이 가이드라인은 연속 제조(continuous manufacturing, CM)의 개발, 도입, 운영 및 수명주기 관리에 관한 과학적 및 규제적 고려사항을 기술한다. 이 가이드라인은 기존 ICH 품질 가이드라인을 바탕으로 CM 개념을 명확히 하고, 원료의약품 및 완제의약품의 CM에 특유한 과학적 접근방법과 규제적 고려사항을 기술한다.

This guideline describes scientific and regulatory considerations for the development, implementation, operation, and lifecycle management of continuous manufacturing (CM). Building on existing ICH Quality guidelines, this guideline provides clarification on CM concepts and describes scientific approaches and regulatory considerations specific to CM of drug substances and drug products.

이 가이드라인은 화학 의약품 및 치료용 단백질의 원료의약품과 완제의약품의 CM에 적용된다. 이 가이드라인은 신규 제품(예: 신약, 제네릭 의약품, 바이오시밀러)의 CM과 기존 제품의 배치 제조를 CM으로 전환하는 경우에 적용할 수 있다. 이 가이드라인에 기술된 원칙은 그 밖의 생물학적/생명공학 제품에도 적용될 수 있다.

This guideline applies to CM of drug substances and drug products for chemical entities and therapeutic proteins. It is applicable to CM for new products (e.g., new drugs, generic drugs, biosimilars) and the conversion of batch manufacturing to CM for existing products. The principles described in this guideline may also apply to other biological/biotechnological entities.

CM은 제조공정에 투입 물질을 연속적으로 공급하고, 공정 내에서 공정 중 물질을 변환하며, 동시에 공정에서 산출 물질을 배출하는 것을 포함한다. 이 설명은 개별 단위공정(예: 공정 크로마토그래피, 타정, 관류 세포배양)에도 적용될 수 있으나, 이 가이드라인은 둘 이상의 단위공정이 직접 연결된 CM 시스템의 통합적 측면에 중점을 둔다. 이러한 맥락에서 CM 시스템의 한 단위공정에서 이루어진 변경은 하류 및 상류 단위공정(예: 배압으로 인한 전방 혼합)과 산출 물질 품질에 영향을 미칠 수 있다.

CM involves the continuous feeding of input materials into, the transformation of in-process materials within, and the concomitant removal of output materials from a manufacturing process. While this description may apply to an individual unit operation (e.g., process chromatography, tableting, perfusion cell culture), this guideline focuses on the integrated aspects of a CM system in which two or more unit operations are directly connected. In this context, any changes made in a unit operation of a CM system may have impact on downstream and upstream unit operations (e.g., back pressure resulting in forward mixing) and output material quality.

일반적으로 기술, 제형 또는 분자 유형에 특정되지 않는 CM의 기본적 측면은 이 가이드라인 본문에 기술한다. 부록(Annex)은 특정 모달리티(예: 화학 의약품, 치료용 단백질), 기술 및 생산 방식(예: 원료의약품과 완제의약품 제조의 통합)에 특유한 예시와 고려사항을 제시하여 본 가이드라인을 보완한다. 이들 부록에 기술된 예시와 접근방법은 예시일 뿐이며, 다른 접근방법을 사용할 수 있다. CM과 배치 제조 모두에 폭넓게 적용되는 주제는 이 가이드라인의 적용 범위에 포함되지 않으며, 필요에 따라 기존의 다른 ICH 가이드라인을 활용하여야 한다.

Fundamental aspects of CM that are generally not specific to technology, dosage form, or molecule type are described within the main body of this guideline. Annexes are provided to augment the main guideline by providing illustrative examples and considerations specific to certain modalities (e.g., chemical entities, therapeutic proteins), technologies, and production methods (e.g., integration of drug substance and drug product manufacturing). The examples and approaches described in these annexes are illustrative, and alternative approaches can be used. Topics that are broadly applicable to both CM and batch manufacturing are not in the scope of this guideline, and other existing ICH guidelines should be used as appropriate.

CM은 제조공정의 일부 또는 모든 단위공정에 적용할 수 있다. CM 방식의 예는 다음과 같다.

CM can be applied to some or all unit operations in a manufacturing process. Examples of CM modes include:

제조 방식은 위에 기술한 어느 CM 방식에서든 물질 투입 및 산출의 일정한 흐름을 유지하기 위해 서지 라인(surge line) 또는 서지 탱크를 포함할 수 있다.

A manufacturing approach may incorporate surge lines or tanks to maintain a constant flow of material inputs and outputs in any mode of CM described above.

ICH Q7의 배치 정의는 원료의약품과 완제의약품 모두에 대해 모든 CM 방식에 적용된다. 이 정의에 따라 CM으로 생산되는 배치의 크기는 다음 중 하나로 정의할 수 있다.

The ICH Q7 definition of a batch is applicable to all modes of CM, for both drug substances and drug products. Based on this definition, the size of a batch produced by CM can be defined in terms of one of the following:

CM 공정의 특성과 GMP(의약품 제조 및 품질관리기준)에 근거하여 과학적으로 타당성이 입증되면 배치 크기를 정의하는 다른 접근방법도 가능하다.

Other approaches to define batch size are possible, if scientifically justified based on the characteristics of the CM process and Good Manufacturing Practice.

배치 크기는 범위로 정의할 수도 있다. 예를 들어, 최소 및 최대 운전 시간을 정하여 배치 크기 범위를 설정할 수 있다.

A batch size can also be defined as a range. For example, a batch size range can be established by defining a minimum and maximum run time.

CM의 관리전략은 CM에 특유한 측면(아래에서 논의), ICH Q7, Q8, Q10 및 Q11에 제시된 원칙, ICH Q9에 기술된 품질위험관리를 고려하는 총체적 접근방법을 통해 수립할 수 있다.

The development of a control strategy for CM is enabled by a holistic approach, considering aspects specific to CM (discussed below), principles outlined in ICH Q7, Q8, Q10 and Q11, and quality risk management described in ICH Q9.

관리 상태(ICH Q10)란 공정 성능과 제품 품질이 지속됨을 보증하는 조건이다. 이 조건은 CM 방식과 구체적인 공정 단계에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, CM 공정은 반드시 정상 상태(steady state)가 아니더라도 일련의 변수(예: 공정변수, 품질특성)가 규정된 범위 안에서 변하고 있을 때 관리 상태임을 입증할 수 있다. 관리전략의 구성요소는 관리 상태를 모니터링하고, 필요한 경우 공정의 관리를 유지하기 위한 적절한 조치를 취한다. 단위공정과 시스템의 일관성을 평가하고, 변수가 규정된 범위 안에서 드리프트하거나 경향을 보이는 시점을 파악하는 체계를 갖추는 것이 중요하다. 또한 투입 물질의 변동, 설비 피로 또는 물질의 노화와 같은 드리프트 또는 경향의 근본 원인을 규명하여야 한다.

A state of control (ICH Q10) is a condition that provides assurance of continued process performance and product quality. The condition may vary, depending on the mode of CM and the specific process steps. For example, a state of control can be demonstrated for CM processes when a set of parameters (e.g., process parameters, quality attributes) are changing within specified ranges, but the processes are not necessarily in a steady state. Elements of the control strategy monitor the state of control and, when necessary, take appropriate actions to maintain control of the process. It is important to have mechanisms in place to evaluate the consistency of unit operations and the system, and to identify when parameters drift or trend within the specified range. In addition, the root cause of drift or trend, such as variation of inputs, equipment fatigue, or aging of materials, should be identified.

예를 들어, 치료용 단백질 공정에서 용출 프로파일의 변화는 레진 노화 때문일 수 있다.

For example, in a therapeutic protein process, a change in the elution profile may be due to resin aging.

CM에서 관리 상태를 유지하려면 공정 동특성(process dynamics)에 대한 지식이 중요하다. 특히 과도 사건(transient event)의 영향을 이해하면 물질 품질에 대한 위험을 파악하고 적절한 관리전략을 수립하는 데 도움이 된다(공정 모니터링 및 관리 고려사항은 3.1.5항 참조). CM 운영 중 발생하는 과도 사건은 계획된 것(예: 공정 시작, 종료 및 일시정지)이거나 계획되지 않은 것(예: 외란)일 수 있으며, 시간, 공정변수 및 품질특성 값으로 기술할 수 있다.

Knowledge of process dynamics is important to maintain a state of control in CM. Specifically, understanding the impact of transient events helps to identify risks to material quality and to develop an appropriate control strategy (see Section 3.1.5 for process monitoring and control considerations). Transient events that occur during CM operation may be planned (e.g., process start-up, shutdown and pause) or unplanned (e.g., disturbances) and can be described through time, process parameter and quality attribute values.

과도 사건이 산출 물질 품질에 어떻게 영향을 미치는지 이해하기 위하여 공정 동특성을 특성분석하여야 한다. 이 특성분석은 체류시간분포(residence time distribution, RTD)와 같은 특성을 측정하여 수행할 수 있다. RTD는 물질의 이송과 변환에 이용 가능한 시간을 특성화하며, 공정, 조성/처방, 물질 특성, 설비 설계 및 구성 등에 따라 고유하다. 또한 RTD와 공정 동특성을 이해하면 물질을 추적할 수 있고, 해당되는 경우 검체 채취 전략과 배출(diversion) 전략을 수립하는 데 도움이 된다. 나아가 이러한 이해는 공정 성능 관점에서도 중요하다. 예를 들어, 공정 동특성 또는 RTD의 변화는 원료의약품 제조에서 전환율/수율 및 불순물 생성과 같은 공정 특성에 영향을 미칠 수 있다.

Process dynamics should be characterised to understand how output material quality is impacted by transient events. This characterisation could be done by determining properties such as residence time distribution (RTD). RTD characterises the time available for material transport and transformation, and is specific to the process, composition/formulation, material properties, equipment design and configuration, etc. Additionally, understanding RTD and process dynamics enables the tracking of material and supports the development of sampling and diversion strategies, where applicable. Furthermore, such understanding is of importance from a process performance perspective. For example, changes in process dynamics or RTD may impact process characteristics, such as conversion/yield and impurity formation in the manufacture of drug substances.

공정 동특성은 과학적으로 타당한 접근방법을 사용하여 계획된 운전 범위와 예상되는 투입 물질 변동에 걸쳐 특성분석하여야 한다. 공정 동특성과 그 변동이 물질 이송 및 변환에 미치는 영향을 이해하기 위하여 적절한 방법론(예: RTD 연구, 실험적 확인을 동반한 in silico 모델링)을 사용하여야 한다. 이러한 방법론은 공정 동특성을 간섭하지 않아야 하며, 특성분석은 상업용 공정과 관련성이 있어야 한다. 예를 들어, RTD 연구를 수행할 때 고체 또는 액체 흐름의 구성성분을 대체하는 데 사용하는 추적자(tracer)는 대체되는 구성성분과 매우 유사한 흐름 특성을 가져야 하고, 공정의 다른 성분에 대해 불활성이어야 하며, 가공 물질이 설비 표면과 상호작용하는 방식을 변화시키지 않아야 한다.

Process dynamics should be characterised over the planned operating ranges and anticipated input material variability using scientifically justified approaches. Appropriate methodologies (e.g., RTD studies, in silico modeling with experimental confirmation) should be used to understand the impact of process dynamics and its variation on material transport and transformation. These methodologies should not interfere with the process dynamics, and the characterisation should be relevant to the commercial process. For example, when conducting RTD studies, the tracer used to replace a constituent of the solid or liquid stream should have highly similar flow properties as those of the constituent replaced, be inert to the other components of the process, and not alter how processed materials interact with equipment surfaces.

공정 흐름의 정량적 조성을 변경(예: 구성성분의 증분)하는 계단 시험(step testing)은 RTD를 측정하면서 공정에 외부 추적자를 첨가하지 않을 수 있는 또 다른 유용한 기법이다. 다른 접근방법을 사용할 수 있으며, 채택한 접근방법의 타당성을 입증하여야 한다.

Step testing by making changes to the quantitative composition of the process stream (e.g., increments of a constituent) is another useful technique to determine the RTD and avoid the addition of an external tracer to the process. Other approaches can be used; the approach taken should be justified.

물질특성은 물질 공급, 공정 동특성, 산출 물질 품질 등 CM 운영과 성능의 다양한 측면에 영향을 미칠 수 있다. 물질특성과 그 변동이 공정 성능과 제품 품질에 미치는 영향을 이해하는 것은 관리전략 수립에 중요하다. 투입 물질은 배치 제조에 사용되는 물질 기준에서 통상 고려하는 특성 이외의 특성에 대해서도 평가와 관리가 필요할 수 있다. 예를 들면 다음과 같다.

Material attributes can impact various aspects of CM operation and performance, such as material feeding, process dynamics, and output material quality. Understanding the impact of material attributes and their variability on process performance and product quality is important for the development of the control strategy. Input materials may require evaluation and control of attributes beyond those typically considered for a material specification used in batch manufacturing. For example:

설비의 설계와 CM 시스템을 이루기 위한 설비 통합은 공정 동특성, 물질 이송 및 변환, 산출 물질 품질 등에 영향을 미친다. CM 공정과 그 관리전략을 수립할 때에는 개별 설비뿐 아니라 공정 성능에 영향을 줄 수 있는 통합 시스템의 특성도 고려하는 것이 중요하다. 여기에는 통합된 흐름을 유지하고, CM 운영의 잠재적 중단을 관리하며, 설비 각각의 계획된 운전 범위 안에서 물질 흐름의 의도된 변환을 완료하는 시스템의 능력이 포함된다. 또한 통합을 위하여 이송 단계도 RTD를 포함하여 평가하여야 한다. 설계 고려사항의 예는 다음과 같다.

The design of equipment and their integration to form a CM system affect process dynamics, material transport and transformation, output material quality, etc. When developing a CM process and its control strategy, it is important to consider the characteristics of the integrated systems in addition to the individual equipment that can affect process performance. These include the system’s ability to maintain an integrated flow, manage potential disruption to CM operations, and complete the intended transformation of the material stream within the respective planned operational ranges of the equipment. In addition, transfer steps should also be evaluated, including RTD, for the purposes of integration. Examples of design considerations are given below:

나아가 CM 공정에 적합한 설비를 설계하거나 선정하면 공정을 단순화하고(예: 단위공정 수 감소), 공정 모니터링과 물질 배출을 용이하게 하며, 공정 능력과 성능을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 원료의약품 공정에서 반응기 설계는 불순물의 생성과 축적을 효과적으로 줄여 정제 단계 수를 줄일 수 있다. 마찬가지로 치료용 단백질 원료의약품 제조에서는 시스템 설계를 통해 공정 집약화(process intensification)가 가능하고 사이클 시간을 단축할 수 있다.

Furthermore, appropriate design or selection of equipment for a CM process may enable process simplification (e.g., through a reduction in the number of unit operations), facilitate process monitoring and material diversion, and improve process capability and performance. For example, in a drug substance process, reactor design can effectively reduce formation and build-up of impurities, resulting in fewer purification steps. Similarly, for therapeutic protein drug substance manufacturing, system design can enable process intensification and reduce cycle times.

공정 모니터링과 관리는 생산 중 관리 상태의 유지를 뒷받침하고 시스템 성능을 실시간으로 평가할 수 있게 한다. 목표 설정값과 관리 한계, 디자인 스페이스, 측정 대상 특성의 기준 설정을 포함한 공정 모니터링 및 관리의 일반적 접근방법은 CM에 적용할 수 있다.

Process monitoring and control support the maintenance of a state of control during production and allow real-time evaluation of system performance. Common approaches to process monitoring and control—including establishment of target setpoints and control limits, design space, and specifications for attributes being measured—are applicable to CM.

공정분석기술(process analytical technology, PAT)(ICH Q8)은 CM에 매우 적합하다. 적용 예로는 치료용 단백질 농도를 모니터링하는 in-line UV 플로우 셀, 혼합 균일성 또는 수분 함량을 평가하는 in-line 근적외선 분광법, 화학 반응의 전환을 모니터링하는 on-line HPLC 등이 있다. PAT를 사용하면 외란을 실시간으로 감지할 수 있다. 따라서 CM은 예를 들어 피드포워드 또는 피드백 공정 제어와 같은 능동적 공정 제어에 기반한 자동화 공정 제어 전략을 쉽게 적용할 수 있다. ICH Q8 및 ICH Q11에 기술된 관리전략의 원칙은 CM 공정에 적용된다.

Process analytical technology (PAT) (ICH Q8) is well-suited for CM. Example applications include in-line UV flow cells to monitor therapeutic protein concentration, in-line near-infrared spectroscopy to assess blend uniformity or water content, and on-line HPLC to monitor conversion of a chemical reaction. The use of PAT enables disturbances to be detected in real time. Therefore, CM is readily amenable to automated process control strategies based on, for example, active process control such as feedforward or feedback process control. Principles of control strategy as described in ICH Q8 and ICH Q11 are applicable to CM processes.

적절한 검체 채취 전략은 공정 모니터링 및 관리의 중요한 측면이다. 모니터링 변수, 모니터링 방법과 빈도, 채취 물질의 양(물리적 검체 채취 또는 in-line 측정을 이용한 데이터 샘플링), 채취 위치, 통계적 방법 및 허용기준은 데이터의 사용 목적과 공정 동특성에 따라 달라진다. 데이터의 사용 목적에는 외란과 같은 급격한 변화의 감지, 실시간 출하시험(real-time release testing, RTRT)(ICH Q8)을 사용하는 경우 배치 품질의 평가, 공정 경향 또는 드리프트 분석이 포함될 수 있다. 그 밖에 중요한 고려사항은 측정이 공정을 간섭하지 않도록 하는 것과, 관리 상태에 영향을 줄 수 있는, 물리적 검체 채취가 물질 흐름에 미치는 영향이다.

An appropriate sampling strategy is an important aspect of process monitoring and control. The variables monitored, monitoring method and frequency, amount of material sampled (either physical sampling or data sampling using in-line measurement), sampling location, statistical method, and acceptance criteria depend on the intended use of the data and process dynamics. The intended use of data may include detection of rapid changes such as disturbances, assessment of quality of a batch when real-time release testing (RTRT) (ICH Q8) is used, or analysis of process trends or drifts. Further important considerations are the avoidance of measurement interference with the process as well as the impact of physical sampling on the material stream potentially affecting state of control.

데이터 공백(예: PAT 재보정, 공급 시스템 재충전, 시스템 구성요소 고장)과 관련된 위험의 평가를 근거로 대체 방법(contingency method)이 필요한지 판단하여야 한다.

Assessment of risks associated with data gaps (e.g., PAT recalibration, refill of a feeding system, failure of system components) should inform whether contingency methods are warranted.

CM 공정에는 예를 들어 시스템 시작 및 종료 중이나 외란이 적절히 관리·완화되지 않을 때와 같이 부적합 물질이 생산되는 기간이 있을 수 있다. 생산 중 잠재적 부적합 물질을 감지하여 제품 흐름에서 배출하는 능력은 CM의 중요한 특성이며, 관리전략을 수립할 때 고려하여야 한다.

CM processes may include periods when non-conforming materials are produced, for example, during system start-up and shutdown or when disturbances are not appropriately managed and mitigated. The ability to detect and divert potential non-conforming material from the product stream during production is an important characteristic of CM and should be considered when developing the control strategy.

계획된 운전 조건에서 개별 단위공정과 통합 시스템의 RTD 및 공정 동특성을 이해하면 시간에 따른 물질의 분포를 추적할 수 있다. 이를 통해 생산 전 과정에 걸쳐 투입 물질을 추적할 수 있다. 물질 추적성, 외란이 물질 품질에 미치는 영향에 대한 이해, 적절한 측정(예: PAT)의 활용을 통해 물질 수집 또는 배출의 시작과 중단 시점을 실시간으로 결정할 수 있다. 배출되는 물질의 양은 공정 동특성, RTD, 관리전략, 외란의 심각도(예: 크기, 지속시간, 빈도), 검체 채취 지점과 배출 지점의 위치 등 여러 요인의 영향을 받을 수 있다. 또한 배출 전략은 물질을 배출할 때 물질 흐름과 공정 동특성에 미치는 영향을 반영하는 것이 중요하다. 배출 기간의 시작과 종료 및 제품 수집 재개를 촉발하는 기준을 설정하여야 한다.

Understanding the RTD and process dynamics of individual unit operations and integrated systems over planned operating conditions enables tracking of the distribution of materials over time. This allows input materials to be traced throughout production. Material traceability, understanding how disturbances affect material quality, and the use of appropriate measurements (e.g., PAT) allow for real-time determination of when to start and stop material collection or diversion. The amount of material diverted can be influenced by several factors, such as process dynamics, RTD, control strategy, severity (e.g., magnitude, duration, frequency) of the disturbances, and location of the sampling and diversion points. Additionally, it is important that the diversion strategy accounts for the impact on material flow and process dynamics when material is diverted. Criteria should be established to trigger the start and end of the diversion period and restart of product collection.

공정 모델은 CM 공정의 개발에 사용하거나, 배출 전략을 포함한 상업적 생산 관리전략의 일부로 사용할 수 있다. 공정 모델은 품질특성을 실시간으로 예측하는 데에도 사용할 수 있으며, 이를 통해 관리 상태를 유지하기 위한 적시 공정 조정이 가능하다. 개발 단계에서 공정 모델은 투입 변수(예: 공정변수, 물질특성)와 산출 변수(예: 제품 품질특성)가 어떻게 관련되는지 설명함으로써 디자인 스페이스 설정을 뒷받침할 수 있다. 공정 모델은 공정 이해를 높이고 실험 연구의 수를 줄일 수 있다.

Process models can be used for development of a CM process or as part of a control strategy for commercial production, including the diversion strategy. Process models may also be used to predict quality attributes in real time, enabling timely process adjustments to maintain a state of control. During development, process models can support the establishment of a design space by explaining how inputs (e.g., process parameters, material attributes) and outputs (e.g., product quality attributes) are related. Process models can enhance process understanding and reduce the number of experimental studies.

모델에 관한 일반적 고려사항(모델 영향도가 밸리데이션 요건에 미치는 함의 포함)은 「Points to Consider: ICH-Endorsed Guide for ICH Q8/Q9/Q10 Implementation」을 참조한다. CM 적용에 관한 추가 고려사항은 아래에서 논의한다.

For general considerations regarding models (including implications of model impact to validation requirements), refer to Points to Consider: ICH-Endorsed Guide for ICH Q8/Q9/Q10 Implementation. For CM applications, additional considerations are discussed below.

생산량을 변경하는 몇 가지 접근방법을 아래에서 논의하며, 다른 접근방법도 가능하다. CM 공정으로 제조되는 이미 허가된 제품의 경우, 선택한 접근방법의 타당성을 입증하고, 위험을 평가하여 전체 관리전략과 공정 성능에 미치는 영향을 이해하며, 필요에 따라 위험 관리를 보장하도록 관리전략을 갱신하는 것이 중요하다. 일부 변경은 공정 수정과 공정 밸리데이션이 필요할 수 있다.

Several approaches to changing production output are discussed below; other approaches are also possible. For already approved products manufactured using a CM process, it is important to justify the selected approach, assess risk and understand its impact on the overall control strategy and process performance, and as needed, update the control strategy to ensure risk control. Some changes may require process modification and process validation.

CM에서는 공정변수, in-line/on-line/at-line 모니터링 및 제어와 같은 PAT 도구, 소프트 센서, 공정 모델을 사용하여 빈번한 공정 모니터링과 관리를 달성할 수 있다. 이들 도구를 사용하면 공정 동특성 및 물질 품질과 관련된 변수의 데이터를 실시간으로 수집할 수 있으므로 모든 배치에 대해 관리 상태를 보장할 수 있다. 또한 CM은 설비 크기를 키우지 않고도 생산량을 변경할 수 있으므로, 상업적 제조에 의도한 것과 같은 규모에서 개발 지식을 확보할 기회가 있다. 이들 도구는 시스템 설계 및 관리전략과 함께 공정 밸리데이션 활동의 조기 수행과, 공정 밸리데이션의 대체 접근방법으로서 연속 공정 확인(continuous process verification)(ICH Q8)의 채택을 용이하게 한다.

In CM, frequent process monitoring and control can be achieved through use of process parameters, PAT tools such as in-line/online/at-line monitoring and control, soft sensors, and process models. These tools allow real-time data collection for parameters relevant to process dynamics and material quality, and hence ensure the state of control for every batch. Additionally, since CM can facilitate changes to production output without increasing equipment size, there is an opportunity to generate development knowledge at the same scale intended for commercial manufacturing. These tools, together with the system design and the control strategy, facilitate early execution of process validation activities and the adoption of continuous process verification (ICH Q8) as an alternative approach to process validation.

CM 공정의 허가자료는 ICH M4Q에 따라야 한다. CM에 특유한 몇 가지 고려사항은 아래와 같다.

The dossier for a CM process should be in accordance with ICH M4Q. Some CM-specific considerations are provided below.

ICH M4Q에 따라 제조공정과 공정 관리에 대한 순차적 서술은 국제공통기술문서(Common Technical Document, CTD)의 3.2.S.2.2 및 3.2.P.3.3 항에 기재하고, CTD 3.2.S.2.6 또는 3.2.P.2 항에 제시된 제제 개발 데이터로 뒷받침하여야 한다. CM의 경우, 3.2.S.2.2 및 3.2.P.3.3 항에 제시하는 정보는 해당되는 경우 다음 사항으로 보완하여야 한다.

In line with ICH M4Q, a sequential narrative description of the manufacturing process and process controls should be included in sections 3.2.S.2.2 and 3.2.P.3.3 of the Common Technical Document (CTD) and supported by pharmaceutical development data provided in CTD sections 3.2.S.2.6 or 3.2.P.2. In the case of CM, the information provided in sections 3.2.S.2.2 and 3.2.P.3.3 should be supplemented by the following, when applicable:

CM 공정의 관리전략은 시간 경과에 따라 생산되는 산출 물질이 원하는 품질을 갖도록 보장하기 위해 설계된다. 관리전략은 이 가이드라인 3항에서 논의한 요소를 고려하여야 한다.

The control strategy of a CM process is designed to ensure that output materials made over time are of the desired quality. The control strategy should consider the elements discussed in Section 3 of this guideline.

신청 자료에는 제조 중에 사용하는 관련 관리 및 운전 측면(예: 물질 배출(material diversion))을 기술하여야 한다. 관리전략의 몇 가지 측면은 아래에서 논의한다.

The dossier should describe the relevant controls and operational aspects (e.g., material diversion) used during manufacturing. Some aspects of the control strategy are discussed below.

관리전략 요약은 CTD 3.2.S.2.6 또는 3.2.P.2.3에 제공하여야 하며, 제조 공정과 그 관리 방식을 이해하고 평가할 수 있도록 상세 정보가 담긴 CTD 항목으로의 링크 또는 참조를 함께 제공하여야 한다.

A summary of the control strategy should be provided in CTD section 3.2.S.2.6 or 3.2.P.2.3 with links or references to the CTD sections that contain the detailed information to enable the understanding and evaluation of the manufacturing process and how it is controlled.

배치 크기를 정의하는 접근 방법(2.2항의 예 참조)과 제안하는 상업용 배치 크기 또는 범위를 신청 자료에 기술하여야 한다.

The approach to define batch size (see examples in Section 2.2) and the proposed commercial batch size or range should be described in the dossier.

범위를 제안하는 경우에는 그 타당성을 입증하고, 그 범위를 달성하는 접근 방법을 기술하여야 한다(2.2항 참조). 승인된 배치 크기 범위 내에서의 배치 크기 변경은 PQS 내에서 관리할 수 있다. 승인된 범위를 벗어나는 허가 후 변경은 데이터로 뒷받침하여야 하며(3.2항) 적절히 관리(즉, 사전 승인 또는 신고)하여야 한다.

If a range is proposed, it should be justified, and the approach for achieving the range should be described (see Section 2.2). Changes in batch size within the approved batch size range can be managed within the PQS. Any post-approval change beyond the approved range should be supported by data (Section 3.2) and appropriately managed (i.e., prior approval or notification).

배치 간 일관성과 시스템 완건성을 입증하기 위하여 허용기준을 갖춘 적합한 정량적 지표를 PQS 내에서 정하여야 한다. 예를 들어, 배치 크기를 수집된 물질의 양으로 정의하는 경우, 각 배치에 대하여 수집된 물질의 양 대비 배출된 물질의 양을 고려하여야 한다.

A suitable quantitative metric with acceptance criteria should be defined within the PQS to establish batch-to-batch consistency and system robustness. For example, when a batch size is defined by the amount of collected material, the amount of diverted materials relative to that of collected materials for each batch should be considered.

해당 배치의 실제 의도한 크기는 제조를 시작하기 전에 정하여야 한다.

The actual intended size of a given batch should be defined before manufacturing begins.

모델 개발, 밸리데이션 및 수명주기에 걸친 유지에 관하여 신청 자료에 제공하는 상세 수준은 모델 유형 및 영향 범주에 상응하여야 한다. 공정 모델은 정의된 시스템(예: 설비, 배치(layout), 연결)에 특이적이어야 한다. 상업적 제조의 일부로 사용하는 모델을 뒷받침하는 정보는 제조소 실사 시 제시할 수 있어야 하며, 제조소에 유지하거나 제조소에서 접근할 수 있어야 한다. 공정 모델에 대한 규제 기대사항은 「Points to Consider: ICH-Endorsed Guide for ICH Q8/Q9/Q10 Implementation」을 참조한다.

The level of detail provided in the dossier regarding model development, validation, and maintenance over the lifecycle should be commensurate with the model type and impact category. The process model should be specific for the defined system (e.g., equipment, layout, connections). Information to support models used as part of commercial manufacturing should be available during site inspection and maintained at or be accessible to the manufacturing site. Refer to Points to Consider: ICH-Endorsed Guide for ICH Q8/Q9/Q10 Implementation for regulatory expectations on process models.

안정성 데이터 패키지에 대한 규제 기대사항은 일반적으로 연속 제조와 배치 제조 방식 간에 차이가 없다(ICH Q1A, ICH Q5C 참조). 주 안정성 데이터를 생성하는 데 사용하는 배치는 상업용 공정을 대표하는 제조 공정과 설비를 사용하여 제조하여야 한다. 주 안정성 배치에는 ICH 안정성 가이드라인에 기술된 변동성(예: 서로 다른 원료의약품 배치)을 반영하여야 한다.

Regulatory expectations for the stability data package generally do not differ between CM and batch manufacturing modes (refer to ICH Q1A, ICH Q5C). Batches used to generate primary stability data should be manufactured using a manufacturing process and equipment representative of the commercial process. Primary stability batches should incorporate the variability described in the ICH stability guidelines (e.g., different drug substance batches).

또한 화학 원료의약품 또는 완제의약품의 경우에는 다음과 같다.

Additionally, for chemical drug substances or drug products:

제조 방식을 배치에서 연속으로 변경하려면 3항에서 확인한 요인을 고려하여 적절한 관리전략을 개발하여야 한다. 배치 공정과 연속 공정의 산출 물질은 동등한 품질을 가져야 한다. 제품 동등성을 확립하고, 추가 생물학적 동등성 시험, 비임상 및/또는 임상 시험, 안정성 데이터의 필요성을 평가할 때에는 과학 및 위험 기반 접근 방법을 사용하여야 한다. 치료용 단백질의 제품 동등성 확립 방법에 관한 추가 상세 내용은 ICH Q5E에서 확인할 수 있다.

Changing the manufacturing mode from batch to continuous necessitates the development of an appropriate control strategy, considering factors identified in Section 3. The output materials from the batch and continuous processes should have comparable quality. A science and risk-based approach should be used for establishing product comparability and assessing the need for additional bioequivalence, non-clinical and/or clinical studies, and stability data. Additional details regarding how to establish product comparability for therapeutic proteins can be found in ICH Q5E.

제조업자는 승인된 배치 공정을 연속 제조 공정으로 전환하기 전에 규제 승인을 받아야 한다. 제조업자는 제안하는 변경에 대한 규제 기대사항과 자사 전략 및 데이터 패키지의 수용 가능성을 명확히 하기 위하여 규제당국에 자문을 구할 수 있다(예: 연속 제조로의 전환을 위해 제제 변경이 필요할 수 있는 경우 및 이러한 변경이 제품 허가에 미치는 영향).

Manufacturers should seek regulatory approval before implementing a conversion of an approved batch process to a CM process. Manufacturers can seek advice from the regulatory authority to gain clarification on the regulatory expectations and acceptability of their strategy and data package for the proposed changes (e.g., when potential changes in formulation are necessary to enable conversion to CM and the impact of these changes on product registration).

지역별로 정해진 공정 밸리데이션 요건은 연속 제조 공정과 배치 제조 공정에서 유사하다. 정해진 수의 밸리데이션 배치를 사용하는 기존 공정 밸리데이션이나 지속적 공정 검증과 같은 접근 방법을 사용할 수 있다.

The requirements for process validation as established by region are similar for CM and batch manufacturing processes. Approaches such as traditional process validation that uses a fixed number of validation batches or continuous process verification can be used.

지속적 공정 검증을 사용하는 경우, 연속 제조 시스템 성능과 산출 물질 품질을 지속적으로 모니터링하여, 수집된 실시간 데이터로 가동 시간 동안 관리 상태가 유지되고 원하는 품질의 산출 물질이 생산됨을 입증한다. 지속적 공정 검증의 사용은 제품 및 공정 이해, 시스템 설계, 전체 관리전략에 근거하여 타당성을 입증하여야 한다. 이 타당성 근거는 신청 자료에 제공하여야 한다(아래 표 1 참조).

When continuous process verification is used, the CM system performance and output material quality is continuously monitored, such that the real-time data collected demonstrate the maintenance of a state of control and production of output material with the desired quality for the run time duration. The use of continuous process verification should be justified based on the product and process understanding, system design, and overall control strategy. This justification should be provided in the dossier (see Table 1 below).

최초 제품 출시를 뒷받침하기 위하여 지속적 공정 검증 접근 방법을 사용하는 경우, 신청자는 상업적 제조 공정에 대한 신뢰를 제공하는 밸리데이션 활동의 적절성을 입증하여야 한다.

When a continuous process verification approach is used to support initial product launch, applicants should justify the appropriateness of the validation activities to provide confidence in the commercial manufacturing process.

PQS 기대사항은 배치 공정과 연속 제조 공정에서 동일하며, 관련 ICH 가이드라인을 따라야 한다. 연속 제조의 중요한 운전 측면 하나는, 물질 추적성, 공정 모니터링 및 물질 배출 전략이 잘 확립되어 있으면 부적합 물질을 배치의 나머지 부분에서 배출할 수 있다는 점이다. 필요한 경우, 물질 배출 절차는 PQS 하에 수립하여야 한다(4.2항 참조). 다양한 유형의 물질 배출에 대하여 외란을 어떻게 관리하는지 기술한 총괄 계획 또는 의사결정 트리를 PQS 하에 유지하여야 한다. 계획된 사건(예: 시스템 가동 개시 및 가동 종료)으로 발생한 배출 물질은 해당 사건이 확립된 공정 성능 기준을 충족하는 경우 일반적으로 조사가 필요하지 않다. 외란 관리 접근 방법의 예는 부록 V에 제시되어 있다.

PQS expectations are the same for batch and CM processes and should follow pertinent ICH guidelines. One important operational aspect of CM is that non-conforming materials can be diverted from the rest of the batch when material traceability, process monitoring, and material diversion strategies are well established. Procedures for material diversion, when required, should be established under the PQS (see Section 4.2). An overarching plan or decision tree that describes how disturbances are managed for various types of material diversion should be maintained under the PQS. Diverted materials resulting from planned events (e.g., system start-up and shutdown) generally do not require investigation when the events meet established process performance criteria. Examples of approaches for managing disturbances are provided in Annex V.

부록 V에 기술된 바와 같이, 예상치 못한 외란 및/또는 빈번한 외란이 발생하는 경우에는 적절한 조사, 근본 원인 분석, 시정조치 및 예방조치(CAPA)를 실시하여야 한다.

As described therein, when unexpected and/or frequent disturbances occur, appropriate investigation, root cause analysis, and corrective action and preventive action (CAPA) should be instituted.

ICH Q12에 기술된 원칙과 접근 방법은 연속 제조의 수명주기 관리에 적용된다.

The principles and approaches described in ICH Q12 are applicable to the lifecycle management of CM.

신청 자료에는 ICH M4Q에 제시된 정보를 포함하여야 한다. 해당되는 경우, 연속 제조와 관련된 추가 요소도 신청 자료에 제공하여야 한다. 이러한 요소의 예는 표 1에 열거하였다. 원료의약품과 완제의약품이 통합된 연속 제조 공정의 경우, 통합 흐름도와 같은 일부 정보와 데이터는 CTD 3.2.P에 제시하고 3.2.S에서 상호 참조할 수 있다(추가 상세 내용은 부록 IV 참조).

The dossier should include information as outlined in ICH M4Q. Additional elements relevant to CM should also be provided in the dossier when applicable. Examples of these elements are listed in Table 1. In the case of integrated drug substance and drug product CM processes, some information and data, such as an integrated flow diagram, may be presented in CTD section 3.2.P with a cross reference in 3.2.S (see Annex IV for additional details).

이 부록은 본 가이드라인에 기술된 과학적 원칙에 근거하여 화학 물질 원료의약품의 연속 제조를 도입하는 하나의 접근 방법을 예시한다. 이 부록의 예와 접근 방법은 예시적인 것이며, 다른 접근 방법을 사용할 수 있다.

This annex exemplifies one approach to implement CM of drug substances for chemical entities based on the scientific principles described in the main guideline. The examples and approaches in this annex are illustrative, and alternative approaches can be used.

그림 1은 연속 공정과 배치 공정을 모두 포함하는 원료의약품 제조 공정을 보여 준다. 이 그림은 규제 제출용 흐름도를 나타내기 위한 것이 아니다. 연속 공정 구간은 2개의 플러그 흐름 반응기(PFR), 2개의 액상 추출 공정, 연속 결정화, 2개의 교반식 여과 건조기를 갖는 것으로 특성화할 수 있는 단위 공정으로 구성된다. 중간체 2의 제조는 배치 방식으로 수행하며, 분쇄 및 포장을 포함한 최종 공정도 마찬가지이다. 이 부록은 이 공정의 연속 요소에 중점을 둔다.

Figure 1 illustrates a drug substance manufacturing process containing both continuous and batch operations. It is not intended to represent a regulatory flow diagram. The continuous process segment consists of unit operations that can be characterised as having two plug-flow reactors (PFRs), two liquid phase extraction operations, continuous crystallisation, and two agitated filter dryers. Manufacture of Intermediate 2 is performed in batch mode, as is final processing including milling and packaging. This annex focuses on the continuous elements of this process.

연속 제조 시스템과 그 관리전략은 불순물 프로파일과 물리화학적 특성을 포함하여 원료의약품의 제조와 품질에 영향을 미치는 변수를 관리하도록 설계되었다. 전체 관리전략은 본 가이드라인과 ICH Q7–Q11에 따라 개발되었다.

The CM system and its control strategy were designed to control parameters that impact the manufacture and quality of the drug substance, including impurity profile and physicochemical properties. The overall control strategy was developed in accordance with the main guideline and ICH Q7–Q11.

그림 1의 연속 공정 구간 내에서는 다음 공정이 이루어진다.

Within the continuous process segment in Figure 1, the following processes occur:

2개의 서지 지점(각각 여러 개의 서지 탱크 포함)을 사용하는데, 하나는 반응 2 앞에, 다른 하나는 연속 결정화 앞에 있다. 이들은 상류와 하류 공정을 분리(decoupling)하여 공정 완건성을 높이고 질량 유량의 일시적 차이를 완화하므로, 시스템 설계와 관리전략의 중요한 구성 요소이다.

Two surge points (each containing multiple surge tanks) are used: one before Reaction 2 and another before continuous crystallisation. These are important components of the system design and control strategy, as they improve process robustness and mitigate temporary differences in mass flow rates by decoupling upstream and downstream operations.

전체 시스템과 각 단위 공정의 설계는 관리전략과 함께 물질 품질을 최적화한다. 예를 들어, PFR 설계 요소(즉, 치수 및 구성)는 온도, 열 및 물질 전달 속도, 반응 시간을 관리할 수 있게 한다. 이러한 변수는 개발 과정에서 원료의약품 불순물 프로파일에 중요한 것으로 확인되었다.

The design of the overall system and each unit operation, along with the control strategy, optimise material quality. For example, PFR design elements (i.e., dimension and configuration) allow control of temperature, heat and mass transfer rates, and reaction time. These parameters were shown during development to be important to the drug substance impurity profile.

반응 1과 2 전반에 걸쳐 사용하는 총체적 관리는 운전의 일관성과 생성되는 조원료의약품의 품질을 보장한다. 반응 1의 화학량론은 공급물의 농도와 유량을 관리하여 제어한다. 반응 온도와 유량(즉, 반응 시간)을 관리하여 불순물 생성을 최소화하면서 출발물질이 중간체 1로 전환되도록 보장한다. 반응 2는 잔류 중간체 1 수준의 PAT 측정값에 근거하여 중간체 2의 첨가 속도를 피드백 관리함으로써 제어한다. 이를 통해 해당 반응의 올바른 화학량론을 보장하고, 중간체 1 공급 용액의 변동성이 원료의약품 순도에 미치는 영향을 최소화한다. PAT는 조원료의약품과 불순물의 수준도 측정하며, 이를 통해 선행 단계 전체가 성공적으로 운전되었고 제품 품질이 일관됨을 확인한다. 액체/액체 추출은 반응 2 이후 적절한 순도 관리를 보장한다.

Holistic controls used across Reactions 1 and 2 ensure consistent operations and quality of the resulting crude drug substance. The stoichiometry of Reaction 1 is controlled via control of concentrations and flow rates of the feeds. Conversion of starting materials to Intermediate 1 with minimal impurity formation is ensured through control of the reaction temperature and flowrate (i.e., reaction time). Reaction 2 is controlled through feedback control of the addition rate of Intermediate 2 based on the PAT measurement of residual Intermediate 1 levels. This ensures correct stoichiometry for that reaction and minimises the impact of variability of the Intermediate 1 feed solution on drug substance purity. The PAT also measures levels of crude drug substance and impurities, which confirm successful operation of all preceding steps and consistent product quality. Liquid/Liquid extraction ensures appropriate purity control after Reaction 2.

RTD를 사용하여 외란 검출, 시정조치 및 물질 배출을 위한 적합한 전략을 개발하였다. RTD 특성분석은 계획된 질량 유량 범위에서 전체 연속 제조 공정에 걸친 모든 단위 공정과 서지 지점의 수학적 모델링에 근거하였다. 이후 상업용 설비의 적절한 구간에 대한 실험적 추적자(tracer) 시험으로 RTD를 확인하였다. 물질 배출 개시 결정은 공정변수와 PAT 측정값을 미리 정한 허용기준과 비교하여 내리며, 배출 시점과 지속 시간은 RTD를 바탕으로 정한다. 중요한 점은 RTD가 물질 추적성 목적으로도 사용된다는 것이다.

RTD was used to develop a suitable strategy for disturbance detection, corrective actions, and material diversion. RTD characterisation was based on mathematical modeling of all unit operations and surge points across the entire CM process over planned mass flow rates. The RTD was then confirmed through experimental tracer studies for appropriate segments of the commercial equipment. Decisions for triggering material diversion are based on comparing process parameters and PAT measurements to predefined acceptance criteria with timing and duration of diversion informed by the RTD. Importantly, the RTD is also used for material traceability purposes.

공정 동역학과 그것이 전체 공정에 걸쳐 생산되는 물질의 품질 특성에 미치는 영향에 대한 이해도 가동 개시 및 가동 종료 전략을 수립하는 데 활용하였다. 예를 들어, 반응 1과 2의 가동 개시 중에는 중간체 1 또는 조원료의약품이 후속 공정으로 처리되기 전에 목표 농도에 도달하도록, 소량의 중간체 1 또는 조원료의약품을 각각 배출 지점 1 또는 2에서 배출한다. 배출 기준은 RTD를 고려하여 시간을 기준으로 설정하였다. 이 접근 방법은 개발 시험으로 뒷받침되었고 상업용 공정 설비에서 적절히 확인되었다. 반응 2 이후의 PAT 모니터링은 가동 개시 중에 적절한 기준이 충족되었음을 추가로 확인해 준다. 물질 수집은 이후 기술하는 바와 같이 공정 끝까지 진행된다.

Understanding of process dynamics and its impact on quality attributes of material produced throughout the entire process was also used to guide start-up and shutdown strategies. For example, during start-up of Reactions 1 and 2, a small amount of Intermediate 1 or crude drug substance is diverted at Diversion Points 1 or 2, respectively, to allow those materials to reach the target concentrations before processing into subsequent operations. The criteria for diversion were established based on time considering the RTD. This approach was supported by development studies and appropriately confirmed in commercial process equipment. PAT monitoring after Reaction 2 provides additional verification that appropriate criteria have been met during start-up. Collection of material proceeds to the end of the process as subsequently described.

검체 채취 및 공정 측정 필요성은 체류 시간(즉, 서지 지점, 공정 동역학, 측정의 유형과 목적)과 같은 관련 요인을 고려하여 평가하였다. 반응 2에서의 PAT 측정 빈도는 특정 외란을 검출하고, 공정 조정에 정보를 제공하며, 미리 정한 기준에 근거하여 물질이 적시에 배출되도록 보장한다. 물질 배출 기준은 외란의 크기와 지속 시간, 하류 단위 공정 및 서지 지점의 RTD와 공정 동역학에 대한 이해, 결정화 공정의 불순물 제거(purging) 능력에 근거한다. 이 관리전략의 결과로, 연속 결정화에 투입되는 모든 조원료의약품 용액은 허용 가능한 품질 기준을 충족하며 결정화기를 통해 처리될 수 있다.

Sampling and process measurement needs were evaluated, considering relevant factors such as residence times (i.e., surge points, process dynamics, and the type and purpose of the measurement). The measurement frequency of the PAT at Reaction 2 enables detection of certain disturbances, informs process adjustments, and ensures timely diversion of material based on predefined criteria. The criteria for material diversion are based on the magnitude and duration of the disturbance, an understanding of RTD and process dynamics of downstream unit operations and surge points, and the impurity purging capability of the crystallisation operation. As a result of this control strategy, all crude drug substance solution that enters continuous crystallisation meets acceptable quality criteria and can be processed through the crystalliser.

연속 결정화에 대한 적절한 관리 및 모니터링 요건은 개발 과정에서 유사하지만 더 작은 규모의 설비로 광범위하게 조사하였고, 상업용 설비를 사용하여 적절히 검증하였다. 공정 개발에는 불순물을 농축한 공급 용액을 사용한 스파이킹 시험과 공정변수(즉, 공급 유량, 그 비율, 온도)의 의도적 교란이 포함되었다. 장기간 가동 동안 결정화기에 부착된 고형물을 평가한 결과, 그 고형물은 자유 유동하는 원료의약품 슬러리와 동일한 결정형과 순도를 가진 것으로 입증되었다. 이러한 시험으로 확인된 공정변수와 범위는 적절히 스케일업되었다. 이러한 관리를 결정화 후 물질 시험(예: 결정형, 순도)과 함께 시행함으로써, 연속 결정화 및 후속 여과 전반에 걸쳐 생성되는 원료의약품의 품질 일관성을 보장한다.

Appropriate controls and monitoring requirements for the continuous crystallisation were extensively investigated during development in similar, but smaller scale equipment and appropriately verified using commercial equipment. Process development included spiking studies using impurity-enriched feed solutions and intentional perturbations in process parameters (i.e., feed flow rates, their ratios, and temperatures). An evaluation of the encrusted solids in the crystalliser over extended run times demonstrated the solids were the same form and purity as the free-flowing drug substance slurry. The set of process parameters and ranges identified by these studies were appropriately scaled up. Implementation of these controls along with post-crystallisation material tests (e.g., crystal form, purity) ensure consistent quality of the resulting drug substance throughout continuous crystallisation and subsequent filtration.

생성된 물질은 완제의약품 제조에 사용하기에 적절한 입자 크기의 원료의약품을 얻도록 배치 공정으로 분쇄한다. 원하는 공정 조건 또는 물질 특성이 충족되지 않는 경우 배출 지점 D3에서 물질을 배출할 수 있도록 절차를 개발하였다. 결정화기에서의 원료의약품 배출은 가동 개시 중에도 가동 종료 중에도 필요하지 않은 것으로 확인되었다.

The resulting material is milled using a batch operation to provide a drug substance of the appropriate particle size for use in drug product manufacturing. Procedures were developed to allow diversion of material at Diversion Point D3 in the event desired process conditions or material attributes are not met. Diversion of the drug substance from the crystalliser was found to be unnecessary either during start-up or shutdown.

시간에 따른 공정 완건성과 성능은 중요한 고려사항이다. 제안한 가동 시간(최대 수개월에 이를 수 있음)을 뒷받침할 적절한 관리가 마련되어 있음을 보장하기 위하여 위해성 평가를 수행하였다. 이 평가에서 여러 고려사항과 이에 상응하는 관리/조치가 확인되었다. 그 예를 표 2에 요약하였다.

Process robustness and performance over time are important considerations. A risk assessment was performed to ensure that adequate controls are in place to support the proposed run time (which can be up to several months). It identified a number of considerations and corresponding controls/measures. Examples are summarised in Table 2.

또한 공정 개발 중에 투입 물질의 기준 및 시험방법을 평가하였다. 이 사례에서는 배치 공정과 연속 공정 사이에 차이가 없었다.

Additionally, specifications for input materials were evaluated during process development. There were no differences between batch and continuous processing for this example.

종합하면, 축적된 공정 이해와 위에 기술한 여러 관리의 실행이 함께 견고하고 신뢰할 수 있는 관리전략을 제공한다. 이는 불순물 프로파일과 물리화학적 특성을 포함하여 생산되는 원료의약품의 일관된 품질을 보증하며, 시스템이 예기치 않은 사건을 감지하고 적절히 대응할 수 있는 능력을 보증한다.

Collectively, the process understanding developed along with implementation of the various controls described provide a robust and reliable control strategy. This ensures consistent quality of the resulting drug substance including the impurity profile, physicochemical properties, and ability of the system to identify and appropriately react to unexpected events.

공정 관리, 온라인 PAT 측정, 공정 변수와 물질 특성의 포괄적인 모니터링, 최종 제품 시험이 결합되어 이 공정은 데이터가 풍부한 환경을 갖추게 된다. 이는 개발 중에 얻은 시스템 이해와 함께, 상업 제품 출시에는 전통적인 공정 밸리데이션을 사용하고 제품 수명주기 동안의 공정 변경은 연속 공정 검증으로 밸리데이션할 수 있게 하였다.

The combination of process controls, online PAT measurements, comprehensive monitoring of process parameters and material attributes, and end-product testing results in a data-rich environment for this process. Together with system understanding generated during development, this enabled the use of a traditional process validation for commercial product launch and continuous process verification to validate process changes over the product lifecycle.

처음에는 물질 수요와, 최종 배치 단위공정의 투입 요구량에 맞추는 데 필요한 물질량을 근거로 배치 크기 범위를 설정하였다. 공정은 정해진 수의 배치를 사용하여 밸리데이션하였다. 공정 밸리데이션 배치는 상업용 CM 시스템을 계획에 따라 한 번 시동하고 한 번 정지하여 제조하였다. 이 접근법은 시스템의 시동 및 정지 능력을 입증하는 증거 전체로 뒷받침되었다. 여기에는 더 작은 설비를 이용한 개발 작업(대표성에 대한 적절한 기술적 타당성 근거 포함), 상업용 설비 및 시스템 적격성 평가 데이터, 밸리데이션 전 실증 운전의 결과, 각 시동과 정지의 성공을 실시간으로 확인할 수 있는 CM 시스템의 광범위한 공정 모니터링이 포함되었다.

A range of batch sizes was initially established based on material demands and the quantities of material necessary to match input needs of the final batch unit operations. The process was validated using a fixed number of batches. A single planned start-up and shutdown of the commercial CM system was used to manufacture the process validation batches. This approach was supported by the totality of evidence demonstrating the start-up and shutdown capabilities of the system. This included development work on smaller equipment (with appropriate technical justification for being representative), commercial equipment and system qualification data, results of a pre-validation demonstration run, and extensive process monitoring of the CM system that can verify success of each start-up and shutdown in real time.

이후 제품 허가 후에는 운전 시간 연장에 따른 배치 크기 증가를 밸리데이션하기 위해 연속 공정 검증 접근법을 채택하였다. 배치 크기 증가는 하류 배치 공정의 설비 규모에 영향을 주지 않고 가능하였다. 이 접근법에서는 더 긴 운전 시간에 대해 위해성 평가를 하였고, 그 결과 공정 성능과 물질 품질에 영향이 없을 것으로 결론지었다. 연속 공정 검증 접근법에서는 각 배치 제조 중에 생성된 데이터를 사용하여, 연장된 운전 시간으로 제조한 해당 배치의 밸리데이션 성공을 뒷받침하였다. 여기에는 시스템 성능 모니터링 및 데이터 로그 같은 정보와, 적절한 감지 및 시정 조치로 물질 품질을 보증하는 그 밖의 관리가 포함되었다. 또한 운전 시간 변경에 따른 이 배치 크기 증가와 연속 공정 검증 접근법의 사용을 알리기 위해 적절한 규제 조치를 취하였다.

Subsequently, a continuous process verification approach was adopted after product approval to validate increases in batch size with extension of run time. The batch size increase was possible without impact to the equipment scale for downstream batch operations. This approach used a risk assessment for the longer run time, which concluded that process performance and material quality would not be impacted. Under the continuous process verification approach, data generated during the manufacture of each batch was used to support successful validation of that batch with the extended run time. This included information such as system performance monitoring and data logs, along with other controls that ensure material quality with appropriate detection and corrective action. Additionally, appropriate regulatory actions were taken to communicate this batch size increase with run time change and use of the continuous process verification approach.

본 가이드라인 4항을 참조한다. 특정 CM 공정 설계를 고려하여, 허가 신청 자료에 추가 요소를 포함하여야 할 수 있다. 예를 들어 이 사례에서는 서지 지점이 물질의 전환 및 수집 전략에 미치는 영향을 물질의 행방을 포함하여 기술하였다.

Refer to Section 4 of the main guideline. In consideration of the specific CM process design, additional elements may need to be included in a dossier. For instance, in this example, the influence of surge points on the material diversion and collection strategy, including the fate of materials, was described.

이 부록은 본 가이드라인에 기술된 과학적 원칙에 근거하여 정제 완제의약품에 CM을 구현하는 한 가지 접근법을 예시한다. 이 부록의 사례와 접근법은 예시이며, 다른 접근법을 사용할 수 있다. 화학 의약품에 대한 연속 직접 타정 공정의 구현과 관련된 구체적인 고려사항을 제시한다.

This annex exemplifies one approach to implement CM for a tablet drug product based on the scientific principles described in the main guideline. The examples and approaches in this annex are illustrative, and alternative approaches can be used. Specific considerations relating to the implementation of a continuous direct compression process for a chemical entity are presented.

그림 2는 연속 공급, 혼합, 타정 단위공정과 배치 방식의 필름 코팅으로 이루어진 연속 직접 타정 공정을 보여준다. 이 그림은 규제용 공정 흐름도를 나타내려는 것이 아니다.

Figure 2 illustrates a continuous direct compression process that consists of continuous feeding, blending, and tablet compression unit operations, with batch mode film coating. It is not intended to represent a regulatory flow diagram.

NIR 방법을 사용하는 PAT 도구가 혼합 균일성을 모니터링하고 정제 전환을 작동시킨다. 사전에 정한 질량 유량에서의 운전 시간으로 배치 크기 범위를 정하며, 이 경우 전체 시장 수요에 따라 완제의약품 배치 크기는 360~1080 kg이 필요하다.

A PAT tool using an NIR method monitors blend uniformity and triggers tablet diversion. Run time at a predefined mass flow rate is used to define the batch size range; in this case, the overall marketing demand requires batch sizes between 360 and 1080 kg of the drug product.

CM 시스템과 그 관리전략은 산출 물질의 품질을 보증하기 위해 교란의 영향을 완화하도록 설계하였다. 전체 관리전략은 본 가이드라인과 ICH Q8–Q10에 따라 개발하였다.

The CM system and its control strategy were designed to mitigate the impact of disturbances to ensure output material quality. The overall control strategy was developed in accordance with the main guideline and ICH Q8–Q10.

공정 설계 및 개발 중에 공정 관리에 핵심적인 설비 및 공정 변수를 파악하는 QbD(quality-by-design) 접근법을 채택하였다. 또한 물질 품질 특성과, 그것이 단위공정(특히 감량식 공급기(loss-in-weight feeder, LIWF)와 혼합기) 및 제품 핵심품질특성(CQA)에 미치는 영향 사이의 관계를 평가하였다. 주 첨가제의 겉보기 밀도(bulk density)와 원료의약품의 입자 크기 분포(PSD)가 혼합 균일성 및 함량 균일성에 핵심적인 것으로 확인되었다. 첨가제에는 정해진 겉보기 밀도 범위를, 원료의약품에는 3단계(d10, d50, d90) PSD 기준을 각각 적용하였다.

During process design and development, a quality-by-design approach was adopted that identified equipment and process parameters critical to control of the process. Furthermore, the relationships between material quality attributes and their impact on unit operations (particularly the loss-in-weight feeders (LIWFs) and blender) and product critical quality attributes (CQAs) were evaluated. Bulk density of the primary excipient and particle size distribution (PSD) of the drug substance were identified as critical to blend and content uniformity. A defined bulk density range and three-tier (d10, d50, d90) PSD specification were implemented for the excipient and drug substance, respectively.

단위공정과 시스템 구성품(예: NIR 프로브)은 교란이 최종 제품 품질에 미치는 영향을 완화하도록 설계하거나 선정하였다. 전체 설계 원칙은 가능한 경우 중력을 이용하여 물질을 이동시키는 것이다. 시스템 통합 중에는 물질이 축적되거나 비지 않도록 모든 단위공정에 걸쳐 물질 흐름을 조정하였다. 시스템 물질수지는 각 단위공정의 의도한 운전 조건에서의 물질 흐름(즉, RTD)을 이해함으로써 확보하였다. 설비 설계와 운전이 공정 동특성에 미치는 영향은 개별 단위공정의 RTD와, 개별 단위공정과 전환 지점 사이 공정 구간의 RTD로 특성분석하였다. RTD는 처방 중의 원료의약품을 원료의약품과 흐름 특성이 매우 유사한 추적자(tracer)로 대체하여 측정하였다.

Unit operations and system components (e.g., NIR probe) were designed or selected to mitigate the impact of disturbances on final product quality. The overall design principle is, where possible, to use gravity to move material. During system integration, the material flow was coordinated across all unit operations to avoid material accumulation or emptying. System mass balance was obtained through understanding of material flow (i.e., RTD) at the intended operating conditions of each unit operation. The impact of equipment design and operation on process dynamics was characterised by the RTD of individual unit operations, as well as the RTD of process segments between individual unit operations and the diversion point. The RTDs were determined by replacing the drug substance in the formulation with a tracer that has highly similar flow properties to those of the drug substance.

설비 설계 및 통합에서 다음 사항을 중점적으로 다루었다.

The following aspects of equipment design and integration were emphasised:

이 시스템에서는 LIWF가 빠른 동적 교란을 일으킬 수 있다. 이러한 교란은 운전 조건이 바뀔 때(예: 시동 또는 공정 일시정지 중)에도 발생할 수 있다. 따라서 이러한 사건의 모니터링과 관리는 관리전략의 중요한 요소이다. 관리전략에는 NIR 측정, 공정 중 관리(예: 개별 유량 및 총 유량), 핵심공정변수(예: 혼합기 회전 속도)를 포함한 공정 변수, 능동 공정 제어(예: 정제 질량의 피드백 제어)가 포함된다. 모니터링과 관리를 위한 샘플링 전략은 관찰된 공정 동특성을 반영하므로, 관련된 모든 교란을 적절히 감지할 수 있다. 이러한 측면이 함께 작용하여 시스템을 선제적으로 관리할 수 있게 하고, 관리 상태에서의 연속 운전과 사전에 정한 기준에 따른 정확한 폐기 전환을 보증한다.

In this system, the LIWFs may introduce fast dynamic disturbances. These may also occur during changes in operating conditions (e.g., during start-up or process pauses). Therefore, monitoring and control of these events are important elements of the control strategy. The control strategy includes NIR measurements, in-process controls (e.g., individual and total flow rates), process parameters including critical process parameters (e.g., blender rotation speed), and active process controls (e.g., feedback control of tablet weight). The sampling strategy for monitoring and control reflects the observed process dynamics, therefore ensuring adequate detectability of all relevant disturbances. Together, these aspects enable proactive control of the system and ensure continuous operation in a state of control and accurate material diversion to waste based on the predefined criteria.

물질 추적성과 적합 및 부적합 물질의 식별을 보증하기 위해, 사전에 정한 배치 구간마다 고유 코드를 부여한다. 이 사례의 시동/재시동, 일시정지/정지, 종료 전략은 표 3에 정하였다.

Unique codes are assigned to predefined batch segments to ensure material traceability and identification of conforming and non-conforming materials. Start-up/restart, pause/stop, and shutdown strategies for this example are defined in Table 3.

이 사례에서는 유사한 CM 공정과 제어 시스템을 구현한 해당 시설의 기존 경험(즉, 플랫폼 접근법), 상업용 설비를 사용한 후기 단계 제품 개발에서 얻은 제품별 데이터의 가용성, 상업 공정의 규모 독립성(즉, 배치 크기가 운전 시간에 따라 달라짐), 고빈도 데이터 수집을 갖춘 포괄적 관리전략, 그리고 연속 공정 검증을 더 뒷받침하기 위한 매 제조 운전의 실시간 데이터 활용 같은 요소를 고려하여 연속 공정 검증 접근법을 채택하였다. 관리전략은 NIR 측정, LIWF 데이터, 공정 변수 모니터링(예: 혼합기 토크)에서 나오는 그 밖의 데이터 소스를 이용하여 실시간 모니터링, 경향 분석 및 예측 분석을 제공하며, 이로써 CM 시스템의 실시간 안정성과 성능 및 산출 물질 품질을 높은 수준으로 보증한다.

In this example, a continuous process verification approach was adopted, considering elements such as prior facility experience in implementing a similar CM process and control system (i.e., platform approach), availability of product-specific data arising from late-stage product development using the commercial equipment, the scale independence of the commercial process (i.e., batch size varies by run time), a comprehensive control strategy with high-frequency data collection, and the use of real-time data from every manufacturing run to further support continuous process verification. The control strategy provides real-time monitoring, trending, and prediction analysis through the use of NIR measurements, LIWF data, and other data sources arising from monitoring process parameters (e.g., blender torque), thus providing a high degree of assurance of real-time CM system stability and performance and output material quality.

현재 경험을 넘어서는 운전 시간 연장은 연속 공정 검증 접근법과, 제조 변경 보고를 위한 적절한 규제 조치를 함께 사용하여 밸리데이션하였다.

The continuous process verification approach, coupled with appropriate regulatory action for reporting manufacturing changes, was used to validate run time extensions beyond current experience.

본 가이드라인 4항을 참조한다. 특정 CM 공정 설계를 고려하여, 허가 신청 자료에 추가 요소를 포함하여야 할 수 있다. 예를 들어 이 사례에서는 공정 동특성과 균질성에 유의한 영향을 줄 수 있는 요소(예: 디자인 스페이스, 수평 패들 혼합기 내 패들의 수와 방향)를 기술하였다.

Refer to Section 4 of the main guideline. In consideration of the specific CM process design, additional elements may need to be included in a dossier. For instance, in this example, elements that can significantly impact process dynamics and homogeneity (e.g., design space, number of paddles and their orientation in the horizontal paddle blender) were described.

부록 III은 치료용 단백질 원료의약품, 그리고 후속 접합(conjugation)의 중간체로 사용되는 재조합 단백질의 CM 공정과 관련된 추가적인 규제·과학적 고려사항을 제공하여 본 가이드라인을 보완한다. 이 부록은 완전 통합 또는 부분 통합 CM 시스템에 적용할 수 있는 측면을 기술한다. 이 부록에 제시된 논의 사항과 사례는 예시를 위한 것이며 모든 경우를 망라하지 않는다. 다른 접근법을 사용할 수 있다.

Annex III supplements the main guideline by providing additional regulatory and scientific considerations that are relevant to CM processes for therapeutic protein drug substances and recombinant proteins used as intermediates for subsequent conjugation. It describes aspects that could be applied in fully or partially integrated CM systems. The discussion points and examples presented in the annex are provided for illustrative purposes and are not exhaustive. Alternative approaches can be used.

그림 3은 관류 배양 시스템과 호환되는 생물반응기, 연속 포획 크로마토그래피, 바이러스 불활화, 폴리싱 정제 크로마토그래피 컬럼, 바이러스 여과, 접선 유동 여과(TFF)를 통한 버퍼 교환 및 농축으로 특징지어지는 단위공정들로 이루어진 치료용 단백질 연속 제조 공정을 보여준다. 이 그림은 규제용 공정 흐름도를 나타내려는 것이 아니다.

Figure 3 illustrates a continuous manufacturing process for therapeutic proteins that consists of unit operations characterised by a bioreactor compatible with a perfusion culture system, continuous capture chromatography, virus inactivation, and polishing purification chromatography columns, virus filtration, and buffer exchange and concentration through tangential flow filtration. It is not intended to represent a regulatory flow diagram.

이 공정은 관류 세포배양을 연속 하류 크로마토그래피 및 기타 정제 단계와 통합하여 목적 단백질을 연속적으로 포획하고 정제한다. 각 개별 단위공정은 인접 단위공정과 통합되거나, 단위공정을 연결하는 서지 라인 또는 탱크와 통합된다. 전환 지점 D1과 PAT(T1)는 크로마토그래피(Chrom) #1 다음에 있다. 서지 라인 또는 탱크를 사용하면 연속 운전에서 질량 유량이나 공정 동특성의 차이를 수용할 수 있다. CM 시스템의 다른 예에서는 선택한 단계에만 통합 단위공정을 사용할 수 있다.

This process integrates a perfusion cell culture with continuous downstream chromatography and other purification steps to continuously capture and purify the target protein. Each individual unit operation is integrated with adjacent unit operations or with a surge line or tank that connects unit operations. Diversion point D1 and PAT (T1) are located after chromatography (Chrom) #1. Using a surge line or tank allows continuous operations to accommodate differences in mass flow rates or process dynamics. Other examples of CM systems may use integrated unit operations for selected steps.

CM 공정에서는 같은 세포은행의 바이알 하나 또는 여러 개를 한 번 해동하여 한 번의 수확 또는 여러 번의 수확이 이루어질 수 있다. 정해진 수의 원료의약품 배치를 생산하는 데 사용하는 세포은행 바이알의 수 또는 범위를 정하여야 한다. 사용한 세포은행 바이알은 산출된 원료의약품 배치까지 추적 가능하여야 한다.

In CM processes, a single thaw of one or multiple vials from the same cell bank may result in either a single harvest or multiple harvests. The number or range of cell bank vials used to produce the specified number of drug substance batches should be defined. The cell bank vials used should be traceable to the output drug substance batches.

일반적으로 배치 제조에서 안전성을 보증하는 데 사용하는 모든 원칙은 CM에도 적용된다. 안전성은 ICH Q5A에 제시된 원칙에 근거한 세 가지 접근법으로 입증한다. 외래성 인자(예: 세균, 바이러스, 진균, 마이코플라스마)의 관리는 모든 잠재적 오염원(예: 출발물질 및 원료, 제조 작업)에 대한 위해성 평가, 외래성 인자를 제거하고 불활화하는 공정의 능력, 외래성 인자의 부재를 보증하는 시험 능력에 근거하여야 한다. 이 평가에 근거하여, 세포배양과 그 밖의 하류 단계 동안 공정이 오염되지 않은 상태로 유지됨을 입증하기 위해 실시하는 외래성 인자 시험의 종류와 빈도를 포함한 전략을 수립하여야 한다. CM에 고유한 측면은 세포배양 기간이 연장되고, 원료의약품을 얻기 위해 수확한 세포배양 물질을 연속적으로 처리한다는 점이다.

In general, all principles used to ensure safety in batch manufacturing are applicable to CM. Safety is demonstrated by a threefold approach based on the principles outlined in ICH Q5A. Control of adventitious agents (e.g., bacteria, viruses, fungi, mycoplasma) should be based on a risk assessment of all potential sources of contamination (e.g., starting and raw materials, manufacturing operations), the ability of the process to remove and inactivate adventitious agents, and the testing capability to ensure the absence of adventitious agents. Based on this assessment, a strategy should be developed to include the type and frequency of adventitious agent testing undertaken to demonstrate that the process remains free of contamination during cell culture and other downstream steps. An aspect unique to CM is extended cell culture duration and continuous processing of harvested cell culture material to obtain drug substances.

이는 특정 원료의약품 배치를 생성하는 데 사용된 모든 세포배양 물질의 적합성을 입증할 설계상 조치가 마련되어 있어야 함을 의미한다. 외래성 인자 신속 시험 같은 실시간 의사결정을 위한 신기술을 사용하여, 연속 운전 중 더 이른 감지와 적절한 대응으로 오염 사건의 영향을 완화할 수 있다.

This means that design measures should be in place to demonstrate the acceptability of all cell culture material used to generate a given drug substance batch. New technologies for real-time decision making, such as rapid testing for adventitious agents, may be used to mitigate the impact of contamination events by earlier detection and appropriate responses during continuous operation.

오염을 방지하기 위해 사용 중 일회용 설비의 완전성을 보증하여야 한다. 일회용 연결부(예: 튜브 용접, 커넥터)와 구성품은 장기간 사용되거나 교체 빈도가 높을 수 있으므로 잠재적 오염 위험으로 평가하여야 한다. CM의 여과 단계는 배치 제조에 비해 여과 기간이 더 길고, 단위 면적당 처리량이 증가하거나 필터 교체 횟수가 더 많을 수 있다. 이러한 요인을 고려하여, 공정을 중단하지 않고 필터 교체와 필요에 따라 사용 전후 완전성 시험을 할 수 있도록 관리전략과 명확히 정한 체계를 마련하여야 한다. 필터가 고장 나는 경우에 대비하여 물질 전환과 재여과(재처리)에 관한 명확한 전략을 정하여야 한다.

The integrity of single-use equipment during use should be ensured to prevent contamination. Single-use connections (e.g., tube welds, connectors) and components may experience long durations or high change-out frequencies and should be evaluated as potential contamination risks. Filtration steps in CM may be subject to longer filtration periods and potentially increased throughput per unit area or a greater number of filter changes than those under batch manufacturing. Given these factors, a control strategy and a clearly defined scheme should be put in place to allow for filter changes and pre- and post-use integrity testing, as appropriate, without interrupting the process. In the event of a filter failure, a clear strategy for material diversion and refiltration (reprocessing) should be defined.

CM 시스템에는 위해성 평가에 근거하여 오염을 감지할 수 있는 적절한 샘플링 위치를 두어야 하며, 동시에 샘플링 절차로 인해 불필요한 오염 위험이 생기지 않도록 하여야 한다. 샘플링 위치와 빈도는 향상된 제품 및 공정 이해에 근거하여 조정할 수 있다.

The CM system should contain appropriate sampling locations based on risk assessment to enable detection of contamination, while avoiding unnecessary contamination risk introduced through the sampling procedure. The sampling locations and frequency may be adjusted based on improved product and process understanding.

통합 시스템에서는 공정 단계 사이에 유량 조정 또는 기타 목적으로 서지 탱크를 사용할 수 있다. 서지 탱크를 사용하는 경우, 이 서지 탱크에서 제품에 관련되는 RTD, 균일성 및 미생물 위험을 사전에 평가하고 정하여야 한다.

Integrated systems may use surge tanks for flow rate adjustments or other purposes between processing steps. When surge tanks are used, the relevant RTD, uniformity and microbial risks to the product in these surge tanks should be evaluated and defined in advance.

CM에는 자동화 수준이 다른 다양한 모니터링 체계를 적용하기에 적합하다. 예로는 공정 용기나 흐르는 물질 흐름에 직접 설치하는 인라인 센서와 자동 샘플링을 하는 온라인 분석기가 있다. 어떤 접근법을 사용하든, CM 공정의 적절한 단계에서 적절히 모니터링하면 시기적절한 데이터 분석이 가능해져 운전이 관리 상태에 있음을 보증할 수 있다. 경우에 따라 공정 중 물질 또는 산출 물질의 품질을 보증하기 위해 관련 공정 변수를 조정할 수 있다. 인라인/온라인 PAT 능력을 강화하고 공정 모니터링용 자동화 시스템을 개발하면, 일부 품질 특성에 대한 RTRT를 포함할 수 있는 출하시험 전략을 뒷받침하는 연속 모니터링 체계가 가능해진다.

CM lends itself to various monitoring schemes with different levels of automation. Examples include in-line sensors placed directly in a process vessel or flowing material stream and online analysers that conduct automatic sampling. Regardless of the approach used, appropriate monitoring at suitable stages of the CM process enables timely data analysis to ensure operations are in a state of control. In certain cases, relevant process parameters may be adjusted to ensure the quality of in-process or output materials. Enhancing in-line/online PAT capabilities and development of automation systems for process monitoring enable a continuous monitoring scheme in support of a release testing strategy that may include RTRT for some quality attributes.

예를 들어 pH, 삼투질농도, 단백질 농도에 대한 원료의약품 인라인 출하시험과, 순도, 전하 이질성, 응집체, 저분자량 불순물에 대한 온라인 출하시험은, 원료의약품 제조 공정 중 제품 품질 특성의 관리에 핵심적인 것으로 입증된 특정 지점에서 수행할 수 있다.

For example, drug substance in-line release tests for pH, osmolality, protein concentration and online release tests for purity, charge heterogeneity, aggregation, and low-molecular weight impurities can be performed at specific points in the drug substance manufacturing process shown to be critical for control of the product quality attributes.

산출 물질에 대해 수행하는 출하시험을 대표하는 것으로 입증된 공정 중 시험은 전통적인 출하시험 방법의 대체 시험으로 사용할 수 있다. 온라인 또는 인라인 측정용 분석 기술이 없는 품질 특성(예: 역가)에 대해서는 제품 출하를 위해 기존의 오프라인 시험이 필요하다. 마찬가지로 모니터링과 관리를 위한 기존 시험(예: 미생물 분석법 및 긴 처리 시간이 필요한 그 밖의 시험)도 필요할 수 있다.

An in-process test that is demonstrated to be representative of a release test performed on the output material may be used as a surrogate for a traditional release testing method. Conventional offline testing for product release is necessary for quality attributes for which analytical technologies are not available for online or in-line measurements (e.g., potency). Likewise, conventional tests for monitoring and control (e.g., microbiological analytical methods and other tests that require long processing times) might also be needed.

배치 공정에 사용하는 공정 밸리데이션 접근법은 CM 공정에도 적용할 수 있으며, 연장된 운전 시간 동안의 설비 성능, 자동화 시스템의 통합, CM 시스템 전체의 물질 흐름을 추가로 고려한다. 따라서 밸리데이션의 범위는 여전히 CM 시스템이 원하는 품질의 제품을 일관되게 제조할 수 있는 능력을 입증하는 것이다.

Process validation approaches used for batch processes are also applicable to CM processes with additional considerations for equipment performance over extended run times, integration of automation systems, and material flow throughout a CM system. Therefore, the scope of validation continues to demonstrate the ability of the CM system to consistently manufacture a product with the desired quality.

치료용 단백질 CM에서는 공정 성능과 제품 품질의 일관성을 입증하기 위해 선택한 어떤 접근법이든 제품 품질에 잠재적 영향을 줄 수 있는 변동 요인도 고려하여야 한다. 여기에는 세포은행 1회 해동으로부터 생체외 세포연령 한계까지 수집한 수확물에서 정제한 배치 간 변동성과, 여러 번의 세포은행 해동에서 얻은 수확물로 정제한 서로 다른 배치 간 잠재적 변동성이 포함될 수 있다. 변동성은 공정 밸리데이션의 일부로 평가하거나, 타당한 경우 대체 시험으로 평가할 수 있다.

For therapeutic protein CM, any approach chosen to demonstrate the consistency of process performance and product quality should also consider sources of variability that may have a potential impact on product quality. This may include variability between batches purified from harvest materials collected up to the limit of in vitro cell age from a single cell bank thaw, as well as the potential variability between different batches purified from harvests of multiple cell bank thaws. Variability may be evaluated either as part of process validation or through alternative studies, if justified.

타당한 경우 대체 공정 밸리데이션 접근법(예: 연속 공정 검증)을 고려할 수 있다. 대체 공정 밸리데이션 접근법의 적합성을 판단할 때 위해성 평가, 개발 데이터의 적용 가능성, 관리전략, 사전 지식 같은 요소를 고려할 수 있다.

Alternative process validation approaches (e.g., continuous process verification) may be considered when justified. Elements such as risk assessment, applicability of development data, control strategy, and prior knowledge may be considered in determining the suitability of an alternative process validation approach.

CM용 생물반응기는 배치 제조용 생물반응기보다 훨씬 오랜 기간 운전될 수 있다. 생산 세포의 생체외 세포연령 한계를 설정하는 접근법은 생물반응기 운전 방식과 관계없이 다르지 않다. 배치 방식으로 운전하는 생물반응기에 대해 이전에 설정한 생체외 세포연령 한계는, 다른 배양 조건에서 연속 방식으로 운전하는 생물반응기에는 적용되지 않을 수 있다. 생산에 사용하는 생체외 세포연령 한계는 ICH Q5A, Q5B 및 Q5D에 제시된 바와 같이, 파일럿 규모 또는 상업 규모 조건에서 제안한 생체외 세포연령 또는 그 이상까지 증식시킨 생산 세포에서 얻은 데이터에 근거하여야 한다.

Bioreactors for CM may operate for significantly longer periods of time than bioreactors for batch manufacturing. The approach to establish a limit of in vitro cell age for production cells does not differ, regardless of the mode of bioreactor operation. Previously established limits of in vitro cell age for a bioreactor operating in a batch mode run may not be applicable to a bioreactor operating in a continuous mode under different culture conditions. The limit of in vitro cell age used for production should be based on data derived from production cells expanded under pilot-plant scale or commercial-scale conditions to the proposed in vitro cell age or beyond as outlined in ICH Q5A, Q5B and Q5D.

운전 시간 고려사항에는 모든 외래성 인자(예: 바이러스, 세균, 진균, 마이코플라스마)의 관리와 레진 및 막의 수명 같은 요인이 포함되어야 한다. 바이러스 시험은 ICH Q5A에 제시된 바에 따라 실시하여야 하며, 적절한 미생물 관리전략을 수립하여야 한다.

Run time considerations should include factors such as the control of all adventitious agents (e.g., viruses, bacteria, fungi, mycoplasma) and resin and membrane lifetimes. Viral testing should be conducted as outlined by ICH Q5A, and an appropriate microbial control strategy should be established.

바이러스 안전성 및 바이러스 제거(viral clearance)에 관해 ICH Q5A에 제시된 일반 권고사항은 CM에도 계속 적용된다. 권고사항이 CM 시스템에 적용되지 않을 수 있는 경우에는 과학적으로 타당한 대안을 제안할 수 있다.

The general recommendations outlined in ICH Q5A for viral safety and clearance remain applicable for CM. Where recommendations may not be applicable to a CM system, scientifically justified alternatives may be proposed.

부록 IV는 원료의약품 및 완제의약품 통합 CM 공정(이하 통합 공정이라 한다)의 개발과 구현에 관련된 추가적인 규제·과학적 고려사항을 제공하여 본 가이드라인을 보완한다.

Annex IV supplements the main guideline by providing additional regulatory and scientific considerations that are relevant for the development and implementation of integrated drug substance and drug product CM processes (referred to as integrated process(es) hereafter).

이 부록은 저분자 정제 제형의 통합 공정 사례도 제공한다. 이 부록에 기술된 사례와 접근법은 모든 경우를 망라하지 않는다. 다른 접근법을 사용할 수 있다.

This annex also provides an example of an integrated process for a small molecule tablet dosage form. The example and approaches described in this annex are not exhaustive. Alternative approaches can be used.

원료의약품 공정 단계와 완제의약품 공정 단계의 차이를 고려하면 통합 공정을 적절히 설계할 수 있다. 예를 들어 원료의약품 제조와 완제의약품 제조의 공정 단계는 RTD가 다를 수 있으며, 액체 또는 고체 투입 물질 첨가가 주를 이루는지에 따라 공정 중 측정 빈도가 달라질 수 있다. 이러한 차이는 설비, 설비 연결부, 서지 라인 또는 탱크의 선정과, 공정 중 측정 및 물질 전환 위치에 영향을 줄 것으로 예상된다.

Considering the differences between the drug substance and drug product process steps enables appropriate design of an integrated process. For example, process steps for drug substance and drug product manufacturing can have different RTDs, and a prevalence for liquid or solid input material addition can lead to a different frequency of in-process measurements. These differences are expected to influence the selection of equipment, equipment connections, surge lines or tanks, and the locations of in-process measurements and material diversion.

그림 4는 규제용 공정 흐름도를 나타내려는 것이 아니며, 완전 연속 원료의약품 및 완제의약품 통합 공정을 보여준다. 그림에는 다음 요소가 나타나 있다.

Figure 4, which is not intended to represent a regulatory flow diagram, illustrates a fully continuous integrated drug substance and drug product process. It shows the following elements:

이 사례에서는 흐름 반응기를 이용한 화학 반응, 연속 결정화, 십자흐름 여과를 사용하여 원료의약품을 고농도 결정 슬러리로 얻는다. 혼합, 과립화, 건조, 분쇄, 타정, 코팅 단위공정으로 이루어진 습식 과립 공정을 사용하여 정제 완제의약품을 얻는다. 완제의약품 제조에 습식 과립 공정을 선택하였으므로 원료의약품 공정과 완제의약품 공정을 연속 여과 라인으로 통합할 수 있다. 농축된 결정 슬러리는 원료의약품 공급원이자 과립화 액체의 역할을 함께 한다. 서지 라인이나 탱크는 사용하지 않는다.

In this example, chemical reaction using flow reactors, continuous crystallisation, and crossflow filtration are used to obtain the drug substance as a highly concentrated crystal slurry. A wet granulation process consisting of blending, granulation, drying, milling, compression and coating unit operations is used to obtain a tablet drug product. The selection of a wet granulation process for the manufacture of the drug product permits the drug substance and drug product processes to be integrated through the continuous filtration line. The concentrated crystal slurry functions as both the drug substance source and the granulation fluid. No surge lines or tanks are used.

통합 공정 설계에는 예를 들어 다른 정제 방법, 서지 탱크, 배치 단위공정과 연속 단위공정의 혼용 등을 포함한 다른 공정 구성도 사용할 수 있다. 원료의약품 순도를 어떻게 보증하는지에 관한 상세 내용을 제공하여야 한다.

Other process schemes—including, for example, different purification methods, surge tanks, mix of batch and continuous unit operations—could also be used in the design of an integrated process. Details should be provided on how drug substance purity is ensured.

그림 4에 나타낸 것처럼 모니터링 지점은 여러 공정 구간(즉, 첫 번째 원료의약품 반응기부터 T1 위치까지, T1에서 T2까지의 공정 단계 등)을 만든다. 샘플링 전략은 개별 단계, 공정 구간 또는 전체 공정의 RTD 특성분석에 근거할 수 있다. 이 사례에서는 적절한 샘플링 빈도, 시험방법, 측정 소요 시간, 기기 능력을 고려할 때 원료의약품 공정 구간의 RTD가 원료의약품 품질을 실시간으로 모니터링하기에 적합한 시간 범위를 제공한다. T1/D1 위치는 필요에 따라 오프라인 시험용 원료의약품 샘플링이나 원료의약품 전환에 사용한다. 물질 전환은 질량 흐름에 영향을 주므로, RTD를 고려하여 하류 공정에서 보정 전략이 필요할 수 있다.

Monitoring points create several process segments, as illustrated in Figure 4 (i.e., from the first drug substance reactor up to location T1, process steps from T1 to T2, etc.). The sampling strategy could be based on RTD characterisation of individual steps, process segments, or the entire process. In this example, the RTD of the drug substance process segment provides a suitable time frame to monitor drug substance quality in real time, considering an appropriate sampling frequency, test method, time needed for measurement, and instrument capability. Location T1/D1 is used for sampling drug substance for offline testing or for diversion of drug substance, as necessary. Diversion of material impacts mass flow and may require a compensation strategy in the downstream operations considering the RTD.

DOE 또는 기타 적절한 시험으로 파악한 허용 가능한 변동(경미한 교란 포함)은 공정 관리전략에 반영한다. 이 사례에서는 물질 첨가와 반응기의 공정 변수 범위, 그리고 허용 가능한 교란의 크기와 지속 시간을 결정화 단계의 정제 능력 범위 안에 있는 것으로 입증된 변동에 근거하여 정하므로, 원료의약품의 순도와 불순물 프로파일에 부정적 영향이 없다. 모든 부적합 물질이 확실히 전환되도록, 설정된 한계값에는 위험 기반의 추가 안전 여유를 포함한다. 이 한계값을 벗어나는 변동이 생기면 물질 추적성을 위한 적절한 방법(예: RTD 모델)을 사용하여 물질을 전환한다.

Allowable variations (including minor disturbances) identified through DOE or other suitable studies are incorporated into the process control strategy. In this example, the process parameter ranges for material additions and reactors, as well as the magnitude and duration of an allowable disturbance, are based on the variations shown to be within the purification capability of the crystallisation step, so there would be no adverse impact on the drug substance purity and impurity profile. An additional risk-based safety margin is included in the established thresholds to ensure all non-conforming material is diverted. Variations outside these thresholds result in material diversion using a suitable method for material traceability (e.g., RTD model).

설비 성능을 지속적으로 평가하면 잠재적 문제를 예측하고 예방하는 데 도움이 되며, CM 공정이 시간이 지나도 의도한 대로 운전될 수 있는 능력을 보증한다. 그러한 예로 두 가지가 있다: (1) 연속 여과 중 필터 포화(최대 압력)를 평가하고 필터 고장을 방지하기 위해 필터 배압을 모니터링하는 것, (2) LIWF를 사용한 물질 공급 중 공급기의 낮은 충전 수준을 알리기 위해 최대 용량 대비 공급기 스크루 속도를 모니터링하는 것이다. 설비 성능 모니터링은 특히 긴 운전 시간 동안 공정 관리를 어떻게 보증할지를 뒷받침하는 데 사용할 수 있다.

Ongoing assessment of equipment performance helps predict and prevent potential problems and ensures the ability of a CM process to operate as intended over time. Two such examples are: (1) during continuous filtration, monitoring filter back pressure to evaluate filter saturation (maximum pressure) and prevent filter failure; and (2) during material feeding using LIWFs, monitoring the feeder screw speed in relation to its maximum capacity to inform low feeder fill-level. Monitoring of equipment performance could be used to support how process control will be ensured, especially during long run times.

원료의약품 및 완제의약품 통합 공정의 개별 단위공정은 변환 유형(예: 화학적 변환 대 물리적 변환)과 설비 내 체류시간의 차이로 인해 서로 다른 시점에 원하는 운전 조건에 도달할 수 있다. 이러한 차이가 있는 경우, 시동 및 정지 순서를 신중히 계획하면 폐기물이 줄어든다.

Individual unit operations of an integrated drug substance and drug product process could achieve desired operating conditions at different times due to differences in the type of transformation (e.g., chemical versus physical transformation) and the residence time in the equipment. When such differences occur, careful planning of start-up and shutdown sequences reduces waste.

RTD 특성분석은 본 가이드라인을 참조한다. 통합 공정에는 액체 공정 흐름과 고체 공정 흐름이 있으므로, 흐름 내 물질의 물리적 상태(예: 용액, 슬러리, 고체)를 고려하여 여러 공정 구간의 특성분석에 서로 다른 접근법이나 추적자를 사용할 수 있다.

Refer to the main guideline for RTD characterisation. As an integrated process has liquid and solid process streams, different approaches or tracers may be used to characterise various process segments considering the physical state of material in the flow stream (e.g., solution, slurry, solid).

원료의약품 및 완제의약품 통합 공정에서 원료의약품을 분리하지 않더라도, ICH Q6A 및 기타 관련 ICH 가이드라인에 따라 원료의약품 기준 및 시험방법을 정하고 그 타당성을 입증하여야 한다. 원료의약품 기준 및 시험방법을 설정하면 원료의약품의 품질이 정의될 뿐 아니라, 수명주기 활동(예: 시설 변경)의 관리, 이상사례 및 제품 회수 조사, 약전 각조 개발, 표준품 확립이 용이해진다.

Even though the drug substance is not isolated in an integrated drug substance and drug product process, a drug substance specification should be defined and justified in accordance with ICH Q6A and other relevant ICH guidelines. Institution of a drug substance specification defines the quality of the drug substance, as well as facilitates the management of lifecycle activities (e.g., facility changes), investigation of adverse events and product recalls, development of pharmacopeial monographs, and the establishment of a reference standard.

원료의약품 기준 및 시험방법은 설정하여야 하지만, 통합 공정이 적절히 관리되는 경우에는 원료의약품 시험이 일상적으로 요구되지 않을 수 있다. 일련의 공정 성능 기준을 정하여, 그 공정 성능 기준을 충족하면 원료의약품을 "시험한다면 기준에 적합"한 것으로 간주할 수 있게 할 수 있다. 제품 수명주기 동안 원료의약품 품질을 포괄적으로 모니터링하기 위해, 적절한 위치에서 관련 샘플링 계획에 따라 정제된 원료의약품을 시험하여 원료의약품 기준 적합성을 주기적으로, 그리고 사건 발생 시 확인하여야 한다. 주기적 확인의 빈도를 정하고 그 타당성을 입증하여야 한다. 원료의약품의 주기적 확인은 미리 선정한 배치 및/또는 미리 정한 시간 간격(예: 5번째 배치마다, 또는 제조가 드문 경우 연 1회)에 근거할 수 있다.

Although a drug substance specification should be instituted, drug substance testing may not be required on a routine basis when the integrated process is appropriately controlled. A set of process performance criteria may be defined such that the drug substance could be considered “conforms to specification, if tested” when those process performance criteria are met. To ensure there is a comprehensive monitoring of the quality of the drug substance during the lifecycle of the product, conformance to the drug substance specification should be verified on a periodic and event-driven basis by testing the purified drug substance at an appropriate location using a relevant sampling plan. The frequency of the periodic verification should be defined and justified. Drug substance periodic verification can be based on pre-selected batches and/or at predetermined time intervals (e.g., every 5th batch or if manufactured infrequently, annually).

사건 기반 확인은 위험을 고려하여 공급업체, 출발물질, 합성 조건의 변경 또는 그 밖의 요인으로 시작될 수 있다. 주기적 시험에 관한 추가 상세 내용은 ICH Q6A를 참조한다.

Event-based verifications could be triggered by a change in supplier, starting material, synthesis conditions, or other factors considering risk. Refer to ICH Q6A for additional details on periodic testing.

원료의약품을 시험할 수 있도록 공정 설계에 적절한 검체 채취 위치를 반영하여야 한다(예: 그림 4의 위치 T1). 시험을 위해 검체에 가하는 변경(예: 결정형 시험을 위한 결정 슬러리 건조)은 시험방법에 반영하여야 한다. 검체 채취 위치는 원료의약품 기준 및 시험방법에 명시하여야 한다.

Appropriate sampling locations should be incorporated into the process design to enable testing of the drug substance (e.g., location T1 in Figure 4). Any modifications made to the sample to enable the test (e.g., drying of the crystal slurry for testing crystalline form) should be incorporated into the test methodology. Sampling locations should be identified in the drug substance specification.

원료의약품을 분리하지 않더라도 잠재적 불순물(예: 유연물질, 잔류용매, 촉매)의 기원과 거동, 불순물 제거의 완건성, 원료의약품에서 완제의약품으로의 불순물 이월(carryover)을 허가 신청 자료에 제출하여야 한다. 불순물 생성 및 제거의 관리는 전체 관리전략에 통합하여야 한다.

Although the drug substance is not isolated, the origin and fate of potential impurities (e.g., related substances, residual solvents, catalysts), robustness of impurity clearance, and impurity carryover from the drug substance into the drug product should be provided in the dossier. The control of impurities formation and clearance should be integrated into the overall control strategy.

통합 공정에서는 ICH Q6A에 따라 타당성이 입증되지 않는 한, 일반적으로 원료의약품 품질과 관련된 특성을 완제의약품 기준 및 시험방법에 포함한다. 따라서 통합 공정의 완제의약품 기준 및 시험방법에는 적절한 경우 원료의약품 유연물질, (원료의약품 합성에 사용된) 잔류용매, 원소불순물 등을 포함하여야 한다. 완제의약품 기준 및 시험방법의 규정 불순물은 원료의약품 기준 및 시험방법의 규정 불순물과 다를 수 있다.

In integrated processes, attributes typically associated with the drug substance quality are generally included in the drug product specification unless justified per ICH Q6A. Therefore, the drug product specification in an integrated process should include drug substance-related substances, residual solvents (used in drug substance synthesis), elemental impurities, etc., when appropriate. The specified impurities in the drug product specification may differ from the specified impurities in the drug substance specification.

일부 시험(예: 앞서 기술한 원료의약품 주기적 확인 시험)은 원료의약품 정제 단계 이후(완제의약품 형성 이전)에 수행해야 할 수 있으므로, 완제의약품 기준 및 시험방법 표에 검체 채취 위치를 적절히 명시하여야 한다.

Sampling location should be appropriately identified in the drug product specification table, as some testing (e.g., testing for drug substance periodic verification as described above) may need to be performed following the drug substance purification step (before drug product formation).

그림 4에 근거한 통합 공정의 원료의약품 및 완제의약품 시험 접근 방식의 예를 표 4에 제시하였다. 나열된 시험 항목은 이 예에 관련된 것으로 간주된다. 적절한 시험 항목과 시험 계획을 선정할 때에는 각 통합 공정의 구체적 세부사항을 고려하여야 한다.

An example of a drug substance and drug product testing approach for an integrated process based on Figure 4 is shown in Table 4. The test attributes listed are considered relevant for this example. The specific details of each integrated process should be considered in the selection of the appropriate test attributes and testing plan.

원료의약품을 분리하지 않더라도, 공정 개발 중에 소규모의 계획된 전환(diversion)을 활용하여 상업용 원료의약품을 대표하는 배치 데이터를 확보하여야 한다.

Although the drug substance is not isolated, small, planned diversions during process development should be used to obtain batch data that is representative of commercial drug substance.

통합 공정에서는 원료의약품을 분리·보관하지 않으므로, 재시험일을 정하기 위한 원료의약품 안정성 데이터는 해당되지 않는다. 원료의약품 안정성 데이터는 자체 표준품의 보관을 뒷받침하거나 제품 안정성 프로파일을 이해하는 등 다른 측면에서는 적절할 수 있다. 보관 시간(hold time)을 설정하면 생산 중단 시 원료의약품을 일시적으로 보관할 수 있다.

Drug substance stability data to define a re-test period is not applicable as the drug substance is not isolated and stored in an integrated process. Drug substance stability data may be appropriate for other aspects, such as to support the storage of in-house reference standards and to gain an understanding of product stability profiles. Institution of a hold time enables temporary storage of drug substance during an interruption in production.

ICH 안정성 가이드라인과 본 가이드라인 4.5항은 통합 공정으로 제조한 완제의약품에 적용된다.

The ICH stability guidelines and Section 4.5 of the main guideline are applicable to drug product made by an integrated process.

원료의약품 및 완제의약품 정보는 허가 신청 자료의 해당 CTD 항목인 3.2.S 및 3.2.P에 각각 제출할 수 있다. 원료의약품과 완제의약품을 통합하는 공정 단계에 대한 설명은 각 항목과의 관련성에 근거하여 기재할 수 있다. 예를 들어, 이 부록에 제시한 공정 예에서 연속 여과 공정은 원료의약품의 농축과 관련되므로 CTD 3.2.S 항목에 기술할 수 있다. 통합 공정 흐름도는 CTD 3.2.P 항목에 제출하고 3.2.S 항목에서 이를 참조할 수 있다.

Drug substance and drug product information could be provided in the respective CTD sections 3.2.S and 3.2.P of the dossier. A description of the process step that integrates the drug substance and drug product could be based on its relevancy to the respective section. For example, in the process example provided in this annex, the continuous filtration process could be described in CTD section 3.2.S as it is related to concentration of the drug substance. The integrated flow diagram can be provided in CTD section 3.2.P and referenced in section 3.2.S.

이 부록은 연속 제조 중 발생할 수 있는 일시적 외란(이하 이 부록에서 "외란"이라 한다)을 관리하는 접근 방식의 예를 기술한다. 여기에 제시한 논의 사항이 전부를 망라한 것은 아니다. 대체 접근 방식을 사용할 수 있다.

This annex describes examples of approaches for managing transient disturbances (hereafter referred to as disturbances in this annex) that may occur during CM. The discussion points presented here are not exhaustive. Alternative approaches can be used.

외란은 물질 품질의 변동을 초래할 수 있다. 앞선 공정 단계에서 발생한 일부 변동이 물질 품질에 미치는 영향은 후속 공정 단계에서 해소될 수 있다. 변동의 정도와 후속 단계에서 이를 해소할 수 있는 능력은 외란의 진폭, 지속 시간 및 빈도의 영향을 받는다. 이러한 변수의 허용 범위를 파악하고 적절한 허용기준을 설정하면 효과적인 외란 관리 전략을 수립할 수 있다.

Disturbances may result in a variation in material quality. The impact of some variations on material quality in an earlier process step may be resolved by downstream process steps. The extent of variations and the ability to resolve them in subsequent steps are impacted by the amplitude, duration, and frequency of the disturbance. Identification of tolerable ranges for these parameters and establishing appropriate acceptance criteria will enable the development of an effective strategy for managing disturbances.

제조업자는 외란의 영향을 이해하기 위해 다양한 방법론(예: DOE, 체류시간분포(RTD) 연구, 또는 두 가지의 조합)을 사용할 수 있다. RTD 모델에 근거한 깔때기 도표(funnel plot) 예측은 외란의 진폭과 지속 시간이 물질 품질에 미치는 정성적·정량적 영향을 이해하는 데 유용한 도구가 될 수 있다. 그림 5는 완제의약품 연속 제조 공정(부록 II의 예와 유사)에서 원료의약품 공급에 대한 깔때기 도표를 보여준다. 깔때기 도표는 RTD 모델 개발에 사용된 제형, 공정 조건 및 시스템 구성에 고유하다. 깔때기 도표의 정보는 외란에 대한 적절한 허용기준을 선정하는 데 도움이 된다.

Manufacturers may use various methodologies (e.g., DOE, RTD studies, a combination of both) to understand the impact of disturbances. Funnel plot predictions based on an RTD model can be a useful tool to understand the qualitative and quantitative impact of the amplitude and duration of a disturbance on material quality. Figure 5 shows a funnel plot for drug substance feeding in a drug product CM process (similar to the example in Annex II). Funnel plots are specific to the formulation, process conditions, and system configuration used in RTD model development. Information from the funnel plot helps to inform the selection of appropriate acceptance criteria for disturbances.

예를 들어, 다음 깔때기 도표의 점선은 90초 미만 지속되는 +/- 20%의 외란이 혼합물 중 약물 농도를 표시량(LC)의 90–110% 밖으로 벗어나게 하지 않음을 보여준다.

For example, the dotted lines in the following funnel plot show that a disturbance of +/- 20% lasting less than 90 seconds would not cause the drug concentration in the blend to exceed the 90–110% label claim (LC).

제조업자는 연속 제조 시스템의 구체적 세부사항과 외란이 물질 품질에 미치는 위험을 고려하여 외란을 관리하는 다양한 접근 방식을 개발할 수 있다. 외란의 서로 다른 위험을 고려한 세 가지 예를 아래에 제시한다.

Manufacturers may develop various approaches to manage disturbances considering the specific details of the CM system and the risk to material quality from disturbances. Three examples considering different risks of a disturbance are provided below:

이 예들은 모니터링하는 다른 모든 변수가 사전에 정한 허용기준을 충족한다는 전제에서, 부록 II에 기술한 것과 유사한 연속 제조 공정에서 감량식 공급기(loss-in-weight feeder, LIWF)의 외란이 혼합물 중 약물 농도에 미치는 영향에 초점을 둔다. 이 예들은 깔때기 도표(그림 5)의 정보를 사용하며, 논의를 위해 LIWF 외란의 크기와 지속 시간에 대한 허용기준을 80초 동안 지속되는 +/- 20%로 가정한다. 이 예들은 선정된 시나리오에서 외란 관리 시 중요한 고려사항을 설명하는 데 도움이 되며, 이는 원료의약품 및 다른 연속 제조 공정에도 적용될 수 있다.

These examples focus on the impact of disturbance from a loss-in-weight feeder (LIWF) on the drug concentration in the blend for a CM process similar to that described in Annex II, given that all other parameters being monitored meet the predefined acceptance criteria. These examples use the information in the funnel plot (Figure 5) and, for the purpose of discussion, assume that the acceptance criteria for the magnitude and duration of an LIWF disturbance is +/- 20% lasting for 80 seconds. These examples help illustrate the important considerations in management of disturbances under selected scenarios, which may also be applicable to drug substances and other CM processes.

설명: 그림 6은 원료의약품 LIWF에서 40초 동안 지속되는 드문 일시적 +20% 유량 급증을 보여주며, 이는 사전에 정한 외란 허용기준 이내이다. 이 외란은 정상 운전 조건으로 돌아오기 전까지 혼합기에 공급되는 원료의약품의 양을 증가시킨다. 깔때기 도표(그림 5)는 이 외란 이후에도 역혼합(back mixing)으로 인해 혼합물 중 원료의약품 농도가 90–110% 허용기준 이내로 유지됨을 보여준다. 혼합물이 90–110% 이내임을 확인하기 위해 적절한 위치에서의 원료의약품 농도 측정(예: 타정기 피드 프레임에서의 NIR 측정)과 같은 추가 품질 점검을 고려할 수 있다.

Description: Figure 6 illustrates a drug substance LIWF with an infrequent transient +20% flow spike lasting 40 seconds, which is within the predefined acceptance criteria for disturbances. This disturbance causes an increase in the amount of the drug substance fed into the blender, before returning to normal operating condition. The funnel plot (Figure 5) shows that following this disturbance, the drug substance concentration in the blend remains within the 90–110% acceptance criteria, due to back mixing. An additional quality check, such as measurement of the drug substance concentration at a suitable location (e.g., NIR measurements at the tablet press feed frame) could be considered, to confirm the blend is within 90–110%.

영향: 이 외란은 정상 운전에서 벗어난 이탈이지만, 외란의 크기/진폭과 제품 품질이 사전에 정한 허용기준을 충족하므로 산출 물질의 품질은 영향을 받지 않는다.

Impact: Although this disturbance represents an excursion from normal operation, the quality of the output material is not affected as the magnitude/amplitude of the disturbance and product quality meet their predefined acceptance criteria.

조치: 물질을 전환하지 않는다. 산출 물질의 수집을 계속하며, 공정도 계속 운전한다. 이러한 외란은 개발 중에 평가되었고 물질 품질에 미치는 영향이 이해되어 있으므로 조사는 필요하지 않다.

Action: No material is diverted. Collection of the output material continues, and the process continues to operate. No investigation is needed, because such a disturbance has been evaluated during development and impact on material quality is understood.

설명: 그림 7은 원료의약품 LIWF에서 300초 동안 지속되는 예기치 않은 일시적 +20% 유량 급증을 보여준다. 이 외란은 사전에 정한 외란 허용기준을 벗어난다. 이 외란은 정상 운전 조건으로 돌아오기 전까지 혼합기에 공급되는 원료의약품의 양을 증가시킨다. 깔때기 도표(그림 5)는 이 외란 이후 혼합물 중 원료의약품 농도가 90–110% 허용기준을 벗어남을 보여준다. 적절한 위치에서의 원료의약품 농도 측정(예: 타정기 피드 프레임에서의 NIR 측정)과 같은 추가 품질 점검으로 혼합물이 110%를 초과함을 확인한다.

Description: Figure 7 illustrates a drug substance LIWF with an unexpected transient +20% flow spike lasting 300 seconds. The disturbance is outside the predefined acceptance criteria for disturbances. This disturbance causes an increase in the amount of the drug substance fed into the blender before returning to normal operating condition. The funnel plot (Figure 5) shows that following this disturbance, the drug substance concentration in the blend exceeds the 90–110% acceptance criterion. An additional quality check, such as measurement of the drug substance concentration at a suitable location (e.g., NIR measurements at the tablet press feed frame), confirms the blend exceeds 110%.

영향: 외란 지속 시간이 사전에 정한 허용기준을 초과하므로 산출 물질의 품질이 부정적인 영향을 받는다.

Impact: The quality of the output material is adversely impacted as the disturbance duration exceeds the predefined acceptance criteria.

조치: 사전에 정한 절차에 따라 부적합 물질을 전환하는 동안 공정은 계속 운전하며, 전환 시작 및 종료 시점은 자동화 시스템이 관리한다. 부적합 물질이 완전히 전환되면 시스템은 정상 물질 수집 모드로 돌아간다. 필요한 경우 근본 원인을 규명하기 위해 동시 조사를 시작한다.

Action: The process continues to operate while the non-conforming material is diverted according to a pre-established procedure, and the time to start and end diversion is controlled by the automation system. The system returns to normal material collection mode when the non-conforming material is completely diverted. If needed, a concurrent investigation is initiated to determine root cause.

전환량: 전환되는 물질의 양은 사용하는 관리전략(물질 전환의 구체적 개시 조건 포함)과, 외란이 검출된 시점부터 물질 전환이 끝나는 시점까지의 공정 동특성에 따라 달라진다. RTD에 신뢰구간을 포함하면 모든 부적합 물질이 배치에서 전환되도록 보장하는 안전 여유가 확보된다. 물질 전환 기준을 설정할 때에는 검체 채취 전략, 물질을 추적·제거할 수 있는 능력 등 추가 요소를 고려한다.

Diverted Amount: The amount of material diverted depends on the control strategy used (including specific triggers for material diversion) and on the process dynamics from the point of disturbance detection and the point at which material diversion ends. Inclusion of confidence intervals in the RTD provides a safety margin to ensure all non-conforming material is diverted from the batch. Additional factors, such as the sampling strategy and the ability to trace and remove materials, are considered in establishing the criteria for material diversion.

설명: 그림 8은 원료의약품 LIWF에서 각각 40초 동안 지속되는 여러 차례의 빈번한 일시적 +20% 유량 급증을 보여주며, 그 결과 혼합기에 공급되는 물질의 양에 변동이 생긴다.

Description: Figure 8 illustrates a drug substance LIWF with multiple frequent transient +20% flow spikes, each lasting 40 seconds, resulting in variability in the amount of material fed into the blender.

영향: 각 외란은 사전에 정한 외란 허용기준을 충족하지만, 짧은 기간 동안 높은 빈도로 발생한다. 이 예에서는 시스템이 이러한 여러 외란을 충분히 감쇠시키지 못하여 부적합 물질이 발생한다.

Impact: Although each disturbance meets the predefined acceptance criteria for disturbances, it occurs with a high frequency over a short time period. In this example, the system cannot dampen these multiple disturbances sufficiently, thus resulting in non-conforming materials.

조치: 이러한 외란이 시스템 성능과 산출 물질 품질에 미치는 영향을 면밀히 모니터링한다(예: NIR 방법, 관리전략의 다른 요소). 관리전략의 요소 하나 이상이 사전에 정한 허용기준을 충족하지 못할 때까지 공정 운전과 제품 수집을 계속한다. 기준을 더 이상 충족하지 못하면 사전에 정한 절차에 따라 물질을 전환한다. 고빈도 외란이 지속되면 공정 운전을 일시 중지할 수 있다. 이러한 빈번한 외란의 근본 원인을 파악하기 위해 조사를 수행한다. 이러한 조사를 통해 설비 고장과 핵심품질특성에 대한 부정적 영향을 방지하기 위한 예방조치를 취하고, 공정 성능(예: 완건성)을 보장하는 등의 조치를 할 수 있다. 공정 능력 평가 또는 기타 평가도 필요할 수 있다. 외란 관리를 돕기 위해 외란 빈도에 대한 허용기준 설정도 고려할 수 있다.

Action: The impact of these disturbances on system performance and output material quality is monitored closely (e.g., NIR method, other elements of the control strategy). Process operation and product collection continue until one or more elements of the control strategy do not meet the predefined acceptance criteria. When a criterion is no longer met, the material is diverted according to a pre-established procedure. If high-frequency disturbances persist, process operation may be paused. An investigation is conducted to understand the root cause for these frequent disturbances. Such investigations enable preventative actions to be taken to avoid equipment failure and adverse impact on critical quality attributes, ensure process performance (e.g., robustness), etc. Assessment of process capability or other evaluations may also be warranted. Setting acceptance criteria for the frequency of disturbances could also be considered to aid the management of disturbances.

전환량: 전환량은 이 부록 3.2항에 기술한 것과 같다. 전환된 물질과 배치 전체의 처리는 조사 완료 시 평가한다.

Diverted Amount: The amount diverted is the same as described in Section 3.2 of this annex. The disposition of the diverted material and the entire batch is assessed upon completion of the investigation.