이 가이드라인은 2003년 2월 5일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH 3개 규제 당사자에 채택이 권고된다. 부록 2는 2006년 6월 6일에 개정되었다.

Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 5 February 2003, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH Attachment 2 has been revised on 6 June 2006.

이 문서는 어느 지역 또는 회원국에서도 이전에 등록된 적이 없는 화학적으로 합성된 신규 원료의약품으로 제조한 신규 완제의약품 중 불순물의 함량 및 안전성 확인에 관하여 허가 신청을 위한 지침을 제공한다.

This document provides guidance for registration applications on the content and qualification of impurities in new drug products produced from chemically synthesised new drug substances not previously registered in a region or member state.

이 가이드라인은 ICH Q3A(R) 가이드라인 "신규 원료의약품 중 불순물"을 보완하는 것으로, 기본 원칙은 Q3A(R) 가이드라인을 참조하여야 한다. 해당하는 경우 ICH Q3C 가이드라인 "잔류용매"도 참조하여야 한다.

This guideline is complementary to the ICH Q3A(R) guideline “Impurities in New Drug Substances”, which should be consulted for basic principles. The ICH Q3C guideline “Residual Solvents” should also be consulted, if appropriate.

이 가이드라인은 신규 완제의약품 중 불순물 가운데 원료의약품의 분해산물 또는 원료의약품과 첨가제 및/또는 직접 용기·마개 시스템과의 반응산물(이 가이드라인에서는 이를 통틀어 "분해산물"이라 한다)로 분류되는 불순물만을 다룬다. 일반적으로 신규 원료의약품에 존재하는 불순물은 분해산물이기도 한 경우가 아니면 신규 완제의약품에서 모니터링하거나 기준을 설정할 필요가 없다(기준 및 시험방법에 관한 ICH Q6A 가이드라인 참조). 신규 완제의약품에 들어 있는 첨가제에서 유래하는 불순물이나 용기·마개 시스템에서 추출 또는 용출되는 불순물은 이 가이드라인에서 다루지 않는다. 이 가이드라인은 개발 단계 중 임상시험 단계에서 사용하는 신규 완제의약품에도 적용하지 않는다.

This guideline addresses only those impurities in new drug products classified as degradation products of the drug substance or reaction products of the drug substance with an excipient and/or immediate container closure system (collectively referred to as “degradation products” in this guideline). Generally, impurities present in the new drug substance need not be monitored or specified in the new drug product unless they are also degradation products (see ICH Q6A guideline on specifications). Impurities arising from excipients present in the new drug product or extracted or leached from the container closure system are not covered by this guideline. This guideline also does not apply to new drug products used during the clinical research stages of development.

다음 유형의 제품은 이 가이드라인에서 다루지 않는다: 생물의약품/생명공학의약품, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 방사성의약품, 발효 제품 및 이로부터 유래한 반합성 제품, 생약 제품, 동물 또는 식물 유래 조제품(crude product). 또한 다음은 이 문서에서 제외한다: (1) 신규 완제의약품에 존재해서는 안 되며 GMP(의약품 제조 및 품질관리기준) 사안으로 다루는 것이 더 적절한 외부 오염물, (2) 결정다형, (3) 거울상이성질체 불순물.

The following types of products are not covered in this guideline: biological/biotechnological products, peptides, oligonucleotides, radiopharmaceuticals, fermentation products and semi-synthetic products derived therefrom, herbal products, and crude products of animal or plant origin. Also excluded from this document are: (1) extraneous contaminants that should not occur in new drug products and are more appropriately addressed as good manufacturing practice (GMP) issues, (2) polymorphic forms, and (3) enantiomeric impurities.

신청자는 신규 완제의약품의 제조 및/또는 안정성 시험 중에 관찰된 분해산물을 요약하여야 한다. 이 요약은 신규 완제의약품의 잠재적 분해 경로와 첨가제 및/또는 직접 용기·마개 시스템과의 상호작용에서 생기는 불순물에 대한 타당한 과학적 평가에 근거하여야 한다. 또한 신청자는 신규 완제의약품 중 분해산물을 검출하기 위하여 수행한 실험실 연구를 요약하여야 한다. 이 요약에는 개발 과정 중에 제조한 배치와 제안된 상업적 공정을 대표하는 배치의 시험 결과도 포함하여야 한다. 분해산물이 아닌 불순물(예: 원료의약품 유래 공정 불순물 및 첨가제 유래 불순물)을 제외하는 근거를 제시하여야 한다. 제안된 상업적 공정을 대표하는 배치의 불순물 프로파일을 개발에 사용한 배치의 프로파일과 비교하고 차이가 있으면 이를 논의하여야 한다.

The applicant should summarise the degradation products observed during manufacture and/or stability studies of the new drug product. This summary should be based on sound scientific appraisal of potential degradation pathways in the new drug product and impurities arising from the interaction with excipients and/or the immediate container closure system. In addition, the applicant should summarise any laboratory studies conducted to detect degradation products in the new drug product. This summary should also include test results of batches manufactured during the development process and batches representative of the proposed commercial process. A rationale should be provided for exclusion of those impurities that are not degradation products (e.g., process impurities from the drug substance and impurities arising from excipients). The impurity profiles of the batches representative of the proposed commercial process should be compared with the profiles of batches used in development and any differences discussed.

권장 보관 조건에서 수행한 안정성 시험에서 관찰된 분해산물은 부록 1에 제시된 확인 역치를 초과하는(>) 수준으로 존재하면 확인하여야 한다. 분해산물의 확인이 불가능한 경우, 확인을 시도하였으나 성공하지 못하였음을 입증하는 실험실 연구의 요약을 허가 신청서에 포함하여야 한다. 확인 역치 이하(≤) 수준으로 존재하는 분해산물은 일반적으로 확인할 필요가 없다. 그러나 확인 역치 이하(≤) 수준에서도 독성 또는 유의한 약리 작용을 나타낼 정도로 작용이 유난히 강할 것으로 의심되는 분해산물에 대해서는 분석절차를 개발하여야 한다.

Any degradation product observed in stability studies conducted at the recommended storage condition should be identified when present at a level greater than (>) the identification thresholds given in Attachment 1. When identification of a degradation product is not feasible, a summary of the laboratory studies demonstrating the unsuccessful efforts to identify it should be included in the registration application. Degradation products present at a level of not more than (≤) the identification threshold generally would not need to be identified. However, analytical procedures should be developed for those degradation products that are suspected to be unusually potent, producing toxic or significant pharmacological effects at levels not more than (≤) the identification threshold.

예외적인 경우, 제안된 상업적 공정의 제조 경험에 근거하여 다른 역치를 선정하는 타당성 근거의 일부로 기술적 요인(예: 제조 능력, 첨가제 대비 원료의약품의 낮은 비율, 동물 또는 식물 유래 조제품인 첨가제의 사용)을 고려할 수 있다.

In unusual circumstances, technical factors (e.g., manufacturing capability, a low drug substance to excipient ratio, or the use of excipients that are crude products of animal or plant origin) can be considered as part of the justification for selection of alternative thresholds based upon manufacturing experience with the proposed commercial process.

허가 신청서에는 분석절차가 밸리데이션되었으며 분해산물의 검출 및 정량에 적합하다는 문서화된 증거를 포함하여야 한다(분석법 밸리데이션에 관한 ICH Q2A 및 Q2B 가이드라인 참조). 특히 분석절차는 특정 분해산물 및 비특정 분해산물에 대한 특이성을 입증하도록 밸리데이션하여야 한다. 적절한 경우, 이 밸리데이션에는 관련 가혹 조건(빛, 열, 습도, 산/염기 가수분해 및 산화)에서 보관한 검체를 포함하여야 한다. 분석절차에서 분해산물 외에 다른 피크(예: 원료의약품, 원료의약품 합성에서 생기는 불순물, 첨가제 및 첨가제 유래 불순물)가 나타나는 경우, 이들 피크를 크로마토그램에 표시하고 그 기원을 밸리데이션 문서에서 논의하여야 한다.

The registration application should include documented evidence that the analytical procedures have been validated and are suitable for the detection and quantitation of degradation products (see ICH Q2A and Q2B guidelines on analytical validation). In particular, analytical procedures should be validated to demonstrate specificity for the specified and unspecified degradation products. As appropriate, this validation should include samples stored under relevant stress conditions: light, heat, humidity, acid/base hydrolysis, and oxidation. When an analytical procedure reveals the presence of other peaks in addition to those of the degradation products (e.g., the drug substance, impurities arising from the synthesis of the drug substance, excipients and impurities arising from the excipients), these peaks should be labeled in the chromatograms and their origin(s) discussed in the validation documentation.

분석절차의 정량한계는 보고 역치 이하(≤)이어야 한다.

The quantitation limit for the analytical procedure should be not more than (≤) the reporting threshold.

분해산물 수준은 분해산물의 분석 반응을 적절한 표준품의 반응 또는 신규 원료의약품 자체의 반응과 비교하는 방법을 포함하여 다양한 기법으로 측정할 수 있다. 분해산물 관리를 위한 분석절차에 사용하는 표준품은 그 사용 목적에 따라 평가하고 특성분석하여야 한다. 원료의약품을 사용하여 분해산물 수준을 추정할 수 있다. 감응계수가 비슷하지 않은 경우에도 보정계수를 적용하거나 분해산물이 실제로 과대평가되고 있다면 이 방법을 사용할 수 있다. 확인된 분해산물 또는 미확인 분해산물을 추정하는 데 사용하는 허용기준과 분석절차는 흔히 분석상의 가정(예: 동등한 검출기 반응)에 근거한다. 이러한 가정은 허가 신청서에서 논의하여야 한다. 개발 중에 사용한 분석절차와 상업적 제품에 대하여 제안한 분석절차 간의 차이도 논의하여야 한다.

Degradation product levels can be measured by a variety of techniques, including those that compare an analytical response for a degradation product to that of an appropriate reference standard or to the response of the new drug substance itself. Reference standards used in the analytical procedures for control of degradation products should be evaluated and characterised according to their intended uses. The drug substance can be used to estimate the levels of degradation products. In cases where the response factors are not close, this practice can still be used if a correction factor is applied or the degradation products are, in fact, being overestimated. Acceptance criteria and analytical procedures, used to estimate identified or unidentified degradation products, are often based on analytical assumptions (e.g., equivalent detector response). These assumptions should be discussed in the registration application. Differences between the analytical procedures used during development and those proposed for the commercial product should also be discussed.

임상시험, 안전성 시험 및 안정성 시험에 사용한 신규 완제의약품의 모든 관련 배치와 제안된 상업적 공정을 대표하는 배치의 분석 결과를 허가 신청서에 제출하여야 한다. 정량 결과는 "적합", "한도 이내" 등의 일반적인 표현이 아니라 수치로 제시하여야 한다. 신규 완제의약품의 관련 배치에서 관찰된 보고 역치(부록 1 참조)를 초과하는(>) 수준의 분해산물과 총 분해산물을 사용한 분석절차와 함께 보고하여야 한다. 1.0% 미만에서는 결과를 해당 보고 역치의 소수점 자릿수(예: 0.06%)까지 보고하여야 하고, 1.0% 이상에서는 소수점 첫째 자리(예: 1.3%)까지 보고하여야 한다. 결과는 통상의 규칙에 따라 반올림하여야 한다(부록 2 참조). 데이터를 표(예: 스프레드시트)로 정리하는 것이 권장된다.

Analytical results should be provided in the registration application for all relevant batches of the new drug product used for clinical, safety, and stability testing, as well as batches that are representative of the proposed commercial process. Quantitative results should be presented numerically, and not in general terms such as “complies”, “meets limit” etc. Any degradation product at a level greater than (>) the reporting threshold (see Attachment 1), and total degradation products observed in the relevant batches of the new drug product, should be reported with the analytical procedures indicated. Below 1.0%, the results should be reported to the number of decimal places (e.g., 0.06%) in the applicable reporting threshold; at and above 1.0%, the results should be reported to one decimal place (e.g., 1.3%). Results should be rounded using conventional rules (see Attachment 2). A tabulation (e.g., spreadsheet) of the data is recommended.

분해산물은 코드 번호 또는 적절한 표지(예: 머무름 시간)로 지정하여야 한다. 더 높은 보고 역치를 제안하는 경우에는 그 타당성을 충분히 입증하여야 한다. 보고 역치를 초과하는(>) 수준의 모든 분해산물을 합산하여 총 분해산물로 보고하여야 한다.

Degradation products should be designated by code number or by an appropriate descriptor, e.g., retention time. If a higher reporting threshold is proposed, it should be fully justified. All degradation products at a level greater than (>) the reporting threshold should be summed and reported as total degradation products.

분석절차 밸리데이션 시험과 장기 및 가속 안정성 시험의 크로마토그램을 포함하여, 대표 배치의 피크가 표시된 크로마토그램(다른 분석절차를 사용하는 경우 이에 상응하는 데이터)을 제출하여야 한다. 신청자는 요청이 있을 경우 개별 배치의 전체 분해산물 프로파일(예: 크로마토그램)을 제공할 수 있도록 하여야 한다.

Chromatograms with peaks labelled (or equivalent data if other analytical procedures are used) from representative batches, including chromatograms from analytical procedure validation studies and from long-term and accelerated stability studies, should be provided. The applicant should ensure that complete degradation product profiles (e.g., chromatograms) of individual batches are available, if requested.

허가 신청서에 기술한 신규 완제의약품의 각 배치에 대하여 문서에 다음을 포함하여야 한다:

For each batch of the new drug product described in the registration application, the documentation should include:

신규 완제의약품의 기준 및 시험방법에는 상업적 제품의 제조 중 및 권장 보관 조건에서 생길 것으로 예상되는 분해산물의 목록을 포함하여야 한다. 분해 프로파일의 특성을 분석하는 데에는 안정성 시험, 분해 경로에 관한 지식, 제품 개발 연구 및 실험실 연구를 활용하여야 한다. 신규 완제의약품 기준 및 시험방법에 넣을 분해산물은 제안된 상업적 공정으로 제조한 배치에서 발견된 분해산물에 근거하여 선정하여야 한다. 신규 완제의약품의 기준 및 시험방법에 개별 허용기준과 함께 포함된 개개의 분해산물을 이 가이드라인에서는 "특정 분해산물"이라 한다. 특정 분해산물은 확인된 것일 수도, 미확인된 것일 수도 있다. 기준 및 시험방법에 분해산물을 포함하거나 제외하는 근거를 제시하여야 한다.

The specification for a new drug product should include a list of degradation products expected to occur during manufacture of the commercial product and under recommended storage conditions. Stability studies, knowledge of degradation pathways, product development studies, and laboratory studies should be used to characterise the degradation profile. The selection of degradation products in the new drug product specification should be based on the degradation products found in batches manufactured by the proposed commercial process. Those individual degradation products with specific acceptance criteria included in the specification for the new drug product are referred to as "specified degradation products" in this guideline. Specified degradation products can be identified or unidentified. A rationale for the inclusion or exclusion of degradation products in the specification should be presented.

이 근거에는 안전성 및 임상 개발 배치와 안정성 시험에서 관찰된 분해 프로파일에 대한 논의와 함께 제안된 상업적 공정으로 제조한 배치의 분해 프로파일에 대한 검토가 포함되어야 한다. 특정 확인된 분해산물은 부록 1에 제시된 확인 역치를 초과하는(>) 수준으로 존재할 것으로 추정되는 특정 미확인 분해산물과 함께 포함하여야 한다. 작용이 유난히 강하거나 독성 또는 예상하지 못한 약리 작용을 나타내는 것으로 알려진 분해산물의 경우, 분석절차의 정량한계/검출한계는 해당 분해산물을 관리하여야 하는 수준에 상응하여야 한다. 미확인 분해산물의 경우, 분해산물의 수준을 설정하는 데 사용한 절차와 적용한 가정을 명확히 기술하여야 한다.

This rationale should include a discussion of the degradation profiles observed in the safety and clinical development batches and in stability studies, together with a consideration of the degradation profile of batches manufactured by the proposed commercial process. Specified identified degradation products should be included along with specified unidentified degradation products estimated to be present at a level greater than (>) the identification threshold given in Attachment 1. For degradation products known to be unusually potent or to produce toxic or unexpected pharmacological effects, the quantitation/detection limit of the analytical procedures should be commensurate with the level at which the degradation products should be controlled. For unidentified degradation products, the procedure used and assumptions made in establishing the level of the degradation product should be clearly stated.

특정 미확인 분해산물은 적절한 정성적 분석 표지(예: "미확인 A", "상대 머무름 0.9인 미확인 분해산물")로 지칭하여야 한다. 모든 비특정 분해산물에 대하여 확인 역치(부록 1) 이하(≤)라는 일반 허용기준과 총 분해산물에 대한 허용기준도 포함하여야 한다.

Specified unidentified degradation products should be referred to by an appropriate qualitative analytical descriptive label (e.g., “unidentified A", “unidentified with relative retention of 0.9”). A general acceptance criterion of not more than (≤) the identification threshold (Attachment 1) for any unspecified degradation product and an acceptance criterion for total degradation products should also be included.

개별 분해산물의 허용기준은 원료의약품에서의 허용기준(해당하는 경우), 안전성이 확인된 수준, 안정성 시험 중의 증가, 신규 완제의약품의 제안된 유효기간 및 권장 보관 조건을 고려하여 설정하여야 한다. 또한 각 허용기준은 해당 분해산물의 안전성이 확인된 수준보다 높지 않게 설정하여야 한다.

For a given degradation product, its acceptance criterion should be established by taking into account its acceptance criterion in the drug substance (if applicable), its qualified level, its increase during stability studies, and the proposed shelf life and recommended storage conditions for the new drug product. Furthermore, each acceptance criterion should be set no higher than the qualified level of the given degradation product.

안전성 우려가 없는 경우, 분해산물 허용기준은 제안된 상업적 공정으로 제조한 신규 완제의약품 배치에서 얻은 데이터에 근거하되, 통상적인 제조 및 분석 변동과 신규 완제의약품의 안정성 특성을 감당할 수 있도록 충분한 여유를 두어야 한다. 통상적인 제조 변동은 예상되지만, 배치 간 분해산물 수준의 유의한 변동은 신규 완제의약품의 제조 공정이 적절히 관리되고 밸리데이션되지 않았음을 나타낼 수 있다(신규 완제의약품 중 특정 분해산물의 허용기준 설정에 관하여는 기준 및 시험방법에 관한 ICH Q6A 가이드라인의 의사결정도 #2 참조).

Where there is no safety concern, degradation product acceptance criteria should be based on data generated from batches of the new drug product manufactured by the proposed commercial process, allowing sufficient latitude to deal with normal manufacturing and analytical variation and the stability characteristics of the new drug product. Although normal manufacturing variations are expected, significant variation in batch-to-batch degradation product levels can indicate that the manufacturing process of the new drug product is not adequately controlled and validated (see ICH Q6A guideline on specifications, decision tree #2, for establishing an acceptance criterion for a specified degradation product in a new drug product).

이 가이드라인에서 역치를 소수점 둘째 자리까지 표기한 것(부록 1 참조)이 특정 분해산물 및 총 분해산물 허용기준의 정밀도를 반드시 나타내는 것은 아니다.

In this guideline, the use of two decimal places for thresholds (See Attachment 1) does not necessarily indicate the precision of the acceptance criteria for specified degradation products and total degradation products.

요약하면, 신규 완제의약품의 기준 및 시험방법에는 해당하는 경우 다음 분해산물 목록을 포함하여야 한다:

In summary, the new drug product specification should include, where applicable, the following list of degradation products:

안전성 확인(qualification)은 개별 분해산물 또는 특정 분해 프로파일의 생물학적 안전성을 규정된 수준에서 입증하는 데이터를 확보하고 평가하는 과정이다. 신청자는 안전성 고려사항을 포함하여 분해산물 허용기준 설정의 근거를 제시하여야 한다. 안전성 시험 및/또는 임상시험에서 적절히 시험된 신규 완제의약품 중 분해산물의 수준은 안전성이 확인된 것으로 간주한다. 따라서 안전성 시험 및/또는 임상시험에 사용할 당시 관련 배치의 실제 분해산물 함량에 관한 가용 정보를 포함하는 것이 유용하다. 동물 및/또는 사람 시험에서 존재하는 주요 대사체이기도 한 분해산물은 일반적으로 안전성이 확인된 것으로 간주한다.

Qualification is the process of acquiring and evaluating data that establishes the biological safety of an individual degradation product or a given degradation profile at the level(s) specified. The applicant should provide a rationale for establishing degradation product acceptance criteria that includes safety considerations. The level of any degradation product present in a new drug product that has been adequately tested in safety and/or clinical studies would be considered qualified. Therefore, it is useful to include any available information on the actual content of degradation products in the relevant batches at the time of use in safety and/or clinical studies. Degradation products that are also significant metabolites present in animal and/or human studies are generally considered qualified.

안전성 시험에서 실제 투여한 용량과 신규 완제의약품의 의도된 용량을 비교한 결과에 근거하여, 분해산물은 안전성 시험에서 투여한 수준보다 높은 수준에서도 안전성이 확인된 것으로 간주될 수 있다. 이러한 더 높은 수준의 타당성 근거에는 다음과 같은 요인에 대한 고려가 포함되어야 한다: (1) 이전의 안전성 시험 및/또는 임상시험에서 투여되어 안전한 것으로 확인된 분해산물의 양, (2) 분해산물 양의 증가, (3) 적절한 경우 그 밖의 안전성 요인.

Degradation products could be considered qualified at levels higher than those administered in safety studies based on a comparison between actual doses given in the safety studies and the intended dose of the new drug product. Justification of such higher levels should include consideration of factors such as: (1) the amount of degradation product administered in previous safety and/or clinical studies and found to be safe; (2) the increase in the amount of the degradation product; and (3) other safety factors, as appropriate.

부록 1에 제시된 안전성 확인 역치를 초과하고 분해산물의 제안 허용기준의 안전성을 확인할 데이터가 없는 경우, 그러한 데이터를 얻기 위한 추가 시험이 적절할 수 있다(부록 3 참조).

If the qualification thresholds given in Attachment 1 are exceeded and data are unavailable to qualify the proposed acceptance criterion of a degradation product, additional studies to obtain such data can be appropriate (see Attachment 3).

과학적 근거와 약효군 효과 및 임상 경험을 포함한 우려 수준에 근거하여, 일부 개별 신규 완제의약품에는 분해산물의 안전성 확인 역치를 더 높게 또는 더 낮게 설정하는 것이 적절할 수 있다. 예를 들어, 특정 신규 완제의약품 또는 치료군에서 그러한 분해산물이 이전에 환자의 이상반응과 관련되었다는 증거가 있는 경우 안전성 확인이 특히 중요할 수 있다. 이러한 경우에는 더 낮은 안전성 확인 역치가 적절할 수 있다. 반대로, 유사한 고려사항(예: 환자군, 약효군 효과 및 임상적 고려사항)에 근거하여 안전성 우려 수준이 통상보다 낮은 경우에는 개별 신규 완제의약품에 더 높은 안전성 확인 역치가 적절할 수 있다. 다른 역치를 제안하는 경우 사안별로 검토한다.

Higher or lower thresholds for qualification of degradation products can be appropriate for some individual new drug products based on scientific rationale and level of concern, including drug class effects and clinical experience. For example, qualification can be especially important when there is evidence that such degradation products in certain new drug products or therapeutic classes have previously been associated with adverse reactions in patients. In these instances, a lower qualification threshold can be appropriate. Conversely, a higher qualification threshold can be appropriate for individual new drug products when the level of concern for safety is less than usual based on similar considerations (e.g., patient population, drug class effects, and clinical considerations). Proposals for alternative thresholds would be considered on a case-by-case basis.

"분해산물의 확인 및 안전성 확인을 위한 의사결정도"(부록 3)는 역치를 초과하는 경우 분해산물의 안전성 확인에 대한 고려사항을 기술한다. 경우에 따라서는 분해산물 수준을 역치 이하(≤)로 낮추는 것(예: 보호 효과가 더 큰 용기·마개 사용 또는 보관 조건 변경)이 안전성 데이터를 제공하는 것보다 간단할 수 있다. 또는 분해산물의 안전성을 확인할 적절한 데이터가 과학 문헌에 있을 수 있다. 어느 쪽에도 해당하지 않으면 추가 안전성 시험을 고려하여야 한다. 분해산물의 안전성 확인에 적절한 것으로 간주되는 시험은 환자군, 1일 용량, 신규 완제의약품의 투여 경로 및 투여 기간 등 여러 요인에 따라 달라진다.

The "Decision Tree for Identification and Qualification of a Degradation Product" (Attachment 3) describes considerations for the qualification of degradation products when thresholds are exceeded. In some cases, reducing the level of degradation product (e.g., use of a more protective container closure or modified storage conditions) to not more than (≤) the threshold can be simpler than providing safety data. Alternatively, adequate data could be available in the scientific literature to qualify a degradation product. If neither is the case, additional safety testing should be considered. The studies considered appropriate to qualify a degradation product will depend on a number of factors, including the patient population, daily dose, and route and duration of new drug product administration.

이러한 시험은 관리 대상 분해산물을 함유한 신규 완제의약품 또는 원료의약품으로 수행할 수 있으나, 때로는 분리한 분해산물을 사용하는 시험이 적절할 수 있다.

Such studies can be conducted on the new drug product or substance containing the degradation products to be controlled, although studies using isolated degradation products can sometimes be appropriate.

이 가이드라인은 개발 단계 중 임상시험 단계에 적용하려는 것은 아니지만, 개발 후기 단계에서는 제안된 상업적 공정으로 제조한 신규 완제의약품 배치에서 관찰된 새로운 분해산물을 평가하는 데 이 가이드라인의 역치가 유용할 수 있다. 개발 후기 단계에서 관찰된 새로운 분해산물은 그 수준이 부록 1에 제시된 확인 역치를 초과하면(>) 확인하여야 한다(부록 3의 "분해산물의 확인 및 안전성 확인을 위한 의사결정도" 참조). 마찬가지로, 분해산물의 수준이 부록 1에 제시된 안전성 확인 역치를 초과하면(>) 그 분해산물의 안전성 확인을 고려하여야 한다.

Although this guideline is not intended to apply during the clinical research stage of development, in the later stages of development the thresholds in this guideline can be useful in evaluating new degradation products observed in new drug product batches prepared by the proposed commercial process. Any new degradation product observed in later stages of development should be identified (see the “Decision Tree for Identification and Qualification of a Degradation Product” in Attachment 3) if its level is greater than (>) the identification threshold given in Attachment 1. Similarly, qualification of the degradation product should be considered if its level is greater than (>) the qualification threshold given in Attachment 1.

안전성 시험에서는 대표적 수준의 분해산물을 함유한 신규 완제의약품 또는 원료의약품의 안전성 시험 결과를 이전에 안전성이 확인된 물질과 비교하여야 하나, 분리한 분해산물을 사용하는 시험도 고려할 수 있다.

Safety studies should provide a comparison of results of safety testing of the new drug product or drug substance containing a representative level of the degradation product with previously qualified material, although studies using the isolated degradation products can also be considered.

이 부록은 예시일 뿐이며, 신청 자료에서 분해산물 결과를 제시하는 방법에 대한 서식으로 쓰려는 것이 아니다. 일반적으로 원시 데이터는 제출하지 않는다.

The attachment is only illustrative and is not intended to serve as a template how results on degradation products should be presented in an application file. Normally raw data are not provided.