이 문서는 화학적 합성으로 제조되고 해당 지역 또는 회원국에서 이전에 등록된 적이 없는 신규 원료의약품 중 불순물의 함량 및 안전성 확인에 관하여 허가 신청에 대한 지침을 제공하기 위한 것이다. 이 문서는 개발의 임상 연구 단계에서 사용되는 신규 원료의약품에 적용하기 위한 것이 아니다. 다음 유형의 원료의약품은 이 가이드라인에서 다루지 않는다: 생물학적/생명공학적 제품, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 방사성의약품, 발효 산물 및 이로부터 유래한 반합성 제품, 생약 제품, 동물 또는 식물 기원의 조제품.

This document is intended to provide guidance for registration applications on the content and qualification of impurities in new drug substances produced by chemical syntheses and not previously registered in a region or member state. It is not intended to apply to new drug substances used during the clinical research stage of development. The following types of drug substances are not covered in this guideline: biological/biotechnological, peptide, oligonucleotide, radiopharmaceutical, fermentation product and semi-synthetic products derived therefrom, herbal products, and crude products of animal or plant origin.

신규 원료의약품 중 불순물은 두 가지 관점에서 다룬다.

Impurities in new drug substances are addressed from two perspectives:

불순물은 다음 범주로 분류할 수 있다.

Impurities can be classified into the following categories:

유기 불순물은 신규 원료의약품의 제조공정 및/또는 보관 중에 생길 수 있다. 유기 불순물은 확인된 것이거나 확인되지 않은 것, 휘발성이거나 비휘발성일 수 있으며, 다음을 포함한다.

Organic impurities can arise during the manufacturing process and/or storage of the new drug substance. They can be identified or unidentified, volatile or non-volatile, and include:

무기 불순물은 제조공정에서 생길 수 있다. 무기 불순물은 일반적으로 알려져 있고 확인된 것이며, 다음을 포함한다.

Inorganic impurities can result from the manufacturing process. They are normally known and identified and include:

용매는 신규 원료의약품의 합성에서 용액 또는 현탁액을 조제하기 위한 매개체로 사용되는 무기 또는 유기 액체이다. 용매는 일반적으로 독성이 알려져 있으므로 적절한 관리 방법을 쉽게 선정할 수 있다(잔류용매에 관한 ICH 가이드라인 Q3C 참조).

Solvents are inorganic or organic liquids used as vehicles for the preparation of solutions or suspensions in the synthesis of a new drug substance. Since these are generally of known toxicity, the selection of appropriate controls is easily accomplished (see ICH Guideline Q3C on Residual Solvents).

이 문서에서 제외되는 것은 다음과 같다: (1) 신규 원료의약품에 있어서는 안 되며 GMP(의약품 제조 및 품질관리기준) 사안으로 다루는 것이 더 적절한 외부 오염물질, (2) 결정다형, (3) 거울상이성질체 불순물.

Excluded from this document are: (1) extraneous contaminants that should not occur in new drug substances and are more appropriately addressed as Good Manufacturing Practice (GMP) issues, (2) polymorphic forms, and (3) enantiomeric impurities.

신청자는 신규 원료의약품의 합성, 정제 및 보관 중에 생길 가능성이 가장 높은 실제 불순물 및 잠재적 불순물을 요약하여야 한다. 이 요약은 합성에 관여하는 화학 반응, 신규 원료의약품의 불순물 프로파일에 기여할 수 있는 원료 관련 불순물, 그리고 가능한 분해산물에 대한 타당한 과학적 평가에 근거하여야 한다. 이 논의는 관련된 화학 반응 및 조건에 대한 지식에 근거하여 합리적으로 예상될 수 있는 불순물로 한정할 수 있다.

The applicant should summarise the actual and potential impurities most likely to arise during the synthesis, purification, and storage of the new drug substance. This summary should be based on sound scientific appraisal of the chemical reactions involved in the synthesis, impurities associated with raw materials that could contribute to the impurity profile of the new drug substance, and possible degradation products. This discussion can be limited to those impurities that might reasonably be expected based on knowledge of the chemical reactions and conditions involved.

또한 신청자는 신규 원료의약품 중 불순물을 검출하기 위해 수행한 실험실 연구를 요약하여야 한다. 이 요약에는 개발 과정에서 제조한 배치와 제안된 상업적 공정으로 제조한 배치의 시험 결과, 그리고 보관 중에 생기는 잠재적 불순물을 확인하는 데 사용한 가혹시험(안정성에 관한 ICH 가이드라인 Q1A 참조)의 결과가 포함되어야 한다. 판매용 원료의약품 배치의 불순물 프로파일은 개발에 사용한 배치의 불순물 프로파일과 비교하여야 하며, 차이가 있으면 이를 논의하여야 한다.

In addition, the applicant should summarise the laboratory studies conducted to detect impurities in the new drug substance. This summary should include test results of batches manufactured during the development process and batches from the proposed commercial process, as well as the results of stress testing (see ICH Guideline Q1A on Stability) used to identify potential impurities arising during storage. The impurity profile of the drug substance batches intended for marketing should be compared with those used in development, and any differences discussed.

첨부 1에 제시된 확인 역치를 초과하는(>) 수준(예: 원료의약품의 감응계수를 사용하여 계산)으로 신규 원료의약품에 존재하는 실제 불순물의 구조를 규명하기 위해 수행한 연구를 기술하여야 한다. 제안된 상업적 공정으로 제조한 어느 배치에서든 확인 역치를 초과하는(>) 수준의 불순물은 모두 확인하여야 한다는 점에 유의한다. 또한 권장 보관 조건에서 실시한 안정성 시험에서 관찰된 분해산물로서 확인 역치를 초과하는(>) 수준인 것은 모두 확인하여야 한다. 불순물의 확인이 가능하지 않은 경우에는 확인에 성공하지 못한 노력을 입증하는 실험실 연구의 요약을 신청서에 포함하여야 한다. 확인 역치 이하(≤) 수준으로 존재하는 불순물을 확인하려고 시도한 경우에는 그 연구 결과도 보고하는 것이 유용하다.

The studies conducted to characterise the structure of actual impurities present in the new drug substance at a level greater than (>) the identification threshold given in Attachment 1 (e.g., calculated using the response factor of the drug substance) should be described. Note that any impurity at a level greater than (>) the identification threshold in any batch manufactured by the proposed commercial process should be identified. In addition, any degradation product observed in stability studies at recommended storage conditions at a level greater than (>) the identification threshold should be identified. When identification of an impurity is not feasible, a summary of the laboratory studies demonstrating the unsuccessful effort should be included in the application. Where attempts have been made to identify impurities present at levels of not more than (≤) the identification thresholds, it is useful also to report the results of these studies.

외견상 확인 역치 이하(≤) 수준으로 존재하는 불순물의 확인은 일반적으로 필요하지 않은 것으로 본다. 그러나 확인 역치 이하(≤) 수준에서도 독성 또는 약리 작용을 나타내는, 이례적으로 강력할 것으로 예상되는 잠재적 불순물에 대해서는 분석절차를 개발하여야 한다. 모든 불순물은 이 가이드라인 뒷부분에 기술한 바에 따라 안전성을 확인하여야 한다.

Identification of impurities present at an apparent level of not more than (≤) the identification threshold is generally not considered necessary. However, analytical procedures should be developed for those potential impurities that are expected to be unusually potent, producing toxic or pharmacological effects at a level not more than (≤) the identification threshold. All impurities should be qualified as described later in this guideline.

무기 불순물은 일반적으로 약전 시험법 또는 기타 적절한 절차를 사용하여 검출하고 정량한다. 신규 원료의약품으로의 촉매 이월은 개발 중에 평가하여야 한다. 신규 원료의약품 기준 및 시험방법에 무기 불순물을 포함하거나 제외할 필요성을 논의하여야 한다. 허용기준은 약전 기준 또는 알려진 안전성 자료에 근거하여야 한다.

Inorganic impurities are normally detected and quantified using pharmacopoeial or other appropriate procedures. Carry-over of catalysts to the new drug substance should be evaluated during development. The need for inclusion or exclusion of inorganic impurities in the new drug substance specification should be discussed. Acceptance criteria should be based on pharmacopoeial standards or known safety data.

신규 원료의약품의 제조공정에 사용된 용매 잔류물의 관리는 잔류용매에 관한 ICH Q3C 가이드라인에 따라 논의하고 제시하여야 한다.

The control of residues of the solvents used in the manufacturing process for the new drug substance should be discussed and presented according to the ICH Q3C Guideline for Residual Solvents.

허가 신청서에는 분석절차가 밸리데이션되었고 불순물의 검출 및 정량에 적합하다는 문서화된 증거가 포함되어야 한다(분석법 밸리데이션에 관한 ICH Q2A 및 Q2B 가이드라인 참조). 제안된 상업적 공정의 제조 경험에 근거하여 대체 역치를 선정하는 타당성 근거의 일부로서 기술적 요인(예: 제조 역량 및 관리 방법론)을 고려할 수 있다. 역치에 소수점 이하 두 자리를 사용하는 것(첨부 1 참조)이 일상적인 품질관리 목적으로 사용하는 분석절차의 정밀성을 반드시 반영하는 것은 아니다. 따라서 타당성이 입증되고 적절히 밸리데이션된 경우에는 정밀성이 낮은 기법(예: 박층 크로마토그래피)의 사용도 허용될 수 있다. 개발 중에 사용한 분석절차와 상업용 제품에 제안된 분석절차 사이의 차이는 허가 신청서에서 논의하여야 한다.

The registration application should include documented evidence that the analytical procedures are validated and suitable for the detection and quantification of impurities (see ICH Q2A and Q2B Guidelines for Analytical Validation). Technical factors (e.g., manufacturing capability and control methodology) can be considered as part of the justification for selection of alternative thresholds based on manufacturing experience with the proposed commercial process. The use of two decimal places for thresholds (See Attachment 1) does not necessarily reflect the precision of the analytical procedure used for routine quality control purposes. Thus, the use of lower precision techniques (e.g., thin-layer chromatography) can be acceptable where justified and appropriately validated. Differences in the analytical procedures used during development and those proposed for the commercial product should be discussed in the registration application.

분석절차의 정량한계는 보고 역치 이하(≤)여야 한다.

The quantitation limit for the analytical procedure should be not more than (≤) the reporting threshold.

유기 불순물의 수준은 다양한 기법으로 측정할 수 있으며, 여기에는 불순물의 분석 감응을 적절한 표준품의 감응 또는 신규 원료의약품 자체의 감응과 비교하는 기법이 포함된다. 불순물 관리를 위한 분석절차에 사용하는 표준품은 그 사용 목적에 맞게 평가하고 특성을 규명하여야 한다. 원료의약품을 표준으로 사용하여 불순물의 수준을 추정할 수 있다. 원료의약품과 해당 불순물의 감응계수가 비슷하지 않은 경우에도, 보정계수를 적용하거나 불순물이 실제로 과대평가되고 있다면 이 방법이 여전히 적절할 수 있다. 확인된 불순물 또는 미확인 불순물을 추정하는 데 사용하는 허용기준 및 분석절차는 분석상의 가정(예: 동등한 검출기 감응)에 근거할 수 있다. 이러한 가정은 허가 신청서에서 논의하여야 한다.

Organic impurity levels can be measured by a variety of techniques, including those that compare an analytical response for an impurity to that of an appropriate reference standard or to the response of the new drug substance itself. Reference standards used in the analytical procedures for control of impurities should be evaluated and characterised according to their intended uses. The drug substance can be used as a standard to estimate the levels of impurities. In cases where the response factors of the drug substance and the relevant impurity are not close, this practice can still be appropriate, provided a correction factor is applied or the impurities are, in fact, being overestimated. Acceptance criteria and analytical procedures used to estimate identified or unidentified impurities can be based on analytical assumptions (e.g., equivalent detector response). These assumptions should be discussed in the registration application.

임상시험, 안전성 시험 및 안정성 시험에 사용한 신규 원료의약품의 모든 배치와 제안된 상업적 공정을 대표하는 배치에 대한 분석 결과를 신청서에 제출하여야 한다. 정량 결과는 "적합", "한도 충족" 등과 같은 일반적인 용어가 아니라 수치로 제시하여야 한다. 이러한 신규 원료의약품 배치에서 관찰된 보고 역치(첨부 1 참조)를 초과하는(>) 수준의 불순물과 총 불순물은 사용한 분석절차를 명시하여 보고하여야 한다. 1.0% 미만에서는 결과를 소수점 이하 두 자리까지(예: 0.06%, 0.13%), 1.0% 이상에서는 소수점 이하 한 자리까지(예: 1.3%) 보고하여야 한다. 결과는 통상적인 규칙에 따라 반올림하여야 한다(첨부 2 참조). 자료를 표(예: 스프레드시트)로 정리하는 것이 권장된다.

Analytical results should be provided in the application for all batches of the new drug substance used for clinical, safety, and stability testing, as well as for batches representative of the proposed commercial process. Quantitative results should be presented numerically, and not in general terms such as “complies”, “meets limit” etc. Any impurity at a level greater than (>) the reporting threshold (see Attachment 1) and total impurities observed in these batches of the new drug substance should be reported with the analytical procedures indicated. Below 1.0%, the results should be reported to two decimal places (e.g., 0.06%, 0.13%); at and above 1.0%, the results should be reported to one decimal place (e.g., 1.3%). Results should be rounded using conventional rules (see Attachment 2). A tabulation (e.g., spreadsheet) of the data is recommended.

불순물은 코드 번호 또는 적절한 표지(예: 머무름 시간)로 지정하여야 한다. 더 높은 보고 역치를 제안하는 경우에는 그 타당성을 충분히 입증하여야 한다. 보고 역치를 초과하는(>) 수준의 불순물은 모두 합산하여 총 불순물로 보고하여야 한다.

Impurities should be designated by code number or by an appropriate descriptor, e.g., retention time. If a higher reporting threshold is proposed, it should be fully justified. All impurities at a level greater than (>) the reporting threshold should be summed and reported as total impurities.

개발 중에 분석절차가 변경된 경우에는 보고된 결과를 사용한 절차와 연계하고 적절한 밸리데이션 정보를 함께 제공하여야 한다. 대표 크로마토그램을 제출하여야 한다. 불순물의 분리 및 검출 가능성을 보여 주는(예: 스파이크 검체에서) 분석법 밸리데이션 연구의 대표 배치 크로마토그램은 일상적으로 수행하는 기타 불순물 시험과 함께 대표 불순물 프로파일로 사용할 수 있다. 신청자는 요청이 있을 경우 개별 배치의 완전한 불순물 프로파일(예: 크로마토그램)을 제공할 수 있도록 보장하여야 한다.

When analytical procedures change during development, reported results should be linked to the procedure used, with appropriate validation information provided. Representative chromatograms should be provided. Chromatograms of representative batches from analytical validation studies showing separation and detectability of impurities (e.g., on spiked samples), along with any other impurity tests routinely performed, can serve as the representative impurity profiles. The applicant should ensure that complete impurity profiles (e.g., chromatograms) of individual batches are available, if requested.

특정 신규 원료의약품 배치와 그 신규 원료의약품이 사용된 각 안전성 시험 및 각 임상시험을 연계한 표를 제출하여야 한다.

A tabulation should be provided that links the specific new drug substance batch to each safety study and each clinical study in which the new drug substance has been used.

신규 원료의약품의 각 배치에 대하여 보고서에는 다음이 포함되어야 한다.

For each batch of the new drug substance, the report should include:

신규 원료의약품의 기준 및 시험방법에는 불순물 목록이 포함되어야 한다. 안정성 시험, 화학적 개발 연구 및 일상적인 배치 분석을 사용하여 상업용 제품에 나타날 가능성이 있는 불순물을 예측할 수 있다. 신규 원료의약품 기준 및 시험방법에 넣을 불순물의 선정은 제안된 상업적 공정으로 제조한 배치에서 발견된 불순물에 근거하여야 한다. 신규 원료의약품의 기준 및 시험방법에 개별 허용기준과 함께 포함된 개별 불순물을 이 가이드라인에서는 "지정 불순물"이라 한다. 지정 불순물은 확인된 것이거나 확인되지 않은 것일 수 있다.

The specification for a new drug substance should include a list of impurities. Stability studies, chemical development studies, and routine batch analyses can be used to predict those impurities likely to occur in the commercial product. The selection of impurities in the new drug substance specification should be based on the impurities found in batches manufactured by the proposed commercial process. Those individual impurities with specific acceptance criteria included in the specification for the new drug substance are referred to as "specified impurities" in this guideline. Specified impurities can be identified or unidentified.

기준 및 시험방법에 불순물을 포함하거나 제외하는 근거를 제시하여야 한다. 이 근거에는 안전성 시험 및 임상 개발 배치에서 관찰된 불순물 프로파일에 대한 논의와 함께, 제안된 상업적 공정으로 제조한 배치의 불순물 프로파일에 대한 고찰이 포함되어야 한다. 지정된 확인 불순물과 함께, 첨부 1에 제시된 확인 역치를 초과하는(>) 수준으로 존재하는 것으로 추정되는 지정된 미확인 불순물을 포함하여야 한다. 이례적으로 강력하거나 독성 또는 예상치 못한 약리 작용을 나타내는 것으로 알려진 불순물의 경우, 분석절차의 정량한계/검출한계는 그 불순물을 관리하여야 하는 수준에 상응하여야 한다. 미확인 불순물의 경우, 불순물 수준을 설정할 때 사용한 절차와 세운 가정을 명확히 기술하여야 한다.

A rationale for the inclusion or exclusion of impurities in the specification should be presented. This rationale should include a discussion of the impurity profiles observed in the safety and clinical development batches, together with a consideration of the impurity profile of batches manufactured by the proposed commercial process. Specified identified impurities should be included along with specified unidentified impurities estimated to be present at a level greater than (>) the identification threshold given in Attachment 1. For impurities known to be unusually potent or to produce toxic or unexpected pharmacological effects, the quantitation/detection limit of the analytical procedures should be commensurate with the level at which the impurities should be controlled. For unidentified impurities, the procedure used and assumptions made in establishing the level of the impurity should be clearly stated.

지정된 미확인 불순물은 적절한 정성적 분석 표지(예: "미확인 A", "상대 머무름 0.9인 미확인 불순물")로 지칭하여야 한다. 모든 비지정 불순물에 대한 확인 역치 이하(≤)(첨부 1)의 일반 허용기준과 총 불순물에 대한 허용기준을 포함하여야 한다.

Specified, unidentified impurities should be referred to by an appropriate qualitative analytical descriptive label (e.g., “unidentified A", “unidentified with relative retention of 0.9”). A general acceptance criterion of not more than (≤) the identification threshold (Attachment 1) for any unspecified impurity and an acceptance criterion for total impurities should be included.

허용기준은 안전성 자료로 타당성을 입증할 수 있는 수준보다 높지 않게 설정하여야 하며, 제조공정과 분석 역량으로 달성할 수 있는 수준에 부합하여야 한다. 안전성 우려가 없는 경우, 불순물 허용기준은 제안된 상업적 공정으로 제조한 신규 원료의약품 배치에서 얻은 자료에 근거하되, 정상적인 제조 및 분석 변동과 신규 원료의약품의 안정성 특성에 대응할 수 있도록 충분한 여유를 두어야 한다. 정상적인 제조 변동은 예상되지만, 배치 간 불순물 수준의 유의한 변동은 신규 원료의약품의 제조공정이 적절히 관리 및 밸리데이션되지 않았음을 나타낼 수 있다(신규 원료의약품 중 지정 불순물에 대한 허용기준 설정에 관해서는 기준 및 시험방법에 관한 ICH Q6A 가이드라인의 의사결정도 #1 참조).

Acceptance criteria should be set no higher than the level that can be justified by safety data, and should be consistent with the level achievable by the manufacturing process and the analytical capability. Where there is no safety concern, impurity acceptance criteria should be based on data generated on batches of the new drug substance manufactured by the proposed commercial process, allowing sufficient latitude to deal with normal manufacturing and analytical variation and the stability characteristics of the new drug substance. Although normal manufacturing variations are expected, significant variation in batch-to-batch impurity levels can indicate that the manufacturing process of the new drug substance is not adequately controlled and validated (see ICH Q6A Guideline on Specifications, Decision Tree #1, for establishing an acceptance criterion for a specified impurity in a new drug substance).

역치에 소수점 이하 두 자리를 사용하는 것(첨부 1 참조)이 지정 불순물 및 총 불순물에 대한 허용기준의 정밀성을 반드시 나타내는 것은 아니다.

The use of two decimal places for thresholds (See Attachment 1) does not necessarily indicate the precision of the acceptance criteria for specified impurities and total impurities.

요약하면, 신규 원료의약품 기준 및 시험방법에는 해당되는 경우 다음 불순물 목록이 포함되어야 한다.

In summary, the new drug substance specification should include, where applicable, the following list of impurities:

안전성 확인이란 개별 불순물 또는 특정 불순물 프로파일의 규정된 수준에서의 생물학적 안전성을 입증하는 자료를 확보하고 평가하는 과정이다. 신청자는 안전성 고려사항을 포함하여 불순물 허용기준 설정의 근거를 제시하여야 한다. 안전성 시험 및/또는 임상시험에서 적절히 시험된 신규 원료의약품 중에 존재하는 불순물의 수준은 안전성이 확인된 것으로 본다. 동물 및/또는 사람 시험에서 존재하는 주요 대사체이기도 한 불순물은 일반적으로 안전성이 확인된 것으로 본다. 안전성이 확인된 불순물에 대하여 신규 원료의약품 중에 존재하는 수준보다 높은 수준도, 이전의 관련 안전성 시험에서 투여된 불순물의 실제 양에 대한 분석에 근거하여 타당성을 입증할 수 있다.

Qualification is the process of acquiring and evaluating data that establishes the biological safety of an individual impurity or a given impurity profile at the level(s) specified. The applicant should provide a rationale for establishing impurity acceptance criteria that includes safety considerations. The level of any impurity present in a new drug substance that has been adequately tested in safety and/or clinical studies would be considered qualified. Impurities that are also significant metabolites present in animal and/or human studies are generally considered qualified. A level of a qualified impurity higher than that present in a new drug substance can also be justified based on an analysis of the actual amount of impurity administered in previous relevant safety studies.

불순물의 제안 허용기준에 대한 안전성을 확인할 자료가 없는 경우, 첨부 1에 제시된 통상의 안전성 확인 역치를 초과하면 그러한 자료를 얻기 위한 시험이 적절할 수 있다.

If data are unavailable to qualify the proposed acceptance criterion of an impurity, studies to obtain such data can be appropriate when the usual qualification thresholds given in Attachment 1 are exceeded.

일부 개별 의약품에 대해서는 약물 계열 효과 및 임상 경험을 포함한 과학적 근거와 우려 수준에 따라 더 높거나 낮은 불순물 안전성 확인 역치가 적절할 수 있다. 예를 들어, 특정 의약품 또는 치료 계열에서 그러한 불순물이 이전에 환자의 이상반응과 관련되었다는 증거가 있는 경우 안전성 확인이 특히 중요할 수 있다. 이러한 경우에는 더 낮은 안전성 확인 역치가 적절할 수 있다. 반대로, 유사한 고려사항(예: 환자군, 약물 계열 효과, 임상적 고려사항)에 근거하여 안전성 우려 수준이 통상보다 낮은 개별 의약품에 대해서는 더 높은 안전성 확인 역치가 적절할 수 있다. 대체 역치에 대한 제안은 사례별로 검토한다.

Higher or lower thresholds for qualification of impurities can be appropriate for some individual drugs based on scientific rationale and level of concern, including drug class effects and clinical experience. For example, qualification can be especially important when there is evidence that such impurities in certain drugs or therapeutic classes have previously been associated with adverse reactions in patients. In these instances, a lower qualification threshold can be appropriate. Conversely, a higher qualification threshold can be appropriate for individual drugs when the level of concern for safety is less than usual based on similar considerations (e.g., patient population, drug class effects, clinical considerations). Proposals for alternative thresholds would be considered on a case-by-case basis.

"확인 및 안전성 확인을 위한 의사결정도"(첨부 3)는 역치를 초과한 경우 불순물의 안전성 확인을 위한 고려사항을 기술한다. 경우에 따라서는 불순물 수준을 역치 이하로 낮추는 것이 안전성 자료를 제출하는 것보다 간단할 수 있다. 또는 불순물의 안전성을 확인할 수 있는 적절한 자료가 과학 문헌에 있을 수도 있다. 어느 쪽도 해당하지 않으면 추가 안전성 시험을 고려하여야 한다. 불순물의 안전성 확인에 적절하다고 보는 시험은 환자군, 1일 투여량, 투여 경로 및 투여 기간을 포함한 여러 요인에 따라 달라진다. 이러한 시험은 관리 대상 불순물을 함유한 신규 원료의약품으로 수행할 수 있으나, 분리한 불순물을 사용한 시험이 적절한 경우도 있다.

The "Decision Tree for Identification and Qualification" (Attachment 3) describes considerations for the qualification of impurities when thresholds are exceeded. In some cases, decreasing the level of impurity to not more than the threshold can be simpler than providing safety data. Alternatively, adequate data could be available in the scientific literature to qualify an impurity. If neither is the case, additional safety testing should be considered. The studies considered appropriate to qualify an impurity will depend on a number of factors, including the patient population, daily dose, and route and duration of drug administration. Such studies can be conducted on the new drug substance containing the impurities to be controlled, although studies using isolated impurities can sometimes be appropriate.

이 가이드라인은 개발의 임상 연구 단계에 적용하기 위한 것은 아니지만, 개발 후기 단계에서는 제안된 상업적 공정으로 제조한 원료의약품 배치에서 관찰된 새로운 불순물을 평가하는 데 이 가이드라인의 역치가 유용할 수 있다. 개발 후기 단계에서 관찰된 새로운 불순물은 그 수준이 첨부 1에 제시된 확인 역치를 초과하면(>) 확인하여야 한다(첨부 3의 "확인 및 안전성 확인을 위한 의사결정도" 참조). 마찬가지로, 그 수준이 첨부 1에 제시된 안전성 확인 역치를 초과하면(>) 불순물의 안전성 확인을 고려하여야 한다. 불순물의 안전성 확인을 위한 안전성 평가 시험에서는 새로운 불순물을 대표적인 양으로 함유한 신규 원료의약품을 이전에 안전성이 확인된 물질과 비교하여야 한다. 분리한 불순물 검체를 사용한 안전성 평가 시험도 고려할 수 있다.

Although this guideline is not intended to apply during the clinical research stage of development, in the later stages of development the thresholds in this guideline can be useful in evaluating new impurities observed in drug substance batches prepared by the proposed commercial process. Any new impurity observed in later stages of development should be identified if its level is greater than (>) the identification threshold given in Attachment 1 (see the “Decision Tree for Identification and Qualification” in Attachment 3). Similarly, the qualification of the impurity should be considered if its level is greater than (>) the qualification threshold given in Attachment 1. Safety assessment studies to qualify an impurity should compare the new drug substance containing a representative amount of the new impurity with previously qualified material. Safety assessment studies using a sample of the isolated impurity can also be considered.

이 첨부는 예시일 뿐이며, 신청 자료에서 불순물 결과를 어떻게 제시하여야 하는지에 대한 서식으로 사용하기 위한 것이 아니다. 일반적으로 원자료는 제시하지 않는다.

The attachment is only illustrative and is not intended to serve as template how results on impurities should be presented in an application file. Normally raw data are not presented.