부록 I: 예시ANNEX I: ILLUSTRATIVE EXAMPLES

부록 IA 및 IB: 제조공정의 확립된 조건 설정Annex IA and IB: Identification of Established Conditions for the Manufacturing Process

• 향상된 지식은 불확실성의 감소로 이어져, 최소 접근법에서 처음에 잠재적으로 핵심적이라고 간주된 물질 특성이나 공정 변수가 실제로는 핵심적이지 않다는 것, 즉 제품 품질에 영향을 미치지 않으며 따라서 EC가 아니라는 것을 입증할 수 있다.
• 위험관리 활동에 따라 보고 범주가 달라질 수 있다. 예를 들어 핵심공정변수(CPP) 변경을 사전승인에서 신고로 바꿀 수 있다. 성능 기반 접근법을 사용하는 경우, 온라인 모니터링으로 품질이 보증되므로 일부 공정 변수는 EC로 분류되지 않을 수 있다. 이 경우 공정 변수의 통상적인 운전 조건은 보충 정보로 제공된다. 제조 중에는 기대하는 결과를 얻기 위해 공정 변수를 조정할 수 있다. 인라인 공정분석기술(PAT, Process Analytical Technology) 시험(예: NIR)과 관련된 위험은 수명주기 전반에 걸쳐 적절히 관리하여야 한다. 품질관리에 사용되는 인라인 PAT 시험은 EC로 간주된다.

• Enhanced knowledge may lead to a reduction in uncertainty, demonstrating that a material attribute or process parameter initially considered potentially critical in a minimal approach is not actually critical, i.e., does not have an impact on product quality and, therefore, is not an EC.
• Risk management activities could lead to different reporting categories e.g., a change from prior approval to a notification for a change to a CPP. Where the performance-based approach is used, some process parameters may not be classified as ECs due to assurance of quality being provided by online monitoring. In this circumstance, the typical operating conditions for process parameters are provided as supportive information. During manufacture, the process parameters may be adjusted to deliver the expected outcome. The risks related to the in-line PAT (Process Analytical Technology) tests, e.g., NIR, should be appropriately managed throughout the lifecycle. In-line PAT tests used for quality control are considered ECs.

부록 IA: 제조공정의 확립된 조건 설정 - 화학의약품Annex IA: Identification of Established Conditions for the Manufacturing Process - Chemical Medicinal Product

역자 안내: 회색 칸은 원문에서 회색으로 표시한 칸으로 확립된 조건(EC)이 아닌 정보이고, 흰 칸은 EC입니다(원문과 같게 표시).

의견 / 타당성Comments / Justification

최소 변수 기반 접근법Minimal Parameter-Based Approach

• API PSD EC: 개발 과정에서 API의 입자크기분포(PSD)가 혼합 균일성과 용출에 미치는 영향을 배제할 수 없었다. PSD는 20-50 um 범위 밖에서는 연구되지 않았으며, 이 범위가 EC이다.
• 보고: 이 범위를 벗어나는 변경이 혼합 균일성과 용출에 미치는 영향은 알려져 있지 않으며, 제품 품질에 대한 위험은 잠재적으로 높다. 따라서 향후 이 범위를 벗어나는 모든 변경은 적절한 연구와 자료를 근거로 PA로 보고한다. 상업 생산 단계에서 얻은 지식(예: 더 좁은 범위에서 관찰된 더 나은 공정 관리)에 근거하여 EC 범위를 좁히는 변경은 저위험으로 간주되어 NL로 보고한다.

• API PSD EC: The impact of particle size distribution (PSD) of API on blend homogeneity and dissolution could not be excluded during development. PSD was not studied outside the range of 20-50 um; this range is an EC.
• Reporting: The impact of a change outside this range on blend homogeneity and dissolution is unknown, and the risk to product quality is potentially high. As a result, any future change outside the range would be reported as PA, supported by appropriate studies and data. Changes to tighten the EC range based on knowledge gained during the commercial phase (e.g., better process control observed at tighter ranges) are considered low risk and reported as NL.

API 수분

API Moisture

• EC: API 수분 함량이 함량균일성에 영향을 주는 혼합물 유동성에 미치는 영향은 개발 과정에서 합리적으로 배제할 수 없었고, 더 자세히 연구되지도 않았다. 설정값은 제한된 양의 개발 및 제조 자료에 근거한다. 따라서 API 수분 함량은 EC로 간주된다.
• 보고: 후속 공정에서 정제 타정기의 동력 보조 공급기(power-assisted feeder)가 함량균일성 부적합 위험을 완화하므로, 이 EC의 변경은 중등도 위험으로 간주된다. 이 변경은 NM으로 보고한다.

• EC: The impact of API moisture content on blend flowability, which impacts content uniformity, could not be reasonably excluded during development and has not been further studied in detail. The set point value is based on a limited amount of development and manufacturing data. API moisture content is therefore considered an EC.
• Reporting: A change in this EC is considered moderate risk since downstream processing involves a power-assisted feeder in the tablet press which mitigates the risk of content uniformity failure. The change is reported as NM.

혼합 설비:

Blend Equipment:

• EC: 개발 과정에서는 한 가지 형식의 혼합 설비(V형 혼합기)만 검토되었다. 지식이 제한적이므로 혼합기 형식은 EC로 간주된다.
• 보고: 이 EC의 변경은 중등도 위험으로 간주되므로 NM으로 보고한다.

• EC: Only one type of blending equipment (V-blender) was considered in development. Due to the limited knowledge, blender type is considered an EC.
• Reporting: A change in this EC is considered moderate risk and therefore is reported as NM.

혼합 속도 및 시간:

Blend speed and time:

• EC: 사용한 혼합 속도와 시간은 기술된 설정값을 넘어서는 자세히 연구되지 않았다. 설정값은 제한된 양의 개발 및 제조 자료에 근거한다. 따라서 설정값과 균일성 기준은 EC로 간주된다.
• 보고: 이들 변수의 설정값 변경에 따른 위험을 평가할 때, 검출 체계가 균일성의 교란을 포착하기에 충분하다는 것이 입증되었다. 따라서 이들 공정 변수와 기준의 변경은 NM으로 보고한다.

• EC: Blend speeds and times utilised have not been studied in detail beyond the set points described. The set point values are based on a limited amount of development and manufacturing data. Therefore, the set points and the homogeneity specification are considered ECs.
• Reporting: When assessing the risk of changing set points for these parameters, it was demonstrated that detection mechanisms are sufficient to capture disturbances in homogeneity. Therefore, changes in these process parameters and specification are reported as NM.

향상된 변수 기반 접근법Enhanced Parameter-Based Approach

• API PSD: EC: API의 PSD가 혼합 균일성과 용출에 미치는 영향이 충분히 이해되었다. 실험계획법(DoE)으로 5-200 um 범위의 PSD를 연구하였다. API PSD는 용출에 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다. 제안한 PSD 관리 범위 5-200 um에서 적절한 균일성이 유지되었다. 최소 접근법과 비교하여, 더 넓은 PSD 범위가 EC이다.
• 보고: 더 넓은 범위를 연구하여 얻은 향상된 지식으로 EC 변경의 영향에 관한 불확실성이 줄고 균일성 관련 위험을 더 잘 이해하게 되었다. 연구한 범위를 넘어 범위를 넓히는 변경은 중등도 위험으로 간주되어 NM으로 보고한다. 상업 생산 단계에서 얻은 지식(예: 더 좁은 범위에서 관찰된 더 나은 공정 관리)에 근거하여 EC 범위를 좁히는 변경은 저위험으로 간주되어 NL로 보고한다.

• API PSD: EC: The impact of PSD of API on blend homogeneity and dissolution was well understood. DoE studied PSD within 5-200 um. API PSD was confirmed as having no impact on dissolution. The proposed control range for PSD of 5-200 um maintained adequate homogeneity. Compared to the minimal approach, a wider PSD range is the EC.
• Reporting: Enhanced knowledge gained from studying a wider range led to a reduction in uncertainty regarding the impact of changing the EC and a better understanding of the risk related to homogeneity. A change to increase the range beyond that studied is considered a moderate risk and reported as NM. Changes to tighten the EC range based on knowledge gained during the commercial phase (e.g., better process control observed at tighter ranges) are considered low risk and reported as NL.

API 수분:

API Moisture:

• EC: API 수분은 자세히 연구되었으며, 탐색한 범위 내에서 유동성과 함량균일성에 영향을 미치지 않는 것으로 입증되었다. API 수분 함량은 EC가 아니다.

• EC: API Moisture has been studied in detail and demonstrated to have no impact on flowability and content uniformity within the ranges explored. API moisture content is not an EC.

혼합 설비:

Blending equipment:

• EC: 동일한 작동 원리 내에서 서로 다른 설비 형식이 혼합 품질에 미치는 영향을 연구하였으며, 유의한 영향은 관찰되지 않았다. 이러한 향상된 지식에 따라, EC는 특정 설비 형식이 아니라 혼합 원리에 초점을 둔다.
• 보고: 서로 다른 혼합 설비의 영향에 대한 향상된 이해로 혼합기 형식 변경이 혼합 균일성에 미치는 영향에 관한 불확실성이 줄었다. 이 변경은 저위험으로 간주되어 NL로 보고한다.

• EC: The impact of different equipment types within the same operating principle on blend quality was studied and no significant impact was observed. Due to this enhanced knowledge, the EC is focused on blending principle, rather than specific type of equipment.
• Reporting: Enhanced understanding regarding the impact of different blending equipment reduced uncertainty regarding the impact of changing blender type on blend homogeneity. A change is considered low risk and is reported as NL.

혼합 속도 및 시간:

Blend speed and time:

• EC: 혼합 변수의 변동성이 균일성에 미치는 영향을 더 잘 이해하게 되어, 적절한 제품 품질을 유지하면서 설정값보다 더 큰 운전 유연성을 제공하는 혼합 속도 및 혼합 시간의 범위(즉, 이 두 변수에 걸쳐 설정한 디자인 스페이스)를 둘 수 있다. 두 변수에 대해 연구한 범위는 EC로 간주된다. 개발 과정에서 균일성 평가와 층화 시료채취를 통해 혼합물 분리 위험에 관한 향상된 지식을 얻었으므로, 최소 접근법에서 보인 혼합 균일성 시험의 EC는 이 접근법에서는 EC가 아니다.
• 보고: 혼합 속도와 시간에 대해 설정한 디자인 스페이스를 벗어나는 변경은 중등도 위험으로 간주되어 NM으로 보고한다.

• EC: Enhanced understanding of blending parameter variability on homogeneity allows ranges for blend speed and blend time (i.e., design space established across these two parameters) that maintain adequate product quality and offer more operational flexibility than setpoints. The ranges studied for both parameters are considered to be ECs. The EC for blend homogeneity testing seen in the minimal approach is not an EC in this approach as a result of enhanced knowledge about the risk of blend segregation gained through homogeneity assessment and stratified sampling during development.
• Reporting: Changes outside of the design space established for blend speed and time are considered moderate risk and reported as NM.

성능 기반 접근법Performance Based Approach

부록 IB: 제조공정의 확립된 조건 설정 - 생물의약품Annex IB: Identification of Established Conditions for the Manufacturing Process Biological Medicinal Product

공정 흐름도FLOW DIAGRAM

1. 제조용세포은행

   WORKING CELL BANK

2. 시드 트레인

   Seed train

3. N-1 생물반응기

   N-1 bioreactor

4. 생산 배양

   Production Culture

5. 수확

   Harvest

6. 친화 크로마토그래피

   Affinity Chromatography

7. 저pH 처리
   (바이러스 불활화)

   Low pH
   (viral inactivation)

8. 양이온교환 크로마토그래피

   Cation Exchange Chromatography

9. 음이온교환 크로마토그래피

   Anion-Exchange Chromatography

10. 바이러스 여과

    Viral filtration

11. 한외여과

    Ultrafiltration

12. 투석여과

    Diafiltration

13. 원료의약품

    DRUG SUBSTANCE

역자 안내: 회색 칸은 원문에서 회색으로 표시한 칸으로 확립된 조건(EC)이 아닌 정보이고, 흰 칸은 EC입니다(원문과 같게 표시).

최소 변수 기반 접근법:Minimal Parameter-Based Approach:

• EC: 공정 개발이 최소한으로 이루어졌다. 뒷받침하는 타당성 근거가 부족하므로 대부분의 변수가 EC로 간주되며 범위는 좁다.
• 생산 배양 단계는 오염 시 미생물 증식이라는 알려진 위험이 있으므로 미생물 부하 시험은 EC로 간주된다.

• EC: Process development is minimal. Due to the lack of supporting justification, most parameters are considered ECs and ranges are narrow.
• The bioburden test is considered an EC as the production culture step presents a known risk of microbial growth if contaminated.

보고:

Reporting:

• 이 단계에서 생존율과 역가에 대한 관리가 이루어진다는 점을 고려하면, 접종 세포 밀도의 변경은 중간 위험이다. 이 변경은 NM으로 보고한다.
• 온도와 투입 Y의 영향이 연구되지 않았고 문헌에서 이들 변수가 CQA에 잠재적 영향을 미칠 수 있음을 시사하므로, 이들 변수의 변경은 고위험으로 간주된다. 이 변경은 PA로 보고한다.
• 이 단계에서 미생물 오염의 심각성을 고려하면, 미생물 부하 시험 또는 결과의 변경은 고위험으로 간주된다. 이 변경은 PA로 보고한다.

• A change of inoculum cell density is medium risk taking into account that control of viability and titre takes place for this step. The change is reported as NM.
• Considering that the impact of temperature and Input Y was not studied, and that literature suggests potential impact of these parameters on CQA, changes to these parameters are considered high risk. These changes are reported as PA.
• A change in the bioburden test or results is considered high risk considering the severity of microbial contamination at that stage. The change is reported as PA.

향상된 변수 기반 접근법:Enhanced Parameter-Based Approach:

• EC: CQA가 확인되었으며, 선정된 CQA에 대한 DoE 연구 결과는 다음과 같다. 온도와 투입 Y는 CQA인 G0-F에 서로 다른 크기로 영향을 미칠 수 있다(투입 Y는 영향이 크고 온도는 영향이 낮거나 중간 정도이다). 이들은 EC로 간주된다.
• 접종 세포 밀도는 CQA에 영향을 미치지 않으며 EC로 간주되지 않는다.
• 연계 연구 결과, 수확 시 생존율이 50%로 감소하더라도 CQA에 영향이 없음이 입증되었다. 공정 특성분석 연구 결과, CPP(온도와 투입 Y)를 제안한 범위 내로 유지하면 수확 시 생존율이 70% 이상으로 유지됨이 입증되었다. 수확 시 생존율은 EC로 간주되지 않는다.
• 역가는 공정 모델로 예측한다. 이러한 지식을 바탕으로 수확 시 세포 생존율과 역가는 EC로 간주되지 않는다.
• 생산 배양 단계는 오염 시 미생물 증식이라는 알려진 위험이 있으므로 미생물 부하 시험은 EC로 간주된다.

• EC: CQAs have been identified and DoE studies for selected CQAs show that: Temperature and Input Y can impact the CQA G0-F at different magnitude (high impact for Input Y and low to moderate impact for temperature); these are considered ECs.
• Inoculum cell density does not impact CQAs and is not considered an EC.
• Linkage studies demonstrate the lack of impact of viability at harvest on CQAs when reduced to 50%. Process characterisation studies demonstrate that viability at harvest is maintained above 70% when the CPPs (temperature and Input Y) are maintained within the proposed ranges. Viability at harvest is not considered an EC.
• Titre is predicted through a process model. With this knowledge, cell viability at harvest and titre are not considered ECs.
• Bioburden test is considered an EC as the production culture step presents a known risk of microbial growth if contaminated.

보고: 위험관리 활동을 수행하였으며 다음과 같이 결론지었다.

Reporting: Risk management activities have been performed and concluded that:

• 투입 Y는 G0-F에 큰 영향을 미치는 것으로 확인되었으므로, 투입 Y의 변경은 고위험으로 간주된다. 이 변경은 PA로 보고한다.
• G0-F에 미치는 영향이 낮거나 중간 정도이므로, 온도의 변경은 중등도 위험으로 간주된다. 이 변경은 NM으로 보고한다.
• 이 단계에서 미생물 오염의 심각성을 고려하면, 미생물 부하 시험 또는 한도의 변경은 고위험으로 간주된다. 이 변경은 PA로 보고한다.

• A change to Input Y is considered high risk because Input Y has been shown to have a high impact on G0-F. The change is reported as PA.
• A change in temperature is considered moderate risk given the low to moderate impact on G0-F. The change is reported as NM.
• A change in bioburden test or limit is considered high risk given the severity of microbial contamination at that stage. The change is reported as PA.

성능 기반 접근법:Performance-Based Approach:

• EC: 인라인 시험을 사용하여 산출물을 실시간으로 관리한다. 인라인 시험은 EC로 간주된다.
• 관련 투입물은 다변량 통계적 공정관리(MSPC)를 통해 모니터링되며, MSPC는 EC로 간주되지 않는 공정 시그니처를 정의한다.
• 투입물은 산출물의 인라인 측정값을 반영하는 모델에 따라 실시간으로 조정된다. 이 단계의 산출물(역가 및 G0-F 수준)은 인라인 시험으로 보증되므로 투입물은 EC로 간주되지 않는다.
• 생산 배양 단계는 오염 시 미생물 증식이라는 알려진 위험이 있으므로 미생물 부하 시험은 EC로 간주된다.

• EC: In-line tests are used to control outputs in real time. In-line tests are considered to be ECs.
• Relevant inputs are monitored through Multivariate Statistical Process Control (MSPC) defining a process signature that is not considered an EC.
• Inputs are adjusted in real time based on a model accounting for the in-line measurements of outputs. Inputs are not considered ECs as the outputs of the step (titre and G0-F level) are assured by in-line testing.
• The bioburden test is considered an EC as the production culture step presents a known risk of microbial growth if contaminated.

보고:

Reporting:

• CQA가 직접 영향을 받지 않으므로 생존율 및 역가 시험의 변경은 중등도 위험으로 평가된다. 이 변경은 NM으로 보고한다.
• 이 특성은 원료의약품 기준에서 시험하지 않으므로, G0-F 시험 또는 범위의 변경은 고위험으로 평가된다. 이 변경은 PA로 보고한다.
• 이 단계에서 미생물 오염의 심각성을 고려하면, 미생물 부하 시험 또는 결과의 변경은 고위험으로 간주된다. 이 변경은 PA로 보고한다.

• Changes of viability and titre tests are assessed as moderate risk since CQAs are not directly impacted. These changes are reported as NM.
• A change to G0-F test or ranges is assessed as high risk because this attribute is not tested in the drug substance specification. The change is reported as PA.
• A change in the bioburden test or results is considered high risk given the severity of microbial contamination at that stage. The change is reported as PA.

역자 안내: 회색 칸은 원문에서 회색으로 표시한 칸으로 확립된 조건(EC)이 아닌 정보이고, 흰 칸은 EC입니다(원문과 같게 표시).

최소 변수 기반 접근법:Minimal Parameter-Based Approach:

• EC: 공정 개발이 최소한으로 이루어졌다. 투입물이 CQA에 미치는 영향은 연구되지 않았다. 지식이 부족하므로, 모든 투입물은 CQA에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있어 EC로 간주된다.
• 산출물(즉, 미생물 부하 및 엔도톡신)은 제품 품질에 잠재적 영향을 미치므로 EC로 간주된다.
• HCP와 CQA X는 원료의약품 기준의 일부이며, 이 단계에서는 시험하지 않는다. HCP와 CQA X는 이 단계의 EC로 간주되지 않는다.

• EC: Process development is minimal. The impact of inputs on CQAs has not been studied. Due to the lack of knowledge, all inputs are considered to be ECs as they can potentially have impact on CQAs.
• Output (i.e., bioburden and endotoxin) are considered ECs as they have potential impact on product quality.
• HCP and CQA X are part of DS specifications, and are not tested at this stage. HCP and CQA X are not considered ECs for this step.

보고:

Reporting:

• 투입물(공급액 전도도 및 pH, 레진 사용 연한, 투입 Z)이 CQA에 미치는 영향에 대한 이해가 부족하므로, 이들 투입물의 변경은 고위험으로 간주된다. 이 변경은 PA로 보고한다.
• 미생물 부하와 엔도톡신은 후속 단계에서 추가로 시험되므로, 이들 한도의 변경은 저위험으로 간주된다. 이 변경은 NL로 보고한다.

• Considering the lack of understanding of the impact of inputs (feedstock conductivity and pH, resin age, and Input Z) on CQAs, changes to these inputs are considered high risk. These changes are reported as PA.
• Changes to bioburden and endotoxin limits are considered low risk as these are further tested in subsequent steps. These changes are reported as NL.

향상된 변수 기반 접근법:Enhanced Parameter-Based Approach:

• EC: 축소 모델(scale-down model) 연구 결과, 공급액 전도도 및 pH와 투입 Z가 CQA(HCP 및 CQA X)에 영향을 미칠 수 있음이 입증되었으며, 이들은 CPP로 간주된다.
• 레진 사용 연한은 100회 사용 및 3년까지 연구되었으며, CQA에 어떠한 영향도 보이지 않았다. 범위를 더 연장하는 경우 CQA에 대한 영향을 배제할 수 없다. 레진 사용 연한은 EC로 간주된다.
• 다변량 연구 결과 공급액 전도도 및 pH와 투입 Z를 연구한 범위 내로 유지하면 HCP와 CQA X가 허용기준 내에 유지됨이 입증되었으므로, HCP와 CQA X는 EC로 간주되지 않는다.
• 미생물 부하와 엔도톡신은 이후 여러 공정 단계에서 해당 특성을 시험한다는 점을 고려하여 이 단계의 EC로 간주되지 않으나, 모니터링된다.

• EC: Studies on scale-down models demonstrate that feedstock conductivity and pH, and Input Z can impact CQAs (HCP and CQA X) and are considered CPPs.
• Resin age has been studied up to 100 cycles and up to 3 years, and did not show any impact on CQAs. Impact on CQAs cannot be excluded when the range is further extended. Resin age is considered an EC.
• HCP and CQA X are not considered ECs as multivariate studies demonstrated that they remain within their acceptance criteria when feedstock conductivity and pH, and Input Z are maintained within the studied ranges.
• Bioburden and endotoxin are not considered ECs for this step, taking into consideration testing of the attributes in several of the following process steps, but are monitored.

보고: 위험관리 활동을 수행하였으며 다음과 같이 결론지었다.

Reporting: Risk management activities have been performed and concluded that:

• 100회 사용/3년이라는 주장을 넘어서는 시점을 포함하는 진행 중인 밸리데이션 계획서를 고려하면, 레진 사용 연한의 연장은 저위험으로 간주된다. 이 변경은 NL로 보고한다.
• 공급액 전도도의 변경은 HCP와 CQA X에 영향을 미칠 수 있으므로 고위험으로 간주된다. 이 변경은 PA로 보고한다.
• 공급액 pH의 변경은 5.5를 넘어 높이는 경우 고위험으로 간주되어 PA로 보고한다. 4.5 미만으로의 변경은 중등도 위험으로 간주되어 NM으로 보고한다.
• 투입 Z의 변경은 HCP와 CQA X에 중간 정도의 영향을 미친다. 이 변경은 NM으로 보고한다.

• Extension of resin age is considered low risk taking into account the ongoing validation protocol which includes time points beyond the claim of 100 cycles/3 years. This change is reported as NL.
• Change to feedstock conductivity is considered high risk because it can impact HCP and CQA X. This change is reported as PA.
• Change to feedstock pH is considered high risk when increased beyond 5.5, and is reported as PA. This change is considered moderate risk below 4.5, and is reported as NM.
• A change in Input Z has a moderate impact on HCP and CQA X. This change is reported as NM.

성능 기반 접근법:Performance-Based Approach:

• EC: 인라인 시험을 사용하여 산출물(즉, HCP 및 CQA X)을 실시간으로 관리한다. 투입물은 산출물의 인라인 측정값을 반영하는 모델에 따라 실시간으로 조정된다. 인라인 시험은 EC로 간주된다.
• 보고: 관리전략은 HCP와 CQA X가 허용 범위 내에 유지되도록 보장하기 위해 인라인 시험에 의존한다. 이들 인라인 시험 또는 범위의 변경은 고위험으로 평가되어 PA로 보고한다.

• EC: In-line tests are used to control outputs (i.e., HCP and CQA X) in real time. Inputs are adjusted in real time based on a model accounting for the in-line measurements of outputs. In-line tests are considered ECs.
• Reporting: The control strategy relies on the in-line tests to ensure that HCP and CQA X remain within acceptable ranges. Changes to these in-line tests or ranges are assessed as high risk and are reported as PA.

부록 IC: 분석법의 확립된 조건 설정Annex IC: Identification of Established Conditions for Analytical Procedures

• 주어진 변경이 중등도 또는 경미로 분류되기 위해 충족하여야 할 조건(주어진 변경에 대해 제시된 조건 중 어느 하나라도 충족되지 않으면 그 변경을 평가하고, 적절한 경우 한 단계 높은 보고 범주를 사용할 수 있다 – 예를 들어, 경미한 품질 변경에 권장되는 조건 중 어느 하나라도 충족되지 않으면 그 변경은 중등도 품질 변경으로 간주될 수 있다);
• 주어진 변경을 뒷받침하기 위해 적절한 과학적 자료와 타당성을 제공하여야 한다.

• The conditions to be fulfilled for a given change to be classified as moderate or minor (if any of the conditions outlined for a given change are not fulfilled, the change is assessed and if appropriate the next higher reporting category may be used– for example, if any conditions recommended for a low quality change are not fulfilled, the change is may be considered to be a moderate quality change);
• Adequate scientific data and justification should be provided to support a given change.

충족하여야 할 조건: 해당 보고 범주로 변경을 실행하기 위하여Conditions that must be met: in order to implement the change at the corresponding reporting category

• 1. 출하/안정성 시험에 사용하는 허가된 시험의 한도/허용기준이 허가된 한도를 벗어나도록 변경되지 않는다.
• 2. 분석 방법이 동일하고 동일한 분석 기법 또는 원리에 기반하며(예: 컬럼 길이 또는 온도의 변경은 해당하나 다른 형식의 컬럼이나 방법은 해당하지 않음), 새로운 불순물이 검출되지 않는다
• 3. 변경된 분석법은 시험법의 성능 변수를 유지하거나 개선한다
• 4. 변경이 역가 시험에 관한 것이 아니다
• 5. 시험 방법에 변경이 없다
• 6. 이전 대상이 다른 시험의 수행을 위해 현행 품목허가에서 승인된 시설 내이다
• 7. 변경이 제조 중 발생한 예상치 못한 사건(예: 새로운 미적격 불순물, 총 불순물 한도의 변경)에서 비롯된 것이 아니다

• 1. There is no change in the limits/acceptance criteria outside the approved limits for the approved assays used at release/ stability.
• 2. The method of analysis is the same and is based on the same analytical technique or principle (for example, change in column length or temperature, but not a different type of column or method) and no new impurities are detected
• 3. The modified analytical procedure maintains or improves performance parameters of the method
• 4. The change does not concern potency-testing
• 5. No changes made to the test method
• 6. The transfer is within a facility approved in the current marketing authorization for performance of other tests
• 7. The change does not result from unexpected events arising during manufacture (for example, new unqualified impurity, change in total impurity limits)

근거 자료(제출할 문서)Supporting Data (Documentation to be submitted)

• 1. 갱신된 원료의약품 기준.
• 2. 새로운 분석법을 사용하는 경우 분석법의 사본 또는 요약.
• 3. 새로운 분석법을 사용하는 경우 밸리데이션/적격성 평가 결과.
• 4. 허가된 분석법과 제안한 분석법이 동등함을 입증하는 비교 결과.
• 5. 제안한 원료의약품 기준(예: 시험 항목, 허용기준 또는 분석법)의 타당성.
• 6. 품질의 일관성이 유지됨을 보여 주는 문서화된 근거.
• 7. 비약전 시험의 기술이전 적격성 평가 또는 약전 시험의 확인을 입증하는 정보.
• 8. 새로운 회사/시설이 GMP를 준수한다는 근거.

• 1. Updated drug substance specifications.
• 2. Copies or summaries of analytical procedures if new analytical procedures are used.
• 3. Validation/qualification results if new analytical procedures are used.
• 4. Comparative results demonstrating that the approved and proposed analytical procedures are equivalent.
• 5. Justification for the proposed drug substance specification (for example, tests, acceptance criteria or analytical procedures).
• 6. Documented evidence that consistency of quality is maintained.
• 7. Information demonstrating technology transfer qualification for the non-pharmacopoeial assay or verification for the pharmacopoeial assay.
• 8. Evidence that the new company/facility is GMP-compliant.

부록 1D 및 1E: PACMP 예시Annex 1D and 1E: PACMP Examples

부록 ID: PACMP 예시 1Annex ID: PACMP Example 1

1단계 제출 개요Outline for Step 1 Submission

1.서론 및 적용 범위1. Introduction and Scope

2.품질위험관리(QRM) 활동2. Quality Risk Management (QRM) Activities

• 제안된 변경과 관련된 잠재적 위험의 확인 및 평가, 그리고 각 위험을 완화하기 위해 제안된 활동;
• 완건성, 기존 관리 및 제품 품질에 대한 잠재적 영향 등 공정에 관하여 알려진 요소의 고려; 및
• 개발 및 상업적 제조 경험에서 얻은 사전 지식의 반영.

• Identification and assessment of the potential risks associated with the proposed change, as well as the activities proposed to mitigate each risk;
• Accounting for known elements of the process, such as robustness, existing controls, and potential impact on product quality; and
• Incorporating prior knowledge gained from development and commercial manufacturing experience.

3.허용기준3. Acceptance criteria

• 비교 배치 분석에서, 현재 승인된 제조소에서 제조한 배치와의 동등성을 입증하기 위해 대체 제조소에서 제조한 원료의약품 연속 3개 배치가 승인된 기준을 충족하여야 한다.

• In a comparative batch analysis, three consecutive batches of drug substance manufactured at the alternative manufacturing site should meet approved specification to demonstrate equivalence to batches manufactured at the currently approved site.

• 대체 제조소에서 제조한 원료의약품 및 대체 제조소에서 생산한 원료의약품으로 제조한 완제의약품의 적절한 수의 상업적 규모 배치에 대하여 즉시 안정성 시험을 개시한다. 안정성 자료는 새 제조소 실행 후 지역별 요건에 따라 규제당국에 보고한다.
• 대체 제조소는 저분자 원료의약품 제조에 대하여 수용 가능한 준수 상태를 갖추어야 한다. 지역에 따라 이는 결과가 수용 가능한 최근 GMP 실사, 유효한 GMP 인증서 또는 기타 적절한 문서(예: 자격자(Qualified Person) 선언서)로 나타낼 수 있다
• 대체 제조소는 유사한 제조 설비 또는 동일한 유형의 재질로 된 설비를 사용하여야 한다
• 기술이전 및 공정 적격성 평가를 완료하여야 한다
• 합성 경로, 관리전략, 불순물 프로파일 또는 물리화학적 특성에 변경이 없을 것
• 출발물질 또는 중간체의 기준 및 시험방법이나 분석법에 변경이 없을 것
• 대체 제조소에서 제조한 원료의약품의 출하 및 안정성 시험에 대한 분석법 또는 기준 및 시험방법에 변경이 없을 것
• 그 밖의 지역별 추가 요건.

• Stability studies will be initiated immediately on a suitable number of commercial scale batches of drug substance manufactured at the alternate manufacturing site and drug product manufactured with drug substance produced at the alternate manufacturing site. Stability data are to be reported to the regulatory authority subsequent to implementation of the new site according to regional requirements.
• Alternative manufacturing site to have acceptable compliance status for small molecule drug substance manufacturing; depending on the region, this may be indicated by the last GMP inspection with acceptable outcome, through a valid GMP certificate, or other appropriate documentation (e.g., Qualified Person declaration)
• Alternative manufacturing site to use similar manufacturing equipment or equipment with the same type of material of construction
• Technology transfer and process qualification to be completed
• No change to synthetic route, control strategy, impurity profile, or physicochemical properties
• No change to any specification or analytical method for starting material or intermediates
• No change in analytical methods or specification for release and stability testing for drug substance manufactured at the alternative site
• Any additional regional requirements.

부록 IE: PACMP 예시 2Annex IE: PACMP Example 2

1단계 제출 개요(안)Proposed Outline for Step 1 Submission

1.서론 및 적용 범위1. Introduction and Scope

2.품질위험관리(QRM)2. Quality Risk Management (QRM)

• 각 제조 단위공정 및 공정 변경과 관련된 잠재적 위해요소(hazard)와 위해(harm)의 확인, 점수화 및 문서화, 그리고 예방 및 검출 관리
• 완건성, 기존 관리 및 제품 품질에 대한 잠재적 영향 등 공정에 관하여 알려진 요소의 고려

• Identification, scoring, and documentation of the potential hazard and harm associated with each manufacturing unit operation and process change, as well as the prevention and detection controls
• Accounting for known elements of the process, such as robustness, existing controls, and potential impact on product quality

3.동등성/허용기준3. Comparability/ Acceptance Criteria

• 원료의약품이 모든 출하 및 공정중 기준과 함께 전체 제조 이력에서 도출한 동등성 허용기준(예: 허용구간[TI, 95/99])을 충족함
• 선정된 특성분석 시험에서 얻은 변경 후 물질의 분석 프로파일이 나란히 비교(side-by-side comparison)했을 때 변경 전 물질과 일관됨
• 공정 성능 특성(예: 세포배양 성능, 정제 공정 수율 및 불순물 수준)이 이전 제조소와 이전 대상 제조소 간에 동등함
• 이전 대상 제조소에서의 공정 밸리데이션 계획
• 변경 전 물질과 일관된 원료의약품 분해 시험 결과

• The drug substance meets all release and in-process specifications, as well as comparability acceptance criteria (e.g., tolerance intervals [TI, 95/99]) derived from the entire manufacturing history
• Analytical profiles from selected characterisation tests of post-change material are consistent with pre-change material in side-by-side comparison
• Process performance attributes, e.g., cell culture performance, purification process yields, and impurities levels are comparable between donor and recipient site
• Planned process validation at the recipient site
• Drug Substance degradation studies consistent with pre-change material

4.제조소별 고려사항4. Site specific Considerations

a) 제조소 위험a) Site Risk

b) 공정 밸리데이션b) Process Validation

c) 안정성c) Stability

부록 IF: 제품 수명주기 관리 문서 - 예시Annex IF: Product Lifecycle Management Document - Illustrative Example

부록 II: 분석법 변경에 대한 체계적 접근방식ANNEX II: STRUCTURED APPROACH TO ANALYTICAL PROCEDURE CHANGES

분석법 변경의 원칙Principles for Analytical Procedure Changes

• 허용기준이 해당 시험법이 제공하는 복잡한 정보를 적절히 반영하지 못하는 분석법. 특히 특성의 일부만 확인되고 규정되는 분석법(예: 펩타이드 맵에 의한 확인시험, 복잡한 원료의약품의 함량시험), 또는 규정된 허용기준이 규정된 특성을 넘어 표준품과의 일반적 비교를 포함하는 분석법(예: 천연 유래 제품, 생명공학의약품 등에서의 "표준품과 동등함").
• 생물학적/면역학적/면역화학적 원리에 기반한 시험법 또는 생물학적 시약을 사용하는 시험법(예: 생물검정, 결합 시험, ELISA, 외래성 바이러스 시험)의 변경.
• 모델 및 다변량 분석법의 변경; 다변량 모델의 모델 유지관리는 변경으로 보지 않는다.
• 약전 각조에 기술된 분석법(시험법)의 변경.

• Procedures where the acceptance criteria do not adequately reflect the complex information provided by the method. In particular, procedures for which only a subset of the characteristics are identified and specified (e.g., test for identity by peptide map, assay for complex drug substances), or where the specified acceptance criteria include a general comparison to a reference standard beyond specified characteristics (e.g., “comparable to reference standard” such as for naturally derived products, biotechnology products).
• Change(s) to a test method based on a biological/immunological/immunochemical principle or a method using a biological reagent (e.g., bioassay, binding assay, ELISA, testing for viral adventitious agents).
• Changes to models and multivariate methods; model maintenance for multivariate models is not considered to be a change.
• Changes to analytical procedures (methods) described in pharmacopoeial monographs.

• 현행 분석법과 변경하려는 분석법의 물리화학적 원리 및 상위 수준의 기술이 동일하여야 한다(예: UV 분광 검출을 이용한 역상 크로마토그래피)
• 현행 분석법의 밸리데이션 계획서 허용기준을 제안 분석법에도 적용할 수 있다.
• 밸리데이션 결과는 변경하려는 분석법이 현행 분석법과 동등하거나 더 우수함을 입증하여야 한다
• 현행 분석법과 변경하려는 분석법으로 얻은 시험 결과는 서로 동등하여야 한다. 이는 두 가지 방법으로 평가하여야 한다. 첫째, 변경하려는 분석법은 동등한 결과를 제공하여야 한다. 즉, 자료를 현행 분석법으로 얻었는지 변경하려는 분석법으로 얻었는지와 관계없이 동일한 결론이 도출되어야 한다. 둘째, 밸리데이션 계획서에는 현행 분석법과 제안 분석법으로 얻은 결과를 비교하는 명시적 기준이 포함되어야 한다. 자세한 내용은 아래 2단계를 참조한다. 변경된 분석법이 현행 분석법과 비교하여 동일한 유효성과 일상적 성능을 갖도록 변경된 분석법에 대한 시스템 적합성 요건을 설정하여야 한다.

• The physicochemical basis and the high-level description of the current method and the intended method should be the same (e.g., reversed-phase chromatography with UV spectroscopic detection)
• The acceptance criteria of the validation protocol of the current method can be applied to the proposed method as well.
• Validation results should demonstrate that the intended method is equivalent to or better than the current method
• Test results obtained using the current method and intended method should be equivalent to each other. This should be assessed in two ways: First, the intended method should give an equivalent outcome, i.e., the same conclusion will be made regardless of whether the data was obtained by the current or the intended method. Second, the validation protocol should contain explicit criteria that compare results obtained using the current and proposed method. See step 2 below for further details. System suitability requirements should be established for the revised method to ensure the same effectiveness and day-to-day performance of the revised method compared to the current method.

더 엄격한/제한적인 허용기준을 도입하거나 기존 지역별 규정에서 허용하는 경우가 아니면, 이 방식을 통해 허용기준 변경(예: 총 불순물, 역가)을 도입하여서는 안 된다.

Acceptance criteria changes (e.g., total impurities, potency) should not be introduced using this mechanism unless tighter/more restrictive acceptance criteria are introduced, or they are allowed by existing regional regulations.

분석법 변경의 결과로 독성 또는 임상 자료가 요구되지 않는다.

Toxicological or clinical data are not required as a result of the method change.

분석법 변경에 대한 체계적 접근방식Structured Approach for Analytical Procedure Changes

• 1단계: 분석법의 물리화학적 원리(방식) 및 분석법 기술을 평가한다. 둘 이상의 기법을 함께 사용하는 경우(예: UV 및 MS 검출을 이용한 HPLC), 각 기법을 분석법 기술에 포함하여야 한다. 현행 분석법과 변경하려는 분석법(및 그 방식)은 동일한 과학적 근거와 원리를 가져야 한다. 서로 다른 방식 간의 변경(예: 역상에서 순상 액체 크로마토그래피로)은 이 가이드라인의 범위에 포함되지 않는다. 예를 들어 다음과 같은 변경은 수용 가능할 수 있다. 분리 방식이 동일하게 유지되는 액체 컬럼 크로마토그래피 분석법의 변경(예: 역상에서 역상으로, 크기배제에서 크기배제로 등).
• 분리 방식과 분석법 기술이 동일하게 유지되는 전기영동 분석법의 변경(예: 환원에서 환원으로, 비환원에서 비환원으로 등).
• 원리가 동일하게 유지되는 순수 분광학적 또는 화학적/물리적 특성 분석법의 변경(예: UV에서 UV로, 굴절률에서 굴절률로, DSC에서 DSC로).

• Step 1: Evaluate the physicochemical basis of the method (the mode) and the method description. When two or more techniques are used together (e.g., HPLC with UV and MS detection), each technique should be included in the method description. The current and intended method (and its mode(s)) should have the same scientific basis and principles. Changes between different modes (e.g. reversed phase to normal phase liquid chromatography) are not in the scope of this guideline. By way of examples, the following changes could be acceptable: A change to a liquid column chromatography method where the mode of separation remains the same e.g. reversed phase to reversed phase, size exclusion to size exclusion etc.
• A change to an electrophoretic method where the mode of separation and method description remains the same e.g. reduced to reduced, non-reduced to non-reduced, etc.
• A change to a pure spectroscopic or chemical/physical property method where principle remains the same e.g., UV to UV, Refractive Index to Refractive Index, DSC to DSC.

이 접근방식은 적절한 경우 다른 분석법에도 적용할 수 있다.

This approach can be applied to other methods, as appropriate.

2단계: 사전에 분석법 밸리데이션 계획서를 작성하고 회사 내부에서 승인하여야 한다. 이 계획서는 현행 분석법과 변경하려는 분석법의 비교, 기존 밸리데이션 계획서에 대한 지식 및 규제 기대사항에 근거하여야 한다. 밸리데이션은 변경하려는 분석법이 의도한 목적에 적합함을 보증하여야 하며, 최소한 다음을 포함하여야 한다.

Step 2: A prospective analytical validation protocol should be prepared and approved internally by the company. It should be based on a comparison of the current and intended method, knowledge of the original validation protocol, and regulatory expectations. The validation should assure that the intended method will be fit for its intended purpose and should contain at least the following:

• 변경하려는 분석법의 밸리데이션에는 ICH Q2의 원칙을 따라야 한다. 밸리데이션하는 분석법의 유형과 관련된 모든 밸리데이션 항목을 ICH Q2에 기술된 바에 따라 수행하여야 한다.

  The principles of ICH Q2 should be followed to validate the intended method. All validation characteristics relevant to the type of method being validated should be executed as described in ICH Q2.

• 밸리데이션 계획서에는 최소한 현행 분석법의 밸리데이션에 사용한 시험과 ICH Q2의 그 밖의 모든 관련 시험, 또는 분석법 유형에 따라 요구되는 시험을 포함하여야 한다. 예를 들어 현행 분석법의 밸리데이션에서 특이성, 직선성, 정밀성 및 정확성을 평가하였다면, 변경하려는 분석법의 밸리데이션에도 특이성, 직선성, 정밀성 및 정확성을 포함하여야 한다. 계획서의 허용기준은 분석법 성능에 대한 현재의 기대수준을 반영하고, 과학적으로 타당하여야 하며, 현행 분석법의 밸리데이션에 사용한 기준보다 덜 엄격하여서는 안 된다.

  The validation protocol should include, at minimum, the tests used to validate the current method and all other relevant tests in ICH Q2, or as required for the analytical method type. For example, if specificity, linearity, precision and accuracy were assessed during validation of the current method, then specificity, linearity, precision and accuracy should also be included in the validation of the intended method. The protocol acceptance criteria should reflect current expectations for method performance, be justified scientifically, and not be less stringent than those used for the validation of the current method.

• 밸리데이션은 분석법의 용도에 근거한 적절한 농도의 적절한 수의 검체를 병행 시험하여, 변경하려는 분석법이 최소한 현행 분석법과 동등함을 입증하여야 한다. 동등성 평가에는 새 분석법이 현행 분석법이 제공하는 의미 있는 정보를 잃지 않아야 한다는 요건이 포함되어야 한다. 또한 동일한 검체를 현행 분석법과 변경하려는 분석법으로 시험한 자료를 평가하였을 때 동일한 결론이 도출되어야 한다.

  The validation should demonstrate that the intended method is at least equivalent to the current method using parallel testing of an adequate number of samples of appropriate concentration based on the intended use of the method. The assessment of equivalency should include the requirement that the new method does not lose any meaningful information provided by the current method. In addition, the same conclusion should result when assessing data from the same samples tested using the current and intended methods.

• 수동 분석법에서 자동 분석법으로 전환하는 경우, 밸리데이션에서는 핵심 시약, 표준품 또는 소프트웨어의 관련 변경이 미치는 영향도 평가하여야 한다.

  If there is a switch from manual to automated methods, the validation should also assess the impact of any related changes in critical reagents, reference standards or software.

• 계획서에는 변경 내용이 명확하도록 현행 분석법과 변경하려는 분석법 모두의 상세한 운전 조건도 포함하여야 한다.

  The protocol should also contain the detailed operating conditions of both the current method and the intended method to assure the changes being made are clear.

3단계: 현행 분석법에 시스템 적합성 기준이 있다면 이를 검토하고, 분석법 개발 자료 및 상업적 생산에서 얻은 추가 지식에 근거하여 변경하려는 분석법에 포함하여야 할 시스템 적합성 기준 측면을 결정한다. 여기서 시스템 적합성이란 일상 시험에 사용할 때 분석법의 일상적 성능을 평가하는 데 사용하는 모든 기준을 포함한다.

Step 3: Consider the system suitability criteria that exist in the current method, if any, and determine, based on method development data and any additional knowledge gained from commercial production, the system suitability criteria aspects that should be part of the intended method. System suitability in this context includes all criteria used to evaluate the day-to-day performance of the method when used for routine testing.

4단계: 밸리데이션 계획서를 실행하고 그 결과를 사전에 정한 허용기준과 비교한다. 모든 기준을 충족하면 해당 분석법은 의도한 용도에 수용 가능한 것으로 본다. 어느 하나의 기준이라도 충족하지 못하면 해당 분석법 변경은 이 접근방식의 범위를 벗어나므로 실행하여서는 안 된다.

Step 4: Execute the validation protocol and compare the results to the predetermined acceptance criteria. If all criteria are met, the method is considered acceptable for its intended use. If any criterion is not met, the change in method is outside of the scope of this approach and should not be implemented.

5단계: 변경의 결과로 확인된 새로운 제품 정보가 있다면 현행 허가 자료의 맥락에서 검토한다. 분석법 밸리데이션 중 얻은 결과에 근거하여 새로운 또는 개정된 허용기준(예: 총 불순물, 역가)이 필요한 경우, 기존 지역별 규정에서 허용하지 않는 한 이 체계적 접근방식을 사용할 수 없다. 또한 분석법 변경의 결과로 독성 또는 임상 자료가 요구되는 경우에도 이 접근방식을 사용할 수 없다. 따라서 분석법 변경은 제품의 안전성, 유효성, 순도, 함량, 확인 또는 역가에 영향을 미치지 않아야 한다.

Step 5: Consider new product information, if any, identified as a result of a change in the context of the current regulatory filing. If new or revised acceptance criteria (e.g., total impurities, potency) are required based on results obtained during method validation, this structured approach may not be used unless allowed by existing regional regulations. In addition, this approach may not be used if toxicological or clinical data are required as a result of the method change. Thus, the method change should have no impact on safety, efficacy, purity, strength, identity, or potency of the product.

6단계: 계획서 기준 대비 밸리데이션 결과를 문서화한 요약 보고서를 작성한다.

Step 6: Prepare a written summary report documenting the outcome of the validation versus the protocol criteria.

7단계: 변경을 실행하기 위해 회사의 PQS에 정의된 내부 변경 절차를 따른다.

Step 7: Follow the internal change process as defined within the company’s PQS to implement the change.

8단계: 이 과정의 결과로 새로운 정보가 확인되지 않는 한(5단계 참조), 변경을 실행한 후 지역별 보고 요건에 따라 분석법 변경에 대한 실행 후 신고를 규제당국에 제출한다. 여기에는 갱신된 분석법 기술, 계획서 및 밸리데이션 요약 보고서가 포함될 수 있다.

Step 8: Unless new information is identified as a result of this process (see step 5), provide a post-implementation notification of the method change to the regulatory authority after the change is implemented as per regional reporting requirements. This may include the updated method description, the protocol, and the summary report of the validation.

9단계: 변경 후 모니터링을 완료한다. 회사의 변경관리 시스템(부록 2 참조)은 변경이 의도하지 않은 결과 없이 효과적이었음을 보증하는 방법을 명시적으로 규정하고 문서화하여야 한다. 평가 결과는 변경의 수용 가능성을 나타내는 결론과 함께 문서화하여야 한다.

Step 9: Complete post-change monitoring. The company’s change control system (refer to Appendix 2) should explicitly identify and document a mechanism to assure the change was effective with no unintended consequences. The outcome of the assessment should be documented with a conclusion indicating the acceptability of the change.

10단계: 분석법 변경과 관련된 모든 정보는 규제 실사 시 확인할 수 있도록 갖추어 두어야 한다.

Step 10: All information related to the method change should be available for verification during regulatory inspection.