이 가이드라인은 원료의약품 제조공정을 개발하고 이해하기 위한 접근방식을 기술하며, 국제공통기술문서(Common Technical Document, CTD) 제3부(Module 3)의 3.2.S.2.2 – 3.2.S.2.6 항(ICH M4Q)에 어떤 정보를 제출하여야 하는지에 관한 지침도 제공한다. 이 가이드라인은 불순물을 줄이도록 설계된 단계의 존재를 포함하여, 원료의약품과 관련된 개발 및 제조의 여러 측면을 다룬다. 또한 ICH Q11은 원료의약품의 개발 및 제조와 관련하여 의약품 개발(Q8), 품질위험관리(Q9) 및 의약품 품질시스템(Q10)에 관한 ICH 가이드라인에 기술된 원칙과 개념을 추가로 명확히 한다.

This guideline describes approaches to developing and understanding the manufacturing process of the drug substance, and also provides guidance on what information should be provided in Module 3 of the Common Technical Document (CTD) Sections 3.2.S.2.2 – 3.2.S.2.6 (ICH M4Q). It addresses aspects of development and manufacture that pertain to drug substance, including the presence of steps designed to reduce impurities. In addition, ICH Q11 provides further clarification on the principles and concepts described in ICH Guidelines on Pharmaceutical Development (Q8), Quality Risk Management (Q9) and Pharmaceutical Quality System (Q10) as they pertain to the development and manufacture of drug substance.

회사는 원료의약품을 개발할 때 서로 다른 접근방식을 따르도록 선택할 수 있다. 이 가이드라인에서는 가능한 두 가지 접근방식을 구분하기 위하여 “전통적” 및 “향상된”이라는 용어를 사용한다. 전통적 접근방식에서는 공정 변수의 설정값과 운전 범위를 정하며, 원료의약품 관리전략은 일반적으로 공정 재현성의 입증과 확립된 허용기준을 충족하는지 확인하는 시험에 근거한다. 향상된 접근방식에서는 위험관리와 과학적 지식을 더 폭넓게 활용하여 핵심품질특성(critical quality attribute, CQA)에 영향을 미치는 공정 변수와 단위공정을 식별·이해하고, 원료의약품 수명주기 전반에 적용할 수 있는 적절한 관리전략을 개발하며, 여기에는 디자인 스페이스의 설정이 포함될 수 있다.

A company can choose to follow different approaches in developing a drug substance. For the purpose of this guideline, the terms “traditional” and “enhanced” are used to differentiate two possible approaches. In a traditional approach, set points and operating ranges for process parameters are defined and the drug substance control strategy is typically based on demonstration of process reproducibility and testing to meet established acceptance criteria. In an enhanced approach, risk management and scientific knowledge are used more extensively to identify and understand process parameters and unit operations that impact critical quality attributes (CQAs) and develop appropriate control strategies applicable over the lifecycle of the drug substance which may include the establishment of design space(s).

완제의약품에 대하여 ICH Q8에서 논의한 바와 같이, 원료의약품과 그 제조공정에 대한 더 깊은 이해는 보다 유연한 규제 접근방식의 기반이 될 수 있다. 규제 유연성의 정도는 일반적으로 품목허가 신청 시 제공된 관련 과학적 지식의 수준에 따라 결정된다.

As discussed in ICH Q8 for drug product, a greater understanding of the drug substance and its manufacturing process can create the basis for more flexible regulatory approaches. The degree of regulatory flexibility is generally predicated on the level of relevant scientific knowledge provided in the application for marketing authorisation.

전통적 접근방식과 향상된 접근방식은 상호 배타적이지 않다. 회사는 원료의약품 개발에 전통적 접근방식이나 향상된 접근방식 중 하나를 사용하거나 두 가지를 조합하여 사용할 수 있다.

Traditional and enhanced approaches are not mutually exclusive. A company can use either a traditional approach or an enhanced approach to drug substance development, or a combination of both.

이 가이드라인은 ICH Q6A 및 Q6B 가이드라인의 적용 범위(Scope) 항에 정의된 원료의약품에 적용되지만, 관련 규제당국과 협의한 후 다른 유형의 제품에도 적절할 수 있다. 이 가이드라인은 특히 국제공통기술문서 제3부의 3.2.S.2.2 – 3.2.S.2.6 항(ICH M4Q) 내용의 작성 및 구성과 관련이 있다. 이 가이드라인은 의약품 개발의 임상 연구 단계 중의 제출 자료 내용에는 적용되지 않는다. 그럼에도 불구하고 이 가이드라인에 제시된 개발 원칙은 임상시험 단계에서도 고려하는 것이 중요하다.

This guideline is applicable to drug substances as defined in the Scope sections of ICH Guidelines Q6A and Q6B, but might also be appropriate for other types of products following consultation with the appropriate regulatory authorities. It is particularly relevant to the preparation and organisation of the contents of Sections 3.2.S.2.2 – 3.2.S.2.6 of Module 3 of the Common Technical Document (ICH M4Q). The guideline does not apply to contents of submissions during the clinical research stages of drug development. Nevertheless, the development principles presented in this guideline are important to consider during the investigational stages.

허가 후 변경에 관한 지역별 요건은 이 가이드라인에서 다루지 않는다.

Regional requirements for post-approval changes are not covered by this guideline.

원료의약품 제조공정 개발의 목표는 의도한 품질의 원료의약품을 일관되게 생산할 수 있는 상업적 제조공정을 확립하는 것이다.

The goal of manufacturing process development for the drug substance is to establish a commercial manufacturing process capable of consistently producing drug substance of the intended quality.

원료의약품의 의도한 품질은 완제의약품에서의 용도를 고려하고, 완제의약품 개발에 영향을 줄 수 있는 원료의약품의 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 특성에 대한 지식과 이해를 바탕으로 정하여야 한다(예: 원료의약품의 용해도는 제형 선택에 영향을 줄 수 있다). 목표 제품 품질 프로파일(Quality Target Product Profile, QTPP), 완제의약품의 잠재적 CQA(ICH Q8에 정의됨) 및 관련 제품에서 얻은 과거 경험은 원료의약품의 잠재적 CQA를 식별하는 데 도움이 될 수 있다. CQA에 대한 지식과 이해는 개발 과정에서 발전할 수 있다.

The intended quality of the drug substance should be determined through consideration of its use in the drug product as well as from knowledge and understanding of its physical, chemical, biological, and microbiological properties or characteristics, which can influence the development of the drug product (e.g., the solubility of the drug substance can affect the choice of dosage form). The Quality Target Product Profile (QTPP), potential CQAs of the drug product (as defined in ICH Q8) and previous experience from related products can help identify potential CQAs of the drug substance. Knowledge and understanding of the CQAs can evolve during the course of development.

품질위험관리(Quality Risk Management, QRM, ICH Q9에 기술됨)는 제조공정 설계 대안의 평가, 품질 특성 및 제조 공정 변수의 평가, 의도한 품질의 배치를 일상적으로 생산한다는 보증의 강화 등 다양한 활동에 활용할 수 있다. 위해성 평가는 개발 과정 초기에 수행하고, 더 많은 지식과 이해가 확보됨에 따라 반복하여 수행할 수 있다. 공인된 도구나 내부 절차 등 공식적 또는 비공식적 위험관리 도구를 사용할 수 있다.

Quality Risk Management (QRM, as described in ICH Q9) can be used in a variety of activities including assessing options for the design of the manufacturing process, assessing quality attributes and manufacturing process parameters, and increasing the assurance of routinely producing batches of the intended quality. Risk assessments can be carried out early in the development process and repeated as greater knowledge and understanding become available. Either formal or informal risk management tools, such as recognised tools or internal procedures, can be used.

지식관리(ICH Q10에 기술됨) 또한 제조공정 개발을 촉진할 수 있다. 이와 관련하여 잠재적 정보원에는 사전 지식과 개발 연구가 포함될 수 있다. 사전 지식에는 확립된 생물학적, 화학적 및 공학적 원리, 기술 문헌, 실제 제조 경험이 포함될 수 있다. 플랫폼 제조(용어 정의 참조)를 포함한 관련 사전 지식에서 얻은 데이터는 상업적 공정의 개발을 뒷받침하고 과학적 이해를 앞당기는 데 활용할 수 있다.

Knowledge management (as described in ICH Q10) can also facilitate manufacturing process development. In this context, potential sources of information can include prior knowledge and development studies. Prior knowledge can include established biological, chemical and engineering principles, technical literature, and applied manufacturing experience. Data derived from relevant prior knowledge, including platform manufacturing (see Glossary) can be leveraged to support development of the commercial process and expedite scientific understanding.

ICH Q8은 “제품 개발 전략은 회사마다, 제품마다 다르다. 개발의 접근방식과 범위도 다를 수 있으며, 이를 제출 자료에 개략적으로 기술하여야 한다.”라고 인정한다. 이러한 개념은 원료의약품 제조공정의 개발에도 동일하게 적용된다. 신청자는 원료의약품 개발에 전통적 접근방식이나 향상된 접근방식 중 하나를 선택하거나 두 가지를 조합하여 사용할 수 있다.

ICH Q8 recognises that “Strategies for product development vary from company to company and from product to product. The approach to, and extent of, development can also vary and should be outlined in the submission.” These concepts apply equally to the development of the drug substance manufacturing process. An applicant can choose either a traditional approach or an enhanced approach to drug substance development, or a combination of both.

제조공정 개발에는 최소한 다음 요소가 포함되어야 한다.

Manufacturing process development should include, at a minimum, the following elements:

제조공정 개발에 대한 향상된 접근방식에는 추가로 다음 요소가 포함될 것이다.

An enhanced approach to manufacturing process development would additionally include the following elements:

향상된 접근방식을 취하여 얻은 증대된 지식과 이해는 제품 수명주기 전반에 걸쳐 지속적 개선과 혁신을 촉진할 수 있다(ICH Q10 참조).

The increased knowledge and understanding obtained from taking an enhanced approach could facilitate continual improvement and innovation throughout the product lifecycle (see ICH Q10).

CQA는 원하는 제품 품질을 보증하기 위하여 적절한 한도, 범위 또는 분포 내에 있어야 하는 물리적, 화학적, 생물학적 또는 미생물학적 성질 또는 특성이다. 원료의약품의 잠재적 CQA는 공정 개발의 방향을 잡는 데 사용된다. 잠재적 CQA 목록은 원료의약품에 대한 지식과 공정 이해가 증가함에 따라 수정될 수 있다.

A CQA is a physical, chemical, biological, or microbiological property or characteristic that should be within an appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired product quality. Potential drug substance CQAs are used to guide process development. The list of potential CQAs can be modified as drug substance knowledge and process understanding increase.

원료의약품 CQA에는 일반적으로 확인, 순도, 생물학적 활성 및 안정성에 영향을 미치는 성질 또는 특성이 포함된다. 물리적 성질이 완제의약품 제조 또는 성능과 관련하여 중요한 경우에는 이를 CQA로 지정할 수 있다. 생명공학의약품/생물의약품의 경우, 완제의약품 CQA의 대부분은 원료의약품과 관련되어 있으므로 원료의약품 또는 그 제조공정 설계의 직접적인 결과이다.

Drug substance CQAs typically include those properties or characteristics that affect identity, purity, biological activity and stability. When physical properties are important with respect to drug product manufacture or performance, these can be designated as CQAs. In the case of biotechnological/biological products, most of the CQAs of the drug product are associated with the drug substance and thus are a direct result of the design of the drug substance or its manufacturing process.

불순물은 완제의약품 안전성에 영향을 미칠 수 있으므로 원료의약품의 잠재적 CQA 중 중요한 부류이다. 화학적 실체의 경우 불순물에는 유기 불순물(잠재적 변이원성 불순물 포함), 무기 불순물(예: 금속 잔류물) 및 잔류용매가 포함될 수 있다(ICH Q3A 및 Q3C 참조). 생명공학의약품/생물의약품의 경우 불순물은 공정 유래이거나 제품 유래일 수 있다(ICH Q6B 참조). 공정 유래 불순물에는 세포기질 유래 불순물(예: 숙주세포단백질(Host Cell Proteins, HCP) 및 DNA), 세포배양 유래 불순물(예: 배지 성분), 하류공정 유래 불순물(예: 컬럼 용출물)이 포함된다.

Impurities are an important class of potential drug substance CQAs because of their potential impact on drug product safety. For chemical entities, impurities can include organic impurities (including potentially mutagenic impurities), inorganic impurities e.g., metal residues, and residual solvents (see ICH Q3A and Q3C). For biotechnological/biological products, impurities may be process-related or product-related (see ICH Q6B). Process-related impurities include: cell substrate-derived impurities (e.g., Host Cell Proteins (HCP) and DNA); cell culture-derived impurities (e.g., media components); and downstream-derived impurities (e.g., column leachables).

생명공학의약품/생물의약품의 CQA를 결정할 때에는 Q6B에 정의된 오염물질, 즉 제조공정의 일부로 의도되지 않았으나 우발적으로 유입된 모든 물질(예: 외래성 바이러스, 세균 또는 마이코플라스마 오염)도 고려하여야 한다.

Determining CQAs for biotechnology/biological products should also include consideration of contaminants, as defined in Q6B, including all adventitiously introduced materials not intended to be part of the manufacturing process (e.g., adventitious viral, bacterial, or mycoplasma contamination).

복잡한 제품의 CQA 식별은 어려울 수 있다. 예를 들어 생명공학의약품/생물의약품은 일반적으로 품질 특성이 매우 많아서 각 특성이 안전성과 유효성에 미치는 영향을 모두 평가하는 것이 불가능할 수 있다. 위해성 평가를 수행하여 품질 특성의 순위를 매기거나 우선순위를 정할 수 있다. 개발 초기에는 사전 지식을 활용할 수 있으며, 수명주기 동안 개발 데이터(비임상 및 임상 연구 데이터 포함)로 평가를 반복적으로 갱신할 수 있다. 작용기전과 생물학적 특성분석(예: 구조-기능 관계를 평가하는 연구)에 관한 지식은 일부 제품 특성의 위험 평가에 기여할 수 있다.

The identification of CQAs for complex products can be challenging. Biotechnological/biological products, for example, typically possess such a large number of quality attributes that it might not be possible to fully evaluate the impact on safety and efficacy of each one. Risk assessments can be performed to rank or prioritise quality attributes. Prior knowledge can be used at the beginning of development and assessments can be iteratively updated with development data (including data from nonclinical and clinical studies) during the lifecycle. Knowledge regarding mechanism of action and biological characterisation, such as studies evaluating structure-function relationships, can contribute to the assessment of risk for some product attributes.

제조공정 개발 프로그램에서는 어떤 물질 특성(예: 원료, 출발물질, 시약, 용매, 공정 보조제, 중간체의 특성)과 공정 변수를 관리하여야 하는지 식별하여야 한다. 위해성 평가는 원료의약품 CQA에 영향을 미칠 가능성이 있는 물질 특성과 공정 변수를 식별하는 데 도움이 될 수 있다. 원료의약품 품질에 중요한 것으로 확인된 물질 특성과 공정 변수는 관리전략에서 다루어야 한다.

The manufacturing process development program should identify which material attributes (e.g., of raw materials, starting materials, reagents, solvents, process aids, intermediates) and process parameters should be controlled. Risk assessment can help identify the material attributes and process parameters with the potential for having an effect on drug substance CQAs. Those material attributes and process parameters that are found to be important to drug substance quality should be addressed by the control strategy.

원료의약품보다 상류에 있는 물질과 관련된 관리전략 요소를 정하는 데 도움을 주기 위하여 사용하는 위해성 평가에는 원료의약품 품질과 관련하여 제조공정 능력, 특성의 검출 가능성, 영향의 심각성에 대한 평가가 포함될 수 있다. 예를 들어 원료 또는 중간체 중의 불순물과 원료의약품 CQA 사이의 연관성을 평가할 때에는 원료의약품 제조공정이 그 불순물 또는 그 유도체를 제거하는 능력을 평가에서 고려하여야 한다. 불순물과 관련된 위험은 보통 원료/중간체의 기준 및 시험방법 및/또는 하류 단계의 견고한 정제 능력으로 관리할 수 있다. 위해성 평가를 통하여 원료의약품에서의 검출 가능성에 본질적 한계가 있는 CQA(예: 바이러스 안전성)를 식별할 수도 있다. 이러한 경우에는 해당 CQA를 공정 상류의 적절한 지점에서 관리하여야 한다.

The risk assessment used to help define the elements of the control strategy that pertain to materials upstream from the drug substance can include an assessment of manufacturing process capability, attribute detectability, and severity of impact as they relate to drug substance quality. For example, when assessing the link between an impurity in a raw material or intermediate and drug substance CQAs, the ability of the drug substance manufacturing process to remove that impurity or its derivatives should be considered in the assessment. The risk related to impurities can usually be controlled by specifications for raw material/intermediates and/or robust purification capability in downstream steps. The risk assessment can also identify CQAs for which there are inherent limitations in detectability in the drug substance (e.g., viral safety). In these cases, such CQAs should be controlled at an appropriate point upstream in the process.

화학적 실체 개발에서 주된 초점은 불순물에 대한 지식과 관리이다. 불순물의 생성, 거동(불순물이 반응하여 화학 구조가 바뀌는지 여부) 및 제거(불순물이 결정화, 추출 등을 통하여 제거되는지 여부)와 함께, 이것이 결과적으로 원료의약품에 CQA로 남게 되는 불순물과 어떤 관계가 있는지 이해하는 것이 중요하다. 불순물이 여러 공정 작업을 거쳐 진행되는 동안 이를 적절히 관리할 수 있도록 공정을 평가하여야 한다.

For chemical entity development, a major focus is knowledge and control of impurities. It is important to understand the formation, fate (whether the impurity reacts and changes its chemical structure), and purge (whether the impurity is removed via crystallisation, extraction, etc.) as well as their relationship to the resulting impurities that end up in the drug substance as CQAs. The process should be evaluated to establish appropriate controls for impurities as they progress through multiple process operations.

전통적 접근방식을 사용하는 경우, 물질의 기준 및 시험방법과 공정 변수 범위는 주로 배치 공정 이력과 단변량 실험에 근거할 수 있다. 향상된 접근방식은 물질 특성 및 공정 변수와 CQA의 관계, 그리고 상호작용의 영향을 보다 철저히 이해하도록 해 줄 수 있다. 예 1(10.1항 참조)은 사전 지식과 화학의 제1원리를 이용한 공정 변수의 개발을 예시한다.

Using a traditional approach, material specifications and process parameter ranges can be based primarily on batch process history and univariate experiments. An enhanced approach can lead to a more thorough understanding of the relationship of material attributes and process parameters to CQAs and the effect of interactions. Example 1 (see Section 10.1) illustrates the development of process parameters using prior knowledge and chemistry first principles.

위해성 평가는 개발 중에 잠재적 CQA에 영향을 미칠 가능성이 있는 제조공정 부분을 식별하는 데 사용할 수 있다. 추가적인 위해성 평가를 통하여 공정과 품질 사이의 연관성을 더 잘 이해할 필요가 있는 영역에 개발 작업을 집중할 수 있다. 향상된 접근방식을 사용하는 경우, 적절한 물질의 기준 및 시험방법과 공정 변수 범위는 아래와 같은 순서에 따라 정할 수 있다.

Risk assessment can be used during development to identify those parts of the manufacturing process likely to impact potential CQAs. Further risk assessments can be used to focus development work in areas where better understanding of the link between process and quality is needed. Using an enhanced approach, the determination of appropriate material specifications and process parameter ranges could follow a sequence such as the one shown below:

공정 개발 연구를 뒷받침하기 위하여 소규모 모델을 개발하여 사용할 수 있다. 모델을 개발할 때에는 규모 효과를 고려하여야 하며, 모델은 제안된 상업적 공정을 대표하여야 한다. 과학적으로 타당성이 입증된 모델은 품질 예측을 가능하게 하며, 여러 규모와 설비에 걸친 운전 조건의 외삽을 뒷받침하는 데 사용할 수 있다.

Small-scale models can be developed and used to support process development studies. The development of a model should account for scale effects and be representative of the proposed commercial process. A scientifically justified model can enable a prediction of quality, and can be used to support the extrapolation of operating conditions across multiple scales and equipment.

디자인 스페이스는 품질 보증을 제공하는 것으로 입증된 투입 변수(예: 물질 특성)와 공정 변수의 다차원적 조합 및 상호작용이다. 디자인 스페이스 안에서 작업하는 것은 변경으로 간주되지 않는다. 디자인 스페이스를 벗어나는 이동은 변경으로 간주되며, 일반적으로 규제상의 허가 후 변경 절차를 개시하게 된다. 디자인 스페이스는 신청자가 제안하며, 규제당국의 평가와 승인 대상이다(ICH Q8).

Design space is the multidimensional combination and interaction of input variables (e.g., material attributes) and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality. Working within the design space is not considered as a change. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory post approval change process. Design space is proposed by the applicant and is subject to regulatory assessment and approval (ICH Q8).

완제의약품 개발의 향상된 접근방식에 대하여 ICH Q8에서 다룬 디자인 스페이스 관련 고려사항은 원료의약품에도 적용된다. 물질 특성과 공정 변수의 변동이 원료의약품 CQA에 미치는 의미와 영향, 그리고 그에 따른 디자인 스페이스의 한계를 정확히 평가하는 능력은 공정 및 제품 이해의 정도에 달려 있다.

The considerations for design space addressed in ICH Q8 for an enhanced approach to the development of the drug product are applicable to drug substance. The ability to accurately assess the significance and effect of the variability of material attributes and process parameters on drug substance CQAs, and hence the limits of a design space, depends on the extent of process and product understanding.

디자인 스페이스는 공정에 대한 사전 지식, 제1원리 및/또는 경험적 이해의 조합에 근거하여 개발할 수 있다. 모델(예: 정성적, 정량적 모델)을 사용하여 여러 규모와 설비에 걸친 디자인 스페이스를 뒷받침할 수 있다. 디자인 스페이스는 단위공정(예: 반응, 결정화, 증류, 정제)별로 정하거나 선택한 단위공정의 조합에 대하여 정할 수 있다. 이러한 디자인 스페이스에 포함되는 단위공정은 일반적으로 CQA에 미치는 영향에 근거하여 선택하여야 하며, 반드시 연속된 단위공정일 필요는 없다. 예를 들어 불순물의 누적 생성과 제거가 관리되도록 공정 단계 간의 연계를 평가하여야 한다. 여러 단위공정에 걸친 디자인 스페이스는 운영상의 유연성을 더 크게 제공할 수 있다.

Design space can be developed based on a combination of prior knowledge, first principles, and/or empirical understanding of the process. Models (e.g., qualitative, quantitative) can be used to support design spaces across multiple scales and equipment. A design space might be determined per unit operation (e.g., reaction, crystallisation, distillation, purification), or a combination of selected unit operations. The unit operations included in such a design space should generally be selected based on their impact on CQAs and do not necessarily need to be sequential. The linkages between process steps should be evaluated so that, for example, the cumulative generation and removal of impurities is controlled. A design space that spans multiple unit operations can provide more operational flexibility.

일부 생명공학/생물 원료의약품의 경우 공정 변동성과 원료의약품의 복잡성(예: 번역 후 변형) 등의 요인 때문에 디자인 스페이스의 개발 및 승인이 어려울 수 있다. 이러한 요인은 디자인 스페이스 승인 후에도 남는 잔여 위험(예: 규모 민감성과 관련된 불확실성에 따른 CQA의 예상치 못한 변화 가능성)에 영향을 줄 수 있다. 잔여 위험의 수준에 따라, 신청자가 허가 후 디자인 스페이스 내 이동을 어떻게 관리할 것인지에 대한 제안을 제출하는 것이 적절할 수 있다. 이러한 제안에는 승인된 디자인 스페이스 내에서 이동한 후 제품 품질을 평가하기 위하여 공정 지식, 관리전략 및 특성분석 방법을 어떻게 활용할 수 있는지를 제시하여야 한다.

The development and approval of a design space for some biotechnology/biological drug substances can be challenging due to factors including process variability and drug substance complexity (e.g., post-translational modifications). These factors can affect residual risk (e.g., potential for unexpected changes to CQAs based on uncertainties related to scale sensitivity) which remains after approval of the design space. Depending on the level of residual risk, it may be appropriate for an applicant to provide proposals on how movements within a design space will be managed post approval. These proposals should indicate how process knowledge, control strategy and characterisation methods can be deployed to assess product quality following movement within the approved design space.

원료의약품 제조공정 개발에 관하여 제공하는 정보(주로 신청서의 3.2.S.2.6 항)에서는 공정 개발 중의 중대한 변경을 식별하고, 관련 원료의약품 배치를 그 배치 제조에 사용된 제조공정의 개발 단계와 연결하며, 사전 지식, 위해성 평가 및 기타 연구(예: 실험, 모델링, 시뮬레이션)가 제조공정과 관리전략의 중요한 측면을 확립하는 데 어떻게 사용되었는지 설명하여야 한다. 공정 개발 정보는 논리적으로 구성되고 이해하기 쉬워야 한다. 제조업자는 공정 개발 정보를 여러 가지 방식으로 제시할 수 있으나, 고려할 수 있도록 몇 가지 구체적인 권고사항을 아래에 제시한다.

The information provided on the development of the drug substance manufacturing process (primarily in Section 3.2.S.2.6 of the application) should identify significant changes during process development, link relevant drug substance batches with the developmental stage of the manufacturing process used to prepare them, and explain how prior knowledge, risk assessments, and other studies (e.g., experimental, modelling, simulations) were used to establish important aspects of the manufacturing process and control strategy. Process development information should be logically organised and easy to understand. Manufacturers can present process development information in a number of different ways, but some specific recommendations are provided below for consideration.

제조공정 개발 항은 공정 개발의 중요한 이정표를 기술하고 이들이 원료의약품의 의도한 품질 달성 보증과 어떻게 연결되는지 설명하는 서술형 요약으로 시작하는 것이 권장된다. 요약에는 다음이 포함되어야 한다.

It is recommended that the manufacturing process development section begin with a narrative summary that describes important milestones in the development of the process and explains how they are linked to assuring that the intended quality of the drug substance is achieved. The following should be included in the summary:

전체 공정 개발 요약에 이어, 제조공정 개발 항에는 아래 권고에 따라 보다 포괄적인 정보를 포함하여야 한다.

Following the overall process development summary, the manufacturing process development section should include more comprehensive information, as recommended below.

원료의약품의 CQA를 열거하고, 이들 성질 또는 특성을 CQA로 지정한 근거를 제시하여야 한다. 경우에 따라서는 잠재적 CQA로 간주될 수 있는 다른 성질 또는 특성이 CQA 목록에 포함되지 않은 이유를 설명하는 것이 적절할 수 있다. 이들 성질 또는 특성의 CQA 지정을 뒷받침하는, 제출 자료의 다른 곳에 제출된 정보(예: 3.2.S.3.1 구조 및 기타 특성 해명)로의 연결 또는 참조를 제시하여야 한다. 완제의약품 CQA와 관련된 원료의약품 CQA에 대한 일부 논의는 신청서의 의약품 개발 항(예: 3.2.P.2.1 완제의약품의 구성성분)에서 다루는 것이 적절할 수 있다.

The CQAs of the drug substance should be listed, and the rationale for designating these properties or characteristics as CQAs should be provided. In some cases, it might be appropriate to explain why other properties or characteristics that might be considered potential CQAs are not included in the list of CQAs. Links or references should be provided to information submitted elsewhere in the submission (e.g., 3.2.S.3.1, Elucidation of Structure and other Characteristics) that supports the designation of these properties or characteristics as CQAs. Some discussion of drug substance CQAs as they relate to drug product CQAs can be appropriate in the pharmaceutical development section of the application (e.g., 3.2.P.2.1 Components of the Drug Product).

품목허가 신청을 뒷받침하는 데 사용된 원료의약품 배치(예: 품목허가를 뒷받침하기 위한 비임상 또는 임상 연구나 안정성 연구에 사용된 배치) 및 가능한 경우 생산 규모 배치의 제조공정 또는 제조소에 대하여 이루어진 중대한 변경을 기술하고 논의하여야 한다. 기술은 보통 제안된 상업적 공정으로 끝나는 시간 순서를 따라야 한다. 관련 원료의약품 배치에 대한 배치 정보(배치 크기 또는 규모, 제조소 및 제조일자, 사용된 경로 및 공정, 사용 목적[예: 특정 독성 또는 임상 연구용])와 비교 분석시험의 뒷받침 데이터를 제공하거나 참조하여야 한다(예: 배치 분석, 3.2.S.4.4 항).

A description and discussion should be provided of significant changes made to the manufacturing process or site of manufacture of drug substance batches used in support of the marketing application (e.g., those used in nonclinical or clinical studies or stability studies in support of a marketing authorisation) and, if available, production-scale batches. The description should usually follow a chronological sequence ending with the proposed commercial process. Batch information (batch size or scale, site and date of manufacture, route and process used, and intended purpose [e.g., in a specified toxicology or clinical study]) and supporting data from comparative analytical testing on relevant drug substance batches should be provided or referenced (e.g., Batch Analysis, Section 3.2.S.4.4).

생명공학/생물 원료의약품의 경우에는 각 중대한 변경의 사유를 설명하고, 그 변경이 원료의약품(적절한 경우 중간체 포함)의 품질에 영향을 미칠 가능성에 대한 평가를 함께 제시하여야 한다. 제조공정 이력 항에는 ICH Q5E에 기술된 바와 같이 개발 중 동등성에 대한 논의가 포함되어야 한다. 시험 항목 선정의 타당성과 결과 평가를 포함한 데이터에 대한 논의가 포함되어야 한다. 제조 변경이 원료의약품과 해당 완제의약품에 미치는 영향을 평가하기 위한 시험에는 비임상 및 임상 연구도 포함될 수 있다. 제출 자료의 다른 부(module)에서 이들 연구가 있는 위치를 상호 참조로 제시하여야 한다.

For biotechnological/biological drug substances, the reason for each significant change should be explained, together with an assessment of its potential to impact the quality of the drug substance (and/or intermediate, if appropriate). The manufacturing process history section should include a discussion of comparability during development as described in ICH Q5E. A discussion of the data, including a justification for selection of the tests and assessment of results, should be included. Testing used to assess the impact of manufacturing changes on the drug substance and the corresponding drug product can also include nonclinical and clinical studies. Cross-reference to the location of these studies in other modules of the submission should be included.

신청서에 인용된 상업적 제조공정과 관리전략의 중요한 측면을 확립하는 데 사용된 연구 및 위해성 평가를 목록으로 제시하여야 한다(예: 표 형식). 인용된 각 연구 또는 위해성 평가의 목적 또는 최종 용도를 제시하여야 한다.

The studies and risk assessments used to establish important aspects of the commercial manufacturing process and control strategy cited in the application should be listed (e.g., in tabular form). The purpose or end use of each cited study or risk assessment should be provided.

인용된 각 연구 또는 위해성 평가는 연구 목적, 수집된 데이터, 분석 방법, 도출된 결론, 그리고 연구가 제조공정 또는 제조공정의 추가 개발에 미친 영향을 이해할 수 있을 만큼 충분히 상세하게 요약하여야 한다. 연구한 특정 변수와 범위를 기술하고, 상업적 제조공정에 대해 제안된 운전 조건 또는 디자인 스페이스(3.2.S.2.2에 기술됨)와 관련하여 논의하여야 한다. 디자인 스페이스의 근거가 되는 위해성 평가 도구와 연구 결과를 적절히 기술하여야 한다. 예 2(10.2항 참조)는 디자인 스페이스 개발 중에 평가한 변수의 위험 순위를 제시하기 위한 소통 도구의 한 가지 예를 보여준다. 개발에서 특정 사전 지식을 참조하는 경우에는 관련 정보와 데이터를 제공하여야 하며, 적절한 경우 해당 원료의약품에 대한 관련성의 타당성을 입증하여야 한다.

Each cited study or risk assessment should be summarised with a level of detail sufficient to convey an understanding of the purpose of the study, the data collected, how it was analysed, the conclusions reached, and the impact of the study on the manufacturing process or further development of the manufacturing process. The particular parameters and ranges studied should be described and discussed in relation to the proposed operating conditions or design space for the commercial manufacturing process (as described in 3.2.S.2.2). The risk assessment tools and study results on which a design space is based should be adequately described. Example 2 (see Section 10.2) shows a possible communication tool for presenting a risk ranking for parameters evaluated during development of a design space. Where development refers to specific prior knowledge, the relevant information and data should be provided and, where appropriate, the relevance to the particular drug substance should be justified.

상업적 제조공정 개발을 뒷받침하기 위하여 사용한 소규모 모델을 기술하여야 한다.

Small-scale models used to support development of the commercial manufacturing process should be described.

원료의약품 제조공정에 대한 기술은 원료의약품 제조에 대한 신청자의 약속을 나타낸다. 제조공정과 공정 관리를 적절히 기술하는 정보를 제공하여야 한다(ICH M4Q 3.2.S.2.2 참조).

The description of the drug substance manufacturing process represents the applicant’s commitment for the manufacture of the drug substance. Information should be provided to adequately describe the manufacturing process and process controls (see ICH M4Q 3.2.S.2.2).

제조공정에 대한 기술은 공정 흐름도와 순차적인 절차 서술의 형태로 제공하여야 한다. 공정의 각 단계(step 또는 stage)에 대한 공정 중 관리를 기술에 표시하여야 한다. 공정 단계가 규모에 의존하는 경우, 여러 운전 규모에 걸쳐 적용하려는 제조 단계에 대해서는 규모 환산 계수를 포함하여야 한다. 제조공정의 디자인 스페이스는 제조공정 기술의 일부로 포함하여야 한다. 예 3(10.3항 참조)은 생명공학의약품에 대한 디자인 스페이스 제시의 예를 보여준다.

The description of the manufacturing process should be provided in the form of a flow diagram and sequential procedural narrative. The in-process controls for each step or stage of the process should be indicated in the description. Scaling factors should be included for manufacturing steps intended to span multiple operational scales when the process step is scale dependent. Any design spaces in the manufacturing process should be included as part of the manufacturing process description. Example 3 (see Section 10.3) gives an example of the presentation of a design space for a biotechnological product.

많은 생명공학의약품/생물의약품은 복잡한 상류공정을 가지며, 분할(splitting)과 혼합(pooling)을 통하여 원료의약품 배치를 만든다. 제조업자가 원료의약품 배치를 어떻게 정의하는지(예: 수확물 또는 중간체의 분할 및 혼합)에 대한 설명을 제공하여야 한다. 배치 크기 또는 규모와 배치 번호 부여 방식에 대한 세부 사항을 포함하여야 한다.

Many biotechnological/biological products have complex upstream processes and use splitting and pooling to create a drug substance batch. An explanation of how batches of drug substance are defined by the manufacturer (e.g., splitting and pooling of harvests or intermediates) should be provided. Details of batch size or scale and batch numbering should be included.

원료의약품 제조공정이 어디에서 시작하는지 결정할 때(즉, 출발물질을 선정할 때)에는 다음 일반 원칙을 고려하여야 한다.

The following general principles should be considered in determining where the drug substance manufacturing process begins (i.e., in selecting starting materials).

출발물질을 선정할 때에는 각 일반 원칙을 개별적으로 엄격히 적용하기보다는 위의 일반 원칙을 모두 고려하여야 한다(10.4항의 예 4 참조).

All the general principles above should be considered in selecting Starting Material(s), rather than strictly applying each general principle in isolation (see Example 4, Section 10.4).

이 가이드라인에서 반합성 원료의약품이란 화학 합성과 생물 유래 요소(예: 발효로 얻거나 식물성 원료에서 추출하여 얻은 것)의 조합으로 구조 구성요소가 도입된 원료의약품을 말한다. 경우에 따라서는 신청자가 원천물질(source material, 미생물 또는 식물성 원료)부터 시작하는 제조공정을 기술하는 것이 적절할 수 있다. 그러나 합성 공정의 분리된 중간체 중 하나가 위에 제시한 합성 원료의약품의 출발물질 선정 원칙에 부합함을 입증할 수 있다면, 그 분리된 중간체를 출발물질로 제안할 수 있다. 신청자는 제안한 출발물질을 불순물 프로파일을 포함하여 분석적으로 특성분석할 수 있는지, 그리고 발효 원료나 식물성 원료 및 추출 공정이 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미치는지를 구체적으로 평가하여야 한다.

For purposes of this guideline, a semi-synthetic drug substance is one in which the structural constituents have been introduced by a combination of chemical synthesis and elements of biological origin (e.g., obtained from fermentation or by extraction from botanical material). In some cases, it might be appropriate for the applicant to describe the manufacturing process starting from the source material (microorganism or botanical material). However, if it can be demonstrated that one of the isolated intermediates in the synthetic process complies with the principles outlined above for the selection of starting materials for synthetic drug substances, that isolated intermediate can be proposed as the starting material. The applicant should specifically evaluate whether it is possible to analytically characterise the proposed starting material, including its impurity profile, and whether the fermentation or botanical material and extraction process impact the impurity profile of the drug substance.

미생물 오염 및 그 밖의 오염으로 인한 위험도 다루어야 한다.

Risks from microbial and other contamination should also be addressed.

세포은행은 생명공학 원료의약품과 일부 생물 원료의약품 제조의 시작점이다. 일부 지역에서는 이를 원천물질이라 하고, 다른 지역에서는 출발물질이라 한다. 관련 지침은 ICH Q5A, Q5B 및 Q5D에 수록되어 있다.

Cell banks are the starting point for manufacture of biotechnological drug substances and some biological drug substances. In some regions, these are referred to as source materials; in others, starting materials. Guidance is contained in ICH Q5A, Q5B, and Q5D.

신청자는 제안하는 모든 출발물질 또는 원천물질을 명시하고 적절한 기준 및 시험방법을 제시하여야 한다. 합성 및 반합성 원료의약품에 대하여 제안한 출발물질은 타당성을 입증하여야 한다.

Applicants should identify all proposed starting materials or source materials and provide appropriate specifications. Proposed starting materials for synthetic and semi-synthetic drug substances should be justified.

신청자는 제안한 각 출발물질이 위 5.1.1항에 제시한 출발물질 선정의 일반 원칙에 비추어 어떻게 적절한지에 대한 타당성 근거를 제시하여야 한다. 여기에는 다음에 관한 정보가 포함될 수 있다.

The applicant should provide a justification for how each proposed starting material is appropriate in light of the general principles for the selection of starting materials outlined above in Section 5.1.1. This can include information on:

신청자는 타당성 근거의 일부로, 제안한 출발물질을 명확히 표시한 원료의약품 제조의 현행 합성 경로 개요 흐름도를 제공하여야 한다. 출발물질 기준 및 시험방법의 변경과 출발물질부터 최종 원료의약품까지의 합성 경로 변경은 지역별 허가 후 변경 요건의 적용을 받는다. 또한 출발물질 공급업체에 관한 지역별 요건이 적용될 수도 있다.

The applicant should provide, as part of the justification, a flow diagram outlining the current synthetic route(s) for the manufacture of the drug substance, with the proposed starting materials clearly indicated. Changes to the starting material specification and to the synthetic route from the starting material to final drug substance are subject to regional, post-approval change requirements. In addition, regional requirements concerning starting material suppliers may also be applicable.

신청자는 일반적으로 상업적으로 입수 가능한 화학물질을 출발물질로 사용하는 것에 대해서는 타당성을 입증할 필요가 없다. 상업적으로 입수 가능한 화학물질이란 보통 출발물질로 사용하려는 용도 외에 기존의 비의약품 시장에서 범용 상품으로 판매되는 화학물질을 말한다. 주문 합성으로 생산된 화학물질은 상업적으로 입수 가능한 것으로 간주되지 않는다. 주문 합성 화학물질을 출발물질로 제안하는 경우에는 위 5.1.1항에 제시한 출발물질 선정의 일반 원칙에 따라 타당성을 입증하여야 한다.

An applicant generally need not justify the use of a commercially available chemical as a starting material. A commercially available chemical is usually one that is sold as a commodity in a pre-existing, non-pharmaceutical market in addition to its proposed use as starting material. Chemicals produced by custom syntheses are not considered to be commercially available. If a chemical from a custom synthesis is proposed as a starting material, it should be justified in accordance with the general principles for the selection of starting materials outlined above in Section 5.1.1.

경우에 따라서는 상업적으로 입수 가능한 출발물질의 일관된 품질을 보증하기 위하여 원료의약품 제조업자가 추가 정제 단계를 수행할 필요가 있을 수 있다. 이러한 경우에는 추가 정제 단계를 원료의약품 제조공정 기술의 일부로 포함하여야 한다. 입고된 출발물질과 정제된 출발물질 모두에 대하여 일반적으로 기준 및 시험방법을 제시하여야 한다.

In some instances, additional purification steps by the drug substance manufacturer might be called for to ensure the consistent quality of a commercially available starting material. In these instances, the additional purification steps should be included as part of the description of the drug substance manufacturing process. Specifications should normally be provided for both incoming and purified starting material.

분리된 중간체를 반합성 원료의약품의 출발물질로 제안하는 경우, 신청자는 제안한 출발물질이 위 5.1.1항에 제시한 출발물질 선정의 일반 원칙에 어떻게 부합하는지 설명하는 타당성 근거를 제시하여야 한다. 그렇지 않은 경우, 신청자는 적절히 미생물 또는 식물성 원료부터 시작하는 제조공정을 기술하여야 하며, 이들 물질은 적격성 평가를 받아야 한다.

If an isolated intermediate is proposed as the starting material for a semi-synthetic drug substance, the applicant should provide a justification that explains how the proposed starting material complies with the general principles for the selection of starting materials outlined above in Section 5.1.1. Otherwise, the applicant should describe the manufacturing process starting from the microorganism or botanical material, as appropriate, and these materials should be qualified.

관련 지침은 ICH Q5A, Q5B 및 Q5D에 수록되어 있다.

Guidance is contained in ICH Q5A, Q5B and Q5D.

관리전략은 현재의 제품 및 공정 이해로부터 도출되어 공정 성능과 제품 품질을 보증하는 계획된 관리 항목의 집합이다(ICH Q10). 모든 원료의약품 제조공정은 전통적 접근방식으로 개발되었든 향상된 접근방식(또는 이들의 조합)으로 개발되었든 관련 관리전략을 가진다.

A control strategy is a planned set of controls, derived from current product and process understanding, that assures process performance and product quality (ICH Q10). Every drug substance manufacturing process, whether developed through a traditional or an enhanced approach (or some combination thereof), has an associated control strategy.

관리전략에는 다음이 포함될 수 있으나 이에 국한되지 않는다.

A control strategy can include, but is not limited to, the following:

관리전략은 일부 CQA, 단계 또는 단위공정에는 전통적 접근방식을, 다른 것에는 보다 향상된 접근방식을 활용하는 등 여러 접근방식을 조합하여 개발할 수 있다.

A control strategy can be developed through a combination of approaches, utilising the traditional approach for some CQAs, steps, or unit operations, and a more enhanced approach for others.

제조공정과 관리전략 개발에 대한 전통적 접근방식에서는 제조의 일관성을 보증하기 위하여 일반적으로 관찰된 데이터에 근거하여 설정값과 운전 범위를 좁게 설정한다. 원료의약품 단계에서의 CQA 평가(즉, 최종 제품 시험)에 더 중점을 둔다. 전통적 접근방식은 변동성(예: 원료의 변동성)에 대응하기 위한 운전 범위의 유연성이 제한적이다.

In a traditional approach to developing a manufacturing process and control strategy, set points and operating ranges are typically set narrowly based on the observed data to ensure consistency of manufacture. More emphasis is placed on assessment of CQAs at the stage of the drug substance (i.e., end-product testing). The traditional approach provides limited flexibility in the operating ranges to address variability (e.g., in raw materials).

제조공정 개발에 대한 향상된 접근방식은 전통적 접근방식보다 더 나은 공정 및 제품 이해를 가져오므로, 변동의 원인을 보다 체계적인 방식으로 식별할 수 있다. 이를 통하여 보다 의미 있고 효율적인 변수, 특성 및 절차 관리를 개발할 수 있다. 관리전략은 제품 수명주기 동안 공정 이해 수준이 높아짐에 따라 여러 차례 반복을 거쳐 개발될 수 있다. 향상된 접근방식에 근거한 관리전략은 변동성(예: 원료의 변동성)에 대응하기 위한 공정 변수 운전 범위의 유연성을 제공할 수 있다.

An enhanced approach to manufacturing process development generates better process and product understanding than the traditional approach, so sources of variability can be identified in a more systematic way. This allows for the development of more meaningful and efficient parametric, attribute, and procedural controls. The control strategy might be developed through several iterations as the level of process understanding increases during the product lifecycle. A control strategy based on an enhanced approach can provide for flexibility in the operating ranges for process parameters to address variability (e.g., in raw materials).

관리전략은 원료의약품 품질을 보증하기 위하여 각 원료의약품 CQA가 적절한 범위, 한도 또는 분포 내에 있도록 보증하여야 한다. 원료의약품 기준 및 시험방법은 전체 관리전략의 일부이며, 모든 CQA를 원료의약품 기준 및 시험방법에 포함할 필요는 없다. CQA는 (1) 기준 및 시험방법에 포함하고 최종 원료의약품 시험으로 확인하거나, (2) 기준 및 시험방법에 포함하고 상류 관리로 확인하거나(예: 실시간 출하시험[Real Time Release Testing, RTRT]의 경우), (3) 기준 및 시험방법에 포함하지 않고 상류 관리로 보증할 수 있다. 상류 관리의 예는 다음과 같다.

A control strategy should ensure that each drug substance CQA is within the appropriate range, limit, or distribution to assure drug substance quality. The drug substance specification is one part of a total control strategy and not all CQAs need to be included in the drug substance specification. CQAs can be (1) included on the specification and confirmed through testing the final drug substance, or (2) included on the specification and confirmed through upstream controls (e.g., as in Real Time Release Testing [RTRT]), or (3) not included on the specification but ensured through upstream controls. Examples of upstream controls can include:

전통적 공정 개발 접근방식을 취하든 향상된 공정 개발 접근방식을 취하든, 상류 관리의 사용은 CQA 변동 원인에 대한 평가와 이해에 근거하여야 한다. 온도 변화, 산화 조건, 빛, 이온 함량, 전단력 등 원료의약품 품질에 영향을 줄 수 있는 하류 요인을 고려하여야 한다.

Regardless of whether a traditional or enhanced process development approach is taken, the use of upstream controls should be based on an evaluation and understanding of the sources of variability of a CQA. Downstream factors that might impact the quality of the drug substance, such as temperature changes, oxidative conditions, light, ionic content, and shear, should be taken into consideration.

관리전략을 개발할 때 제조업자는 CQA와 관련된 위험 및 개별 관리 항목이 잠재적 문제를 검출하는 능력에 따라 특정 CQA에 대한 관리를 공정의 한 곳 또는 여러 곳에서 시행하는 것을 고려할 수 있다. 예를 들어 멸균된 화학적 실체나 생명공학/생물 원료의약품의 경우에는 낮은 수준의 세균 또는 바이러스 오염을 검출하는 능력에 본질적 한계가 있다. 이러한 경우에는 원료의약품에 대한 시험만으로는 품질 보증이 불충분한 것으로 간주되므로, 추가적인 관리(예: 특성 관리 및 공정 중 관리)를 관리전략에 포함한다.

When developing a control strategy, a manufacturer can consider implementing controls for a specific CQA at single or multiple locations in the process, depending on the risk associated with the CQA and the ability of individual controls to detect a potential problem. For example, with sterilised chemical entities or biotechnological/biological drug substances, there is an inherent limitation in the ability to detect low levels of bacterial or viral contamination. In these cases, testing on the drug substance is considered to provide inadequate assurance of quality, so additional controls (e.g., attribute and in-process controls) are incorporated into the control strategy.

제조공정에 사용되는 각 원료의 품질은 그 사용 목적에 적절하여야 한다. 제조공정의 끝 부근 작업에 사용되는 원료는 상류에서 사용되는 원료보다 원료의약품에 불순물을 유입시킬 가능성이 더 크다. 따라서 제조업자는 이러한 물질의 품질을 상류에서 사용되는 유사한 물질보다 더 엄격하게 관리하여야 하는지를 평가하여야 한다.

The quality of each raw material used in the manufacturing process should be appropriate for its intended use. Raw materials used in operations near the end of the manufacturing process have a greater potential to introduce impurities into the drug substance than raw materials used upstream. Therefore, manufacturers should evaluate whether the quality of such materials should be more tightly controlled than similar materials used upstream.

관리전략에 관하여 제공하는 정보에는 관리전략의 개별 요소에 대한 상세한 기술과 함께, 적절한 경우 원료의약품 전체 관리전략의 요약을 포함하여야 한다. 전체 관리전략의 요약은 시각화와 이해를 돕기 위하여 표 형식이나 도식 형식으로 제시할 수 있다(표 형식의 관리전략 요약 예는 10.5항의 예 5 참조). 이상적으로는 요약에서 관리전략의 개별 요소가 함께 작용하여 원료의약품 품질을 어떻게 보증하는지 설명하여야 한다.

The information provided on the control strategy should include detailed descriptions of the individual elements of the control strategy plus, when appropriate, a summary of the overall drug substance control strategy. The summary of the overall control strategy can be presented in either a tabular format or in a diagrammatic format, to aid visualisation and understanding (see Example 5, Section 10.5 for example of a control strategy summary in tabular form). Ideally, the summary should explain how the individual elements of the control strategy work together to assure drug substance quality.

ICH M4Q는 신청서에 보고되는 관리전략의 개별 요소를 다음을 포함하여 제출 자료의 적절한 항에 제공하도록 권고한다.

ICH M4Q recommends that the individual elements of the control strategy reported in an application be provided in the appropriate sections of a submission, including:

공정 밸리데이션은 확립된 변수 범위 내에서 운전되는 공정이 미리 정한 기준 및 시험방법과 품질 특성을 충족하는 원료의약품 또는 중간체를 효과적이고 재현성 있게 생산할 수 있다는 문서화된 증거이다(ICH Q7).

Process validation is the documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to produce a drug substance or intermediate meeting its predetermined specifications and quality attributes (ICH Q7).

공정 밸리데이션에는 공정 설계 단계부터 생산 전반에 걸쳐, 공정이 품질 기준에 맞는 원료의약품을 일관되게 생산할 수 있다는 과학적 증거를 확립하는 데이터의 수집과 평가가 포함될 수 있다.

Process validation can include the collection and evaluation of data, from the process design stage throughout production, that establish scientific evidence that a process is capable of consistently delivering a quality drug substance.

원료의약품 제조공정은 그로부터 생산된 완제의약품을 상업적으로 유통하기 전에 밸리데이션하여야 한다. 생명공학 공정이나 원료의약품의 무균 공정 및 멸균 공정 단계의 경우, 공정 밸리데이션을 뒷받침하기 위하여 제공되는 데이터는 품목허가 신청서의 일부(3.2.S.2.5)로 포함된다. 비무균 화학적 실체 원료의약품 공정의 경우, 공정 밸리데이션 연구 결과는 일반적으로 허가 신청 자료에 포함되지 않는다.

The drug substance manufacturing process should be validated before commercial distribution of resulting drug product. For biotechnological processes, or for aseptic processing and sterilisation process steps for drug substances, the data provided in support of process validation is included as part of the marketing application (3.2.S.2.5). For non-sterile chemical entity drug substance processes, results of process validation studies are not normally included in the dossier.

일반적으로 공정 밸리데이션에는 적절한 수의 생산 배치에 대한 데이터 수집이 포함된다(ICH Q7 12.5항 참조). 배치 수는 (1) 밸리데이션 대상 공정의 복잡성, (2) 공정 변동성의 수준, (3) 해당 공정에 대하여 확보된 실험 데이터 및/또는 공정 지식의 양 등 여러 요인에 따라 달라질 수 있으나 이에 국한되지 않는다.

Generally, process validation includes the collection of data on an appropriate number of production batches (see ICH Q7, Section 12.5). The number of batches can depend on several factors including but not limited to: (1) the complexity of the process being validated; (2) the level of process variability; and (3) the amount of experimental data and/or process knowledge available on the specific process.

전통적 공정 밸리데이션의 대안으로, 초기 상업 생산과 제품 수명주기의 나머지 기간 동안 지속적 개선을 위한 제조공정 변경에 대한 공정 밸리데이션 계획서에 연속 공정 확인(continuous process verification, ICH Q8)을 활용할 수 있다.

As an alternative to the traditional process validation, continuous process verification (ICH Q8) can be utilised in process validation protocols for the initial commercial production and also for manufacturing process changes for the continual improvement throughout the remainder of the product lifecycle.

생명공학/생물 원료의약품의 경우, 공정 밸리데이션을 뒷받침하기 위하여 허가 신청 자료에 제공되는 정보에는 보통 상업 규모 공정 밸리데이션 연구와 소규모 연구가 모두 포함된다. 공정 밸리데이션 배치는 공정 기술에 상세히 기술된 배치 정의를 고려하여 상업적 공정을 대표하여야 한다.

For biotechnological/biological drug substances, the information provided in the dossier in support of process validation usually contains both commercial-scale process validation studies and small-scale studies. Process validation batches should be representative of the commercial process, taking into account the batch definition as detailed in the process description.

전체 밸리데이션 자료에 대한 소규모 연구 데이터의 기여 정도는 소규모 모델이 제안된 상업 규모를 적절히 대표한다는 입증에 달려 있다. 모델이 규모 확대가 가능하고 제안된 상업적 공정을 대표함을 입증하는 데이터를 제공하여야 한다. 소규모 모델의 적합성을 성공적으로 입증하면 제조업자는 상업 규모 배치 시험에 대한 의존도를 줄인 공정 밸리데이션을 제안할 수 있다. 상업 규모 배치에서 얻은 데이터는 공정 밸리데이션을 뒷받침하는 데이터를 생성하는 데 사용된 소규모 연구 결과를 확인하여야 한다.

The contribution of data from small-scale studies to the overall validation package will depend upon demonstration that the small-scale model is an appropriate representation of the proposed commercial-scale. Data should be provided demonstrating that the model is scalable and representative of the proposed commercial process. Successful demonstration of the suitability of the small-scale model can enable manufacturers to propose process validation with reduced dependence on testing of commercial-scale batches. Data derived from commercial-scale batches should confirm results obtained from small-scale studies used to generate data in support of process validation.

과학적 근거, 또는 그러한 연구를 요구하지 않거나 명시적으로 제외하는 가이드라인의 인용은 특정 연구를 소규모로만 수행하는 것(예: 바이러스 제거)에 대한 적절한 타당성 근거가 될 수 있다.

Scientific grounds, or reference to guidelines which do not require or specifically exclude such studies, can be an appropriate justification to conduct certain studies only at small-scale (e.g., viral removal).

제품 유래 불순물, 공정 유래 불순물(ICH Q6B) 및 잠재적 오염물질(예: 사람 또는 동물 유래 물질을 사용하는 공정에서의 바이러스, ICH Q5A 참조)을 제거하는 공정의 능력을 입증하기 위한 연구를 수행하여야 한다.

Studies should be conducted to demonstrate the ability of the process to remove product-related impurities, process-related impurities (ICH Q6B) and potential contaminants (such as viruses in processes using material from human or animal origin, see ICH Q5A).

크로마토그래피 컬럼의 수명을 입증하기 위하여 수행하는 연구에는 소규모 모델에서 수행한 실험 연구가 포함될 수 있으나, 상업 규모 생산 중에 이를 확인하여야 한다.

Studies carried out to demonstrate the lifetime of chromatography columns can include experimental studies carried out in small-scale models but should be confirmed during commercial-scale production.

상업 생산을 위한 생체외 세포연령 한계를 평가하여야 한다. ICH 문서 Q5B 및 Q5D는 관련 제품에 대한 추가 지침을 제공한다.

The limit of in vitro cell age for commercial production should be assessed. ICH documents Q5B and Q5D provide further guidance for relevant products.

플랫폼 제조 경험을 활용하는 경우에는 품목허가 신청 시점에 관리전략의 적합성을 입증하여야 하며, 원료의약품 제조공정을 적절히 밸리데이션하여야 한다. 일반적으로 실생산 규모 밸리데이션 연구에는 상업화할 제품을 생산하는 데 사용하는 최종 제조공정과 제조소에서 얻은 데이터가 포함되어야 한다.

When platform manufacturing experience is utilised, the suitability of the control strategy should be demonstrated and the drug substance manufacturing process should be appropriately validated at the time of marketing authorisation application. Usually, full scale validation studies should include data derived from the final manufacturing process and site(s) used to produce the product to be commercialised.

공정 개발에 향상된 접근방식을 사용하면 CTD에 위치가 정해져 있지 않은 정보가 생성된다. 공정 개발 정보는 보통 CTD 3.2.S.2.6 항에 제출하여야 한다. 개발 연구에서 나온 그 밖의 정보는 CTD 형식 안에서 여러 가지 방식으로 수용할 수 있으며, 몇 가지 구체적인 제안을 아래에 제시한다. 신청자는 서로 다른 정보가 어디에 있는지 명확히 표시하여야 한다. 신청서에 제출하는 내용 외에, 이 가이드라인에서 언급한 일부 주제(예: 수명주기 관리, 지속적 개선)는 신청자의 의약품 품질시스템(Pharmaceutical Quality System, PQS, ICH Q10 참조)에서 다룬다.

The use of an enhanced approach to process development results in the generation of information for which a location in the CTD is not defined. Process development information should usually be submitted in Section 3.2.S.2.6 of the CTD. Other information resulting from development studies could be accommodated by the CTD format in a number of different ways and some specific suggestions are provided below. The applicant should clearly indicate where the different information is located. In addition to what is submitted in the application, certain topics referenced in this guideline (e.g., lifecycle management, continual improvement) are handled under the applicant’s Pharmaceutical Quality System (PQS, see ICH Q10).

품질위험관리는 공정 개발과 제조 실행의 여러 단계에서 사용할 수 있다. 개발 결정의 방향을 잡고 그 타당성을 입증하는 데 사용한 평가(예: 위해성 평가, 물질 특성 및 공정 변수를 원료의약품 CQA와 연결하는 함수 관계)는 3.2.S.2.6 항에 요약할 수 있다.

Quality risk management can be used at different stages during process development and manufacturing implementation. The assessments used to guide and justify development decisions (e.g., risk assessment and functional relationships linking material attributes and process parameters to drug substance CQAs) can be summarised in Section 3.2.S.2.6.

원료의약품의 CQA를 열거하고, 이들 성질 또는 특성을 CQA로 지정한 근거를 신청서의 제조공정 개발 항(3.2.S.2.6)에 제시하여야 한다. 그러나 이들 성질 또는 특성의 CQA 지정을 뒷받침하는 구조 특성분석 연구에 관한 상세 정보는 해당 CTD 형식 항(예: 3.2.S.3.1 구조 및 기타 특성 해명, 3.2.S.7 안정성)에 제공하여야 한다. 완제의약품 CQA와 관련된 원료의약품 CQA에 대한 일부 논의는 신청서의 의약품 개발 항(3.2.P.2.1 완제의약품의 구성성분)에서 다루는 것이 적절할 수 있다.

The CQAs of the drug substance should be listed, and the rationale for designating these properties or characteristics as CQAs should be provided in the manufacturing process development section of the application (3.2.S.2.6). However, detailed information about structural characterisation studies that supports the designation of these properties or characteristics as CQAs should be provided in the appropriate CTD format sections (e.g., 3.2.S.3.1 Elucidation of Structure and other Characteristics, 3.2.S.7 Stability). Some discussion of drug substance CQAs as they relate to drug product CQAs can be appropriate in the pharmaceutical development section of the application (3.2.P.2.1 Components of the Drug Product).

제안된 제조공정의 한 요소로서, 디자인 스페이스는 신청서 중 제조공정 및 공정 관리에 대한 기술이 포함된 항(3.2.S.2.2)에 기술할 수 있다. 적절한 경우, 신청서 중 중요 단계 및 중간체의 관리를 다루는 항(3.2.S.2.4)에 추가 정보를 제공할 수 있다. 신청서의 제조공정 개발 항(3.2.S.2.6)은 디자인 스페이스의 근거가 되는 공정 개발 연구를 요약하고 기술하기에 적절한 곳이다. 디자인 스페이스와 전체 관리전략의 관계는 신청서 중 원료의약품 기준 및 시험방법의 타당성 근거가 포함된 항(3.2.S.4.5)에서 논의할 수 있다.

As an element of the proposed manufacturing process, the design space(s) can be described in the section of the application that includes the description of the manufacturing process and process controls (3.2.S.2.2). If appropriate, additional information can be provided in the section of the application that addresses the controls of critical steps and intermediates (3.2.S.2.4). The manufacturing process development section of the application (3.2.S.2.6) is the appropriate place to summarise and describe process development studies that provide the basis for the design space(s). The relationship of the design space(s) to the overall control strategy can be discussed in the section of the application that includes the justification of the drug substance specification (3.2.S.4.5).

원료의약품 기준 및 시험방법은 전체 관리전략의 일부일 뿐이지만, 신청서 중 원료의약품 기준 및 시험방법의 타당성 근거가 포함된 항(3.2.S.4.5)은 원료의약품 전체 관리전략을 요약하기에 좋은 곳이다. 그러나 투입 물질 관리, 공정 관리 및 원료의약품 관리에 관한 상세 정보는 여전히 해당 CTD 형식 항(예: 제조공정 및 공정 관리에 대한 기술[3.2.S.2.2], 물질 관리[3.2.S.2.3], 중요 단계 및 중간체 관리[3.2.S.2.4], 원료의약품 기준 및 시험방법[3.2.S.4.1])에 제공하여야 한다. 제조공정의 발전 과정에서 이루어진 관리전략의 관련 변경에 대한 간략한 기술을 신청서 3.2.S.2.6 항에 제공하여야 한다.

Although the drug substance specification is only one part of the total control strategy, the section of the application that includes the justification of the drug substance specification (3.2.S.4.5) is a good place to summarise the overall drug substance control strategy. However, detailed information about input material controls, process controls, and control of drug substance should still be provided in the appropriate CTD format sections (e.g., description of manufacturing process and process controls [3.2.S.2.2], control of materials [3.2.S.2.3], controls of critical steps and intermediates [3.2.S.2.4], drug substance specification [3.2.S.4.1]). A brief description of relevant changes to the control strategy during the evolution of the manufacturing process should be provided in Section 3.2.S.2.6 of the application.

ICH Q10에 기술된 품질시스템 요소와 경영 책임은 수명주기의 각 단계에서 과학 기반 및 위험 기반 접근방식의 사용을 장려하여 제품 수명주기 전체에 걸친 지속적 개선을 촉진하기 위한 것이다. 제품 및 공정 지식은 개발부터 제품의 상업적 수명을 거쳐 제품 단종에 이르기까지 관리하여야 한다.

The quality system elements and management responsibilities described in ICH Q10 are intended to encourage the use of science-based and risk-based approaches at each lifecycle stage, thereby promoting continual improvement across the entire product lifecycle. Product and process knowledge should be managed from development through the commercial life of the product up to and including product discontinuation.

원료의약품 제조공정의 개발과 개선은 보통 그 수명주기 동안 계속된다. 관리전략의 유효성을 포함한 제조공정 성능을 주기적으로 평가하여야 한다. 상업적 제조에서 얻은 지식은 공정 이해와 공정 성능을 더욱 향상시키고 원료의약품 품질을 보증하도록 관리전략을 조정하는 데 사용할 수 있다. 다른 제품이나 새로운 혁신 기술에서 얻은 지식도 이러한 목표에 기여할 수 있다. 지속적 개선과 성공적인 공정 밸리데이션 또는 연속 공정 확인에는 적절하고 효과적인 관리전략이 필요하다.

The development and improvement of a drug substance manufacturing process usually continues over its lifecycle. Manufacturing process performance, including the effectiveness of the control strategy, should be periodically evaluated. Knowledge gained from commercial manufacturing can be used to further improve process understanding and process performance and to adjust the control strategy to ensure drug substance quality. Knowledge gained from other products, or from new innovative technologies, can also contribute to these goals. Continual improvement and successful process validation, or continuous process verification, call for an appropriate and effective control strategy.

수명주기 전반에 걸쳐 원료의약품과 그 제조공정 모두와 관련된 지식을 관리하는 체계적 접근방식이 있어야 한다. 이러한 지식관리에는 공정 개발 활동, 내부 제조소 및 수탁제조업자로의 기술이전 활동, 원료의약품 수명주기 동안의 공정 밸리데이션 연구, 변경관리 활동이 포함되어야 하나 이에 국한되지 않는다. 지식과 공정 이해는 원료의약품 제조에 관여하는 제조소 전반에서 제조공정을 수행하고 관리전략을 이행하는 데 필요한 만큼 공유하여야 한다.

There should be a systematic approach to managing knowledge related to both drug substance and its manufacturing process throughout the lifecycle. This knowledge management should include but not be limited to process development activities, technology transfer activities to internal sites and contract manufacturers, process validation studies over the lifecycle of the drug substance, and change management activities. The knowledge and process understanding should be shared as needed to perform the manufacturing process and implement the control strategy across sites involved in manufacturing the drug substance.

신청자는 최초 제출 자료에 관리전략 변경을 포함하여 특정한 향후 변경을 제품 수명주기 동안 어떻게 관리할 것인지에 대한 제안을 포함할 수 있다. 생명공학의약품 공정 변수의 수명주기 관리 예는 10.2항의 예 2를 참조한다.

An applicant can include in the original submission a proposal for how specific future changes will be managed during the product lifecycle, including changes to the control strategy. As an example of life cycle management of process parameters for a biotechnological product, see Example 2, Section 10.2.

제조공정에 대한 모든 변경 제안은 원료의약품 품질과, 적절한 경우 완제의약품 품질에 미치는 영향을 평가하여야 한다. 이 평가는 제조공정에 대한 과학적 이해에 근거하여야 하며, 제안된 변경의 영향을 분석하기 위한 적절한 시험을 결정하여야 한다. 화학적 실체의 경우 제안된 변경의 영향을 분석하기 위한 적절한 시험에는 기존 불순물 및 잠재적인 새로운 불순물에 대한 평가와 새로운 불순물을 검출하는 시험방법의 능력에 대한 평가가 포함될 수 있으나 이에 국한되지 않는다. 이 시험은 제안된 변경 이후 공정의 적절한 지점(예: 중간체 또는 원료의약품)에서 수행하여야 한다. 생명공학/생물 원료의약품의 공정 변경에 대해서는 ICH Q5E도 참조한다.

Any proposed change to the manufacturing process should be evaluated for the impact on the quality of drug substance and, when appropriate, drug product. This evaluation should be based on scientific understanding of the manufacturing process and should determine appropriate testing to analyse the impact of the proposed change. For chemical entities the appropriate testing to analyse the impact of the proposed change could include, but is not limited to, an assessment of current and potential new impurities and an assessment of the test procedures’ abilities to detect any new impurities. This testing should be performed at an appropriate point in the process (e.g., on an intermediate or drug substance) after the proposed change. For process changes for biotechnological/biological drug substances, see also ICH Q5E.

모든 변경은 품질시스템의 일부로서 내부 변경관리 절차의 적용을 받아야 한다(ICH Q7 및 ICH Q10). 여기에는 지역 규제당국의 승인이 필요하지 않은 디자인 스페이스 내 이동도 포함된다.

All changes should be subject to internal change management processes as part of the quality system (ICH Q7 and ICH Q10). This includes movements within the design space, which do not require approval by regional regulatory authorities.

허가 신청 자료로 제출되어 승인된 정보의 변경은 지역별 규정과 가이드라인에 따라 규제당국에 보고하여야 한다.

Changes to information filed and approved in a dossier should be reported to regulatory authorities in accordance with regional regulations and guidelines.

이 예시들은 설명 목적으로 제공되며 가능한 활용 방법을 제시할 뿐이다. 이 부록은 현행 규제 요건을 넘어서는 새로운 기대사항을 만들기 위한 것이 아니다.

These examples are provided for illustrative purposes and only suggest potential uses. This Appendix is not intended to create any new expectations beyond the current regulatory requirements.

이 예는 사전 지식과 화학의 제1원리를 이용한 디자인 스페이스의 개발을 예시한다. 이 예는 다음 반응 경로(예 4에서도 사용됨)의 5단계에서 가수분해 불순물 생성을 관리하는 변수의 범위를 정하는 데 대한 전통적 접근방식과 향상된 접근방식을 모두 보여준다.

This example illustrates development of a design space using prior knowledge and chemistry first principles. It depicts both a traditional and enhanced approach to determination of the ranges for parameters controlling the formation of a hydrolysis impurity during Step 5 of the following reaction scheme (also used in Example 4).

5단계에서 중간체 F가 생성된 후 혼합물을 가열하여 환류한다. 환류 중에 중간체 F의 가수분해로 불순물이 생성된다.

After the formation of intermediate F in Step 5, the mixture is heated to reflux. During reflux an impurity is formed through hydrolysis of intermediate F.

이 단순화한 예에서는 이것이 이 환류 중에 일어나는 중간체 F의 유일한 반응이다. 공정 설계에는 다음 가정을 사용하였다.

For the purpose of this simplified example, this is the only reaction of intermediate F that occurs during this reflux. The following assumptions were used in the design of the process:

환류 시간과 물 농도가 중간체 F의 가수분해에 영향을 미치는 가장 중요한 변수로 확인되었다. 그 밖의 잠재적 요인은 사전 지식과 위해성 평가에 근거하여 유의하지 않은 것으로 판정되었다.

Time of reflux and water concentration were identified as the most important parameters affecting the hydrolysis of intermediate F. Other potential factors were determined to be insignificant based on prior knowledge and risk assessment.

이 반응은 아래 식에 따라 2차 반응속도론을 따를 것으로 예상되었다.

The reaction was expected to follow second-order kinetics according to the equation below:

여기서 [F]는 중간체 F의 농도를 가리킨다.

Where [F] refers to the concentration of intermediate F.

간단한 실험을 통하여 가수분해 정도를 시간 및 중간체 E의 수분 함량과 연결하는 다음 그래프를 얻을 수 있다.

Through simple experimentation the following graph linking the extent of hydrolysis to time and the water content of intermediate E can be generated:

전통적 접근방식에서는 이 정보를 사용하여, 중간체 F 중 가수분해 불순물 허용기준 0.30%를 달성하는 수분(%)과 시간의 입증된 허용 범위(proven acceptable range)를 설정할 것이다. 이는 일반적으로 다음과 같이 목표값과 최대값을 설정하는 방식으로 이루어진다.

In a traditional approach this information would be used to set a proven acceptable range for % water and time that achieves the acceptance criteria for the hydrolysis impurity of 0.30% in intermediate F. This is typically done by setting a target value and maximum such as:

2차 반응속도식은 적분하여 명시적으로 풀 수 있다(Chemical Reaction Engineering, Levenspiel 2nd Edition, 1972).

The 2nd order rate equation can be integrated and solved explicitly (Chemical Reaction Engineering, Levenspiel 2nd Edition, 1972).

여기서,

Where:

이 식을 시간(t)에 대하여 풀면 초기 수분 함량과 가수분해 불순물 목표 수준의 어떠한 조합에 대해서도 최대 허용 환류 시간을 계산할 수 있다. (환류 혼합물 중 중간체 F의 초기 농도는 배치 간에 사실상 일정할 것이다.) 다음 그래프는 중간체 F 중 가수분해 불순물이 0.30% 미만으로 유지되도록 보증하는 데 필요한 조건의 조합을 보여준다.

Solving this equation for time (t) permits the calculation of the maximum allowable reflux time for any combination of initial water content and target level for the hydrolysis impurity. (The initial concentration of intermediate F in the reflux mixture will essentially be constant from batch to batch.) The following graph shows the combination of conditions required to ensure that the hydrolysis impurity remains below 0.30% in intermediate F.

위 그래프에서 선 아래 영역을 디자인 스페이스로 제안할 수 있다.

The area below the line in the plot above could be proposed as the design space.

전통적 접근방식과 향상된 접근방식 모두 가수분해 불순물 생성을 관리하기 위한 수분 함량과 시간의 범위를 제공하지만, 향상된 접근방식은 더 큰 제조 유연성을 허용한다.

While both the traditional and enhanced approach provide ranges of water content and time to control the formation of the hydrolysis impurity, the enhanced approach allows more manufacturing flexibility.

이 예는 반복적인 품질 위해성 평가 결과를 공정 변수의 분류 근거와 향후 변경 관리 제안을 전달하는 데 어떻게 사용할 수 있는지 예시한다. Q-음이온 교환 컬럼의 디자인 스페이스 설정과 관련된 변수가 이 위험 순위 히스토그램에 나타나 있다. 변수의 순위를 보여주는 히스토그램은 설명 목적일 뿐이며, 모든 변수를 망라한 것도 아니고 이온 교환 크로마토그래피를 사용할 수 있는 모든 제품에 적용하려는 것도 아니다.

This example illustrates how results from an iterative quality risk assessment can be used to communicate the rationale for classification and proposed future management of changes to process parameters. Relevant parameters for establishment of a design space for a Q-anion exchange column are shown in this Risk Ranking Histogram. The histogram showing the ranking of parameters is intended for illustrative purposes only and is not all inclusive, nor is it meant to be applicable to all products that may use ion exchange chromatography.

사전 지식과 개발 연구를 활용한 품질 위해성 평가를 사용하여, 변수 범위가 변경될 경우 제품 품질에 영향을 미칠 상대적 가능성에 따라 공정 변수의 순위를 매길 수 있다. 히스토그램은 제출 시점의 지식과 이해에 근거하여, 향후 변수 범위 변경이 품질에 미칠 잠재적 영향을 보여준다. CQA에 영향을 미치는 고위험 변수(변수 A-F) 각각에 대하여 디자인 스페이스 경계를 설정하기 위한 공정 개발 연구와 상호작용 연구를 수행하였다. 변수 G, H 및 I도 개발 연구에서 시험하였으며, 연구한 조건에서는 CQA에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 이들 변수의 범위를 변경하는 것은 여전히 잔여 위험(잠재적 규모 민감성을 포함한 사전 지식/불확실성에 근거)을 수반할 수 있다.

A quality risk assessment utilising prior knowledge and development studies can be used to rank process parameters based on their relative potential to have an effect on product quality if parameter ranges were changed. The histogram shows the potential impact to quality for future changes to parameter ranges based on the knowledge and understanding at the time of submission. Process development studies and interaction studies were conducted to establish design space boundaries for each of the higher risk parameters (parameters A-F) that impact CQAs. Parameters G, H and I were also challenged in the development studies and shown not to impact CQAs under the conditions studied. Changes to the ranges of these parameters could still carry residual risk (based on prior knowledge/uncertainties, including potential scale sensitivity).

변수 J-T는 문서화된 사전 지식에 근거하여 저위험 변수로 간주되었으므로 품질 특성에 대한 영향은 예상되지 않는다. 품질 위해성 평가에서 얻은 변수 순위는 제품 수명주기 전반에 걸쳐 지속적 개선을 보증하기 위한 수명주기 관리 접근방식에 관하여 규제당국과 소통하는 데 사용할 수 있다.

Parameters J-T were considered lower risk parameters based on documented prior knowledge, and therefore an impact on quality attributes is not anticipated. The ranking of parameters from the quality risk assessment can be used to communicate with regulators regarding a lifecycle management approach to assure continual improvement throughout the product lifecycle.

공정 이해가 증가함에 따라 수명주기 전반에 걸쳐 위험을 재평가하여야 한다. 수명주기 관리 변경에 관한 권고사항은 ICH Q10에 기술된 의약품 품질시스템(PQS)에서 찾을 수 있다.

Risk should be reassessed throughout the lifecycle as process understanding increases. Recommendations regarding lifecycle management changes can be found in the Pharmaceutical Quality System (PQS) as described in ICH Q10.

디자인 스페이스 안에서 작업하는 것은 변경으로 간주되지 않는다. 디자인 스페이스를 벗어나는 이동은 변경으로 간주되므로, 고위험 변수(즉, 변수 A-F)의 범위를 디자인 스페이스 밖으로 확장하는 것은 일반적으로 규제상의 허가 후 변경 절차를 개시하게 된다.

Working within the design space is not considered as a change. Movement out of the design space is considered to be a change and consequently any extension of ranges for higher risk parameters (i.e., parameters A-F) outside the design space would normally initiate a regulatory post approval change process.

신청자는 최초 제출 자료에 변수 G, H 및 I에 대한 특정한 향후 변경을 제품 수명주기 동안 어떻게 관리할 것인지에 대한 제안을 포함할 수 있다.

An applicant can include in the original submission a proposal for how specific future changes to parameters G, H, and I will be managed during the product lifecycle.

저위험 변수(J-T)의 범위 확장은 주로 PQS를 통하여 다루며 규제당국의 사전 승인이 필요하지 않으나, 지역별 규제 요건과 지침에 따라 통보가 필요할 수 있다. 제출 후에 위험 순위가 바뀌어 어떤 변수의 범위 확장이 더 높은 위험에 해당한다고 판단되는 경우에는, 이 변경을 지역별 규제 절차에 따라 적절히 제출하여야 한다.

Extension of ranges for lower risk parameters (J-T) is addressed primarily via the PQS and does not require prior regulatory approval, although notification may be called for depending on regional regulatory requirements and guidance. If it is determined subsequently to the filing that there is a change in the risk ranking, such that an extension of ranges for a parameter represents a higher risk, this change should be appropriately filed through the regional regulatory process.

이 예는 여러 CQA의 성공적 운전 범위의 공통 영역으로 정한, 원료의약품 정제 단위공정(단클론항체에 대한 통과(flow-through) 방식의 Q-음이온 교환 컬럼 공정)의 디자인 스페이스에 근거한다. 이 그림은 세 가지 CQA의 성공적 운전 범위와 디자인 스페이스 개발에서의 사전 지식(플랫폼 제조) 활용에 근거한 디자인 스페이스를 표현하는 한 가지 방법을 예시한다. 여기에 표시된 범위는 성공적 운전 영역을 나타낸다. 이 범위를 벗어난 운전이 반드시 허용할 수 없는 품질의 원료의약품이 생산됨을 의미하는 것은 아니며, 단지 이러한 운전 조건은 연구되지 않았으므로 원료의약품의 품질을 알 수 없다는 것을 의미한다.

This example is based on a design space for a drug substance purification unit operation (Q-anion exchange column run for a monoclonal antibody in flow-through mode), determined from the common region of successful operating ranges for multiple CQAs. This figure illustrates a potential depiction of a design space based on successful operating ranges for three CQAs and the use of prior knowledge (platform manufacturing) in developing a design space. The ranges represented here indicate areas of successful operation. Operation beyond these ranges does not necessarily mean that drug substance of unacceptable quality will be produced, simply that these operating conditions have not been studied and therefore the quality of the drug substance is unknown.

바이러스 제거(viral clearance) 범위와 숙주세포단백질(HCP) 범위는 다변량 실험에서 도출하였다(ICH Q8 참조). DNA의 성공적 운전 범위는 사전 지식(플랫폼 제조)에서 도출하였으며, 이 사전 지식은 다시 관련 제품에 대해 수행한 다변량 연구 결과에서 도출된 것이다. HCP의 성공적 운전 범위는 바이러스 제거 및 DNA의 성공적 운전 범위 안에 있다. 이 예에서 아래 도식은 바이러스 안전성 및 DNA와 비교하여 HCP가 단위공정 디자인 스페이스를 어떻게 제한하는지 보여준다. 추가적인 투입 변수, 공정 변수 또는 CQA를 고려하면 디자인 스페이스가 더 제한될 수 있다.

Viral clearance and Host Cell Proteins (HCP) ranges were derived from multivariate experimentation (see ICH Q8). The successful operating range for DNA was derived from prior knowledge (platform manufacturing) which in turn was derived from results of multivariate studies performed on related products. The successful operating range for HCP lies within the viral clearance and DNA successful operating ranges. In this example, the diagrams below show how HCP limits the unit operation design space compared to viral safety and DNA. Consideration of additional input variables, process parameters, or CQAs could limit design space further.

디자인 스페이스는 다음을 포함한 규정된 조건 안에서만 적용된다.

The design space is applicable only within specified conditions, including

이 예는 적절한 출발물질을 선정할 때 각 일반 원칙을 개별적으로 적용하기보다 5.1.1항에 기술된 모든 일반 원칙을 고려하는 것이 중요함을 예시한다. 이 예는 비교적 단순한 분자의 선형 합성에 근거한 가상의 것이며, 단계 수와 관련하여 특별한 의미를 전달하려는 것이 아니다.

This example illustrates the importance of considering all general principles described in Section 5.1.1 when selecting an appropriate starting material, rather than applying each general principle in isolation. The example is fictional, based on a linear synthesis for a relatively simple molecule, and is not intended to convey any particular meaning in relation to the number of steps.

원료의약품에서 원하는 입체화학적 배열은 1단계에서 상업적으로 입수 가능한 비키랄 전구체 A와 입체선택적 시약으로부터 화합물 B를 합성하는 과정에서 생긴다. 1단계에서는 화합물 B의 반대 거울상이성질체도 소량 생성된다. 일단 생성되면 두 입체화학적 배열은 이후의 합성 단계를 거치는 동안 유지되므로, 원료의약품에도 원하지 않는 거울상이성질체가 특정 불순물(specified impurity)로 소량 함유된다. 원료의약품 불순물 프로파일에 영향을 미치는 제조 단계는 일반적으로 신청서 3.2.S.2.2 항에 기술되는 제조공정에 포함되어야 한다는 원칙에 따르면, 1단계를 3.2.S.2.2에 기술하여야 하고 A를 출발물질로 간주하여야 한다는 결론을 내릴 수 있다.

The desired stereochemical configuration in the drug substance results from the synthesis of compound B in Step 1 from a commercially available achiral precursor A and a stereo-selective reagent. A small amount of the opposite enantiomer of compound B is also formed in Step 1. Once formed, both stereochemical configurations persist through the synthetic steps that follow, so the drug substance also contains a small amount of its undesired enantiomer as a specified impurity. In accordance with the principle that manufacturing steps that impact the drug substance impurity profile should normally be included in the manufacturing process described in Section 3.2.S.2.2 of the application, it could be concluded that Step 1 should be described in 3.2.S.2.2, and that A should be considered the starting material.

그러나 이 제조공정에 대해서는 원료의약품의 유의한 불순물(반대 거울상이성질체 제외)이 모두 4, 5, 6단계에서 생긴다는 것도 알려져 있다. 2단계와 3단계는 원료의약품 불순물 프로파일에 영향을 미치지 않으며, 1단계의 영향은 거울상이성질체 불순물에 관한 것뿐이다. 또한 1단계에서 처음 형성된 입체중심은 이후 모든 단계의 제조 조건에서 안정하며(즉, 라세미화가 일어나지 않고 일어날 가능성도 없음), 화합물 D 중 반대 거울상이성질체의 양을 측정하는 적합한 분석절차가 있다는 것도 알려져 있다. 따라서 화합물 D가 5.1.1항에 기술된 다른 일반 원칙 대부분에 부합한다면, 제조공정의 초기 단계가 후기 단계보다 원료의약품 품질에 영향을 미칠 가능성이 낮은 경향이 있다는 원칙에 따라 A 대신 D를 출발물질로 제안하는 것이 합리적일 것이다.

However, for this manufacturing process, it is also known that all of the significant impurities in the drug substance (other than opposite enantiomer) arise from Steps 4, 5, and 6. Steps 2 and 3 have no impact on the drug substance impurity profile, and the only impact from Step 1 is with regard to the enantiomeric impurity. Furthermore, it is also known that the stereocentre first formed in Step 1 is stable to the manufacturing conditions in all of the steps that follow (i.e., no racemisation occurs or is ever likely to occur), and that a suitable analytical procedure exists for measuring the amount of the opposite enantiomer in compound D. Therefore, provided compound D is in accordance with most of the other general principles described in Section 5.1.1, it would be reasonable to propose D as the starting material instead of A in accordance with the principle that early steps in the manufacturing process tend to have a lower potential to impact drug substance quality than later steps.

이 예에서 1단계의 유일한 영향은 원료의약품 중 거울상이성질체 불순물의 양에 대한 것이며, 이는 대신 화합물 D 중 반대 거울상이성질체의 양에 대한 적절한 한도로 관리할 수 있다. 이러한 제안의 타당성을 입증하기 위하여 지역별 기대사항에 따라 1-3단계에 관한 정보를 규제당국에 제공할 것이다.

In this example, the only impact of Step 1 is on the amount of the enantiomeric impurity in the drug substance, and this could alternatively be controlled through an appropriate limit on the amount of the opposite enantiomer in compound D. Information on Steps 1-3 would be made available to regulatory authorities in order to justify such a proposal as per regional expectations.

원료의약품의 입체중심이 1단계에서 만들어지는 대신 상업적으로 입수 가능한 전구체 A에서 유래하는 경우에도 비슷한 논리를 적용할 수 있다.

A similar argument could be made if the stereocentre in the drug substance originated in the commercially available precursor A instead of being created in Step 1.

이 예는 원료의약품 관리전략의 일부를 표 형식으로 요약하는 방법을 예시한다. 이 표들은 신청자가 원료의약품 관리전략의 여러 요소에 관한 정보를 전달하고, 관리전략의 상세 요소가 기술되거나 타당성이 입증된 CTD 항으로 심사자를 안내하는 방법을 보여준다. 이러한 관리전략 요약표에는 관리의 근거나 타당성을 넣어서는 안 되며, 품목허가 신청서에서 해당 정보를 찾을 수 있는 위치만 표시하여야 한다.

This example illustrates how part of a drug substance control strategy might be summarised in tabular form. The tables show how an applicant can communicate information on multiple elements of a drug substance control strategy and guide the reviewer to sections of the CTD where detailed elements of the control strategy are described or justified. Such control strategy summary tables should not contain the rationale or justification for the controls but should simply indicate where the information can be found in the application for marketing authorisation.

이 정보를 제시하는 방법은 여러 가지가 있으며, 아래에 두 가지를 제시한다. 한 표는 다른 표보다 더 상세한 내용을 보여주는데, 이는 이 정보를 제시하는 방식에 다양한 가능성이 있음을 예시하기 위한 것이다. 관리전략 요약표에 포함하는 상세 수준은 신청자가 정할 사항이며 원료의약품의 유형과는 관련이 없다. 아래 표에 제시한 CQA와 관리 요소는 예일 뿐이며, 원료의약품 관리전략의 모든 요소를 포괄적으로 나타내려는 것이 아니다. 이 표들을 양식(template)으로 간주해서는 안 된다. 신청서 중 원료의약품 기준 및 시험방법의 타당성 근거가 포함된 항(3.2.S.4.5)은 원료의약품 전체 관리전략을 요약하기에 좋은 곳이다.

There are multiple ways of presenting this information, and two are shown below. One table shows more detail than the other to illustrate that there is a range of possibilities for presenting this information. The amount of detail included in a control strategy summary table is up to the applicant and is not related to the type of drug substance. CQAs and control elements shown in the tables below are only examples and are not intended to be a comprehensive representation of all elements of a drug substance control strategy. The tables should not be considered templates. The section of the application that includes the justification of the drug substance specification (3.2.S.4.5) is a good place to summarise the overall drug substance control strategy.

위 표는 예 1에 제시한 합성 경로에 근거한다. 거울상이성질체 불순물에 대한 관리는 ICH 가이드라인 Q6A의 의사결정도 5에 근거하며, 이 의사결정도는 개발 연구로 타당성이 입증되는 경우 적절한 출발물질 또는 중간체에 한도를 적용하여 키랄 품질 관리를 확립할 수 있도록 허용한다. 이 접근방식이 수용되려면, 제안된 제조 조건에서 입체중심의 안정성을 입증하는 데이터를 3.2.S.2.6에 제공하여야 할 것이다.

The above table is based on the route of synthesis presented in Example 1. The Control for enantiomeric impurity is based on Decision Tree 5 from ICH Guideline Q6A, which allows for control of chiral quality to be established by applying limits to appropriate starting materials or intermediates when justified from development studies. In order for this approach to be acceptable data would need to be provided in 3.2.S.2.6 to demonstrate the stability of the stereocentre under the proposed manufacturing conditions.

이 표는 최초 제출 시점에 제시될 관리전략의 일부만 요약한 것이며 원료의약품의 모든 CQA를 포함하지는 않는다. 이 예시 관리전략은 일부 CQA를 원료의약품보다 앞선 공정 단계에서 관리하도록 한다. 신청서에 기술된 제안 관리전략의 요소는 신청자가 타당성을 입증하여야 하며, 규제당국의 평가와 승인 대상이 될 것이다.

The table summarises only a portion of the control strategy that would be presented at the time of initial submission and does not include all CQAs of the drug substance. The example control strategy provides for control of some CQAs at stages in the process prior to the drug substance. The elements of the proposed control strategy described in the application would be justified by the applicant and subject to regulatory assessment and approval.