이 가이드라인은 ICH 가이드라인 “Q1A(R) 신규 원료의약품 및 완제의약품의 안정성시험”(이하 모 가이드라인이라 한다)에 상세히 기술된 원칙에 따라 생성된 안정성 자료를 허가 신청에서 재시험 기간 또는 유효기간을 제안하는 데 어떻게 사용하는지에 관한 권고사항을 제공하기 위한 것이다. 이 가이드라인은 “장기 보관 조건에서의 안정성 시험으로부터 얻은 이용 가능한 자료”(이하 장기 자료라 한다)가 포괄하는 기간을 넘어서는 원료의약품의 재시험 기간 또는 완제의약품의 유효기간을 제안할 때 외삽(extrapolation)을 언제, 어떻게 고려할 수 있는지를 기술한다.

This guideline is intended to provide recommendations on how to use stability data generated in accordance with the principles detailed in the ICH guideline “Q1A(R) Stability Testing of New Drug Substances and Products” (hereafter referred to as the parent guideline) to propose a retest period or shelf life in a registration application. This guideline describes when and how extrapolation can be considered when proposing a retest period for a drug substance or a shelf life for a drug product that extends beyond the period covered by “available data from the stability study under the long-term storage condition” (hereafter referred to as long-term data).

모 가이드라인에 제시된 안정성 자료의 평가 및 통계 분석에 관한 지침은 간략하고 범위가 제한적이다. 모 가이드라인은 회귀 분석이 재시험 기간 또는 유효기간 추정을 위한 정량적 안정성 자료 분석에 적절한 접근법이라고 언급하고, 배치 통합 가능성(poolability)에 대한 통계적 검정을 유의수준 0.25로 수행할 것을 권장한다. 그러나 모 가이드라인은 세부 내용이 거의 없으며, 완전 설계 또는 축소 설계 시험에서 여러 요인이 관련되는 상황은 다루지 않는다.

The guidance on the evaluation and statistical analysis of stability data provided in the parent guideline is brief in nature and limited in scope. The parent guideline states that regression analysis is an appropriate approach to analyzing quantitative stability data for retest period or shelf life estimation and recommends that a statistical test for batch poolability be performed using a level of significance of 0.25. However, the parent guideline includes few details and does not cover situations where multiple factors are involved in a full- or reduced-design study.

이 가이드라인은 모 가이드라인의 평가(Evaluation) 항에 제시된 지침을 확장한 것이다.

This guideline is an expansion of the guidance presented in the Evaluation sections of the parent guideline.

이 가이드라인은 신규 분자 물질 및 관련 완제의약품의 허가 신청 시 제출하여야 하는 안정성 자료의 평가를 다룬다. 이 가이드라인은 “실온”* 또는 그 이하에서 보관하도록 의도된 원료의약품 및 완제의약품의 재시험 기간 및 유효기간 설정에 관한 권고사항을 제공한다. 단일 요인 또는 다요인 설계와 완전 설계 또는 축소 설계를 사용하는 안정성 시험을 포괄한다.

This guideline addresses the evaluation of stability data that should be submitted in registration applications for new molecular entities and associated drug products. The guideline provides recommendations on establishing retest periods and shelf lives for drug substances and drug products intended for storage at or below “room temperature”*. It covers stability studies using single- or multi-factor designs and full or reduced designs.

*주: “실온”이라는 용어는 일반적인 통상 환경을 가리키며, 표시기재를 위한 보관 문구로 해석되어서는 안 된다.

*Note: The term “room temperature” refers to the general customary environment and should not be inferred to be the storage statement for labeling.

허용기준의 설정 및 타당성 입증에 관한 권고사항은 ICH Q6A 및 Q6B를 참고하여야 하며, 완전 설계 시험 대비 축소 설계 시험의 사용에 관한 권고사항은 ICH Q1D를 참조하여야 한다.

ICH Q6A and Q6B should be consulted for recommendations on the setting and justification of acceptance criteria, and ICH Q1D should be referenced for recommendations on the use of full- versus reduced-design studies.

공식 안정성 시험의 설계 및 실시는 모 가이드라인에 제시된 원칙을 따라야 한다. 안정성 시험의 목적은 원료의약품 또는 완제의약품 최소 3개 배치의 시험에 근거하여, 유사한 조건에서 제조·포장되는 향후 모든 배치에 적용할 수 있는 재시험 기간 또는 유효기간과 표시 보관 지침을 설정하는 것이다. 개별 배치의 변동성 정도는 향후 생산 배치가 재시험 기간 또는 유효기간 내내 허용기준 이내로 유지될 것이라는 신뢰도에 영향을 준다.

The design and execution of formal stability studies should follow the principles outlined in the parent guideline. The purpose of a stability study is to establish, based on testing a minimum of three batches of the drug substance or product, a retest period or shelf life and label storage instructions applicable to all future batches manufactured and packaged under similar circumstances. The degree of variability of individual batches affects the confidence that a future production batch will remain within acceptance criteria throughout its retest period or shelf life.

정상적인 제조 및 분석 변동은 예상되는 것이지만, 완제의약품은 배치 출하 시점에 원료의약품 표시량의 100퍼센트를 제공하려는 의도로 처방되는 것이 중요하다. 제조 및 분석 변동을 고려한 후에도 허가 신청을 뒷받침하는 데 사용된 배치의 함량 값이 배치 출하 시점에 표시량의 100퍼센트보다 높으면, 신청서에 제안된 유효기간이 과대평가될 수 있다. 반면에 어떤 배치의 함량 값이 배치 출하 시점에 표시량의 100퍼센트보다 낮으면, 제안된 유효기간이 끝나기 전에 하한 허용기준 아래로 떨어질 수 있다.

Although normal manufacturing and analytical variations are to be expected, it is important that the drug product be formulated with the intent to provide 100 percent of the labeled amount of the drug substance at the time of batch release. If the assay values of the batches used to support the registration application are higher than 100 percent of label claim at the time of batch release, after taking into account manufacturing and analytical variations, the shelf life proposed in the application can be overestimated. On the other hand, if the assay value of a batch is lower than 100 percent of label claim at the time of batch release, it might fall below the lower acceptance criterion before the end of the proposed shelf life.

안정성 정보의 제시 및 평가에는 체계적인 접근법을 채택하여야 한다. 안정성 정보에는 해당되는 경우 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 시험 결과를 포함하여야 하며, 여기에는 제형의 특정 특성과 관련된 시험(예: 경구용 고형제의 용출률)도 포함된다. 물질수지(mass balance)의 적절성을 평가하여야 한다. 명백한 물질수지 불일치를 일으킬 수 있는 요인을 고려하여야 하며, 여기에는 예를 들어 분해 기전, 분석절차의 안정성 지시 능력 및 고유 변동성이 포함된다.

A systematic approach should be adopted in the presentation and evaluation of the stability information. The stability information should include, as appropriate, results from the physical, chemical, biological, and microbiological tests, including those related to particular attributes of the dosage form (for example, dissolution rate for solid oral dosage forms). The adequacy of the mass balance should be assessed. Factors that can cause an apparent lack of mass balance should be considered, including, for example, the mechanisms of degradation and the stability-indicating capability and inherent variability of the analytical procedures.

안정성 자료 평가의 기본 개념은 단일 요인 시험과 다요인 시험, 완전 설계 시험과 축소 설계 시험 모두에서 동일하다. 공식 안정성 시험 자료와 해당되는 경우 뒷받침 자료를 평가하여 원료의약품 또는 완제의약품의 품질 및 성능에 영향을 줄 가능성이 있는 핵심품질특성을 결정하여야 한다. 각 특성은 개별적으로 평가하여야 하며, 재시험 기간 또는 유효기간을 제안하기 위해 결과를 종합적으로 평가하여야 한다. 제안하는 재시험 기간 또는 유효기간은 어느 단일 특성에 대해 예측된 기간도 초과하여서는 안 된다.

The basic concepts of stability data evaluation are the same for single- versus multi-factor studies and for full- versus reduced-design studies. Data from formal stability studies and, as appropriate, supporting data should be evaluated to determine the critical quality attributes likely to influence the quality and performance of the drug substance or product. Each attribute should be assessed separately, and an overall assessment should be made of the findings for the purpose of proposing a retest period or shelf life. The retest period or shelf life proposed should not exceed that predicted for any single attribute.

부록 A의 의사결정도는 안정성 자료 평가에 대한 단계적 접근법과, 제안하는 재시험 기간 또는 유효기간에 대해 외삽을 언제, 얼마나 고려할 수 있는지를 개략적으로 제시한다. 부록 B는 (1) 다요인, 완전 또는 축소 설계 시험에서 적절한 정량적 시험 특성에 대한 장기 자료를 분석하는 방법에 관한 정보, (2) 재시험 기간 또는 유효기간 추정을 위해 회귀 분석을 사용하는 방법에 관한 정보, (3) 서로 다른 배치 또는 기타 요인에서 얻은 자료의 통합 가능성을 결정하는 통계적 절차의 예를 제공한다. 추가 지침은 열거된 참고문헌에서 찾을 수 있으나, 예시와 참고문헌이 적용 가능한 모든 통계적 접근법을 포괄하지는 않는다.

The decision tree in Appendix A outlines a stepwise approach to stability data evaluation and when and how much extrapolation can be considered for a proposed retest period or shelf life. Appendix B provides (1) information on how to analyze long-term data for appropriate quantitative test attributes from a study with a multi-factor, full or reduced design, (2) information on how to use regression analysis for retest period or shelf life estimation, and (3) examples of statistical procedures to determine poolability of data from different batches or other factors. Additional guidance can be found in the references listed; however, the examples and references do not cover all applicable statistical approaches.

일반적으로 원료의약품 또는 완제의약품의 특정 정량적 화학 특성(예: 함량, 분해산물, 보존제 함량)은 장기 보관 중 0차 반응속도를 따른다고 가정할 수 있다¹. 따라서 이러한 특성에 대한 자료는 선형 회귀 및 통합 가능성 검정을 포함하여 부록 B에 기술된 유형의 통계 분석에 적합하다. 기타 정량적 특성(예: pH, 용출)의 반응속도는 일반적으로 알려져 있지 않지만, 적절한 경우 동일한 통계 분석을 적용할 수 있다. 정성적 특성과 미생물학적 특성은 이러한 종류의 통계 분석에 적합하지 않다.

In general, certain quantitative chemical attributes (e.g., assay, degradation products, preservative content) for a drug substance or product can be assumed to follow zero-order kinetics during long-term storage¹. Data for these attributes are therefore amenable to the type of statistical analysis described in Appendix B, including linear regression and poolability testing. Although the kinetics of other quantitative attributes (e.g., pH, dissolution) is generally not known, the same statistical analysis can be applied, if appropriate. Qualitative attributes and microbiological attributes are not amenable to this kind of statistical analysis.

이 가이드라인의 통계적 접근법에 관한 권고사항은 통계적 평가가 불필요하다는 타당성을 입증할 수 있는 경우에도 통계적 평가의 사용이 선호된다는 의미가 아니다. 그러나 통계 분석은 특정 상황에서 재시험 기간 또는 유효기간의 외삽을 뒷받침하는 데 유용할 수 있으며, 다른 경우에는 제안된 재시험 기간 또는 유효기간을 확인하기 위해 요구될 수 있다.

The recommendations on statistical approaches in this guideline are not intended to imply that use of statistical evaluation is preferred when it can be justified to be unnecessary. However, statistical analysis can be useful in supporting the extrapolation of retest periods or shelf lives in certain situations and can be called for to verify the proposed retest periods or shelf lives in other cases.

모든 특성에 대한 자료는 적절한 형식(예: 표, 그래프, 서술)으로 제시하여야 하며, 이러한 자료에 대한 평가를 신청서에 포함하여야 한다. 모든 시점의 정량적 특성 값은 측정된 그대로 보고하여야 한다(예: 표시량에 대한 퍼센트로 나타낸 함량). 통계 분석을 수행한 경우, 사용한 절차와 모델의 기본 가정을 기술하고 그 타당성을 입증하여야 한다. 통계 분석 결과의 표 요약 및/또는 장기 자료의 그래프 제시를 포함하여야 한다.

Data for all attributes should be presented in an appropriate format (e.g., tabular, graphical, narrative) and an evaluation of such data should be included in the application. The values of quantitative attributes at all time points should be reported as measured (e.g., assay as percent of label claim). If a statistical analysis is performed, the procedure used and the assumptions underlying the model should be stated and justified. A tabulated summary of the outcome of statistical analysis and/or graphical presentation of the long-term data should be included.

외삽은 알려진 자료 집합을 사용하여 향후 자료에 관한 정보를 추론하는 것이다. 재시험 기간 또는 유효기간을 장기 자료가 포괄하는 기간 너머로 연장하기 위한 외삽은 신청서에서 제안할 수 있으며, 특히 가속 조건에서 유의한 변화가 관찰되지 않은 경우에 그러하다. 안정성 자료의 외삽이 적절한지는 변화 양상에 관한 지식의 정도, 수학적 모델의 적합도, 관련 뒷받침 자료의 존재 여부에 따라 달라진다. 모든 외삽은 출하 허용기준에 가까운 시험 결과로 출하되는 향후 배치에 대해서도 연장된 재시험 기간 또는 유효기간이 유효하도록 수행하여야 한다.

Extrapolation is the practice of using a known data set to infer information about future data. Extrapolation to extend the retest period or shelf life beyond the period covered by long-term data can be proposed in the application, particularly if no significant change is observed at the accelerated condition. Whether extrapolation of stability data is appropriate depends on the extent of knowledge about the change pattern, the goodness of fit of any mathematical model, and the existence of relevant supporting data. Any extrapolation should be performed such that the extended retest period or shelf life will be valid for a future batch released with test results close to the release acceptance criteria.

안정성 자료의 외삽은 장기 자료가 포괄하는 기간 너머에서도 동일한 변화 양상이 계속 적용된다고 가정한다. 외삽을 고려할 때는 가정한 변화 양상의 정확성이 매우 중요하다. 장기 자료에 맞추어 회귀 직선 또는 곡선을 추정할 때는 자료 자체가 가정한 변화 양상의 정확성을 점검하는 수단이 되며, 가정한 직선 또는 곡선에 대한 자료의 적합도를 검정하기 위해 통계적 방법을 적용할 수 있다. 장기 자료가 포괄하는 기간 너머에서는 이러한 내부 점검이 불가능하다. 따라서 외삽에 근거하여 부여된 재시험 기간 또는 유효기간은 추가 장기 안정성 자료가 확보되는 즉시 그 자료로 항상 확인하여야 한다. 확약 배치(commitment batch)의 계획서에 외삽된 재시험 기간 또는 유효기간의 종료 시점에 해당하는 시점을 포함하도록 주의하여야 한다.

An extrapolation of stability data assumes that the same change pattern will continue to apply beyond the period covered by long-term data. The correctness of the assumed change pattern is critical when extrapolation is considered. When estimating a regression line or curve to fit the long-term data, the data themselves provide a check on the correctness of the assumed change pattern, and statistical methods can be applied to test the goodness of fit of the data to the assumed line or curve. No such internal check is possible beyond the period covered by long-term data. Thus, a retest period or shelf life granted on the basis of extrapolation should always be verified by additional long-term stability data as soon as these data become available. Care should be taken to include in the protocol for commitment batches a time point that corresponds to the end of the extrapolated retest period or shelf life.

공식 안정성 시험 자료에 대한 체계적 평가는 이 항에 예시된 대로 수행하여야 한다. 각 특성에 대한 안정성 자료는 순차적으로 평가하여야 한다. 실온 보관 대상 원료의약품 또는 완제의약품의 경우, 평가는 가속 조건 및 해당되는 경우 중간 조건에서의 유의한 변화부터 시작하여 장기 자료의 경향과 변동성으로 진행하여야 한다. 장기 자료가 포괄하는 기간 너머로 재시험 기간 또는 유효기간을 외삽하는 것이 적절할 수 있는 상황을 기술한다. 보조 수단으로 부록 A에 의사결정도를 제시한다.

A systematic evaluation of the data from formal stability studies should be performed as illustrated in this section. Stability data for each attribute should be assessed sequentially. For drug substances or products intended for storage at room temperature, the assessment should begin with any significant change at the accelerated condition and, if appropriate, at the intermediate condition, and progress through the trends and variability of the long-term data. The circumstances are delineated under which extrapolation of retest period or shelf life beyond the period covered by long-term data can be appropriate. A decision tree is provided in Appendix A as an aid.

가속 조건에서 유의한 변화가 일어나지 않는 경우, 재시험 기간 또는 유효기간은 장기 자료와 가속 자료의 특성에 따라 달라진다.

Where no significant change occurs at the accelerated condition, the retest period or shelf life would depend on the nature of the long-term and accelerated data.

어떤 특성에 대한 장기 자료와 가속 자료에서 시간에 따른 변화가 거의 또는 전혀 없고 변동성이 거의 또는 전혀 없는 경우, 원료의약품 또는 완제의약품이 제안된 재시험 기간 또는 유효기간 동안 해당 특성의 허용기준 이내에 충분히 유지될 것이 명백할 수 있다. 이러한 상황에서는 통계 분석이 일반적으로 불필요한 것으로 간주되지만, 생략에 대한 타당성을 제시하여야 한다. 타당성에는 모 가이드라인에 기술된 바와 같이 변화 양상 또는 변화 없음, 가속 자료의 관련성, 물질수지 및/또는 기타 뒷받침 자료에 대한 고찰을 포함할 수 있다. 장기 자료가 포괄하는 기간 너머로 재시험 기간 또는 유효기간의 외삽을 제안할 수 있다.

Where the long-term data and accelerated data for an attribute show little or no change over time and little or no variability, it might be apparent that the drug substance or product will remain well within the acceptance criteria for that attribute during the proposed retest period or shelf life. In these circumstances, a statistical analysis is normally considered unnecessary but justification for the omission should be provided. Justification can include a discussion of the change pattern or lack of change, relevance of the accelerated data, mass balance, and/or other supporting data as described in the parent guideline. Extrapolation of the retest period or shelf life beyond the period covered by long-term data can be proposed.

제안하는 재시험 기간 또는 유효기간은 장기 자료가 포괄하는 기간의 최대 2배까지 할 수 있으나, 그 기간을 12개월 넘게 초과하여서는 안 된다.

The proposed retest period or shelf life can be up to twice, but should not be more than 12 months beyond, the period covered by long-term data.

어떤 특성에 대한 장기 자료 또는 가속 자료에서 시간에 따른 변화 및/또는 요인 내 또는 요인 간 변동성이 나타나는 경우, 장기 자료의 통계 분석이 재시험 기간 또는 유효기간 설정에 유용할 수 있다. 배치 간 또는 기타 요인(예: 함량(strength), 용기 크기 및/또는 충전량) 간, 또는 요인 조합(예: 함량별 용기 크기 및/또는 충전량) 간에 관찰된 안정성 차이로 인해 자료를 통합할 수 없는 경우, 제안하는 재시험 기간 또는 유효기간은 어느 배치, 기타 요인 또는 요인 조합이 뒷받침하는 가장 짧은 기간도 초과하여서는 안 된다. 또는 차이가 특정 요인(예: 함량)에 기인함이 쉽게 확인되는 경우, 해당 요인 내의 서로 다른 수준(예: 서로 다른 함량)에 서로 다른 유효기간을 부여할 수 있다.

If the long-term or accelerated data for an attribute show change over time and/or variability within a factor or among factors, statistical analysis of the long-term data can be useful in establishing a retest period or shelf life. Where there are differences in stability observed among batches or among other factors (e.g., strength, container size and/or fill) or factor combinations (e.g., strength-by-container size and/or fill) that preclude the combining of data, the proposed retest period or shelf life should not exceed the shortest period supported by any batch, other factor, or factor combination. Alternatively, where the differences are readily attributed to a particular factor (e.g., strength), different shelf lives can be assigned to different levels within the factor (e.g., different strengths).

차이의 원인과 그러한 차이가 제품에 미치는 전반적인 의미에 대한 고찰을 제시하여야 한다. 장기 자료가 포괄하는 기간 너머로의 외삽을 제안할 수 있으나, 외삽의 정도는 해당 특성에 대한 장기 자료가 통계 분석에 적합한지에 따라 달라진다.

A discussion should be provided to address the cause for the differences and the overall significance of such differences on the product. Extrapolation beyond the period covered by long-term data can be proposed; however, the extent of extrapolation would depend on whether long-term data for the attribute are amenable to statistical analysis.

가속 조건에서 유의한 변화*가 일어나는 경우, 재시험 기간 또는 유효기간은 장기 조건뿐 아니라 중간 조건에서의 안정성 시험 결과에 따라 달라진다.

Where significant change* occurs at the accelerated condition, the retest period or shelf life would depend on the outcome of stability testing at the intermediate condition, as well as at the long-term condition.

*주: 다음과 같은 물리적 변화는 가속 조건에서 일어날 것으로 예상할 수 있으며, 다른 유의한 변화가 없다면 중간 조건 시험을 요구하는 유의한 변화로 간주되지 않는다.

*Note: The following physical changes can be expected to occur at the accelerated condition and would not be considered significant change that calls for intermediate testing if there is no other significant change:

그러나 반고형 제형에서 가속 조건 시 상분리가 일어나는 경우에는 중간 조건 시험을 수행하여야 한다. 다른 유의한 변화가 없음을 확인할 때에는 잠재적 상호작용 영향도 고려하여야 한다.

However, if phase separation of a semi-solid dosage form occurs at the accelerated condition, testing at the intermediate condition should be performed. Potential interaction effects should also be considered in establishing that there is no other significant change.

중간 조건에서 유의한 변화가 없는 경우, 장기 자료가 포괄하는 기간 너머로의 외삽을 제안할 수 있으나, 외삽의 정도는 해당 특성에 대한 장기 자료가 통계 분석에 적합한지에 따라 달라진다.

If there is no significant change at the intermediate condition, extrapolation beyond the period covered by long-term data can be proposed; however, the extent of extrapolation would depend on whether long-term data for the attribute are amenable to statistical analysis.

중간 조건에서 유의한 변화가 일어나는 경우, 제안하는 재시험 기간 또는 유효기간은 장기 자료가 포괄하는 기간을 초과하여서는 안 된다. 또한 장기 자료가 포괄하는 기간보다 짧은 재시험 기간 또는 유효기간이 요구될 수 있다.

Where significant change occurs at the intermediate condition, the proposed retest period or shelf life should not exceed the period covered by long-term data. In addition, a retest period or shelf life shorter than the period covered by long-term data could be called for.

냉장 보관 대상 원료의약품 또는 완제의약품의 자료는 아래 항에서 명시적으로 언급한 경우를 제외하고, 실온 보관 대상 원료의약품 또는 완제의약품에 대해 2.4항에 기술된 것과 동일한 원칙에 따라 평가하여야 한다. 보조 수단으로 부록 A의 의사결정도를 사용할 수 있다.

Data from drug substances or products intended to be stored in a refrigerator should be assessed according to the same principles as described in Section 2.4 for drug substances or products intended for room temperature storage, except where explicitly noted in the section below. The decision tree in Appendix A can be used as an aid.

가속 조건에서 유의한 변화가 일어나지 않는 경우, 2.4.1항에 제시된 원칙에 근거하여 장기 자료가 포괄하는 기간 너머로 재시험 기간 또는 유효기간의 외삽을 제안할 수 있으나, 외삽의 정도는 더 제한되어야 한다.

Where no significant change occurs at the accelerated condition, extrapolation of retest period or shelf life beyond the period covered by long-term data can be proposed based on the principles outlined in Section 2.4.1, except that the extent of extrapolation should be more limited.

장기 자료와 가속 자료에서 시간에 따른 변화가 거의 없고 변동성이 거의 없는 경우, 제안하는 재시험 기간 또는 유효기간은 일반적으로 통계 분석의 뒷받침 없이 장기 자료가 포괄하는 기간의 최대 1.5배까지 할 수 있으나, 그 기간을 6개월 넘게 초과하여서는 안 된다.

If the long-term and accelerated data show little change over time and little variability, the proposed retest period or shelf life can be up to one-and-a-half times, but should not be more than 6 months beyond, the period covered by long-term data normally without the support of statistical analysis.

장기 자료 또는 가속 자료에서 시간에 따른 변화 및/또는 변동성이 나타나는 경우, (1) 장기 자료가 통계 분석에 적합하지만 통계 분석을 수행하지 않았거나 (2) 장기 자료가 통계 분석에 적합하지 않지만 관련 뒷받침 자료가 제공된다면, 제안하는 재시험 기간 또는 유효기간은 장기 자료가 포괄하는 기간을 최대 3개월까지 초과할 수 있다.

Where the long-term or accelerated data show change over time and/or variability, the proposed retest period or shelf life can be up to 3 months beyond the period covered by long-term data if (1) the long-term data are amenable to statistical analysis but a statistical analysis is not performed, or (2) the long-term data are not amenable to statistical analysis but relevant supporting data are provided.

장기 자료 또는 가속 자료에서 시간에 따른 변화 및/또는 변동성이 나타나는 경우, (1) 장기 자료가 통계 분석에 적합하고 통계 분석을 수행하였으며 (2) 분석 결과와 관련 뒷받침 자료가 제안을 뒷받침한다면, 제안하는 재시험 기간 또는 유효기간은 장기 자료가 포괄하는 기간의 최대 1.5배까지 할 수 있으나, 그 기간을 6개월 넘게 초과하여서는 안 된다.

Where the long-term or accelerated data show change over time and/or variability, the proposed retest period or shelf life can be up to one-and-a-half times, but should not be more than 6 months beyond, the period covered by long-term data if (1) the long-term data are amenable to statistical analysis and a statistical analysis is performed, and (2) the proposal is backed by the result of the analysis and relevant supporting data.

가속 보관 조건에서 3개월에서 6개월 사이의 시험 중에 유의한 변화가 일어나는 경우, 제안하는 재시험 기간 또는 유효기간은 장기 자료에 근거하여야 한다. 외삽은 적절하지 않은 것으로 간주된다. 또한 장기 자료가 포괄하는 기간보다 짧은 재시험 기간 또는 유효기간이 요구될 수 있다. 장기 자료에서 변동성이 나타나는 경우, 제안된 재시험 기간 또는 유효기간을 통계 분석으로 확인하는 것이 적절할 수 있다.

If significant change occurs between 3 and 6 months’ testing at the accelerated storage condition, the proposed retest period or shelf life should be based on the long-term data. Extrapolation is not considered appropriate. In addition, a retest period or shelf life shorter than the period covered by long-term data could be called for. If the long-term data show variability, verification of the proposed retest period or shelf life by statistical analysis can be appropriate.

가속 보관 조건에서 처음 3개월 이내의 시험 중에 유의한 변화가 일어나는 경우, 제안하는 재시험 기간 또는 유효기간은 장기 자료에 근거하여야 한다. 외삽은 적절하지 않은 것으로 간주된다. 장기 자료가 포괄하는 기간보다 짧은 재시험 기간 또는 유효기간이 요구될 수 있다. 장기 자료에서 변동성이 나타나는 경우, 제안된 재시험 기간 또는 유효기간을 통계 분석으로 확인하는 것이 적절할 수 있다. 또한 표시 보관 조건을 벗어나는 단기 일탈(예: 운송 또는 취급 중)의 영향에 대한 고찰을 제시하여야 한다. 이 고찰은 적절한 경우 원료의약품 또는 완제의약품 단일 배치에 대해 가속 조건에서 3개월보다 짧은 기간 동안 수행한 추가 시험으로 뒷받침할 수 있다.

If significant change occurs within the first 3 months’ testing at the accelerated storage condition, the proposed retest period or shelf life should be based on long-term data. Extrapolation is not considered appropriate. A retest period or shelf life shorter than the period covered by long-term data could be called for. If the long-term data show variability, verification of the proposed retest period or shelf life by statistical analysis can be appropriate. In addition, a discussion should be provided to address the effect of short-term excursions outside the label storage condition (e.g., during shipping or handling). This discussion can be supported, if appropriate, by further testing on a single batch of the drug substance or product at the accelerated condition for a period shorter than 3 months.

냉동 보관 대상 원료의약품 또는 완제의약품의 경우, 재시험 기간 또는 유효기간은 장기 자료에 근거하여야 한다. 냉동 보관 대상 원료의약품 또는 완제의약품에는 가속 보관 조건이 없으므로, 제안된 표시 보관 조건을 벗어나는 단기 일탈(예: 운송 또는 취급 중)의 영향을 다루기 위해 단일 배치에 대해 승온 조건(예: 5°C ± 3°C 또는 25°C ± 2°C)에서 적절한 기간 동안 시험을 수행하여야 한다.

For drug substances or products intended for storage in a freezer, the retest period or shelf life should be based on long-term data. In the absence of an accelerated storage condition for drug substances or products intended to be stored in a freezer, testing on a single batch at an elevated temperature (e.g., 5°C ± 3°C or 25°C ± 2°C) for an appropriate time period should be conducted to address the effect of short-term excursions outside the proposed label storage condition (e.g., during shipping or handling).

-20°C 미만 보관 대상 원료의약품 또는 완제의약품의 경우, 재시험 기간 또는 유효기간은 장기 자료에 근거하여야 하며 사례별로 평가하여야 한다.

For drug substances or products intended for storage below -20°C, the retest period or shelf life should be based on long-term data and should be assessed on a case-by-case basis.

해당되는 경우, 최초 신청 시 장기 주 안정성 자료를 분석하기 위해 적절한 통계적 방법을 사용하여야 한다. 이 분석의 목적은 유사한 조건에서 제조, 포장 및 보관되는 향후 모든 배치에 대해 정량적 특성이 허용기준 이내로 유지되는 재시험 기간 또는 유효기간을 높은 신뢰도로 설정하는 것이다.

Where applicable, an appropriate statistical method should be employed to analyze the long-term primary stability data in an original application. The purpose of this analysis is to establish, with a high degree of confidence, a retest period or shelf life during which a quantitative attribute will remain within acceptance criteria for all future batches manufactured, packaged, and stored under similar circumstances.

시간에 따른 변화 및/또는 변동성 때문에 장기 자료 평가에 통계 분석을 사용한 경우, 최초 승인된 재시험 기간 또는 유효기간을 확인하거나 연장하기 위해 확약 배치의 자료를 분석할 때에도 동일한 통계적 방법을 사용하여야 한다.

In cases where a statistical analysis was employed to evaluate long-term data due to a change over time and/or variability, the same statistical method should also be used to analyse data from commitment batches to verify or extend the originally approved retest period or shelf life.

회귀 분석은 정량적 특성에 대한 안정성 자료를 평가하고 재시험 기간 또는 유효기간을 설정하는 데 적절한 접근법으로 간주된다. 특성과 시간 사이의 관계의 성질에 따라 선형 회귀 분석을 위해 자료를 변환하여야 하는지가 결정된다. 이 관계는 산술 척도 또는 로그 척도에서 선형 또는 비선형 함수로 나타낼 수 있다. 경우에 따라 비선형 회귀가 실제 관계를 더 잘 반영할 수 있다.

Regression analysis is considered an appropriate approach to evaluating the stability data for a quantitative attribute and establishing a retest period or shelf life. The nature of the relationship between an attribute and time will determine whether data should be transformed for linear regression analysis. The relationship can be represented by a linear or non-linear function on an arithmetic or logarithmic scale. In some cases, a non-linear regression can better reflect the true relationship.

재시험 기간 또는 유효기간 추정에 대한 적절한 접근법은 평균에 대한 95퍼센트 신뢰한계가 제안된 허용기준과 교차하는 가장 이른 시점을 구하여 정량적 특성(예: 함량, 분해산물)을 분석하는 것이다.

An appropriate approach to retest period or shelf life estimation is to analyze a quantitative attribute (e.g., assay, degradation products) by determining the earliest time at which the 95 percent confidence limit for the mean intersects the proposed acceptance criterion.

시간에 따라 감소하는 것으로 알려진 특성의 경우, 단측 95퍼센트 신뢰하한을 허용기준과 비교하여야 한다. 시간에 따라 증가하는 것으로 알려진 특성의 경우, 단측 95퍼센트 신뢰상한을 허용기준과 비교하여야 한다. 증가하거나 감소할 수 있는 특성 또는 변화 방향이 알려지지 않은 특성의 경우, 양측 95퍼센트 신뢰한계를 계산하여 상한 및 하한 허용기준과 비교하여야 한다.

For an attribute known to decrease with time, the lower one-sided 95 percent confidence limit should be compared to the acceptance criterion. For an attribute known to increase with time, the upper one-sided 95 percent confidence limit should be compared to the acceptance criterion. For an attribute that can either increase or decrease, or whose direction of change is not known, two-sided 95 percent confidence limits should be calculated and compared to the upper and lower acceptance criteria.

자료 분석에 사용하는 통계적 방법은 추정된 재시험 기간 또는 유효기간에 대해 타당한 통계적 추론을 제공할 수 있도록 안정성 시험 설계를 고려하여야 한다. 위에 기술한 접근법은 단일 배치에 대해, 또는 적절한 통계적 검정 후 자료를 통합한 경우 여러 배치에 대해 재시험 기간 또는 유효기간을 추정하는 데 사용할 수 있다. 단일 요인 또는 다요인, 완전 설계 또는 축소 설계 시험에서 얻은 안정성 자료 분석에 대한 통계적 접근법의 예는 부록 B에 수록되어 있다. 현행 문헌 출처에 대한 참고문헌은 부록 B.6에서 찾을 수 있다.

The statistical method used for data analysis should take into account the stability study design to provide a valid statistical inference for the estimated retest period or shelf life. The approach described above can be used to estimate the retest period or shelf life for a single batch or for multiple batches when the data are combined after an appropriate statistical test. Examples of statistical approaches to the analysis of stability data from single or multi-factor, full- or reduced-design studies are included in Appendix B. References to current literature sources can be found in Appendix B.6.

아래에 기술하는 선형 회귀, 병합 가능성(poolability) 검정 및 통계적 모델링은 허용기준이 제안된 정량적 특성에 대하여 통계 분석이 가능한 안정성 자료의 분석에 사용할 수 있는 통계적 방법 및 절차의 예이다.

Linear regression, poolability tests, and statistical modeling, described below, are examples of statistical methods and procedures that can be used in the analysis of stability data that are amenable to statistical analysis for a quantitative attribute for which there is a proposed acceptance criterion.

일반적으로 특정 정량적 특성과 시간 사이의 관계는 선형이라고 가정한다¹. 그림 1은 상한 및 하한 허용기준이 각각 표시량의 105 퍼센트와 95 퍼센트이고, 12개월의 장기 자료가 있으며, 제안하는 유효기간이 24개월인 완제의약품 함량의 회귀선을 보여 준다. 이 예에서는 함량이 시간에 따라 증가할지 감소할지 미리 알 수 없으므로(예: 반투과성 용기에 포장된 수성 제품의 경우) 평균에 대한 양측 95 퍼센트 신뢰한계를 적용한다. 하한 신뢰한계는 30개월에서 하한 허용기준과 교차하는 반면, 상한 신뢰한계는 그보다 나중까지 상한 허용기준과 교차하지 않는다. 따라서 2.4항 및 2.5항의 권고사항을 따른다면, 제안하는 24개월의 유효기간은 함량의 통계 분석으로 뒷받침될 수 있다.

In general, the relationship between certain quantitative attributes and time is assumed to be linear¹. Figure 1 shows the regression line for assay of a drug product with upper and lower acceptance criteria of 105 percent and 95 percent of label claim, respectively, with 12 months of long-term data and a proposed shelf life of 24 months. In this example, two-sided 95 percent confidence limits for the mean are applied because it is not known ahead of time whether the assay would increase or decrease with time (e.g., in the case of an aqueous-based product packaged in a semi-permeable container). The lower confidence limit intersects the lower acceptance criterion at 30 months, while the upper confidence limit does not intersect with the upper acceptance criterion until later. Therefore, the proposed shelf life of 24 months can be supported by the statistical analysis of the assay, provided the recommendations in Sections 2.4 and 2.5 are followed.

상한 또는 하한 허용기준 중 하나만 있는 특성의 자료를 분석할 때에는 그에 해당하는 평균에 대한 단측 95 퍼센트 신뢰한계가 권장된다. 그림 2는 12개월의 장기 자료가 있고 제안하는 유효기간이 24개월이며 허용기준이 1.4 퍼센트 이하인 완제의약품 중 분해산물의 회귀선을 보여 준다. 평균에 대한 상측 단측 95 퍼센트 신뢰한계는 31개월에서 허용기준과 교차한다. 따라서 2.4항 및 2.5항의 권고사항을 따른다면, 제안하는 24개월의 유효기간은 분해산물 자료의 통계 분석으로 뒷받침될 수 있다.

When data for an attribute with only an upper or a lower acceptance criterion are analyzed, the corresponding one-sided 95 percent confidence limit for the mean is recommended. Figure 2 shows the regression line for a degradation product in a drug product with 12 months of long-term data and a proposed shelf life of 24 months, where the acceptance criterion is not more than 1.4 percent. The upper one-sided 95 percent confidence limit for the mean intersects the acceptance criterion at 31 months. Therefore, the proposed shelf life of 24 months can be supported by statistical analysis of the degradation product data, provided the recommendations in Sections 2.4 and 2.5 are followed.

위의 접근법을 사용하면, 정량적 특성(예: 함량, 분해산물)의 평균값은 95 퍼센트 신뢰수준에서 재시험 기간 또는 유효기간이 끝날 때까지 허용기준 이내로 유지될 것으로 기대할 수 있다.

If the above approach is used, the mean value of the quantitative attribute (e.g., assay, degradation products) can be expected to remain within the acceptance criteria through the end of the retest period or shelf life at a confidence level of 95 percent.

위에 기술한 접근법은 단일 배치, 개별 배치, 또는 B.2항부터 B.5항까지 기술한 적절한 통계 검정을 거쳐 결합한 복수 배치의 재시험 기간 또는 유효기간을 추정하는 데 사용할 수 있다.

The approach described above can be used to estimate the retest period or shelf life for a single batch, individual batches, or multiple batches when combined after appropriate statistical tests described in Sections B.2 through B.5.

원료의약품, 또는 단일 함량과 단일 용기 크기 및/또는 충전량으로 공급되는 완제의약품의 경우, 재시험 기간 또는 유효기간은 일반적으로 최소 3개 배치의 안정성 자료에 근거하여 추정한다. 이러한 일요인(배치만), 완전 설계 시험의 자료를 분석할 때에는 두 가지 통계적 접근법을 고려할 수 있다.

For a drug substance or for a drug product available in a single strength and a single container size and/or fill, the retest period or shelf life is generally estimated based on the stability data from a minimum of three batches. When analyzing data from such one-factor, batch-only, full-design studies, two statistical approaches can be considered.

이 접근법의 목적은 모든 배치에서 추정한 재시험 기간 또는 유효기간이 제안하는 기간보다 긴지 평가하는 것이다. 개별 배치의 재시험 기간 또는 유효기간은 먼저 B.1항에 기술한 절차에 따라 개별 절편, 개별 기울기, 그리고 모든 배치로부터 계산한 합동 평균제곱오차(pooled mean square error)를 사용하여 추정하여야 한다. 각 배치의 추정 재시험 기간 또는 유효기간이 제안하는 기간보다 길면, 2.4항 및 2.5항의 외삽 관련 지침을 따르는 한 제안하는 재시험 기간 또는 유효기간은 일반적으로 적절한 것으로 간주된다. 이 경우 일반적으로 병합 가능성 검정을 수행하거나 가장 축소된 모델을 찾을 필요가 없다.

The objective of this approach is to evaluate whether the estimated retest periods or shelf lives from all batches are longer than the one proposed. Retest periods or shelf lives for individual batches should first be estimated using the procedure described in Section B.1 with individual intercepts, individual slopes, and the pooled mean square error calculated from all batches. If each batch has an estimated retest period or shelf life longer than that proposed, the proposed retest period or shelf life will generally be considered appropriate, as long as the guidance for extrapolation in Sections 2.4 and 2.5 is followed. There is generally no need to perform poolability tests or identify the most reduced model.

그러나 추정 재시험 기간 또는 유효기간 중 하나 이상이 제안하는 기간보다 짧으면, 배치를 결합하여 더 긴 재시험 기간 또는 유효기간을 추정할 수 있는지 판단하기 위해 병합 가능성 검정을 수행할 수 있다.

If, however, one or more of the estimated retest periods or shelf lives are shorter than that proposed, poolability tests can be performed to determine whether the batches can be combined to estimate a longer retest period or shelf life.

또는 B.2.2항에 기술한 병합 과정 중에 위의 접근법을 적용할 수 있다. 배치들의 회귀선이 공통 기울기를 갖는 것으로 확인되고, 공통 기울기와 개별 절편에 근거한 추정 재시험 기간 또는 유효기간이 모두 제안하는 재시험 기간 또는 유효기간보다 길면, 일반적으로 절편의 병합 가능성 검정을 계속할 필요가 없다.

Alternatively, the above approach can be taken during the pooling process described in Section B.2.2. If the regression lines for the batches are found to have a common slope and the estimated retest periods or shelf lives based on the common slope and individual intercepts are all longer than the proposed retest period or shelf life, there is generally no need to continue to test the intercepts for poolability.

재시험 기간 또는 유효기간을 추정하기 위해 여러 배치의 자료를 병합하기 전에, 서로 다른 배치의 회귀선이 공통 기울기와 공통 0시점 절편을 갖는지 판단하는 예비 통계 검정을 수행하여야 한다. 시간을 공변량으로 하는 공분산분석(ANCOVA)을 사용하여 배치 간 회귀선의 기울기와 절편 차이를 검정할 수 있다. 일반적인 정식 안정성시험은 표본 크기가 비교적 제한되어 설계의 검정력이 낮을 것으로 예상되므로, 이를 보완하기 위해 각 검정은 유의수준 0.25를 사용하여 수행하여야 한다.

Before pooling the data from several batches to estimate a retest period or shelf life, a preliminary statistical test should be performed to determine whether the regression lines from different batches have a common slope and a common time-zero intercept. Analysis of covariance (ANCOVA) can be employed, where time is considered the covariate, to test the differences in slopes and intercepts of the regression lines among batches. Each of these tests should be conducted using a significance level of 0.25 to compensate for the expected low power of the design due to the relatively limited sample size in a typical formal stability study.

검정에서 기울기가 같다는 가설이 기각되면(즉, 배치 간 기울기에 유의한 차이가 있으면), 모든 배치의 자료를 결합하는 것은 적절하지 않은 것으로 간주된다. 안정성시험 중 개별 배치의 재시험 기간 또는 유효기간은 B.1항에 기술한 접근법을 개별 절편, 개별 기울기, 그리고 모든 배치로부터 계산한 합동 평균제곱오차를 사용하여 적용함으로써 추정할 수 있다. 배치들의 추정값 중 가장 짧은 것을 모든 배치의 재시험 기간 또는 유효기간으로 선택하여야 한다.

If the test rejects the hypothesis of equality of slopes (i.e., if there is a significant difference in slopes among batches), it is not considered appropriate to combine the data from all batches. The retest periods or shelf lives for individual batches in the stability study can be estimated by applying the approach described in Section B.1 using individual intercepts and individual slopes and the pooled mean square error calculated from all batches. The shortest estimate among the batches should be chosen as the retest period or shelf life for all batches.

검정에서 절편이 같다는 가설은 기각되었으나 기울기가 같다는 가설은 기각되지 않으면(즉, 배치 간 절편에는 유의한 차이가 있으나 기울기에는 유의한 차이가 없으면), 공통 기울기를 추정할 목적으로 자료를 결합할 수 있다. 안정성시험 중 개별 배치의 재시험 기간 또는 유효기간은 B.1항에 기술한 접근법을 공통 기울기와 개별 절편을 사용하여 적용함으로써 추정하여야 한다. 배치들의 추정값 중 가장 짧은 것을 모든 배치의 재시험 기간 또는 유효기간으로 선택하여야 한다.

If the test rejects the hypothesis of equality of intercepts but fails to reject that the slopes are equal (i.e., if there is a significant difference in intercepts but no significant difference in slopes among the batches), the data can be combined for the purpose of estimating the common slope. The retest periods or shelf lives for individual batches in the stability study should be estimated by applying the approach described in Section B.1, using the common slope and individual intercepts. The shortest estimate among the batches should be chosen as the retest period or shelf life for all batches.

기울기 동일성과 절편 동일성 검정이 유의수준 0.25에서 기각되지 않으면(즉, 배치 간 기울기와 절편에 유의한 차이가 없으면), 모든 배치의 자료를 결합할 수 있다. 결합한 자료로부터 B.1항에 기술한 접근법을 사용하여 단일 재시험 기간 또는 유효기간을 추정하고 이를 모든 배치에 적용할 수 있다. 배치를 결합하면 자료의 양이 늘어남에 따라 평균에 대한 신뢰한계의 폭이 좁아지므로, 결합한 자료로부터 추정한 재시험 기간 또는 유효기간은 보통 개별 배치로부터 추정한 것보다 길다.

If the tests for equality of slopes and equality of intercepts do not result in rejection at a level of significance of 0.25 (i.e., if there is no significant difference in slope and intercepts among the batches), the data from all batches can be combined. A single retest period or shelf life can be estimated from the combined data by using the approach described in Section B.1 and applied to all batches. The estimated retest period or shelf life from the combined data is usually longer than that from individual batches because the width of the confidence limit(s) for the mean will become narrower as the amount of data increases when batches are combined.

위에 기술한 병합 검정은 기울기 항을 절편 항보다 먼저 검정하는 적절한 순서로 수행하여야 한다. 재시험 기간 또는 유효기간 추정에는 가장 축소된 모델(즉, 해당하는 바에 따라 개별 기울기, 공통 기울기와 개별 절편, 또는 공통 기울기와 공통 절편)을 선택할 수 있다.

The pooling tests described above should be performed in a proper order such that the slope terms are tested before the intercept terms. The most reduced model (i.e., individual slopes, common slope with individual intercepts, or common slope with common intercept, as appropriate) can be selected for retest period or shelf life estimation.

재시험 기간 또는 유효기간 추정에는 위에 기술한 것 이외의 통계 절차^2-6를 사용할 수 있다. 예를 들어, 배치 간 기울기 또는 평균 재시험 기간이나 유효기간의 허용 가능한 차이를 미리 정할 수 있다면, 기울기 또는 평균 재시험 기간이나 유효기간의 동등성을 평가하는 적절한 절차를 사용하여 자료의 병합 가능성을 판단할 수 있다. 다만, 그러한 절차는 사전에 정의·평가·타당성 입증되어야 하며, 적절한 경우 규제당국과 협의하여야 한다. 해당되는 경우, 선택한 대체 절차의 통계적 특성이 적절함을 입증하는 데 시뮬레이션 연구가 유용할 수 있다⁷.

Statistical procedures^2-6 other than those described above can be used in retest period or shelf life estimation. For example, if it is possible to decide in advance the acceptable difference in slope or in mean retest period or shelf life among batches, an appropriate procedure for assessing the equivalence in slope or in mean retest period or shelf life can be used to determine the data poolability. However, such a procedure should be prospectively defined, evaluated, and justified and, where appropriate, discussed with the regulatory authority. A simulation study can be useful, if applicable, to demonstrate that the statistical properties of the alternative procedure selected are appropriate⁷.

다요인 완전 설계 시험에서는 완제의약품의 안정성이 요인 조합에 따라 어느 정도 다를 수 있다. 이러한 자료를 분석할 때에는 두 가지 접근법을 고려할 수 있다.

The stability of the drug product could differ to a certain degree among different factor combinations in a multi-factor, full-design study. Two approaches can be considered when analyzing such data.

이 접근법의 목적은 모든 요인 조합에서 추정한 유효기간이 제안하는 기간보다 긴지 평가하는 것이다. B.3.2.2.1항에 기술한 바와 같이 모든 적절한 요인과 요인 조합을 포함하는 통계 모델을 구축하여야 하며, 각 요인 및 요인 조합의 수준별로 유효기간을 추정하여야 한다.

The objective of this approach is to evaluate whether the estimated shelf lives from all factor combinations are longer than the one proposed. A statistical model that includes all appropriate factors and factor combinations should be constructed as described in Section B.3.2.2.1, and the shelf life should be estimated for each level of each factor and factor combination.

최초 모델로 추정한 유효기간이 모두 제안하는 유효기간보다 길면, 추가 모델 구축은 불필요한 것으로 간주되며, 2.4항 및 2.5항의 지침을 따르는 한 제안하는 유효기간은 일반적으로 적절하다. 추정 유효기간 중 하나 이상이 제안하는 유효기간에 미치지 못하면, B.3.2.2.1항에 기술한 모델 구축을 사용할 수 있다. 그러나 자료가 제안하는 유효기간을 뒷받침하는지 평가하기 전에 최종 모델을 확정할 필요는 없는 것으로 간주된다. 유효기간은 모델 구축 과정의 각 단계에서 추정할 수 있으며, 어느 단계에서든 모든 유효기간이 제안하는 기간보다 길면 모델을 더 축소하려는 시도는 불필요한 것으로 간주된다.

If all shelf lives estimated by the original model are longer than the proposed shelf life, further model building is considered unnecessary and the proposed shelf life will generally be appropriate as long as the guidance in Sections 2.4 and 2.5 is followed. If one or more of the estimated shelf lives fall short of the proposed shelf life, model building as described in Section B.3.2.2.1 can be employed. However, it is considered unnecessary to identify the final model before evaluating whether the data support the proposed shelf life. Shelf lives can be estimated at each stage of the model building process, and if all shelf lives at any stage are longer than the one proposed, further attempts to reduce the model are considered unnecessary.

이 접근법은 B.3.2.2.1항에 기술한 자료 분석에 비해 복잡한 다요인 안정성시험의 자료 분석을 단순화할 수 있다.

This approach can simplify the data analysis of a complicated multi-factor stability study compared to the data analysis described in Section B.3.2.2.1.

서로 다른 요인 조합의 안정성 자료는 병합 가능성에 대한 통계 검정으로 뒷받침되지 않는 한 결합하여서는 안 된다.

The stability data from different combinations of factors should not be combined unless supported by statistical tests for poolability.

각 요인 조합을 따로 고려하는 경우, 안정성 자료는 배치에 대해서만 병합 가능성을 검정할 수 있으며, 배치 이외 요인의 각 조합에 대한 유효기간은 B.2항에 기술한 절차를 적용하여 각각 추정할 수 있다. 예를 들어, 2개 함량과 4개 용기 크기로 공급되는 완제의약품의 경우, 2x4 함량-크기 조합에서 나온 8개 자료 세트를 분석할 수 있으며, 그에 따라 8개의 유효기간을 각각 추정하여야 한다. 단일 유효기간을 원하는 경우, 모든 요인 조합 중 가장 짧은 추정 유효기간을 해당 제품의 유효기간으로 하여야 한다. 그러나 이 접근법은 모든 요인 조합에서 얻은 가용 자료를 활용하지 못하므로, 일반적으로 B.3.2.2항의 접근법보다 짧은 유효기간을 산출한다.

If each factor combination is considered separately, the stability data can be tested for poolability of batches only, and the shelf life for each non-batch factor combination can be estimated separately by applying the procedure described in Section B.2. For example, for a drug product available in two strengths and four container sizes, eight sets of data from the 2x4 strength-size combinations can be analyzed and eight separate shelf lives should be estimated accordingly. If a single shelf life is desired, the shortest estimated shelf life among all factor combinations should become the shelf life for the product. However, this approach does not take advantage of the available data from all factor combinations, thus generally resulting in shorter shelf lives than does the approach in Section B.3.2.2.

안정성 자료에 대해 모든 요인 및 요인 조합의 병합 가능성을 검정하여 자료를 결합할 수 있다는 결과가 나오면, 일반적으로 개별 요인 조합에 근거하여 추정한 것보다 긴 단일 유효기간을 얻을 수 있다. 배치, 함량, 용기 크기 및/또는 충전량 등을 결합하면 자료의 양이 늘어남에 따라 평균에 대한 신뢰한계의 폭이 좁아지므로 유효기간이 길어진다.

If the stability data are tested for poolability of all factors and factor combinations and the results show that the data can be combined, a single shelf life longer than that estimated based on individual factor combinations is generally obtainable. The shelf life is longer because the width of the confidence limit(s) for the mean will become narrower as the amount of data increases when batches, strengths, container sizes and/or fills, etc. are combined.

공분산분석을 사용하여 요인 및 요인 조합 간 회귀선의 기울기와 절편 차이를 검정할 수 있다^{7, 8}. 이 절차의 목적은 여러 요인 조합의 자료를 결합하여 단일 유효기간을 추정할 수 있는지 판단하는 것이다.

Analysis of covariance can be employed to test the difference in slopes and intercepts of the regression lines among factors and factor combinations^{7, 8}. The purpose of the procedure is to determine whether data from multiple factor combinations can be combined for the estimation of a single shelf life.

완전 통계 모델에는 모든 주효과와 교호작용 효과의 절편 항 및 기울기 항과 측정의 랜덤 오차를 반영하는 항이 포함되어야 한다. 고차 교호작용이 매우 작다는 것을 타당하게 입증할 수 있으면, 일반적으로 이러한 항을 모델에 포함할 필요가 없다. 최초 시점의 분석 결과를 포장 전의 최종 제형에서 얻은 경우에는, 그 결과가 서로 다른 용기 크기 및/또는 충전량에 공통이므로 용기 절편 항을 완전 모델에서 제외할 수 있다.

The full statistical model should include the intercept and slope terms of all main effects and interaction effects and a term reflecting the random error of measurement. If it can be justified that the higher order interactions are very small, there is generally no need to include these terms in the model. In cases where the analytical results at the initial time point are obtained from the finished dosage form prior to its packaging, the container intercept term can be excluded from the full model because the results are common among the different container sizes and/or fills.

병합 가능성 검정은 요인 및 요인 조합 간에 통계적으로 유의한 차이가 있는지 판단하도록 규정하여야 한다. 일반적으로 병합 검정은 기울기 항을 절편 항보다 먼저, 교호작용 효과를 주효과보다 먼저 검정하는 적절한 순서로 수행하여야 한다. 예를 들어, 최고차 교호작용의 기울기 항, 이어서 절편 항부터 검정을 시작하여 단순 주효과의 기울기 항, 이어서 절편 항으로 진행할 수 있다. 남은 항이 모두 통계적으로 유의한 것으로 확인되었을 때 얻은 가장 축소된 모델을 사용하여 유효기간을 추정할 수 있다.

The tests for poolability should be specified to determine whether there are statistically significant differences among factors and factor combinations. Generally, the pooling tests should be performed in a proper order such that the slope terms are tested before the intercept terms and the interaction effects are tested before the main effects. For example, the tests can start with the slope and then the intercept terms of the highest order interaction, and proceed to the slope and then the intercept terms of the simple main effects. The most reduced model, obtained when all remaining terms are found to be statistically significant, can be used to estimate the shelf lives.

모든 검정은 적절한 유의수준을 사용하여 수행하여야 한다. 배치 관련 항에는 유의수준 0.25를, 배치 이외 관련 항에는 유의수준 0.05를 사용하는 것이 권장된다. 병합 가능성 검정에서 서로 다른 요인 조합의 자료를 결합할 수 있는 것으로 나타나면, 결합한 자료를 사용하여 B.1항에 기술한 절차에 따라 유효기간을 추정할 수 있다.

All tests should be conducted using appropriate levels of significance. It is recommended that a significance level of 0.25 be used for batch-related terms, and a significance level of 0.05 be used for non-batch-related terms. If the tests for poolability show that the data from different factor combinations can be combined, the shelf life can be estimated according to the procedure described in Section B.1 using the combined data.

병합 가능성 검정에서 특정 요인 또는 요인 조합의 자료를 결합하여서는 안 되는 것으로 나타나면, 다음 두 가지 대안 중 하나를 적용할 수 있다: (1) 모델에 남아 있는 요인 및 요인 조합의 각 수준별로 유효기간을 따로 추정할 수 있다; 또는 (2) 모델에 남아 있는 요인 및 요인 조합의 모든 수준 중 가장 짧은 추정 유효기간에 근거하여 단일 유효기간을 추정할 수 있다.

If the tests for poolability show that the data from certain factors or factor combinations should not be combined, either of two alternatives can be applied: (1) a separate shelf life can be estimated for each level of the factors and of the factor combinations remaining in the model; or (2) a single shelf life can be estimated based on the shortest estimated shelf life among all levels of factors and factor combinations remaining in the model.

위에 기술한 것 대신 다른 통계 절차^2-6를 적용할 수 있다. 예를 들어, 기울기 또는 평균 유효기간의 동등성을 평가하는 적절한 절차를 사용하여 자료의 병합 가능성을 판단할 수 있다. 다만, 그러한 절차는 사전에 정의·평가되고 적절히 타당성이 입증되어야 하며, 적절한 경우 규제당국과 협의하여야 한다. 해당되는 경우, 선택한 대체 절차의 통계적 특성이 적절함을 입증하는 데 시뮬레이션 연구가 유용할 수 있다⁷.

Alternative statistical procedures^2-6 to those described above can be applied. For example, an appropriate procedure for assessing the equivalence in slope or in mean shelf life can be used to determine the data poolability. However, such a procedure should be prospectively defined, evaluated, properly justified, and, where appropriate, discussed with the regulatory authority. A simulation study can be useful, if applicable, to demonstrate that the statistical properties of the alternative procedure selected are appropriate⁷.

B.3항에 기술한 통계 절차는 브라케팅 설계 시험에서 얻은 안정성 자료의 분석에 적용할 수 있다. 예를 들어, 3개 함량(S1, S2, S3)과 3개 용기 크기(P1, P2, P3)로 공급되고, 용기 크기의 양 극단(P1과 P3)만 시험하는 브라케팅 설계에 따라 시험한 완제의약품의 경우, 3x2 함량-크기 조합에서 6개 자료 세트를 얻게 된다. 이 자료는 B.3.2.1항에 따라 유효기간 추정을 위해 6개 조합 각각을 따로 분석하거나, B.3.2.2항에 따라 유효기간 추정 전에 병합 가능성을 검정할 수 있다.

The statistical procedures described in Section B.3 can be applied to the analysis of stability data obtained from a bracketing design study. For example, for a drug product available in three strengths (S1, S2, and S3) and three container sizes (P1, P2, and P3) and studied according to a bracketing design where only the two extremes of the container sizes (P1 and P3) are tested, six sets of data from the 3x2 strength-size combinations will be obtained. The data can be analyzed separately for each of the six combinations for shelf life estimation according to Section B.3.2.1, or tested for poolability prior to shelf life estimation according to Section B.3.2.2.

브라케팅 설계는 중간 함량 또는 크기의 안정성이 양 극단의 안정성으로 대표된다고 가정한다. 통계 분석 결과 양 극단 함량 또는 크기의 안정성이 다른 것으로 나타나면, 중간 함량 또는 크기는 가장 덜 안정한 극단보다 더 안정하지 않은 것으로 간주하여야 한다. 예를 들어, 위 브라케팅 설계에서 P1이 P3보다 덜 안정한 것으로 확인되면, P2의 유효기간은 P1의 유효기간을 초과하여서는 안 된다. P1과 P3 사이의 내삽은 고려하여서는 안 된다.

The bracketing design assumes that the stability of the intermediate strengths or sizes is represented by the stability at the extremes. If the statistical analysis indicates that the stability of the extreme strengths or sizes is different, the intermediate strengths or sizes should be considered no more stable than the least stable extreme. For example, if P1 from the above bracketing design is found to be less stable than P3, the shelf life for P2 should not exceed that for P1. No interpolation between P1 and P3 should be considered.

매트릭스법 설계에서는 특정 시점마다 전체 검체 수의 일부만 시험한다. 따라서 유효기간 추정에 영향을 미칠 수 있는 모든 요인과 요인 조합이 적절히 시험되었는지 확인하는 것이 중요하다. 시험 결과의 의미 있는 해석과 유효기간 추정을 위해서는 일정한 가정을 세우고 그 타당성을 입증하여야 한다. 예를 들어, 시험한 검체의 안정성이 모든 검체의 안정성을 대표한다는 가정이 타당하여야 한다. 또한 설계가 균형을 이루지 않으면 일부 요인 또는 요인 교호작용은 추정할 수 없을 수 있다. 나아가 서로 다른 요인 조합 수준이 병합 가능하려면 고차 요인 교호작용이 무시할 만하다고 가정해야 할 수도 있다.

A matrixing design has only a fraction of the total number of samples tested at any specified time point. Therefore, it is important to ascertain that all factors and factor combinations that can have an impact on shelf life estimation have been appropriately tested. For a meaningful interpretation of the study results and shelf life estimation, certain assumptions should be made and justified. For instance, the assumption that the stability of the samples tested represents the stability of all samples should be valid. In addition, if the design is not balanced, some factors or factor interactions might not be estimable. Furthermore, for different levels of factor combinations to be poolable, it might have to be assumed that the higher order factor interactions are negligible.

고차 항이 무시할 만하다는 가정은 보통 통계적으로 검정할 수 없으므로, 매트릭스법 설계는 뒷받침 자료에 근거하여 이러한 교호작용이 실제로 매우 작다고 가정하는 것이 타당한 경우에만 사용하여야 한다.

Because it is usually impossible to statistically test the assumption that the higher order terms are negligible, a matrixing design should be used only when it is reasonable to assume that these interactions are indeed very small, based on supporting data.

B.3항에 기술한 통계 절차는 매트릭스법 설계 시험에서 얻은 안정성 자료의 분석에 적용할 수 있다. 통계 분석에서는 사용한 절차와 가정을 명확히 밝혀야 한다. 예를 들어, 교호작용 항이 무시할 만하다는 모델의 기초가 되는 가정을 기술하여야 한다. 모델에서 요인 교호작용을 제거할 목적으로 예비 검정을 수행하는 경우, 사용한 절차를 제시하고 그 타당성을 입증하여야 한다. 유효기간 추정의 근거가 되는 최종 모델을 기술하여야 한다. 유효기간 추정은 모델에 남아 있는 각 항에 대해 수행하여야 한다. 매트릭스법 설계를 사용하면 완전 설계에서 얻는 것보다 짧은 유효기간이 추정될 수 있다.

The statistical procedure described in Section B.3 can be applied to the analysis of stability data obtained from a matrixing design study. The statistical analysis should clearly identify the procedure and assumptions used. For instance, the assumptions underlying the model in which interaction terms are negligible should be stated. If a preliminary test is performed for the purpose of eliminating factor interactions from the model, the procedure used should be provided and justified. The final model on which the estimation of shelf life will be based should be stated. The estimation of shelf life should be performed for each of the terms remaining in the model. The use of a matrixing design can result in an estimated shelf life shorter than that resulting from a full design.

하나의 설계에서 브라케팅과 매트릭스법을 함께 사용하는 경우에는 B.3항에 기술한 통계 절차를 적용할 수 있다.

Where bracketing and matrixing are combined in one design, the statistical procedure described in Section B.3 can be applied.