이 안내문의 목적은 ICH Q1F “기후대 III 및 IV에서의 허가 신청을 위한 안정성 자료 패키지”의 채택에 따라 Q1A(R)에서 변경된 사항을 개략적으로 설명하는 것이다. 변경 사항은 다음과 같다.

The purpose of this note is to outline the changes made in Q1A(R) that result from adoption of ICH Q1F “Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV”. These changes are:

각 보관 조건과 전환 일자를 명확히 문서화하고 허가 신청서에 기재한다면, 시험 도중에 중간 조건 보관 조건을 30°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH에서 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH로 전환하는 것이 적절할 수 있다.

Mid-stream switch of the intermediate storage condition from 30°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH to 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH can be appropriate provided that the respective storage conditions and the date of the switch are clearly documented and stated in the registration application.

해당되는 경우, 각 ICH 3자 지역에서 이 개정 가이드라인이 공표된 날부터 3년 이내에 허가 신청서에 중간 조건 보관 조건 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH에서 완료된 시험의 자료를 포함하는 것이 권장된다.

It is recommended that registration applications contain data from complete studies at the intermediate storage condition 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH, if applicable, by three years after the date of publication of this revised guideline in the respective ICH tripartite region.

이 가이드라인은 ICH Q1A 가이드라인의 개정판으로서, EC, 일본 및 미국 3개 지역에서 허가 신청에 충분한 신규 원료의약품 또는 완제의약품의 안정성 자료 패키지를 정한다. 이 가이드라인은 그 밖의 세계 지역에서의 허가 또는 그 지역으로의 수출을 위한 시험까지 반드시 다루고자 하는 것은 아니다.

The following guideline is a revised version of the ICH Q1A guideline and defines the stability data package for a new drug substance or drug product that is sufficient for a registration application within the three regions of the EC, Japan, and the United States. It does not seek necessarily to cover the testing for registration in or export to other areas of the world.

이 가이드라인은 신규 원료의약품 및 완제의약품의 핵심 안정성 자료 패키지를 예시하고자 하나, 특정한 과학적 고려사항과 평가 대상 물질의 특성으로 인하여 접할 수 있는 다양한 실무 상황을 포괄할 수 있도록 충분한 유연성을 남겨 둔다. 과학적으로 타당한 사유가 있는 경우에는 대체 접근방식을 사용할 수 있다.

The guideline seeks to exemplify the core stability data package for new drug substances and products, but leaves sufficient flexibility to encompass the variety of different practical situations that may be encountered due to specific scientific considerations and characteristics of the materials being evaluated. Alternative approaches can be used when there are scientifically justifiable reasons.

이 가이드라인은 신규 화학물질(new molecular entity) 및 관련 완제의약품의 허가 신청 시 제출하여야 할 정보를 다룬다. 이 가이드라인은 현재 약식 신청, 변경, 임상시험 신청 등에 제출하여야 할 정보는 다루지 않는다.

The guideline addresses the information to be submitted in registration applications for new molecular entities and associated drug products. This guideline does not currently seek to cover the information to be submitted for abbreviated or abridged applications, variations, clinical trial applications, etc.

제안된 용기 마개에 담긴 특정 제형의 검체 채취 및 시험에 관한 구체적인 사항은 이 가이드라인에서 다루지 않는다.

Specific details of the sampling and testing for particular dosage forms in their proposed container closures are not covered in this guideline.

신규 제형 및 생명공학의약품/생물의약품에 관한 추가 지침은 각각 ICH 가이드라인 Q1C 및 Q5C에서 찾을 수 있다.

Further guidance on new dosage forms and on biotechnological/biological products can be found in ICH guidelines Q1C and Q5C, respectively.

안정성 시험의 목적은 원료의약품 또는 완제의약품의 품질이 온도, 습도, 빛 등 다양한 환경 요인의 영향을 받아 시간에 따라 어떻게 변하는지에 대한 근거를 제공하고, 원료의약품의 재시험 기간(re-test period) 또는 완제의약품의 유효기간(shelf life)과 권장 보관 조건을 설정하는 것이다.

The purpose of stability testing is to provide evidence on how the quality of a drug substance or drug product varies with time under the influence of a variety of environmental factors such as temperature, humidity, and light, and to establish a re-test period for the drug substance or a shelf life for the drug product and recommended storage conditions.

이 가이드라인에서 정한 시험 조건은 EC, 일본 및 미국 3개 지역의 기후 조건이 미치는 영향을 분석한 결과에 근거하여 선택되었다. 세계 어느 지역의 평균 동역학 온도(mean kinetic temperature)도 기후 자료로부터 산출할 수 있으며, 세계는 I~IV의 4개 기후대로 나눌 수 있다. 이 가이드라인은 기후대 I 및 II를 다룬다. EC, 일본 및 미국 3개 지역 중 어느 한 지역에서 생성된 안정성 정보는 그 정보가 이 가이드라인에 부합하고 표시기재가 국가/지역 요건에 맞는 경우 나머지 두 지역에서도 상호 인정된다는 원칙이 확립되었다.

The choice of test conditions defined in this guideline is based on an analysis of the effects of climatic conditions in the three regions of the EC, Japan and the United States. The mean kinetic temperature in any part of the world can be derived from climatic data, and the world can be divided into four climatic zones, I-IV. This guideline addresses climatic zones I and II. The principle has been established that stability information generated in any one of the three regions of the EC, Japan and the United States would be mutually acceptable to the other two regions, provided the information is consistent with this guideline and the labeling is in accord with national/regional requirements.

원료의약품의 안정성에 관한 정보는 안정성 평가를 위한 체계적 접근방식의 필수적인 부분이다.

Information on the stability of the drug substance is an integral part of the systematic approach to stability evaluation.

원료의약품의 가혹 시험(stress testing)은 생성될 가능성이 있는 분해산물을 확인하는 데 도움이 되며, 이는 다시 분해 경로와 분자의 고유 안정성을 확립하고 사용한 분석절차의 안정성 지시 능력을 밸리데이션하는 데 도움이 될 수 있다. 가혹 시험의 성격은 개별 원료의약품과 관련 완제의약품의 유형에 따라 달라진다.

Stress testing of the drug substance can help identify the likely degradation products, which can in turn help establish the degradation pathways and the intrinsic stability of the molecule and validate the stability indicating power of the analytical procedures used. The nature of the stress testing will depend on the individual drug substance and the type of drug product involved.

가혹 시험은 원료의약품 단일 배치로 실시할 수 있다. 가혹 시험에는 원료의약품에 대한 온도(가속 시험 온도보다 10°C씩 높인 온도(예: 50°C, 60°C 등)), 적절한 경우 습도(예: 75% RH 이상), 산화 및 광분해의 영향이 포함되어야 한다. 또한 용액 또는 현탁액 상태일 때 넓은 pH 범위에 걸쳐 원료의약품의 가수분해 민감성도 평가하여야 한다. 광안정성 시험은 가혹 시험의 필수적인 부분이어야 한다. 광안정성 시험의 표준 조건은 ICH Q1B에 기술되어 있다.

Stress testing is likely to be carried out on a single batch of the drug substance. It should include the effect of temperatures (in 10°C increments (e.g., 50°C, 60°C, etc.) above that for accelerated testing), humidity (e.g., 75% RH or greater) where appropriate, oxidation, and photolysis on the drug substance. The testing should also evaluate the susceptibility of the drug substance to hydrolysis across a wide range of pH values when in solution or suspension. Photostability testing should be an integral part of stress testing. The standard conditions for photostability testing are described in ICH Q1B.

가혹 조건에서 분해산물을 조사하는 것은 분해 경로를 확립하고 적합한 분석절차를 개발 및 밸리데이션하는 데 유용하다. 그러나 특정 분해산물이 가속 또는 장기 보관 조건에서 생성되지 않음이 입증된 경우에는 해당 분해산물을 별도로 조사할 필요가 없을 수 있다.

Examining degradation products under stress conditions is useful in establishing degradation pathways and developing and validating suitable analytical procedures. However, it may not be necessary to examine specifically for certain degradation products if it has been demonstrated that they are not formed under accelerated or long term storage conditions.

이들 시험의 결과는 규제당국에 제공하는 정보의 필수적인 부분이 된다.

Results from these studies will form an integral part of the information provided to regulatory authorities.

공식 안정성 시험의 자료는 원료의약품 주요 배치(primary batch) 최소 3개에 대하여 제공하여야 한다. 이들 배치는 최소한 파일럿 규모로, 생산 배치와 동일한 합성 경로로, 그리고 생산 배치에 사용할 최종 공정을 모사하는 제조 방법과 절차를 사용하여 제조하여야 한다. 공식 안정성 시험에 투입하는 원료의약품 배치의 전반적인 품질은 생산 규모로 제조될 물질의 품질을 대표하여야 한다.

Data from formal stability studies should be provided on at least three primary batches of the drug substance. The batches should be manufactured to a minimum of pilot scale by the same synthetic route as, and using a method of manufacture and procedure that simulates the final process to be used for, production batches. The overall quality of the batches of drug substance placed on formal stability studies should be representative of the quality of the material to be made on a production scale.

그 밖의 보조 자료를 제공할 수 있다.

Other supporting data can be provided.

안정성 시험은 보관 및 유통용으로 제안된 포장과 동일하거나 이를 모사한 용기 마개 시스템에 포장된 원료의약품으로 실시하여야 한다.

The stability studies should be conducted on the drug substance packaged in a container closure system that is the same as or simulates the packaging proposed for storage and distribution.

시험 항목, 분석절차 참조 및 제안 허용기준의 목록인 기준 및 시험방법은 ICH Q6A 및 Q6B에서 다룬다. 또한 원료의약품 중 분해산물의 기준은 Q3A에서 논의한다.

Specification, which is a list of tests, reference to analytical procedures, and proposed acceptance criteria, is addressed in ICH Q6A and Q6B. In addition, specification for degradation products in a drug substance is discussed in Q3A.

안정성 시험에는 보관 중 변화하기 쉽고 품질, 안전성 및/또는 유효성에 영향을 미칠 가능성이 있는 원료의약품 특성에 대한 시험이 포함되어야 한다. 시험은 적절한 경우 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 특성을 포괄하여야 한다. 밸리데이션된 안정성 지시(stability-indicating) 분석절차를 적용하여야 한다. 반복 시험의 실시 여부와 그 정도는 밸리데이션 시험 결과에 따라 달라진다.

Stability studies should include testing of those attributes of the drug substance that are susceptible to change during storage and are likely to influence quality, safety, and/or efficacy. The testing should cover, as appropriate, the physical, chemical, biological, and microbiological attributes. Validated stability-indicating analytical procedures should be applied. Whether and to what extent replication should be performed will depend on the results from validation studies.

장기 시험의 시험 빈도는 원료의약품의 안정성 프로파일을 확립하기에 충분하여야 한다. 제안 재시험 기간이 12개월 이상인 원료의약품의 경우, 장기 보관 조건에서의 시험 빈도는 통상 첫해에는 3개월마다, 둘째 해에는 6개월마다, 그 이후 제안 재시험 기간까지는 매년이어야 한다.

For long term studies, frequency of testing should be sufficient to establish the stability profile of the drug substance. For drug substances with a proposed re-test period of at least 12 months, the frequency of testing at the long term storage condition should normally be every 3 months over the first year, every 6 months over the second year, and annually thereafter through the proposed re-test period.

가속 보관 조건에서는 6개월 시험에서 처음과 마지막 시점을 포함하여 최소 3개 시점(예: 0, 3, 6개월)이 권장된다. (개발 경험에 근거하여) 가속 시험 결과가 유의한 변화 기준에 근접할 것으로 예상되는 경우에는, 마지막 시점에 검체를 추가하거나 시험 설계에 네 번째 시점을 포함하여 시험을 늘려야 한다.

At the accelerated storage condition, a minimum of three time points, including the initial and final time points (e.g., 0, 3, and 6 months), from a 6-month study is recommended. Where an expectation (based on development experience) exists that results from accelerated studies are likely to approach significant change criteria, increased testing should be conducted either by adding samples at the final time point or by including a fourth time point in the study design.

가속 보관 조건에서 유의한 변화가 나타나 중간 조건 보관 조건에서의 시험이 필요한 경우에는, 12개월 시험에서 처음과 마지막 시점을 포함하여 최소 4개 시점(예: 0, 6, 9, 12개월)이 권장된다.

When testing at the intermediate storage condition is called for as a result of significant change at the accelerated storage condition, a minimum of four time points, including the initial and final time points (e.g., 0, 6, 9, 12 months), from a 12-month study is recommended.

일반적으로 원료의약품은 열 안정성과, 해당되는 경우 수분 민감성을 시험할 수 있는 보관 조건(적절한 허용 편차 포함)에서 평가하여야 한다. 선택한 보관 조건과 시험 기간은 보관, 운송 및 이후 사용을 포괄하기에 충분하여야 한다.

In general, a drug substance should be evaluated under storage conditions (with appropriate tolerances) that test its thermal stability and, if applicable, its sensitivity to moisture. The storage conditions and the lengths of studies chosen should be sufficient to cover storage, shipment, and subsequent use.

장기 시험은 제출 시점에 최소 3개 주요 배치에 대하여 최소 12개월 기간을 포괄하여야 하며, 제안 재시험 기간을 포괄하기에 충분한 기간 동안 계속하여야 한다. 허가 신청 심사 기간 중 추가로 축적된 자료는 규제당국이 요청하면 제출하여야 한다. 가속 보관 조건과, 적절한 경우 중간 조건 보관 조건의 자료는 (운송 중 발생할 수 있는 것과 같은) 표시 보관 조건을 벗어난 단기 일탈의 영향을 평가하는 데 사용할 수 있다.

The long term testing should cover a minimum of 12 months’ duration on at least three primary batches at the time of submission and should be continued for a period of time sufficient to cover the proposed re-test period. Additional data accumulated during the assessment period of the registration application should be submitted to the authorities if requested. Data from the accelerated storage condition and, if appropriate, from the intermediate storage condition can be used to evaluate the effect of short term excursions outside the label storage conditions (such as might occur during shipping).

원료의약품의 장기, 가속 및 적절한 경우 중간 조건 보관 조건은 아래 각 항에 상세히 기술한다. 원료의약품이 이후 항에서 특별히 다루어지지 않는 경우에는 일반적인 경우를 적용한다. 타당한 경우에는 대체 보관 조건을 사용할 수 있다.

Long term, accelerated, and, where appropriate, intermediate storage conditions for drug substances are detailed in the sections below. The general case applies if the drug substance is not specifically covered by a subsequent section. Alternative storage conditions can be used if justified.

장기 시험을 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH에서 실시하고 가속 보관 조건에서 6개월 시험 중 어느 시점에서든 “유의한 변화”가 나타나면, 중간 조건 보관 조건에서 추가 시험을 실시하고 유의한 변화 기준에 비추어 평가하여야 한다. 달리 타당성이 입증되지 않는 한, 중간 조건 보관 조건에서의 시험에는 모든 시험 항목이 포함되어야 한다. 최초 신청에는 중간 조건 보관 조건에서 실시한 12개월 시험 중 최소 6개월의 자료가 포함되어야 한다.

If long-term studies are conducted at 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH and “significant change” occurs at any time during 6 months’ testing at the accelerated storage condition, additional testing at the intermediate storage condition should be conducted and evaluated against significant change criteria. Testing at the intermediate storage condition should include all tests, unless otherwise justified. The initial application should include a minimum of 6 months’ data from a 12-month study at the intermediate storage condition.

원료의약품의 “유의한 변화”는 기준에 부적합한 것으로 정의한다.

“Significant change” for a drug substance is defined as failure to meet its specification.

냉장 보관 자료는 아래에 명시적으로 언급한 경우를 제외하고 이 가이드라인의 평가 항에 따라 평가하여야 한다.

Data from refrigerated storage should be assessed according to the evaluation section of this guideline, except where explicitly noted below.

가속 보관 조건에서 3개월과 6개월 시험 사이에 유의한 변화가 나타나면, 제안 재시험 기간은 장기 보관 조건에서 확보된 실시간 자료에 근거하여야 한다.

If significant change occurs between 3 and 6 months’ testing at the accelerated storage condition, the proposed re-test period should be based on the real time data available at the long term storage condition.

가속 보관 조건에서 처음 3개월 시험 이내에 유의한 변화가 나타나면, 예를 들어 운송 또는 취급 중 표시 보관 조건을 벗어난 단기 일탈의 영향을 다루는 고찰을 제공하여야 한다. 적절한 경우, 이 고찰은 원료의약품 단일 배치에 대하여 3개월보다 짧은 기간 동안 통상보다 자주 실시한 추가 시험으로 뒷받침할 수 있다. 처음 3개월 이내에 유의한 변화가 나타난 경우에는 원료의약품 시험을 6개월까지 계속할 필요가 없는 것으로 본다.

If significant change occurs within the first 3 months’ testing at the accelerated storage condition, a discussion should be provided to address the effect of short term excursions outside the label storage condition, e.g., during shipping or handling. This discussion can be supported, if appropriate, by further testing on a single batch of the drug substance for a period shorter than 3 months but with more frequent testing than usual. It is considered unnecessary to continue to test a drug substance through 6 months when a significant change has occurred within the first 3 months.

냉동 보관용 원료의약품의 경우, 재시험 기간은 장기 보관 조건에서 얻은 실시간 자료에 근거하여야 한다. 냉동 보관용 원료의약품에는 가속 보관 조건이 없으므로, 예를 들어 운송 또는 취급 중 제안 표시 보관 조건을 벗어난 단기 일탈의 영향을 다루기 위하여 단일 배치로 승온 조건(예: 5°C ± 3°C 또는 25°C ± 2°C)에서 적절한 기간 동안 시험을 실시하여야 한다.

For drug substances intended for storage in a freezer, the re-test period should be based on the real time data obtained at the long term storage condition. In the absence of an accelerated storage condition for drug substances intended to be stored in a freezer, testing on a single batch at an elevated temperature (e.g., 5°C ± 3°C or 25°C ± 2°C) for an appropriate time period should be conducted to address the effect of short term excursions outside the proposed label storage condition, e.g., during shipping or handling.

-20°C 미만에서 보관하는 원료의약품은 사례별로 다루어야 한다.

Drug substances intended for storage below -20°C should be treated on a case-by-case basis.

주요 배치에 대하여 확보된 장기 안정성 자료가 허가 시점에 부여되는 제안 재시험 기간을 포괄하지 못하는 경우에는, 재시험 기간을 확실히 설정하기 위하여 허가 후에도 안정성 시험을 계속하겠다는 이행약속을 하여야 한다.

When available long term stability data on primary batches do not cover the proposed re-test period granted at the time of approval, a commitment should be made to continue the stability studies post approval in order to firmly establish the re-test period.

제출 자료에 제안 재시험 기간을 포괄하는 3개 생산 배치의 장기 안정성 자료가 포함된 경우에는 허가 후 이행약속이 필요하지 않은 것으로 본다. 그렇지 않은 경우에는 다음 이행약속 중 하나를 하여야 한다.

Where the submission includes long term stability data on three production batches covering the proposed re-test period, a post approval commitment is considered unnecessary. Otherwise, one of the following commitments should be made:

안정성 이행약속에 따른 장기 시험에 사용하는 안정성 시험 계획서는, 달리 과학적 타당성이 입증되지 않는 한, 주요 배치에 사용한 것과 동일하여야 한다.

The stability protocol used for long term studies for the stability commitment should be the same as that for the primary batches, unless otherwise scientifically justified.

안정성 시험의 목적은 원료의약품 최소 3개 배치를 시험하고 안정성 정보(적절한 경우 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 시험 결과 포함)를 평가한 결과에 근거하여, 유사한 조건에서 제조되는 향후 모든 원료의약품 배치에 적용할 수 있는 재시험 기간을 설정하는 것이다. 개별 배치의 변동성 정도는 향후 생산 배치가 부여된 재시험 기간 동안 기준 이내로 유지될 것이라는 신뢰도에 영향을 미친다.

The purpose of the stability study is to establish, based on testing a minimum of three batches of the drug substance and evaluating the stability information (including, as appropriate, results of the physical, chemical, biological, and microbiological tests), a re-test period applicable to all future batches of the drug substance manufactured under similar circumstances. The degree of variability of individual batches affects the confidence that a future production batch will remain within specification throughout the assigned re-test period.

자료에서 분해와 변동성이 매우 적어 자료를 보는 것만으로도 요청한 재시험 기간이 부여될 것이 분명할 수 있다. 이러한 경우에는 통상 공식적인 통계 분석을 거칠 필요가 없으며, 생략에 대한 근거를 제시하는 것으로 충분하다.

The data may show so little degradation and so little variability that it is apparent from looking at the data that the requested re-test period will be granted. Under these circumstances, it is normally unnecessary to go through the formal statistical analysis; providing a justification for the omission should be sufficient.

시간에 따라 변화할 것으로 예상되는 정량적 특성의 자료를 분석하는 한 가지 방법은 평균 곡선의 95% 단측 신뢰한계가 허용기준과 교차하는 시점을 구하는 것이다. 분석 결과 배치 간 변동성이 작은 것으로 나타나면 자료를 하나의 전체 추정치로 통합하는 것이 유리하다. 이는 먼저 개별 배치의 회귀선 기울기와 0 시점 절편에 적절한 통계 검정(예: 기각 유의수준 p 값 0.25 초과)을 적용하여 수행할 수 있다. 여러 배치의 자료를 통합하는 것이 적절하지 않은 경우, 전체 재시험 기간은 어느 한 배치가 허용기준 이내로 유지될 것으로 예상할 수 있는 최소 시간에 근거하여야 한다.

An approach for analyzing the data on a quantitative attribute that is expected to change with time is to determine the time at which the 95% one-sided confidence limit for the mean curve intersects the acceptance criterion. If analysis shows that the batch-to-batch variability is small, it is advantageous to combine the data into one overall estimate. This can be done by first applying appropriate statistical tests (e.g., p values for level of significance of rejection of more than 0.25) to the slopes of the regression lines and zero time intercepts for the individual batches. If it is inappropriate to combine data from several batches, the overall re-test period should be based on the minimum time a batch can be expected to remain within acceptance criteria.

선형 회귀 분석을 위하여 자료를 변환하여야 하는지는 분해 관계의 성격에 따라 결정된다. 일반적으로 이 관계는 산술 또는 로그 척도에서 1차, 2차 또는 3차 함수로 나타낼 수 있다. 통계적 방법을 사용하여 모든 배치 및 (적절한 경우) 통합 배치의 자료가 가정한 분해 직선 또는 곡선에 얼마나 잘 적합하는지를 검정하여야 한다.

The nature of any degradation relationship will determine whether the data should be transformed for linear regression analysis. Usually the relationship can be represented by a linear, quadratic, or cubic function on an arithmetic or logarithmic scale. Statistical methods should be employed to test the goodness of fit of the data on all batches and combined batches (where appropriate) to the assumed degradation line or curve.

타당한 경우, 허가 시점에 재시험 기간을 연장하기 위하여 장기 보관 조건의 실시간 자료를 관찰 범위 너머로 제한적으로 외삽할 수 있다. 이 타당성은 분해 기전에 관하여 알려진 사항, 가속 조건에서의 시험 결과, 수학적 모델의 적합도, 배치 크기, 보조 안정성 자료의 존재 등에 근거하여야 한다. 그러나 이 외삽은 관찰된 자료 너머에서도 동일한 분해 관계가 계속 적용된다고 가정하는 것이다.

Limited extrapolation of the real time data from the long term storage condition beyond the observed range to extend the re-test period can be undertaken at approval time, if justified. This justification should be based on what is known about the mechanism of degradation, the results of testing under accelerated conditions, the goodness of fit of any mathematical model, batch size, existence of supporting stability data, etc. However, this extrapolation assumes that the same degradation relationship will continue to apply beyond the observed data.

모든 평가는 함량뿐만 아니라 분해산물의 수준 및 기타 적절한 특성도 포괄하여야 한다.

Any evaluation should cover not only the assay, but also the levels of degradation products and other appropriate attributes.

관련 국가/지역 요건에 따라 표시기재용 보관 문구를 설정하여야 한다. 이 문구는 원료의약품의 안정성 평가에 근거하여야 한다. 해당되는 경우, 특히 동결을 견디지 못하는 원료의약품에 대해서는 구체적인 지시사항을 제공하여야 한다. “주위 조건(ambient conditions)” 또는 “실온(room temperature)”과 같은 용어는 사용하지 않아야 한다.

A storage statement should be established for the labeling in accordance with relevant national/regional requirements. The statement should be based on the stability evaluation of the drug substance. Where applicable, specific instructions should be provided, particularly for drug substances that cannot tolerate freezing. Terms such as “ambient conditions” or “room temperature” should be avoided.

재시험 기간은 안정성 정보로부터 도출하여야 하며, 적절한 경우 재시험일을 용기 표시기재에 표시하여야 한다.

A re-test period should be derived from the stability information, and a retest date should be displayed on the container label if appropriate.

완제의약품의 공식 안정성 시험 설계는 원료의약품의 거동과 특성에 관한 지식, 원료의약품 안정성 시험 및 임상 제형 연구에서 얻은 경험에 근거하여야 한다. 보관 중 예상되는 변화와 공식 안정성 시험에서 시험할 특성을 선정한 근거를 기술하여야 한다.

The design of the formal stability studies for the drug product should be based on knowledge of the behavior and properties of the drug substance and from stability studies on the drug substance and on experience gained from clinical formulation studies. The likely changes on storage and the rationale for the selection of attributes to be tested in the formal stability studies should be stated.

적절한 경우, 광안정성 시험은 완제의약품 주요 배치 최소 1개로 실시하여야 한다. 광안정성 시험의 표준 조건은 ICH Q1B에 기술되어 있다.

Photostability testing should be conducted on at least one primary batch of the drug product if appropriate. The standard conditions for photostability testing are described in ICH Q1B.

안정성 시험 자료는 완제의약품 주요 배치 최소 3개에 대하여 제공하여야 한다. 주요 배치는 시판용으로 제안된 것과 동일한 처방이어야 하고 동일한 용기 마개 시스템에 포장되어야 한다. 주요 배치에 사용한 제조 공정은 생산 배치에 적용할 공정을 모사하여야 하며, 시판 예정 제품과 동일한 품질을 갖고 동일한 기준에 적합한 제품을 생산하여야 한다. 3개 배치 중 2개는 최소한 파일럿 규모 배치이어야 하며, 나머지 1개는 타당한 경우 그보다 작을 수 있다. 가능한 경우, 완제의약품 배치는 서로 다른 원료의약품 배치를 사용하여 제조하여야 한다.

Data from stability studies should be provided on at least three primary batches of the drug product. The primary batches should be of the same formulation and packaged in the same container closure system as proposed for marketing. The manufacturing process used for primary batches should simulate that to be applied to production batches and should provide product of the same quality and meeting the same specification as that intended for marketing. Two of the three batches should be at least pilot scale batches and the third one can be smaller, if justified. Where possible, batches of the drug product should be manufactured by using different batches of the drug substance.

브래키팅 또는 매트릭싱을 적용하지 않는 한, 안정성 시험은 완제의약품의 개별 함량 및 용기 크기마다 실시하여야 한다.

Stability studies should be performed on each individual strength and container size of the drug product unless bracketing or matrixing is applied.

그 밖의 보조 자료를 제공할 수 있다.

Other supporting data can be provided.

안정성 시험은 시판용으로 제안된 용기 마개 시스템(적절한 경우 2차 포장 및 용기 표시기재 포함)에 포장된 제형으로 실시하여야 한다. 완제의약품을 1차 용기 밖에서 또는 다른 포장재에 담아 실시한 시험 결과가 있으면, 각각 제형 가혹 시험의 유용한 일부로 삼거나 보조 정보로 볼 수 있다.

Stability testing should be conducted on the dosage form packaged in the container closure system proposed for marketing (including, as appropriate, any secondary packaging and container label). Any available studies carried out on the drug product outside its immediate container or in other packaging materials can form a useful part of the stress testing of the dosage form or can be considered as supporting information, respectively.

시험 항목, 분석절차 참조 및 제안 허용기준의 목록인 기준 및 시험방법은, 출하 기준과 유효기간 기준에 서로 다른 허용기준을 두는 개념을 포함하여 ICH Q6A 및 Q6B에서 다룬다. 또한 완제의약품 중 분해산물의 기준은 Q3B에서 다룬다.

Specification, which is a list of tests, reference to analytical procedures, and proposed acceptance criteria, including the concept of different acceptance criteria for release and shelf life specifications, is addressed in ICH Q6A and Q6B. In addition, specification for degradation products in a drug product is addressed in Q3B.

안정성 시험에는 보관 중 변화하기 쉽고 품질, 안전성 및/또는 유효성에 영향을 미칠 가능성이 있는 완제의약품 특성에 대한 시험이 포함되어야 한다. 시험은 적절한 경우 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 특성, 보존제 함량(예: 항산화제, 항미생물 보존제) 및 기능성 시험(예: 용량 전달 시스템)을 포괄하여야 한다. 분석절차는 완전히 밸리데이션되고 안정성을 지시할 수 있어야 한다. 반복 시험의 실시 여부와 그 정도는 밸리데이션 시험 결과에 따라 달라진다.

Stability studies should include testing of those attributes of the drug product that are susceptible to change during storage and are likely to influence quality, safety, and/or efficacy. The testing should cover, as appropriate, the physical, chemical, biological, and microbiological attributes, preservative content (e.g., antioxidant, antimicrobial preservative), and functionality tests (e.g., for a dose delivery system). Analytical procedures should be fully validated and stability indicating. Whether and to what extent replication should be performed will depend on the results of validation studies.

유효기간 허용기준은 확보된 모든 안정성 정보를 고려하여 도출하여야 한다. 안정성 평가와 보관 중 관찰된 변화에 근거하여 유효기간 허용기준과 출하 허용기준 사이에 타당한 차이를 두는 것이 적절할 수 있다. 항미생물 보존제 함량에 대한 출하 허용기준과 유효기간 허용기준 사이의 차이는, 시판 예정 최종 처방(보존제 농도 제외) 제품으로 의약품 개발 중에 입증한, 화학적 함량과 보존 효력 사이의 밸리데이션된 상관관계로 뒷받침하여야 한다. 보존제 함량에 대한 출하 허용기준과 유효기간 허용기준 사이에 차이가 있는지와 관계없이, 확인 목적으로 완제의약품의 단일 주요 안정성 배치에 대하여 제안 유효기간 시점에 (보존제 함량에 더하여) 항미생물 보존 효력을 시험하여야 한다.

Shelf life acceptance criteria should be derived from consideration of all available stability information. It may be appropriate to have justifiable differences between the shelf life and release acceptance criteria based on the stability evaluation and the changes observed on storage. Any differences between the release and shelf life acceptance criteria for antimicrobial preservative content should be supported by a validated correlation of chemical content and preservative effectiveness demonstrated during drug development on the product in its final formulation (except for preservative concentration) intended for marketing. A single primary stability batch of the drug product should be tested for antimicrobial preservative effectiveness (in addition to preservative content) at the proposed shelf life for verification purposes, regardless of whether there is a difference between the release and shelf life acceptance criteria for preservative content.

장기 시험의 시험 빈도는 완제의약품의 안정성 프로파일을 확립하기에 충분하여야 한다. 제안 유효기간이 12개월 이상인 제품의 경우, 장기 보관 조건에서의 시험 빈도는 통상 첫해에는 3개월마다, 둘째 해에는 6개월마다, 그 이후 제안 유효기간까지는 매년이어야 한다.

For long term studies, frequency of testing should be sufficient to establish the stability profile of the drug product. For products with a proposed shelf life of at least 12 months, the frequency of testing at the long term storage condition should normally be every 3 months over the first year, every 6 months over the second year, and annually thereafter through the proposed shelf life.

가속 보관 조건에서는 6개월 시험에서 처음과 마지막 시점을 포함하여 최소 3개 시점(예: 0, 3, 6개월)이 권장된다. (개발 경험에 근거하여) 가속 시험 결과가 유의한 변화 기준에 근접할 것으로 예상되는 경우에는, 마지막 시점에 검체를 추가하거나 시험 설계에 네 번째 시점을 포함하여 시험을 늘려야 한다.

At the accelerated storage condition, a minimum of three time points, including the initial and final time points (e.g., 0, 3, and 6 months), from a 6-month study is recommended. Where an expectation (based on development experience) exists that results from accelerated testing are likely to approach significant change criteria, increased testing should be conducted either by adding samples at the final time point or by including a fourth time point in the study design.

가속 보관 조건에서 유의한 변화가 나타나 중간 조건 보관 조건에서의 시험이 필요한 경우에는, 12개월 시험에서 처음과 마지막 시점을 포함하여 최소 4개 시점(예: 0, 6, 9, 12개월)이 권장된다.

When testing at the intermediate storage condition is called for as a result of significant change at the accelerated storage condition, a minimum of four time points, including the initial and final time points (e.g., 0, 6, 9, 12 months), from a 12-month study is recommended.

타당한 경우, 시험 빈도를 줄이거나 특정 요인 조합을 전혀 시험하지 않는 축소 설계, 즉 매트릭싱 또는 브래키팅을 적용할 수 있다.

Reduced designs, i.e., matrixing or bracketing, where the testing frequency is reduced or certain factor combinations are not tested at all, can be applied, if justified.

일반적으로 완제의약품은 열 안정성과, 해당되는 경우 수분 민감성 또는 용매 손실 가능성을 시험할 수 있는 보관 조건(적절한 허용 편차 포함)에서 평가하여야 한다. 선택한 보관 조건과 시험 기간은 보관, 운송 및 이후 사용을 포괄하기에 충분하여야 한다.

In general, a drug product should be evaluated under storage conditions (with appropriate tolerances) that test its thermal stability and, if applicable, its sensitivity to moisture or potential for solvent loss. The storage conditions and the lengths of studies chosen should be sufficient to cover storage, shipment, and subsequent use.

해당되는 경우, 재구성 또는 희석한 제품의 조제, 보관 조건 및 사용 중 기간에 관한 표시기재 정보를 제공하기 위하여 재구성 또는 희석 후 완제의약품의 안정성 시험을 실시하여야 한다. 이 시험은 공식 안정성 시험의 일부로서 주요 배치에 대하여 처음과 마지막 시점에, 그리고 제출 전에 전체 유효기간의 장기 자료를 확보할 수 없는 경우에는 12개월 시점 또는 자료를 확보할 수 있는 마지막 시점에, 재구성 또는 희석한 제품으로 제안 사용 중 기간 동안 실시하여야 한다. 일반적으로 이 시험은 이행확약 배치에 대하여 반복할 필요가 없다.

Stability testing of the drug product after constitution or dilution, if applicable, should be conducted to provide information for the labeling on the preparation, storage condition, and in-use period of the constituted or diluted product. This testing should be performed on the constituted or diluted product through the proposed in-use period on primary batches as part of the formal stability studies at initial and final time points and, if full shelf life long term data will not be available before submission, at 12 months or the last time point for which data will be available. In general, this testing need not be repeated on commitment batches.

장기 시험은 제출 시점에 최소 3개 주요 배치에 대하여 최소 12개월 기간을 포괄하여야 하며, 제안 유효기간을 포괄하기에 충분한 기간 동안 계속하여야 한다. 허가 신청 심사 기간 중 추가로 축적된 자료는 규제당국이 요청하면 제출하여야 한다. 가속 보관 조건과, 적절한 경우 중간 조건 보관 조건의 자료는 (운송 중 발생할 수 있는 것과 같은) 표시 보관 조건을 벗어난 단기 일탈의 영향을 평가하는 데 사용할 수 있다.

The long term testing should cover a minimum of 12 months’ duration on at least three primary batches at the time of submission and should be continued for a period of time sufficient to cover the proposed shelf life. Additional data accumulated during the assessment period of the registration application should be submitted to the authorities if requested. Data from the accelerated storage condition and, if appropriate, from the intermediate storage condition can be used to evaluate the effect of short term excursions outside the label storage conditions (such as might occur during shipping).

완제의약품의 장기, 가속 및 적절한 경우 중간 조건 보관 조건은 아래 각 항에 상세히 기술한다. 완제의약품이 이후 항에서 특별히 다루어지지 않는 경우에는 일반적인 경우를 적용한다. 타당한 경우에는 대체 보관 조건을 사용할 수 있다.

Long term, accelerated, and, where appropriate, intermediate storage conditions for drug products are detailed in the sections below. The general case applies if the drug product is not specifically covered by a subsequent section. Alternative storage conditions can be used, if justified.

장기 시험을 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH에서 수행하고 가속 보관 조건에서 6개월 시험 중 어느 시점에서든 "유의한 변화"가 발생하면, 중간 보관 조건에서 추가 시험을 수행하여 유의한 변화 기준에 따라 평가하여야 한다. 최초 신청 시에는 중간 보관 조건에서 수행하는 12개월 시험 중 최소 6개월의 자료를 포함하여야 한다.

If long-term studies are conducted at 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH and “significant change” occurs at any time during 6 months’ testing at the accelerated storage condition, additional testing at the intermediate storage condition should be conducted and evaluated against significant change criteria. The initial application should include a minimum of 6 months’ data from a 12-month study at the intermediate storage condition.

일반적으로 완제의약품의 "유의한 변화"는 다음과 같이 정의한다.

In general, “significant change” for a drug product is defined as:

그리고 제형에 따라 적절한 경우 다음도 해당한다.

and, as appropriate for the dosage form:

수분이나 용매의 통과를 영구적으로 차단하는 비투과성 용기에 포장된 완제의약품에서는 습기에 대한 민감성이나 용매 손실 가능성이 문제가 되지 않는다. 따라서 비투과성 용기에 보관하는 제품의 안정성 시험은 관리된 습도 조건이나 주위 습도 조건 어느 것에서든 수행할 수 있다.

Sensitivity to moisture or potential for solvent loss is not a concern for drug products packaged in impermeable containers that provide a permanent barrier to passage of moisture or solvent. Thus, stability studies for products stored in impermeable containers can be conducted under any controlled or ambient humidity condition.

반투과성 용기에 포장된 수성 제품은 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 안정성에 더하여 잠재적 수분 손실을 평가하여야 한다. 이 평가는 아래에 설명한 바와 같이 낮은 상대습도 조건에서 수행할 수 있다. 궁극적으로, 반투과성 용기에 보관하는 수성 완제의약품이 낮은 상대습도 환경을 견딜 수 있음을 입증하여야 한다.

Aqueous-based products packaged in semi-permeable containers should be evaluated for potential water loss in addition to physical, chemical, biological, and microbiological stability. This evaluation can be carried out under conditions of low relative humidity, as discussed below. Ultimately, it should be demonstrated that aqueous-based drug products stored in semi-permeable containers can withstand low relative humidity environments.

비수성 용매 기반 제품에 대해서는 이와 동등한 다른 접근 방식을 개발하여 보고할 수 있다.

Other comparable approaches can be developed and reported for non-aqueous, solvent-based products.

25°C ± 2°C/40% RH ± 5% RH에서 수행하는 장기 시험의 경우, 가속 보관 조건에서 6개월 시험 중 수분 손실 이외의 유의한 변화가 발생하면 30°C에서의 온도 영향을 평가하기 위해 일반적인 경우에 기술한 바와 같이 중간 보관 조건에서 추가 시험을 수행하여야 한다. 가속 보관 조건에서 수분 손실만 유의하게 변화한 경우에는 중간 보관 조건에서 시험할 필요가 없다. 다만 25°C 및 기준 상대습도 40% RH에서 보관할 경우 제안한 유효기간 동안 완제의약품에 유의한 수분 손실이 없음을 입증하는 자료를 제출하여야 한다.

For long-term studies conducted at 25°C ± 2°C/40% RH ± 5% RH, additional testing at the intermediate storage condition should be performed as described under the general case to evaluate the temperature effect at 30°C if significant change other than water loss occurs during the 6 months’ testing at the accelerated storage condition. A significant change in water loss alone at the accelerated storage condition does not necessitate testing at the intermediate storage condition. However, data should be provided to demonstrate that the drug product will not have significant water loss throughout the proposed shelf life if stored at 25°C and the reference relative humidity of 40% RH.

반투과성 용기에 포장된 제품의 경우, 40°C/25% RH 이하에서 3개월 보관에 상당하는 기간 후 초기값 대비 5%의 수분 손실은 유의한 변화로 본다. 다만 소용량 용기(1 mL 이하) 또는 단위용량 제품의 경우, 타당성이 입증되면 40°C/25% RH 이하에서 3개월 보관에 상당하는 기간 후 5% 이상의 수분 손실이 적절할 수 있다.

A 5% loss in water from its initial value is considered a significant change for a product packaged in a semi-permeable container after an equivalent of 3 months’ storage at 40°C/NMT 25% RH. However, for small containers (1 mL or less) or unit-dose products, a water loss of 5% or more after an equivalent of 3 months’ storage at 40°C/NMT 25% RH may be appropriate, if justified.

위 표에서 권장하는 기준 상대습도에서 시험하는 것(장기 시험 또는 가속 시험)의 대안으로, 더 높은 상대습도에서 안정성 시험을 수행하고 계산을 통해 기준 상대습도에서의 수분 손실을 도출하는 방법이 있다. 이는 용기 마개 시스템의 투과계수를 실험적으로 구하거나, 아래 예시와 같이 같은 온도에서 두 습도 조건 사이의 수분 손실 속도 비를 계산하여 사용함으로써 할 수 있다. 용기 마개 시스템의 투과계수는 제안한 완제의약품에 대해 최악의 경우(예: 일련의 농도 중 가장 묽은 것)를 사용하여 실험적으로 구할 수 있다.

An alternative approach to studying at the reference relative humidity as recommended in the table above (for either long term or accelerated testing) is performing the stability studies under higher relative humidity and deriving the water loss at the reference relative humidity through calculation. This can be achieved by experimentally determining the permeation coefficient for the container closure system or, as shown in the example below, using the calculated ratio of water loss rates between the two humidity conditions at the same temperature. The permeation coefficient for a container closure system can be experimentally determined by using the worst case scenario (e.g., the most diluted of a series of concentrations) for the proposed drug product.

수분 손실을 구하는 접근 방식의 예:

Example of an approach for determining water loss:

특정 용기 마개 시스템, 용기 크기 및 충전량의 제품에 대해 기준 상대습도에서의 수분 손실 속도를 도출하는 적절한 방법은, 같은 온도의 대체 상대습도에서 측정한 수분 손실 속도에 아래 표에 나타낸 수분 손실 속도 비를 곱하는 것이다. 대체 상대습도에서 보관 기간 동안 수분 손실 속도가 선형임을 입증하여야 한다.

For a product in a given container closure system, container size, and fill, an appropriate approach for deriving the water loss rate at the reference relative humidity is to multiply the water loss rate measured at an alternative relative humidity at the same temperature by a water loss rate ratio shown in the table below. A linear water loss rate at the alternative relative humidity over the storage period should be demonstrated.

예를 들어, 주어진 온도(예: 40°C)에서 25% RH 이하 보관 중 계산된 수분 손실 속도는 75% RH에서 측정한 수분 손실 속도에 해당 수분 손실 속도 비인 3.0을 곱한 값이다.

For example, at a given temperature, e.g., 40°C, the calculated water loss rate during storage at NMT 25% RH is the water loss rate measured at 75% RH multiplied by 3.0, the corresponding water loss rate ratio.

위 표에 나타낸 것 이외의 상대습도 조건에서의 타당한 수분 손실 속도 비도 사용할 수 있다.

Valid water loss rate ratios at relative humidity conditions other than those shown in the table above can also be used.

완제의약품이 반투과성 용기에 포장된 경우에는 수분 손실 정도를 평가할 수 있는 적절한 정보를 제출하여야 한다.

If the drug product is packaged in a semi-permeable container, appropriate information should be provided to assess the extent of water loss.

냉장 보관 자료는 아래에 명시적으로 언급한 경우를 제외하고 이 가이드라인의 평가 항에 따라 평가하여야 한다.

Data from refrigerated storage should be assessed according to the evaluation section of this guideline, except where explicitly noted below.

가속 보관 조건에서 3개월과 6개월 시험 사이에 유의한 변화가 발생하면, 제안하는 유효기간은 장기 보관 조건에서 얻은 실시간 자료에 근거하여야 한다.

If significant change occurs between 3 and 6 months’ testing at the accelerated storage condition, the proposed shelf life should be based on the real time data available from the long term storage condition.

가속 보관 조건에서 처음 3개월 시험 이내에 유의한 변화가 발생하면, 표시된 보관 조건을 벗어나는 단기 일탈(예: 운송 및 취급 중)의 영향을 다루는 고찰을 제출하여야 한다. 적절한 경우, 완제의약품 단일 배치에 대해 3개월보다 짧은 기간 동안 통상보다 더 자주 시험하는 추가 시험으로 이 고찰을 뒷받침할 수 있다. 처음 3개월 이내에 유의한 변화가 발생한 경우에는 제품을 6개월까지 계속 시험할 필요가 없는 것으로 본다.

If significant change occurs within the first 3 months’ testing at the accelerated storage condition, a discussion should be provided to address the effect of short term excursions outside the label storage condition, e.g., during shipment and handling. This discussion can be supported, if appropriate, by further testing on a single batch of the drug product for a period shorter than 3 months but with more frequent testing than usual. It is considered unnecessary to continue to test a product through 6 months when a significant change has occurred within the first 3 months.

냉동 보관용 완제의약품의 유효기간은 장기 보관 조건에서 얻은 실시간 자료에 근거하여야 한다. 냉동 보관용 완제의약품에는 가속 보관 조건이 없으므로, 제안한 표시 보관 조건을 벗어나는 단기 일탈의 영향을 다루기 위해 단일 배치에 대해 승온 조건(예: 5°C ± 3°C 또는 25°C ± 2°C)에서 적절한 기간 동안 시험을 수행하여야 한다.

For drug products intended for storage in a freezer, the shelf life should be based on the real time data obtained at the long term storage condition. In the absence of an accelerated storage condition for drug products intended to be stored in a freezer, testing on a single batch at an elevated temperature (e.g., 5°C ± 3°C or 25°C ± 2°C) for an appropriate time period should be conducted to address the effect of short term excursions outside the proposed label storage condition.

-20°C 미만에서 보관하는 완제의약품은 사례별로 다루어야 한다.

Drug products intended for storage below -20°C should be treated on a case-by-case basis.

주요 배치의 장기 안정성 자료가 허가 시점에 부여되는 제안 유효기간을 포함하지 못하는 경우, 유효기간을 확정하기 위해 허가 후에도 안정성 시험을 계속하겠다는 약속을 하여야 한다.

When available long term stability data on primary batches do not cover the proposed shelf life granted at the time of approval, a commitment should be made to continue the stability studies post approval in order to firmly establish the shelf life.

제출 자료에 제안 유효기간을 포함하는 생산 배치 3개의 장기 안정성 자료가 있는 경우에는 허가 후 약속이 필요하지 않은 것으로 본다. 그렇지 않으면 다음 중 하나의 약속을 하여야 한다.

Where the submission includes long term stability data from three production batches covering the proposed shelf life, a post approval commitment is considered unnecessary. Otherwise, one of the following commitments should be made:

확약 배치의 시험에 사용하는 안정성 시험 계획서는 과학적으로 달리 타당성이 입증되지 않는 한 주요 배치의 계획서와 같아야 한다.

The stability protocol used for studies on commitment batches should be the same as that for the primary batches, unless otherwise scientifically justified.

주요 배치의 가속 보관 조건에서 유의한 변화가 있어 중간 조건 시험이 요구되는 경우, 확약 배치의 시험은 중간 보관 조건 또는 가속 보관 조건 중 어느 것에서든 수행할 수 있다. 다만 확약 배치에서 가속 보관 조건에서 유의한 변화가 발생하면 중간 보관 조건에서의 시험도 수행하여야 한다.

Where intermediate testing is called for by a significant change at the accelerated storage condition for the primary batches, testing on the commitment batches can be conducted at either the intermediate or the accelerated storage condition. However, if significant change occurs at the accelerated storage condition on the commitment batches, testing at the intermediate storage condition should also be conducted.

안정성 정보의 제시와 평가에는 체계적인 접근 방식을 채택하여야 하며, 이 정보에는 적절한 경우 제형의 특정 특성(예: 경구용 고형제의 용출 속도)을 포함한 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 시험 결과가 포함되어야 한다.

A systematic approach should be adopted in the presentation and evaluation of the stability information, which should include, as appropriate, results from the physical, chemical, biological, and microbiological tests, including particular attributes of the dosage form (for example, dissolution rate for solid oral dosage forms).

안정성 시험의 목적은 최소 3개 완제의약품 배치의 시험을 근거로, 유사한 환경에서 제조·포장되는 향후 모든 완제의약품 배치에 적용할 유효기간과 표시 보관 지침을 설정하는 것이다. 개별 배치의 변동성 정도는 향후 생산 배치가 유효기간 동안 기준 내에 머물 것이라는 신뢰도에 영향을 준다.

The purpose of the stability study is to establish, based on testing a minimum of three batches of the drug product, a shelf life and label storage instructions applicable to all future batches of the drug product manufactured and packaged under similar circumstances. The degree of variability of individual batches affects the confidence that a future production batch will remain within specification throughout its shelf life.

자료에서 분해와 변동성이 매우 작아 자료만 보아도 요청한 유효기간이 부여될 것이 분명한 경우에는 일반적으로 공식적인 통계 분석을 거칠 필요가 없으며, 생략에 대한 타당성을 제시하는 것으로 충분하다.

Where the data show so little degradation and so little variability that it is apparent from looking at the data that the requested shelf life will be granted, it is normally unnecessary to go through the formal statistical analysis; providing a justification for the omission should be sufficient.

시간에 따라 변화할 것으로 예상되는 정량적 특성의 자료를 분석하는 한 가지 방법은 평균 곡선의 95 단측 신뢰한계가 허용기준과 교차하는 시점을 구하는 것이다. 분석 결과 배치 간 변동성이 작으면 자료를 하나의 전체 추정치로 통합하는 것이 유리하다. 이는 먼저 개별 배치의 회귀선 기울기와 0시점 절편에 적절한 통계적 검정(예: 기각 유의수준 p값 0.25 초과)을 적용하여 할 수 있다. 여러 배치의 자료를 통합하는 것이 적절하지 않으면, 전체 유효기간은 한 배치가 허용기준 내에 머물 것으로 예상되는 최소 기간에 근거하여야 한다.

An approach for analyzing data of a quantitative attribute that is expected to change with time is to determine the time at which the 95 one-sided confidence limit for the mean curve intersects the acceptance criterion. If analysis shows that the batch-to-batch variability is small, it is advantageous to combine the data into one overall estimate. This can be done by first applying appropriate statistical tests (e.g., p values for level of significance of rejection of more than 0.25) to the slopes of the regression lines and zero time intercepts for the individual batches. If it is inappropriate to combine data from several batches, the overall shelf life should be based on the minimum time a batch can be expected to remain within acceptance criteria.

선형 회귀 분석을 위해 자료를 변환하여야 하는지는 분해 관계의 특성에 따라 결정된다. 통상 이 관계는 산술 척도 또는 로그 척도에서 1차, 2차 또는 3차 함수로 나타낼 수 있다. 모든 배치와 (적절한 경우) 통합 배치에 대해 가정한 분해 직선 또는 곡선에 대한 적합도를 검정하기 위해 통계적 방법을 사용하여야 한다.

The nature of the degradation relationship will determine whether the data should be transformed for linear regression analysis. Usually the relationship can be represented by a linear, quadratic, or cubic function on an arithmetic or logarithmic scale. Statistical methods should be employed to test the goodness of fit on all batches and combined batches (where appropriate) to the assumed degradation line or curve.

타당성이 입증되면, 허가 시점에 유효기간을 연장하기 위해 장기 보관 조건의 실시간 자료를 관찰 범위를 넘어 제한적으로 외삽할 수 있다. 이 타당성은 분해 기전에 대해 알려진 사항, 가속 조건 시험 결과, 수학적 모델의 적합도, 배치 크기, 보충 안정성 자료의 존재 여부 등에 근거하여야 한다. 다만 이 외삽은 관찰된 자료 범위를 넘어서도 같은 분해 관계가 계속 적용된다고 가정하는 것이다.

Limited extrapolation of the real time data from the long term storage condition beyond the observed range to extend the shelf life can be undertaken at approval time, if justified. This justification should be based on what is known about the mechanisms of degradation, the results of testing under accelerated conditions, the goodness of fit of any mathematical model, batch size, existence of supporting stability data, etc. However, this extrapolation assumes that the same degradation relationship will continue to apply beyond the observed data.

모든 평가에서는 함량뿐 아니라 분해산물과 그 밖의 적절한 특성도 고려하여야 한다. 적절한 경우, 물질수지의 적절성과 서로 다른 안정성 및 분해 거동을 검토하는 데 주의를 기울여야 한다.

Any evaluation should consider not only the assay but also the degradation products and other appropriate attributes. Where appropriate, attention should be paid to reviewing the adequacy of the mass balance and different stability and degradation performance.

관련 국가/지역 요건에 따라 표시 기재사항에 넣을 저장방법 문구를 설정하여야 한다. 이 문구는 완제의약품의 안정성 평가에 근거하여야 한다. 해당하는 경우, 특히 동결을 견딜 수 없는 완제의약품에 대해서는 구체적인 지침을 제시하여야 한다. "주위 조건" 또는 "실온"과 같은 용어는 사용하지 않아야 한다.

A storage statement should be established for the labeling in accordance with relevant national/regional requirements. The statement should be based on the stability evaluation of the drug product. Where applicable, specific instruction should be provided, particularly for drug products that cannot tolerate freezing. Terms such as “ambient conditions” or “room temperature” should be avoided.

표시된 저장방법 문구와 입증된 완제의약품 안정성 사이에는 직접적인 연관이 있어야 한다. 사용기한은 용기 표시에 기재하여야 한다.

There should be a direct link between the label storage statement and the demonstrated stability of the drug product. An expiration date should be displayed on the container label.

다음 정의는 이 가이드라인의 해석을 돕기 위해 제공한다.

The following definitions are provided to facilitate interpretation of the guideline.