이 가이드라인은 원료의약품 및 완제의약품의 품질 평가에 적합한 분석절차를 개발하고 유지하기 위한 과학 및 위험 기반 접근방식을 기술한다. ICH Q8 의약품 개발에서 제안하는 체계적 접근방식은 ICH Q9 품질위험관리의 원칙과 함께 분석절차의 개발 및 수명주기 관리에도 적용할 수 있다. 분석절차를 개발할 때에는 최소(전통적이라고도 함) 접근방식 또는 향상된 접근방식의 요소를 적용할 수 있다. 또한 이 가이드라인은 다변량 분석절차의 개발과 실시간 출하시험(RTRT)에 관한 추가 고려사항을 기술한다.

This guideline describes science and risk-based approaches for developing and maintaining analytical procedures suitable for the evaluation of the quality of drug substances and drug products. The systematic approach suggested in ICH Q8 Pharmaceutical Development together with principles of ICH Q9 Quality Risk Management can also be applied to the development and lifecycle management of analytical procedures. When developing an analytical procedure, a minimal (also known as traditional) approach or elements of an enhanced approach can be applied. Furthermore, the guideline describes additional considerations for the development of multivariate analytical procedures and for real time release testing (RTRT).

이 가이드라인은 ICH Q2 분석절차 밸리데이션을 보완한다. 이 가이드라인은 ICH Q12 의약품 수명주기 관리를 위한 기술 및 규제 고려사항에 기술된 도구를 활용하여, 위험관리, 분석절차에 대한 포괄적 이해, 그리고 성능 특성에 대해 사전에 정한 기준의 준수를 바탕으로 분석절차의 변경관리를 뒷받침하는 원칙을 기술한다. 분석절차 개발에 향상된 접근방식을 적용하여 얻은 지식은 분석절차의 성능을 더 잘 보증하고, 분석절차 관리전략의 근거가 되며, 관련 허가 후 변경에 대해 더 효율적인 규제 접근방식을 적용할 기회를 제공할 수 있다.

This guideline complements ICH Q2 Validation of Analytical Procedures. Using the tools described in ICH Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management, the guideline describes principles to support change management of analytical procedures based on risk management, comprehensive understanding of the analytical procedure and adherence to predefined criteria for performance characteristics. Knowledge gained from application of an enhanced approach to analytical procedure development can provide better assurance of the performance of the procedure, can serve as a basis for the analytical procedure control strategy and can provide an opportunity for more efficient regulatory approaches to related post approval changes.

이 가이드라인은 또한 분석절차 개발 및 관련 수명주기 정보를 국제공통기술문서(CTD) 형식(ICH M4Q, 사람용 의약품 허가를 위한 국제공통기술문서)으로 제출하는 방법을 기술한다. 분석절차 개발 및 지식에 관한 정보는 분석절차가 의도한 목적에 적합하다는 추가 근거로서 규제당국에 제출할 수 있다. 최소 접근방식도 여전히 유효한 접근방식이지만, 신청자는 허가 후 변경관리에 관한 규제 소통을 원활하게 할 수 있는 추가 개발 데이터와 지식을 제출하기로 결정할 수 있다.

The guideline also describes submission of analytical procedure development and related lifecycle information in the Common Technical Document (CTD) format (ICH M4Q, The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use). Information related to analytical procedure development and knowledge may be submitted to regulatory authorities to provide additional evidence that the analytical procedure is fit for the intended purpose. While the minimal approach remains a valid approach, an applicant can decide to submit additional development data and knowledge which may facilitate regulatory communication for post approval change management.

이 가이드라인은 상업용 원료의약품 및 완제의약품(이하 '제품'이라 한다)의 출하시험 및 안정성시험에 사용하는 분석절차에 적용한다. 이 가이드라인은 위험 기반 접근방식에 따라 관리전략(ICH Q10 의약품 품질시스템)의 일부로 사용하는 그 밖의 분석절차에도 적용할 수 있다. 이 가이드라인에 기술된 과학적 원칙은 임상 개발 중에 사용하는 분석절차에 개발 단계에 맞게 적용할 수 있다.

This guideline applies to analytical procedures used for release and stability testing of commercial drug substances and products, hereafter referred to as ‘products’. The guideline can also be applied to other analytical procedures used as part of the control strategy (ICH Q10 Pharmaceutical Quality System) following a risk-based approach. The scientific principles described in this guideline can be applied in a phase-appropriate manner to analytical procedures used during clinical development.

개발의 목표는 의도한 목적, 즉 물질의 특성 하나 또는 여러 개를 보고 가능 범위 전반에 걸쳐 필요한 특이성/선택성, 정확성, 정밀성으로 측정하는 목적에 적합한 분석절차를 얻는 것이다. 분석절차 밸리데이션에서 고려하는 성능 특성의 세부사항은 ICH Q2에 기술되어 있다.

The goal of development is to obtain an analytical procedure fit for the intended purpose: to measure an attribute or attributes of the material with the needed specificity/selectivity, accuracy, precision over the reportable range. Details of the performance characteristics considered for analytical procedure validation are described in ICH Q2.

이 항에서는 분석절차 개발에 대한 최소 접근방식과 향상된 접근방식을 기술한다. 최소 접근방식은 의도한 목적에 적합한 완건한 분석절차를 개발하는 데 여전히 허용되는 접근방식이지만, 분석절차의 개발 및 수명주기 관리를 뒷받침하기 위해 향상된 접근방식의 요소 일부 또는 전부를 사용할 수 있다.

In this section the minimal and enhanced approaches to analytical procedure development are described. While the minimal approach remains an acceptable approach to development of a robust analytical procedure that is fit for the intended purpose, some or all elements of the enhanced approach might be used to support development and lifecycle management of analytical procedures.

경우에 따라서는 하나의 분석절차를 측정 조건의 변경 없이 또는 약간만 변경하여 여러 제품에 적용할 수 있다. 이러한 플랫폼 분석절차를 새로 적용할 때에는 과학 및 위험 기반 타당성 근거에 따라 후속 개발을 축약하고 일부 밸리데이션 시험을 생략할 수 있다.

In certain cases, an analytical procedure can be applied to multiple products with little or no modification of measurement conditions. For a new application of such platform analytical procedures, the subsequent development can be abbreviated, and certain validation tests can be omitted based on a science- and risk-based justification.

개발 시험 중에 얻은 데이터(예: 실험계획법(DoE) 시험에서 얻은 완건성 데이터)는 관련 분석절차 성능 특성에 대한 밸리데이션 데이터의 일부로 사용할 수 있으며, 시험을 반드시 반복할 필요는 없다.

Data gained during the development studies (e.g., robustness data from a design of experiments (DoE) study) could be used as part of the validation data for the related analytical procedure performance characteristics and studies do not necessarily need to be repeated.

분석절차 개발에는 최소한 다음 요소가 포함되어야 한다.

Analytical procedure development should include the following elements as a minimum:

향상된 접근방식은 분석절차에 관한 지식을 체계적으로 쌓고 다듬으며 분석절차에 대한 이해를 입증하는 방법을 제공한다. 제품 및 공정에 대한 이해는 시험할 품질특성을 정하는 데 정보를 제공한다. 관련 성능 특성에 대해 예상되는 성능 기준은 분석목표프로파일(ATP)에 문서화하여야 한다. 향상된 접근방식에는 최소 접근방식의 요소에 더하여 필요에 따라 다음 요소가 포함될 수 있다.

The enhanced approach offers a systematic way of developing and refining knowledge of an analytical procedure and demonstrating procedure understanding. Product and process understanding informs the quality attributes to be tested. The anticipated performance criteria for relevant performance characteristics should be documented in an analytical target profile (ATP). In addition to the elements of the minimal approach, an enhanced approach may include the following elements as appropriate:

개발에 향상된 접근방식의 요소를 적용하면 분석절차 변수가 분석절차 성능에 미치는 영향을 더 잘 이해할 수 있고, 더 넓은 운용 범위, 그리고 관련 보고 범주와 함께 더 적절한 확립된 조건(EC) 세트 등 수명주기 관리의 유연성이 커질 수 있다.

Applying elements of the enhanced approach to development can lead to a better understanding of the impact of analytical procedure parameters on the analytical procedure performance and more flexibility for lifecycle management, such as wider operating ranges and a more appropriate set of established conditions (ECs) with associated reporting categories.

그림 1은 제품 수명주기와 관련된 분석절차 수명주기의 요소를 나타낸다. 분석절차 개발 및 변경관리 접근방식은 이 가이드라인에 기술되어 있으며, 분석절차 밸리데이션은 ICH Q2에 기술되어 있다. 분석절차의 의도한 목적과 채택한 개발 접근방식에 따라 각 요소의 순서와 범위는 달라질 수 있으며, 여러 요소가 동시에 진행될 수도 있다.

Figure 1 depicts elements of the analytical procedure lifecycle as related to the product lifecycle. Analytical procedure development and change management approaches are described in this guideline whereas analytical procedure validation is described in ICH Q2. Depending on the intended purpose of the analytical procedure and the development approach taken, the order and extent of each element could vary, and several elements could occur simultaneously.

제품 및 공정에 대한 이해(ICH Q8 및 ICH Q11 원료의약품의 개발 및 제조)를 통해 관리를 위해 분석적 측정이 필요한 핵심품질특성(CQA)을 확인하게 되며, 이는 목표 제품 품질 프로파일(QTPP)에 포함될 수 있다. 측정에 필요한 사항은 분석절차 개발의 기반이 되는 ATP에 담을 수 있다. ATP는 분석절차의 의도한 목적에 대한 기술, 측정할 제품 특성에 관한 적절한 세부사항, 그리고 관련 성능 특성과 해당 성능 기준으로 구성된다. ATP에는 하나 이상의 품질특성에 대한 측정 요건이 포함된다. ATP는 분석 기술의 선택을 이끈다. 이용 가능한 여러 분석 기법이 성능 기준을 충족할 수 있다. 기술 선정 시에는 운용 환경(예: at-line, in-line 또는 off-line)을 고려하여야 한다.

Product and process understanding (ICH Q8 and ICH Q11 Development and Manufacture of Drug Substances) leads to the identification of critical quality attributes (CQAs) requiring analytical measurement for control which may be included in the quality target product profile (QTPP). Measurement needs can be captured in an ATP which forms the basis for development of the analytical procedure. An ATP consists of a description of the intended purpose of the analytical procedure, appropriate details on the product attributes to be measured and relevant performance characteristics with associated performance criteria. The ATP includes measurement requirements for one or more quality attributes. The ATP drives the choice of analytical technology. Multiple available analytical techniques may meet the performance criteria. Consideration of the operating environment (e.g., at-line, in-line or off-line) should be included in the technology selection.

기술을 선정한 후에는 ATP가 분석절차 특성과 분석절차 밸리데이션(ICH Q2)의 성능 기준을 도출하는 토대가 된다. ATP를 공식적으로 문서화하여 제출하는 것은 선택 사항이지만, 어떤 개발 접근방식을 선택하든 규제 소통을 원활하게 할 수 있다. ATP는 분석절차의 지속적 모니터링과 지속적 개선도 용이하게 한다. ATP는 수명주기 전반에 걸쳐 유지되며, 기존, 개정 또는 신규 분석절차가 의도한 목적에 계속 적합하도록 보장하는 수명주기 관리의 근거로도 사용할 수 있다.

Once a technology has been selected, the ATP serves as a foundation to derive the analytical procedure attributes and performance criteria for analytical procedure validation (ICH Q2). Formal documentation and submission of an ATP is optional but can facilitate regulatory communication irrespective of the chosen development approach. The ATP also facilitates ongoing monitoring and continual improvement of the analytical procedure. The ATP is maintained over the lifecycle and can also be used as a basis for lifecycle management to ensure that the existing, revised or new analytical procedure remains fit for the intended purpose.

ATP의 예시는 부록 A에 제시되어 있다.

Illustrative examples of ATPs are provided in Annex A.

제품 및 제조공정 개발과 마찬가지로 지식관리(ICH Q10)는 분석절차 개발과 분석절차 수명주기 동안 핵심적인 역할을 한다.

As with product and manufacturing process development, knowledge management (ICH Q10) plays a critical role in analytical procedure development and during the lifecycle of the analytical procedure.

사전 지식은 분석절차 개발 및 수명주기 관리 중 의사결정에 필요한 정보를 제공하는 데 명시적 또는 암묵적으로 사용된다. 사전 지식은 회사 고유의 개발 및 분석 경험에서 얻은 내부 지식일 수도 있고, 과학·기술 문헌 참조나 확립된 과학적 원칙 같은 외부 지식일 수도 있다.

Prior knowledge is explicitly or implicitly used for informing decisions during analytical procedure development and lifecycle management. Prior knowledge can be internal knowledge from a company’s proprietary development and analytical experience, external knowledge such as reference to scientific and technical publications or established scientific principles.

제품에 관한 사전 지식은 적합한 분석 기법을 확인하는 데 중요한 역할을 한다. 모범 사례, 최신 기술 및 규제 기대사항에 관한 지식은 주어진 목적에 가장 적합한 기술을 선정하는 데 기여한다. 기존 플랫폼 분석절차(예: UV 분광법에 의한 단백질 함량 측정)는 추가적인 분석절차 개발 없이 특정 제품의 특성을 평가하는 데 활용할 수 있다.

Prior product knowledge plays an important role in identifying suitable analytical techniques. Knowledge of best practices, state-of-the-art technologies and regulatory expectations contribute to the selection of the most suitable technology for a given purpose. Existing platform analytical procedures (e.g., protein content measurement by UV spectroscopy) can be leveraged to evaluate the attributes of a specific product without conducting additional procedure development.

추가 정보를 얻게 되면 분석절차에 관한 지식을 제품 수명주기 전반에 걸쳐 능동적으로 관리하여야 한다.

As additional information is obtained, knowledge related to analytical procedures should be actively managed throughout the product lifecycle.

성능 저하와 잘못된 결과 보고의 위험을 줄이는 완건한 분석절차를 개발하는 데 도움이 되도록 품질위험관리(QRM)를 활용할 것을 권장한다. 위해성 평가는 일반적으로 분석절차 개발 초기에 수행하며, 더 많은 정보를 얻게 되면 갱신한다. 위해성 평가는 공식적이거나 비공식적일 수 있으며, 사전 지식으로 뒷받침될 수 있다.

The use of quality risk management (QRM) is encouraged to aid in the development of a robust analytical procedure to reduce risk of poor performance and reporting incorrect results. Risk assessment is typically performed early in analytical procedure development and is updated as more information becomes available. Risk assessment can be formal or informal and can be supported by prior knowledge.

ICH Q9 부록 1에 기술된 위해성 평가 도구는 다음 용도로 사용할 수 있다.

Risk assessment tools as described in ICH Q9 Annex 1 can be used to:

위험 커뮤니케이션은 분석절차 수명주기 전반에 걸쳐 분석절차 성능의 지속적 개선을 뒷받침하는 데 활용하여야 한다. 품질위험관리의 결과는 신청자의 의약품 품질시스템(PQS)(ICH Q10)의 관련 부분에 문서화하여야 한다.

Risk communication should be used to support continual improvement of the analytical procedure performance throughout its lifecycle. The outcome of quality risk management should be documented in the relevant parts of the applicant’s pharmaceutical quality system (PQS) (ICH Q10).

분석절차의 완건성은 통상적인 사용 중에 예상 성능 기준을 충족하는 능력의 척도이다. 완건성은 분석절차 변수를 의도적으로 변화시켜 시험하며, 분석 소요 시간(검체 조제물 및 시약의 안정성 포함)을 고려하여야 한다. 사전 지식과 위해성 평가는 완건성 시험에서 조사할 변수를 선정하는 데 정보를 제공할 수 있다. 의도한 사용 기간 동안 분석절차 성능에 영향을 줄 가능성이 있는 변수는 시험하여야 한다.

The robustness of an analytical procedure is a measure of its capacity to meet the expected performance criteria during normal use. Robustness is tested by deliberate variations of analytical procedure parameters and should consider the duration of the analysis (including stability of sample preparations and reagents). Prior knowledge and risk assessment can inform the selection of parameters to investigate during the robustness study. Those parameters likely to influence procedure performance over the intended period of use should be studied.

대부분의 분석절차에서 완건성 평가는 개발 중에 수행한다. 개발 중에 이미 완건성 평가를 수행하였다면 밸리데이션 중에 반복할 필요는 없다(ICH Q2에서 논의된 바와 같음). 밸리데이션 시험 데이터(예: 실험실내 정밀성)는 완건성 평가를 보완할 수 있다. 본질적으로 변수 변동성이 큰 일부 분석절차(예: 생물학적 시약이 필요한 분석절차)의 경우 완건성 시험에서 더 넓은 변수 범위를 조사하여야 할 수 있다. 다변량 분석절차의 완건성에는 추가 고려사항이 필요할 수 있다(8장 참조). 완건성 평가 결과는 문서화하고 분석절차 관리전략에도 반영하여야 한다.

For most procedures, robustness evaluation is conducted during development. If the evaluation of robustness was already conducted during development, it does not need to be repeated during validation (as discussed in ICH Q2). Data from validation studies (e.g., intermediate precision) can complement robustness evaluation. For some analytical procedures with inherent high parameter variability (e.g., those requiring biological reagents) wider parameter ranges may need to be investigated during robustness studies. Robustness of multivariate procedures may require additional considerations (see Chapter 8). The outcome of the evaluation of robustness should be documented and also reflected in the analytical procedure control strategy.

변수 범위를 조사하는 실험은 분석절차 성능에 관한 추가 지식을 제공할 수 있다. 해당 분석절차 특성과 관련 기준은 ATP에서 도출할 수 있다. 단일 변수에 대한 일변량 검토로 분석절차의 PAR을 설정할 수 있다.

Experiments to investigate parameter ranges can provide additional knowledge about the analytical procedure performance. The respective analytical procedure attributes and associated criteria could be derived from the ATP. Univariate examination of a single parameter can establish a PAR for the analytical procedure.

향상된 접근방식에서는 관련 변수의 범위와 그 상호작용을 다변량 실험(DoE)으로 조사할 수 있다. 실험적으로 조사할 분석절차 변수, 특성 및 관련 범위를 확인하는 데 위해성 평가와 사전 지식을 활용하여야 한다. 범주형 변수(예: 서로 다른 기기)도 실험 설계의 일부로 고려할 수 있다.

In an enhanced approach, the ranges for the relevant parameters and their interactions can be investigated in multivariate experiments (DoE). Risk assessment and prior knowledge should be used to identify analytical procedure parameters, attributes and associated ranges to be investigated experimentally. Categorical variables (e.g., different instruments) can also be considered as part of the experimental design.

개발 시험의 결과는 분석절차 변수(입력)와 분석절차의 반응(출력) 사이의 관계에 대한 이해를 제공하여야 한다. 그 결과를 바탕으로 일부 변수에 대해서는 고정 설정값을 정할 수 있다. 다른 변수에 대해서는 PAR을 정할 수 있고, 또 다른 변수는 MODR에 포함할 수 있다. MODR은 두 개 이상의 분석절차 변수에 대한 결합 범위로 구성되며, 그 안에서 분석절차가 의도한 목적에 적합함이 입증된다.

The outcome of development studies should provide an understanding of the relationships between analytical procedure parameters (inputs) and the responses of the analytical procedure (outputs). Based on the results, fixed set-points may be defined for some parameters. For others, PARs could be defined while still others could be included into an MODR. An MODR consists of combined ranges for two or more analytical procedure parameters within which the analytical procedure is shown to be fit for the intended purpose.

신청자가 개발 및 밸리데이션 데이터를 바탕으로 제안한 분석절차의 설정값, PAR 및/또는 MODR은 규제당국의 승인 대상이다. 승인된 PAR 또는 MODR 안에서의 이동은 규제당국 통보가 필요하지 않다.

Set-points, PARs and/or MODRs of an analytical procedure proposed by the applicant based on development and validation data are subject to regulatory approval. Moving within an approved PAR or MODR does not require regulatory notification.

PAR 및/또는 MODR에 대한 분석절차 밸리데이션은 분석절차 개발 데이터로 다루어지지 않은 성능 특성에 대해서만 요구된다. 실무적인 이유와 위험 기반 접근방식에 따라 MODR 전체를 밸리데이션하는 것이 필요하지 않거나 가능하지 않을 수 있다. 분석절차에서 일상적으로 사용하려는 PAR 또는 MODR의 부분(일반적으로 의도한 운용 조건 또는 설정값)은 반드시 밸리데이션 데이터로 뒷받침되어야 한다. 밸리데이션 시험의 범위는 사례별로 타당성을 입증하여야 한다.

Analytical procedure validation for a PAR and/or an MODR is required only for those performance characteristics not covered by data from analytical procedure development. For practical reasons and following a risk-based approach, it may not be necessary or possible to validate the entirety of an MODR. The part of a PAR or an MODR intended for routine use (typically the intended operational conditions or the set point) in the analytical procedure must be covered by validation data. The extent of validation tests should be justified on a case-by-case basis.

향후 PAR 또는 MODR 안에서 운용 조건을 변경하는 경우에는 추가 밸리데이션 시험의 필요성과 범위를 평가하여야 한다. 분석절차 밸리데이션 전략(예: 분석절차 밸리데이션 계획서의 일부)에서 필요한 추가 밸리데이션의 범위를 정할 수 있다.

For future changes to operational conditions within a PAR or an MODR an assessment of the need for and extent of additional validation tests should be performed. An analytical procedure validation strategy, e.g., as part of the analytical procedure validation protocol, can define the necessary extent of additional validation.

분석절차 관리전략은 분석절차가 수명주기 전반에 걸쳐 일상적인 사용 중에 의도한 목적에 적합하도록 보장하여야 한다. 분석절차 관리전략은 개발 데이터, 위해성 평가, 완건성 및 사전 지식을 포함하여 분석절차에 대한 현재의 이해로부터 도출한 일련의 관리 항목으로 구성된다. 분석절차 관리전략은 밸리데이션(ICH Q2) 전에 정하여야 하며, 밸리데이션이 완료된 후 확인하여야 한다.

An analytical procedure control strategy should ensure that the analytical procedure is fit for the intended purpose during routine use throughout its lifecycle. It consists of a set of controls, derived from current understanding of the analytical procedure including development data, risk assessment, robustness and prior knowledge. The analytical procedure control strategy should be defined before validation (ICH Q2) and should be confirmed after validation has been finalised.

분석절차 관리전략에는 관리가 필요한 분석절차 변수와, 분석절차의 일부인 시스템 적합성 시험(SST)이 포함된다. 분석절차에는 각 분석 시험을 수행하는 데 필요한 단계를 기술하여야 한다. 여기에는 검체, 표준물질 및 시약, 검체 및 대조 시료 조제, 장치 사용, 검량선 작성, 반복 횟수, 보고 결과 계산식의 사용 및 그 밖의 필요한 단계가 포함될 수 있다(이에 국한되지 않음). 기술 수준은 숙련된 분석자가 분석을 수행하고 결과를 해석할 수 있을 정도여야 한다(예: 유사 제품에 대한 지역 약전의 기술 수준).

The analytical procedure control strategy includes analytical procedure parameters needing control and the system suitability test (SST) which is part of the analytical procedure. The analytical procedure should describe the steps necessary to perform each analytical test. This can include (but is not limited to) the sample, the reference materials and the reagents, sample and control preparations, use of the apparatus, generation of the calibration curve, the number of replicates, use of the formulae for the calculation of the reportable results and other necessary steps. The level of detail should enable a skilled analyst to perform the analysis and interpret the results (such as the level of detail in a regional pharmacopoeia for a similar product).

SST는 분석절차의 유형과 목적에 따라 달라지며, 일반적으로 사전에 정한 하나 이상의 물질(양성 및/또는 음성 대조물질의 사용 포함)로 수행한다. SST는 선정된 분석절차 특성을 확인하도록 설계된다. 허용기준은 분석절차 성능 기준에 근거하여야 한다. SST의 구성 항목은 위해성 평가와 함께 개발 데이터에서 얻은 지식과 이해를 활용하여 선정하여야 한다. 이 시험은 측정 시스템과 분석절차에 관련된 분석 조작이 분석 기간 동안 의도한 목적에 적합한지 확인하는 데 사용하며, 허용할 수 없는 성능을 검출할 수 있게 한다. 분석절차 결과의 유효성은 SST 결과에 따라 달라진다. 향상된 접근방식에서는 분석절차 성능을 보장하기 위해 잘 설계된 SST 변수 및 기준 세트가 위험 완화의 중요한 측면이 될 수 있다.

The SST depends on the type and intent of the analytical procedure and is typically conducted with one or more predefined materials (including use of positive and/or negative controls). The SST is designed to verify selected analytical procedure attributes. The acceptance criteria should be based on analytical procedure performance criteria. The components of the SST should be selected using risk assessment as well as knowledge and understanding from development data. The test is used to verify that the measurement system and the analytical operations associated with the analytical procedure are fit for the intended purpose during the time period of analysis and enable the detection of unacceptable performance. Validity of the results of the analytical procedure depends on the outcome of the SST. In the enhanced approach, a well-designed set of SST parameters and criteria to ensure analytical procedure performance could represent an important aspect of risk mitigation.

다변량 모델에 의존하는 분석절차의 경우 적합한 소프트웨어 도구를 사용하여 데이터 품질을 확인하여야 한다.

For analytical procedures relying on multivariate models, data quality should be verified using suitable software tools.

SST 외에도, 허용 가능한 검체 반응을 보장하기 위해 검체 적합성 평가가 요구될 수 있다. 검체의 측정 반응이 밸리데이션된 분석절차에 대해 마련된 분석절차 특성의 사전 설정 허용기준을 충족하면 해당 검체 및/또는 검체 조제물은 적합한 것으로 본다(생물의약품에 흔히 사용됨). 이러한 경우 검체 적합성은 만족스러운 SST 결과와 함께 결과 유효성의 전제조건이 된다. 검체 적합성 평가는 일반적으로 표준물질과 시험 검체 간 반응의 유사성 평가로 구성되며, 검체 매트릭스에서 발생하는 간섭 신호를 허용 가능한 수준으로 유지하라는 요건이 포함될 수 있다. 다변량 모델에 의존하는 분석절차의 경우, 검체가 모델 공간 안에 맞는지 확인하는 적합한 소프트웨어 도구를 사용하여 검체 적합성 평가를 확인할 수 있다. 이를 흔히 데이터 품질 점검이라고 한다.

In addition to SST, sample suitability assessment may be required to ensure acceptable sample response. A sample and/or sample preparation is considered suitable if the measurement response of the sample satisfies pre-defined acceptance criteria for the analytical procedure attributes that have been developed for the validated analytical procedure (often used for biologics). In these cases, sample suitability is a prerequisite for the validity of the result along with a satisfactory outcome of the SST. Sample suitability assessment generally consists of the assessment of the similarity of the response between a reference material and the test sample and may include a requirement for acceptable levels of interfering signals arising from the sample matrix. For analytical procedures relying on multivariate models, sample suitability assessment can be verified using suitable software tools which check if the sample fits within the model space. This is commonly called data quality check.

PQS 기대사항에 맞추어 경향을 파악하기 위해 선정된 분석절차 출력값을 지속적으로 모니터링할 것을 권장한다. 분석절차 출력값의 검토는 분석절차 수명주기 관리를 용이하게 하고, 실패를 방지하기 위한 선제적 개입을 가능하게 한다.

Ongoing monitoring of selected analytical procedure outputs is recommended to look for any trends, in line with PQS expectations. Review of analytical procedure outputs facilitates the procedure lifecycle management and enables proactive intervention to avoid failures.

ICH Q12에 따라 신청자는 분석절차에 대한 EC를 제안할 수 있다. EC는 위해성 평가, 사전 지식, 일변량 및/또는 다변량 실험 결과를 포함하여 2장에서 강조한 도구를 사용하여 확인할 수 있다. EC의 성격과 범위는 개발 접근방식, 분석절차의 복잡성, 그리고 변수 및 그 밖의 요인이 분석절차 성능에 어떻게 영향을 미치는지에 대해 입증된 이해에 따라 달라진다.

In line with ICH Q12, applicants may propose ECs for an analytical procedure. ECs can be identified using tools highlighted in Chapter 2 including risk assessment, prior knowledge, and results from uni- and/or multi-variate experimentation. The nature and extent of ECs will depend on the development approach, the complexity of the analytical procedure and a demonstrated understanding of how parameters and other factors impact the analytical procedure performance.

분석절차 개발에 최소 접근방식을 적용하면 고정된 분석절차 변수와 설정값으로 인해 EC의 수가 많을 수 있다.

With a minimal approach to analytical procedure development, the number of ECs may be extensive with fixed analytical procedure parameters and set points.

향상된 접근방식에서는 측정 요건, 이용 가능한 기술의 적합성, 그리고 분석절차 변수와 성능 간의 관계에 대한 이해가 더 깊어져야 한다. 이러한 지식은 적절한 EC 세트와 관련 보고 범주를 확인하는 데 도움이 된다(7장 참조). 분석절차에 대한 이해(사전 지식과 제품/공정 지식 포함)와 위험관리로 타당성이 입증되면 EC를 줄이고 분석절차 성능(예: 분석절차 변수의 허용 범위, 관련 기준을 갖춘 성능 특성)에 집중시킬 수 있다.

With an enhanced approach, there should be an increased understanding of the measurement requirements, the suitability of available technologies and the relationship between analytical procedure parameters and performance. This knowledge facilitates the identification of an appropriate set of ECs and related reporting categories (see Chapter 7). ECs can be reduced and focused on analytical procedure performance (e.g., acceptable ranges for analytical procedure parameters, performance characteristics with associated criteria) when justified by analytical procedure understanding (including prior knowledge and product/process knowledge) and risk management.

EC는 다음으로 구성될 수 있다.

ECs could consist of:

분석절차의 성능을 보장하기 위해 관리가 필요한 분석절차 변수와 관리 필요성을 합리적으로 배제할 수 없는 변수는 EC로 확인하여야 한다. 분석절차 성능 기준 및/또는 SST의 적용으로 특정 변수가 관리 상태에 있음이 입증되면, 해당 변수 또는 변수 값을 반드시 EC로 정할 필요는 없거나 필요에 따라 더 낮은 보고 범주를 부여할 수 있다. EC와 관련 보고 범주는 신청자가 제안하며, 규제당국은 제출된 과학적 타당성 근거를 바탕으로 승인 여부를 평가한다.

Analytical procedure parameters which need to be controlled to ensure the performance of the procedure as well as those where the need for control cannot be reasonably excluded should be identified as ECs. If the application of analytical procedure performance criteria and/or the SST demonstrate that a specific parameter is under control, that parameter or the parameter value may not necessarily need to be defined as an EC or may be assigned a lower reporting category as appropriate. ECs and related reporting categories are proposed by the applicant and assessed by the regulatory authorities for approval based on the scientific justification provided.

향상된 접근방식을 사용하였다고 해서 허가 신청 자료에 분석절차를 덜 상세하게 기술하여서는 안 된다. CTD 제3부에 기술하는 분석절차는 분석절차의 EC를 확인하는 데 사용한 접근방식과 관계없이 명확하게 이해할 수 있도록 적절히 상세하여야 한다. 분석절차 기술에는 확인된 EC뿐만 아니라 뒷받침 정보도 포함된다.

Use of the enhanced approach should not lead to providing a less detailed description of analytical procedures in a regulatory submission. Suitably detailed descriptions of the analytical procedures in Module 3 of the CTD are expected to provide a clear understanding regardless of the approach used to identify ECs for analytical procedures. A description of an analytical procedure includes supportive information as well as identified ECs.

EC의 보고 범주 확인과 변경관리에서의 EC 활용은 다음 장에 기술되어 있다.

Identification of reporting categories for ECs and the utilisation of ECs in change management are described in the next chapter.

분석절차의 변경은 제품 수명주기 전반에 걸쳐 발생할 수 있으며, 기존 분석절차의 수정이나 새로운 기술 도입을 포함한 완전한 대체를 수반할 수 있다. 성능 특성의 중대한 변경이나 품질특성에 관한 추가 정보는 ATP의 재평가 및/또는 새로운 분석절차로 이어질 수 있다. 일반적으로 공정 지식, 분석절차 지식 및 지속적 개선이 변경의 동인이 된다. 가능하다면 변경은 모범 사례 및 기기 수준에 맞추어 개선된 분석절차로 이어져야 한다. ICH Q12에서 논의된 도구와 촉진 요소는 개발 접근방식과 관계없이 분석절차에 적용할 수 있으며, 다음으로 구성된다.

Changes to analytical procedures can occur throughout the product lifecycle and could involve modification of existing procedures or a complete replacement including introduction of a new technology. Major changes in the performance characteristics or additional information on quality attributes could lead to reevaluation of the ATP and/or a new procedure. Typically, process knowledge, analytical procedure knowledge and continual improvement are drivers for change. If possible, changes should lead to improved analytical procedures in line with best practices and instrumentation. The tools and enablers discussed in ICH Q12 are applicable to analytical procedures, irrespective of the development approach and consist of:

허가 신청 자료에서 EC를 제안하지 않은 경우 모든 변경은 지역 보고 요건에 따라 보고하여야 한다. 향상된 접근방식의 여러 요소를 사용하면 최소 접근방식에 비해 허가 후 변경의 관리와 규제 소통이 용이해질 수 있다.

If ECs are not proposed in the dossier, any changes should be reported according to regional reporting requirements. The use of different elements of the enhanced approach can facilitate management and regulatory communication of post-approval changes as compared to the minimal approach.

타당성이 입증되고 밸리데이션된 경우(5.2장 참조), PAR 또는 MODR이 있으면 승인된 범위 안에서의 이동을 회사의 PQS 안에서 관리할 수 있다. 승인된 범위를 벗어나는 변경이나 그 범위의 확장에는 규제 소통이 필요하다.

If justified and validated (see Chapter 5.2), a PAR or MODR allows movement within the approved range(s) to be managed within a company’s PQS. Changes outside of the approved ranges or expansion of those ranges require regulatory communication.

EC를 제안하는 경우, 적절한 보고 범주를 제안하기 위해 향후 변경에 따른 위험을 사전에 평가하여야 한다. 고려할 요인에는 측정하는 품질특성의 중요도, 기술의 복잡성, 변경의 범위가 포함된다(부록 A 참조). 관련 위험 감소 조치는 제품 및 공정 지식과 분석절차에 대한 이해, 그리고 제안된 분석절차 관리전략을 바탕으로 확인하여야 한다. 마지막으로 위험 수준(높음, 중간 또는 낮음)을 부여하여야 한다.

In cases where ECs are proposed, the risk associated with prospective changes should be assessed up front to propose the appropriate reporting category. Factors to consider include the criticality of the quality attribute being measured, the complexity of the technology and the extent of the change (see Annex A). Relevant risk reduction measures should be identified based on product and process knowledge as well as analytical procedure understanding and the proposed analytical procedure control strategy. Finally, the level of risk (high, medium or low) should be assigned.

일반적으로 분석절차 완건성에 대한 이해 및/또는 사전 지식은 향후 변경과 관련된 위험 완화를 뒷받침하는 데 사용할 수 있다. EC를 제안할 때 위해성 평가 결과를 규제당국에 제출하면 분석절차의 향후 변경에 대한 보고 범주의 타당성을 입증하는 데 도움이 될 수 있다.

In general, an understanding of the analytical procedure robustness and/or prior knowledge can be used to support risk mitigation associated with future changes. Submitting the outcomes of the risk assessments to regulatory authorities when ECs are proposed can help to justify reporting categories for future changes to analytical procedures.

그림 2는 위해성 평가와 위험 감소 조치가 EC에 적절한 보고 범주를 확인하는 데 어떻게 도움이 되는지를 요약한 것이다. 변경에 따른 위험은 EC로 확인된 관련 성능 기준을 정함으로써 줄일 수 있다. 향후 가교 시험(표 2)을 설계할 수 있을 만큼 충분한 이해(표 1)가 확보되어 있으면 위험 감소가 가능하다. ATP와 분석절차 관리전략을 준수하면 변경 후에도 분석절차가 의도한 목적에 계속 적합함이 보장된다. EC가 아닌 변수의 변경에는 규제 소통이 필요하지 않다.

Figure 2 summarises how risk assessment and risk reduction measures can help to identify appropriate reporting categories for ECs. The risk associated with changes can be reduced by defining relevant performance criteria which are identified as ECs. Risk reduction is possible when sufficient understanding is available (Table 1) to design future bridging studies (Table 2). Adherence to the ATP and an analytical procedure control strategy ensures that the analytical procedure remains fit for the intended purpose after changes. Changes to parameters that are not ECs do not require regulatory communication.

ATP는 PACMP의 근거가 될 수도 있으며, 이 경우 변경에 대해 사전에 정한 요건을 충족하면 변경(예: 기술 간 변경)을 더 낮은 보고 범주로 보고할 수 있다.

The ATP could also form the basis of a PACMP which would allow changes (e.g., a change between technologies) to be reported at a lower reporting category provided that the pre-defined requirements for the change are met.

적절한 보고 범주를 제안하는 방법에 관한 예시는 부록 A에 제시되어 있다.

Examples are provided in Annex A on how appropriate reporting categories can be proposed.

분석절차 변경을 시작할 때 QRM을 사용하여 변경의 영향을 평가하고 처음 합의한 보고 범주가 여전히 적절한지 재확인할 수 있다. 이 위해성 평가의 결과는 개정되거나 새로운 분석절차가 의도한 목적에 계속 적합함을 입증하기 위한 가교 전략을 포함하여, 변경을 뒷받침하는 데 필요한 시험의 설계와 범위를 정하는 데 정보를 제공한다. 가교 전략을 고려할 때 분석절차에 대한 이해가 더 깊으면 시험 설계를 축소할 수 있는 반면, 위험이 더 높은 변경에는 더 심층적인 시험이 필요할 수 있다(표 1). 이미 밸리데이션된 분석절차를 다른 장소에서 시행하는 경우(분석절차 이전 개념 포함)에도 유사한 가교 전략을 따라야 한다(표 2).

When initiating changes to analytical procedures, QRM can be used to evaluate the impact of the changes and reconfirm that the originally agreed reporting category is still appropriate. The outcome of this risk assessment informs the design and extent of the studies needed to support the change including a bridging strategy to demonstrate that the revised or new procedure remains fit for the intended purpose. When considering a bridging strategy, a greater understanding of the analytical procedure can enable a reduced study design whereas a higher risk change may need a more in-depth study (Table 1). The implementation of an already validated analytical procedure at a different location, including the concept of analytical procedure transfer, should follow a similar bridging strategy (Table 2).

제품 및 공정 변경의 경우, 분석목표프로파일(ATP)을 사용하였다면 ATP의 재평가와 필요 시 조정, 그리고 분석절차 적합성의 재평가가 필요할 수 있다.

For product and process changes, a reassessment and potential adaptation of the ATP, if used, and a reassessment of the suitability of the analytical procedure may be necessary.

신청자가 새로운 분석절차를 제안하는 경우, 성능에 미치는 영향을 판단하기 위해 포괄적인 위해성 평가와 평가를 수행하여야 한다. 새로운 절차에 대한 분석절차 관리전략을 수립하여야 한다. 새로운 절차와 관련된 확립된 조건(EC)은 변경을 보고할 때 타당성을 입증하여야 한다.

If an applicant proposes a new analytical procedure, a comprehensive risk assessment and evaluation should be conducted to determine any impact on the performance. The analytical procedure control strategy for the new procedure should be established. ECs associated with the new procedure should be justified when communicating the change.

표 2는 변경의 정도와 확인된 위험 범주에 따라 변경을 뒷받침하기 위해 권장되는 자료의 예를 제시한다.

Table 2 provides examples of data recommended to support a change dependent on the extent of the change and the identified risk category.

이 가이드라인에 기술된 도구의 사용을 뒷받침하기 위해, 회사의 의약품 품질시스템(PQS) 변경 관리 절차는 효과적이어야 하며 ICH Q12에 기술된 권고사항에 부합하여야 한다.

To support the use of the tools described in this guideline, the company´s PQS change management process should be effective and in line with recommendations described in ICH Q12.

다변량 분석절차는 둘 이상의 입력 변수를 사용하는 다변량 검량 모델을 통해 결과를 구하는 분석절차이다. 여기에 제시한 고려사항은 직접 측정한 변수와 수학적으로 관련된 잠재변수를 사용하는 모델에 대한 것이다. 기계학습(예: 신경망)이나 최적화 기법과 같은 다른 접근법도 비슷한 원칙을 사용할 수 있으나, 구체적인 접근법은 다를 수 있으며 여기서는 상세히 다루지 않는다.

Multivariate analytical procedures are those where a result is determined through a multivariate calibration model utilising more than one input variable. The considerations provided here are for models using latent variables that are mathematically related to directly measured variables. Other approaches such as machine learning (e.g., neural networks) or optimisation techniques could use similar principles although the specific approach may vary and will not be discussed in detail.

이 장에는 다변량 분석절차에 고유한 측면이 포함되어 있지만, 이 가이드라인의 다른 부분에 기술된 원칙도 적용된다. 완건한 다변량 분석절차의 개발에는 과학적으로 타당한 시료 선정과 범위 전반에 걸친 시료 분포, 시료 수, 모델 변수 선정 및 데이터 전처리가 포함된다.

Whereas this chapter includes aspects unique to multivariate analytical procedures, the principles described in other parts of this guideline are also applicable. Development of a robust multivariate analytical procedure includes scientifically justified sample selection and distribution over the range, sample size, model variable selection and data pre-processing.

다변량 모델은 측정된 모델 변수를 밸리데이션된 기준 분석절차 또는 기준 시료에서 얻은 값과 연결한다. 따라서 다변량 분석에서 시료는 입력 측정값과 그에 대응하는 기준값으로 구성되며, 기준값은 정량적 측정(예: 함량)의 경우 수치이고 정성적 분석절차(예: 확인)의 경우 분류 범주이다. 경우에 따라 둘 이상의 기준값이 있으면 한 세트의 입력 측정값을 여러 모델에 사용할 수 있다. 기준값은 기준 분석절차를 사용하거나 값을 알고 있는 조제 기준 시료를 사용하여 정한다. 기준 분석절차의 불확도가 다변량 분석절차의 의도된 성능에 비해 충분히 낮고, 조제 기준 시료가 균질하도록 주의하여야 한다. 기준 분석절차 또는 조제 기준 시료에 대한 접근법을 설명하고 그 타당성을 입증하여야 한다.

Multivariate models link measured model variables with values obtained from a validated reference analytical procedure or from reference samples. Therefore, samples in multivariate analysis consist of input measurements and their corresponding reference values, which are numeric values for quantitative measurements (e.g., assay) and classification categories for qualitative analytical procedures (e.g., identity). In some cases, one set of input measurements could be used for multiple models provided that more than one reference value exists. The reference values are determined using reference analytical procedure(s) or prepared reference samples with known values. Care should be taken to ensure that uncertainty in the reference analytical procedure is sufficiently low in relation to the intended performance of the multivariate analytical procedure and that prepared reference samples are homogeneous. The approach to the reference analytical procedure(s) or prepared reference samples should be explained and justified.

다변량 모델의 범위는 일반적으로 시료에서 얻은 데이터로 구성된다. 따라서 신중한 시료 선정 전략은 분석 데이터에서 관련 정보를 얻는 데 필수적이며, 결과 모델의 완건성에 기여한다. 분석절차와 측정 원리에 따라, 시료 모집단은 원료 품질, 제조공정 변동성, 보관 조건, 시료 조제 및 시험 등 제조와 분석 중에 발생할 가능성이 있는 변동 요인을 포괄하여야 한다. 위해성 평가 도구를 사용하면 측정값과 그 결과인 모델 출력에 영향을 줄 수 있는 변동 요인을 파악하는 데 도움이 될 수 있다.

The ranges of multivariate models are typically constructed by data from samples. Therefore, a careful strategy for sample selection is essential for obtaining the relevant information from the analytical data and contributes to the robustness of the resulting model. Based on the analytical procedure and measurement principle, the sample population should encompass the sources of variability likely to occur during manufacturing and analysis, such as raw material quality, manufacturing process variability, storage conditions, sample preparation and testing. Use of risk assessment tools can help to identify sources of variability with the potential to influence the measurements and resulting model outputs.

상업적 규모에서 적절한 변동성을 갖춘 시료를 확보하는 것은 어려울 수 있다. 따라서 모델의 정확성과 완건성을 높이기에 충분한 변동성을 제공하기 위해 개발 실험실 및 파일럿 규모 시료를 흔히 활용한다. 특정 장비 및/또는 공정 조건과 관련된 변동성을 반영하기 위해 상업적 규모 시료를 포함하는 것이 권장된다. 검량 세트와 밸리데이션 세트의 시료 분포도 신중하게 고려하여야 하는데, 이것이 모델의 예측 능력에 영향을 주기 때문이다.

Obtaining samples with appropriate variability at commercial scale can be challenging. Therefore, development laboratory and pilot scale samples are often utilised to provide enough variability to improve accuracy and robustness of the model. Inclusion of commercial scale samples is recommended to capture variability related to specific equipment and/or processing conditions. Careful consideration should also be given to sample distribution in the calibration and validation sets, as this will influence the model’s predictive capability.

정량 분석용 검량 모델을 만드는 데 사용하는 시료 수는 시료 매트릭스의 복잡성 및/또는 관심 분석대상물질 신호에 대한 매트릭스의 간섭에 따라 달라진다(즉, 시료 매트릭스가 복잡할수록 일반적으로 더 많은 시료가 필요하다). 적절한 크기와 변동성을 갖춘 검량 세트와 밸리데이션 세트를 만들 수 있도록 충분한 시료가 있어야 한다. 밸리데이션 세트의 독립 시료는 검량 세트나 내부 시험 세트에 포함하지 않는다. 독립된 배치의 시료로 구성한 밸리데이션 시료 세트를 사용하여 모델의 완건성을 입증할 수 있다.

The number of samples used to create a calibration model for quantitative analysis will depend on the complexity of the sample matrix and/or interference by the matrix in the analyte signal of interest (i.e., for more complex sample matrices generally more samples are needed). Sufficient samples should be available for creation of calibration and validation sets of appropriate size and variability. Independent samples in the validation set are not incorporated in the calibration set or the internal test set. A validation sample set generated with samples from independent batches can be used to demonstrate model robustness.

데이터 변환 방법의 선택은 데이터, 기기 또는 시료의 유형, 모델의 사용 목적 및/또는 사전 지식에 따라 정할 수 있다. 변환을 수행할 때에는 인공 산물이 생기거나 필수 정보가 손실될 수 있으므로 주의하여야 한다. 모든 데이터 변환은 문서화하고 그 타당성을 입증하여야 한다.

The selection of the data transformation method(s) can be driven by the type of data, instrument or sample, the intended purpose of the model and/or prior knowledge. Caution should be exercised when performing any transformation because artefacts can be introduced, or essential information can be lost. Any transformation of data should be documented and justified.

변수 선정은 모델 개발 중에 수행한다. 예를 들어, 분광학적 응용에서는 평가(모델링)할 선택된 화학적 또는 물리적 특성을 가장 잘 추정하는 스펙트럼 영역을 고르기 위해 파장 범위 선정을 흔히 적용한다. 변수 선정은 측정 원리, 응용 및 기타 요인에 따라 달라지며, 그 타당성을 입증하여야 한다.

Variable selection is performed during model development. For example, wavelength range selection is frequently applied in spectroscopic applications to select a region of a spectrum that gives the best estimation of the selected chemical or physical property to be evaluated (modelled). Variable selection depends on the measurement principle, application and other factors, and should be justified.

모델 개발은 예측 오차를 최소화하고 장기적인 성능을 일관되게 보증하는 완건한 모델을 제공하여야 한다. 완건성은 물질, 공정, 환경, 기기 또는 기타 요인과 관련된 관련 변동 요인을 포함함으로써 모델에 내재되도록 하여야 한다. 변동 요인은 사전 지식과 위해성 평가로 파악하고 통계적 도구로 평가할 수 있다. 완건성은 검량 세트의 구성, 데이터 변환 방법, 변수 선정 및 잠재변수의 수 등 여러 요인에 따라 달라진다.

Model development should minimise the prediction error and provide a robust model that consistently assures the long-term performance. The robustness should be built into the model by including relevant sources of variability related to materials, process, environment, instrumentation or other factors. Sources of variability can be identified from prior knowledge and risk assessments and evaluated using statistical tools. Robustness depends on multiple factors, e.g., composition of the calibration set, data transformation method, variable selection and the number of latent variables.

다변량 모델의 최적화에는 흔히 정확성과 완건성 사이의 절충이 필요하다. 핵심 요인은 검량 모델에 사용할 잠재변수의 수로, 이것이 모델이 사용 목적에 맞게 최적화되도록 보장한다. 잠재변수 수의 선정은 모델 개발 중에 이루어지며 내부 시험 중에 확인한다. 잠재변수가 너무 많으면 모델 과적합이 생길 수 있고, 그 결과 완건성이 떨어지고 모델을 더 자주 갱신해야 할 수 있다. 최종적으로 사용한 잠재변수 수의 타당성 근거를 제시하여야 한다. 소프트웨어 패키지가 제공하는 진단 도표는 타당성 근거를 뒷받침하는 데 유용할 수 있다.

Optimisation of the multivariate model often requires a trade-off between accuracy and robustness. A critical factor is the number of latent variables to be used in the calibration model which ensures the model is optimised for the intended purpose. Selection of the number of latent variables occurs during model development and is confirmed during internal testing. Too many latent variables can result in model overfitting, potentially resulting in decreased robustness and a need for more frequent model updates. Justification for the final number of latent variables used should be provided. Diagnostic plots provided by software packages can be useful to support the justification.

검량 모델 성능의 추적은 다변량 분석절차의 지속적 모니터링에서 중요한 부분이다. 모델의 가정이 유지되는지 확인하기 위한 진단 수단으로 다양한 통계적 도구를 사용할 수 있다. 잠재변수 모델의 경우 이러한 진단 도구에는 다음이 포함될 수 있다.

Tracking the calibration model performance is an important part of ongoing monitoring for a multivariate analytical procedure. Various statistical tools can be employed as diagnostics to ensure that the model assumptions are upheld. For latent variable models, these diagnostic tools can include:

소프트웨어 패키지를 사용하면 모델 예측에 진단 도구를 적용할 수 있다. 또한 모델 예측값을 기준 시료의 알려진 값 또는 기준 분석절차 결과와 비교하여, 검량 모델의 지속적인 성능을 주기적으로, 그리고 특정 사건 발생 시 확인하여야 한다. 이러한 확인 시험은 검량 모델이 기대한 대로 계속 작동함을 보장하는 데 도움이 된다. 확인 시험을 촉발할 수 있는 사건의 예로는 새로 알려진 공정 변동성, 예상치 못한 공정 사건 또는 예정된 기기 유지보수가 있다.

Software packages allow for the application of diagnostic tools for model prediction. Additionally, continued performance of the calibration model should be confirmed on a periodic and event-driven basis by comparison of the model predictions with the known values of the reference samples or reference analytical procedure results. This confirmatory testing helps to ensure that the calibration model continues to perform as expected. Examples of events that could trigger confirmatory testing include new known process variability, unexpected process events or scheduled instrument maintenance.

모델 모니터링은 지속적 개선의 일환으로 모델 재구축(재검량)을 촉발하는 데 사용할 수 있다. 일반적으로 최초 모델 구축 및 내부 시험과 동일한 고려사항이 적용된다. 모델 갱신의 원인(예: 공정 변화)에 따라 새로운 데이터를 포함하고 더 이상 관련 없는 이전 데이터를 제외해야 할 수 있다.

Monitoring of the model can be used to trigger model rebuilding (recalibration) as a part of continual improvement. In general, the same considerations hold as for the original model building and internal testing. Based on the cause of the model update (e.g., a process shift), new data may need to be included and old non-relevant data may be taken out.

새 검량 모델이 수립되면, 갱신된 분석절차는 최초 모델에 포함된 것과 동일한 성능 기준에 따라 밸리데이션할 수 있다. 모델 갱신으로 변하지 않을 것으로 예상되는 측면(예: 특이성)은 평가할 필요가 없을 수 있다.

Once the new calibration model is established, the updated analytical procedure can be validated against the same performance criteria as the ones included in the original model. Aspects that are not expected to change from the model update may not need to be evaluated (e.g., specificity).

다변량 모델 수명주기(그림 3)는 반복적이며, 모델 수립, 일상적 사용 및 모델 유지관리의 3가지 주요 구성요소로 나눌 수 있다.

The multivariate model lifecycle (Figure 3) is iterative and can be broken down into 3 major components: model establishment, routine use and model maintenance.

다변량 모델의 선택은 분석절차 요구사항과 선택한 측정 기술에 근거한다. 모델 개발에 앞서, 기본 모델 가정과 원하는 모델 적용 범위를 포함하여 모델의 성능 요소를 정의한다. 초기 위해성 평가는 모델 성능에 영향을 줄 수 있는 물질 및 공정의 잠재적 변동 요인을 이해하는 데 유용할 수 있으며, 따라서 모델 검량 중에 이를 고려하여야 한다. 검량과 내부 시험을 포함한 모델 개발은 이 장에 제시된 고려사항을 따른다. 모델이 개발되면, 이전에 검량 세트에 사용하지 않은 독립 데이터를 사용하여 밸리데이션한다. 모델 수립의 마지막 단계는 다변량 모델 유지관리 계획의 수립으로, 이 계획에는 이상치 진단 절차와 한계가 포함되며, 필요한 경우 확인 시험의 주기와 상황을 정한다.

The choice of a multivariate model is based on the analytical procedure requirements and the measurement technology selected. Prior to model development, the performance factors for the model are defined, including the underlying model assumptions and desired ranges for model applicability. An initial risk assessment can be valuable to understand potential sources of variability in the materials and process that could affect the model performance and therefore should be considered during the model calibration. Model development, including calibration and internal testing, follows the considerations outlined in this chapter. Once the model is developed, it is validated using independent data not previously used in the calibration set. The last step in model establishment is development of a multivariate model maintenance plan, which includes the procedures and limits for outlier diagnostics, and defines the frequency and circumstances for confirmatory testing, if needed.

다변량 분석절차의 일상 분석에는 일반적으로 이상치 진단을 사용하여 모든 측정의 적절성을 모니터링하는 것이 포함된다. 모델 재평가는 확인 시험 또는 이상치 진단이 미리 정한 기준을 충족하지 못한 경우, 또는 모델, 공정 또는 측정 대상 물질의 성능이 허용할 수 없을 가능성을 나타내는 데이터 경향에 의해 촉발될 수 있다(다변량 모델 수명주기 구성요소의 예는 부록 B에 제시되어 있다).

Routine analysis of the multivariate analytical procedure typically includes monitoring the appropriateness of every measurement using outlier diagnostics. Model reassessment can be triggered by failure of confirmatory testing or outlier diagnostics to meet the predefined criteria, or from data trending indicating potential unacceptable performance of the model, the process or the materials being measured (examples of multivariate model lifecycle components are provided in Annex B).

모델 재평가는 의약품 품질시스템 내에서 수행하며 지식관리와 위해성 평가를 활용한다. 허용할 수 없는 성능이 확인되면, 예를 들어 검량 세트에 시료를 추가하고 더 이상 관련 없는 시료를 제거하기 위해 모델 개발과 재밸리데이션이 필요할 수 있다. 경우에 따라 모델은 적절히 작동하고 있으나 추가 경험을 통해 모델 유지관리 계획을 수정할 필요가 확인될 수 있다. 다른 경우에는 확인된 허용할 수 없는 성능이 측정 시스템(예: 정렬이 어긋난 시료 인터페이스)과 관련되어 있어 모델 갱신이 필요하지 않을 수 있다. 그림 3의 점선 화살표는 모델 재평가의 가능한 결과에 따라 수명주기 흐름으로 다시 들어가는 경로를 나타낸다.

Model reassessment is performed within the PQS and utilises knowledge management and risk assessment. If unacceptable performance is identified, model development and revalidation may be needed, for example, to add samples into the calibration set and remove those that are no longer relevant. In some cases, the model may be performing appropriately, but additional experience may identify the need to modify the model maintenance plan. In other cases, the identified unacceptable performance could be related to the measurement system (e.g., a misaligned sample interface) and no model update would be needed. The dashed arrows in Figure. 3 illustrate reintroduction into the lifecycle flow based on the potential outcomes of the model reassessment.

실시간 출하 시험(RTRT)은 공정 데이터를 근거로 공정 중 제품 및/또는 최종 제품의 품질을 평가하고 보증하는 능력이며, 공정 데이터에는 일반적으로 측정된 물질 특성과 공정 관리의 유효한 조합이 포함된다(ICH Q8). RTRT 측정은 제품 품질을 보증하기 위해 제품 관리전략의 모든 요소(예: 공정 모니터링 또는 공정 중 관리)와 함께 작동한다. RTRT는 원료의약품, 중간체 및 완제의약품에 적용할 수 있다.

Real Time Release Testing (RTRT) is the ability to evaluate and ensure the quality of in-process and/or final product based on process data, which typically include a valid combination of measured material attributes and process controls (ICH Q8). RTRT measurements work in conjunction with all elements of the product control strategy (e.g., process monitoring or in-process controls) to ensure product quality. RTRT can be applied to drug substances, intermediates and drug products.

RTRT는 하나 이상의 핵심품질특성(CQA)에 대한 값을 제공하기 위해 하나 이상의 공정 측정값 및/또는 물질 특성의 적절한 조합에 근거할 수 있으며, 해당 CQA에 특이적이어야 한다. RTRT 접근법과 CQA 사이의 관계, 그리고 허용기준은 충분히 타당성을 입증하여야 한다. RTRT 분석절차는 ICH Q2의 권고에 따라 밸리데이션하여야 하며, 공정 측정값이 대상 품질특성에 대해 적절한 특이성을 가짐을 입증하여야 한다.

RTRT can be based on an appropriate combination of one or more process measurements and/or material attributes to provide a value for one or more CQAs and should be specific for those CQAs. The relationship between the RTRT approach and the CQAs, as well as acceptance criteria, should be fully justified. An RTRT analytical procedure should be validated as recommended in ICH Q2 and it should be demonstrated that the process measurements have appropriate specificity for the targeted quality attribute.

검체 채취와 시료 인터페이스는 RTRT에 사용되는 것을 포함하여 모든 온라인 또는 인라인 분석절차를 설계할 때 중요한 고려사항이다. 측정 지점은 처리되는 물질 전체를 대표하도록 선정하여야 하며, 시료 측정 시간 또는 양을 적절히 정하여야 한다(예: 단위 용량 대비). 또한 시료 인터페이스는 제조 기간 내내 일관되게 유지되어야 하며, 예상되는 공정 및 환경 변동에 대해 완건하여야 한다.

Sampling and the sample interface are important considerations when designing any on-line or in-line analytical procedure, including those used for RTRT. The measurement point(s) should be chosen to be representative of the entire material being processed with the sample duration or amount appropriately chosen (e.g., relative to a unit dose). Additionally, the sample interface should remain consistent over the duration of manufacturing and should be robust to expected processing and environmental variations.

RTRT 접근법은 제품의 기준 및 시험방법에 포함되어야 한다(ICH Q8/Q9/Q10 이행을 위한 ICH 승인 지침). ICH Q6A 「기준 및 시험방법: 신규 원료의약품 및 신규 완제의약품의 시험방법 및 허용기준: 화학물질」과 ICH Q6B 「기준 및 시험방법: 생명공학의약품/생물의약품의 시험방법 및 허용기준」에 따라, 여기에는 분석절차와 관련 허용기준에 대한 언급이 포함된다. 정량적 RTRT 결과는 전통적 시험과 동일한 단위로 표시하여야 한다. 제품의 기준 및 시험방법에는 일반적으로 오프라인 시험에 사용할 분석절차도 포함된다. 신청 자료에 RTRT에 대한 등록된 대체 관리전략(예: 공정 분석을 사용할 수 없을 때의 전통적 최종 제품 시험)이 포함되어 있다면, 관련 분석절차와 그 적용 시점도 제품의 기준 및 시험방법에 포함되어야 한다.

The RTRT approach should be included in the product specification (ICH-Endorsed Guide for ICH Q8/Q9/Q10 Implementation). In accordance with ICH Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances and ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria For Biotechnological/Biological Products, this includes a reference to the analytical procedure(s) and the related acceptance criteria. Quantitative RTRT results should be expressed in the same units as those for traditional testing. The product specification will typically also include the analytical procedures to be used for off-line testing. If the dossier includes a registered alternative control strategy to RTRT (e.g., traditional end-product testing when process analytics are unavailable), the related analytical procedures and when they would be applied should also be included in the product specifications.

분석절차 기술은 ICH M4Q 국제공통기술문서(CTD)의 원료의약품 3.2.S.4.2항 또는 완제의약품 3.2.P.5.2항에 포함되어야 한다. 분석절차 관리전략의 타당성을 입증하는 데 필요한 밸리데이션 자료와 근거 정보는 CTD의 원료의약품 3.2.S.4.3항 또는 완제의약품 3.2.P.5.3항에 포함되어야 한다. 관리전략의 일부로 사용되는 그 밖의 분석절차는 관련 CTD 항(예: 3.2.S.2, 3.2.P.3 및 3.2.P.4)에 포함되어야 한다. 분석절차는 제6장에서 설명한 바와 같이 숙련된 분석자가 분석(SST 포함)을 수행할 수 있을 만큼 충분히 상세하게 단계를 기술하여야 한다. 밸리데이션 자료의 제출은 ICH Q2의 지침을 반영하여야 한다. 밸리데이션 시험에 사용한 성능 기준은 제출 자료에 포함되어야 한다.

The analytical procedure description(s) should be included in the ICH M4Q CTD section 3.2.S.4.2 for drug substance or section 3.2.P.5.2 for drug product. Validation data and supportive information needed to justify the analytical procedure control strategy should be included in the CTD section 3.2.S.4.3 for drug substance or section 3.2.P.5.3 for drug product. Other analytical procedures used as part of the control strategy should be included in relevant CTD sections (e.g., 3.2.S.2, 3.2.P.3 and 3.2.P.4). The analytical procedure should describe the steps in sufficient detail for a skilled analyst to perform the analysis (including SST) as elaborated in Chapter 6. Submission of validation data should reflect the guidance provided in ICH Q2. The performance criteria used in the validation study should be included in the submission.

경우에 따라 사용 목적(예: 용출 시험) 및/또는 선택한 기법에 따라 개발 자료를 타당성 근거로 제출하는 것이 적절할 수 있다.

In some cases, depending on the intended purpose (e.g., dissolution testing) and/or the selected technique, it may be appropriate to submit development data as justification.

제6장에서 설명한 바와 같이 분석절차에 확립된 조건(EC)을 제안하는 경우, EC는 근거 정보와 명확히 구분되어야 한다. EC와 그 보고 범주의 타당성을 입증하기 위해 추가적인 개발 및 밸리데이션 정보를 3.2.S.4.3항 및 3.2.P.5.3항에 포함할 수 있다. ICH Q12에 기술된 그 밖의 수명주기 관리 요소를 제출 자료에 포함하는 경우, 신청자는 ICH Q12와 이 문서 제7장에 기술된 원칙을 따라야 한다.

Where ECs are proposed for analytical procedures as elaborated in Chapter 6, the ECs should be clearly differentiated from supportive information. Additional development and validation information can be included in sections 3.2.S.4.3 and 3.2.P.5.3 to justify ECs and their reporting categories. When other lifecycle management elements as described in ICH Q12 are included in the submission, the applicant should follow the principles described in ICH Q12 and Chapter 7 of this document.

개발 접근법에 따라 분석절차 관리전략에 향상된 요소를 포함하게 되면, 그 타당성을 입증하여야 한다.

If the approach to development leads to the incorporation of enhanced elements into the analytical procedure control strategy, then these should be justified.

성능 특성과 허용기준(예: ATP에 기술된 것) 및 향상된 접근법의 그 밖의 요소(예: 분석법 운용 설계 영역(MODR) 또는 입증된 허용 범위(PAR))는 신청 자료의 분석절차 기술 항(예: 3.2.S.4.2 및 3.2.P.5.2)에 기술되어야 한다. EC를 제안하는 경우, 이것도 근거 정보와 함께 분석절차 기술에 포함되어야 한다. 향상된 접근법을 사용한다고 해서 규제 제출 자료에 분석절차를 덜 상세하게 기술해서는 안 된다.

Performance characteristics and acceptance criteria (e.g., described in an ATP) and other elements of the enhanced approach (e.g., MODRs or PARs), should be described in the dossier sections for analytical procedure description (e.g., 3.2.S.4.2 and 3.2.P.5.2). If ECs are proposed, then these should also be included in the analytical procedure description, accompanied by supportive information. The use of the enhanced approach should not lead to providing a less detailed description of analytical procedures in a regulatory submission.

EC와 관련 보고 범주를 제안하는 경우, 위험 기반의 변경 분류와 그에 해당하는 보고 범주를 제출 자료에 포함하여야 한다. 적절한 경우, EC인 변수와 EC가 아닌 변수에 대한 타당성 근거를 제시하여야 한다(제6장 참조). 제안한 수명주기 관리 전략을 뒷받침하기 위한 분석절차 위해성 평가 및 개발 시험의 적절한 정보를 요약하여 규제 제출 자료의 분석절차 밸리데이션 항(예: 3.2.S.4.3 및 3.2.P.5.3)에 제출하여야 한다.

If ECs and related reporting categories are proposed, risk-based categorisation of changes and corresponding reporting categories should be included in the submission. Justification should be given for parameters that are ECs and those that are not ECs, as appropriate (see Chapter 6). Appropriate information from analytical procedure risk assessment and development studies to support the proposed lifecycle management strategy should be summarised and submitted in the regulatory submission sections for analytical procedure validation (e.g., 3.2.S.4.3 and 3.2.P.5.3).

다변량 분석절차와 관련된 개발 정보는 모델의 영향 수준에 상응하게 제공하여야 한다(ICH Q8/Q9/Q10 이행을 위한 ICH 승인 지침). 신청 자료의 공정 개발 항(예: 3.2.S.2.6 또는 3.2.P.2)에는 제조 개발 연구의 일부로 또는 공정 중 관리나 시험에 사용되는 다변량 모델의 모델 개발 정보가 포함되어야 한다. RTRT 다변량 모델에 대한 개발 근거 정보는 적절한 분석절차 밸리데이션 항 또는 공정 개발 항 중 어느 쪽에든 포함할 수 있다.

Development information related to multivariate analytical procedures should be provided commensurate with the level of impact of the model (ICH-Endorsed Guide for ICH Q8/Q9/Q10 Implementation). The process development section of the dossier (e.g., 3.2.S.2.6 or 3.2.P.2) should include the model development information for multivariate models used as part of manufacturing development studies or for in-process controls or tests. Supportive development information for RTRT multivariate models can be included in either the appropriate analytical procedure validation or process development section.

RTRT를 포함하여 원료의약품 또는 완제의약품의 출하에 사용되는 분석절차의 밸리데이션 정보는 신청 자료의 밸리데이션 정보 항(예: 3.2.S.4.3 또는 3.2.P.5.3)에 포함되어야 한다. 또한 이들 항에는 기준 분석절차로 사용되는 분석절차의 밸리데이션 정보도 포함되어야 한다. 모델 개발, 검량 및 밸리데이션 정보는 CTD 항에 직접 포함하거나 첨부 문서로 포함할 수 있다.

Validation information for analytical procedures used for release of drug substance or drug product, including RTRT, should be included in the validation information section of the dossier (e.g., 3.2.S.4.3 or 3.2.P.5.3). Additionally, these sections should include validation information on analytical procedures used as reference analytical procedures. The model development, calibration and validation information can be included directly in the CTD section or in an appended document.

RTRT 접근법을 포함하여 원료의약품 또는 완제의약품의 기준 및 시험방법의 일부로 사용되는 다변량 모델의 경우, 밸리데이션 접근법과 결과에 대한 기술에는 다음이 포함되어야 한다.

For multivariate models used as part of drug substance or drug product specifications, including RTRT approaches, the description of the validation approach and results should include:

RTRT에 사용되는 분석절차의 기술은 CTD의 원료의약품 3.2.S.4.2항 또는 완제의약품 3.2.P.5.2항에 제공하여야 하며, 일반적으로 다음을 포함한다.

The description of the analytical procedure used for RTRT should be provided in the CTD section 3.2.S.4.2 for drug substance or section 3.2.P.5.2 for drug product and typically includes:

또한 원료의약품 3.2.S.4.2항 또는 완제의약품 3.2.P.5.2항에는 RTRT에 대한 등록된 대체 관리전략의 일부인 모든 분석절차의 기술이 포함되어야 한다. 이러한 대체 분석절차의 밸리데이션 정보는 신청 자료의 밸리데이션 정보 항(예: 3.2.S.4.3 또는 3.2.P.5.3)에 포함되어야 한다.

Additionally, section 3.2.S.4.2 for drug substance or section 3.2.P.5.2 for drug product should include description of any analytical procedures that are part of a registered alternative control strategy to RTRT. Information on validation of these alternative analytical procedures should be included in the validation information section of the dossier (e.g., 3.2.S.4.3 or 3.2.P.5.3).

이 부록에 제시한 예는 설명 목적으로만 제공한다. 다른 접근방식도 가능하다. 이 예들은 ICH Q14에 기술된 개념을 어떻게 적용할 수 있는지 제시하는 것이며, 허가 신청의 견본이나 유일한 근거로 사용하여서는 안 된다.

The examples provided in this Annex are for illustrative purposes only. Other approaches are possible. They suggest how the concepts described in ICH Q14 could be applied and should not be used as a template or the sole basis for a regulatory submission.

이 예들은 다음을 설명하기 위하여 작성되었다.

The examples have been created to illustrate:

ICH Q14 4장에 기술된 바와 같이, QRM은 분석절차에 대한 향후 변경의 영향을 평가하는 데 사용할 수 있다. 아래 목록은 분석절차 변경과 관련된 위험을 파악하기 위한 위험 요인과 위험 감소 조치의 예를 기술한다. 위해성 평가 결과(위험 수준: 높음, 중간 또는 낮음)는 변경을 뒷받침하는 데 필요한 시험의 설계와 범위에 반영된다.

As described in Chapter 4 of ICH Q14, QRM can be used to evaluate the impact of prospective changes for analytical procedures. The list below describes examples of risk factors and risk reduction measures to identify the risks associated with the changes to an analytical procedure. The outcome of the risk assessment (risk level: high, medium or low) feeds into the design and extent of the studies needed to support the change.

ICH Q9에서 위험 감소는 위해의 발생 확률과 그 위해의 심각성을 줄이기 위하여 취하는 조치로 정의된다. 다양한 종류의 지식이 위험 감소로 이어질 수 있으며, 그 예는 다음과 같다.

Risk reduction is defined in ICH Q9 as actions taken to lessen the probability of occurrence of harm and the severity of that harm. Different kinds of knowledge can lead to reduction of risk, for example:

“Sakuratinib Maleate”는 다수의 키랄 중심을 가진 저분자 DS이다. 분자의 키랄성, 분해 경로 및 불순물은 충분히 특성분석되어 있다. 이러한 지식과 확립된 제조공정 관리를 바탕으로, 6개의 입체이성질체(불순물 A-F)가 최종 제품에 존재할 가능성이 있는 것으로 확인되었다.

“Sakuratinib Maleate” is a small molecule DS with multiple chiral centres. The chirality of the molecule, its degradation pathway and the impurities are well characterised. From this knowledge and the established manufacturing process controls, the six stereoisomers (Impurity A-F) were found to be potentially present in the final product.

입체이성질체 분리에는 여러 분석 기술을 이용할 수 있다. 이 예에서는 개발 시험에서 입체이성질체 분리 가능성이 양호한 것으로 나타났기 때문에 HPLC를 선택하였다. 검출 방식으로는 분자가 충분한 UV 흡수 특성을 갖는 것으로 알려져 있었으므로 UV 검출을 선택하였다.

Multiple analytical technologies are available for the separation of stereoisomers. In this example, HPLC was chosen because development studies showed good potential for separation of stereoisomers. As detection mode, UV detection was selected as it was known that the molecule had sufficient UV absorption properties.

입체이성질체 정량을 위한 키랄 HPLC 절차는 향상된 원칙을 적용하여 개발하였다. 다음은 향상된 개발 과정에서 수행한 활동의 요약이다.

The chiral HPLC procedure for quantitation of stereoisomers was developed using enhanced principles. Below is a summary of the activities conducted during enhanced development.

이 예에서는 분석절차의 요약을 아래에 제시한다. 이는 허가 자료에 기재된 분석절차 기술 전체를 반영하지 않는다.

For the purpose of this example, a summary of the analytical procedure is provided below. This does not reflect the entirety of the analytical procedure description in the dossier.

분석절차 개발을 마무리하고 분석절차 관리전략을 확립한 후, ICH Q2 가이드라인에 따라 밸리데이션 시험을 계획하고 완료하였다.

After the analytical procedure development was finalised and the analytical procedure control strategy established, a validation study was planned and completed according to the ICH Q2 guideline.

신청자는 제출 자료의 일부로 확립된 조건과 보고 범주를 제안하고 그 타당성을 제시하였다. 이 예에서 표 3은 제안된 EC, 제안된 보고 범주, 그리고 EC가 아닌 변수의 예를 기술한다.

The applicant proposed and justified established conditions and reporting categories, as part of the submission. For the purpose of this example, Table 3 describes the proposed ECs, their proposed reporting categories and examples of parameters that are not ECs.

주: 이 표에 열거한 EC의 범위와 관련 보고 범주는 획득한 지식의 정도와 허가 자료에 제공된 정보 및 타당성 근거에 따라 달라진다. 허가 자료는 규제당국의 심사 대상이다. 이 예에 제공된 정보는 제출될 가용 지식의 일부에 불과하며 설명 목적으로만 제공한다. EC의 범위(EC 지정 여부), 실제 보고 범주 및 자료 요건은 지역에 따라 다를 수 있다. 변경의 성격과 범위(예: 다른 기술로의 변경)에 따라 허가 후 변경관리 계획서(PACMP)가 요구될 수 있다.

Note: The extent of ECs and associated reporting categories listed in this table depend on the extent of knowledge gained, information and justification provided in the dossier. The dossier is subject to regulatory review. The information provided in this example is only part of the knowledge available that will be submitted and is provided for illustrative purposes only. The extent of ECs (EC or not EC designation), actual reporting categories, and data requirements may differ by region. Depending on the nature and extent of the change (e.g., change to a different technology), a PACMP may be required.

아래에 기술한 변경은 제품과 분석절차의 수명주기 동안 발생할 수 있는 변경의 한 예이다. 제품을 처음 제출하여 승인받을 당시에는 상업 생산 시설에서 사용할 수 없었기 때문에 초임계유체 크로마토그래피(SFC)를 분석 기법으로 선택하지 않았다. 승인 후 수년이 지나, 신청자는 SFC가 보다 환경친화적인 기술이고 이제 상업 생산 현장에서 사용할 수 있으므로 기법을 SFC로 변경하고자 한다.

The change described below is an example of one that could occur during the lifecycle of a product and analytical procedure. When the product was initially submitted and approved, Supercritical Fluid Chromatography (SFC) was not selected as the analytical technique due to unavailability in the commercial facility. Years after approval, the applicant desires to change the technique to SFC as it is a more environmentally-friendly technology and is now available at the commercial site.

이 변경을 위하여 신청자는 SFC 절차를 개발한 후, ATP에 정의된 성능 특성과 CQA(입체이성질체 순도)와의 연계에 미치는 잠재적 영향을 평가하기 위하여 체계적인 위해성 평가를 수행할 것이다. 위해성 평가 결과에 따라, 성능 특성 및 관련 기준의 준수를 입증하기 위한 실험적 가교 시험을 수행할 것이다. 새로운 분석절차의 밸리데이션과 대표 시료 및 표준물질의 비교 분석을 수행할 것이다.

For this change, following development of the SFC procedure the applicant will perform a structured risk assessment to evaluate potential impact on the performance characteristics and the link to CQA (stereoisomeric purity) as defined in the ATP. As an outcome of the risk assessment, experimental bridging studies to demonstrate adherence to the performance characteristics and associated criteria will be performed. Validation of the new analytical procedure and comparative analysis of representative samples and reference materials will be performed.

신청자는 가교 시험에서 ATP에 정의된 성능 특성 및 관련 기준의 준수가 입증되지 않는 한, 미리 정한 보고 범주를 사용하여 새로운 분석절차를 시행하여서는 안 된다. ATP 준수라는 전제조건을 충족하지 못하면 더 높은 보고 범주가 적용된다.

The applicant should not implement the new analytical procedure using the predefined reporting category unless adherence to the performance characteristics and associated criteria defined in the ATP is demonstrated during the bridging studies. If the precondition of adherence to the ATP cannot be met, a higher reporting category would apply.

부록 A, 그림 1의 예는 승인 후 기법 변경과 함께 신청자가 변경을 시행할 때 따를 단계를 보여준다. 위 표의 정보(EC 및 보고 범주)는 사전에 규제당국과 합의하여야 한다.

The example in Annex A, Figure 1 illustrates a post-approval change in technique as well as the steps an applicant would follow when implementing the change. The information in the table above (ECs and reporting categories) would need to be agreed upon up front with the regulatory authority.

여기에 제시한 예는 원료의약품 및 완제의약품의 출하 시와 안정성 시험을 위한 의약품(이 경우 항-TNF-alpha 단일클론항체)의 상대 역가 측정에 관한 것이다. 이 예의 전제:

The example presented refers to the measurement of the relative potency of the drug, in this case an anti-TNF-alpha monoclonal antibody, in drug substance and in drug product at release and for stability testing. Assumptions for the example:

위 ATP를 고려할 때, 결합 시험과 세포 기반 생물학적 시험은 항-TNF-alpha 단일클론항체의 상대 역가 측정에 적합한 기술이다. 두 시험 모두 항-TNF-alpha 단일클론항체가 가용성 TNF-alpha에 결합하는 것에 기반한다. 결합 시험의 신호는 결합을 직접 측정하는 반면, 세포 기반 시험은 신호전달 연쇄반응의 후기 단계 사건을 표적으로 할 수 있다. 여러 형식의 세포 기반 시험 중 세포 기반 증식 시험을 선택하였는데, 이는 널리 사용되고 있고 충분히 특성분석된 세포주를 이용할 수 있었기 때문이다.

Binding assays and cell-based bioassays are suitable technologies for the measurement of the relative potency of an anti-TNF-alpha monoclonal antibody when considering the ATP above. The two assays rely on the binding of the anti-TNF-alpha monoclonal antibody to the soluble TNF-alpha. While the signal of a binding assay directly measures the binding, the cell-based assay may target a later stage event in the signalling cascade. Out of different formats of cell-based assay, the cell-based proliferation assay was chosen as it is widely used and a well characterised cell line was available.

기술한 분석절차의 개발은 향상된 접근방식을 사용하여 수행하였고, 분자와 상대 역가 시험에 관한 폭넓은 지식에 근거하였으며, 예를 들어 다음 사항을 고려하였다.

The development of the analytical procedure described has been performed using an enhanced approach and was based on extensive knowledge of the molecule and relative potency assays, considering the following points for example:

이 예에서는 분석절차의 요약을 아래에 제시한다. 이는 허가 자료에 기재된 절차 기술 전체를 반영하지 않는다.

For the purpose of this example, a summary of the analytical procedure is provided below. This does not reflect the entirety of the procedure description in the dossier.

분석절차 개발을 마무리하고 분석절차 관리전략을 확립한 후, ICH Q2의 권고에 따라 밸리데이션 시험을 계획하고 완료하였다.

After the analytical procedure development was finalised and the analytical procedure control strategy established, a validation study was planned and completed according to the recommendations in ICH Q2.

신청자는 제출 자료의 일부로 확립된 조건과 보고 범주를 제안하고 그 타당성을 제시하였다. 이 예에서 부록 A 표 6은 제안된 EC의 일부, 그 제안 보고 범주, 그리고 EC가 아닌 변수의 예를 기술한다.

The applicant proposed and justified established conditions and reporting categories, as part of the submission. For the purpose of this example, Annex A Table 6 describes a portion of the proposed ECs, their proposed reporting and an example of a parameter that is not an EC.

주: 이 표에 열거한 EC의 범위와 관련 보고 범주는 획득한 지식의 정도와 허가 자료에 제공된 정보 및 타당성 근거에 따라 달라진다. 허가 자료는 규제당국의 심사 대상이다. 이 예에 제공된 정보는 제출될 가용 지식의 일부에 불과하며 설명 목적으로만 제공한다. EC의 범위(EC 지정 여부), 실제 보고 범주 및 자료 요건은 지역에 따라 다를 수 있다. 변경의 성격과 범위(예: 다른 기술로의 변경)에 따라 PACMP가 요구될 수 있다.

Note: The extent of ECs and associated reporting categories listed in this table depend on the extent of knowledge gained, information and justification provided in the dossier. The dossier is subject to regulatory review. The information provided in this example is only part of the knowledge available that will be submitted and is provided for illustrative purposes only. The extent of ECs (EC or not EC designation), actual reporting categories, and data requirements may differ by region. Depending on the nature and extent of the change (e.g., change to a different technology), a PACMP may be required.

모든 변경에 대하여 신청자는 위해성 평가를 수행하여, 해당 ATP에 정의된 성능 특성 및 CQA(생물학적 활성)와의 연계에 미치는 잠재적 영향을 평가한다. 위해성 평가 결과는 성능 특성 및 관련 기준의 준수를 입증하는 데 사용되는 브리징 시험의 범위를 정하는 근거가 된다. 여기에는 필요한 경우 변경의 영향을 받는 분석절차 성능 특성의 전체 또는 부분 재밸리데이션 및/또는 대표 시료와 표준물질의 비교 분석이 포함될 수 있다.

For every change, the applicant will perform a risk assessment to evaluate potential impact on the performance characteristics and the link to CQA (biological activity) as defined in the respective ATP. The outcome of the risk assessment informs the extent of the bridging studies used to demonstrate adherence to the performance characteristics and associated criteria. These can include, if necessary, full or partial revalidation of the analytical procedure performance characteristics affected by the change and/or comparative analysis of representative samples and reference material.

신청자는 브리징 시험에서 ATP에 정의된 성능 특성 및 관련 기준의 준수가 입증되지 않는 한, 미리 정한 보고 범주를 적용하여 새 분석절차를 시행하여서는 아니 된다. ATP 준수라는 전제조건을 충족할 수 없으면 더 높은 보고 범주가 적용된다.

The applicant should not implement the new analytical procedure using the predefined reporting category unless adherence to the performance characteristics and associated criteria defined in the ATP are demonstrated during the bridging studies. If the precondition of adherence to the ATP cannot be met, a higher reporting category would apply.

부록 A 그림 3의 예시는 세포 조제를 계대배양에서 즉시 사용 가능한(ready to use) 세포로 바꾸는 허가 후 변경을 보여주며, 신청자가 실제로 변경을 시행할 때 거칠 단계를 포함한다. EC와 보고 범주(부록 A 표 6 참조)는 ICH Q14 그림 2에 따라 제안하고 사전에 규제당국과 합의하여야 할 것이다.

The example in Annex A Figure 3 illustrates a post-approval change in the cell preparation from subculture to ready to use cells and includes the steps an applicant would follow when actually implementing the change. The ECs and reporting categories (see Annex A Table 6) would need to be proposed following ICH Q14 Figure 2 and agreed up front with the regulatory authority.