mutations were found in 52% and 87% of lung neoplasms in exposed mice compared to 0% and 14% in the chamber controls, respectively. This pattern of mutations identified in the lung tumors suggests that DNA damage and genomic instability may be contributing factors to the development of lung cancer in mice. (3) However, the overall genotoxic profile does not provide sufficient evidence for a direct mutagenic mode of action of cumene or its metabolites as the primary cause in tumorigenesis. (2)

F344 랫드를 공기 중 250, 500 또는 1000 ppm 농도의 쿠멘에 1일 6시간, 주 5일, 2년 동안 흡입 노출시켰다. 수컷에서 모든 용량 수준에서 비강 호흡상피 선종과 신세뇨관 선종 또는 암종(합산)의 발생률이 증가하였다. 암컷에서 모든 용량 수준에서 비강 호흡상피 선종의 발생률이 증가하였다. (2)

F344 rats were exposed to concentrations of 250, 500, or 1000 ppm of cumene in air by inhalation 6h/day, 5 days/week for 2 years. Increased incidences of respiratory epithelial adenoma in the nose and renal tubule adenoma or carcinoma (combined) in males at all dose levels. Increased incidences of respiratory epithelium adenoma in the nose in females at all dose levels. (2)

쿠멘의 분자량: 120.19 LOEL 250 ppm(발암 영향에 대한 NOEL은 확립되지 않았다)

Molecular weight of cumene: 120.19 LOEL 250 ppm (a NOEL for carcinogenic effects was not established)

랫드 호흡량: 290 l day^-1 랫드 체중: 0.425 kg

Rat respiratory volume: 290 l day^-1 Rat body weight: 0.425 kg

B6C3F1 마우스를 공기 중 125, 250 또는 500 ppm(암컷) 또는 250, 500 또는 1000 ppm(수컷) 농도의 쿠멘에 1일 6시간, 주 5일, 2년 동안 흡입 노출시켰다.

B6C3F1 mice were exposed to concentrations of 125, 250, or 500 ppm (females) or 250, 500, or 1000 ppm (males) of cumene in air by inhalation 6h/day, 5 days/week for 2 years.

모든 용량 수준에서 수컷과 암컷 모두 폐포/세기관지 신생물의 발생률이 증가하였다. 간세포 선종 또는 암종(합산)의 발생률은 암컷 생쥐에서 용량 관련 증가를 보였다. (2)

Increased incidences of alveolar/bronchiolar neoplasms in males and females at all dose levels. Incidences of hepatocellular adenoma or carcinoma (combined) showed a dose-related increase in female mice. (2)

LOEL 125 ppm(암컷 생쥐)

LOEL 125 ppm (female mice)

생쥐 호흡량: 43 l day-1 생쥐 체중: 0.028 kg

Mouse respiratory volume: 43 l day-1 Mouse body weight: 0.028 kg

설치류 시험에서 나타난 주요 발암 영향은 흡입 투여 경로(호흡기 및 후각 조직)와 관련될 수 있으며, 따라서 (주로) 경구 투여되는 의약품 중의 잔류용매에는 관련성이 없을 수 있다. 그러나 전신 발암 영향(수컷 랫드의 신장, 암컷 생쥐의 간)도 보고되었으므로, PDE 산출에 NTP 시험 자료를 사용하는 것은 적절한 것으로 판단된다.

The main carcinogenic effects in the rodent studies can be related to the inhalation route of administration (respiratory and olfactory tissues) and may therefore not be relevant for a residual solvent in (mainly) orally applied pharmaceuticals. However, systemic carcinogenic effects were also reported (kidney in male rats, liver in female mice) and the use of the NTP study data for calculation of a PDE is therefore considered appropriate.

이 용매의 종전 PDE는 50 mg/day를 초과하였으며(55 mg/day) 큐멘은 클래스 3에 분류되었다. 발암성 자료에 근거하여 새로 산출한 큐멘의 PDE는 0.7 mg/day이므로, 큐멘을 ICH 불순물: 잔류용매 가이드라인의 표 2에서 클래스 2로 분류할 것이 권장된다.

The former PDE for this solvent was greater than 50 mg/day (55 mg/day) and cumene was placed in Class 3. The newly calculated PDE for cumene based upon carcinogenicity data is 0.7 mg/day, therefore, it is recommended that cumene be placed into Class 2 in Table 2 in the ICH Impurities: Residual Solvents Guideline.

ICH 조화 가이드라인 이 가이드라인은 ICH 절차의 4단계에 도달하여 2016년 11월 9일 핵심 가이드라인에 통합되었으며, ICH 규제 당사자들에게 채택이 권장된다.

ICH Harmonised Guideline Having reached Step 4 of the ICH Process and incorporated into the core Guideline on 9 November 2016 this Guideline is recommended for adoption to the regulatory parties to ICH

트리에틸아민(TEA)은 화학 합성에서 촉매 용매로 사용된다(1,2). TEA는 물, 에탄올, 사염화탄소 및 에틸 에테르에 녹고 아세톤, 벤젠 및 클로로포름에 매우 잘 녹는 무색 액체이다. TEA의 증기압은 54 mmHg(20°C)이며, 강한 암모니아 냄새와 함께 폐와 비강을 자극하는 것으로 보고되었다(2,3).

Triethylamine (TEA) is used as catalytic solvent in chemical synthesis (1,2). It is a colourless liquid that is soluble in water, ethanol, carbon tetrachloride, and ethyl ether, and very soluble in acetone, benzene, and chloroform. TEA has a vapour pressure of 54 mmHg (20°C), and has been reported to be irritating to the lung and nasal passage with strong ammoniac odour (2,3).

사람 시험 자료에 따르면 TEA는 경구 또는 흡입 경로로 쉽게 흡수되고, 주로 소변으로 모화합물 및/또는 그 N-산화물 형태로 빠르게 배설된다(4-6). 사람 자원자 시험에서 2.5 ppm(10 mg/m3)을 초과하는 노출은 국소적으로 유발된 각막 부종으로 인해 일시적인 시각 장애를 일으켰으며(4,7), 각막 영향이 나타난 노출 수준에서 전신 영향은 관찰되지 않았다. 냄새 역치는 0.0022~0.48 mg/m3 범위였다(8-10).

Data from human studies show that TEA is easily absorbed via the oral or inhalation route and is rapidly excreted, mainly in the urine, as the parent compound and/or its N-oxide (4-6). In studies in human volunteers, exposures of more than 2.5 ppm (10 mg/m3) caused transient visual disturbance (4,7) due to a locally induced cornea swelling; no systemic effects were observed at the exposures which showed the cornea effect. The odour thresholds ranged from 0.0022 to 0.48 mg/m3 (8-10).

에임스 시험에서 TEA는 대사 활성화 유무와 관계없이 표준 살모넬라 균주에서 돌연변이를 유발하지 않았다(11). TEA는 대사 활성화 유무와 관계없이 차이니즈 햄스터 난소 세포에서 자매염색분체교환을 유발하지 않았다(12). 생체내 시험에서 TEA를 30일 또는 90일 동안 1 mg/m3(0.25 ppm) 및 10 mg/m3(2.5 ppm)으로 연속 흡입 노출한 랫드의 골수에서 TEA는 이수성을 유발하였으나 염색체 이상 유발성은 없었다(13). 약한 이수성 유발 영향은 저용량과 초기 시점에서만 관찰되었으며, 시험의 결함으로 인해 이 소견의 관련성은 매우 의심스럽다. 전반적으로, 이용 가능한 자료는 TEA의 유의한 유전독성 가능성에 대한 근거를 제공하지 않는다.

In an Ames test TEA did not induce mutations in standard Salmonella strains with or without metabolic activation (11). TEA did not induce sister chromatid exchanges in Chinese hamster ovary cells with or without metabolic activation (12). In an in vivo study, TEA induced aneuploidy but was not clastogenic in the bone marrow of rats exposed to 1 mg/m3 (0.25 ppm) and 10 mg/m3 (2.5 ppm) TEA via continuous inhalation for 30 or 90 days (13). The weak aneugenic effect was observed at the low dose and early time point only; due to study deficiencies the relevance of this finding is highly questionable. Overall, the available data do not provide evidence for a relevant genotoxic potential of TEA.

이용 가능한 자료가 없다.

No data available.

생식독성에 관한 신뢰할 만한 정보는 없다. 랫드(군당 성별 10마리)에 TEA를 음용수로 0, 2 또는 200 ppm(약 0, 0.14 또는 14 mg/kg/day) 투여한 3세대 생식시험이 미국 환경보호청(US EPA) 통합위해정보시스템(IRIS) 평가 검토에 인용되었다(14). 관찰된 증상이 없어 3세대에서는 고용량을 500 ppm으로 높였다. 2세대에 걸쳐 200 ppm에서 뚜렷한 영향은 나타나지 않았다. 그러나 측정된 평가변수의 결함으로 인해 이 시험 자료는 1일 허용 노출량(PDE) 결정에서 제외되었다.

No reliable information about reproductive toxicity is available. A three-generation reproductive study in which rats (10/sex/group) were administered 0, 2, or 200 ppm (c.a. 0, 0.14 or 14 mg/kg/day) TEA in drinking water was cited in the United States Environmental Protection Agency (US EPA) Integrated Risk Information System assessment review (14). The high dose was increased to 500 ppm in the third generation due to a lack of observed symptoms. No apparent effects occurred at 200 ppm through two generations. However, due to deficiencies in end-points measured the study data were disregarded from determining a Permitted Daily Exposure (PDE).

랫드를 이용한 아만성 흡입시험(경제협력개발기구[OECD] 시험 가이드라인 413 및 OECD 시험 가이드라인 452와 유사)이 PDE 도출에 가장 적합한 공개 동물시험으로 판단된다. F344 랫드(군당 성별 50마리)를 0, 25 또는 247 ppm(0, 0.10 또는 1.02 mg/L) 농도로 1일 6시간, 주 5일, 28주 동안 전신 흡입 노출하였다(15). 모든 용량군에서 통계적으로 유의한 투여 관련 전신 영향은 관찰되지 않았다. 수컷 랫드에서 용량 관련 체중의 경미한 감소가 관찰되었으나 체중 증가량은 통계적으로 영향을 받지 않았다. 이 시험의 무영향용량(NOEL)은 247 ppm이었다.

A sub-chronic inhalation study (similar to Organisation for Economic Cooperation and Development [OECD] Test Guideline 413 and OECD Test Guideline 452) in rats is considered to be the most relevant published animal study for deriving a PDE. F344 rats (50 rats/group/sex) were exposed by whole body inhalation at concentrations of 0, 25, or 247 ppm (0, 0.10 or 1.02 mg/L) for 6 hours/day, 5 days/week for 28 weeks (15). No statistically significant treatment-related systemic effects were observed at all dose groups. Body weight gain was not statistically affected, although a slight dose-related decrease of body weight in male rats was observed. The No Observed Effect Level (NOEL) of this study was 247 ppm.

TEA의 분자량: 101.19 g/mol NOEL 247 ppm

Molecular weight of TEA: 101.19 g/mol NOEL 247 ppm

랫드 호흡량: 290 L day-1 랫드 체중: 0.425 kg

Rat respiratory volume: 290 L day-1 Rat body weight: 0.425 kg

명백한 시험 결함으로 인해 그 밖의 공개 동물 독성 자료는 PDE 결정에서 제외되었다.

Due to obvious study deficiencies other published animal toxicity data were disregarded from determining a PDE.

랫드 아만성 흡입시험의 NOEL에 근거하여 산출한 TEA의 PDE는 62.5 mg/day이다. 제안된 PDE가 50 mg/day를 초과하므로, TEA를 ICH 불순물: 잔류용매 가이드라인의 표 3에서 클래스 3("독성 가능성이 낮은 용매")으로 분류할 것이 권장된다.

The calculated PDE for TEA based upon the NOEL of the rat sub-chronic inhalation study is 62.5 mg/day. Since the proposed PDE is greater than 50 mg/day it is recommended that TEA be placed into Class 3 (“solvents with low toxic potential”) in Table 3 in the ICH Impurities: Residual Solvents Guideline.

메틸이소부틸케톤(MIBK)은 1997년 ICH Q3C 모 가이드라인에 클래스 3, 즉 당시 이용 가능한 독성 자료의 검토에 근거한 독성이 낮은 용매로 등재되었으며, 그 결과 MIBK의 1일 허용 노출량(PDE) 값은 100 mg/day였다(1). 미국 국립독성프로그램(NTP)의 2년 랫드 및 생쥐 흡입 발암성 시험 결과와 생식·발생독성에 관한 공개 시험을 포함한 새로운 독성 자료에 따라, 전문가 작업반은 MIBK의 PDE 값을 재평가하였다.

Methylisobutylketone (MIBK) is listed in the ICH Q3C parent Guideline of 1997 in Class 3, i.e., as a solvent with low toxicity based on a review of toxicity data available at that time resulting in a Permitted Daily Exposure (PDE) value for MIBK of 100 mg/day (1). Due to new toxicity data including results from National Toxicology Program (NTP) 2-year rat and mouse inhalation carcinogenicity studies and published studies on reproductive and developmental toxicity the Expert Working Group has re-evaluated the PDE value of MIBK.

1997년 마지막 평가 이후 유전독성에 관한 추가 정보는 보고되지 않았다. 이용 가능한 자료는 MIBK가 유전독성이 없음을 시사한다.

No additional information about genotoxicity has been reported, since the last assessment was conducted in 1997. The available data suggest that MIBK is not genotoxic.

MIBK는 NTP의 2년 랫드 및 생쥐 흡입시험에서 연구되었다. F344/N 랫드와 B6C3F1 생쥐(군당 성별 50마리)를 MIBK에 0, 450, 900 또는 1800 ppm 농도로 1일 6시간, 주 5일, 2년간 흡입 노출하였다. 1800 ppm에서 수컷 랫드의 생존율이 감소하였다(4). 900 및 1800 ppm의 수컷 랫드와 1800 ppm의 암컷 생쥐에서 체중 증가량이 감소하였다. MIBK 독성 및 발암성의 주요 표적은 랫드에서는 신장, 생쥐에서는 간이었다. NTP 기술보고서는 랫드와 생쥐에서 MIBK의 발암 활성에 대한 일부 증거가 있다고 결론지었다(4,5). 이 NTP 자료에 근거하여 IARC는 MIBK를 2B군 발암물질("사람에게 발암 가능성이 있음")로 분류하였다(6).

MIBK has been studied by NTP in 2-year rat and mouse inhalation studies. F344/N rats and B6C3F1 mice (50 animals/sex/group) were exposed to MIBK at concentrations of 0, 450, 900, or 1800 ppm by inhalation, 6 hours per day, 5 days per week for two years. Survival was decreased in male rats at 1800 ppm (4). Body weight gains were decreased in male rats at 900 and 1800 ppm and in female mice at 1800 ppm. The primary targets of MIBK toxicity and carcinogenicity were the kidney in rats and the liver in mice. The NTP Technical Report concluded that there was some evidence of carcinogenic activity of MIBK in rats and mice (4,5). Based on these NTP data, IARC has classified MIBK as a group 2B carcinogen (“possibly carcinogenic to humans”) (6).

랫드 NTP 시험에서 MIBK는 최고 용량의 수컷에서 만성 진행성 신병증(CPN)을 증가시켰고 신세뇨관 선종 및 암종의 발생률을 경미하게 증가시켰다. 추가 기전 연구는 수컷 랫드의 신세뇨관 종양이 사람과 관련이 없는 것으로 판단되는, 잘 알려진 수컷 랫드 특이적 α2u-신병증 매개 작용 방식을 통해 발생했을 가능성이 가장 높다는 명확한 증거를 제공한다(7). 암컷 랫드에서도 CPN 악화가 관찰되었으며(모든 노출 농도에서 CPN 발생률 증가, 1800 ppm에서 중증도 증가), 그 사람 관련성은 현재 명확하지 않다. 1800 ppm 수컷 랫드에서의 단핵세포 백혈병 증가와 1800 ppm 암컷 랫드에서의 신장 간엽 종양 2건(매우 드문 종양으로 NTP 과거 대조 동물에서는 관찰되지 않음) 발생은 MIBK 노출과의 관계가 불확실한 소견이었다(5).

In the rat NTP study, MIBK caused an increase in Chronic Progressive Nephropathy (CPN) and a slight increase in the incidences of renal tubule adenoma and carcinomas in males at the highest dose. Further mechanistic studies provide clear evidence that the renal tubular tumors in male rats are most likely caused through the well-known male rat specific α2u-nephropathy-mediated mode of action, which is considered to be without relevance to humans (7). Exacerbated CPN was also observed in female rats (increases in the incidence of CPN in all exposure concentrations and in the severity at 1800 ppm) the human relevance of which is currently unclear. Increases in mononuclear cell leukemias in male rats at 1800 ppm and the occurrence of two renal mesenchymal tumors (very rare tumor, not observed in NTP historical control animals) in female rats at 1800 ppm were findings with uncertain relationship to MIBK exposure (5).

MIBK 랫드 발암성 시험 결과로부터 두 가지 시나리오에 근거하여 PDE를 산출한다.

From the results of the rat carcinogenicity study with MIBK, PDEs are calculated based on two different scenarios:

MIBK의 분자량: 100.16 g/mol

Molecular weight of MIBK: 100.16 g/mol

시나리오 1: LOEL(CPN) 450 ppm(랫드)

Scenario 1: LOEL(CPN) 450 ppm (rat)

랫드 호흡량: 290 L day-1 랫드 체중: 0.425 kg

Rat respiratory volume: 290 L day-1 Rat body weight: 0.425 kg

시나리오 2: NOEL(종양) 900 ppm(랫드)

Scenario 2: NOEL(tumor) 900 ppm (rat)

랫드 호흡량: 290 L day-1 랫드 체중: 0.425 kg

Rat respiratory volume: 290 L day-1 Rat body weight: 0.425 kg

생쥐 시험에서 MIBK는 1800 ppm에 노출된 수컷 및 암컷 생쥐에서 간세포 선종 및 선종 또는 암종(합산)의 발생률을 증가시켰다. 추가 기전 연구는 생쥐 간 종양이 구성적 안드로스탄 수용체(CAR) 매개 작용 방식(MOA)에 의한 것이라는 명확한 증거를 제공한다(8). 이 MOA는 사람과 관련이 없는 것으로 확인되었으므로(9), 생쥐 2년 시험 자료에 근거한 PDE 산출은 하지 않았다.

In the mouse study, MIBK increased the incidence of hepatocellular adenomas, and adenoma or carcinoma (combined) in male and female mice exposed to 1800 ppm. Further mechanistic studies provide clear evidence for a constitutive androstane receptor (CAR)-mediated mode of action (MOA) for the mouse liver tumors (8). Since this MOA has been identified as not relevant for humans (9), no PDE calculation was done based on the mouse 2-year study data.

발생독성시험에서 임신한 F-344 랫드를 임신 6일부터 15일까지 1일 6시간, 0, 300, 1000 또는 3000 ppm 용량의 MIBK에 흡입 노출하였다. 3000 ppm에서 관찰된 일부 태자 독성(태자 체중 감소 및 골격 골화 감소)은 모체 독성에 따른 이차적 영향으로 판단된다. 1000 ppm에서는 모체, 배아 또는 태자 독성이 없었다(2).

In a developmental toxicity study, pregnant F-344 rats were exposed to MIBK by inhalation at doses 0, 300, 1000, or 3000 ppm, 6 hours/day on gestational day 6 through 15. Some fetotoxicities (reduced fetal body weight and reductions in skeletal ossification) observed at 3000 ppm are considered to be secondary to maternal toxicities. There was no maternal, embryo, or fetal toxicity at 1000 ppm (2).

2세대 생식시험에서 SD 랫드를 0, 500, 1000 또는 2000 ppm 농도의 MIBK에 1일 6시간, F0 세대의 교배 전부터 F2 세대의 수유기까지를 포함하는 70일 동안 전신 흡입 노출하였다. 생식 영향에 대한 NOEL은 시험한 최고 농도인 2000 ppm이었고, 신생자 독성에 대한 NOEL은 급성 중추신경계 억제 영향에 근거하여 1000 ppm이었다(3).

In a two-generation reproduction study, SD rats were exposed to MIBK via whole-body inhalation at concentrations of 0, 500, 1000, or 2000 ppm, 6 hours/day, for 70 days covering the period prior to mating of F0 generation through the lactation period of F2 generation. The NOEL for reproductive effects was 2000 ppm, the highest concentration tested; the NOEL for neonatal toxicity was 1000 ppm, based on acute Central Nervous System depressive effects (3).

MIBK의 종전 PDE는 50 mg/day를 초과하였으며(100 mg/day) 이 용매는 클래스 3에 분류되었다. 새로 산출한 MIBK의 PDE는 NTP 2년 흡입시험에서 수컷 및 암컷 랫드의 종양에 대한 NOEL과 암컷 랫드의 만성 진행성 신병증에 대한 LOEL에 근거하며, 두 경우 모두 PDE는 45 mg/day로 산출되었다. 따라서 MIBK를 ICH 불순물: 잔류용매 가이드라인의 표 2에서 클래스 2로 분류할 것이 권장된다.

The former PDE of MIBK was greater than 50 mg/day (100 mg/day) and the solvent was placed in Class 3. The newly calculated PDE of MIBK is based upon the NOEL for tumors in male and female rats and the LOEL for chronic progressive nephropathy in female rats from the NTP 2-year inhalation study; in both cases a PDE of 45 mg/day was calculated. Therefore, it is recommended that MIBK be placed into Class 2 in Table 2 in the ICH Impurities: Residual Solvents Guideline.

ICH 조화 가이드라인

ICH Harmonised Guideline

2-메틸테트라히드로푸란(2-MTHF, 동의어: 2-methyloxolane, tetrahydrosylvan, tetrahydro-2-methylfuran; CAS 번호 96-47-9)은 에테르 같은 냄새가 나는 무색의 휘발성 액체이다. 2-MTHF는 통상 두 가지 거울상 이성질체((S)+ 및 (R)-)로 구성된 라세미 혼합물로 합성되는 유기 용매이다. 물에 대한 용해도는 제한적이며 온도가 높아질수록 감소한다. 증기압은 102 millimeters of mercury(mmHg)(20°C)이다(1). 실용적인 이유로, 합성 공정에서 용매로 사용될 때 2-MTHF는 라세미 혼합물이다.

2-Methyltetrahydrofuran (2-MTHF, synonyms: 2-methyloxolane, tetrahydrosylvan; tetrahydro-2-methylfuran; CAS Number 96-47-9) is a colourless, volatile liquid with ether-like odour. 2-MTHF is an organic solvent usually synthesized as a racemic mixture consisting of two enantiomeric forms ((S)+ and (R)-). Solubility in water is limited and decreases with increasing temperature. It has a vapour pressure of 102 millimeters of mercury (mmHg) (20°C) (1). For practical reasons, 2-MTHF is a racemic mixture when used as a solvent in synthetic processes.

2-MTHF는 테트라히드로푸란을 대체하는 촉매 용매로 점점 더 많이 사용되고 있으며, 테트라히드로푸란에 비해 물과의 혼화성이 훨씬 낮다.

2-MTHF is increasingly used as a catalytic solvent in exchange of tetrahydrofuran and is much less miscible with water compared to tetrahydrofuran.

2-MTHF는 Salmonella typhimurium(3) 및 Escherichia coli WP2 uvrA(2)를 이용한 에임스 세균 복귀돌연변이 시험에서 돌연변이원성이 없었다. 2-MTHF는 또한 시험관내에서 L5178Y 생쥐 림프종 세포 TK+/- 시험(3)과 사람 말초혈액 림프구를 이용한 염색체 이상 시험(2)으로, 생체내에서 랫드 3개월 경구 반복투여독성시험에 통합된 골수 소핵시험(2)으로 시험되었다. S9 존재 하의 생쥐 림프종 시험을 제외한 모든 시험 결과가 음성이었으며, 이 시험은 추가 설명 없이 결론 불충분으로 판단되었다(3). 결론적으로, 2-MTHF가 유전독성이 있다는 증거는 없다.

2-MTHF was not mutagenic in the Ames bacterial reverse mutation assay with Salmonella typhimurium (3) and Escherichia coli WP2 uvrA (2). 2-MTHF was also tested in vitro in a L5178Y mouse lymphoma cell TK+/- assay (3), in a chromosome aberration assay in human peripheral blood lymphocytes (2), and in vivo in a bone marrow micronucleus test integrated into a 3-month oral repeated-dose toxicity study in rats (2). All test results were negative except for the mouse lymphoma assay in the presence of S9, which was considered inconclusive without further explanation (3). In conclusion, there is no evidence that 2-MTHF is genotoxic.

2-MTHF에 대한 이용 가능한 자료가 없다.

No data for 2-MTHF are available.

2-MTHF는 OECD TG414에 따른 GLP 준수 출생 전 발생독성시험에서 랫드에 100, 300 및 1,000 milligrams per kilogram per day(mg/kg/day) 용량으로 시험되었다(4). 1,000 mg/kg/day에서 2-MTHF는 모체 체중 증가량의 경미한 감소, 임신 자궁 무게의 경미한 감소 및 태자 체중의 근소한 감소를 일으켰다. 태자 성장에 대해서는 경미한 영향만 관찰되었으며, 최고 용량에서 전반적인 태자 생존과 발생은 영향을 받지 않은 것으로 판단되었다. 무독성용량(NOAEL)은 1,000 mg/kg/day로 판단되었다. 그러나 상세한 독성 정보를 이용할 수 없으므로, 이 시험은 1일 허용 노출량(PDE) 산출의 근거로 사용되지 않았다.

2-MTHF was tested in a GLP-compliant prenatal developmental toxicity study according to OECD TG414 in rats with doses of 100, 300 and 1,000 milligrams per kilogram per day (mg/kg/day) (4). At 1,000 mg/kg/day, 2-MTHF caused slightly reduced maternal weight gain, slightly lower gravid uterus weight, and marginally reduced foetal body weight. Only slight effects on foetal growth were observed and overall foetal survival and development were considered unaffected at the highest dose. The no-observed-adverse-effect level (NOAEL) was considered 1,000 mg/kg/day. However, as detailed toxicity information is not available, this study was not used to support the calculation of a permitted daily exposure (PDE).

제브라피시를 이용한 급성 배아독성 및 기형유발성 시험에서 2-MTHF는 860–8,600 milligrams/liter(mg/L) 범위의 농도로 시험되었다(5). 2-MTHF의 급성 배아독성은 명목 LC50 값 2,980 mg/L에서 관찰되었다. 명목 농도 ≥ 1,720 mg/L에서의 부종 증가, 명목 농도 2,580 mg/L에서 혈액 순환이 검출되지 않는 배아 수의 증가 및 불충분한 색소 침착과 같은 아치사 영향도 관찰되었다. 이 시험에서 2-MTHF의 기형유발 영향은 관찰되지 않았다.

In an acute embryo toxicity and teratogenicity test in zebrafish, 2-MTHF was tested at concentrations ranging from 860 – 8,600 milligrams/liter (mg/L) (5). Acute embryo toxicity was observed for 2-MTHF at a nominal LC50 value of 2,980 mg/L. Sublethal effects were also observed, such as an increase in oedema at nominal concentrations ≥ 1,720 mg/L, as well as an increased number of embryos without detectable blood circulation and insufficient pigmentation at a nominal concentration of 2,580 mg/L. Teratogenic effects were not observed with 2-MTHF in this assay.

Crl:CD (SD) 랫드에서 2-MTHF 라세미체를 이용한 3개월 경구 반복투여독성시험 2건이 기술되어 있으며, 하나는 회복 기간이 없고(2) 다른 하나는 1개월 회복 기간이 있다(6). 최고 용량은 첫 번째 시험에서 26 mg/kg/day(2), 두 번째 시험에서 1,000 mg/kg/day였다(6). 첫 번째 시험에서는 2-MTHF 투여 관련 관찰 소견이 나타나지 않았다(2). 두 번째 시험에서는 용량군당 수컷 10마리와 암컷 10마리를 80, 250, 500 및 1,000 mg/kg/day 용량으로 투여하였다(6). 1개월 무투여 회복 기간에는 대조군과 고용량군에서 성별 5마리씩을 포함하였다. 투여 관련 관찰 소견은 대체로 ≥ 500 mg/kg/day 용량에서 나타났다.

Two 3-month oral repeated-dose toxicity studies in Crl:CD (SD) rats have been described with 2-MTHF racemate; one without a recovery period (2) and one with a 1-month recovery period (6). The top dose in the first study was 26 mg/kg/day (2), and in the second study 1,000 mg/kg/day (6). 2-MTHF treatment-related observations were not seen in the first study (2). In the second study, groups of 10 male and 10 female rats per dose group were treated with doses of 80, 250, 500, and 1,000 mg/kg/day (6). The 1-month treatment-free recovery period included 5 animals/sex for the control and the high-dose groups. Treatment-related observations were generally seen at doses ≥ 500 mg/kg/day.

신장 무게(≥ 500 mg/kg/day에서 증가), 혈중 콜레스테롤(1,000 mg/kg/day에서 증가) 및 프로트롬빈 시간(≥ 500 mg/kg/day에서 감소)에 대한 경미한 영향 외에, 시험물질 관련 현미경 소견은 1,000 mg/kg/day에서의 간세포 소엽중심성 비대뿐이었다. 그러나 회복군에서는 영향이 관찰되지 않았으므로 관찰된 영향은 완전히 가역적인 것으로 볼 수 있다. 두 번째 시험의 무영향용량(NOEL)은 250 mg/kg/day로 판단되었다.

Besides slight effects on kidney weights (increased at ≥ 500 mg/kg/day), blood cholesterol (increased at 1,000 mg/kg/day) and prothrombin time (decreased at ≥ 500 mg/kg/day), the only test article-related microscopic observation was hepatocellular centrilobular hypertrophy at 1,000 mg/kg/day. However, no effects were observed in the recovery group and the observed effects can therefore be regarded as completely reversible. The no-observed-effect level (NOEL) in the second study was considered 250 mg/kg/day.

PDE 산출에는 NOEL 250 mg/kg/day를 사용하였다.

The NOEL of 250 mg/kg/day was used in the PDE calculation:

랫드 아만성 경구시험의 NOEL에 근거하여 산출한 2-MTHF의 PDE는 50 milligrams per day(mg/day)이다. PDE가 50 mg/day이므로, 2-MTHF를 의약품 국제조화위원회(ICH) Q3C 불순물: 잔류용매 가이드라인의 표 3에서 클래스 3 "독성 가능성이 낮은 용매"로 분류할 것이 권장된다.

The calculated PDE for 2-MTHF is 50 milligrams per day (mg/day) based upon the NOEL of the rat sub-chronic oral study. Since the PDE is 50 mg/day, it is recommended that 2-MTHF be placed into class 3 “Solvents With Low Toxic Potential” in Table 3 in the International Council for Harmonisation (ICH) Q3C guideline on Impurities: Residual Solvents.

시클로펜틸 메틸 에테르(CPME: CAS 번호 5614-37-9)는 의약품 화학 개발에서 테트라히드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르 등 더 일반적인 유사체의 대안으로 사용된다(1,2).

Cyclopentyl methyl ether (CPME: CAS Number 5614-37-9) is used in pharmaceutical chemical development as an alternative to its more common analogues, such as tetrahydrofuran and tert-butyl methyl ether (1,2).

CPME의 증기압은 25°C에서 44.9 mmHg, Log Pow는 1.59, 수용해도는 1.1 grams per 100 grams(23°C)이다(3,4).

The vapour pressure of CPME is 44.9 mmHg at 25°C, the Log Pow is 1.59, and the water solubility is 1.1 grams per 100 grams (23 °C) (3,4).

CPME는 화학물질의 분류 및 표지에 관한 세계조화시스템(GHS)에서 EC No 1272/2008에 따라 피부 자극성(H315) 및 눈 자극성(H319) 물질로 분류된다. CPME는 국소 림프절 시험에서 피부 감작 유발 가능성을 보이지 않았다. 랫드에서 LD50은 급성 경구 노출 시 1,000–2,000 mg/kg, 경피 노출 시 2,000 mg/kg 초과, 흡입 노출 시 21.5 mg/L 초과이다. 사람 독성 자료는 보고된 바 없다(2).

CPME is classified as an irritant to skin (H315) and eye (H319) in accordance with EC No 1272/2008, in the Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals. CPME did not show the potential to induce skin sensitization in the local lymph node assay. In rats, LD50 for acute oral exposure is 1,000–2,000 mg/kg, for dermal exposure it is greater than 2,000 mg/kg, and for inhalation exposure it is greater than 21.5 mg/L. No human toxicity data have been reported (2).

유전독성시험 결과가 보고되었다(1,2). CPME는 대사 활성화 유무와 관계없이 S. typhimurium 시험 균주 TA98, TA100, TA1535, TA1537 및 E. coli WP2 uvrA를 이용한 에임스 세균 복귀돌연변이 시험에서 최대 5,710 micrograms per plate(1) 및 5,000 micrograms per plate(2) 농도까지 돌연변이원성이 없었다. 사람 림프구에서 최대 1.1 milligrams per millilitre(mg/mL) 농도까지, 차이니즈 햄스터 폐 세포에서 최대 1.0 mg/mL 농도까지 수행한 시험관내 포유류 염색체 이상 시험에서도 음성 결과가 얻어졌다(2).

The results of genotoxicity tests have been reported (1,2). CPME was not mutagenic in the Ames bacterial reverse mutation assays in S. typhimurium test strains TA98, TA100, TA1535, TA1537 and E. coli WP2 uvrA with and without metabolic activation at concentrations up to 5,710 micrograms per plate (1) and 5,000 micrograms per plate (2). Negative results were also obtained in in vitro mammalian chromosome aberration tests in human lymphocytes at concentrations up to 1.1 milligrams per millilitre (mg/mL) and in Chinese hamster lung cells at concentrations up to 1.0 mg/mL (2).

최대 31 mg/kg/day 용량의 3개월 경구 반복투여시험에 통합된 생체내 랫드 소핵시험(1)과 최대 2,000 mg/kg 단회 경구 용량의 CD-1 생쥐 생체내 포유류 적혈구 소핵시험(2)에서도 유전독성 가능성은 나타나지 않았다. 결론적으로, CPME가 유전독성이 있다는 증거는 없다.

An in vivo rat micronucleus test integrated in a 3-month oral repeated-dose study up to a dose of 31 mg/kg/day (1) and an in vivo mammalian erythrocyte micronucleus test in CD-1 mice at single oral doses up to 2,000 mg/kg (2) also did not indicate any genotoxic potential. In conclusion, there is no evidence that CPME is genotoxic.

이용 가능한 자료가 없다.

No data are available.

2세대 생식독성시험에서 CPME를 랫드에 음용수로 313, 1,250 또는 5,000 mg/mL 용량으로 투여하였다(5). 최고 용량에서 관찰된 F1 세대 및 F2 세대 새끼의 체중 감소 외에, 생식 지표의 다른 유의한 변화는 보고되지 않았다. 이 시험의 무독성용량(NOAEL)은 193.45 mg/kg/day(음용수 중 1,250 mg/L)로 추정되었다. 그러나 이 시험의 상세한 독성 정보를 이용할 수 없으므로, 이 시험은 PDE 산출의 근거로 사용되지 않았다.

In a two-generation reproductive toxicity study, CPME was administered to rats in drinking water at doses of 313, 1,250, or 5,000 mg/mL (5). Other than decreased body weights of pups in the F1 generation and F2 generation which were observed at the highest dose, no other significant changes in reproductive parameters were reported. The no-observed-adverse-effect level (NOAEL) of this study was estimated to be 193.45 mg/kg/day (1,250 mg/L in drinking water). However, as detailed toxicity information from this study is not available, this study was not used to support the calculation of a PDE.

CPME는 랫드를 이용한 경구 반복투여시험 2건과 흡입 반복투여시험 1건에서 연구되었다.

CPME was studied in two oral and one inhalation repeated-dose studies in rats.

14일 회복 기간이 있는 28일 시험에서 Crj: Crl:CD(SD) 랫드에 CPME를 옥수수유에 녹여 15, 150 또는 700 mg/kg/day로 경구 위관 투여하였다(2,6). 700 mg/kg/day 수컷에서 투여 12일과 15일 사이에 예정되지 않은 사망 6건이 발생하였으며, 이는 불량한 임상 상태에 기인한 것으로 판단되었다. 700 mg/kg/day의 수컷과 암컷에서 유연이 흔히 관찰되었다. 150 mg/kg/day의 수컷 1마리에서 유연이 2회 발생하였으나, 이 소견은 유해한 것으로 판단되지 않았다. 700 mg/kg/day의 수컷에서 운동성 감소, 털 세움, 비정상 보행, 떨림, 경련, 웅크린 자세, 빠른 호흡 및 마른 외관이 관찰되었다. 700 mg/kg/day의 암컷에서 체중 증가량 감소가 관찰되었다.

In a 28-day study with a 14-day recovery period, Crj: Crl:CD(SD) rats were administered CPME by oral gavage at 15, 150, or 700 mg/kg/day in corn oil (2,6). Six unscheduled deaths occurred in males at 700 mg/kg/day between days 12 and 15 of treatment and were attributed to poor clinical conditions. Salivation was commonly observed in males and females at 700 mg/kg/day. Salivation occurred twice in one male at 150 mg/kg/day; however, this finding was not considered adverse. Decreased motor activity, piloerection, abnormal gait, tremors, convulsion, hunched posture, fast respiration, and thin appearance were observed in males at 700 mg/kg/day. Decreased body weight gain was observed in females at 700 mg/kg/day.

모든 임상 소견과 체중 증가량 변화는 회복 기간 후 해소되었다. 이 시험에서 CPME의 그 밖의 독성 영향은 없었다. 이 시험의 무영향용량(NOEL)은 150 mg/kg/day로 결정되었다.

All clinical findings and changes in bodyweight gains resolved after the recovery period. There were no other toxicological effects of CPME in this study. The no-observed-effect level (NOEL) of this study was determined to be 150 mg/kg/day.

90일 시험에서 Sprague Dawley Crl:CD(SD) 랫드에 CPME를 옥수수유에 녹여 최대 31 mg/kg/day까지 경구 위관 투여하였다(1). CPME 관련 생전 또는 사후 소견은 없었다. 임상 징후, 혈액학 및 혈액생화학 소견 등 시험 설계와 시험 결과에 관한 상세한 정보는 공개되지 않았으나, 저자들은 이 시험의 NOEL을 31 mg/kg/day로 판단하였다. 또 다른 90일 시험에서 Sprague Dawley 랫드에 CPME를 물에 녹여 최대 500 mg/kg/day까지 경구 위관 투여하였다(7). 이 시험의 NOAEL은 32 mg/kg/day로 추정되었다. 그러나 이 시험의 상세한 독성 정보가 공개되지 않았고 이 시험이 GLP에 따라 수행되지 않았으므로, 이 시험은 PDE 산출의 근거로 사용되지 않았다.

In a 90-day study, Sprague Dawley Crl:CD(SD) rats were administered up to 31 mg/kg/day CPME by oral gavage in corn oil (1). There were no CPME-related ante-mortem or post-mortem findings. Detailed information on the experimental design and study results, such as clinical signs, haematology, and blood chemistry findings, were not publicly available, although the authors considered the NOEL of this study to be 31 mg/kg/day. In another 90-day study, Sprague Dawley rats were administered up to 500 mg/kg/day CPME by oral gavage in water (7). The NOAEL of this study was estimated to be 32 mg/kg/day. However, as detailed toxicity information from this study is not publicly available and this study was not conducted under GLP, this study was not used to support the calculation of a PDE.

28일 회복 기간이 있는 90일 시험에서 Crj: CD (SD) IGS 랫드를 기체 상태의 CPME에 최대 4 mg/L까지(1일 6시간, 주 5일) 전신 흡입 노출하였다(2). 4 mg/L에서 독성 영향이 나타났으며, 여기에는 유연 및 콧물의 임상 소견, 체중 감소, 알라닌 아미노전이효소 및 칼륨 수치 증가(수컷), 신장의 절대 무게 및 체중 대비 상대 무게 증가(수컷), 신장 근위세뇨관 상피의 유리질 소적, 방광 점막 상피의 단순 과형성이 포함되었다. 모든 유해 영향은 회복 기간 후 가역적이었다. 이 시험의 NOEL은 0.84 mg/L로 결정되었다.

In a 90-day study with a 28-day recovery period, Crj: CD (SD) IGS rats were exposed to gaseous CPME up to 4 mg/L (6 hours/day, 5 days/week) by whole-body inhalation exposure (2). Toxic effects occurred at 4 mg/L and included clinical findings of salivation and nasal discharge, decreased body weights, increased levels of alanine aminotransferase and potassium (in males), increased absolute and body weight-relative kidney weight (in males), hyaline droplets in the proximal tubular epithelium of the kidney, and simple hyperplasia of the mucosal epithelium of the urinary bladder. All adverse effects were reversible following the recovery period. The NOEL of this study was determined to be 0.84 mg/L.

CPME 독성에 관해 가장 적절하고 문서화가 잘 된 시험은 28일 랫드 경구시험이었다. PDE는 이 시험에서 확인된 NOEL 150 mg/kg/day에 근거하여 산출하였다.

The most appropriate and well-documented study for CPME toxicity was the 28-day oral rat study. The PDE was calculated based on the identified NOEL of 150 mg/kg/day from this study.

28일 경구 독성시험의 NOEL에 근거하여 산출한 CPME의 PDE는 15 mg/day이다. 따라서 CPME를 ICH Q3C 가이드라인 표 2의 클래스 2 "제한이 필요한 용매"에 포함하는 것이 권장된다.

The calculated PDE for CPME is 15 mg/day based upon the NOEL from the 28-day oral toxicity study. Therefore, it is recommended that CPME be placed into class 2 “Solvents To Be Limited” in Table 2 in ICH Q3C Guideline.

3급 부틸알코올(Tertiary-butyl alcohol; t-부틸알코올(t-Butyl alcohol), tert-부탄올(tert-butanol); TBA: CAS 번호 75-65-0)은 3차 지방족 알코올로서 알코올 변성제, 탈수제, 용매 등 다양한 용도로 사용된다(1). TBA는 물에 용해되며 증기압은 31 mm Hg(20°C)이다. TBA는 흡입 또는 섭취 후 빠르게 흡수되나, 피부를 통해서는 잘 흡수되지 않는다(2).

Tertiary-butyl alcohol (t-Butyl alcohol, tert-butanol; TBA: CAS Number 75-65-0) is a tertiary aliphatic alcohol and is used for a variety of purposes including as an alcohol denaturant, a dehydration agent, and a solvent (1). TBA is soluble in water and has a vapour pressure of 31 mm Hg (20°C). TBA is rapidly absorbed following inhalation or ingestion, but poorly absorbed through skin (2).

랫드 경구 LD50(동물의 50%가 치사하는 용량, 수컷과 암컷의 합산값)은 2,733~3,500 mg/kg 체중으로 보고되었다. 동물에서 관찰된 주된 급성 영향은 알코올 중독 징후이다. 사람 임상시험 자료에 따르면 TBA는 자극물질도 감작물질도 아니다(3). TBA의 중독 효력은 에탄올의 약 1.5배이다(4). TBA는 용도가 매우 다양하므로 사람이 TBA에 노출될 가능성이 높다(5). 미국 국립산업안전보건연구원(National Institute for Occupational Safety and Health)은 작업장에서 TBA가 널리 사용되고 있다고 밝히고 있다(1).

The rat oral LD50 (lethal dose for 50% of animals, combined values for males and females) has been reported to be between 2,733 and 3,500 mg/kg body weight. The primary acute effects observed in animals are signs of alcoholic intoxication. Human clinical test data indicate that TBA is neither an irritant nor a sensitizer (3). Its potency for intoxication is approximately 1.5 times that of ethanol (4). Given its wide diversity of use, the potential for human exposure to TBA is high (5). The National Institute for Occupational Safety and Health indicates that TBA’s use is widespread in the workplace (1).

화장품 성분 검토 전문가 패널(Cosmetic Ingredient Review Expert Panel)도 0.00001~0.3% 농도로 화장품에 사용되는 TBA는 안전하다고 결론지었다(3).

A Cosmetic Ingredient Review Expert Panel also concluded that TBA is safe as used in cosmetic products with concentrations ranging from 0.00001 to 0.3% (3).

TBA는 Ames 박테리아 복귀돌연변이시험에서 돌연변이원성을 나타내지 않았다(6). 미국 국립독성프로그램(NTP) 시험에서도 TBA는 대사활성계(S9) 존재 및 부재 시 시험관내에서 유전독성을 나타내지 않았다(마우스 림프종 세포 돌연변이시험, 염색체이상시험, 자매염색분체교환시험). 생체내에서는 TBA를 음수로 최대 40000 ppm(parts per million)까지 13주간 투여하거나 복강내 주사로 최대 625 mg/kg을 24시간 간격으로 3회 투여한 마우스의 말초혈액 시료에서 소핵 적혈구의 증가가 관찰되지 않았다(6). 결론적으로, TBA가 유전독성을 나타낸다는 증거는 없다(2).

TBA was not mutagenic in the Ames bacterial reverse mutation assay (6). The US National Toxicology Program (NTP) studies also showed TBA was not genotoxic in vitro with and without metabolic activation (S9) (mouse lymphoma cell mutation assay, chromosome aberrations, sister chromatid exchanges). In vivo, no increases in micronucleated erythrocytes were observed in peripheral blood samples from mice administered up to 40000 parts per million (ppm) TBA in drinking water for 13 weeks or up to 625 mg/kg administered by intraperitoneal injection 3 times at 24-hour intervals (6). In conclusion, there is no evidence that TBA is genotoxic (2).

NTP는 TBA에 대해 두 건의 음수 투여 시험을 수행하였으며, 하나는 F344/N 랫드, 다른 하나는 B6C3F1 마우스를 대상으로 하였다(1,6). 두 시험 모두 3개 투여군(군당 성별 60마리, 군당 성별 50마리가 시험 완료)을 두었으며, 투여량은 랫드에서 수컷 85, 195, 420 mg/kg/day, 암컷 175, 330, 650 mg/kg/day, 마우스에서 수컷 535, 1,035, 2,065 mg/kg/day, 암컷 510, 1,015, 2,105 mg/kg/day였다(1). 고용량 랫드와 고용량 수컷 마우스에서 생존율이 감소하였다. 노출된 수컷 랫드, 고용량 암컷 랫드 및 고용량 암컷 마우스에서 최종 평균 체중이 감소하였다.

TBA was investigated by the NTP in two drinking water studies, one in F344/N rats and one in B6C3F1 mice (1,6). Both studies included 3 treatment groups (60 animals/sex/group; 50 animals/sex/group completed the study): in rats, doses of 85, 195, and 420 mg/kg/day in males and 175, 330, and 650 mg/kg/day in females; and in mice, doses of 535, 1,035, and 2,065 mg/kg/day in males and 510, 1,015, and 2,105 mg/kg/day in females) (1). Survival was decreased in high dose rats and high dose male mice. Final mean body weights were decreased in exposed male and high dose female rats and high dose female mice.

TBA의 주요 표적은 수컷 랫드에서는 신장(무기질 침착, 과형성, 종양)이었고, 마우스에서는 갑상선(여포세포 과형성, 종양)과 방광(염증 및 상피 과형성)이었다. NTP 기술보고서는 수컷 랫드에서는 신세뇨관 선종 또는 선암종(합산)의 발생률 증가에 근거하여, 암컷 마우스에서는 갑상선 여포세포 선종의 발생률 증가에 근거하여 발암 활성의 일부 증거가 있다고 결론지었다(6). 암컷 랫드에서는 발암성의 증거가 없었고, 수컷 마우스에서는 모호한 증거가 있었다.

The primary targets of TBA were the kidney (mineralization, hyperplasia, tumours) in male rats and the thyroid gland (follicular cell hyperplasia, tumours) and urinary bladder (inflammation and epithelial hyperplasia) in mice. The NTP Technical Report concluded that there was some evidence of carcinogenic activity in male rats based on increased incidences of renal tubule adenoma or carcinoma (combined) and in female mice based on increased incidences of follicular cell adenoma of the thyroid gland (6). There was no evidence of carcinogenicity in female rats and equivocal evidence in male mice.

마우스에서는 고용량 암컷에서 갑상선 여포세포 선종의 발생률이 유의하게 증가하였다. 이러한 종양 유발 영향은 TBA를 투여한 수컷과 암컷의 모든 군에서 나타난 갑상선의 국소 여포세포 과형성의 발생률 및 중증도 증가와 연관되어 있었다(1,6). 반면, CD-1 마우스에서 흡입 경로로 수행한 메틸 tert-부틸 에테르(methyl tert-butyl ether)의 18개월 발암성시험에서는 갑상선 종양이 관찰되지 않았다(7). (메틸 tert-부틸 에테르의 대사체로서의) TBA 전신 노출은 NTP 시험의 노출을 초과하였을 가능성이 높다(2). 그러나 마우스 계통(CD-1 대 B6C3F1) 또는 투여 경로의 차이가 반응 차이의 원인일 수 있다.

In mice, the incidence of thyroid follicular cell adenoma was significantly increased in high dose females. These tumorigenic effects were associated with an increased incidence and severity of focal follicular cell hyperplasia of the thyroid gland in all TBA-treated groups of males and females (1,6). In contrast, no thyroid tumours were observed in an 18-month carcinogenicity study of methyl tert-butyl ether by the inhalation route in CD-1 mice (7). The systemic TBA exposure (as a metabolite of methyl tert-butyl ether) likely exceeded the exposure in the NTP study (2). However, differences in strain of mice (CD-1 versus B6C3F1) or route of administration may be responsible for the differences in response.

직접적인 갑상선 독성을 시사하는 증거가 없으므로, 음수 투여 시험에서 TBA는 갑상선 호르몬의 간 대사를 증가시켜 갑상선자극호르몬 생성의 보상적 증가를 유발하고, 그 결과 갑상선 여포세포 증식 및 과형성을 일으킴으로써 갑상선 종양을 유발한 것으로 가정되었다(2). 설치류는 갑상선 호르몬 불균형에 반응한 갑상선 여포세포 종양 발생에 대해 사람보다 훨씬 더 민감하다. 따라서 용량-반응은 비선형이며, 갑상선 호르몬 항상성의 변화가 없으면 사람에서 종양이 발생하지 않을 것으로 예상된다(8,9). 위 가설과 부분적으로 일치하게, TBA는 만성 시험에서 사용한 용량 이하로 14일간 경구 노출한 후 제1상 및 제2상 간 효소를 유도하였으며, TBA 투여는 B6C3F1 마우스에서 순환 갑상선 호르몬을 소폭 감소시켰다(10).

In the absence of evidence suggesting direct thyroid toxicity, it was hypothesized that TBA induced thyroid tumours in the drinking water study through increased liver metabolism of thyroid hormones, triggering a compensatory increase in thyroid stimulating hormone production and, thus, thyroid follicular cell proliferation and hyperplasia (2). Rodents are substantially more sensitive than humans to the development of thyroid follicular cell tumours in response to thyroid hormone imbalance. Thus, the dose response is non-linear, and tumours are not expected to occur in humans in the absence of altered thyroid hormone homeostasis (8,9). In partial agreement with the above hypothesis, TBA is an inducer of phase I and II liver enzymes following 14 days of oral exposure at doses less than or equal to those used in chronic studies, and TBA administration resulted in a small decrease in circulating thyroid hormones in B6C3F1 mice (10).

그러나 이 시험에서 갑상선자극호르몬 수준의 의미 있는 변화는 관찰되지 않았다. 마우스 발암성 자료에 대한 종합 검토에서는 갑상선자극호르몬에 대한 의미 있는 영향과 갑상선 독성이 없는 상황에서 과형성 또는 선종 발생률 증가의 원인은 여전히 불분명하다고 결론지었다(2). TBA 투여는 또한 고용량 수컷과 암컷에서 방광 이행상피의 만성 염증 및 과형성의 발생률을 증가시켰다.

However, no meaningful changes in thyroid stimulating hormone levels were observed in this study. A comprehensive review of the mouse carcinogenicity data concluded that, in the absence of meaningful effect on thyroid stimulating hormone and toxicity to the thyroid, the cause of the increase in either hyperplasia or adenoma incidence remains unclear (2). TBA administration also resulted in an increased incidence of chronic inflammation and hyperplasia of the transitional epithelium of the urinary bladder in high-dose males and females.

랫드에서는 TBA에 노출된 수컷에서 신세뇨관 선종 및 선암종의 발생률 증가가 관찰되었으나, 그 증가는 용량 의존적이지 않았다. 증거에 따르면 이러한 종양은 α2µ-글로불린 신증 매개 작용 기전에 의한 것이다. α2µ-글로불린 신증은 사람과 관련성이 없는, 성별 및 종 특이적 독성 기전으로 잘 알려져 있다(11,12). α2µ-글로불린 신증의 장기적 결과로 일관되게 보고되는 병변인 신수질의 선상 무기질 침착 병소가 고용량 수컷 랫드에서 관찰되었다(1,6). 또한 TBA는 α2µ와 상호작용하는 것으로 나타났으며, 이는 수컷 랫드 신장에 α2µ가 축적되는 이유를 설명한다(5).

In rats, an increased incidence of renal tubule adenomas and carcinomas was observed in males exposed to TBA, but the increase was not dose-dependent. The evidence suggests that these tumours are due to a α2µ-globulin nephropathy-mediated mode of action. α2µ-Globulin nephropathy is a well-recognized sex- and species-specific mechanism of toxicity without relevance to humans (11,12). Foci of linear mineralization in the renal medulla, a lesion consistently reported as a long-term consequence of α2µ-globulin nephropathy, were observed in the high dose male rats (1,6). Further, TBA was shown to interact with α2µ, which explains the accumulation of α2µ in the male rat kidney (5).

암컷 랫드에서는 유의한 종양성 소견이 관찰되지 않았으나, 대조군 동물과 비교하여 모든 TBA 용량에서 신증 중증도의 용량 의존적 증가가 관찰되었으며(평균 중증도 1.6, 1.9, 2.3, 2.9; 0–4 척도), 발생률은 모든 군에서 50마리 중 47–48마리였다. 두 고용량에서 이행상피 과형성 및 화농성 염증의 발생률 증가가, 고용량 동물 1마리에서 신세뇨관 과형성이 함께 관찰되었다. 암컷 랫드의 신장 소견이 사람과 관련성이 있는지는 현재 불분명하다.

Although no significant neoplastic findings were observed in female rats, a dose-dependent increase in severity of nephropathy was observed at all TBA doses compared to control animals (average severity of 1.6, 1.9, 2.3, and 2.9; scale of 0–4); incidence ranged from 47–48 out of 50 animals in all groups. An increased incidence of transitional epithelial hyperplasia and suppurative inflammation at the two highest doses and renal tubule hyperplasia in a single high dose animal were also observed. The human relevance of the renal findings in female rats is currently unclear.

TBA의 PDE 산출에는 2년 발암성시험이 가장 적절한 것으로 판단되었다. 랫드 및 마우스 발암성시험 결과로부터 두 가지 시나리오에 근거하여 PDE를 산출하였다.

The 2-year carcinogenicity studies were considered the most relevant for calculation of the PDE for TBA. From the results of the rat and mouse carcinogenicity studies, PDEs were calculated based on two different scenarios:

(1) 수컷 랫드의 신장 병변 및 종양 소견은 사람과 관련성이 없으므로, 암컷 랫드의 최저 용량에서 관찰된 신증 중증도 증가(최소영향관찰용량(lowest-observed-effect level, LOEL) = 175 mg/kg/day)를 PDE 산출에 사용한다.

(1) Renal lesions and tumour findings in male rats are not relevant to humans and, therefore, the increased severity in nephropathy observed in female rats at the lowest dose (lowest-observed-effect level (LOEL) = 175 mg/kg/day is used for the PDE calculation.

또는

or

(2) 암컷 마우스의 최저 TBA 용량에서 나타난 갑상선 여포세포 과형성의 발생률 증가(LOEL = 510 mg/kg/day)를 PDE 산출에 사용한다.

(2) Increased incidence of follicular cell hyperplasia in the thyroid of female mice at the lowest TBA dose (LOEL = 510 mg/kg/day) is used for the PDE calculation.

시나리오 1(랫드): LOEL(신증) 175 mg/kg/day

Scenario 1 (rat): LOEL(nephropathy) 175 mg/kg/day

시나리오 2(마우스): LOEL(여포세포 과형성) 510 mg/kg/day

Scenario 2 (mouse): LOEL(follicular cell hyperplasia) 510 mg/kg/day

2년 랫드 시험에서 확인된 LOEL 175 mg/kg/day에 근거하여 산출한 TBA의 최종 PDE는 35 mg/day이다.

The ultimate PDE for TBA, calculated based on the identified LOEL of 175 mg/kg/day from the 2-year rat study, is 35 mg/day.

TBA는 랫드나 마우스에서 골격 또는 내장 기형의 유발과 관련이 없었으나, 1,000 mg/kg/day 이상의 용량에서 발달 지연 및 자궁내 또는 출생 전 사망을 유발하였다(2).

TBA has not been associated with induction of skeletal or visceral malformations in rats or mice but did induce developmental delays and intrauterine or prenatal mortality at doses of 1,000 mg/kg/day or greater (2).

생식/발생독성 선별시험에서 TBA를 Sprague-Dawley 랫드(군당 성별 12마리)에 0, 64, 160, 400, 1,000 mg/kg/day 용량으로 경구 위관 투여하였으며, 수컷은 최대 63일간, 암컷은 교배 4주 전부터 출생 후 20일까지 투여하였다(13). 교배지수, 수태지수, 임신지수, 임신기간지수를 포함한 모든 생식 지표에서 유해 영향은 없었다. 임신 및 수유 기간 동안 TBA 1,000 mg/kg/day를 투여받은 모체에서는 평균 산자수의 유의한 감소, 임신당 생존 출생 수의 감소, 사산 새끼 수의 증가, 출생 후 4일까지 새끼 사망률의 증가, 출생 시 평균 새끼 체중의 감소(이유 시까지 지속)가 나타났다. 부모 독성(일시적 중추신경계 영향, 체중 및 사료 섭취량 감소)은 400 mg/kg 이상의 용량에서 관찰되었다.

In a reproduction/developmental toxicity screening study, TBA was administered to Sprague-Dawley rats (12/sex/group) by oral gavage at dose levels of 0, 64, 160, 400, and 1,000 mg/kg/day for up to 63 days in males and from 4 weeks before mating until postnatal day 20 in females (13). There were no adverse effects on any reproductive parameters, including mating index, fertility index, pregnancy index, or gestation index. For dams receiving 1,000 mg/kg/day TBA through gestation and lactation, there was a significant reduction in mean litter size, a decrease in the number of live born per pregnancy, an increase in the number of stillborn pups, increased pup mortality up to postnatal day 4, and a decrease in mean pup body weight at birth, which continued to weaning. Parental toxicity (transient central nervous system effects, reduced body weight and food consumption) was observed at doses of 400 mg/kg or greater.

발생/생식 영향에 대한 무유해영향관찰용량(no-observed-adverse-effect level, NOAEL)은 400 mg/kg/day로 확인되었다.

The no-observed-adverse-effect level (NOAEL) for developmental/reproductive effects was identified as 400 mg/kg/day.

1,000 mg/kg/day 용량에서는 부모 세대의 양성 모두에서 경도~중등도의 일시적 전신 독성이 관찰되었으며, 여기에는 기면 및 운동실조와 같은 가역적 중추신경계 영향과 사료 섭취량 및 체중 증가량의 감소가 포함되었다. 400 mg/kg/day에서는 암컷에서 일시적인 경미한 기면/운동실조의 발생률 증가가 관찰되었다. 부모 독성에 대한 NOEL은 160 mg/kg/day였다.

At a dose of 1,000 mg/kg/day, mild to moderate transient systemic toxicity was observed in both sexes in the parental generation including reversible central nervous system effects such as lethargy and ataxia, and reduced food consumption and weight gain. At 400 mg/kg/day, an increased incidence of transient mild lethargy/ataxia in females was observed. The NOEL for parental toxicity was 160 mg/kg/day.

아만성 독성시험에서 TBA를 F344/N 랫드(용량당 성별 10마리)에 0, 2.5, 5, 10, 20, 40 mg/mL 용량 수준으로 13주간 음수에 섞어 자유 섭취시켰다(176, 353, 706, 1,412, 2,824 mg/kg/day에 해당)(6). 시험 기간 중 고용량 수컷 전부와 고용량 암컷 6마리가 사망하였다. 신증이 이 시험에서 관찰된 가장 민감한 영향이었다. 수컷의 하위 4개 용량군에서 대조군 동물과 비교하여 신증 중증도의 증가가 관찰되었으며, 353, 706, 1,412 mg/kg/day 용량에서는 신장 내 유리질 소적 축적도 관찰되었다. 상위 3개 용량의 암컷에서 신증 발생률은 대조군보다 유의하게 높았다. 수컷의 두 고용량과 고용량 암컷에서 방광의 이행상피 과형성 및 염증이 관찰되었다.

In a sub-chronic toxicity study, TBA was administered to F344/N rats (10/sex/dose) ad libitum in drinking water at dose levels of 0, 2.5, 5, 10, 20, and 40 mg/mL for 13 weeks (equivalent to 176, 353, 706, 1,412 and 2,824 mg/kg/day) (6). All high dose males and six high dose females died during the study. Nephropathy was the most sensitive effect observed in the study. An increase in severity of nephropathy was observed in the lower four dose groups in males when compared to control animals, as was the accumulation of hyaline droplets in the kidney at doses of 353, 706, and 1,412 mg/kg/day. The incidence of nephropathy in females at the highest three doses was significantly greater than that in the controls. Transitional epithelial hyperplasia and inflammation of the urinary bladder were observed at the two highest doses in males and in high dose females.

최저 용량에서 나타난 수컷 랫드의 신증에 근거하여 176 mg/kg/day를 LOEL로 판단하였다. 앞에서 언급한 바와 같이, α2µ-글로불린 신증은 사람과 관련성이 없는, 성별 및 종 특이적 독성 기전으로 잘 알려져 있다(11,12).

Based on the nephropathy in male rats at the lowest dose, 176 mg/kg/day was considered the LOEL. As noted above, α2µ-globulin nephropathy is a well-recognized sex- and species-specific mechanism of toxicity without relevance to humans (11,12).

TBA는 B6C3F1 마우스(용량당 성별 10마리)에도 랫드와 같은 농도로 13주간 음수 투여하였다(446, 893, 1,786, 3,571, 7,143 mg/kg/day에 해당하는 용량)(6). 고용량 수컷 2마리와 고용량 암컷 1마리가 사망하였다. 수컷의 두 고용량과 고용량 암컷의 최종 평균 체중은 대조군 동물보다 유의하게 낮았다. 같은 군의 방광에서 이행상피 과형성 및 염증이 관찰되었다. NOEL은 1,786 mg/kg/day로 확인되었다(6).

TBA was also administered to B6C3F1 mice (10/sex/dose) in drinking water for 13 weeks at the same concentrations provided to rats (doses equivalent to 446, 893, 1,786, 3,571, and 7,143 mg/kg/day) (6). Two high dose males and one high dose female died. The final mean body weights in males at the two highest doses and in females at the high dose were significantly lower than that in the control animals. Transitional epithelial hyperplasia and inflammation were observed in the urinary bladder of the same groups. A NOEL of 1,786 mg/kg/day was identified (6).

2년 랫드 발암성시험에서 암컷의 신증에 대한 LOEL에 근거하여 산출한 TBA의 PDE는 35 mg/day이다. TBA를 ICH Q3C 가이드라인 표 2의 클래스 2 "제한이 필요한 용매"에 포함하는 것이 권장된다.

The calculated PDE for TBA is 35 mg/day based upon the LOEL for nephropathy in females from the 2-year rat carcinogenicity study. It is recommended that TBA be placed into class 2, “Solvents To Be Limited” in Table 2 in ICH Q3C Guideline.