가이드라인의 이행을 돕기 위하여 ICH Q11 이행작업반(Implementation Working Group)은 일련의 Q&A를 작성하였다.

In order to facilitate the implementation of the Q11 Guideline, the ICH Q11 Implementation Working Group has developed a series of Q&As

ICH Q11 가이드라인이 확정된 이후, 원료의약품의 개발 및 제조에 관한 권고사항을 이행한 전 세계의 경험을 통해 출발물질의 선정 및 타당성 입증과 관련하여 명확화 요청이 제기되었다. 이 질의응답(Q&A) 문서는 출발물질의 선정 및 타당성 입증을 위한 고려사항과 품목허가 신청서 및/또는 마스터 파일(Master File)에 제출하여야 하는 정보에 대하여 추가적인 명확화를 제공하고, 수렴을 촉진하며 조화를 개선하는 것을 목적으로 한다. 이 Q&A 문서는 화학적 실체 원료의약품에 중점을 둔다.

Since the ICH Q11 guideline was finalised, worldwide experience with implementation of the recommendations on the development and manufacture of drug substances has given rise to requests for clarification relating to the selection and justification of starting materials. This Question and Answer (Q&A) document is intended to provide additional clarification and to promote convergence and improve harmonisation of the considerations for the selection and justification of starting materials and of the information that should be provided in marketing authorisation applications and/or Master Files. The focus of the Q&A document is on chemical entity drug substances.

이 Q&A 문서의 적용 범위는 ICH Q11의 적용 범위를 따른다. ICH Q11은 ICH Q6A 및 Q6B 가이드라인의 적용 범위(Scope) 항에 정의된 원료의약품에 적용되지만, 관련 규제당국과 협의한 후 다른 유형의 제품에도 적절할 수 있다. ICH Q11은 의약품 개발의 임상 연구 단계 중의 제출 자료 내용에는 적용되지 않는다. 그럼에도 불구하고 ICH Q11 및 이를 보완하는 이 Q&A 문서에 제시된 개발 원칙은 임상시험 단계에서도 고려하는 것이 중요하다.

The scope of this Q&A document follows that of ICH Q11. ICH Q11 is applicable to drug substances as defined in the Scope sections of the ICH Q6A and Q6B guidelines, but might also be appropriate for other types of products following consultation with the appropriate regulatory authorities. ICH Q11 does not apply to contents of submissions during the clinical research stages of drug development. Nevertheless, the development principles presented in ICH Q11 and this supporting Q&A document are important to consider during the investigational stages.

일반적으로, 규제당국이 이미 승인한 API 출발물질(예: 허가된 의약품에 사용된 것)은 제조공정 및 관리에 중대한 변경이 이루어지지 않는 한 ICH Q11 일반 원칙이나 이 Q&A 문서에 포함된 권고사항에 비추어 타당성을 다시 입증할 필요가 없을 것으로 예상된다. 그러나 한 제조업자의 공정에 대해 승인된 출발물질이라도, 그 제안이 ICH Q11의 지침에 부합하지 않으면 다른 제조업자의 공정에 대해서는 수용 가능한 것으로 간주되지 않을 수 있다.

Generally, it is anticipated that API starting materials that have already been accepted by regulatory authorities (e.g., for use in authorized medicinal products) would not need to be re-justified against the ICH Q11 general principles or the recommendations included in this Q&A document, unless significant changes are made to the manufacturing processes and controls. However, a starting material accepted for one manufacturer's process may not be considered acceptable for a different manufacturer's process, if the proposal does not comply with the guidance in ICH Q11.

“신청자”는 이 Q&A 문서 전반에서 사용되며, 품목허가 보유자, 신청서 제출자, 완제의약품 제조업자 및/또는 원료의약품 제조업자를 가리키는 것으로 폭넓게 해석하여야 한다.

“Applicant” is used throughout the Q&A document and should be interpreted broadly to refer to the marketing authorization holder, the filing applicant, the drug product manufacturer, and/or the drug substance manufacturer.

출발물질의 지정은 의도된 상업적 공정에 대한 공정 지식에 근거하여야 한다.

Designation of starting materials should be based on process knowledge of the intended commercial process.

부록 1(Annex 1)에는 출발물질의 선정 및 타당성 입증을 위한 모든 ICH Q11 일반 원칙의 적용을 그림으로 예시하는 의사결정도(decision tree)가 수록되어 있다.

A decision tree is available in Annex 1 to serve as a pictorial exemplification to apply all ICH Q11 general principles for the selection and justification of a starting material.

이 항에 대해 작성된 Q&A는 없다.

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출발물질을 선정하고 타당성을 입증할 때 ICH Q11 제5항의 일반 원칙을 모두 고려하고 충족하여야 하는가?

Should all the general principles in Section 5 of ICH Q11 be considered and met in selecting and justifying starting materials?

신청자는 몇 가지 일반 원칙만 골라 출발물질 선정의 타당성 입증에 사용할 것이 아니라, 제안한 출발물질의 선정 및 타당성 입증 시 이 Q&A 문서의 명확화 내용과 함께 ICH Q11 일반 원칙을 모두 고려하여야 한다. 제안한 출발물질이 일반 원칙을 모두 충족하지 않는 경우에는 해당 출발물질이 적절하다고 판단하는 이유를 설명하는 근거를 제시하여야 한다.

Applicants should consider all of the ICH Q11 general principles in the selection and justification of proposed starting materials, together with the clarifications in this Q&A document, rather than choosing just a few of the general principles and using them to justify starting material selection. If a proposed starting material does not meet all of the general principles, a rationale should be provided explaining why the starting material is considered appropriate.

ICH Q11에 기술된 “출발물질”은 ICH Q7에 기술된 “API 출발물질”과 같은가?

Is a “starting material” as described in ICH Q11 the same as an “API starting material” as described in ICH Q7?

그렇다. ICH Q11은 ICH Q7에 기술된 GMP 규정이 “출발물질”을 처음 사용하는 시점부터 원료의약품 제조공정의 각 분기에 적용된다고 명시한다. ICH Q7은 “API 출발물질”이 공정에 투입된 직후의 제조 단계에 (해당 가이드라인에 정의된) 적절한 GMP를 적용하여야 한다고 명시한다(ICH Q7 Q&A 1.1 참조). ICH Q11은 ICH Q7의 적용이 “출발물질”에서 시작한다고 정하고 ICH Q7은 ICH Q7의 적용이 “API 출발물질”에서 시작한다고 정하므로, 이 두 용어는 같은 물질을 가리키도록 의도된 것이다.

Yes. ICH Q11 states that the GMP provisions described in ICH Q7 apply to each branch of the drug substance manufacturing process beginning with the first use of a “starting material”. ICH Q7 states that appropriate GMP (as defined in that guideline) should be applied to the manufacturing steps immediately after “API starting materials” are entered into the process (see ICH Q7 Q&A 1.1). Because ICH Q11 sets the applicability of ICH Q7 as beginning with the “starting material”, and ICH Q7 sets the applicability of ICH Q7 as beginning with the “API starting material”, these two terms are intended to refer to the same material.

ICH Q7은 “API 출발물질”이 API 생산에 사용되는 원료, 중간체 또는 API라고 명시한다. ICH Q7은 원료의약품의 GMP에 관한 지침을 제공하지만, 출발물질의 선정 및 타당성 입증에 관한 구체적인 지침은 제공하지 않는다. 화학물질(API이기도 한 화학물질 포함)을 출발물질로 제안하는 경우에도 ICH Q11 일반 원칙을 모두 고려하여야 한다.

ICH Q7 states that an “API starting material” is a raw material, intermediate, or an API that is used in the production of an API. ICH Q7 provides guidance regarding good manufacturing practices for the drug substance, but does not provide specific guidance on the selection and justification of starting materials. When a chemical, including one that is also an API, is proposed to be a starting material, all ICH Q11 general principles still need to be considered.

출발물질 선정에 관한 ICH Q11 일반 원칙은 직선형(linear) 합성 및 수렴형(convergent) 합성의 출발물질 선정에 적용되는가?

Do the ICH Q11 general principles for selection of starting materials apply to the selection of starting materials for linear and convergent syntheses?

그렇다. ICH Q11 일반 원칙은 직선형 또는 수렴형 합성의 출발물질 선정에 적용된다. 분기들의 수렴 지점이 적절한 출발물질보다 상류에 있지 않는 한, ICH Q11 일반 원칙은 수렴형 합성의 각 분기에 독립적으로 적용하여야 한다.

Yes. The ICH Q11 general principles apply to the selection of starting materials for linear or convergent syntheses. The ICH Q11 general principles should be applied independently to each branch of a convergent synthesis, unless the point of convergence of the branches occurs upstream of an appropriate starting material.

출발물질 선정에 관한 ICH Q11 일반 원칙은 중간체를 분리하지 않고 여러 화학 변환을 진행하는 공정에도 적용되는가?

Do the ICH Q11 general principles for selection of starting materials apply to processes where multiple chemical transformations are run without isolation of intermediates?

그렇다. ICH Q11 일반 원칙은 중간체를 분리하지 않고 여러 화학 변환을 진행하는 공정에 적용된다. 이러한 분리(예: 결정화, 침전)가 없는 경우에는 불순물을 적절히 관리 및/또는 제거하기 위한 제조공정 설계(예: 반응속도론) 및/또는 단위공정(예: 추출, 증류, 포집제(scavenging agent) 사용)을 갖추고 이를 신청서에 기술하여야 한다.

Yes. The ICH Q11 general principles apply to processes where multiple chemical transformations are run without isolation of intermediates. In the absence of such isolations (e.g., crystallization, precipitations), design of the manufacturing process (e.g., kinetics) and/or unit operations (e.g., extraction, distillation, the use of scavenging agents) should be in place to adequately control and/or purge impurities and be described in the application.

ICH Q11 일반 원칙은 연속적으로 진행되는 순차적 화학 변환에도 적용된다. 분리되지 않은 중간체는 일반적으로 적절한 출발물질로 간주되지 않는다.

The ICH Q11 general principles also apply to sequential chemical transformations run continuously. Non-isolated intermediates are generally not considered appropriate starting materials.

ICH Q11은 “출발물질은 원료의약품의 구조에 주요 구조 단편으로 편입된다.”라고 명시한다. 그렇다면 주요 구조 단편을 명백히 포함하는, 합성 후반부에 사용되는 중간체가 출발물질로 수용되지 않는 경우가 많은 이유는 무엇인가?

ICH Q11 states that “A starting material is incorporated as a significant structural fragment into the structure of the drug substance.” Why then are intermediates used late in the synthesis, which clearly contain significant structural fragments, often not acceptable as starting materials?

“주요 구조 단편”에 관한 선정 원칙은 제안하는 출발물질이 원료의약품과 구조적으로 유사하여야 한다는 의미로 자주 잘못 해석되어 왔다. 그러나 ICH Q11에 명시된 바와 같이, 이 일반 원칙은 출발물질을 시약, 촉매, 용매 또는 그 밖의 원료와 구별하는 데 도움을 주기 위한 것이다.

The selection principle about “significant structural fragment” has frequently been misinterpreted as meaning that the proposed starting material should be structurally similar to the drug substance. However, as stated in ICH Q11, this general principle is intended to help distinguish starting materials from reagents, catalysts, solvents, or other raw materials.

“주요 구조 단편”이라는 용어는 매우 초기의 중간체나 매우 후기의 중간체 중 어느 하나를 출발물질로 선정하도록 규정하려는 것이 아니다. 제안하는 출발물질과 원료의약품 사이에 여러 화학 변환 단계가 있고 타당성 입증이 ICH Q11 일반 원칙을 다루는 경우에는, 제안하는 출발물질을 상업적으로 입수 가능한 화학물질보다 하류에서 정할 수 있다. “주요 구조 단편”의 존재가 출발물질 선정의 유일한 근거가 되어서는 안 된다. 제안하는 출발물질을 적절히 선정하기 위한 다른 일반 원칙도 함께 고려하여야 하므로, “주요 구조 단편”이라는 근거만으로 타당성을 입증한 출발물질은 규제당국이 수용하지 않을 가능성이 높다.

The term “significant structural fragment” is not intended to dictate the selection of either a very early or a very late intermediate as the starting material. A proposed starting material may be defined downstream from a commercially available chemical, provided that there are multiple chemical transformation steps between the proposed starting material and the drug substance, and provided the justification addresses the ICH Q11 general principles. The presence of a “significant structural fragment” should not be the sole basis for starting material selection. Starting materials justified solely on the basis that they are a “significant structural fragment” probably will not be accepted by regulatory authorities, as the other general principles for the appropriate selection of a proposed starting material should also be considered.

상업적으로 입수 가능한 화학물질과 주문 합성 화학물질의 차이는 무엇인가?

What is the difference between a commercially available chemical and a custom synthesised chemical?

ICH Q11은 “상업적으로 입수 가능한 화학물질이란 일반적으로 출발물질로서 제안된 용도 외에, 기존의 비의약품 시장에서 범용 상품으로 판매되는 화학물질”이라고 명시한다. ICH Q11은 “주문 합성 화학물질”에 대한 정의를 제시하지 않았으나, 주문 합성 화학물질은 일반적으로 원료의약품 제조업자의 요구에 맞추어 내부 또는 외부에서 특별히 제조되는 화학물질, 또는 구매할 수는 있으나 그 유일한 용도가 의약품 제조인 화학물질로 이해된다. ICH Q11의 상업적으로 입수 가능한 화학물질에 관한 기술에서 “비의약품 시장”을 언급한 것은 구매한 중간체를 상업적으로 입수 가능한 화학물질이라고 주장하지 못하도록 하기 위한 것이다.

ICH Q11 states that “a commercially available chemical is usually one that is sold as a commodity in a pre-existing, non-pharmaceutical market in addition to its proposed use as starting material”. A definition of “custom synthesised chemical” was not provided in ICH Q11, but a custom synthesised chemical is generally understood to be one that is made specifically to a drug substance manufacturer’s requirement, either in-house or externally, or available for purchase but where the only use is for pharmaceutical manufacture. The reference to “non-pharmaceutical market” in the ICH Q11 description of commercially available chemicals is intended to preclude purchased intermediates from being claimed as commercially available chemicals.

ICH Q11은 상업적으로 입수 가능한 화학물질과 주문 합성 화학물질을 중요하게 구분한다. 신청자는 일반적으로 상업적으로 입수 가능한 화학물질을 출발물질로 사용하는 것에 대한 타당성을 입증할 필요가 없지만, 출발물질로 제안하는 주문 합성 화학물질은 ICH Q11 일반 원칙에 따라 타당성을 입증하여야 한다.

ICH Q11 makes an important distinction between commercially available chemicals and custom synthesised chemicals. An applicant generally need not justify the use of a commercially available chemical as a starting material, whereas a custom synthesised chemical proposed as a starting material should be justified in accordance with the ICH Q11 general principles.

여러 공급업체로부터 화학물질을 입수할 수 있다는 사실이 그 화학물질을 상업적으로 입수 가능한 출발물질로 지정하는 유일한 근거가 되어서는 안 된다. 이는 주문 합성 화학물질을 시간이 지나면서 여러 공급업체로부터 입수할 수 있게 된 상황을 포함한다. 이러한 화학물질도 출발물질 선정에 관한 ICH Q11 일반 원칙에 따라 타당성을 입증하여야 한다.

The availability of a chemical from multiple suppliers should not be the sole basis for the designation of a chemical as a commercially available starting material. This includes situations where a custom synthesized chemical has become available over time from multiple suppliers. Such chemicals should still be justified according to the ICH Q11 general principles for selection of starting materials.

상업적으로 입수 가능한 화학물질임이 입증된 출발물질은 합성 후반부, 예를 들어 원료의약품 직전의 마지막 화학 변환 단계에 투입되는 것이 수용될 수 있다.

It can be acceptable for a starting material that is demonstrated to be a commercially available chemical to enter late in the synthesis, e.g., in the last chemical transformation prior to the drug substance.

소규모로 제조되는 화학물질이라도 그 규모가 원료의약품 제조에 충분하고 해당 화학물질이 기존의 비의약품 시장에서도 사용된다면, 상업적으로 입수 가능한 출발물질로 적합할 수 있다.

A chemical manufactured on a small scale can be suitable as a commercially available starting material, provided that the scale is sufficient for the manufacture of the drug substance and that the chemical is also used in a pre-existing, non-pharmaceutical market.

경우에 따라서는 상업적으로 입수 가능한 화학물질의 정의를 충족하지 않더라도(예: 비의약품 용도가 없음) 구조가 충분히 단순한 화학물질은 출발물질로 수용될 수 있다(예: 보호된 천연 아미노산). 다만, 이러한 경우에는 해당 출발물질이 적절하다고 판단하는 이유(Q&A 5.1 참조)와 제안하는 관리전략이 원료의약품 중 불순물을 관리하는 데 적절한 이유를 설명하는 근거를 제시하여야 한다.

In some cases, a chemical that does not meet the definition of a commercially available chemical (e.g., it does not have a non-pharmaceutical use) but is simple enough in structure may be accepted as a starting material (e.g., protected natural amino acids). However, in such cases, a rationale should be provided explaining why the starting material is considered appropriate (see Q&A 5.1) and why the proposed control strategy is appropriate to control impurities in the drug substance.

ICH Q11은 “원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미치는 제조 단계는 일반적으로 신청서 3.2.S.2.2항에 기술하는 제조공정에 포함하여야 한다.”라고 권고한다. 유연물질 또는 변이원성 불순물이 어느 수준일 때 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미치는 것으로 간주되는가?

ICH Q11 recommends that “manufacturing steps that impact the impurity profile of the drug substance should normally be included in the manufacturing process described in Section 3.2.S.2.2 of the application.” At what level would a related substance or mutagenic impurity be considered to impact the impurity profile of the drug substance?

비변이원성 유연물질의 경우, ICH Q3A 확인 역치(identification threshold)는 유연물질이 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미치는 것으로 간주되는 수준을 정하는 기준이 된다. 허용기준이 ICH Q3A 확인 역치를 초과하는 유연물질은 원료의약품 불순물 프로파일에 영향을 미치는 것으로 간주된다.

For non-mutagenic related substances, the ICH Q3A identification threshold serves to identify the level above which a related substance is considered to have an impact on the impurity profile of the drug substance. A related substance with an acceptance criterion above the ICH Q3A identification threshold is considered to impact the drug substance impurity profile.

변이원성 불순물의 경우, ICH M7 허용 한도(acceptable limit)의 30% 역치는 변이원성 불순물이 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미치는 것으로 간주되는 수준을 정하는 기준이 된다. 이 경우 관리전략에는 일반적으로 허용 한도에서의 해당 불순물 시험이 포함된다(ICH M7 제8항 참조). ICH M7 제8항에 기술된 접근방식 중 어느 것이든 원료의약품 중에 30% 역치를 초과하여 존재할 가능성이 있는 불순물을 판단하는 데 사용할 수 있다.

For mutagenic impurities, the 30% threshold of the ICH M7 acceptable limit serves to identify the level above which a mutagenic impurity is considered to have an impact on the impurity profile of the drug substance. In this situation, the control strategy will generally include a test for the impurity at the acceptable limit (see Section 8 of ICH M7). Any of the approaches described in Section 8 of ICH M7 can be used to determine which impurities are likely to be present in the drug substance above the 30% threshold.

ICH M7 및 ICH S9에 따라, 원료의약품의 출발물질 선정 시 위에 기술한 수준에서의 변이원성 불순물 프로파일을 구체적으로 고려할 필요가 없는 상황(예: 원료의약품 자체가 유전독성인 경우, 그 밖에 이들 가이드라인에 기술된 경우)이 있다. 이러한 경우, 변이원성 불순물은 ICH Q3A 확인 역치를 초과하지 않는 한 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미치는 것으로 간주되지 않는다.

In line with ICH M7 and ICH S9, there are situations (e.g., when the drug substance is itself genotoxic, and other circumstances as described in these guidelines) when the selection of the starting material for a drug substance does not need to specifically consider the mutagenic impurity profile at the levels described above. In such cases, mutagenic impurities are not considered to impact the impurity profile of the drug substance unless they are above the ICH Q3A identification threshold.

제조공정의 여러 단계에 걸쳐 잔류하는 불순물은 Q&A 5.8과 함께 고려하여야 한다.

Impurities that persist through multiple steps of the manufacturing process should be considered in conjunction with Q&A 5.8.

ICH Q11 예시 4(Example 4)에서 “잔류하는(persist)” 불순물은 무엇을 의미하는가?

What is meant by impurities that “persist” in ICH Q11 Example 4?

ICH Q11은 “원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미치는 제조 단계는 일반적으로 신청서 3.2.S.2.2항에 기술하는 제조공정에 포함하여야 한다.”라고 권고한다. 그러나 ICH Q11 예시 4에 기술된 바와 같이, 불순물이 초기에 생성되어 여러 단계에 걸쳐 원료의약품까지 “잔류하는” 경우에는 이 원칙이 반드시 적용되는 것은 아니다. 잔류하는 불순물에 대한 타당성 입증은 일반적으로, 그 불순물이 제안하는 출발물질보다 상류의 하나 이상의 제조 단계를 거쳐 이월되고 그 단계들이 그 밖에는 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미치지 않는다는 점에 근거할 것으로 예상된다(“영향”에 대해서는 Q&A 5.7 참조).

ICH Q11 recommends that “manufacturing steps that impact the impurity profile of the drug substance should normally be included in the manufacturing process described in Section 3.2.S.2.2 of the application.” However, as described in ICH Q11 Example 4, this principle does not necessarily apply when impurities originate early and “persist” across multiple steps to the drug substance. It is normally expected that the justification for an impurity that persists will be based on it being carried across one or more manufacturing steps upstream of the proposed starting material, when these steps do not otherwise impact the impurity profile of the drug substance (for “impact”, see Q&A 5.7).

예시 4에서는 화합물 B의 불순물이 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미친다. 단계 2 및 3(화합물 B에서 화합물 D까지)은 원료의약품 불순물 프로파일에 영향을 미치는 다른 불순물을 생성하지 않는다. 단계 2 또는 3에서 생성된 불순물이 원료의약품 불순물 프로파일에 영향을 미친다면, 이 단계들도 신청서 3.2.S.2.2에 포함하는 것을 고려하여야 한다.

In Example 4, an impurity in Compound B impacts the impurity profile of the drug substance. Steps 2 and 3 (from Compound B to Compound D) do not introduce other impurities that impact the drug substance impurity profile. If impurities generated in Steps 2 or 3 do impact the drug substance impurity profile, these steps should also be considered for inclusion in 3.2.S.2.2 of the application.

잔류하는 불순물은 후속 단계에서 반응할 수도 있고 반응하지 않을 수도 있으나, 원료의약품 불순물 프로파일에 더 이상 영향을 미치지 않는 것으로 간주될 정도까지 제거되지는 않는다. 예를 들어, 잔류하는 불순물은 예시 4의 거울상이성질체처럼 다른 중간체나 원료의약품과 유사한 물리화학적 특성(예: 용해도)을 가질 수 있으며, 이로 인해 그 제거가 본질적으로 어려울 수 있다.

Impurities that persist may or may not react in subsequent steps, but are not removed to the extent that they would no longer be considered to impact the drug substance impurity profile. For example, an impurity that persists might have physico-chemical properties (e.g., solubility) similar to other intermediates or the drug substance, like the enantiomer in Example 4, which could make its removal intrinsically difficult.

ICH Q11 예시 4는 합성 경로에 잔류하는 불순물이 있는 경우, 그 불순물이 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미치더라도 출발물질 기준 및 시험방법에서 해당 불순물을 관리하는 것이 수용될 수 있음을 보여준다. 따라서 다른 ICH Q11 일반 원칙을 다룬다면, 그러한 불순물을 생성하는 단계를 3.2.S.2.2항에 항상 포함할 필요는 없다[ICH Q11 5.1.1항]. 예시 4는 입체이성질체에만 국한되지 않으며, 잔류하는 다른 유형의 불순물에도 적용할 수 있다.

ICH Q11 Example 4 illustrates that when the synthetic route contains an impurity that persists, it can be acceptable to control the impurity in the starting material specification even though it impacts the impurity profile of the drug substance. Therefore, it is not always necessary to include steps that form such an impurity in Section 3.2.S.2.2, provided that the other ICH Q11 general principles are addressed [ICH Q11 Section 5.1.1]. Example 4 is not exclusive to stereoisomers and can be applied to other types of impurities that persist.

예시 4에서는 출발물질 D와 원료의약품 사이에 3개의 화학 변환 단계가 있다. 예시 4의 3개 단계는 모든 경우에 3개의 화학 변환 단계가 충분한 것으로 간주된다는 의미(Q&A 5.11 참조)도, 3개의 화학 변환 단계가 필수라는 의미도 아니다.

In Example 4, there are 3 chemical transformation steps between the starting material D and the drug substance. The 3 steps in Example 4 are not intended to imply that 3 chemical transformation steps are considered enough (see Q&A 5.11) in all cases, nor that 3 chemical transformation steps are mandatory.

예시 4의 경우, ICH Q11 원칙의 적용에는 D 직전의 단계들이 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미치는 다른 불순물을 생성하지 않는다는 이해와 함께, 제안하는 출발물질 D의 기준 및 시험방법에서 거울상이성질체를 관리하는 것이 포함된다. 신청자는 잔류하는 불순물의 관리전략을 포함하여, 제안하는 출발물질의 타당성을 입증하기 위한 상류 공정에 관한 정보를 신청서에 제시하여야 한다.

In the case of Example 4, application of the ICH Q11 principles includes control of the enantiomer in the specification of the proposed starting material D, in combination with the understanding that the steps immediately prior to D do not introduce other impurities that impact the impurity profile of the drug substance. The applicant should provide information in the application on the upstream process to justify the proposed starting material including control strategy of the impurity that persists.

신청자는 출발물질의 선정 및 타당성 입증의 일환으로 어느 제조 단계가 원료의약품의 변이원성 불순물 프로파일에 영향을 미치는지 판단할 때 무엇을 고려하여야 하는가?

What should an applicant consider when determining which manufacturing steps impact the mutagenic impurity profile of the drug substance, as part of the selection and justification of starting materials?

어느 제조 단계가 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미치는지 판단하는 과정의 일환으로, 신청자는 제조공정에서 생성될 가능성이 있거나 투입되는 변이원성 물질을 확인하여야 한다. 또한 신청자는 어느 단계가 불순물 프로파일에 영향을 미치는 것으로 간주되는 수준으로 원료의약품에 변이원성 불순물을 기여하는지 판단하여야 한다(Q&A 5.7 참조).

As part of determining which manufacturing steps impact the impurity profile of the drug substance, the applicant should identify mutagenic materials that are likely to be formed or are introduced in the manufacturing process. The applicant should also determine which steps contribute mutagenic impurities to the drug substance at a level considered to impact the impurity profile (see Q&A 5.7).

실제 불순물 및 잠재적 불순물 중 어느 것이 변이원성으로 간주되는지 판단하는 데 ICH M7의 위해 평가 요소(Hazard Assessment Elements)를 사용할 수 있다.

The Hazard Assessment Elements from ICH M7 can be used to determine which of the actual and potential impurities are considered to be mutagenic.

출발물질의 선정 및 타당성 입증을 위하여 다음 접근방식이 권장된다.

For the selection and justification of starting materials, the following approaches are recommended:

잠재적 변이원성 불순물을 평가하는 동안 수집한 정보는 신청서에 제출할 수 있으며 여러 목적에 유용할 수 있다. 예를 들어, 제안하는 출발물질의 타당성 입증에는 제안하는 출발물질 바로 상류(즉, 합성의 앞쪽)의 단계 중 어느 것도 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미치지 않음을 입증하는 정보가 포함되어야 한다. 또한 제안하는 관리전략의 적합성은 제안하는 출발물질과 원료의약품 사이의 제조 단계에서 생성되거나 제거되는 변이원성 불순물, 또는 제안하는 출발물질의 기준 및 시험방법에서 관리되는 변이원성 불순물에 관한 정보로 뒷받침할 수 있다. “잔류하는” 불순물에 대한 ICH Q11의 예외는 변이원성 불순물에도 적용된다(Q&A 5.8 참조).

Information collected during the evaluation of potential mutagenic impurities can be submitted in an application and could be valuable for multiple purposes. For example, the justification for a proposed starting material should include information demonstrating that none of the steps immediately upstream (i.e., earlier in the synthesis) of the proposed starting material impact the impurity profile of the drug substance. Also, the suitability of the proposed control strategy can be supported with information about any mutagenic impurities formed or purged in the manufacturing steps between the proposed starting material and the drug substance, or that are controlled in the specification of the proposed starting material. The ICH Q11 exception for impurities that “persist” is also applicable to mutagenic impurities (see Q&A 5.8).

아울러, 변이원성 시약 또는 불순물이 관련된 단계가 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미치지 않는다면 그 단계는 출발물질의 상류에 있을 수 있다(Q&A 5.10 참조).

In addition, steps involving mutagenic reagents or impurities may be upstream of the starting material if they do not impact the impurity profile of the drug substance (see Q&A 5.10).

이 Q&A에 제시된 접근방식은 위해 평가, 변이원성 불순물의 위해성 특성 규명 및 그 관리에 관한 ICH M7의 원칙과 일치한다. 그러나 ICH M7은 적절한 출발물질의 선정에 대한 타당성 입증에 변이원성 불순물 평가를 어떻게 활용할 수 있는지에 관한 구체적인 지침을 제공하지 않는다. 이 Q&A는 원료의약품의 불순물 프로파일에 대한 영향이라는 ICH Q11 개념에 근거하여, 출발물질의 선정 및 타당성 입증에 ICH M7의 원칙을 적용하는 것을 다룬다.

The approaches outlined in this Q&A are consistent with the principles in ICH M7 concerning hazard assessment, risk characterisation of mutagenic impurities, and their control. However, ICH M7 does not provide specific guidance on how mutagenic impurity assessment can be used to justify selection of appropriate starting materials. This Q&A addresses the application of the principles in ICH M7 to the selection and justification of starting materials, based on the ICH Q11 concept of impact to the impurity profile of the drug substance.

이 Q&A는 ICH M7이 적용되지 않는 원료의약품 유형 및 적응증(예: 유전독성 원료의약품, ICH S9에 따른 진행성 암 적응증)을 대상으로 하지 않는다.

This Q&A is not intended for the types of drug substances and indications for which ICH M7 does not apply (e.g., genotoxic drug substances, advanced cancer indications per ICH S9).

변이원성 시약 또는 불순물이 관련되거나, 위치(regio-) 또는 입체화학적 배열을 확립하는 단계는 모두 신청서 3.2.S.2.2항의 공정 기술에 포함하여야 하는가?

Do all steps that involve mutagenic reagents, impurities, or establish regio- or stereochemical configurations, need to be included in the process description in Section 3.2.S.2.2 of the application?

그렇지 않다. 출발물질 선정에 관한 ICH Q11 일반 원칙에는 변이원성 시약 또는 불순물이 관련된 모든 단계를 3.2.S.2.2항의 공정 기술에 포함하여야 한다는 권고가 없다. 마찬가지로, 일반 원칙에는 위치 또는 입체화학적 배열을 확립하는(따라서 위치이성 또는 입체이성을 초래할 수 있는) 모든 단계를 3.2.S.2.2항에 포함하여야 한다는 권고가 없다. 그러나 변이원성 시약, 불순물이 관련되거나 위치 또는 입체화학적 배열을 확립하는 단계를 포함할 필요가 있는지 결정할 때에는, 불순물에 관한 다른 ICH Q11 일반 원칙(Q&A 5.7, 5.8 및 5.9 참조)과 제조공정의 충분한 포함(Q&A 5.11 참조)을 적용할 것으로 예상된다.

No. The ICH Q11 general principles for selection of starting materials do not include a recommendation that all steps involving mutagenic reagents or impurities should be included in the process description in Section 3.2.S.2.2. Similarly, the general principles do not include a recommendation that all steps that establish regio- or stereochemical configurations (which can therefore result in regio- or stereoisomerism) should be included in Section 3.2.S.2.2. However, it is expected that the other ICH Q11 general principles on impurities (see Q&As 5.7, 5.8 and 5.9) and inclusion of enough of the manufacturing process (see Q&A 5.11) be applied when deciding whether steps that involve mutagenic reagents, impurities, or establish regio- or stereochemical configurations, need to be included.

예를 들어, ICH Q11 일반 원칙을 다룬다면 변이원성 화합물이 출발물질 이전에 투입되거나 출발물질 자체일 수 있다.

As an example, a mutagenic compound could be introduced prior to the starting material, or be the starting material itself, provided the ICH Q11 general principles are addressed.

ICH Q11은 “원료의약품 제조공정을 신청서에 충분히 기술하여야 한다…..”라고 명시한다. 신청자는 원료의약품 제조공정이 신청서 3.2.S.2.2항의 공정 기술에 충분히 기술되도록 하기 위하여 제안하는 출발물질의 선정 시 무엇을 고려하여야 하는가?

ICH Q11 states that “enough of the drug substance manufacturing process should be described in the application…..” What considerations should an applicant apply in the selection of the proposed starting materials to assure that enough of the drug substance manufacturing process will be described in the process description in Section 3.2.S.2.2 of the application?

원료의약품 제조공정이 신청서 3.2.S.2.2항에 충분히 기술되었는지 판단할 때에는 다음 고려사항을 적용하여야 한다.

In deciding whether enough of the drug substance manufacturing process is described in Section 3.2.S.2.2 of the application, the following considerations should be applied.

신청자는 먼저 제조공정의 어느 화학 변환 단계가 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미치는지 평가하여야 한다. 이 단계들은 일반적으로 3.2.S.2.2항에 포함하여야 한다(Q&A 5.7, 5.8 및 5.9 참조).

The applicant should first evaluate which chemical transformation steps in the manufacturing process impact the impurity profile of the drug substance. These steps should normally be included in Section 3.2.S.2.2 (see Q&As 5.7, 5.8 and 5.9).

다음으로, 신청자는 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 미치는 단계의 바로 상류 단계를 검토하여야 한다. 다음의 경우 이 단계들도 일반적으로 3.2.S.2.2항에 포함하여야 한다.

Next, the applicant should examine the steps immediately upstream of those steps that impact the impurity profile of the drug substance. These steps should normally also be included in Section 3.2.S.2.2 if:

이러한 고려 후에도 평가 결과 화학 변환 단계 수가 적다면, 일반적으로 하나 이상의 화학 변환 단계를 3.2.S.2.2항에 추가로 포함하는 것이 적절하다. 이는 오염 및 향후 출발물질의 합성 경로 또는 공급업체 변경과 관련된 위험을 적절히 완화하기 위하여 충분한 단계가 GMP 하에서 수행되도록 보장하기 위한 것이다. 다음 문단들은 이러한 위험 완화에 대해 추가로 명확히 하며, 함께 고려하여야 한다.

After these considerations, if the evaluation would result in only a small number of chemical transformation steps, then it is generally appropriate to include one or more additional chemical transformation steps in Section 3.2.S.2.2. This is to ensure that enough steps are conducted under GMP to appropriately mitigate risks associated with contamination and future changes to the synthetic route or supplier of the starting material. The following paragraphs provide further clarification on this risk mitigation and should be considered together.

신청자는 위험이 적절히 완화되도록 원료의약품 제조공정이 신청서 3.2.S.2.2항에 충분히 제시되었는지 결정할 때 어떤 요소를 고려하였는지에 대한 포괄적인 설명을 제안하는 출발물질의 타당성 입증에 포함하여야 한다.

The applicant should include in their justification of the proposed starting material a comprehensive description as to what factors were considered in deciding whether enough of the drug substance manufacturing process is provided in Section 3.2.S.2.2 of the application to ensure that risks are appropriately mitigated.

출발물질의 기준 및 시험방법에서 중요하게 고려할 사항은 무엇인가?

What considerations are important for a starting material specification?

신청자는 원료의약품 관리전략의 일부로서 제안하는 모든 출발물질에 대하여 기준 및 시험방법(시험항목 목록, 분석법 참조 및 적절한 허용기준을 포함한다)을 제시하고 그 타당성을 입증하여야 한다.

Applicants should provide and justify a specification (which includes a list of tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria) for all proposed starting materials as part of the drug substance control strategy.

출발물질의 기준 및 시험방법에는 확인시험과 순도시험(예: 불순물 관리)이 포함되어야 하며, 해당되는 경우 함량, 특정 불순물, 비특정 불순물 및 총 불순물, 잔류용매, 시약, 원소불순물 및 변이원성 불순물에 대한 허용기준을 포함할 수 있다. 사용하는 분석법은 적절하게 밸리데이션되어야 한다. 시험항목과 허용기준은 공정 지식과 원료의약품 관리전략에 근거하여야 한다. 기준 및 시험방법의 타당성 입증에는 위해성 평가와 후속 단계가 불순물을 적절히 관리 및/또는 제거할 수 있는 능력에 대한 평가가 포함되어야 한다.

The specification of a starting material should include tests for identity and purity (e.g., controls on impurities) and, where applicable, could include acceptance criteria for assay, specified, unspecified and total impurities, residual solvents, reagents, elemental impurities and mutagenic impurities. The analytical procedures used should be suitably validated. The tests and acceptance criteria should be based on process knowledge and the drug substance control strategy. The justification of the specification should include an evaluation of the risks and the ability of the subsequent steps to adequately control and/or purge impurities.

상업적으로 구입 가능한 화학물질이 아닌 출발물질의 경우, 합성 경로에 관하여 어떤 정보를 제공하여야 하는가?

For starting materials that are not commercially available chemicals, what information should be provided on the synthetic route?

출발물질에 적용하는 관리의 타당성 입증에 도움이 되도록, 제안하는 출발물질의 제조 방법에 관한 정보(예: 사용하는 모든 시약, 촉매 및 용매를 보여 주는 출발물질 제조공정 흐름도)를 제공하여야 한다. 제안하는 출발물질 중의 실제 불순물과 잠재적 불순물에 관한 정보를 제공하여야 한다.

Information on how the proposed starting material is made (e.g., a flow chart of the starting material manufacturing process, showing all reagents, catalysts and solvents used) should be provided to help justify the controls applied to the starting material. Information about the actual and potential impurities in the proposed starting material should be provided.

상업적으로 구입 가능한 화학물질인 출발물질에 관하여 신청서에 어떤 정보를 포함하여야 하는가?

What information should be included in the application about a starting material that is a commercially available chemical?

신청자는 일반적으로 상업적으로 구입 가능한 화학물질을 출발물질로 사용하는 것에 대하여 타당성을 입증할 필요가 없다(ICH Q11 5.2.1항 참조). 그러나 신청자는 출발물질에 관한 기본 정보(화학명, 화학식 및 분자량), 출발물질의 불순물 프로파일에 관한 정보, 그리고 원료의약품 제조공정의 관리전략이 출발물질의 기준 및 시험방법을 어떻게 정당화하는지를 제공하여야 한다.

An applicant generally need not justify the use of a commercially available chemical as a starting material (see ICH Q11 Section 5.2.1). However, the applicant should provide basic information on the starting material (chemical name, chemical formula, and molecular weight), information on the impurity profile of the starting material, and how the control strategy for the drug substance manufacturing process justifies the starting material specification.

원료의약품 제조업자가 상업적으로 구입 가능한 출발물질의 일관된 품질을 보증하기 위하여 추가 정제 단계를 수행할 필요가 있는 경우, ICH Q11은 이들 단계를 원료의약품 제조공정의 일부로서 3.2.S.2.2항에 포함하여야 한다고도 권고한다.

If the drug substance manufacturer needs to perform additional purification steps to ensure the consistent quality of a commercially available starting material, ICH Q11 also recommends that these steps should be included in Section 3.2.S.2.2 as part of the drug substance manufacturing process.

신청자는 과학적 지식과 이용 가능한 정보에 근거하여, 제안하는 출발물질에 존재할 것으로 합리적으로 예상되는 실제 불순물과 잠재적 불순물에 대하여 적절한 관리를 설정하고 제안하는 기준 및 시험방법의 타당성을 입증하여야 한다.

The applicant should set appropriate controls and should justify the proposed specification for the actual and potential impurities that are reasonably expected in a proposed starting material, based on the scientific knowledge and available information.

ICH M7은 다음과 같이 기술한다. “원료의약품 합성의 후반부에 투입되는 출발물질의 경우(그리고 출발물질의 합성 경로가 알려져 있는 경우), 출발물질 합성의 마지막 단계들에 대하여 잠재적 변이원성 불순물을 평가하여야 한다.” 출발물질이 상업적으로 구입 가능한 화학물질인 경우에는 이 평가를 적절한 관리전략을 결정하는 데 사용하게 된다.

ICH M7 states: “For starting materials that are introduced late in the synthesis of the drug substance (and where the synthetic route of the starting material is known) the final steps of the starting material synthesis should be evaluated for potential mutagenic impurities.” In the case where the starting material is a commercially available chemical, then this evaluation would be used to determine the appropriate control strategy.

모든 출발물질에 대하여 신청자는 적절한 관리를 설정하고 제안하는 기준 및 시험방법의 타당성을 입증할 수 있어야 한다.

For all starting materials, applicants should set appropriate controls and be able to justify the proposed specifications.

ICH Q11의 수명주기 관리 항(9항)을 출발물질에 적용할 수 있는가?

Can the Lifecycle Management section of ICH Q11 (Section 9) apply to starting materials?

그렇다. 신청서에 제출하는 내용 외에도, 규정된 출발물질의 상류(upstream) 변경은 신청자의 의약품 품질시스템(PQS)에 따라 관리되어야 하며, 의약품 품질시스템은 원료의약품 품질에 대한 잔여 위험을 다루어야 한다.

Yes. In addition to what is submitted in the application, changes upstream of the defined starting material should be managed under the applicant's Pharmaceutical Quality System (PQS), which should address residual risks to the drug substance quality.

ICH Q11의 수명주기 관리 항은 ICH Q10에 기술된 경영진의 책임을 강화하며, 이는 출발물질의 수명주기 관리에 적용된다. ICH Q10 2.7항(외부 위탁 활동 및 구매 물품의 관리)은 다음과 같이 권고한다. “이 항에 기술된 경영진의 책임을 포함한 의약품 품질시스템은 모든 외부 위탁 활동의 관리 및 검토와 구매 물품의 품질에까지 확장된다. 제약회사는 외부 위탁 활동과 구매 물품의 품질에 대한 관리를 보증하는 절차가 마련되어 있도록 할 최종 책임이 있다.”

The Lifecycle Management section of ICH Q11 reinforces management’s responsibility described in ICH Q10, which is applicable to starting material lifecycle management. ICH Q10 Section 2.7 (Management of Outsourced Activities and Purchased Materials) recommends that “The pharmaceutical quality system, including the management responsibilities described in this section, extends to the control and review of any outsourced activities and quality of purchased materials. The pharmaceutical company is ultimately responsible to ensure processes are in place to assure the control of outsourced activities and quality of purchased materials.”

ICH Q7 7항(원료 관리) 및 13항(변경관리), ICH Q7 Q&A 문서 7항 및 13항, 그리고 ICH Q10 2.7항(외부 위탁 활동 및 구매 물품의 관리)은 출발물질 및 출발물질 공급업체의 관리에 적용할 수 있는 지침을 제공한다.

ICH Q7 Sections 7 (Materials Management) and 13 (Change Control), ICH Q7 Q&A document Sections 7 and 13, as well as ICH Q10 Section 2.7 (Management of Outsourced Activities and Purchased Materials) provide guidance that can be applied to the management of starting materials and starting material suppliers.

ICH Q9과 그 부속서는 출발물질과 관련된 변경(예: 새로운 출발물질 공급업체, 제조공정 또는 기준 및 시험방법)에 적용할 수 있는 품질위험관리 원칙의 활용에 관한 지침을 제공한다.

ICH Q9 and its Annexes provide guidance on the use of principles for quality risk management which can be applied to changes related to the starting materials (e.g., new starting material suppliers, manufacturing processes, or specifications).

ICH Q11에는 출발물질 상류 단계의 허가 후 변경(예: 합성 경로, 시약, 용매, 출발물질 공급업체의 변경)에 관한 구체적인 지침이 포함되어 있는가?

Does ICH Q11 include specific guidance for post-approval changes to steps upstream of the starting material (e.g., changes in synthetic route, reagents, solvents, starting material supplier)?

아니다. 출발물질 상류 단계의 허가 후 변경은 ICH Q11에서 명시적으로 다루지 않는다. 그러나 ICH Q11은 출발물질 이후 공정의 허가 후 변경이 미치는 영향을 평가하는 데 사용하여야 하는 과학 및 위험 기반의 기본 개념을 기술하고 있으며(ICH Q11 9항 – 수명주기 관리), 출발물질 상류 변경의 영향을 평가하는 데에도 이와 동일한 개념을 적용하여야 한다.

No. Post-approval changes to steps upstream of starting materials are not explicitly covered in ICH Q11. However, ICH Q11 does describe fundamental science- and risk-based concepts that should be used to evaluate the impact of post-approval changes to the process after the starting material (ICH Q11 Section 9 – Lifecycle Management), and these same concepts should be applied to evaluate the impact of changes upstream of the starting material.

예를 들어, 출발물질 상류의 변경은 출발물질에 미치는 영향(예: 잠재적 변이원성 불순물 및 원소불순물을 포함한 현재 및 잠재적 신규 불순물에 미치는 영향)과, 적절한 경우 원료의약품에 미치는 영향을 평가하여야 한다. 이 평가는 위해성 평가와, 제안된 변경 및 그 변경이 출발물질에 얼마나 가까운지에 대한 과학적 이해에 근거할 수 있다. 이 평가에는 관리전략에 대한 평가(예: 분석법이 새로운 불순물을 검출할 수 있는 능력을 포함하여 출발물질 기준 및 시험방법의 적절성)가 포함되어야 한다.

For example, changes upstream of the starting material should be evaluated for their impact on the starting material (e.g., on current and potential new impurities, including potentially mutagenic and elemental impurities) and, when appropriate, on the drug substance. The evaluation could be based on risk assessment and scientific understanding of the proposed change and its proximity to the starting material. The evaluation should include an assessment of the control strategy (e.g., adequacy of the specification for the starting material, including the ability of the analytical procedures to detect any new impurities).

ICH Q7 Q&A 문서 13.1항에 기술된 바와 같이, 공급망의 각 당사자는 품질 또는 규제 관련 변경에 관한 정보를 공급망의 다음 고객에게 전달할 책임이 있으며, 이를 통해 그 정보가 완제의약품 제조업자에게 적시에 전달되도록 한다.

As stated in ICH Q7 Q&A document Section 13.1, each party in the supply chain is responsible for transferring information related to quality or regulatory changes to the next customer in the supply chain so that the information is transferred to the drug product manufacturer in a timely manner.

출발물질에 관한 정보의 허가 후 변경은 지역별 규정 및 가이드라인에 따라 규제당국에 보고하여야 한다.

Post-approval changes to information on the starting material should be reported to regulatory authorities in accordance with regional regulations and guidelines.