이 가이드라인은 원료의약품과 완제의약품에 대한 안정성 자료 요건을 제시한다. 이 가이드라인은 품목허가 및 수명주기/허가 후 변경과 관련된 것을 포함하여 시판 완제의약품에 적용되며, 해당되는 경우 마스터 파일에도 적용된다. 이러한 신청을 이하 이 가이드라인에서는 통틀어 규제 제출이라 한다. ICH Q1은 ICH Q1A~F 및 Q5C 가이드라인을 대체하는 통합 개정안이며, 안정성에 관한 원칙에 대하여 추가 지침을 제공한다.

The following guideline outlines the stability data expectations for drug substances and drug products. This guideline is applicable to marketed drug products, including those associated with registration and lifecycle/post-approval changes and, when applicable, master files. These applications are hereafter collectively referred to in the guideline as regulatory submissions. ICH Q1 is a consolidated revision that supersedes ICH Q1A-F and Q5C guidelines and provides additional guidance on principles relating to stability.

이 가이드라인은 다음을 포함하여 합성 및 생물학적 원료의약품과 완제의약품에 적용된다.

This guideline applies to synthetic and biological drug substances and drug products, including the following:

이 가이드라인은 모든 규제 제출에 적용되며, 지역 규정에 따라 전문의약품 및 비전문의약품(예: 규제 대상 일반의약품), 오리지널 완제의약품(예: 신물질), 새로운 제품 제시형태, 간략 신청(예: 제네릭) 및 바이오시밀러에 적용될 수 있다.

The guideline is applicable to all regulatory submissions and, in accordance with regional regulations, can apply to prescription and non-prescription drug products (e.g., regulated over-the-counter products), original drug products (e.g., new entities), new product presentations, abbreviated/abridged applications (e.g., generics) and biosimilars.

이 가이드라인에 제시된 원칙은 ICH Q12에서 다루는 것을 포함하여, 보조 및 확인 안정성시험이 필요한 허가 후 변경(PAC)을 뒷받침하는 데 적용된다.

The principles outlined in this guideline are applicable to support post-approval changes (PACs) that require supportive and confirmatory stability studies, including those that are discussed within ICH Q12.

이 가이드라인은 임상 개발 단계의 원료의약품과 완제의약품에 직접 적용되지는 않으나, 그 개념은 의약품 개발 과정에서 제품 및 공정 이해 수준이 높아지는 데 비례하여 적용될 수 있다. 주요 안정성 요건을 충족하는 개발 배치의 자료는 규제 제출과 제품 수명주기 관리를 뒷받침하는 데 사용할 수 있다. 15항 – 확약 및 제품 수명주기 관리를 위한 안정성 고려사항을 참조한다.

Although this guideline is not directly applicable to drug substances and drug products during clinical development stages, the concepts can apply proportionate to increasing level of product and process understanding during pharmaceutical development. The data from development batches that meet primary stability requirements may be used to support a regulatory submission and for product lifecycle management. Refer to Section 15 - Stability Considerations for Commitments and Product Lifecyle Management.

이 가이드라인은 기기 구성 부분, 방사성의약품 및 전혈 제품에는 적용되지 않는다.

The guideline is not applicable to device constituent parts, radiopharmaceuticals and whole blood products.

안정성시험의 목적은 온도, 습도, 빛 또는 교반과 같은 다양한 환경적·물리적 요인의 영향 아래에서 원료의약품 또는 완제의약품의 품질이 시간에 따라 어떻게 변하는지에 대한 근거를 제공하는 것이다. 안정성시험은 권장 보관 조건에서 제안된 용기마개 시스템에 담긴 원료의약품의 재시험 기간 또는 사용기한, 또는 완제의약품의 사용기한을 설정하고 확인한다. 일부 지역에서는 사용기한을 유효기간(dating period 또는 expiry period)이라고도 한다. 이 가이드라인은 적용 범위에 속하는 모든 분자 유형의 안정성을 확립하기 위한 포괄적인 지침을 제공하며, 과학 및 위험 기반 원칙을 적용하는 방법에 관한 권고를 포함한다. 안정성 평가를 위한 일반 원칙과 전략을 기술함으로써 안정성 관련 주제별 평가에 대한 표준 접근법을 제공한다.

The purpose of stability testing is to provide evidence on how the quality of a drug substance or drug product varies with time under the influence of a variety of environmental and physical factors such as temperature, humidity, light, or agitation. Stability testing establishes and confirms a re-test period or shelf life for the drug substance or a shelf life for the drug product in the proposed container closure system under the recommended storage conditions. Shelf life is also referred to as dating period or expiry period in some regions. This guideline provides comprehensive guidance to establish stability for all molecule types within its scope and includes recommendations on how science- and risk-based principles may be applied. A standard approach to assess each stability-related topic is provided by describing the general principles and strategies to assess stability.

또한 ICH Q8~Q11 및 Q14에 기술된 품질 고도화 설계(Quality by Design) 원칙은 핵심품질특성(CQA)과 제조공정이 이러한 특성에 미칠 수 있는 영향에 대한 향상된 이해를 통해 전체 안정성 전략의 설계에 적용된다.

In addition, the principles of Quality by Design described within ICH Q8-Q11 and Q14, through enhanced understanding of critical quality attributes (CQAs) and the impact that the manufacturing process can have on these attributes, are applicable to the design of an overall stability strategy.

안정성시험에 대한 포괄적인 접근을 위해 이 가이드라인은 전체를 함께 고려하여야 한다. 이 가이드라인은 원료의약품과 완제의약품에 대한 표준 안정성 자료 패키지를 예시하고, 특정한 과학적 고려사항과 평가 대상 자료의 특성으로 인해 접할 수 있는 다양한 상황을 아우르는 대안적이고 과학적으로 타당한 접근법에 관한 지침을 제공한다. 규제 제출의 신청자는 품질위험관리 원칙, 의약품 개발 자료(예: 2항 – 가혹 및 강제 조건에서의 개발 시험에서 다룬 것), 사전 지식 및 모델링(예: 부록 2 – 안정성 모델링에서 다룬 것)을 활용하여, 원료의약품과 완제의약품에 대해 과학 및 위험 기반 원칙(예: ICH Q8~Q11 및 ICH Q12 IX항에 기술된 것)에 근거한 대안 전략을 제안할 수 있다.

This guideline should be considered in its entirety for a comprehensive approach to stability studies. The guideline exemplifies the standard stability data package for drug substances and drug products and provides guidance on alternative and scientifically justified approaches that encompass the variety of different situations that may be encountered due to specific scientific considerations and characteristics of the data being evaluated. Alternative strategies based on science- and risk-based principles (e.g., as described in ICH Q8-Q11 and section IX of ICH Q12) for drug substances and drug products may be proposed by the applicant of a regulatory submission, leveraging quality risk management principles, pharmaceutical development data (e.g., as discussed in Section 2 – Development Studies Under Stressed and Forced Conditions), prior knowledge and modelling, (e.g., as discussed in Annex 2 -Stability Modelling).

과학 및 위험 기반 전략을 적용하는 방법을 보여 주기 위해 각 항에 예시를 제공한다.

Examples are provided under specific sections to illustrate how science- and risk-based strategies may be applied.

달리 명시하지 않는 한, 이 가이드라인에 기술된 권고는 원료의약품과 완제의약품 모두에 적용된다. 또한 다음과 같다.

Unless otherwise specified, the recommendations described in this guideline apply to both drug substance and drug products. Additionally:

안정성시험의 주요 유형을 그림 1에 도식으로 나타내었다.

The main types of stability studies are graphically represented in Figure 1.

그림 1: 안정성시험 유형

Figure 1: Stability Study Types

공식 안정성시험은 재시험 기간 또는 사용기한을 설정하거나 확인하기 위해 가속, 중간 또는 장기 보관 조건(해당되는 경우)에서 수행하는 주요, 확약, 지속 및 제품 수명주기 안정성시험이다. 보조 안정성시험은 제품의 실제 사용(표시 기재 사항 포함) 또는 재시험 기간이나 사용기한을 뒷받침하기 위해(해당되는 경우) 수행하는 안정성시험이다(예: 광안정성, 사용 중, 단기 보관 조건 시험 및 허용 범위 이탈 또는 모델링을 뒷받침하는 시험). 공식 및 보조 안정성시험과 그 목적은 이 가이드라인의 여러 항에 기술되어 있다. 공식 안정성시험 외에도, 안정성 지식과 제품 이해에 정보를 제공하는 시험에 관한 지침을 제공한다(2항 – 가혹 및 강제 조건에서의 개발 시험 참조).

Formal stability studies are primary, commitment, ongoing and product lifecycle stability studies conducted under the accelerated, intermediate, or long-term storage conditions (as applicable) to establish or confirm a re-test period or a shelf life. Supportive stability studies are those stability studies that are conducted (as applicable) to support the practical use of the product (including label claims) or a re-test period or a shelf life (e.g., photostability, in-use, short-term storage condition studies and studies to support excursions or modelling). Formal and supportive stability studies and their purposes are described in various sections of this guideline. In addition to formal stability studies, guidance is provided on studies that inform stability knowledge and product understanding (refer to Section 2 – Development Studies Under Stressed and Forced Conditions).

이러한 개발 시험은 그 정보의 일부가 주요 안정성 계획서 수립과 안정성 지시 방법의 밸리데이션에 활용되므로 2항에서 소개한다.

These development studies are introduced in Section 2 because some of this information is utilised to develop the primary stability protocol and the validation of stability-indicating methodologies.

이 가이드라인은 3항 – 안정성 계획서 설계부터 7항 – 보관 조건에 걸쳐 계획서 설계 전략을 다룬다. 이들 항의 권고는 주요 안정성시험에 적용된다. 그러나 계획서 설계 원칙은 모든 안정성 계획서(예: 변경을 뒷받침하기 위한 것을 포함한 확약, 지속 및 제품 수명주기 안정성시험)에 적용하기 위한 것이다.

The guideline discusses strategies for protocol design within Section 3 - Stability Protocol Design to Section 7 - Storage Conditions. The recommendations in these sections are applicable to primary stability studies. However, the principles of protocol design are intended to apply to any stability protocol (e.g., commitment, ongoing and product lifecycle stability studies, including those to support changes).

재시험 기간 또는 사용기한 설정을 뒷받침하기 위한 '대표 배치' 개념은 이 가이드라인 전반에서 언급된다. 배치가 대표성이 있다는 타당성은 원료의약품과 완제의약품의 유형, 그 복잡성 및 제조공정에 따라 달라진다. 이에 대해서는 4항 – 배치의 선정에서 자세히 다룬다.

The concept of a ‘representative batch’ to support establishing the re-test period or shelf life is referenced throughout this guideline. The justification that a batch is representative will vary depending on the drug substance and drug product types, their complexity and manufacturing processes. This is discussed in detail within Section 4 - Selection of Batches.

신청자는 안정성 계획서를 설계하고 제품 표시 기재 정보(예: 보관 문구)를 정할 때 이용 가능한 모든 안정성 지식을 고려하여야 한다. 여기에는 장기, 단기 및 사용 중 보관 조건을 정하기 위한 보관 시간의 영향, 주요 안정성 자료 및 보조 안정성 자료에 대한 고려가 포함된다. 많은 경우 안정성 계획서 설계는 최종 제품 품질에 미칠 수 있는 영향에 따라 달라지므로 품질위험관리에 근거할 수 있다.

The applicant should consider all available stability knowledge when designing stability protocols and defining information for inclusion on the product labelling (e.g., storage statements). This includes considerations of the impact of holding times, the primary stability data and supportive stability data to inform long-term, short-term and in-use storage conditions. In many cases, stability protocol designs may be dependent on the potential impact on the final product quality and therefore based on quality risk management.

이 가이드라인은 제출 방식이나 지역 요건을 규정하지 않는다.

This guideline does not specify filing mechanisms or regional requirements.

제품 지식은 공식 안정성시험 계획서를 설계하는 데 유용하다. 개발 시험은 보관 중 일어날 가능성이 있는 물리적·화학적·생물학적 변화를 특성분석하고, 제품의 분해 프로파일과 고유 안정성을 확립하며, 분석절차의 안정성 지시 특성을 확인하고 밸리데이션하며, 기준 및 시험방법 설정에 정보를 제공하고, 표시 기재된 조건 외의 조건에 예기치 않게 노출되는 것이 제품에 해로운지 판단하는 데 유용할 수 있다(14항 – 표시 기재 범위를 벗어난 이탈 참조). 또한 이러한 개발 시험은 주요 안정성 계획서 설계에 도움이 되도록 사용할 수 있으며, 제품 수명주기 동안 변경을 뒷받침하는 데 사용하는 계획서에도 적용할 수 있다(3항 – 안정성 계획서 설계 및 15항 – 확약 및 제품 수명주기 관리를 위한 안정성 고려사항 참조).

Product knowledge is useful in the design of formal stability study protocols. Development studies may be useful to characterise the physical, chemical and biological changes likely to occur with storage, to establish the degradation profile and intrinsic stability of the product, to confirm and validate the stability-indicating nature of the analytical procedures, to inform specifications and to determine whether unexpected exposures to conditions other than those defined in the label are deleterious to the product (refer to Section 14 – Excursions Outside of a Labelling Claim). In addition, these development studies can be used to help design the primary stability protocol and may also be applied to protocols used to support changes during the product lifecycle (refer to Section 3 - Stability Protocol Design and Section 15 - Stability Considerations for Commitments and Product Lifecyle Management).

제품 지식을 얻는 맥락에서, 시험은 강제 조건을 포함한 가속 및/또는 가혹 조건에서 수행할 수 있다. 이 시험의 성격은 이용 가능한 지식, 평가 대상 원료의약품 또는 완제의약품의 유형 및 조사 대상 품질특성에 비례하여야 한다.

In the context of generating product knowledge, studies may be performed under accelerated and/or stress conditions, including forced conditions. The nature of this testing should be proportionate to the knowledge available, the type of the drug substance or drug product being evaluated and the quality attribute(s) being investigated.

정해진 기간 동안의 가속 조건(온도 및 해당되는 경우 습도)은 제품의 화학적 분해, 물리적 변화 및/또는 생화학적 변화 속도를 높이기 위한 것이다. 가속 조건에서 생성된 자료는 제품 지식을 얻고, 외삽 및 재시험 기간 또는 사용기한 결정을 뒷받침하며, 표시 보관 조건을 벗어난 이탈의 영향을 평가하는 데 사용할 수 있다. 가속시험은 일반적으로 3항 – 안정성 계획서 설계부터 7항 – 보관 조건에 기술된 공식 안정성 프로그램의 일부로 포함된다.

Accelerated conditions (temperature and when applicable, humidity), over a defined time period, are intended to increase the rate of chemical degradation, physical change and/or biochemical change in the product. Data generated under accelerated conditions can be used to gain product knowledge and to support extrapolation, re-test or shelf life determination and to evaluate the impact of excursions outside the label storage conditions. Accelerated testing is typically included as part of the formal stability program as described in Sections 3 – Stability Protocol Design through Section 7 – Storage Conditions.

원료의약품 및/또는 완제의약품에 대한 가혹 영향을 평가하기 위해 수행하는 개발 시험은 두 범주로 나눌 수 있다.

Development studies undertaken to assess the effect of stress on the drug substance and/or drug product can be divided into two categories:

이 항의 목적은 가혹 및 강제 조건에서의 개발 시험 원칙을 기술하는 것이다. 이 항은 개념, 시험 설계 및 결과 해석 시 고려사항을 명확히 한다.

The purpose of this section is to describe the principles of development studies under stress and forced conditions. This section provides clarity on the concepts, study design and considerations for interpreting the results.

가혹 조건에서의 시험은 제품 지식의 이해에 기여할 수 있으며, 이 시험에서 수집한 자료는 표시 기재된 조건을 벗어난 예기치 않은 이탈을 다루는 데 유용할 수 있다(14.1항 – 표시 기재 범위를 벗어난 이탈 참조).

Studies under stress conditions can contribute to an understanding of product knowledge and the data gathered from these studies can be useful in addressing unexpected excursions outside of the conditions defined on the labelling (refer to Section 14.1 – Excursions Outside of a Labelling Claim).

가혹 조건 시험에는 적절한 경우 가속 조건을 초과하는 온도 및 습도 수준, 온도 순환 및 동결-융해 시험이 포함될 수 있다. 합성 화학물질의 경우, 이 시험은 해당되는 바에 따라 직접 노출하거나 용기마개 시스템에 담은 완제의약품 1개 배치와, 관련되는 경우 원료의약품 1개 배치로 수행할 수 있다. 생물의약품의 경우, 가혹시험은 최소한 완제의약품 단일 배치로 수행할 수 있으나, 원료의약품 단일 배치가 완제의약품을 대표한다면 이를 사용하는 것을 타당화할 수 있다.

Stress condition studies can include temperature and humidity levels above accelerated conditions, thermal cycling and freeze-thaw studies, as appropriate. For synthetic chemicals entities, these studies may be conducted on one batch of the drug product and where relevant one batch of the drug substance directly exposed or in a container closure system, as applicable. For biologicals, at a minimum, stress studies may be performed on a single batch of drug product, however, it may be possible to justify using a single batch of drug substance if it is representative of the drug product.

강제 분해 시험은 잠재적 분해 경로를 조사하고, 제품 지식을 얻으며, 제품의 고유 안정성을 이해하고, 분석절차의 안정성 지시 특성을 개발하고 확인하는 데 활용할 수 있다(ICH Q2 및 ICH Q14 참조). 과학 문헌을 포함하여 확인된 분해산물과 분해 경로에 관한 자료가 있는 경우 제품 지식을 활용하는 것은 수용 가능하다.

Forced degradation studies may be utilised to investigate potential degradation pathways; gain product knowledge; understand the intrinsic stability of product and used to develop and confirm stability-indicating nature of the analytical procedure (refer to ICH Q2 and ICH Q14). It is acceptable to leverage product knowledge when data is available on identified degradation products and pathways, including scientific literature.

강제 조건은 원료의약품 단일 배치로 평가하는 것이 권장된다. 여기에는 원료의약품에 대한 고온, 적절한 경우 습도(예: 상대습도(RH) 75% 이상), 산화 및 광분해의 영향이 포함되어야 한다. 시험은 일정 범위의 pH 값에서 원료의약품의 가수분해 민감성을 평가하여야 한다. 또한 특정 상황에서는 강제 조건을 조합하여(예: 교반과 열) 시험하는 것이 적절할 수 있다.

It is recommended to assess forced conditions on a single batch of the drug substance. It should include the effect of elevated temperatures, humidity (e.g., 75% Relative Humidity (RH) or greater) where appropriate, oxidation and photo degradation on the drug substance. Testing should evaluate the susceptibility of the drug substance to hydrolysis across a range of pH values. Also, a combination of forced conditions may be appropriate to test under certain circumstances (e.g., agitation and heat).

완제의약품의 경우, 강제 조건 시험은 노출된 완제의약품 단일 배치로 수행하는 것이 권장된다. 여기에는 온도, 적절한 경우 습도(예: RH 75% 이상) 및 빛의 영향이 포함되어야 한다. 특정 유형의 제품과 제형에 대해서는 추가 강제 조건이 적절할 수 있다.

For drug products, testing under forced conditions is recommended on a single batch of exposed drug product. It should include the effect of temperature, humidity (e.g., 75% RH or greater) where appropriate and light. Additional forced conditions for specific types of products and dosage forms may be appropriate.

생물의약품의 경우, 강제 분해 조건 시험은 원료의약품 단일 배치로 수행하여야 하며, 또는 완제의약품 단일 배치를 사용하는 것을 타당화할 수 있다.

For biologicals, studies under forced degradation conditions should be performed on a single batch of drug substance; alternatively, it may be possible to justify using a single batch of drug product.

강제 광분해 조건은 강제 분해 시험의 필수적인 부분이 될 수 있다. 강제 광분해 시험의 목적은 제품의 전반적인 광민감성을 평가하는 것이다. 강제 광분해 시험은 확인 시험에 사용하는 광 조건보다 더 극단적인 광 조건에 노출하는 것을 요한다(8항 – 광안정성 참조).

The forced photodegradation condition can be an integral part of forced degradation studies. The purpose of forced photodegradation studies is to evaluate the overall photosensitivity of the product. A forced photodegradation study requires exposure to light conditions which are more extreme than the light conditions utilised in confirmatory studies (refer to Section 8 – Photostability).

강제 분해 시험에서는 제품의 민감도에 따라 조건과 기간을 달리할 필요가 있을 수 있다. 개발 및 분석절차 밸리데이션 목적상, 광범위한 분해가 일어나면 노출을 제한하고 강제 분해 시험을 종료하는 것이 적절하다. 마찬가지로 안정한 물질의 경우, 적절한 노출 수준을 적용한 후 시험을 종료할 수 있다. 이러한 실험의 설계는 신청자의 재량에 맡기지만, 사용한 노출 수준은 타당성을 입증하여야 한다.

With forced degradation studies, the conditions and duration may need to be varied depending on the sensitivity of the product. For development and analytical procedure validation purposes, it is appropriate to limit the exposure and end the forced degradation study if extensive decomposition occurs. Similarly, for stable materials, studies may be terminated after an appropriate exposure level has been used. The design of these experiments is left to the applicant’s discretion although the exposure levels used should be justified.

강제 분해를 포함한 가혹 조건에서 시험할 때에는, 노출 기간 종료 시 변화의 징후를 검출하기에 적합한 절차로 물리적·화학적·생물학적 특성(예: 물리적 상태, 투명도, 색상, 분해산물, 입자 크기, 역가)의 변화를 해당되는 바에 따라 검체에서 조사하여야 한다.

When testing under stressed conditions, including forced degradation, samples should be examined at the end of the exposure period for any changes in physical, chemical, or biological properties (e.g., physical state, clarity, colour, degradation products, particle size, potency), as applicable, by a procedure suitable to detect any evidence of change.

정상 보관 조건에서는 일어날 가능성이 낮은 특성의 변화가 강제 조건에서, 그리고 경우에 따라 가혹 조건에서 일어날 수 있다(예: 분해산물의 생성). 이 정보는 적합한 분석절차를 개발하고 밸리데이션하는 데 유용할 수 있으며, 전체 관리전략의 타당성을 입증하는 포괄적 접근의 일부가 될 수 있다.

Changes in attributes that are unlikely to occur under normal storage conditions may occur under forced conditions and possibly under stress conditions (e.g., the formation of degradation products). This information may be useful in developing and validating suitable analytical procedures and can be part of a comprehensive approach to justify the overall control strategy.

이러한 개발 시험에서 얻은 자료는 제품 이해에 정보를 제공하고 안정성시험 중 모니터링하여야 하는 잠재적 안정성 지시 CQA를 파악하는 데 도움을 주어 안정성 계획서 설계를 지원할 수도 있다(3항 – 안정성 계획서 설계 참조). 강제 분해 시험은 공식 안정성시험의 일부가 아니지만, 그 결과는 규제당국에 제공하는 정보의 필수적인 부분이다(예: 분석절차 밸리데이션, 제품 특성분석, 기준 및 시험방법 또는 포장 고려사항의 뒷받침). 가혹 조건에서의 개발 시험 자료가 제품 표시 기재 사항을 뒷받침하는 경우 이를 규제 제출에 포함하여야 한다.

The data obtained from these development studies may also inform product understanding and help identify the potential stability-indicating CQAs that should be monitored during stability testing, assisting in the design of the stability protocol (refer to Section 3 - Stability Protocol Design). Although forced degradation studies are not part of the formal stability studies, results from the forced degradation studies are an integral part of the information provided to regulatory authorities (e.g., support analytical procedure validation, product characterisation, specifications or packaging considerations). Data from development studies under stress condition should be included in regulatory submissions if they support a claim on the product labelling.

이 항은 공식 안정성시험 계획서를 수립하기 위해 4항 – 배치의 선정부터 7항 – 보관 조건과 함께 사용하도록 마련된 지침을 제공한다. 그림 2는 신청자가 공식 안정성 계획서의 설계와 개발에 접근하는 방법을 보여 준다. 그림의 "이용 가능한 안정성 자료"는 개발 초기에 수행한 장기 및 가속 안정성시험과 2항 – 가혹 및 강제 조건에서 수행한 개발 시험에서 다룬 개발 시험으로부터 얻은 지식을 말한다.

This section provides guidance that is intended to be used in conjunction with Section 4 – Selection of Batches through Section 7 – Storage Conditions to establish a formal stability study protocol. Figure 2 illustrates how an applicant may approach the design and development of a formal stability protocol. The “available stability data” in the figure refers to knowledge gained from long-term and accelerated stability studies conducted earlier in development and from development studies discussed in Section 2 – Development Studies Conducted on Stressed and Forced Conditions.

명시된 경우, 이들 항은 재시험 기간 또는 사용기한을 결정하기 위한 주요 안정성 계획서 수립에 관한 구체적인 지침을 제공한다(13항 – 자료 평가 참조). 해당되는 경우, 이들 항의 지침은 15항 – 확약 및 제품 수명주기 관리를 위한 안정성 고려사항(확약 안정성시험, 지속 안정성시험 및 수명주기 안정성시험의 경우) 및 부록 1 – 축소 안정성 계획서 설계(축소 시험 설계가 적절할 수 있는 경우)와 함께 활용하여야 한다.

Where noted, these sections provide specific guidance for establishing a primary stability protocol to determine a re-test period or shelf life (refer to Section 13 - Data Evaluation). When applicable, the guidance in these sections should be utilised in conjunction with Section 15 - Stability Considerations for Commitments and Product Lifecyle Management (for commitment stability studies, ongoing stability studies and lifecycle stability studies) and Annex 1 - Reduced Stability Protocol Design (where reduced study designs may be appropriate).

재시험 기간 또는 사용기한을 설정하거나 확인하려는 경우 규제 제출에 안정성 계획서 요약을 제출하여야 한다. 안정성 계획서에는 재시험 기간 또는 사용기한 전체에 걸쳐 권장 보관 조건에서 원료의약품 또는 완제의약품의 안정성을 확립하거나 확인하는 데 필요한 모든 정보가 포함된다. 여기에는 장기 보관, 단기 보관, 이탈 및 사용 중 조건을 정하기 위한 주요 안정성시험 자료와 보조 자료에 대한 고려가 포함된다.

A summary of the stability protocol should be provided in a regulatory submission when a re-test period or shelf life is to be established or confirmed. The stability protocol incorporates all necessary information to establish or confirm the stability of the drug substance or drug product under the recommended storage conditions throughout the re-test period or shelf life. This includes consideration of data from primary stability studies and supporting data to inform long-term storage, short-term storage, excursions and in-use conditions.

안정성 시험계획서의 개발, 설계 및 수행에 관한 일반적인 과정은 그림 2에 예시되어 있다. 신청자는 의약품 개발 과정에서 지식과 이해를 축적하여 적절한 보관 조건에서 안정성 지표가 되거나 그럴 가능성이 있는 CQA를 파악하고, 이 정보를 활용하여 정식 안정성시험을 뒷받침하는 시험계획서를 설계할 책임이 있다. 안정성시험에는 보관 중 변화하기 쉽고 품질, 안전성 및 유효성에 영향을 미칠 수 있는 특성에 대한 시험을 포함하여야 한다. 제품의 수명주기 동안 지식이 축적됨에 따라 안정성 시험계획서 설계를 최적화할 수 있다. 재시험 기간 또는 사용기한을 연장하기 위한 안정성 시험계획서 변경은 15항(확약 및 제품 수명주기 관리를 위한 안정성 고려사항)에 따라 수립하여야 한다.

An illustration of the general process for the development, design and execution of a stability protocol is shown in Figure 2. The applicant is responsible for building knowledge and understanding during pharmaceutical development, leading to the identification of those CQAs that are or have the potential to be stability-indicating under appropriate storage conditions and using this information to design the protocol to support the formal stability studies. Stability studies should include testing of those attributes that are susceptible to change during storage and can potentially influence quality, safety and efficacy. During the product’s lifecycle, as knowledge is gained, stability protocol designs may be optimised. Changes to the stability protocol to extend a re-test period or shelf life should be established in accordance with Section 15 - Stability Considerations for Commitments and Product Lifecyle Management.

시험계획서 설계에 관해 상세히 기술한 원칙은 최초 허가 신청부터 제품 수명주기 전반에 걸쳐 적용하여야 한다. 구체적인 시험계획서 설계는 원료의약품/완제의약품, 시험 목적 및 이용 가능한 사전 지식에 따라 달라진다.

The principles detailed for protocol design should be applied from initial regulatory submission through product lifecycle. The precise protocol design will depend on the drug substance/drug product, study purpose and the available prior knowledge.

광안정성, 이탈, 단기 보관 및 사용 중 조건에 관한 추가 시험계획서 고려사항은 각 해당 항에 기술되어 있다(8항 광안정성, 14.1항 표시 기재 조건을 벗어난 이탈, 10항 단기 보관 조건 및 11항 사용 중 안정성 참조).

Additional protocol considerations for photostability, excursions, short-term storage and in-use conditions are described in the respective sections (refer to Section 8 – Photostability, Section 14.1 – Excursions Outside of a Labelling Claim, Section 10 - Short-Term Storage Conditions and Section 11 – In-Use Stability).

완전 설계 안정성 시험계획서란 모든 설계 요인의 모든 조합에 대하여, 제안된 용기마개 시스템을 포괄하는 원료의약품 최소 3개 배치 또는 완제의약품 각 함량별 최소 3개 배치를 포함하여 모든 시점에서 시험하는 시험계획서를 말한다. 브래키팅, 매트릭싱, 지식 및 위험 기반 시험계획서 축소, 안정성 모델 등 안정성 시험계획서 설계의 대체 접근 방법은 부록 1(축소 안정성 시험계획서 설계)과 부록 2(안정성 모델링)에 기술되어 있다. 첨단의약품(ATMP)에 대한 추가 고려사항은 부록 3(첨단의약품(ATMP)의 안정성)에 제시되어 있다.

A full design stability protocol is a protocol where at least three batches of the drug substance or at least three batches of each strength of the drug product covering the proposed container closure systems for every combination of all design factors are included and tested at all time points. Alternative approaches to stability protocol design, such as bracketing, matrixing, knowledge- and risk-based protocol reductions and stability models are described in Annex 1 – Reduced Stability Protocol Design and Annex 2 – Stability Modelling. Additional considerations for ATMPs are provided in Annex 3 – Stability of Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs).

이 항은 주요 안정성시험 자료를 사용하여 재시험 기간, 사용기한 및 보관 조건을 설정하는 방법에 관한 지침을 제공한다(4항 배치 선정 참조). 이를 표준 접근 방법으로 본다. 표준 접근 방법을 채택하는 경우, 표 1의 권고사항은 13항(자료 평가)의 지침에 따라 재시험 기간 및 사용기한을 부여하기 위해 최초 허가 신청 시점에 갖추어야 할 적절한 최소 자료 세트를 정한다. 이 항에 기술된 원칙과 방법에 대한 대체 접근 방법은 ICH Q8~Q11에 따른 사전 지식에서 얻은 제품 성능에 대한 고도화된 지식과 부록 2(안정성 모델링)에서 논의하는 모델링을 포함하여 적절한 타당성으로 뒷받침되는 경우 수용될 수 있다.

This section provides guidance on establishing the re-test period, shelf life and storage conditions using data from the primary stability study (refer to Section 4 – Selection of Batches). This is considered the standard approach. When the standard approach is adopted, the recommendations provided in Table 1 establish an appropriate minimum dataset at the time of the initial regulatory submission to assign a re-test period and shelf life in accordance with the guidance provided in Section 13 – Data Evaluation. Alternative approaches to the principles and practices described in this section may be acceptable if they are supported by adequate justification, including an enhanced knowledge of product performance from prior knowledge, as per ICH Q8 - Q11 and modelling as discussed in Annex 2 - Stability Modelling.

허가 신청 자료에 제출하는 안정성 자료는 제안된 재시험 기간 또는 사용기한과 보관 조건을 뒷받침하기에 충분하여야 한다. 장기 안정성 시험계획서는 최소한 제안된 재시험 기간 또는 사용기한 동안 시험이 계속되도록 보장하여야 한다.

The stability package provided in the regulatory submission should be sufficient to support the proposed re-test period or shelf life and storage conditions. The long-term stability protocol should, at a minimum, ensure testing continues for the duration of the proposed re-test period or shelf life.

가속 보관 조건의 자료와, 적절한 경우 중간 보관 조건의 자료는 표시 기재된 보관 조건을 벗어난 단기 이탈(예: 운송 중)의 영향을 평가하는 데 사용할 수 있다. 합성의약품의 경우, 13.2.5항(합성 화학물질의 외삽)에 따른 외삽을 가능하게 하기 위해서도 가속 보관 조건의 자료가 필요하다. 생물의약품의 경우, 가속 보관 조건의 자료는 제품 이해에 활용되며 분석적 동등성을 뒷받침하는 데 사용할 수 있다. 생물의약품의 경우 가속 보관 조건에서 얻은 자료를 재시험 기간 또는 사용기한 설정에 사용하지는 않지만, 이 자료를 허가 신청 자료에 포함할 것을 강력히 권장한다.

Data from the accelerated storage conditions and, if appropriate, from the intermediate storage conditions can be used to evaluate the effect of short-term excursions outside the labelled storage conditions (e.g., during shipping). For synthetics, data from the accelerated storage condition are also needed to enable extrapolation in accordance with Section 13.2.5 – Extrapolation for Synthetic Chemical Entities. For biologicals, data from the accelerated storage condition is utilised for product understanding and may be used to support analytical comparability. Even though data generated under accelerated storage conditions are not used to establish a re-test period or shelf life for biologicals, it is strongly suggested to include these data in the regulatory submission.

주요 배치 선정에 관한 지침은 4항(배치 선정)의 표 2를 참조한다. 합성의약품과 생물의약품 모두 주요 배치는 생산 배치일 수 있으나 반드시 생산 배치일 필요는 없다.

Refer to Section 4 – Selection of Batches, Table 2 for guidance on selection of primary batches. For synthetics and for biologicals, a primary batch may be a production batch but does not need to be a production batch.

생물학적 원료의약품 및 완제의약품은 분자 형태와 생물학적 활성이 공유 결합력뿐만 아니라 비공유 결합력에도 의존하여 환경 요인(예: 온도 변화, 산화, 빛, 이온 함량 및 전단)에 매우 민감하므로, 생물학적 활성을 유지하고 분해를 방지하기 위해 일반적으로 엄격한 보관 조건이 필요하다. 이들의 안정성 평가에는 이화학적, 생화학적 및 면역화학적 방법을 포함한 복잡한 분석 방법론과 제품의 역가, 순도 및 품질에 영향을 미칠 수 있는 여러 외부 조건에 대한 고려가 필요할 수 있다. 생물학적 원료의약품 및 완제의약품의 경우, 대체 접근 방법의 타당성이 입증되지 않는 한 제안된 사용기한 전체를 포괄하는 주요 배치 3개의 자료를 제출하여야 한다.

Biological drug substances and drug products usually require stringent conditions for their storage to ensure maintenance of biological activity and to avoid degradation, because of dependence of molecular conformation and biological activity on noncovalent as well as covalent forces, resulting their high sensitivity to environmental factors (e.g., temperature changes, oxidation, light, ionic content and shear). The evaluation of their stability may necessitate complex analytical methodologies including physicochemical, biochemical and immunochemical methods, and consideration of many external conditions which can affect the product’s potency, purity and quality. For biological drug substances and drug products, data from three primary batches that cover the duration of the proposed shelf life should be submitted unless an alternative approach is justified.

이들 주요 배치가 생산 규모가 아닌 경우, 허가 신청 자료의 평가를 뒷받침하기 위해 생산 배치의 최소 6개월 자료도 제출하여야 한다. 사용기한이 6개월을 초과하는 경우에는 주요 배치의 최소 6개월 안정성 자료를 제출하여야 한다. 사용기한이 6개월 미만인 원료의약품 및 완제의약품의 경우, 최초 허가 신청 자료에 포함할 안정성 자료의 최소량은 사례별로 결정하여야 한다. 품목허가 후 확약 안정성 자료 제출에 관한 지침은 15항(확약 및 제품 수명주기 관리를 위한 안정성 고려사항)을 참조한다.

When these primary batches are not production scale, a minimum of 6 months of data from production batches should also be submitted to support the evaluation of the regulatory submission. A minimum of 6 months stability data from primary batches should be submitted in cases where shelf life is greater than 6 months. For drug substances and drug products with a shelf life of less than 6 months, the minimum amount of stability data in the initial regulatory submission should be determined on a case-by-case basis. Refer to Section 15 - Stability Considerations for Commitments and Product Lifecyle Management for guidance on providing commitment stability data after marketing authorisation.

재시험 기간 또는 사용기한을 설정하기 위한 안정성시험에는 제안된 용기마개 시스템을 포괄하는 원료의약품 최소 3개 배치 또는 완제의약품 각 함량별 최소 3개 배치를 포함하여야 한다. 타당한 경우 축소 설계를 적용할 수 있다(부록 1 축소 안정성 시험계획서 설계 참조).

A stability study to establish a re-test period or shelf life should include at least three batches of the drug substance or at least three batches of each strength of the drug product covering the proposed container closure systems. Reduced designs may be applied where justified (refer to Annex 1 – Reduced Stability Protocol Design).

합성 화학물질과 생물의약품의 경우, 주요 배치가 생산 규모가 아니거나 모두 생산 규모가 아닌 경우, 신청자는 15.1항(확약 안정성시험)에 따라 재시험 기간 또는 사용기한을 설정하고 확인하기 위한 확약 안정성시험을 계속하거나, 개시하여 완료할 것을 확약하여야 한다.

For synthetic chemical entities and biologicals, if primary batches are not production scale or not all at production scale, the applicant should commit to continuing or initiating and completing a commitment stability study to establish and confirm the re-test period or shelf life in accordance with Section 15.1 - Commitment Stability Studies.

의도한 보관 기간이 표 1의 권고보다 짧은 원료의약품 및 완제의약품의 경우, 최초 허가 신청 자료에 포함할 안정성 자료의 최소량은 제품 특이적 위험에 근거하여 6항(시험 주기)에 따라 결정하여야 한다.

For drug substances and drug products with intended storage periods of less than the recommendations in Table 1, the minimum amount of stability data in the initial regulatory submission should be determined based on the product-specific risks and in accordance with Section 6 – Testing Frequency.

CQA는 ICH Q6A, Q6B 및 ICH Q8~Q11에 제시된 원칙에 따라 파악하여야 한다. 원료의약품 또는 완제의약품을 뒷받침하는 안정성 시험계획서를 설계할 때에는 CQA와 그 목표 허용기준에 관한 정보가 이미 확보되어 있어야 한다. 신청자는 사전 지식과 개발 자료에 근거하여 안정성 지표 CQA, 즉 보관 중 변화할 수 있고 원료의약품 또는 완제의약품의 기능성 및/또는 품질에 영향을 미칠 수 있는 특성을 파악하여야 한다.

CQAs should be identified using the principles outlined in ICH Q6A, Q6B and ICH Q8-Q11. When designing a stability protocol in support of a drug substance or drug product, information on the CQAs and their target acceptance criteria should already be available. Based on prior knowledge and development data, the applicant should identify the stability-indicating CQAs, which are those attributes that may change upon storage and may impact the functionality and/or quality of the drug substance or drug product.

재시험 기간 또는 사용기한을 설정하기 위한 안정성 시험계획서에는 안정성 지표 CQA를 포함하고, 보관 및 사용 기간 동안의 제품 품질을 입증할 적절한 자료 세트를 구성하여야 한다. 합성 화학 원료의약품 및 완제의약품의 경우, 안정성 시험계획서는 적절한 물리적 및 화학적 특성을 고려하여야 한다. 생물학적 원료의약품 및 완제의약품의 경우, 시험계획서는 적절히 제품의 이화학적 특성, 순도 및 불순물 수준, 면역화학적 특성 및 생물학적 활성에 영향을 미치는 CQA의 변화를 평가하여야 한다. 합성의약품과 생물의약품 모두 해당하는 경우 미생물학적 특성과 제품 성능 특성을 안정성시험에서 확인하여야 한다. 온도, 산화, 빛, 수분 함량 및 전단력의 변화에 특히 민감한 제품의 경우, 영향을 받을 수 있는 품질 특성을 평가하여야 한다.

The stability protocol to establish a re-test period or shelf life should include stability-indicating CQAs and compile a suitable dataset to demonstrate product quality through storage and use. For synthetic chemical drug substances and drug products, the stability protocol should consider appropriate, physical and chemical attributes. For biological drug substances and drug products, the protocol should assess changes in CQAs that affect physicochemical properties, purity and impurity levels, immunochemical properties and the biological activity of the product, as appropriate. For both synthetics and biologicals, microbiological attributes and product performance characteristics should be confirmed on stability as applicable. For products that are particularly sensitive to changes in temperature, oxidation, light, moisture content and shear forces, quality attributes that may be impacted should be assessed.

원료의약품 또는 완제의약품 기준 및 시험방법에 포함할 특성에 관한 추가 정보는 ICH Q6A 및 Q6B를 참조한다.

For additional information on attributes to be included in the drug substance or drug product specification, refer to ICH Q6A and Q6B.

첨가제의 함량이나 특성이 안정성시험 중 변화하여 완제의약품 CQA에 영향을 미칠 수 있는 경우, 이를 완제의약품 안정성시험의 일부로 평가하여야 한다(예: 계면활성제 함량, 보존제 함량). 생물학적 원료의약품에 안정화제가 필요한 경우에도 같은 고려사항을 적용하여야 한다. 함께 포장된 희석액은 완제의약품에 대한 권고사항을 따라야 한다. 위험 기반 접근 방법이 권장되며, 이 경우 개발 자료와 첨가제에 관한 사전 지식을 활용하여 재시험 기간 또는 사용기한을 뒷받침하기 위해 원료의약품 및/또는 완제의약품 안정성 자료가 추가로 필요한지 파악할 수 있다.

Where excipient levels or their properties may change on stability, potentially impacting drug product CQAs, they should be evaluated as part of drug product stability testing, (e.g., levels of surfactant, preservative content). In cases where stabilisers are needed for a biological drug substance, the same considerations should be applied. Co-packaged diluents should follow the recommendations for drug products. A risk-based approach is recommended, where development data and excipient prior knowledge can be used to understand whether additional drug substance and/or drug product stability data are appropriate to support the re-test period or shelf life.

ICH Q3D 및 Q3E에 제시된 원칙에 따라, 안정성 지표 CQA 고려사항에는 해당 보관 용기와의 잠재적 상호작용, 투여 또는 전달 기구(예: 주사기 벽, 카테터 및 주사바늘)와의 접촉, 분산매(재구성 또는 희석용 용매 등)를 포함하여야 한다.

In accordance with the principles outlined in ICH Q3D and Q3E, stability-indicating CQAs considerations should include potential interaction with the respective storage container, contact with administration or delivery devices (e.g., syringe walls, catheters and injection needle) and dispersion media (such as solvents for reconstitution or dilution).

재시험 기간 또는 사용기한 설정 후 추가 지식이 축적되면, 일부 CQA가 안정성시험 중 변화하지 않음이 자료로 확인될 수 있으며, 이에 따라 제품 수명주기를 뒷받침하는 안정성 시험계획서를 갱신할 수 있다(15항 확약 및 제품 수명주기를 위한 안정성 고려사항 및 부록 1 축소 안정성 시험계획서 설계 참조).

After additional knowledge is gained following establishment of the re-test period or shelf life, data may confirm that some CQAs do not change on stability and stability protocols to support the product lifecycle may be updated accordingly (refer to Section 15 – Stability Considerations for Commitments and Product Lifecyle and Annex 1 - Reduced Stability Protocol Design)

정식 안정성 시험계획서를 개시하기 전에, 안정성 지표 CQA의 변화를 검출하는 데 대한 제안된 분석절차의 적합성을 ICH Q2 및 ICH Q14에 따라 평가하여야 한다. 안정성 지표 CQA의 변화를 모니터링하는 데 사용하는 분석절차는 예상 재시험 기간 또는 사용기한 동안 제품 품질의 변화가 검출, 측정 및 이해될 것임을 보증할 수 있도록 선정하고 밸리데이션하여야 한다. 적합한 분석절차를 개발하고 밸리데이션할 때에는 잠재적 분해 경로를 규명하는 것(2.3항 결과의 분석 및 해석 참조)이 중요하다. 합성 화학물질의 경우 가능하면, 적절한 안정성 지표 시험을 선정할 때 시험 특성 간의 물질수지 관계를 살펴보아야 한다.

Before a formal stability study protocol is initiated, the suitability of the proposed analytical procedures to detect changes in the stability-indicating CQAs should be assessed in accordance with ICH Q2 and ICH Q14. The analytical procedures used to monitor changes in the stability-indicating CQAs should be chosen and validated to provide assurance that changes to product quality will be detected, measured and understood over the expected re-test period or shelf life. Establishment of potential degradation pathways (refer to Section 2.3 -Analysis and Interpretation of Results) is important when developing and validating suitable analytical procedures. When feasible for synthetic chemical entities, the mass balance relationship between tested attributes should be observed when selecting appropriate stability-indicating tests.

예를 들어 고형 원료의약품 또는 완제의약품의 경우, 활성 부분의 외견상 감소는 분해산물의 증가 및/또는 수분 함량의 증가로 인해 발생할 수 있다.

For example, for solid drug substances or drug products, an apparent decrease in the active moiety could be caused by an increase in degradation products and/or an increase in moisture content.

타당한 경우, 안정성시험에 사용하는 분석절차는 같은 품질 특성에 대한 출하 분석절차와 다를 수 있다(예: 안정성시험 중 무균시험 대신 용기마개 완전성 시험을 사용할 수 있다). 안정성 지표 품질 특성을 출하시험의 일부로 시험하지 않는 경우(예: ICH Q8에 기술된 바와 같이 해당 CQA를 공정 중에 측정하고 관리하는 경우), 안정성시험을 뒷받침하기 위한 추가 분석절차를 수립하여야 한다.

When justified, the analytical procedures used for stability testing may differ from the release analytical procedure for the same quality attribute (e.g., container closure integrity testing may be used instead of sterility testing during stability). In situations where stability-indicating quality attributes are not tested as part of release testing (e.g., the relevant CQAs are measured and controlled during processing as described in ICH Q8), additional analytical procedures should be established to support stability studies.

사용기한 허용기준은 ICH Q6A 및 Q6B에 따라 원료의약품의 개발 및 제조부터 최종 완제의약품 사용기한에 이르기까지 이용 가능한 모든 안정성 정보를 고려하여야 한다. 이들 가이드라인에 따라, 안정성 지표 CQA가 시간에 따라 변화하는 경우에는 사용기한 말까지 원료의약품 및/또는 완제의약품의 품질이 유지되도록 사용기한 기준보다 엄격한 출하 기준을 설정하는 것이 적절할 수 있다. 일반적으로 출하 허용기준과 사용기한 허용기준 간의 차이는 자료로 타당성을 입증하여야 한다. 원료의약품에 재시험 기간을 부여하는 경우, 일반적으로 허용기준은 출하 시와 같다.

The shelf life acceptance criteria should consider all available stability information from development and manufacture of the drug substance through final drug product shelf life in accordance with ICH Q6A and Q6B. As per these guidelines, when a stability-indicating CQA changes over time, it may be appropriate to establish a release specification that is more stringent than the shelf life specification to ensure that the drug substance and/or drug product quality is maintained through to the end of shelf life. In general, any differences between the release and shelf life acceptance criteria should be justified with data. In case a re-test period is assigned to a drug substance, generally the acceptance criteria are the same as at release.

허가 신청을 하려는 지역에 적용되는 원료의약품 및/또는 완제의약품 각조 또는 일반시험법이 있는 경우, 각조에 수재된 CQA와 분석절차는 제품 특이적 안정성 시험계획서를 설계하는 데 적절한 출발점이 된다. 제안된 분석절차가 약전의 분석절차와 다른 경우 그 차이는 과학적으로 타당성을 입증하여야 한다(예: 동등성 입증 포함). 그런 다음 지식 및 위험 기반 접근 방법을 적용하여 안정성 거동의 차이가 적절히 관리되도록 하여야 한다.

When drug substance and/or drug product monographs or general procedures are available and relevant to the region(s) where the regulatory submission is to be filed, the monographed CQAs and analytical procedures are an appropriate starting point in designing a product-specific stability protocol. Any differences in the proposed analytical procedures from those in the pharmacopeia should be scientifically justified (e.g., including demonstration of equivalency). A knowledge- and risk-based approach should then be applied to ensure that any differences in stability behaviour are properly controlled.

제품의 역가가 유효성분과 다른 부분(예: 운반체)의 접합 및/또는 흡착에 의존하는 경우, 신청자는 보관 중 유효성분이 운반체에서 해리될 가능성을 평가하여야 한다(예: 접합 백신).

In cases where the potency of the product is dependent on conjugation and/or adsorption of the active ingredient to another moiety (e.g., carrier), applicants should evaluate potential dissociation of the active ingredient(s) from the carrier during storage (e.g., in conjugate vaccines).

제품의 역가가 면역증강제의 포함에 의존하는 경우, 안정성시험 중 면역증강제의 CQA를 평가하여야 한다.

In cases where the potency of the product is dependent on the inclusion of an adjuvant, the CQAs for the adjuvant should be evaluated during stability studies.

백신의 안정성시험에는 제품의 역가(즉, 적합한 방법을 사용하여 측정한, 의도한 효과를 달성하는 특이적 능력 또는 역량)를 평가하는 방식을 포함할 것을 강력히 권장한다.

It is strongly recommended that stability studies for vaccines include mechanisms to evaluate the potency (i.e., the specific ability or capacity to achieve its intended effect using suitable methods) of the product.

완제의약품과 의료기기 조합의 안정성은 보관부터 투여 완료까지 (a) 완제의약품 CQA와 (b) 의약품-기기 조합의 성능 특성을 고려한다(11항 사용 중 안정성 참조). 기기 구성요소 단독의 기능적 성능 특성은 이 가이드라인의 적용 범위에 속하지 않으며, 기기 설계 검증 시험을 통해 다룬다.

The stability of a combination of a drug product with a medical device considers (a) drug product CQAs and (b) drug device combination performance characteristics through storage to the completion of administration (refer to Section 11 – In Use Stability). The functional performance characteristics of the device constituent alone are outside of the scope of this guideline and are addressed through device design verification studies.

완제의약품과 의료기기 조합(일체형 또는 함께 포장된 형태)의 안정성 시험계획서 설계는 위해성 평가와 접촉 재질과의 적합성을 포함하여 완제의약품에 대해 기술한 것과 같은 원칙을 따라야 한다. 의약품 구성요소의 안정성 지표 특성은 의료기기의 기능적 성능 특성에 영향을 미칠 수 있으므로, 안정성시험과 그 결론은 이러한 상호작용을 고려하여야 한다. 장기 보관에 의해 영향을 받을 수 있는, 완전히 조립된 완제의약품과 의료기기 조합의 투여 의존적 기능적 성능 특성(즉, 조립 후에만 평가할 수 있는 CQA)을 고려하여야 한다. 보관 방향은 위해성 평가에 근거하여 정할 수 있다. 함께 포장된 완제의약품과 의료기기 조합의 사용기한은 기기 구성 부분과 의약품 구성 부분의 사용기한 중 더 짧은 것을 기준으로 하여야 한다.

The stability protocol design for a combination of a drug product with a medical device (integral or co-packaged) should follow the same principles as described for a drug product, including a risk assessment and compatibility with contact materials. Stability-indicating attributes of the drug constituent may impact the medical device functional performance characteristics, and stability studies and conclusions should account for these interactions. Considerations should be made for the administration-dependent functional performance characteristics of the fully assembled combination of a drug product with a medical device that may be impacted by long-term storage (i.e., CQAs that can only be assessed after assembly). The storage orientation may be established based on a risk assessment. The shelf life of a co-packaged combination of a drug product with a medical device should be based on the shorter of either the device constituent part or the drug constituent part shelf life.

일체형 기기-의약품 제품의 경우, 사용기한은 각 구성 부분 또는 최종 완제의약품과 의료기기 조합 중 더 짧은 것을 기준으로 하여야 한다.

For integrated device-drug products, the shelf life should be based on the shorter of either of the constituent part or the final combination of a drug product with a medical device.

완제의약품과 의료기기 조합은 유형마다 고유한 품질 특성 및 투여 의존적 기능적 성능 특성 목록을 갖추어야 한다. 핵심 특성을 파악하기 위해 해당 제품의 구체적인 설계에 따라 특성에 대한 위해성 평가를 실시하여야 한다. 위해성 평가에는 기기 설계 개발 시험의 자료와 유사한 완제의약품과 의료기기 조합에서 얻은 사전 지식을 포함할 수 있다. 안정성 시험계획서에는 판매 예정 제품을 대표하는 조립된(일체형 또는 함께 포장된) 제품을 사용하여야 한다. 판매 예정 형태의 완제의약품과 의료기기 조합으로 안정성시험을 수행하지 않은 경우, 변경 사항을 안정성에 미치는 영향 측면에서 평가하고 타당성을 입증하여야 한다.

Each type of combination of a drug product with a medical device should have its own unique list of quality attributes and administration-dependent functional performance characteristics. Attributes should be risk assessed according to the specific design of that product to identify the critical attributes or characteristics. The risk assessment may include data from device design development studies and prior knowledge from similar combinations of a drug product with a medical device. The stability protocol should use the assembled (integral or co-packaged) product representative of the product proposed for marketing. If the stability studies were not performed with the combination of a drug product with a medical device as proposed for marketing, the changes made should be assessed and justified with respect to the impact on stability.

4항(배치 선정)부터 7항(보관 조건)까지에 제시된 시험계획서 설계의 여러 측면을 결정하는 데에는 과학 및 위험 기반 접근 방법을 사용하여야 한다.

A science- and risk-based approach should be used to inform the different aspects of protocol design outlined in Section 4 - Selection of Batches through Section 7 - Storage Conditions.

등록된 안정성 시험계획서에 위험관리 정보를 포함하는 것은 필수가 아니지만, 그 정보가 고도화/축소 시험계획서 접근 방법의 타당성 근거가 되는 경우에는 위해성 평가 과정, 결과 및 안정성 시험계획서와의 연관성에 관한 정보를 기술하여야 한다.

The inclusion of risk management information with a registered stability protocol is not mandatory, but in cases where it forms the basis of a justification for enhanced/reduced protocol approaches, information on the risk assessment process, outcome and the connection to the stability protocol should be described.

원료의약품 및 완제의약품의 재시험 기간 또는 사용기한을 설정하기 위해서는 일반적으로 주요 배치 3개에 대한 안정성 자료를 제출하여야 한다. 타당한 경우 배치 요건에 대한 대체 접근 방법이 뒷받침될 수 있다. 원료의약품 및 완제의약품 주요 배치의 제조공정은 생산 배치에 사용하는 제조공정과 유사하거나 이를 대표하여야 하지만, 반드시 동일할 필요는 없다. 따라서 주요 배치는 생산 배치일 수 있으나 반드시 생산 배치인 것은 아니다. 주요 배치의 제조공정과 생산 배치에 제안된 제조공정 간의 차이는 타당성을 입증하여야 한다. 주요 안정성 배치에 대한 구체적인 고려사항은 표 2에 제시되어 있다.

To establish a re-test period or shelf life for the drug substance and drug product, stability data should generally be provided on three primary batches. Alternative approaches for batch requirements may be supported when justified. The manufacturing process for the primary batches of drug substance and drug product should be similar or representative, but not necessarily identical to the manufacturing process used for production batches. Hence, a primary batch may be but is not necessarily a production batch. Differences in the manufacturing processes for the primary batches and those proposed for production batches should be justified. Specific considerations for primary stability batches are provided in Table 2.

주요 시험이 아니면서(예: 사용 중 안정성, 광안정성, 보조 시험 및 허가 후 변경을 뒷받침하기 위한 안정성시험) 비생산 배치를 사용하는 시험의 경우, 배치는 아래에 기술한 바와 같이 대표성이 있어야 한다.

For studies that are not a primary study (e.g., in-use stability, photostability, supportive studies and stability studies to support post-approval changes) and use non-production batches, the batches should be representative as described below:

가능한 경우, 안정성시험에 포함되는 완제의약품 배치는 원료의약품 배치 간 변동성을 반영하기 위해 서로 다른 원료의약품 배치로부터 제조하여야 한다. 축소 시험계획서 설계를 적용하지 않는 한(부록 1 축소 안정성 시험계획서 설계 참조), 안정성시험은 완제의약품의 각 함량, 충전량 및 용기마개 시스템별로 수행하여야 한다.

Where possible, batches of drug product included in stability testing should be derived from different batches of drug substance to account for variability in drug substance batches. Stability studies should be performed on each individual strength, fill volume and container closure system of the drug product unless a reduced protocol design is applied (refer to Annex 1 – Reduced Stability Protocol Design).

원료의약품 및 완제의약품의 주요 안정성 배치는 위에 기술한 바와 같이 임상 배치 및 생산 배치를 대표하여야 한다. 주요 배치 및 생산 배치를 대표하는 추가 개발 배치도 보조 안정성 자료로 포함할 수 있다. 주요 안정성 배치 선정 시의 추가 고려사항은 아래 표 2를 참조한다.

The primary stability batches of the drug substance and drug product should be representative of the clinical and production batches as described above. Additional development batches that are representative of the primary and production batches may also be included as supporting stability data. Refer to Table 2 below for additional considerations at time of selection of primary stability batches.

품목허가 신청 시점에 장기 안정성 자료가 제안된 재시험 기간 또는 사용기한을 포괄하지 못하는 경우, 관련 확약은 15항(확약 및 제품 수명주기 관리를 위한 안정성 고려사항)을 참조한다.

When the long-term stability data do not cover the proposed re-test period or shelf life at the time the marketing application is submitted, refer to Section 15 - Stability Considerations for Commitments and Product Lifecycle Management for relevant commitments.

최초 허가 신청 자료에 제출하는 각 제조소의 안정성 자료는 제품, 공정 및 시설 전반의 위험에 비례하고 지역 요건에 부합하여야 한다. 합성의약품과 생물의약품 모두 제품, 공정 및 생산소가 동등한 경우에는 추가 생산소에서 재시험 기간 및/또는 사용기한을 다시 설정할 필요가 없다. 추가 생산소란 최초 허가 신청 자료에서 제안된 생산소 중 최초 생산 규모 배치를 제조하는 원료의약품 및 완제의약품 제조소 이외의 모든 생산소를 말한다.

The stability data from each site, provided in the initial regulatory submission should be proportionate to the overall product, process and facility risk and in accordance with regional requirements. For both synthetics and biologicals, when the product, process and production site are comparable, the re-test period and/or shelf life would not need to be re-established at an additional production site. An additional production site refers to any production site proposed in the initial regulatory submission other than the drug substance and drug product site where the original production scale batches are manufactured.

합성 화학물질의 경우, 주요 배치의 배치 자료와 각 생산소 자료의 비교를 허가 신청 자료에 제출하여야 한다. 각 생산소에 대해 제출하는 안정성 자료의 양은 원료의약품 또는 완제의약품의 각 추가 생산소 도입에 따르는 위험에 따라 달라진다. 15.1항(확약 안정성시험)에 따라 각 생산소에 대한 확약 안정성시험을 수립하여야 한다. 과학적 타당성과 위해성 평가가 뒷받침되면, 확약 안정성시험에서 각 생산소의 생산 배치 수는 3개보다 적을 수 있다.

For synthetic chemical entities, a comparison of batch data of the primary batches with data from each production site should be provided in the regulatory submission. The amount of stability data provided for each production site depends on the risk associated with implementing each additional production site for the drug substance or drug product. A commitment stability study should be established for each production site in accordance with Section 15.1 - Commitment Stability Studies. The number of production batches from each site in the commitment stability study can be fewer than three with a supporting scientific justification and risk assessment.

생물의약품의 경우, 각 생산소에 대해 제출하는 기본 최소 안정성 자료는 3.2항의 표 1(최초 재시험 기간 또는 사용기한을 뒷받침하기 위한 표준 접근 방법의 신청 시 권장 최소 핵심 안정성 자료)에 제시된 바와 같아야 한다. 다만, 제품 및 공정에 대한 이해 수준이 고도화된 생물의약품의 경우, 기존 생산소로부터 제조공정을 이전받는 추가 제조소에 대해서는 과학 및 위험 기반의 대체 접근 방법이 타당할 수 있다. 제안된 추가 제조소에서 제조한 상업 규모 생산 배치에 대해, 기존 생산소의 주요 배치와 비교한 가속 및/또는 가혹 조건 안정성 결과를 포함하는 동등성 평가를 제출하여야 한다(ICH Q5E 참조).

For biologicals, the default minimum stability data presented for each production site, should be as outlined in Table 1 of Section 3.2 -Recommended Minimum Core Stability Data for the Standard Approach at Submission to Support Initial Re-test Period or Shelf Life. However, for biologicals with an enhanced level of product and process understanding, an alternative science- and risk-based approach may be justified for those additional sites that are receiving the transferred manufacturing process from an originating production site. A comparability assessment inclusive of accelerated and/or stressed condition stability results for commercial scale production batches manufactured at the proposed additional site relative to primary batches from the original production site should be provided (refer to ICH Q5E).

분석적 동등성, 공정 동등성 및 유사 제품 유형 제조에 관한 생산소 이력을 고려한 위해성 평가에 근거하여, 제조공정을 이전받는 제조소는 허가 신청 자료에서 처음에는 축소된 수의 생산 규모 안정성시험을 제안할 수 있다. 축소된 자료 세트의 타당성이 입증된 경우, 15.1항(확약 안정성시험)에 따라 각 제조소에서 총 3개의 생산 규모 배치에 대해 제안된 재시험 기간 또는 사용기한까지 안정성시험을 계속한다는 확약을 하여야 한다.

Based on risk assessment that considers analytical comparability, process comparability and production site history for the manufacture of similar product types, sites receiving the transferred manufacturing process may initially propose a reduced number of production scale stability studies in the regulatory submission. When a reduced data set is justified, a commitment should be made to continue stability studies at each site through the proposed re-test period or shelf life for a total of three production scale batches in accordance with Section 15.1 - Commitment Stability Studies.

일반적으로 백신의 사용기한 설정에는 생산 규모 배치를 사용할 것으로 기대된다. 생산 규모가 아닌 배치를 주요 배치로 사용하는 경우, 그 타당성은 제품 지식, 동등성 연구 및 위험에 근거하여야 한다. 표 2의 생물의약품 주요 배치에 관한 나머지 권고사항도 백신에 적용된다.

In general, production scale batches are expected to be used to set shelf life of vaccines. If non-production scale batches are used as primary batches, a justification should be based on product knowledge, comparability studies and risk. The remaining recommendations for primary batches for biologicals in Table 2 are also applicable to vaccines.

연속 제조(CM) 공정에서 배치를 선정하는 방법은 ICH Q13 가이드라인을 참조한다. 재조합 단백질 생물의약품의 경우, 단일 시동/정지 순서(ICH Q13 참조)로 여러 원료의약품 주요 안정성 배치를 제조하는 방식은 일반적으로 적용할 수 없다. 원료의약품 주요 안정성 배치는 여러 회의 수확/세포은행 해동에서 얻어야 하며, 세포배양 기간 전체를 포괄하여야 한다. CM 공정으로 제조한 완제의약품 주요 안정성 배치에는 서로 다른 원료의약품 배치에 대해 기술된 변동성이 반영되어야 한다.

For guidance on selection of batches from a CM process, refer to ICH Q13 guideline. For recombinant protein biologicals, the use of a single start-up/shutdown sequence (refer to ICH Q13) to manufacture multiple primary drug substance stability batches is typically not applicable. Primary drug substance stability batches should be obtained from multiple harvests/cell bank thaws and should cover the entire cell culture duration. The drug product primary stability batches manufactured by CM processes should incorporate the variability described for different drug substance batches.

용기마개 시스템은 1차 포장(제품과 접촉하는 포장)과, 기능을 하거나(예: 완제의약품과 의료기기의 조합) 완제의약품을 추가로 보호하기 위한 경우의 2차 포장으로 구성된다. 2차 포장이 보호 기능을 하거나 화학적, 물리적 또는 기능적 특성에 직접 영향을 미치는 경우, 달리 타당성이 입증되지 않는 한 안정성시험 설계에서 이를 고려하고 포함하여야 한다.

A container closure system comprises the primary (in contact with the product) and the secondary packaging if the latter are functional (e.g., combination of a drug product with a medical device) or intended to provide additional protection to the drug product. The stability study design should consider and include the secondary package when it is protective or directly impacts the chemical, physical, or functional attributes, unless otherwise justified.

원료의약품의 주요 안정성시험은 저장 및 유통용으로 제안된 포장과 같거나 이를 대표하는 용기마개 시스템에서 실시하여야 한다. 용기마개 시스템은 생산 배치와 같은 유형이고 같은 재질로 만들어져야 한다(치수는 더 작을 수 있다). 완제의약품의 경우, 제안된 용기마개 시스템이 제품의 예정 사용기한 동안 제형을 적절히 보호하고, 제형과 적합하며, 설계된 방식대로 기능함을 보장하기 위해 시판용 용기마개를 사용하는 것이 권장된다. 해당되는 경우, 물질이 제품으로 이행될 수 있는 포장 구성요소(예: 라벨의 잉크 또는 접착제)의 영향도 고려하여야 한다.

The primary stability studies for the drug substance should be conducted in a container closure system that is the same or representative of the packaging proposed for storage and distribution. The container closure system should be the same type and constructed of the same material as production batches (dimensions may be smaller). For the drug product, the commercial container closure is recommended to ensure that the proposed container closure system can adequately protect the dosage form, is compatible with the dosage form and will function in the manner for which it is designed through a product's intended shelf life. When applicable, impact of packaging components from which matter may migrate into the product (e.g., ink or adhesive from labels) should also be considered.

원료의약품 또는 완제의약품과 해당 용기마개 시스템 사이의 상호작용으로 제품 품질에 변화가 생길 수 있으므로, 이러한 상호작용이 제품 안정성에 미치는 영향을 평가하여야 한다. 용기 방향이 완제의약품의 핵심품질특성에 미치는 영향은 개발 과정에서 얻은 사전 지식에 근거하여 및/또는 안정성시험의 일부로 평가하여야 한다. 액제, 용액제, 반고형제 및 현탁제의 주요 배치는, 뒷받침 자료로 최악 조건 방향의 타당성이 입증되지 않는 한, 제품을 거꾸로 세운(또는 눕힌) 상태와 똑바로 세운(또는 수직) 상태로 두어야 한다.

Changes in the quality of a product may occur due to the interactions between the drug substance or drug product and the respective container closure system, and the effect of such interactions on product stability should be evaluated. Any impact of container orientation on the critical quality attributes of the drug product should be assessed based on prior knowledge gained through development and/or as part of stability studies. For primary batches of liquids, solutions, semi-solids and suspensions, the product should be placed into an inverted (or horizontal) position and an upright (or vertical) position unless a worst-case orientation is justified with supporting data.

다만, 완제의약품과 용기마개 사이의 상호작용을 배제할 수 없는 경우(예: 저장 방향이 가압 정량흡입기의 전달 용량/재프라이밍 기간에 유의한 영향을 미칠 수 있는 경우), 안정성시험에는 거꾸로 세운(또는 눕힌) 상태와 똑바로 세운(또는 수직) 상태로 보관한 검체를 모두 포함하여야 한다.

However, when drug product-container closure interactions cannot be excluded, stability studies should include samples maintained in both the inverted (or horizontal) position, as well as in the upright (or vertical) position (e.g., when storage orientation can have a significant effect on the delivered dose/repriming period of pressurised metered dose inhalers).

제안하는 계획서는 13항(자료 평가)에 제시된 원칙에 부합하여야 하며, 제품 유형에 적절한 경우 제안된 외삽 또는 안정성 모델을 검증하기에 충분한 시점을 포함하여야 한다.

The proposed protocol should align with the principles outlined in Section 13 - Data Evaluation and include sufficient timepoints to verify any proposed extrapolation or stability model, where appropriate for the product type.

주요 안정성시험의 시험 주기는 원료의약품 또는 완제의약품의 안정성 프로파일을 확립하기에 충분하여야 한다. 제안된 재시험 기간/사용기한이 12개월 이하인 원료의약품 또는 완제의약품의 경우, 장기 보존 조건에서의 시험 주기는 처음 3개월 동안은 매월, 그 이후는 3개월 간격으로 하는 것이 권장된다. 예정 재시험 기간/사용기한이 매우 짧은 경우, 충분한 시점을 고려하여야 한다. 제안된 재시험 기간/사용기한이 12개월을 초과하는 원료의약품 또는 완제의약품의 경우, 장기 보존 조건에서 권장되는 시험 주기는 통상 첫 1년 동안은 3개월마다, 두 번째 해에는 6개월마다, 그 이후 제안된 재시험 기간/사용기한 종료 시까지는 매년이어야 한다.

For primary stability studies, the frequency of testing should be sufficient to establish the stability profile of the drug substance or drug product. For a drug substance or drug product with a proposed re-test period/shelf life of 12 months or less, the frequency of testing at the long-term storage condition is recommended monthly for the first 3 months and at 3-month intervals thereafter. For cases when an intended re-test period/shelf life is very short, sufficient time points should be considered. For a drug substance or drug product with a proposed re-test period/shelf life greater than 12 months, the recommended frequency of testing at the long-term storage condition should normally be every 3 months over the first year, every 6 months over the second year and annually thereafter through to the end of the proposed re-test period/shelf life.

무균시험 또는 그 대체 시험(예: 용기마개 완전성 시험)은 최초 시점과 제안된 재시험 기간 또는 사용기한 종료 시점을 포함하여 최소 매년 실시하여야 한다.

Sterility testing or alternatives (e.g., container closure integrity testing) should be performed at a minimum annually, including initially and at the end of the proposed re-test period or shelf life.

가속 조건 시험의 경우, 최초 및 최종 시점을 포함하여 최소 3개 시점이 권장된다(예: 6개월 시험에서는 0, 3, 6개월이 권장된다). 가속 시험 결과가 유의한 변화 기준(13항 자료 평가 참조)에 근접하거나 기준을 벗어날 가능성이 있다고 (예: 개발 경험에 근거하여) 예상되는 경우, 시험을 늘리는 것이 권장된다. 시험 확대는 (a) 장기 안정성을 더 잘 예측할 수 있는, 덜 가혹한 온도 조건(즉, 중간 조건)을 추가하거나, 및/또는 (b) 가속 시험 설계에 최종 시점보다 이를 수 있는 시점을 추가하는 방식으로 실시할 수 있다. 이것이 외삽 적용 여부를 결정할 때 13항(자료 평가)의 권고사항을 따르는 것을 배제하지는 않는다는 점에 유의한다.

For studies under accelerated conditions, a minimum of three time points, including the initial and final time points, is recommended (e.g., 0, 3 and 6 months is recommended for a 6-month study). Where an expectation (e.g., based on development experience) exists that results from accelerated studies are likely to approach significant change criteria (refer to Section 13 – Data Evaluation) or likely to be out of specification, increased testing is recommended. Increased testing could be conducted either by (a) including an additional less severe temperature condition (i.e., intermediate) that may be better predictive of the long-term stability and/or (b) including an additional time point in the accelerated study design which may be earlier than the final time point. Note that this would not preclude following the recommendations in Section 13 - Data Evaluation, when deciding whether extrapolation is applicable.

중간 보존 조건에서는 최초 및 최종 시점을 포함하여 최소 4개 시점(예: 12개월 시험에서 0, 6, 9, 12개월)이 권장된다.

At the intermediate storage condition, a minimum of four time points, including the initial and final time points (e.g., 0, 6, 9 and 12 months, from a 12-month study) is recommended.

부록 1(축소 안정성 계획서 설계) 및 15.3항(제품 수명주기 안정성시험)에서 논의한 바와 같이, 안정성 지시 가능성이 있는 CQA가 시간에 따라 변화를 보이지 않는 경우 시험 주기 축소의 타당성이 인정될 수 있다. 대안 전략을 적용하는 경우에는 이 항에서 권장하는 최소 시험 주기가 적용되지 않을 수 있다(13항 자료 평가 및 부록 2 안정성 모델링 참조).

As discussed in Annex 1 - Reduced Stability Protocol Design and Section 15.3 - Product Lifecycle Stability Studies, a reduced testing frequency may be justified when potential stability-indicating CQAs show no change over time. The minimum testing frequency recommended in this section may not be applicable if alternative strategies are applied (refer to Section 13 – Data Evaluation and Annex 2 – Stability Modelling).

원료의약품 및 완제의약품의 안정성은 열 및 수분에 대한 안정성과, 해당되는 경우 용매 손실 가능성에 대한 민감성을 시험할 수 있도록 적절한 허용 오차를 갖는 보존 조건에서 평가하여야 한다. 빛에 대한 민감성은 8항(광안정성)을 참조한다. 선택한 보존 조건과 시험 기간은 운송 및 단기 보존 조건(10항 단기 보존 조건 참조)에 대한 고려를 포함하여, 예정된 보존 및 사용을 포괄하여야 한다. 사용 중 기간을 뒷받침하기 위한 보존 조건에 관한 권고는 11항(사용 중 안정성)에 상세히 기술되어 있다.

Stability of drug substances and drug products should be evaluated under storage conditions with appropriate tolerances that test for thermal and moisture stability and, if applicable, sensitivity to potential solvent loss. For sensitivity to light, refer to Section 8 – Photostability. The storage conditions and the duration of studies chosen should cover the intended storage and use, including considerations for shipment and any short-term storage condition (refer to Section 10 – Short-Term Storage Conditions). Advice on storage conditions to support an in-use period is detailed in Section 11 - In-Use Stability.

가속 조건 시험 또는 가혹시험은 분해 경로와 분자의 고유 안정성을 확립하고, 분석절차의 안정성 지시 특성을 확인하며(2항 가혹 및 강제 조건에서의 개발 시험, 3.3항 안정성 지시 핵심품질특성 참조), 보존 조건의 의도하지 않은 일탈에 대비하는 등 제품 안정성 정보를 확립하는 데 필수적이다. 가속 조건에서 생성된 자료는 안정성 모델링을 가능하게 할 수 있다. 가속 조건 자료는 예정 재시험 기간 및 사용기한의 외삽을 뒷받침할 수 있다(13항 자료 평가 참조).

Testing at accelerated conditions or stress testing is essential to establish product stability information, such as to establish the degradation pathways and the intrinsic stability of the molecule, to confirm the stability-indicating nature of the analytical procedures (refer to Section 2 – Development Studies Under Stress and Forced Conditions and Section 3.3 – Stability-Indicating Critical Quality Attributes) and unintended excursions in storage conditions. Data generated under accelerated conditions may enable stability modelling. Accelerated conditions data may support extrapolation of the intended re-test period and shelf life (refer to Section 13 – Data Evaluation).

대부분의 생물의약품은 물리적 조건에 민감하므로, 가속 조건에서 얻은 자료는 분석절차의 안정성 지시 특성을 확인하거나 생물학적 원료의약품 또는 완제의약품의 분해 프로파일을 규명하는 데 도움이 될 수 있다. 가속 조건 자료는 제조 변경이 안정성 프로파일에 영향을 미치지 않았음을 뒷받침할 수도 있다.

Since most biologicals are sensitive to physical conditions, data obtained under accelerated conditions may confirm the stability-indicating nature of the analytical procedures or help elucidate the degradation profile of a biological drug substance or drug product. Data from accelerated conditions could also support that a manufacturing change did not impact the stability profile.

제안된 용기마개 시스템과 보존 조건이 고습 및 저습 조건에 대해 충분한 보호를 제공한다는 타당성이 입증되는 경우, 서로 다른 상대습도에서의 안정성시험은 일반적으로 생략할 수 있다. 불투과성 용기 이외의 용기를 사용하는 경우에는 권장 보존 조건에서의 적절한 안정성 자료를 제출하여야 한다.

Where it can be justified that a proposed container closure system and conditions of storage afford sufficient protection against high and low humidity conditions, stability studies at different relative humidities can usually be omitted. Appropriate stability data under recommended storage conditions should be provided if containers other than impermeable containers are used.

각 안정성시험에 적용할 보존 조건은 아래 항들에 상세히 기술되어 있다. 사용하는 장비는 이 가이드라인에서 정한 범위 내로 보존 조건을 관리할 수 있어야 한다. 안정성 보존 기간 동안 실제 온도와 습도(관리하는 경우)를 모니터링하여야 한다. 보존 시설의 문을 여는 데 따른 단기적인 급변은 불가피한 것으로 인정된다. 장비 고장으로 인한 일탈의 영향은 다루어야 하며, 안정성 결과에 영향을 미친다고 판단되면 보고하여야 한다. 정해진 허용 오차를 24시간 넘게 벗어난 일탈은 시험 보고서에 기술하고 그 영향을 평가하여야 한다.

The storage conditions to be applied to the different stability studies are detailed in the sections below. The equipment utilised should be capable of controlling the storage condition within the ranges defined in this guideline. The actual temperature and humidity (when controlled) should be monitored during stability storage. Short-term spikes due to opening of doors of the storage facility are accepted as unavoidable. The effect of excursions due to equipment failure should be addressed and reported if judged to affect stability results. Excursions that exceed the defined tolerances for more than 24 hours should be described in the study report and their effect assessed.

타당성이 입증되면 대체 보존 조건을 사용할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 권고사항은 합성 화학물질과 생물의약품 모두에 적용된다.

Alternative storage conditions can be used if justified. Recommendations are applicable to both synthetic chemical entities and biological products, unless otherwise specified.

각 기후대에 적용되는 권장 보존 조건은 아래 표에 제시되어 있다.

The recommended storage conditions that are applicable to each climatic zone are outlined in the table below.

신청자는 실시할 장기 안정성시험 조건을 정하고 그 타당성을 입증하여야 한다.

The applicant should determine and justify the long-term stability studies conditions to be performed.

일반적으로, 표시기재를 뒷받침하기 위해 표 3에 이미 정의된 더 가혹한 기후대 보존 조건에서 안정성 정보를 생성하는 것은 허용된다. 더 가혹한 장기 조건(예: 30°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH)에서의 시험은 원료의약품 또는 완제의약품이 노출될 수 있는 모든 기후대를 포괄하므로 타당성이 인정될 수 있다. 그러나 원료의약품 또는 완제의약품이 더 가혹한 조건(예: 30°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH)에서 제안된 재시험 기간 또는 사용기한 동안 보존될 때 허용기준 내에 유지되지 않음이 입증되면, 다음과 같은 접근 방법을 고려할 수 있다.

In general, it is acceptable for stability information to be generated under a more severe climatic zone storage condition already defined in Table 3 to support the labelling. Testing at a more severe long-term condition (e.g., 30°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH) could be justified as it encompasses all climate zones that a drug substance or drug product may be exposed to. However, if it is demonstrated that the drug substance or drug product will not remain within its acceptance criteria when stored at the more severe condition (e.g., 30°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH) for the duration of the proposed re-test period or shelf life, the following are some approaches to consider:

장기 시험을 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH에서 실시하고 가속 조건 6개월 시험 중 어느 시점에서든 유의한 변화가 발생하면, 중간 보존 조건에서 추가 시험을 실시하고 유의한 변화 기준(13항 자료 평가 참조)에 따라 평가하여야 한다.

When long-term studies are conducted at 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH and a significant change occurs at any time during 6 months’ testing under accelerated conditions, additional testing at the intermediate storage condition should be conducted and evaluated against significant change criteria (refer to Section 13 – Data Evaluation).

30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH 또는 30°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH가 장기 조건이면, 정의된 중간 조건은 없다.

If 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH or 30°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH is the long-term condition, there is no intermediate condition defined.

기후대 III 안정성시험의 경우, 기준 상대습도(예: 35% RH ± 5% RH)에서 시험하는 대신 더 높은 상대습도(예: 65% RH ± 5% 또는 75% RH ± 5%)에서 안정성시험을 실시하고 수학적 계산을 하는 대안적 접근 방법을 쓸 수 있다. 이는 용기마개 시스템의 투과 계수를 실험적으로 측정하여 구현할 수 있다(예: 7.2.2항 반투과성 용기 포장 제품의 보존 조건의 예 1 참조).

For Climatic Zone III stability studies, an alternative approach to studying at the reference relative humidity (e.g., 35% RH ± 5% RH) can be achieved by performing the stability studies under higher relative humidity (e.g., 65% RH ± 5% or 75% RH ± 5%) through mathematical calculation. This can be achieved by experimentally determining the permeation coefficient for the container closure system (e.g., refer to Example 1 in Section 7.2.2 – Storage Conditions for Products Packaged in Semi-Permeable Containers).

불투과성 용기(예: 알루미늄/알루미늄 호일 블리스터, 밀봉 유리 용기)에 포장된 원료의약품 및 완제의약품은 수분 또는 용매의 통과에 대해 영구적인 차단막을 제공하므로, 수분 민감성이나 용매 손실 가능성은 문제가 되지 않는다. 따라서 불투과성 용기에 보존하는 제품의 안정성시험은 어떤 습도 조건에서도 실시할 수 있다.

Since drug substance and drug products packaged in impermeable containers (e.g., aluminium / aluminium foil blister, sealed glass container) provide a permanent barrier to passage of moisture or solvent, sensitivity to moisture or potential for solvent loss is not a concern. Thus, stability studies for products stored in impermeable containers can be conducted under any humidity condition.

반투과성 용기에 포장된 원료의약품 및 완제의약품은 수분 민감성 또는 용매 손실 가능성이 문제가 된다. 반투과성 용기는 용질 손실은 막으면서 수분, 용매 또는 기체의 통과를 허용할 수 있다. 용매 이동은 용기 한쪽 표면으로의 흡수, 용기 재질 내부를 통한 확산, 다른 쪽 표면에서의 탈착이라는 기전으로 일어난다. 용기 벽을 통한 이동은 분압 기울기에 의해 일어난다.

Sensitivity to moisture or potential for solvent loss is a concern for drug substance and drug products packaged in semi permeable containers. Semi-permeable containers can allow the passage of moisture, solvent, or gases while preventing solute loss. The mechanism for solvent transport occurs by absorption into one container surface, diffusion through the bulk of the container material and desorption from the other surface. Transport across the container wall is driven by a partial pressure gradient.

반투과성 용기에 포장된 수성 제품은 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 안정성 외에 수분 손실 가능성도 평가하여야 한다. 이 평가는 아래에서 논의하는 바와 같이 저상대습도 조건에서 실시하여야 한다. 궁극적으로, 반투과성 용기에 보존한 수성 제품이 저상대습도 환경을 견딜 수 있음을 입증하여야 한다.

Aqueous-based products packaged in semi-permeable containers should be evaluated for potential water loss in addition to physical, chemical, biological and microbiological stability. This evaluation should be carried out under conditions of low relative humidity, as discussed below. Ultimately, it should be demonstrated that aqueous-based products stored in semi-permeable containers can withstand low relative humidity environments.

비수성 용매 기반 제품의 경우, 이에 상응하는 접근 방법을 개발하여 적용할 수 있다.

For non-aqueous, solvent-based products, comparable approaches can be developed and applied.

더 가혹한 장기 조건, 예를 들어 30°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH에서의 시험은 타당성이 인정될 수 있다.

Testing at a more severe long-term condition, e.g., 30°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH could be justified.

반투과성 용기에 포장된 제품에서 40°C ± 2°C/NMT 25% RH 3개월 보존에 상당하는 기간 후 초기값 대비 5%의 수분 손실은 유의한 변화로 간주한다. 다만, 소형 용기(1 mL 이하) 또는 단위용량 제품의 경우, 타당성이 입증되면 40°C ± 2°C/NMT 25% RH 3개월 보존에 상당하는 기간 후 5% 이상의 수분 손실이 허용될 수 있다.

A 5% loss in water from its initial value is considered a significant change for a product packaged in a semi-permeable container after an equivalent of 3 months’ storage at 40°C ± 2°C /NMT 25% RH. However, for small containers (1 mL or less) or unit-dose products, a water loss of 5% or more after an equivalent of 3 months’ storage at 40°C ± 2°C /NMT 25% RH may be acceptable, if justified.

가속 조건에서 수분 손실만 유의하게 변화한 경우에는 중간 보존 조건 시험이 필요하지 않다. 그러나 25°C ± 2°C/40% RH ± 5% RH에서 보존할 경우 제안된 재시험 기간/사용기한 동안 유의한 수분 손실이 관찰되지 않았음을 입증하는 자료를 제출하여야 한다.

A significant change in water loss alone under the accelerated condition does not necessitate testing at the intermediate storage condition. However, data should be provided to demonstrate that no significant water loss has been observed throughout the proposed re-test period / shelf life if stored at 25°C ± 2°C / 40% RH ± 5% RH.

장기 시험을 25°C ± 2°C/40% RH ± 5% RH에서 실시하는 경우, 가속 조건 6개월 시험 중 수분 손실 이외의 유의한 변화가 발생하면 30°C에서의 온도 영향을 평가하기 위해 중간 보존 조건에서 추가 시험을 실시하여야 한다.

When long-term studies are conducted at 25°C ± 2°C/40% RH ± 5% RH, additional testing at the intermediate storage condition should be performed to evaluate the temperature effect at 30°C if significant change other than water loss occurs during the 6 months testing at the accelerated condition.

30°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH가 장기 조건이면, 중간 조건은 없다.

If 30°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH is the long-term condition, there is no intermediate condition.

표 5에서 권장하는 기준 상대습도에서 시험을 실시하는 대신, 더 높은 상대습도에서 안정성시험을 실시하고 계산을 통해 기준 상대습도에서의 수분 손실을 도출하는 대안적 접근 방법이 있다. 이는 용기마개 시스템의 투과 계수를 실험적으로 측정하여 구현할 수 있다(예: 아래 예시와 같이, 같은 온도에서 두 상대습도 조건 사이의 용기마개 시스템 수분 손실 속도 비를 계산하여 사용). 용기마개 시스템의 투과 계수는 제안된 완제의약품에 대한 최악 조건 시나리오(예: 일련의 농도 중 가장 묽은 농도)를 사용하여 실험적으로 측정할 수 있다.

An alternative approach to performing studies at the reference relative humidity as recommended in Table 5 is performing the stability studies under higher relative humidity and deriving the water loss at the reference relative humidity through calculation. This can be achieved by experimentally determining the permeation coefficient for the container closure system (e.g., as shown in the illustrative example below, using the calculated ratio of water loss rates for the container closure system between the two relative humidity conditions at the same temperature). The permeation coefficient for a container closure system can be experimentally determined by using the worst-case scenario (e.g., the most diluted of a series of concentrations) for the proposed drug product.

예 1. 수분 손실을 결정하는 접근 방법: 주어진 용기마개 시스템, 용기 크기 및 충전량의 제품에 대해 기준 상대습도에서의 수분 손실 속도를 도출하는 적절한 방법은, 같은 온도에서 대체 상대습도로 측정한 수분 손실 속도에 아래 표 5와 같이 실험적으로 결정한 수분 손실 속도 비를 곱하는 것이다. 보존 기간 동안 대체 상대습도에서 수분 손실 속도가 선형임을 입증하여야 한다.

Example 1. An approach for determining water loss: For a product in a given container closure system, container size and fill, an appropriate approach for deriving the water loss rate at the reference relative humidity is to multiply the water loss rate measured at an alternative relative humidity at the same temperature by a water loss rate ratio determined experimentally shown in Table 5 below. A linear water loss rate at the alternative relative humidity over the storage period should be demonstrated.

아래 예시에서, 주어진 온도(예: 40°C)에서 제안된 용기마개 시스템을 NMT 25% RH로 보존하는 동안 실험적으로 결정한 수분 손실 속도는 75% RH에서 측정한 수분 손실 속도에 해당 수분 손실 속도 비인 3.0을 곱한 값이다.

For the below illustrative example, at a given temperature (e.g., 40°C) the water loss rate determined experimentally for the proposed container closure system during storage at NMT 25% RH is the water loss rate measured at 75% RH multiplied by 3.0, the corresponding water loss rate ratio.

위 표 5에 기술한 비는 예시를 위한 것이다. 여러 상대습도 조건에서 제안된 용기마개 시스템에 대해 실험적으로 결정한 실제 수분 손실 속도 비를 제출하여야 한다.

The ratios described in Table 5 above are for illustrative purposes. Actual ratios for water loss rates determined experimentally for the proposed container closure system under various relative humidity conditions should be provided.

냉장 조건에서 장기 보존하는 원료의약품 및 완제의약품에 대한 권고사항은 아래와 같다. 가속 조건은 온도의 영향을 입증하기 위한 것이며, 타당성이 입증되면 능동적 습도 관리는 필요하지 않을 수 있다.

Recommendations for drug substance and drug products intended for long-term storage under refrigerated conditions are provided below. Accelerated conditions are intended to demonstrate the effect of temperature, and active humidity control may not be needed when justified.

반투과성 용기에 포장된 수성 제품의 경우, 수분 손실 정도를 평가할 수 있는 적절한 정보를 제출하여야 한다.

For an aqueous-based product packaged in a semi-permeable container, appropriate information should be provided to assess the extent of water loss.

냉장 조건에서 보존하는 제품의 경우, 가속 조건 시험 첫 3개월 이내에 유의한 변화 또는 기준 일탈이 발생하면, 운송 및 취급의 영향을 다루는 고찰을 제출하여야 한다(14항 표시기재 참조).

For products stored under refrigerated conditions, when a significant change or out of specification occurs within the first 3 months of testing under accelerated conditions, a discussion should be provided to address the effect of shipment and handling (refer to Section 14 – Labelling).

합성의약품의 경우, 첫 3개월 이내에 유의한 변화가 발생하였다면 가속 조건에서 6개월까지 시험을 계속할 필요가 없는 것으로 본다.

For synthetics, it is considered unnecessary to continue to test a product under accelerated conditions through 6 months when a significant change has occurred within the first 3 months.

(제품에 대해 정한) 냉동 조건에서 장기 보존하는 원료의약품 및 완제의약품에 대한 권고사항은 아래와 같다.

Recommendations for drug substance and drug products intended for long-term storage under frozen conditions (as determined for the product) are provided below.

제안된 표시 보존 조건을 벗어나는 단기 일탈의 영향을 다루기 위해, 가속 또는 가혹 조건(예: 5°C ± 3°C, 25°C ± 2°C, 30°C ± 2°C 또는 원료의약품이나 완제의약품의 고유 특성에 근거한 적절한 조건)에서 적절한 기간 동안 시험을 실시하여야 한다(14.1항 표시기재 범위를 벗어나는 일탈 참조).

Testing at accelerated or stress conditions (e.g., 5°C ± 3°C or 25°C ± 2°C or 30°C ± 2°C or any appropriate condition based on the intrinsic properties of the drug substance or drug product) for an appropriate time period should be conducted to address the effect of short-term excursions outside the proposed label storage condition (refer to Section 14.1- Excursions Outside of a Labelling Claim).

이 항은 최초 허가 신청 및 수명주기 관리 변경을 위한 광안정성 정보 생성의 원칙을 다룬다.

This section addresses the principles governing the generation of photostability information in initial regulatory submission and for lifecycle management changes.

빛 노출이 제품의 유효성 또는 환자 안전성을 저해할 수 있는 허용할 수 없는 변화를 일으키지 않음을 입증하기 위해, 제품의 고유한 광안정성 특성을 평가하여야 한다. 통상 광안정성시험은 시험 목적에 적합한 대표 배치 1개로 실시한다. 최초 허가 신청 시 확립된 광안정성 특성 및 관리가 영향을 받는 것으로 평가되는 경우, 관련 변경(예: 제제, 용기마개 시스템 및 사용 중 조건의 변경)에 대응하여 광안정성시험을 반복하여야 할 수 있다(15.3항 제품 수명주기 안정성시험 참조).

The intrinsic photostability characteristics of a product should be evaluated to demonstrate that light exposure does not result in unacceptable change that could compromise product efficacy or patient safety. Normally, photostability testing is carried out on a single representative batch suitable for the purpose of the study. Repeating a photostability study may be required in response to relevant changes (e.g., in the formulation, container closure system and in-use conditions) when the photostability characteristics and controls established at the time of the initial regulatory submission are assessed to be impacted (refer to Section 15.3 – Product Lifecycle Stability Studies).

광안정성 자료를 생성하고 평가하기 위해 두 가지 특정 시험을 실시한다.

Two specific studies are performed to generate and evaluate photostability data:

광안정성시험은 적절한 경우 다음을 포괄하는 체계적 접근 방법이 권장된다.

A systematic approach to photostability testing is recommended, covering as appropriate:

통상 이 시험은 직접 노출한 검체의 시험부터 시작하여, 필요에 따라 1차 포장 상태, 해당되는 경우 2차 포장 상태의 원료의약품 및/또는 완제의약품 순으로 순차적으로 진행한다. 제품이 광민감성으로 알려진 경우(예: 대부분의 생물의약품), 과학 및 위험 기반 접근 방법으로 병행 시험을 실시할 수 있다. 시험 범위는 빛 노출 시험 종료 시 허용 가능한 변화가 일어났는지 또는 변화가 없는지를 평가하여 정하여야 한다. 허용 가능한 변화란 신청자가 사전에 타당성을 입증한 한도 내의 변화이다. 허용할 수 없는 변화가 관찰되면 포장 또는 제제의 변경을 제안하여야 한다. 시험은 원료의약품 및/또는 완제의약품이 빛 노출로부터 적절히 보호됨을 결과가 입증할 때까지 진행하여야 한다(그림 3 체계적 광안정성시험 의사결정 흐름도 참조).

Normally, the studies are carried out in a sequential manner starting with testing the sample directly exposed then progressing as necessary to the drug substance and/or drug product in the primary packaging and then in the secondary packaging, if applicable. If the product is known to be photosensitive, e.g., most biologicals, parallel testing can be carried out as a science- and risk-based approach. The extent of testing should be established by assessing whether acceptable change or no change has occurred at the end of the light exposure testing. Acceptable change is a change within limits previously justified by the applicant. If a non-acceptable change is observed, a change in the packaging or the formulation should be proposed. Testing should progress until the results demonstrate that the drug substance and/or drug product is adequately protected from exposure to light (refer to Figure 3 - Decision Flow Chart for Systematic Photostability Testing).

강제 광분해는 강제 분해 전략의 필수적인 일부이므로, 개념, 시험 설계 고려사항 및 결과 해석에 관한 상세 내용은 2항(가혹 및 강제 조건에서의 개발 시험)에서 찾을 수 있다. 강제 광분해 시험의 광원 및 빛 노출 조건에 관한 상세 내용은 8.4항(광원 및 빛 노출)을 참조한다.

As forced photodegradation is an integral part of forced degradation strategy, details on the concepts, study design considerations and interpretation of results can be found in Section 2- Developmental Studies Under Stress and Forced Conditions. For details on radiation sources and light exposure conditions for forced photo degradation studies refer to Section 8.4 – Radiation Source and Light Exposure.

강제 광분해 시험을 확증 광안정성시험과 병합하는 경우, 8.3항(확증 광안정성)에 제시된 검체별 고려사항(예: 고체 물질)을 고려하여야 한다.

If the forced photodegradation study is combined with the confirmatory photostability study, the specific sample considerations provided in Section 8.3 - Confirmatory Photostability should be considered, e.g., for solid substances.

확증 시험은 제조, 제품의 제제화, 장기 보존 또는 사용 중 기간(11항 사용 중 안정성 참조)에 특별한 예방 조치가 필요한지, 그리고 차광 용기마개 시스템 및/또는 특별한 표시기재 정보가 필요한지를 결정하는 데 사용한다. 확증 시험의 실시 여부 결정, 시험 설계 및 결과 해석에 관한 지침을 제공한다(그림 3 체계적 광안정성시험 의사결정 흐름도 참조).

The confirmatory studies are used to determine whether special precautionary measures are needed in manufacturing, formulation of the product, long-term storage or in-use period (refer to Section 11 - In-Use Stability) and if a light-resistant container closure system and/or special labelling information are needed. Guidance is provided on determining whether a confirmatory study should be performed, study design and interpretation of results (refer to Figure 3- Decision Flow Chart for Systematic Photostability Testing).

합성 화학물질의 경우 확증 광안정성시험은 일반적으로 원료의약품과 완제의약품 각 1개 배치에 대해 실시하며, 생물의약품의 경우 일반적으로 완제의약품 1개 배치에 대해 실시한다. 확증 시험은 일반적으로 1차 용기마개 시스템에서 실시하며, 필요한 경우 2차 포장을 포함한다. 적절히 타당성이 입증되면 대안적인 과학 및 위험 기반 접근 방법을 고려할 수 있으며, 여기에는 확증 광안정성시험이 필요하지 않은 경우가 포함될 수 있다. 예를 들어, 완전히 노출한 원료의약품 검체 또는 완전히 노출한 완제의약품 검체에서 광분해가 관찰되지 않으면 확증 시험의 일부로서 추가 시험은 필요하지 않다. 1차 포장이 빛을 완전히 투과시키지 않음이 입증된 일부 제품(예: 알루미늄 튜브, 캔 또는 호일/호일 블리스터)의 경우, 통상 직접 노출한 완제의약품에 대해서만 시험하여야 한다.

For synthetic chemical entities, confirmatory photostability testing is generally performed on one batch of the drug substance and the drug product, while for biologicals, testing is generally performed on one batch of the drug product. Confirmatory testing is typically conducted in the primary container closure system and including, if necessary, secondary packaging. Alternative science- and risk-based approaches may be considered when appropriately justified and may include scenarios where confirmatory photostability testing is not required. For example, if no photodegradation is observed in the fully exposed drug substance sample or the fully exposed drug product sample, no further testing as part of the confirmatory study is needed. For some products where it has been demonstrated that the primary packaging is completely impenetrable to light (e.g., aluminium tubes cans or foil/foil blisters) testing should normally only be conducted on directly exposed drug product.

확증 시험 배치의 결과가 광안정성 또는 광불안정성 측면에서 결론을 내리기 어려운 경우, 추가 배치의 시험 또는 새로운 시험 설계를 고려하여야 한다.

If the results from the confirmatory study batch are not conclusive in terms of photostability or photolability, testing of additional batches or a new study design should be considered.

고형 제품 검체를 직접 노출시킬 때에는 적절한 양의 검체를 취해 유리 또는 플라스틱 접시에 한 층으로 펴고, 필요하다고 판단되면 적절한 투명 덮개로 보호하여야 한다. 정제와 캡슐은 한 층으로 펴야 한다. 정제나 캡슐 이외의 고형물은 일반적으로 두께가 3밀리미터 이하가 되도록 접시 전체에 펴야 한다. 직접 노출이 불가능한 경우(예: 액제 또는 빛 이외의 요인으로 유발되는 산화에 민감한 제품), 검체를 적절한 보호용 불활성 투명 용기(예: 석영)에 넣어야 한다. 일반적으로 검체는 광원에 대한 노출 면적이 최대가 되도록 배치하여야 한다.

As a direct challenge for samples of solid products, an appropriate amount of sample should be taken and placed in a glass or plastic dish spread in a single layer and protected with a suitable transparent cover, if considered necessary. Tablets and capsules should be spread in a single layer. Solids, except tablets or capsules, should be spread across the dish to give a thickness of typically not more than 3 millimetres. When direct exposure is not feasible (e.g., liquids, or products sensitive to non-light induced oxidation), the sample should be placed in a suitable protective inert transparent container (e.g., quartz). In general, the samples should be positioned to provide maximum area of exposure to the light source.

1차 또는 2차 포장 상태의 완제의약품 시험이 필요한 경우, 검체를 광원에 대해 수평 또는 가로 방향으로 놓아 검체가 가장 균일하게 노출되도록 하여야 한다. 대용량 용기(예: 분배용 포장)를 시험할 때에는 시험 조건을 일부 조정하여야 할 수 있다. 일반적으로 용기 내에서 빛 노출 표면이 가장 큰 검체를 시험하여야 한다.

If testing of the drug product in the primary or secondary packaging is needed, the samples should be placed horizontally or transversely with respect to the light source, providing the most uniform exposure of the samples. Some adjustment of testing conditions may have to be made when testing large-volume containers (e.g., dispensing packs). In general, samples with the greatest light exposure surface in the container should be tested.

노출 기간이 끝나면 대표 검체(광 노출의 균일성을 고려하여)를 분석절차(사용 목적에 적합한)로 시험하여 물리적·화학적 또는 생물학적 특성의 변화를 확인하여야 하며, 여기에는 함량 또는 역가, 그리고 특성분석 시험에서 확인된 것으로서 광화학적 분해로 생길 가능성이 있는 분해산물이 포함된다. 분말 검체인 경우, 각 시험에 대표성 있는 부분이 사용되도록 검체를 채취하여야 한다. 고형 경구 제형 제품(예: 정제, 캡슐제)은 적절한 수의 단위에 대해 시험하여야 한다(통계적 검체 채취 방법을 사용할 수 있다). 노출 후 균질하지 않을 수 있는 다른 물질(예: 크림제, 연고제, 현탁제)에도 검체 전체의 균질화 또는 용해와 같은 유사한 검체 채취 고려사항이 적용된다.

At the end of the exposure period, representative samples (taking homogeneity of light exposure into consideration) should be examined by analytical procedures (suitable for intended purpose) for any changes in physical, chemical or biological properties, including assay or potency and degradants that are determined from the characterisation studies that are likely to arise from photochemical degradation. When powder samples are involved, sampling should ensure that a representative portion is used in individual tests. For solid oral dosage form products (e.g., tablets, capsules), testing should be conducted on a suitable number of units (statistical sampling approaches may be used). Similar sampling considerations, such as homogeneity or solubilisation of the entire sample, apply to other materials that may not be homogeneous after exposure (e.g., creams, ointments, suspensions).

시험에 차광 대조로 보호 검체를 사용하는 경우, 노출 검체의 분석은 보호 검체의 분석과 동시에 수행하여야 한다. 광안정성 시험 결과를 평가하여 광 노출로 인한 변화가 허용 가능한지 판단할 때에는, 재시험 기간 또는 사용기한 동안 제품이 제안된 기준 이내에 있음을 보증하기 위해 다른 정식 안정성시험에서 얻은 결과를 고려하는 것이 중요하다. 변화의 정도 또는 허용기준 부적합 여부에 따라, 제형 변경, 용기마개시스템(2차 포장 포함) 재설계, 원료의약품 또는 완제의약품의 재시험 기간 또는 사용기한 단축(장기 안정성 자료와 함께), 또는 보관 및 사용에 관한 표시기재 변경과 같이 광 노출을 줄이기 위한 특별한 주의 조치가 필요할 수 있다(그림 3 - 체계적 광안정성 시험 결정 흐름도 참조).

The analysis of the exposed sample should be performed concomitantly with that of any protected samples used as dark controls if these are used in the test. When evaluating the results of photostability studies to determine whether change due to exposure to light is acceptable, it is important to consider the results obtained from other formal stability studies to assure that the product will be within proposed specifications during the re-test period or shelf life. Depending on the extent of change or failure to meet acceptance criteria, special precautions may be needed to mitigate exposure to light, like formulation change, redesign of container closure system (including secondary packaging), a reduced re-test period or shelf life of drug substance or drug product (in conjunction with long term stability data) or change in labelling for storage and use (refer to Figure 3 - Decision Flow Chart for Systematic Photostability Testing).

이 항은 강제 광분해 시험과 확인 광안정성 시험을 뒷받침하는 데 사용할 수 있는 광원과 광 노출을 기술한다. 강제분해 시험에는 제품의 광민감도와 사용하는 광원의 강도에 따라 다양한 노출 조건을 사용할 수 있다. 확인 광안정성 시험은 제조, 보관, 유통 및 사용 중에 발생할 수 있는 광 노출에 근거하여야 한다.

This section describes the radiation source and light exposure that can be used to support forced photodegradation studies and confirmatory photostability studies. For forced degradation studies a variety of exposure conditions may be used, depending on the photosensitivity of the product and the intensity of the light sources used. Confirmatory photostability studies should be based on light exposure possible during manufacture, storage, distribution and in-use.

광안정성 시험에서는 빛의 분광 특성, 누적 광 노출량 및 온도를 고려하는 것이 중요한데, 이들 요인의 조합이 광분해 속도와 시험 설계에 영향을 미치기 때문이다.

In photostability studies, it is important to consider the spectral characteristics of the light, cumulative light exposure and temperature, as the combination of these factors will influence the rate of photodegradation and the design of the study.

아래에 기술한 광원은 광안정성 시험에 적절한 것으로 본다. 타당한 근거가 있으면 다른 광원을 적용할 수 있다. 신청자는 달리 타당한 근거가 없으면, 국소적 온도 변화의 영향을 최소화하도록 적절한 온도 관리를 유지하거나 같은 환경에 차광 대조를 두어야 한다. 신청자는 다음 선택지에 대해 광원 제조업자의 분광 분포 사양에 의존할 수 있다.

The light sources described below are considered appropriate for photostability testing. Alternative light sources may be applicable when justified. The applicant should either maintain appropriate temperature control to minimise the effect of localised temperature changes or include a dark control in the same environment unless otherwise justified. The applicant may rely on the spectral distribution specification of the light source manufacturer for the following options:

강제 광분해 시험의 광 노출에는 확인 시험에 사용하는 수준의 두 배와 같이 더 높은 광 강도가 필요할 수 있다. 그러나 제품의 광민감도에 따라서는 과도한 분해를 피하기 위해 더 약한 조건이 더 적합할 수 있다. 예를 들어, 검체를 1~7일의 노출 기간 동안 주변광/약한 빛 조건, 일반적으로 >400 nm에 대해 43-260 ×10³ lux hours, 350 – 400 nm에 대해 0.3-3 Wh/m² 범위에 노출할 수 있다.

Light exposure for forced photodegradation studies may require higher light intensity, such as doubling the levels used in confirmatory studies. However, depending on the photosensitivity of the product, milder conditions may be more suitable to avoid extensive decomposition. For example, samples might be exposed to ambient/mild light conditions, typically ranging from 43-260 ×10³ lux hours for >400 nm and 0.3-3 Wh/m² for 350 – 400 nm, over an exposure period of 1 to 7 days.

확인 시험에서는 제조, 보관 및 사용 중 관리된 조건에서 빛의 영향을 평가하기 위해, 총 조도 120만 lux hours 이상, 근자외선 적산 에너지 200 Wh/m² 이상을 제공하는 빛에 검체를 노출할 수 있다. 타당한 근거가 있으면, 제품의 광민감도, 선택한 광원, 제조 조건 및 포장에 따라 다른 접근법도 적절할 수 있다. 제조 중 총 광 노출량은 광 노출을 측정하고 평균 광 노출량과 UV 에너지(예: Luxh 및/또는 Wh/m² 단위)를 정하여 결정할 수 있다. 평균 광 노출 측정값을 최악 조건의 광 노출 시간과 함께 사용하여 확인 시험의 광 노출 시간과 광원까지의 거리 고려사항을 정할 수 있다.

In confirmatory studies, to assess the effects of light under controlled conditions during manufacturing, storage and in use, samples maybe exposed to light providing an overall illumination of not less than 1.2 million lux hours and an integrated near ultraviolet energy of not less than 200 Wh/m². When justified, alternate approaches may also be appropriate depending on the photosensitivity of the product, the light source selected, manufacturing conditions and packaging. The overall light exposure during manufacture can be determined by measuring the light exposure and defining the average light exposure and UV energy (e.g., in Luxh and/or Wh/m²). The average light exposure reading, with the worst-case light exposure time, could be used to define light exposure time and distance to light source considerations in the confirmatory study.

GMP(의약품 제조 및 품질관리기준)와 GDP(의약품 유통품질관리기준)는 중간체(즉, 원료의약품 중간체와 완제의약품 중간체(벌크 완제의약품 포함))가 적절한 조건에서 제조·보관되도록 보장하는 관리가 마련되어 있을 것을 요구한다. 보관 및/또는 운송 방식은 의약품 유통품질관리기준에 따라 중간체의 후속 공정, 안정성, 안전성 또는 품질에 해로운 영향을 주어서는 아니 된다.

Good manufacturing practices (GMP) and good distribution practices (GDP) require that controls are in place to ensure that intermediates (i.e., drug substance intermediates and drug product intermediates (including bulk drug products)) are manufactured and stored under appropriate conditions. Storage and/or transportation arrangements should not have deleterious effects on the subsequent processing, stability, safety, or quality of intermediates, in accordance with good distribution practices.

공정 시간은 하나의 제조 단계 또는 일련의 단계를 수행하는 데 필요한 확립된 기간으로 볼 수 있으며, 제조 설비와의 적합성을 고려하여야 한다. 반면 보관 시간은 물질(예: 칭량된 원료, 원료의약품 중간체 및 완제의약품 중간체)이 후속 공정 또는 최종 용기마개시스템으로의 포장을 기다리는 확립된 기간으로 볼 수 있으며, 이 기간 동안 물질은 지정된 조건에서 보관 및/또는 운송될 수 있다. 이러한 중간체에 대해서는 그 품질을 보장하고, 확립된 관리전략을 벗어나는 결과 없이 다음 공정 단계까지 보관할 수 있도록 최대 보관 시간을 설정하여야 한다. 중간체는 확립된 보관 시간을 넘겨 사용하여서는 아니 된다. 보관 시간 시험에 대해서는 3.1항 – 일반 원칙에 기술된 원칙을 고려하여 문서화된 계획서, 절차 또는 프로그램을 따라야 한다.

The processing time can be considered as the established time period needed to perform a manufacturing step or series of steps and should take into consideration compatibility with manufacturing equipment. Whereas the holding time can be considered as the established time period for which materials (e.g., dispensed raw materials, drug substance intermediates and drug product intermediates) are awaiting further processing or packaging in the final container closure system and may be held and/or transported under specified conditions. For such intermediates, maximum holding times should be established to ensure their quality and that they can be held, pending the next processing step, without having results outside the established control strategy. Intermediates should not be used beyond the established holding times. A written protocol, procedure or program for the holding time studies should be followed taking into consideration the principles described in Section 3.1 – General Principles.

보관 시간 설정에 사용하는 자료는 중간체의 제안된 보관 시간을 포괄하여야 하며, 안정성시험은 원료의약품 또는 완제의약품 중간체의 예상 보관 조건을 뒷받침하도록 관련 온도 및 습도 조건에서 수행하여야 한다. 이들 시험에 사용한 온도 및 습도 조건이 이 가이드라인 7항 - 보관 조건에 기술된 보관 조건과 맞지 않으면, 다른 조건에 대한 타당한 근거를 제시하여야 한다. 제품이 보관 중 발생할 수 있는 광 노출에 민감하면, 8항 - 광안정성에 기술된 바와 같이 관리가 노출을 허용 가능한 수준으로 제한하기에 충분함을 자료로 확인하여야 한다. 둘 이상의 생산소가 관련되면, 안정성시험에서 중간체의 운송도 고려하여야 한다. 축소 설계를 고려할 때에는 부록 1 - 축소 안정성 계획서 설계의 원칙을 적용할 수 있다.

The data used to establish the holding time should cover the proposed holding times for the intermediates and the stability studies should be performed at relevant temperature and humidity conditions to support the expected storage conditions for the drug substance or drug product intermediate. If the temperature and humidity conditions used during these studies do not correspond with the storage conditions described in Section 7 - Storage Conditions of this guideline, other conditions should be justified. If the product is sensitive to light exposure that may occur during storage, data should confirm that controls are sufficient to limit exposure to acceptable levels as described in Section 8 - Photostability. If more than one production site is involved, the stability studies should also consider transportation of the intermediates. For consideration of reduced design, the principles of Annex 1 - Reduced Stability Protocol Design may apply.

누적 보관 시간은 일반적으로 공정 밸리데이션의 일부로 평가한다. 안정성 위험이 확인되면 누적 보관 시간 시험이 필요할 수 있다.

Cumulative hold times are generally assessed as part of process validation. If a stability risk is identified, a cumulative holding time study may be necessary.

제조 공정 활동과 별도로 포장·보관되거나 그 상태로 구매되는 원료의약품 및 완제의약품 중간체에 대해서는 보관 시간 대신 해당되는 바에 따라 재시험 기간 또는 사용기한을 설정하는 것이 적절할 수 있다. 이러한 경우, 해당 보관 표시와 함께 재시험 기간 또는 사용기한을 뒷받침하기 위해 수행하는 안정성시험에는 이 가이드라인의 해당 항에 기술된 권고사항을 따라야 한다.

For drug substance and drug product intermediates that are packaged and stored outside of the manufacturing process activities or that are purchased as such, it may be appropriate to establish a re-test period or shelf life, as applicable, rather than a holding time. In these situations, the recommendations described in the respective sections within this guideline should be followed for the stability studies conducted to support the re-test period or shelf life with the corresponding storage statements.

합성 화학물질과 생물의약품에 특정한 고려사항을 포함한 중간체의 안정성 권고사항은 아래에 기술한다.

Stability recommendations for intermediates, including considerations that are specific for synthetic chemical entities and biologicals, are described below.

원료의약품 중간체의 보관 시간은 GMP 원칙을 고려하고 문서화된 절차를 준수하여야 한다. 그러나 원료의약품의 공정 중 단계에 보관 시간이 있고 그 보관으로 원료의약품의 품질이 영향을 받을 수 있는 상황에서는 이 항의 원칙이 적용된다.

The holding times of the drug substance intermediates should consider GMP principles and comply with written procedures. However, in situations where an in-process step for the drug substance has a holding time where the quality of the drug substance may be affected by the hold, then the principles in this section apply.

완제의약품 중간체의 공정 시간과 최대 보관 시간을 설정한 경우, 이를 제조 공정 설명에 포함하여야 한다. 완제의약품 제조 공정의 위해성 평가와 관리전략에는 보관 시간 시험을 수행하여야 하는지에 대한 평가가 포함되어야 한다. 해당되는 경우, 공정 시간과 보관 시간을 뒷받침하는 정보를 허가 신청 자료에 포함하여야 한다.

When established, the processing times and maximum holding times for drug product intermediates should be included in the description of the manufacturing processes. The risk assessment and control strategy for the drug product manufacturing processes should include an assessment of whether holding time studies should be performed. When applicable, the information to support the processing and holding times should be included in the regulatory submission.

완제의약품 중간체의 보관 시간이 긴 경우(예: 고형 제형은 전체 제조 공정에 대해 30일 초과, 비고형 제형 또는 무균 제품은 24시간 초과), 요청이 있으면 시판용을 대표하는 제안 용기, 보관 기간 또는 운송 방식과 함께 보관 시간의 적합성에 대한 근거를 허가 신청 자료에 포함하여야 한다. 중간체를 생산소 간에 운송하는 경우, 운송 방식과 운송 방법을 제조 공정 설명에 개략적으로(예: 중간체 용기, 보관 및 운송 조건) 기술하여야 한다.

When the holding times of a drug product intermediate are prolonged (e.g., more than 30 days for solid dosage forms for the entire manufacturing process or more than 24 hours for non-solid dosage forms or sterile products), evidence of the suitability of the holding times, together with the proposed container that is representative of that for marketing, the storage period or transportation arrangements, should be included in the regulatory submission, when requested. Where intermediates are transported between production sites, the transportation arrangements and method of transportation should be described in general terms (e.g., intermediate container, storage and transportation conditions) in the description of the manufacturing processes.

배치 공정(즉, 연속 제조 공정이 아닌 공정)으로 생산하는 원료의약품 또는 완제의약품의 경우, 보관 시간을 뒷받침하는 자료가 생성되어 있고 전체 공정을 대표할 것으로 기대된다. 보관 시간을 뒷받침하는 자료를 실생산 규모 배치에서 생성하지 않았다면, 이들 시험을 실생산 규모 배치에서 수행한다는 허가 후 안정성 확약으로 해당 자료를 검증하여야 한다. 연속 제조 공정을 사용하는 경우, 보관 시간을 뒷받침할 배치를 선정할 때 ICH Q13 가이드라인에 제시된 원칙을 따라야 한다.

For a drug substance or drug product produced by batch processes (i.e., not by continuous manufacturing processes), it is expected that the data to support the holding times is generated and is representative of the overall process. If the data to support the holding times were not generated on production scale batches, these data should be verified in post-approval stability commitment to conduct these studies on production scale batches. If continuous manufacturing processes are used, the principles outlined in ICH Q13 guideline should be followed when selecting batches to support holding times.

생물의약품 제조 중에는 특정 공정 중간체의 품질과 관리가 원료의약품 또는 완제의약품 생산에 핵심적일 수 있다. 일반적으로 제조업자는 공정 중간체를 파악하고, 개발된 제조 공정의 조건 내에서 그 안정성을 보증하는 자료를 생성하며 공정 한계와 보관 시간을 정하여야 한다. 검체는 보관 시간의 영향을 받을 수 있는 제품 품질특성에 대해 주기적으로 시험한다.

During the manufacture of biologicals, the quality and control of certain process intermediates may be critical to the production of the drug substance or drug product. In general, the manufacturer should identify process intermediates and generate data and define process limits and holding times that assure their stability within the conditions of the developed manufacturing process. Samples are periodically tested for product quality attributes that may be affected by the holding time.

생물의약품의 보관 시간 시험은 일반적으로 (a) 물리화학적 안정성과 (b) 미생물 관리전략의 두 요소를 고려한다. 물리화학적 안정성 부분은 공정 특성분석의 일부로서 실생산 규모를 대표하는 소규모 배치로 수행할 수 있으며, 순도 및 불순물과 같은 관련 CQA를 모니터링하여 평가하여야 한다. 미생물 관리는 실생산 규모 배치의 제조 공정에 대해 입증하여야 한다. 대체 물질의 사용과 다른 접근법은 타당한 근거를 제시하여야 한다.

A holding time study for a biological will typically consider two elements: (a) physicochemical stability and (b) microbial control strategy. The physicochemical stability part may be performed on small scale batches that are representative of production scale as part of process characterisation and should be assessed by monitoring relevant CQAs, such as purity and impurity. Microbial control should be demonstrated for the manufacturing process of production scale batches. The use of surrogate material as well as other approaches should be justified.

물리화학적 보관 시간과 미생물학적 보관 시간을 별도 시험으로 정한 경우, 확립된 보관 시간은 둘 중 짧은 시간이 된다.

When physicochemical and microbial hold times are determined from separate studies, the established hold time would be the shorter of the two times.

중간체의 보관 시간을 정하는 데 분석절차를 적용할 수 없는 경우, 후속 단계 중간체, 원료의약품 또는 완제의약품의 품질을 평가하여 보관 시간의 적절성을 뒷받침할 수 있다.

When analytical procedures cannot be applied to an intermediate to determine its holding time, the adequacy of the holding time could be supported by evaluating the quality of the later stage intermediates, drug substance, or drug product.

다음은 두 가지 유형의 완제의약품 제조 공정에 대한 위해성 평가 시 고려할 수 있는 단계의 예이다. 제형에 따라 다른 단계와 고려사항이 관련될 수 있다.

The following are examples of the stages that may be considered during the risk assessment of two different types of drug product manufacturing process. Depending on the dosage form, other stages and considerations could be relevant.

다음은 비무균 고형 경구 제형의 완제의약품 제조 공정에 대한 위해성 평가 시 중간체의 잠재적 공정 시간과 보관 시간을 파악하기 위해 고려할 수 있는 단계의 예이다. 제형에 따라 다른 단계와 고려사항이 관련될 수 있다.

The following are examples of the stages that may be considered during the risk assessment of the drug product manufacturing processes for a for a non-sterile, solid oral dosage form to identify potential processing and holding times for intermediates. Depending on the dosage form, other stages and considerations could be relevant.

다음은 무균 주사용 액제의 제조 공정에 대한 위해성 평가 시 중간체의 잠재적 공정 시간과 보관 시간을 파악하기 위해 고려할 수 있는 단계의 예이다.

The following are examples of the stages that may be considered during the risk assessment of the manufacturing processes for a sterile, injectable solution to identify potential processing and holding times for intermediates:

완제의약품 표시기재(14항 – 표시기재 참조)에는 완제의약품의 단기 보관 조건을 명시할 수 있다. 단기 보관은 1차 용기마개가 개봉되지 않은 상태에서, 장기 보관 조건 및 사용 중 기간과는 다른 조건이다. 단기 보관의 이용은 선택 사항이므로 환자/보건의료전문가가 단기 보관 조건을 반드시 이행할 필요는 없다. 단기 보관 조건은 완제의약품의 예상 보관 상황에 근거하여 지역 요건에 따라 환자 또는 보건의료전문가의 편의를 위한 것이다. 예를 들어, 단기 보관 조건이 있으면 환자는 냉장 완제의약품을 지정된 기간 동안 실온 조건에서 보관할 수 있다. 이러한 경우, 단기 보관 조건과 기간을 장기 보관 조건 및 사용기한과 함께 표시기재에 기재하여야 한다. 단기 보관 조건은 완제의약품의 사용기한을 넘어 적용하기 위한 것이 아니다.

The drug product labelling (refer to Section 14 – Labelling) may specify a short-term storage condition for a drug product. Short term storage is a condition where the primary container closure is not breached and that is different form the long-term storage condition and the in-use period. The short-term storage condition does not need to be implemented by the patient/health care professional, as use of short-term storage is optional. The short-term storage condition is intended for convenience of the patient or health care professional in accordance with regional requirements based on anticipated storage of the drug product. For example, a short-term storage condition would enable a patient to store a refrigerated drug product at a room temperature condition for a specified duration of time. In these cases, the short-term storage condition and duration should be stated on the labelling along with the long-term storage condition and shelf life. The short-term storage condition is not intended to be applied beyond the shelf life of the drug product.

단기 보관 조건은 투여용 의약품 준비에 필요한 조작(예: 주변 온도로의 평형화)(예: 사용설명서의 관련 지침에 따른 것)과는 다르다. 허용 가능한 단기 보관 기간 후에 완제의약품을 장기 보관 조건으로 되돌릴 수 있다면, 단기 보관 조건을 뒷받침하는 자료를 주요 안정성시험의 일부로 제출하여야 한다. 단기 보관 조건이 모든 제품에 요구되는 것은 아니다. 단기 보관 조건을 한번 설정하면, 안정성에 영향을 줄 가능성이 있는 변경이 없는 한 주기적으로 재평가할 필요는 없다.

The short-term storage condition is different from any necessary manipulation (e.g., equilibration to ambient temperature) that would be required to prepare a drug for administration (e.g., as per relevant instructions in Instructions for Use). If the drug product can be returned to long-term storage conditions after an acceptable period of short-term storage, data to support the short-term storage conditions should be provided as part of the primary stability studies. A short-term storage condition is not required for all products. Once a short-term storage condition is established it does not need to be reevaluated periodically unless there is a change likely to impact stability.

특정 단기 보관 조건 안정성시험의 설계는 장기 안정성시험에 적용되는 일반 원칙(3항 – 안정성 계획서 설계 참조)을 따라야 하며, 관련된 모든 기후대를 고려하여야 한다. 일반적으로 시험에는 최소 2개 배치를 포함하여야 한다. 배치 수와 경과 검체에 대한 고려사항은 사용 중 안정성시험에 기술된 일반 원칙(11.2.1항 – 배치 선정 참조)에 근거하여야 한다. 또한 신청자는 단기 보관 조건을 뒷받침하기 위해 모델링(부록 2 – 안정성 모델링 참조)과 같은 다른 전략의 타당성을 제시할 수 있다.

The design of specific short-term storage condition stability studies should follow the general principles applied to long-term stability studies (refer to Section 3 – Stability Protocol Design) and should consider all relevant climatic zones. Generally, a minimum of 2 batches should be included in the study. The number of batches and the considerations for aged sample should be based on the general principles described for in-use stability studies (refer to Section 11.2.1 – Selection of Batches). Additionally, the applicant may justify alternative strategies, such as modelling (refer to Annex 2 – Stability Modelling), to support the short-term storage condition.

신청자는 단기 보관 조건이 제안된 완제의약품이 사용기한 기준 이내로 유지됨을 입증하여야 한다.

The applicant should demonstrate that drug product with a proposed short-term storage condition will remain within the shelf life specifications.

이 항은 완제의약품의 품질이 사전에 정한 허용기준 이내로 유지되는 사용 중 기간과 보관 조건을 설정하거나 확인하기 위한 사용 중 안정성시험의 원칙을 기술한다. 사용 중 조건이란 1차 용기를 처음 개봉한 후, 그리고 해당되는 경우 관련 지침에 따른 조제, 보관 및 투여에 이르기까지 완제의약품의 의도된 사용을 모사하는 조건으로 정의한다. 이 항에 제시된 원칙은 일반적으로 희석, 재구성 또는 혼합을 포함하여 투여 전에 취급 또는 조제·보관되는 1회용량 완제의약품과, 여러 번 투여 또는 여러 용량을 위한 단일 용기 또는 완제의약품을 담은 의료기기와 완제의약품의 조합에 적용한다. 즉시 사용하도록 일회용 용기에 포장되어 조제가 필요 없는 제품은 일반적으로 사용 중 기간이 필요하지 않으며 사용 중 안정성시험의 대상이 아니다.

This section describes the principles for in-use stability testing for the purpose of establishing or confirming an in-use period and storage conditions, during which the quality of the drug product is maintained within the pre-defined acceptance criteria. In-use conditions are defined as the conditions that mimic the intended use of the drug product after the primary container is first breached and, where applicable, through preparation, storage and administration as per the relevant instructions. The principles outlined in this section are generally applied to single-dose drug products that are handled or prepared and stored prior to administration, including dilution, reconstitution or co-mixing, as well as single containers or combinations of a drug product with a medical device containing drug product intended for multiple administrations or doses. Products packaged in single-use containers for immediate use and not requiring preparation generally do not require an in-use period and would not be subject to in-use stability testing.

즉시 사용을 위해 완제의약품과 의료기기의 조합을 조립하는 것은 사용 중 안정성시험에서 말하는 조제에 해당하지 않는다.

Assembly of a combination of a drug product with a medical device for immediate use does not constitute preparation in the context of in-use stability testing.

제안된 보관 조건과 다른 조건에서 장시간 투여되는 동안 투여 기구와 접촉한 상태로 있을 수 있는 완제의약품(예: 완제의약품을 담은 이식형 주입 펌프)의 경우, 사용 중 시험으로 사용 중 기간 동안 완제의약품이 안정하게 유지되고 약물을 전달하는 기구에 부정적 영향을 주지 않음을 입증하여야 한다.

For a drug product that may remain in contact with a delivery device during administration over time under conditions that differ from the proposed storage (e.g., implantable infusion pump containing the drug product), an in-use study should demonstrate that the drug product remains stable and does not negatively impact the device delivering the drug during the in-use duration.

조제가 필요한 제품과 다회용량 제품의 사용 조건은 물리화학적 특성 및/또는 미생물 오염 측면에서 완제의약품 품질에 위험을 줄 수 있다. 이러한 제품의 허가 신청 자료에는 사용 중 기간과 지침의 근거가 되는 사용 중 안정성 자료를 포함하여야 한다. 이 항은 여러 제품 유형에 적용할 수 있는 것으로서, 배치 선정, 시험 설계, 분석절차 및 허용기준을 포함하여 사용 중 기간과 보관 조건을 설정하거나 확인하기 위한 핵심 틀을 정한다. 제품과 접촉하고 조제 및 투여에 사용되는 재료는 완제의약품과 함께 사용하기에 적합함이 입증되어야 할 것으로 기대된다.

The conditions of use for those products requiring preparation and for multi-dose products may pose a risk to quality of the drug product regarding physicochemical properties and/or microbiological contamination. The regulatory submission for these products should include in-use stability data, upon which the in-use period and instructions are based. This section defines a core framework for establishing or confirming an in-use period and storage conditions, including selection of batches, study design, analytical procedures and acceptance criteria, that are applicable across multiple product types. It is expected that the material in contact with the product and used in the preparation and administration should be demonstrated to be compatible for use with the drug product.

제품에 특정 허가 후 변경(예: 제형, 용기마개시스템)이 이루어지는 경우 등 일부 상황에서는 이들 시험을 반복하여야 할 수 있다. 이들 시험을 반복하여야 하는지 판단하기 위해, 15.2항 - 허가 후 변경을 뒷받침하는 위해성 평가 및 확인 시험에 따라 변경 평가를 수행하여야 한다.

Under some circumstances these studies may need to be repeated if certain post-approval variations and changes are made to the product (e.g., formulation, container closure system). To determine whether these studies should be repeated, an assessment of change should be performed according to Section 15.2 - Risk Assessments and Confirmatory Studies to Support Post-Approval Changes.

사용 중 안정성시험 계획서의 설계는 3항 - 안정성 계획서 설계에 제시된 일반 원칙을 따라야 한다. 계획서는 관련 지침에 상세히 기술된 제품의 의도된 사용을 모사하여야 한다(예: 바이알에 보관하는 다회용량 제품의 경우, 사용 중 시험으로 용기마개시스템이 반복적인 바늘 삽입과 인출 조건을 견딜 수 있음을 입증하여야 한다). 사용 중 시험을 설계할 때에는 사용 중 완제의약품이 여러 환경 요인에 노출되는 최대 시간을 포함하여 완제의약품이 사용될 수 있는 조건을 고려하여야 한다. 재구성, 희석 또는 혼합을 포함하여 조제가 필요한 검체의 경우, 사용 중 시험으로 지정된 보관 조건에서 최대 보관 기간 동안 조제 및 취급 과정에 걸친 제품의 안정성을 입증하여야 한다.

The design of in-use stability study protocols should follow the general principles outlined in Section 3 - Stability Protocol Design. The protocol should simulate the intended use of the product, as detailed in the relevant instructions (e.g., for a multi-dose product stored in a vial, the in-use studies should demonstrate that the container closure system can withstand the conditions of repeated insertion and withdrawal). When designing in-use studies, conditions under which a drug product could be used, including the maximum time the drug product will be exposed to different environmental factors during use, should be considered. For samples requiring preparation, including reconstitution, dilution, or co-mixing, the in-use studies should demonstrate the stability of the product through preparation and handling under the specified storage conditions for the maximum storage period.

시험 기간, 조건, 분석절차 및 허용기준의 선정은 사용 중 기간 동안 제품 품질이 유지됨을 입증하기에 적합하다는 타당한 근거를 제시하여야 한다. 보관 조건과 인출 빈도는 최소한 사용설명서를 반영하여야 하며, 최악 조건 시나리오를 고려할 수도 있다.

The study duration, conditions and selection of the analytical procedures and acceptance criteria should be justified as suitable for demonstrating that product quality is maintained throughout the in‐use period. Storage conditions and withdrawal frequency should, at minimum, reflect the instructions-for-use or may consider a worst-case scenario.

타당한 근거가 적절히 제시되면 계획서 설계에 다른(예: 최악 조건) 접근법을 고려할 수 있다. 예를 들어, 고형 경구 제제의 경우 신청자는 사용 중 시험 대신 개방 접시 시험을 사용하는 타당성을 제시할 수 있다.

Alternative (e.g., worst-case) approaches to protocol design may be considered when appropriately justified. For example, for solid oral doses, the applicant may justify the use of open dish studies instead of an in-use study.

일반적으로 사용 중 안정성 자료는 대표성 있는 완제의약품 2개 배치에 대해 제출하여야 한다. 제품 지식과 이용 가능한 주요 안정성 자료를 고려한 위해성 평가에 근거하여, 타당한 근거가 적절히 제시되면 다른 배치 선정 접근법을 고려할 수 있다. 배치 중 최소 하나는 사용기한 말기에 가까운 것을 선정하여야 한다. 그러한 결과가 없으면, 한 배치를 제출된 안정성시험의 최종 시점에 시험하여야 한다. 신청 시점에 경과 배치 자료가 없으면, 해당 자료를 제출하겠다는 확약 또는 위해성 평가에 근거하여 그 자료가 필요하지 않을 수 있는 이유에 대한 타당성을 허가 신청 자료에 제시하여야 한다.

Generally, in-use stability data should be provided on two batches of representative drug product. Based on a risk assessment considering product knowledge and available primary stability data, alternative approaches to batch selection may be considered when appropriately justified. At least one of the batches should be chosen towards the end of its shelf life. If such results are not available, one batch should be tested at the final point of the submitted stability studies. If aged batch data are not available at time of filing, a commitment to provide the data or a justification why those data may not be required based on a risk assessment should be provided in the regulatory submission.

모든 사용 중 안정성 배치는 상업용으로 제안된 용기마개시스템(예: 다회용량 바이알, 조립된 다회용량 완제의약품-의료기기 조합) 또는 투여 장치 구성으로 제공하여야 한다. 충전량, 함량 또는 포장 단위가 다른 완제의약품에는 타당한 근거와 함께 대표, 최악 조건, 또는 브래키팅이나 매트릭싱 접근법을 적용할 수 있다(부록 1 – 축소 안정성 계획서 설계 참조).

All in-use stability batches should be provided in the container closure system proposed for commercial use (e.g., multi-dose vial, assembled multi-dose combination of a drug product with a medical device), or the administration set up. For drug products presented with different fill volumes, strengths, or presentations, a representative, worst-case or, bracketing or matrixing approach may be applied with justification (refer to Annex 1 – Reduced Stability Protocol Design).

시험에 포함하는 분석절차와 허용기준은 제안된 사용 중 기간 동안 변화할 가능성이 가장 큰 CQA를 고려하는 위험 기반 접근법으로 타당성을 제시하여야 한다(3.3항 - 안정성 지시 핵심품질특성 참조). 분석절차는 사용 목적에 적합하여야 하며, 제안된 사용 중 기간에 걸쳐 제품의 물리적, 화학적 및 미생물학적 안정성을 입증하도록 선정하여야 한다.

The analytical procedures with acceptance criteria included in the study should be justified using a risk-based approach that considers the CQAs most likely to change during the proposed in-use period (refer to Section 3.3 - Stability-Indicating Critical Quality Attributes). The analytical procedures should be suitable for the intended purpose and selected to demonstrate the physical, chemical and microbial stability of the product through the proposed in-use period.

합성 화학물질의 경우, 선정하는 물리적·화학적 품질특성은 개별 제형과 처방에 적절하여야 한다. 예를 들어, 색, 냄새, 투명도, 마개 완전성, 불용성 미립자, 입자 크기, 수분 함량, 원료의약품 함량, 분해산물 수준, 용출, 항미생물 보존제 및 항산화제 함량, pH 및 점도, 미생물 시험과 같은 특성은 해당되는 바에 따라 제형과 관련된 위험에 대한 추가 고려와 함께 시험 대상으로 고려하여야 한다.

For synthetic chemical entities, the physical and chemical quality attributes selected should be appropriate to the individual dosage form and formulation. For example, attributes such as colour, odour, clarity, closure integrity, particulate matter, particle size, moisture content, drug substance assay(s), degradation product level(s), dissolution, antimicrobial preservative and antioxidant content(s), pH and viscosity, and microbial testing should be considered for testing, as applicable with additional considerations for risk associated with dosage form.

생물의약품의 경우, 선정하는 물리적·화학적 품질특성은 개별 제형에 적절하여야 한다(18). 예를 들어, 단백질 함량, 성상, 투명도, 색, 가시적 입자 및 고분자량 물질과 같은 물리적·화학적 품질특성은 달리 타당한 근거가 없으면 시험하여야 하고, 제품 관련 변이체 또는 불순물과 미세 불용성 입자는 해당되는 경우 시험하여야 한다. 해당되는 경우 역가 시험 또는 작용 기전을 포괄하는 분석절차를 포함하여야 하며, 잠재적인 분석상 한계를 이해하고 있어야 한다. 생물의약품은 제안된 사용 중 기간에 걸쳐 미생물학적 안정성을 평가하여야 한다. 일반적으로 권장되는 시험에는 보존제 유효성 시험(PET) / 또는 항미생물 유효성 시험(AET), 또는 미생물 계수법(예: 바이오버든)이 있다.

For biologicals, the physical and chemical quality attributes selected should be appropriate to the individual dosage forms (18). For example, physical and chemical quality attributes of protein content, appearance, clarity, colour, visible particles and high molecular weight species should be tested, unless otherwise justified, while product-related variants or impurities and sub-visible particles should be tested where applicable. Potency testing, or an analytical procedure covering the mode of action, should be included where applicable and potential analytical limitations should be understood. Microbial stability should be assessed through the proposed in-use period for biologicals. Common recommended testing includes a Preservative Efficacy Test (PET) / or Antimicrobial Effectiveness Test (AET), or a microbial enumeration method (e.g., bioburden).

위험이 낮은 상황에서는 타당한 근거가 적절히 제시되고 위험 평가에 근거하는 경우 미생물 시험을 하지 않는 것의 타당성을 제시할 수 있다.

In lower risk situations, it may be possible to justify the absence of microbial testing where appropriately justified and based on an assessment of risk.

사용 중 안정성 자료는 사용 중 기간과 보관 조건의 표시가 필요한지 판단하는 데 사용하여야 한다. 사용 중 기간과 보관 조건은 지역 규정에 따라 표시기재에 기재하여야 한다.

In-use stability data should be used to determine whether a declaration of an in-use period and storage condition are necessary. The in-use period and storage conditions should be stated on the labelling in accordance with regional regulations.

설정된 사용 중 기간을 표시기재에 넣을 필요가 없는 경우도 있을 수 있다. 예를 들어, 연속 사용(간헐 투여가 아닌)을 위한 정해진 공급량이 다회용량 용기에 보관되는 조제된 경구 투여 제품은, 입증된 사용 중 안정성 자료가 제품의 의도된 사용을 위한 보관을 뒷받침하면 표시기재에 사용 중 기간을 넣지 않아도 될 수 있다.

There may be scenarios where an established in-use period may not be needed in the labelling. For example, prepared orally administered products, stored in multi-dose containers with a defined supply that is intended for continuous use (not intermittent dosing), may not need to include an in-use period on the labelling if the demonstrated in-use stability data support storage for the intended use of the product.

이 항은 표준물질, 신규 첨가제(예: 완제의약품에 처음 사용되거나 새로운 투여 경로로 사용되는 첨가제) 및 면역증강제에 대한 안정성 고려사항을 다룬다. 신규 첨가제와 면역증강제는 완제의약품 품질에 미칠 수 있는 영향이 크기 때문에 다룬다.

This section covers stability considerations for reference materials, novel excipients (e.g., those used for the first time in a drug product or through a new route of administration) and adjuvants. Novel excipients and adjuvants are discussed due to their significant potential impact on the quality of the drug product.

첨가물(예: 안정화제 및 보존제)은 원료의약품의 재시험 기간 또는 사용기한 동안, 또는 완제의약품의 사용기한 동안 분해될 수 있다. 이들 물질(첨가물)의 반응, 분해 또는 고갈이 완제의약품 품질에 나쁜 영향을 줄 것이라는 징후가 있으면 안정성 프로그램 동안 이를 모니터링하여야 한다. 일반적인 안정성시험 설계 고려사항은 3.3항 안정성 지시 핵심품질특성을 참조한다.

Additives (e.g., stabilisers and preservatives) may degrade during the re-test period or shelf life of the drug substance or the shelf life of the drug product. These materials (additives) should be monitored during the stability program if there is an indication that their reaction, degradation, or depletion will adversely affect the quality of the drug product. Refer to Section 3.3 Stability-Indicating Critical Quality Attributes for general stability study design considerations.

보관된 중간체, 원료의약품 또는 완제의약품의 품질특성을 관리하는 데 사용하는 표준물질(ICH Q2/Q14에 정의된 바와 같음)은 과학적으로 유효한 결과를 얻을 수 있도록 충분히 균질하고 안정하여야 한다. 표준물질의 처방, 재료 조성, 보관 조건 및/또는 용기마개시스템이 원료의약품 또는 완제의약품과 다르면, 그 차이를 반영한 사용 기간을 설정한 별도의 표준물질 안정성 프로그램이 필요할 수 있다. 외부에서 조달한, 특성이 잘 분석된 표준물질은 안정성과 보관에 관한 제조업자의 권고를 따라야 하며 품질경영시스템 내에서 관리하여야 한다(예: 약전 표준물질). 자체 표준물질의 사용 기간을 뒷받침하는 안정성 자료가 있어야 한다. 이 자료는 일반적으로 생물의약품은 허가 신청 자료와 함께 제출하고, 합성 의약품은 의약품 품질시스템(PQS) 내에서 관리한다.

Reference materials (as defined in ICH Q2/Q14), that are used to control the quality attributes of a stored intermediate, drug substance, or drug product should be sufficiently homogenous and stable to ensure scientifically valid results are achieved. If the formulation, material composition, storage condition and/or container closure system for the reference material is different from the drug substance or drug product, a specific reference material stability program may be needed, with an established use period that reflects the differences. Externally sourced, well-characterised reference materials should follow manufacturer recommendations for stability and storage and should be managed within the quality management system (e.g., pharmacopeial materials). Stability data should be available to support the use period of the in-house reference material. These data are generally provided with the regulatory submission for biologicals and managed within the pharmaceutical quality system (PQS) for synthetics.

합성 화학 원료의약품, 중간체 및 완제의약품 표준물질의 사용 기간은 의약품 품질시스템(PQS) 하에서 확립된 관리전략에 따라 적절한 안정성 자료와 재적격성 평가를 통해 연장할 수 있다. 합성 표준물질은 원료의약품 및 완제의약품보다 더 보수적인 보관 조건에서 보관할 수 있다.

The use period of a synthetic chemical drug substance, intermediate and drug product reference material may be extended through acceptable stability data and requalification according to established control strategy under a PQS. A synthetic reference material may be stored under more conservative storage conditions than the drug substance and drug product.

생물학적 표준물질을 해당 원료의약품, 중간체 또는 완제의약품의 보관 조건에서 보관하는 경우, 그 사용 기간은 일반적으로 확보된 장기 안정성 자료로 뒷받침되어야 한다. 특성이 잘 규명된 원료의약품 또는 완제의약품을 자체 표준물질로 사용하고 보관 조건이 원료의약품 또는 완제의약품의 보관 조건과 같은 경우, 원료의약품 또는 완제의약품의 안정성 자료로 표준물질 사용 기간을 뒷받침할 수 있으며, 표준물질에 특정한 추가 안정성시험은 필요하지 않다.

The use period of a biological reference material, when kept under conditions used to store the corresponding drug substance, intermediate or drug product, should generally be supported by available long-term stability data. When a well-characterised drug substance or drug product is used as an in-house reference material and the storage conditions are the same as that used to store the drug substance or drug product, the drug substance or drug product stability data may support the reference material use period, without a need for additional reference material specific stability testing.

대체 보관 조건을 적용하면 자체 생물학적 표준물질의 사용 기간을 원료의약품, 중간체 또는 완제의약품의 재시험 기간 또는 사용기한 이후로 연장할 수 있다(예: 원료의약품 또는 완제의약품 보관 조건보다 충분히 낮은 온도에서 보관하여 안정화하는 경우). 대체 보관 조건은 그 조건 자체의 장기 안정성 자료 또는 자료의 경향 분석이 가능한 동시 안정성시험 전략으로 타당성을 입증하여야 한다. 표준물질 사용 기간은 계획서(예: 적격성 평가)에 따른 적절한 안정성 자료를 통해 연장할 수 있다.

Alternative storage conditions may extend the use period of in-house biological reference materials beyond the re-test period or shelf life of the drug substance, intermediate, or drug product (e.g., stabilising storage at a sufficiently lower temperature than the drug substance or drug product storage condition). The alternative storage condition should be justified with its own long-term stability data or a concurrent stability testing strategy that allows for a trend analysis of the data. The reference material use period may be extended through acceptable stability data according to a protocol (e.g., qualification).

원료의약품 또는 완제의약품의 안정성 지표 핵심품질특성(예: 역가)을 표준물질에 대한 상대값으로 관리하는 경우, 원료의약품 또는 완제의약품의 안정성 프로파일이 표류하지 않도록 표준물질의 안정성에 대하여 더 엄격한 안정성 허용기준과 경향 분석을 포함한 위험 기반 접근법을 고려하여야 한다.

In situations where a drug substance or product’s stability-indicating critical quality attribute (e.g., potency) is being controlled relative to a reference material, a risk-based approach, including more stringent stability acceptance criteria and trend analyses, should be considered for the reference material’s stability to prevent drift in the stability profile of the drug substance or product.

신규 첨가제는 완제의약품의 안정성에 미치는 영향을 평가하여야 하며, 이 가이드라인의 해당 항(3항 - 안정성 계획서 설계, 6항 - 시험 주기, 7항 - 보관 조건 참조)에 기술된 권고에 따라 관련 정보를 허가 신청 자료에 포함하여야 한다. 첨가제 자체가 단백질(예: 알부민)이고 생물학적 원료의약품과 함께 사용되는 경우, 첨가제의 알려진 분해 프로파일과 그것이 생물학적 원료의약품 또는 완제의약품에 미치는 영향을 명확히 하기 위한 추가 위해성 평가를 제출하여야 한다. 단백질 기반 첨가제의 경우, 완제의약품 안정성시험에서는 잠재적인 단백질-첨가제 상호작용, 완제의약품 중 온전한 첨가제의 양, 완제의약품 면역원성에 미치는 영향 및 공정 관련 불순물을 가릴 가능성을 다루어야 한다.

Novel excipients should be evaluated for their impact on the stability of the drug product and relevant information should be included in the regulatory submission following the recommendations described in the applicable sections within this guideline (refer to Section 3 - Stability Protocol Design, Section 6 - Testing Frequency and Section 7 - Storage Conditions). If the excipient itself is a protein (e.g., albumin) and used with a biological drug substance, additional risk assessments should be provided to clarify the known degradation profile of the excipient and its impact on the biological drug substance or drug product. For protein-based excipients, the drug product stability studies should address their potential protein-excipient interaction, quantity of intact excipient in the drug product and impact on drug product immunogenicity as well as their potential for masking process related impurities.

백신의 허가 신청 자료에는 면역증강제 안정성 자료를 제출하여야 한다. 면역증강제의 안정성은 정식 안정성시험으로 평가하여야 한다. 면역증강제의 안정성을 판단하는 대체 전략을 적용할 수 있다면, 신청자는 규제당국과 조기에 협의하는 것을 고려하여야 한다.

Adjuvant stability data should be provided in the regulatory submissions for vaccines. Stability of the adjuvant should be assessed by formal stability studies. If alternative strategies for determining stability of the adjuvant are potentially applicable, the applicant should consider early engagement with the regulatory authority.

안정성시험은 제형/제품 형태에 따라 달라지며, 면역증강제와 함께 제제화한 백신 완제의약품은 면역증강제가 백신 완제의약품과 별도의 바이알로 공급되는 제형과는 고려사항이 다르다. 제조소에서 원료의약품과 혼합하여 면역증강 백신 완제의약품을 만드는 면역증강제의 경우, 1차 용기에 든 면역증강 백신의 사용기한을 뒷받침하는 자료가 요구된다. 항원이 면역증강제에 흡착되는 데 의존하는 면역증강 백신(예: 알룸/항원 혼합물)의 경우, 해당되면 안정성 모니터링에서 항원 흡착/결합 정도와 보관 중 면역증강제로부터 항원이 해리되는 정도를 고려하여야 한다.

The stability studies will depend on the formulation/presentation, where vaccine drug product formulated with the adjuvant will have different consideration to formulations where the adjuvant is provided in a separate vial to the vaccine drug product. For adjuvants that are mixed with the drug substance at the production site to derive the adjuvanted vaccine drug product, data that support shelf life of the adjuvanted vaccine in the primary container is required. In case of adjuvanted vaccines that depend on antigen adsorption to the adjuvant (e.g., alum/antigen mixture) stability monitoring should consider the degree of antigen adsorption/binding and extent of dissociation of antigen from the adjuvant upon storage, where relevant.

면역증강제와 백신 항원(백신 구성성분)이 별도 용기로 공급되는 경우, 각 구성성분의 안정성은 각 백신 구성성분의 보관 기간과 보관 조건을 반영한 적절한 사전 규정 계획서에 따라 평가하여야 한다.

When the adjuvant and vaccine antigen (vaccine components) are supplied in separate containers, the stability of each component should be assessed following appropriate pre-defined protocols that reflect storage duration and storage conditions of each vaccine component.

면역증강제-항원 혼합물을 조제 직후 투여하지 않는 경우에는 혼합물의 사용 중 안정성을 평가하여야 하며, 의도한 사용 중 조건과 기간에서 수행하여야 한다(11항 – 사용 중 안정성 참조). 면역증강제/백신 항원 혼합물 중 면역증강제의 완전성을 평가하기 위한 적절한 허용기준을 설정하는 것이 중요하다. 사용 중 안정성시험에서 얻은 자료는 혼합 백신의 사용 설명을 뒷받침한다.

The in-use stability of the adjuvant-antigen mixture should be assessed in the situation when the mixture is not administered immediately after preparation and should be performed at the intended in-use conditions and period (refer to Section 11 – In-Use Stability). It is important to set appropriate acceptance criteria to assess integrity of the adjuvant in the adjuvant/vaccine antigen mixture. The data generated in the in-use stability studies will support the instructions for use of the admixed vaccine.

안정성 자료는 제품 수명주기 전반에 걸쳐 여러 목적으로 얻는다. 안정성 정보의 제시와 평가에는 체계적인 접근법을 채택하여야 한다. 이 항은 권장 보관 조건의 장기 자료에 근거하여 원료의약품의 재시험 기간 또는 사용기한과 완제의약품의 사용기한을 설정하기 위한 안정성 자료 평가에 중점을 둔다. 신청 시점의 최소 안정성 자료는 3항 - 안정성 계획서 설계, 표 1을 참조한다. 또는 권장 보관 조건의 장기 안정성 자료가 제한적인 경우, 재시험 기간 또는 사용기한은 다음에 근거하여 제안할 수 있다.

Stability data are obtained for multiple purposes throughout the product lifecycle. A systematic approach should be adopted in the presentation and evaluation of the stability information. This section focuses on the evaluation of stability data to establish a re-test period or shelf life for drug substance and the shelf life for drug product based on long-term data at the recommended storage condition. Refer to Section 3 - Stability Protocol Design, Table 1 for the minimum stability data at the time of submission. Alternatively, when there is limited long-term stability data at the recommended storage condition, the re-test period or shelf life can be proposed based on:

포괄적인 안정성 자료 평가에서는 보관되는 모든 중간체, 공정 보관 시간, 장기 보관 조건을 벗어난 모든 단기 보관을 고려하여야 하며, 여기에는 보관 조건 일탈 위험과 환자 투여 완료까지의 제품 조작(사용 중 안정성)이 포함된다.

A comprehensive stability data evaluation should take into consideration any stored intermediates, process hold times, any short-term storage outside of the long-term storage conditions, including the risk of excursions to the storage conditions and manipulations of the product to the completion of administration to the patient (in-use stability).

배치를 단일 요인으로 하는 최소 3개 주요 배치의 안정성 자료가 있는 원료의약품 및 완제의약품과, 완전 설계를 적용한 다요인 제품(예: 같은 원료의약품을 사용하되 충전량, 농도, 용기마개 시스템 치수 등이 다른 제품)의 자료 평가에 관한 지침을 제공한다. 또한 배치 간 변동 정도와 그 밖의 요인은 향후 생산 배치가 재시험 기간 또는 사용기한 동안 허용기준 이내로 유지될 것이라는 신뢰도에 영향을 미친다. 축소 설계 시험을 적용한 다요인 제품은 부록 1 - 축소 안정성 계획서 설계에서 다룬다.

Guidance is provided for the data evaluation of drug substance and drug product that have stability data from at least three primary batches with batch as a single factor, and multi-factor products with full design (for example, products with the same drug substance at different fill volumes, varied concentration, container closure system dimensions, etc.). In addition, the degree of variability between batches and other factors affect the confidence that a future production batch will remain within acceptance criteria throughout its re-test period or shelf life. Multi-factor products with reduced design studies are discussed in Annex 1 - Reduced Stability Protocol Design.

외삽 및 모델링 원칙을 첨단바이오의약품(ATMP)이나 백신 같은 다른 제품 유형에 적용할 수 있다고 판단하는 경우, 신청자는 규제당국과 조기에 협의하여야 한다.

When the principles for extrapolation and modelling are considered to apply to other product types, such as ATMPs or vaccines, the applicant should seek early engagement with the regulatory authority.

재시험 기간은 일반적으로 합성 화학 물질 원료의약품에 사용기한 설정의 대안으로 적용된다. 이 접근법은 타당한 경우 안정성 프로파일이 잘 이해된 생물의약품 원료의약품에 대해서도 특정 사례에서 제안할 수 있다. 생물의약품 원료의약품에 재시험 기간을 적용할 수 있는 예로는, 동결 보관하며 보관 기간 동안 제품 품질에 변화가 거의 또는 전혀 없는, 특성이 잘 규명된 IgG 치료용 단일클론항체가 있다.

A re-test period is normally applicable to drug substances of synthetic chemical entities as an alternative to establishing a shelf life. This approach may also be proposed in certain cases for the drug substances of biologicals with a well understood stability profile, where justified. An example where a re-test period may apply for a biological drug substance is a well characterised IgG therapeutic monoclonal antibody that is stored frozen and shows little to no change in product quality over the duration of storage.

사용기한의 시작은 제조일이어야 하며, 제조일은 원료의약품을 다른 성분과 혼합하는 첫 제조 단계의 날짜로 정의한다. 지역 요건에 따라 다음 접근법을 고려한다.

The start of shelf life should be the date of production, which is defined as the date of the first manufacturing step that combines drug substance with other ingredients. In accordance with regional requirements, consider the following approaches:

추가 공정 전에 완제의약품 중간체 보관 단계가 있고 사용기한 시작이 위와 같이 정의되지 않는 경우, 이를 명시하고 타당성을 입증하여야 하며, 완제의약품 중간체의 누적 최대 보관 시간을 대표하는 배치의 완제의약품 안정성 프로그램에 포함하여야 한다.

In the case of a drug product intermediate storage step before further processing and when the start of shelf life is not defined as described above, these should be declared and justified and included in the drug product stability program of batches that represent the cumulative maximum holding times of drug product intermediates.

생물의약품 완제의약품의 사용기한은 제조일에 시작한다(예: 액상 완제의약품의 경우 여과일 및/또는 충전일). 완제의약품 충전 작업이 하루를 넘겨 진행되는 경우에는 충전 작업 첫날을 제조일로 본다. 타당성이 입증되면 사용기한 시작을 정하는 다른 접근법을 사용할 수 있다.

The start of shelf life for biological drug products begin on the date of manufacture e.g., date of filtration and/or filling for a liquid drug product. When the drug product filling operation takes place over more than one day, then the initial date of the filling operation is taken as the date of manufacture. Other approaches used to define the start of shelf life can be used if justified.

재시험 기간 또는 사용기한을 설정하기 위하여 주요 안정성시험과 보조 안정성시험의 모든 안정성 자료를 평가하여야 한다. 통계적 평가에는 모든 주요 안정성시험과 확보된 모든 생산 규모 시험을 포함하여야 하며, 해당되는 경우 안정성 프로그램에 포함된 배치의 추가 보조 자료로 보완하여야 한다(4항 - 배치 선정 참조). 재시험 기간 또는 사용기한을 설정하기 위하여 권장 보관 조건에서 시간에 따라 변할 가능성이 있는 것으로 나타난 CQA의 안정성 프로파일을 평가하여야 한다. 각 CQA는 개별적으로 평가하여야 하며, 사용기한 또는 재시험 기간을 제안하기 위하여 결과를 종합적으로 평가하여야 한다. 제안하는 재시험 기간 또는 사용기한은 어느 한 특성에 대해 예측된 기간을 넘어서는 안 된다.

All stability data from the primary and supportive stability studies should be evaluated to establish a re-test period or shelf life. The statistical evaluation should include all primary stability studies, any available production scale studies and supplemented, when applicable, with additional supportive data from batches included in the stability programme (refer to Section 4 - Selection of Batches). The stability profiles for the CQAs shown to potentially change over time at the recommended storage conditions should be evaluated to establish the re-test period or shelf life. Each CQA should be assessed separately, and an overall assessment should be made of findings for the purposes of proposing a shelf life or re-test period. The re-test period or shelf life proposed should not exceed that predicted for any single attribute.

정량 분석절차의 자료는 적절한 통계 도구로 평가하여야 하며, 통계 분석에 적합하지 않을 수 있는 반정량 또는 정성 분석절차의 결과도 평가하여야 한다. 개별 배치 간 변동 정도와 자료 시점의 수는 향후 생산 배치가 설정된 재시험 기간 또는 사용기한 동안 기준 이내로 유지될 것이라는 신뢰도에 영향을 미친다(24).

Data from quantitative analytical procedures should be evaluated using appropriate statistical tools; whereas results from semi-quantitative or qualitative analytical procedures, which may not be amenable to statistical analysis, should also be evaluated. The degree of variability across individual batches and the number of data time-points affects the confidence that a future production batch will remain within specification throughout the established re-test period or shelf life (24).

원료, 중간체 또는 완제의 배치로부터 재시험 기간 또는 사용기한을 설정하기 위해 안정성 자료를 평가하는 타당한 통계 방법은 많다. 사용한 통계 방법론은 제품 유형, 분석에 사용한 자료 세트(배치, 시험 설계 요인 등) 및 평가 목적에 적합함을 입증하여야 한다. 다음 항에서는 일반적으로 사용되는 접근법 일부를 개괄하며, 모든 상황을 다루지는 않는다(26, 27).

There are many valid statistical methods to evaluate stability data to set a re-test period or shelf life from batches of substances, intermediates, or products. The statistical methodology used should be justified as suitable for the product type, the data set used for the analysis (batches, study design factors, etc.) and the purpose of the evaluation. The following sections outline selected, commonly used approaches and do not cover all situations (26, 27).

장기 조건에서 보관한 각 주요 배치는 재시험 기간 또는 사용기한을 설정하기 위하여 개별적으로 평가할 수 있다. 배치 간 또는 다른 요인이나 요인 조합 간에 자료 통합을 불가능하게 하는 안정성 차이가 관찰되는 경우, 제안하는 재시험 기간 또는 사용기한은 어느 배치, 다른 요인 또는 요인 조합이 뒷받침하는 가장 이른(최악의 경우) 기간을 넘어서는 안 된다. 권장 보관 조건에서 시간에 따라 선형 패턴으로 변할 것으로 예상되는 정량 특성 또는 선형 패턴을 따르는 로그 변환 자료의 경우, 자료를 평가하는 한 가지 접근법은 선형 회귀 분석이다. 시간에 따른 선형 관계 가정과 변수의 정규분포 가정이 적절한지는 회귀선의 잔차 평가(적합도)로 뒷받침할 수 있다.

Each primary batch, stored under the long-term conditions, may be evaluated individually to establish the re-test period or shelf life. Where there are differences in stability observed among batches or among other factors or factor combinations that preclude the combining of data, the proposed re-test period or shelf life should not exceed the earliest time (worst-case) period supported by any batch, other factor, or factor combination. For quantitative attributes expected to change with time following a linear pattern or log transformed data that follow a linear pattern at the recommended storage condition, an approach for evaluating the data is by linear regression analysis. The appropriateness of the assumed linear relationship over time and normal distribution of the variables may be supported by evaluation of the residuals for the regression line (goodness of fit).

정량 특성의 분석은 평균에 대한 95% 퍼센트 신뢰한계가 제안된 허용기준과 교차하는 가장 이른 시점을 구하여 수행할 수 있다. 상한 및 하한 허용기준이 있는 특성에는 양측 95% 신뢰한계가 권장된다. 일반적으로 평가 대상 개별 배치마다 평균에 대한 신뢰한계가 허용한계와 교차하는 시점을 구한다(부록 2 안정성 모델링의 개별 배치 예시 참조). 이 접근법을 사용하면 상한과 하한을 각각 단측 한계로 보고 해당 상한 및 하한 허용기준에 대해 개별적으로 평가할 수 있다. 순도/불순물처럼 하한 또는 상한 허용기준만 있는 특성에는 단측 95% 신뢰한계가 권장된다.

Analyses of a quantitative attribute can be performed by determining the earliest time at which the 95% percent confidence limit for the mean intersects the proposed acceptance criterion. For attributes with upper and lower acceptance criteria, a two-sided 95% confidence limit is recommended. The point at which the confidence limits for the mean intersects the acceptance limit for each individual batch under evaluation is generally determined (illustrated in Annex-2 Stability Modelling for an individual batch example). Using this approach, the upper and lower limits may each be evaluated individually as one-sided limits against their respective upper and lower acceptance criteria. For attributes with only a lower or an upper acceptance criterion, such as those for purity/impurity, a one-sided 95% confidence limit is recommended.

개별 배치의 재시험 기간 또는 사용기한은 먼저 개별 절편, 개별 기울기 및 모든 배치에서 계산한 통합 평균제곱오차로 추정하여야 한다. 각 배치의 추정 재시험 기간 또는 사용기한이 제안한 기간보다 길면, 제안한 재시험 기간 또는 사용기한은 일반적으로 적절한 것으로 본다. 그러나 추정 재시험 기간 또는 사용기한 중 하나 이상이 제안한 기간보다 짧으면, 더 긴 재시험 기간 또는 사용기한을 추정하기 위해 배치를 통합할 수 있는지 판단하는 통계 검정을 수행할 수 있다.

Re-test period or shelf life for individual batches should first be estimated with individual intercepts, individual slopes and the pooled mean square error calculated from all batches. If each batch has an estimated re-test period or shelf life longer than that proposed, the proposed re-test period or shelf life will generally be considered appropriate. If, however, one or more of the estimated re-test periods or shelf lives are shorter than that proposed, a statistical test can be performed to determine whether the batches can be combined to estimate a longer re-test period or shelf life.

통계적 평가에서는 여러 대표 배치의 자료를 하나의 전체 추정값으로 통합하는 것이 유리할 수 있다. 선형 회귀 분석은 단일 배치에서 특성의 선형 안정성 프로파일을 정의하는 모수에 대한 검정을 제공하며, 그 모수를 통합할 수 있는지를 먼저 시간에 따른 변화 또는 기울기, 이어서 y 절편 순으로 판단하게 한다. 서로 다른 배치의 자료를 통합할 수 있는지 평가하기 위한 적절한 통계 접근법을 사전에 정하고 타당성을 입증하여야 한다(22, 23). 추가 통계 고려사항은 부록 2 - 안정성 모델링을 참조한다. 해당되는 경우, 선택한 절차의 통계적 성질이 적절함을 입증하는 데 모의실험 연구가 유용할 수 있다(25).

For the statistical evaluation, it may be advantageous to combine the data from different representative batches into one overall estimate. A linear regression analysis provides a test for the parameters that define the linear stability profile of an attribute from a single batch and whether they can be combined to determine: first the change over time or slope followed by the y-intercept. An appropriate statistical approach should be prospectively defined and justified to evaluate the ability of combining data from different batches (22, 23). Refer to Annex 2 - Stability Modelling for additional statistical considerations. A simulation study can be useful, if applicable, to demonstrate that the statistical properties of the procedure selected are appropriate (25).

분해 동역학이 복잡하고 감속하는 경우(예: 초기의 빠른 속도에 이어 더 느린 장기 속도가 나타나는 이상성 분해 프로파일, 또는 자료가 정체 프로파일을 보일 수 있는 경우), 선형 회귀가 최악의 경우의 사용기한 또는 재시험 기간을 제공할 때에는 선형 회귀 분석을 제안할 수 있다. 특성과 시간 사이 관계의 성질에 따라 선형 회귀 분석을 위해 자료를 변환하여야 하는지가 결정된다. 이 관계는 산술 척도 또는 로그 척도에서 선형 또는 비선형 함수로 나타낼 수 있다. 경우에 따라 비선형 회귀가 실제 관계를 더 잘 반영할 수 있다. 일부 경우에는 정체 자료에 선형 함수를 적합시키면 정체 구간 이후의 자료점이 회귀선을 후반 시점 쪽으로 치우치게 할 수 있음에 유의하여야 한다.

When the degradation kinetics are complex and decelerating (e.g., a biphasic degradation profile characterised by fast initial rate followed by a slower longer-term rate or when the data that may show a plateauing profile), a linear regression analysis could be proposed when the linear regression provides a worst-case shelf life or re-test period. The nature of the relationship between an attribute and time will determine whether data should be transformed for linear regression analysis. The relationship can be represented by a linear or non-linear function on an arithmetic or logarithmic scale. In some cases, a non-linear regression can better reflect the true relationship. It should be noted that in some instances if a linear function is fit to plateauing data, data points beyond the plateau could skew the regression line towards later timepoints.

이 항은 선형 회귀 분석을 기술하지만, 타당성이 있으면 다른 접근법(예: 비선형 회귀)을 사용할 수 있다. 척도 변환을 사용하는 경우, 모든 배치와 (적절한 경우) 통합 배치가 추정된 분해 프로파일에 적합한지를 평가하는 통계 방법을 사전에 적용하여야 한다. 비선형 모델의 변환은 과학적 관점(예: 특성 및/또는 분석절차에 대한 이해)에서 타당성을 입증하여야 한다.

Whereas this section describes linear regression analysis, other approaches may be used (e.g., nonlinear regression) with justification. When scale of transformation is used, statistical methods should be prospectively employed to evaluate the goodness of fit on all batches and combined batches (where appropriate) to the inferred degradation profile. Transformation of a non-linear model should be justified from a scientific perspective (e.g., understanding of the attribute and/or analytical procedure).

외삽은 알려진 자료 세트를 사용하여 향후 자료에 관한 정보를 추론하는 것으로, 일정한 조건에서 합성의약품과 생물의약품에 적용할 수 있는 안정성 모델링의 한 형태이다. 허가 신청 자료에서 외삽으로 장기 자료가 포괄하는 기간을 넘어 사용기한을 연장하는 것을 제안할 수 있다. 안정성 자료의 외삽이 적절한지는 제품 유형에 대한 이해 정도, 안정성 지표 특성과 시간에 따른 변화에 관한 관련 지식, 수학적 또는 그 밖의 계산 모델 유형의 적합도, 그리고 추가 시점, 추가 배치 또는 사전 지식을 포함할 수 있는 관련 뒷받침 자료의 존재 여부에 달려 있다. 관련 뒷받침 자료에는 주요 안정성 배치와 (1) 비교 가능한 제형으로 제조되었거나, (2) 더 작은 규모로 제조되었거나, (3) 유사한 용기마개 시스템으로 포장된 개발 배치의 만족스러운 장기 자료가 포함된다.

Extrapolation is the practice of using a known data set to infer information about future data and is a form of stability modelling that, under certain conditions, may be applicable to synthetics and biologicals. Extension of shelf life beyond the period covered by long-term data, by extrapolation, can be proposed in the regulatory submission. Whether extrapolation of stability data is appropriate depends on the extent of understanding for the product type, relevant knowledge about the stability-indicating attributes and any change over time, the goodness of fit of any mathematical or other computational model type, and the existence of relevant supporting data that may include additional timepoints, additional batches or prior knowledge. Relevant supporting data include satisfactory long-term data from development batches that are (1) made with a comparable formulation to, (2) manufactured on a smaller scale than, or (3) packaged in a container closure system similar to that of the primary stability batches.

합성의약품의 경우, 원료의약품 또는 완제의약품의 일부 정량 화학적 특성(예: 함량, 화학적 분해산물, 보존제 함량)은 일반적으로 장기 보관 중 0차 반응 동역학을 따른다고 가정할 수 있다. 그 밖의 정량 특성(예: pH, 용출)의 동역학은 일반적으로 알려져 있지 않지만, 적절하면 같은 통계 분석을 적용할 수 있다. 정성 특성과 미생물학적 특성은 이러한 통계 분석에 적합하지 않다. 생물학적 및 면역학적 특성은 0차 반응 동역학을 따른다고 가정할 수 없어 일반적으로 외삽에 적합하지 않으므로, 의사결정 나무 접근법은 생물의약품에 권장되지 않는다.

For synthetics, certain quantitative chemical attributes (e.g., assay, chemical degradation products, preservative content) for a drug substance or product can generally be assumed to follow zero-order kinetics during long-term storage. Although the kinetics of other quantitative attributes (e.g., pH, dissolution) are generally not known, the same statistical analysis can be applied, if appropriate. Qualitative attributes and microbiological attributes are not amenable to this kind of statistical analysis. The decision tree approach would not be recommended for biological products because biological and immunological attributes are generally not amenable to extrapolation, as they cannot be assumed to follow zero order kinetics.

시간에 따라 통계적으로 유의하거나 의미 있는 변화가 없는, 특성이 잘 규명된 일부 생물의약품의 경우, 13.2.9항 – 생물의약품의 외삽에 기술된 위해성 평가 기준과 뒷받침하는 장기 개발 자료를 사용하여 외삽이 가능할 수 있다.

For certain well characterised biologicals that have no statistically significant or meaningful change over time, extrapolation may be possible using the risk assessment criteria and supporting long term development data, as outlined in Section 13.2.9 – Extrapolation of Biologicals.

안정성 자료의 외삽은 확보된 장기 자료가 포괄하는 기간 이후에도 같은 변화 프로파일이 계속 적용되고, 향후 배치에도 적용될 수 있다고 가정한다. 가정한 변화 프로파일이 올바른지는 특히 안정성 자료가 제한적일 때 핵심적인 고려사항이다. 모든 외삽은 타당성을 입증하여야 하며, 사전 지식에 근거할 수 있는 과학 기반 근거를 갖추어야 한다.

An extrapolation of stability data assumes that the same change profile will continue to apply beyond the period covered by available long-term data and should be applicable to future batches. The correctness of the assumed change profile is a critical consideration, especially when stability data are limited. Any extrapolation should be justified and have a science-based rationale that may be based on prior knowledge.

이 항에 기술된 방법론을 장기 안정성 자료의 외삽에 사용할 수 있다. 장기 자료에 맞는 회귀선 또는 곡선을 추정할 때 자료 자체가 가정한 변화 패턴이 올바른지를 확인하는 수단이 되며, 기존 자료가 추정된 선 또는 곡선에 적합한지(또는 동등한 타당한 통계 방법)를 평가하고 향후 배치가 추정된 안정성 프로파일 안에 놓일 것이라는 신뢰를 제공하기 위하여 통계 방법을 적용하여야 한다(부록 2, A2-1항 - 단일 또는 다요인 시험 설계의 안정성 자료에 대한 통계적 평가 참조). 주요 배치의 장기 자료가 포괄하는 기간을 넘어서는 이러한 내부 확인이 불가능하지만, 추정된 경향은 사전 지식으로 뒷받침할 수 있다.

The methodologies outlined in this section may be used to extrapolate the long-term stability data. When estimating a regression line or curve to fit the long-term data, the data themselves provide a check on the correctness of the assumed change pattern, and statistical methods should be applied to evaluate the goodness of fit (or an equivalent valid statistical method) of the existing data to the inferred line or curve and to provide confidence that future batches will lie within the inferred stability profile (refer to Annex 2, Section A2-1 - Statistical Evaluation of Stability Data from Single or Multi-factor Study Designs). No such internal check is possible beyond the period covered by long-term data from primary batches, though an inferred trend may be supported by prior knowledge.

부록 2에 언급된 것과 같은 고급 안정성 모델링(부록 2 - A2-2항 고급 안정성 모델링)도 고려할 수 있다.

Enhanced stability modelling, such as those referenced in Annex 2 (Annex 2- Section A2-2 Enhanced Stability Modelling) may also be considered.

외삽에 근거하여 제안한 모든 사용기한 또는 재시험 기간은 추가 장기 안정성 자료가 확보되는 대로 그 자료로 확인하여야 한다.

Any shelf life or re-test period proposed based on extrapolation should be verified by additional long-term stability data as these data become available.

장기 안정성 자료가 포괄하는 기간을 넘어 자료를 적절히 외삽하기 위한 도구로 의사결정 나무(그림 4)를 사용하는 체계적인 접근법을 제공한다. 의사결정 나무는 실온 또는 냉장 조건에서 장기 보관되며 장기 안정성 자료 외에 가속 보관 조건의 안정성 자료가 있는 합성 화학 물질에 적용하기 위한 것이다. 의사결정 나무는 다른 제품이나 다른 장기 조건(예: 생물의약품 또는 동결 보관)에는 적용하지 않는다. 의사결정 나무는 장기 안정성 자료의 통계 분석을 보완하는 접근법이다. 의사결정 나무 접근법은 제한적인 외삽을 제공할 수 있으나, 다른 모델링 방법론을 사용하면 이 제한을 넘어 더 많이 외삽할 수 있다(부록 2 –안정성 모델링 참조).

A systematic approach using a decision tree (Figure 4) is provided as a tool for appropriate data extrapolation beyond the period covered by long-term stability data. The decision tree is intended to apply to synthetic chemical entities that are stored long-term at room temperature or refrigerated conditions and that have stability data at an accelerated storage condition in addition to the long-term stability data. The decision tree is not intended for other products or other long-term conditions (e.g., biologicals or frozen storage). The decision tree provides a complementary approach to the statistical analysis of long-term stability data. The decision tree approach may provide some limited extrapolation though greater extrapolation beyond these stated limits may be possible using other modelling methodologies (refer to Annex 2 –Stability Modelling).

의사결정 나무를 사용하려면, 배치 간 및 배치 내 변동이 권장 보관 조건에서 제안한 재시험 기간 또는 사용기한에 안정성 프로파일이 특성 기준을 충족한다는 합리적인 신뢰를 줄 수 있어야 한다. “실온”이라는 용어는 일반적인 통상 환경을 가리키며, 표시기재의 보관 문구로 해석해서는 안 된다(14항 – 표시기재 참조).

To use the decision tree, the variability between and within batches should allow reasonable confidence that the stability profile meets the attribute specification at the proposed re-test period or shelf life under the recommended storage conditions. The term “room temperature” refers to the general customary environment and should not be inferred to be the storage statement for labelling (refer to Section 14 – Labelling).

의사결정 나무를 외삽에 사용하는 경우, 사용기한 기준의 각 특성을 체계적으로 평가하여야 한다. 평가는 가속 조건 및 적절한 경우 중간 조건에서의 유의한 변화부터 시작하여, 장기 자료의 경향과 변동으로 진행한다. 장기 자료가 포괄하는 기간을 넘어 재시험 기간 또는 사용기한을 외삽하는 것이 적절할 수 있는 상황을 기술한다. 정량할 수 없는 특성이 가속 보관 조건에서 유의한 변화 가능성을 보이면 의사결정 나무를 사용할 수 없다.

When the decision tree is used for extrapolation, each attribute on the shelf life specification should be systematically evaluated. The assessment should begin with any significant change at the accelerated condition and, if appropriate, at an intermediate condition, and progresses through the trends and variability of the long-term data. The circumstances are delineated under which extrapolation of re-test period or shelf life beyond the period covered by long-term data can be appropriate. If any attribute that is not quantifiable shows potential for significant change at the accelerated storage condition, then the decision tree cannot be used.

다음 소절에서는 의사결정 나무 접근법과 그림에 나타낸 시나리오를 기술한다.

The following subsections describe the decision tree approach, and the scenarios illustrated.

가속 조건에서 유의한 변화가 일어나지 않는 경우, 재시험 기간 또는 사용기한은 장기 자료와 가속 자료의 성격에 따라 달라진다. 이는 가속 조건에서 유의한 변화가 일어나지 않는 실온 및 냉장 원료의약품과 완제의약품에 적용된다.

Where no significant change occurs at the accelerated condition, the re-test period or shelf life would depend on the nature of the long-term and accelerated data. This applies to room temperature and refrigerated drug substances and drug products where no significant change occurs at the accelerated condition.

어느 특성에 대한 장기 자료와 가속 자료에서 시간에 따른 변화가 거의 또는 전혀 없고 변동도 거의 또는 전혀 없는 경우, 원료의약품 또는 완제의약품이 제안한 재시험 기간 또는 사용기한 동안 그 특성의 허용기준 이내에 충분히 머무를 것이 분명할 수 있다. 이러한 경우 통계 분석은 일반적으로 불필요한 것으로 보지만, 생략에 대한 타당성을 제시하여야 한다. 타당성에는 변화 패턴 또는 변화 없음, 가속 자료의 관련성, 질량 균형 및/또는 그 밖의 뒷받침 자료에 관한 논의가 포함될 수 있다. 장기 자료가 포괄하는 기간을 넘어 재시험 기간 또는 사용기한을 외삽하는 것을 제안할 수 있다. 실온 보관 제품의 경우, 제안하는 재시험 기간 또는 사용기한은 장기 자료가 포괄하는 기간의 최대 2배까지 할 수 있으나, 그 기간을 12개월 넘게 초과해서는 안 된다.

Where the long-term data and accelerated data for an attribute show little or no change over time and little or no variability, it might be apparent that the drug substance or product will remain well within the acceptance criteria for that attribute during the proposed re-test period or shelf life. In these circumstances, a statistical analysis is normally considered unnecessary but justification for the omission should be provided. Justification can include a discussion of the change pattern or lack of change, relevance of the accelerated data, mass balance, and/or other supporting data. Extrapolation of the re-test period or shelf life beyond the period covered by long-term data can be proposed. The proposed re-test period or shelf life can be up to two times for products stored at room temperature, but should not be more than 12 months beyond, the period covered by long-term data.

냉장 원료의약품 또는 완제의약품의 경우, 장기 자료와 가속 자료에서 시간에 따른 변화가 적고 변동도 적으면, 제안하는 재시험 기간 또는 사용기한은 장기 자료가 포괄하는 기간의 최대 1.5배까지 할 수 있으나, 그 기간을 6개월 넘게 초과해서는 안 된다.

For refrigerated drug substances or drug products, if the long-term and accelerated data show little change over time and little variability, the proposed re-test period or shelf life can be up to one-and-a-half times, but should not be more than 6 months beyond the period covered by long-term data.

의사결정 나무 접근법은 가속 및 장기 보관 조건에서 시간에 따른 변화의 유의성과 시험방법 변동을 고려한다. 합성 화학 원료의약품의 경우, 유의한 변화란 특성이 가속 조건에서 6개월 이내에, 또는 장기 보관 조건에서 의도한 사용기한 또는 재시험 기간 이내에 기준을 벗어나는 경우를 말한다. 완제의약품의 경우, 합성 화학 제품에 적용되는 유의한 변화에는 다음과 같은 추가 고려사항이 있다.

The decision tree approach considers the significance of change over time under accelerated and long-term storage conditions and method variability. For a synthetic chemical drug substance, a significant change is when an attribute exceeds specification at the accelerated condition within 6 months or long-term storage condition within the intended shelf life or re-test period. For drug product, a significant change has additional considerations applicable to synthetic chemical products including:

그리고 일부 제형의 경우:

and for certain dosage forms:

물리적 특성 변화와 관련하여, 다음은 가속 조건에서 일어날 것으로 예상할 수 있으며, 다른 유의한 변화가 없다면 중간 조건 시험이 필요한 유의한 변화로 보지 않는다.

With respect to physical attribute changes, the following can be expected to occur at the accelerated condition and would not be considered significant change that calls for intermediate testing if there is no other significant change:

그러나 반고형 제형이 가속 조건에서 상분리되면 중간 조건 시험을 수행하여야 한다. 유의한 변화가 없음을 판단할 때에는 잠재적 상호작용 영향(예: 완제의약품의 다른 구성성분)도 고려하여야 한다.

However, if phase separation of a semi-solid dosage form occurs at the accelerated condition, testing at an intermediate condition should be performed. Potential interaction effects (e.g., other drug product components) should also be considered in establishing that there is no significant change.

실온 보관용 제품의 경우, 특정 가속 보관 조건에서 유의한 변화가 관찰되거나 예상되면 계획서와 자료 평가에 중간 보관 조건을 포함하는 것을 고려한다. 합성 화학 물질에 적용하는 적절한 중간 보관 조건은 제품이 의도하는 기후대에 따라 달라진다(7항 – 보관 조건 참조).

For product intended to be stored at room temperature, when a significant change is observed or anticipated at a particular accelerated storage condition, consider including an intermediate storage condition in the protocol and for the data evaluation. An appropriate intermediate storage condition, as applied to a synthetic chemical entity, depends on the climatic zones intended for the product (refer to Section 7 – Storage Conditions).

어느 특성에 대한 장기 자료 또는 가속 자료가 한 요인 내에서 또는 요인 간에(예: 함량, 용기 크기 및/또는 충전량) 시간에 따른 변화 및/또는 변동을 보이면, 장기 자료의 통계 분석이 재시험 기간 또는 사용기한 설정에 유용할 수 있다. 배치 간 또는 다른 요인이나 요인 조합(예: 함량, 용기 크기 및/또는 충전량) 간에 자료 통합을 불가능하게 하는 안정성 차이가 관찰되는 경우, 제안하는 재시험 기간 또는 사용기한은 어느 배치, 다른 요인 또는 요인 조합이 뒷받침하는 가장 짧은 기간을 넘어서는 안 된다. 또는 차이가 특정 요인(예: 함량) 때문임이 분명한 경우, 그 요인의 수준별로(예: 함량별로) 서로 다른 사용기한을 부여할 수 있다. 차이의 원인과 그 차이가 제품에 미치는 전반적인 의미를 다루는 논의를 제시하여야 한다.

If the long-term or accelerated data for an attribute show change over time and/or variability within a factor or among factors (e.g., strength, container size and/or fill), statistical analysis of the long-term data can be useful in establishing a re-test period or shelf life. When there are differences in stability observed across batches or among other factors or factor combinations (e.g., strength, container size and/or fill) that preclude the combining of data, the proposed re-test period or shelf life should not exceed the shortest period supported by any batch, other factor, or factor combination. Alternatively, where the differences are readily attributed to a particular factor (e.g., strength), different shelf lives can be assigned to different levels within the factor (e.g., different strengths). A discussion should be provided to address the cause for the differences and the overall significance of such differences on the product.

장기 자료가 포괄하는 기간을 넘어서는 외삽을 제안할 수 있으나, 외삽 정도는 해당 특성의 장기 자료가 통계 분석에 적합한지에 따라 달라진다.

Extrapolation beyond the period covered by long-term data can be proposed; however, the extent of extrapolation would depend on whether long-term data for the attribute are amenable to statistical analysis.

장기 데이터가 통계 분석에 적합하지 않지만(예: 정성 또는 반정량 방법을 이용한 색상, 투명도) 시간에 따른 변화와 관련 뒷받침 데이터가 제공되는 경우, 실온 보관 시 제안하는 재시험 기간 또는 사용기한은 장기 데이터가 포괄하는 기간의 최대 1.5배까지 할 수 있으나 장기 데이터가 포괄하는 기간보다 6개월을 넘어서는 안 된다. 냉장 보관의 경우, 제안하는 재시험 기간 또는 사용기한은 장기 데이터가 포괄하는 기간보다 최대 3개월까지 길게 할 수 있다.

Where long-term data are not amenable to statistical analysis (e.g., colour, clarity using qualitative or semi-quantitative methods), but change over time and relevant supporting data are provided, the proposed re-test period or shelf life at room temperature storage can be up to one and -a-half times but should not be more than 6 months beyond the period covered by long-term data. For refrigerator storage, the proposed re-test period or shelf life can be up to 3 months beyond the period covered by long-term data.

장기 데이터가 통계 분석에 적합하지만 분석을 수행하지 않은 경우, 외삽 범위는 데이터가 통계 분석에 적합하지 않은 경우와 같아야 한다. 그러나 통계 분석을 수행한 경우, 그 제안이 분석 결과와 관련 뒷받침 데이터로 뒷받침되면 실온 보관 시 재시험 기간 또는 사용기한을 장기 데이터가 포괄하는 기간의 최대 2배까지, 다만 그 기간보다 12개월을 넘지 않는 범위에서 제안하는 것이 적절할 수 있다. 냉장 보관하는 화학 성분의 경우, 통계 분석을 수행하면 제안하는 재시험 기간 또는 사용기한은 장기 데이터가 포괄하는 기간의 최대 1.5배까지 할 수 있으나, 그 기간보다 6개월을 넘어서는 안 된다.

If long-term data are amenable to statistical analysis but no analysis is performed, the extent of extrapolation should be the same as when data are not amenable to statistical analysis. However, if a statistical analysis is performed, it can be appropriate to propose a re-test period or shelf life when stored at room temperature of up to twice but not more than 12 months beyond the period covered by long-term data, when the proposal is supported by the result of the analysis and relevant supporting data. For refrigerated chemical entities, where statistical analysis is performed, the proposed re-test period or shelf life can be up to one-and-a-half times, but should not be more than 6 months beyond, the period covered by long-term data.

가속 조건에서 유의한 변화가 일어나는 경우, 재시험 기간 또는 사용기한은 보관 조건(실온 또는 냉장)과 중간 조건의 안정성 데이터가 있는지에 따라 달라진다.

Where significant change occurs at the accelerated condition, the re-test period or shelf life would depend on the storage condition (room temperature or refrigerated) and if stability data at an intermediate condition are available.

냉장 보관의 경우, 가속 보관 조건에서 유의한 변화가 일어나면 제안하는 재시험 기간 또는 사용기한은 장기 데이터에 근거하여야 하며, 외삽은 일반적으로 적절하지 않은 것으로 본다. 중간 조건 또한 냉장 보관 조건에서 보관하는 제품에는 적용되지 않는 것으로 본다. 또한 과학 및 위험 기반 방식으로 장기 데이터가 포괄하는 기간보다 짧은 재시험 기간 또는 사용기한을 제안할 수 있다. 장기 데이터에 변동성이 있으면 제안하는 재시험 기간 또는 사용기한을 통계 분석으로 확인하는 것이 적절할 수 있다.

For refrigerated storage, if significant change occurs at the accelerated storage condition, the proposed re-test period or shelf life should be based on the long-term data and extrapolation is generally not considered appropriate. Intermediate conditions are also not considered applicable for products stored at refrigerated storage conditions. In addition, a re-test period or shelf life shorter than the period covered by long-term data could be proposed in a science- and risk-based manner. If the long-term data show variability, verification of the proposed re-test period or shelf life by statistical analysis can be appropriate.

가속 조건과 중간 조건 모두에서 유의한 변화가 일어나는 경우, 제안하는 재시험 기간 또는 사용기한은 장기 데이터에 근거하여야 하며, 외삽은 일반적으로 적절하지 않은 것으로 본다. 또한 과학 및 위험 기반 방식으로 장기 데이터가 포괄하는 기간보다 짧은 재시험 기간 또는 사용기한을 제안할 수 있다. 장기 데이터에 변동성이 있으면 제안하는 재시험 기간 또는 사용기한을 통계 분석으로 확인하는 것이 적절할 수 있다.

Where significant change occurs at both accelerated and the intermediate condition, the proposed re-test period or shelf life should be based on the long-term data and extrapolation is generally not considered appropriate. In addition, a re-test period or shelf life shorter than the period covered by long-term data could be proposed in a science- and risk-based manner. If the long-term data show variability, verification of the proposed re-test period or shelf life by statistical analysis can be appropriate.

가속 조건에서는 유의한 변화가 있으나 중간 조건에서는 유의한 변화가 없는 경우, 장기 데이터가 포괄하는 기간을 넘어서는 외삽을 제안할 수 있다. 다만 외삽 범위는 해당 특성의 장기 데이터가 통계 분석에 적합한지에 따라 달라진다.

If there is significant change at accelerated condition but no significant change at the intermediate condition, extrapolation beyond the period covered by long-term data can be proposed; however, the extent of extrapolation would depend on whether long-term data for the attribute are amenable to statistical analysis.

어떤 특성의 장기 데이터가 통계 분석에 적합하지 않은 경우, 관련 뒷받침 데이터로 뒷받침되면 제안하는 재시험 기간 또는 사용기한은 장기 데이터가 포괄하는 기간보다 최대 3개월까지 길게 할 수 있다.

When the long-term data for an attribute are not amenable to statistical analysis, the proposed re-test period or shelf life can be up to 3 months beyond the period covered by long-term data, if supported by relevant supporting data.

어떤 특성의 장기 데이터가 통계 분석에 적합하지만 분석을 수행하지 않은 경우, 외삽 범위는 데이터가 통계 분석에 적합하지 않은 경우와 같아야 한다. 그러나 통계 분석을 수행한 경우, 통계 분석과 관련 뒷받침 데이터로 뒷받침되면 제안하는 재시험 기간 또는 사용기한은 장기 데이터가 포괄하는 기간의 최대 1.5배까지 할 수 있으나, 그 기간보다 6개월을 넘어서는 안 된다.

When the long-term data for an attribute are amenable to statistical analysis but no analysis is performed, the extent of extrapolation should be the same as when data are not amenable to statistical analysis. However, if a statistical analysis is performed, the proposed re-test period or shelf life can be up to one-and-half times, but should not be more than 6 months beyond, the period covered by long-term data, when backed by statistical analysis and relevant supporting data.

원료의약품 또는 완제의약품을 냉동 보관하는 경우로서, 권장 보관 조건에서 모니터링한 모든 품질특성의 가용 데이터에서 시간에 따른 변화가 관찰되지 않거나 통계적으로 유의한 변화가 없는 경우, 또는 허용기준 안에 충분히 머무는 경미한 변화만 있는 경우, 적절한 사전 지식과 고도화된 안정성 모델링(부록 2 – 안정성 모델링)에 근거하여 외삽을 고려할 수 있다.

When a drug substance or product is stored frozen, with no observable or no statistically significant change over time for the available data of all quality attributes monitored at the recommended storage conditions or a minor change that remains well within the acceptance criteria, extrapolation may be considered based on appropriate prior knowledge and enhanced stability modelling (Annex 2 –Stability Modelling).

품질특성이 알려져 있고, 환자 안전을 보장하기 위해 그 품질특성의 중요도와 잔여 위험이 평가된, 충분히 특성분석된 냉동 보관 생물학적 원료의약품에 대해서는 가용한 주요 장기 안정성 데이터가 포괄하는 기간을 넘어서는 외삽을 고려할 수 있다. 원료의약품 사용기한의 외삽은 타당한 경우, 주요 안정성 배치에서 얻은 가용 장기 데이터의 1.5배까지, 최대 가용 장기 데이터보다 12개월을 넘지 않는 범위로 제한하여야 한다. 타당성 근거에는 제안하는 외삽을 충분히 뒷받침하기 위한 위험 기반 접근법이 포함되어야 하며, 여기에는 주요 배치와 분석적으로 동등하고 제안하는 사용기한 끝까지의 장기 데이터를 가진 배치에 대한 가용 데이터가 포함된다.

Extrapolation beyond the period covered by available long-term primary stability data may be considered for a well characterised biological drug substance stored frozen, for which the quality attributes are known, and their corresponding criticality and residual risks evaluated to ensure patient safety. Extrapolation of drug substance shelf life should be limited to one and a half times the available long-term data from the primary stability batches to a maximum of 12 months beyond available long-term data, when justified. Justification should include a risk-based approach to fully support the proposed extrapolation, including data available on batches that have long term data to the end of the proposed shelf life that are analytically comparable to primary batches.

타당성 근거에는 또한 시간에 따른 통계적으로 유의하거나 의미 있는 변화가 없음을 보여 주기 위해 대표 배치와 주요 안정성 배치의 가용 장기 데이터에 대한 통계 분석(예: 95% 신뢰한계를 적용한 선형회귀)이 포함되어야 한다. 관찰되는 경향이 있으면 이 또한 타당성을 입증하여야 한다. 아울러 위해성 평가에서는 외삽을 뒷받침하기 위해 분자와 그 분해 프로파일에 대한 지식, 분자의 분해가 완제의약품에 미치는 영향, 원료의약품의 동결·해동 속도가 안정성에 미치는 영향에 대한 지식, 용기/마개 시스템, 원료의약품 농도 및 제형과 같은 다른 측면을 고려하여야 한다.

Justification should also include statistical analysis (such as using linear regression with 95% confidence limit) of available long-term data on representative batches and primary stability batches to show no statistically significant or meaningful change over time. Any observable trend should also be justified. In addition, the risk assessment should take into consideration other aspects such as, knowledge of the molecule and its degradation profile, impact of degradation of the molecule on drug product, knowledge of the impact on stability due to the rate of freezing and thawing of the drug substance, the container/closure system, drug substance concentration and formulation to support the extrapolation.

적절한 사전 지식과 고도화된 안정성 모델링(부록 2 – 안정성 모델링)에 근거하여 외삽 및/또는 사용기한 예측을 위한 대체 접근법을 제안하고 그 타당성을 입증할 수 있다.

Alternative approaches can be proposed and justified for extrapolation and/or shelf life prediction based on appropriate prior knowledge and enhanced stability modelling (Annex 2 –Stability Modelling).

여기서 설명한 원료의약품 외삽의 일반 원칙은 완제의약품 외삽에도 적용될 수 있으나, 위험이 커지므로 신청자는 환자 안전성과 유효성에 미칠 수 있는 영향을 포함한 외삽 제안과 그에 따른 타당성 근거에 대해 규제당국과 합의할 것이 권장된다. 아울러 생물학적 완제의약품의 경우, 신청자는 부록 2 – 안정성 모델링에 설명된 고도화된 모델링 기법을 고려할 것이 권장된다.

The general principles outlined here for drug substance extrapolation may be applicable to drug product extrapolation, however, due to increased risk, applicants are encouraged to seek agreement with regulatory authorities on the extrapolation proposal and accompanying justification that includes potential impact to patient safety and efficacy. Additionally, for biological drug products, applicants are encouraged to consider enhanced modelling techniques as described in Annex 2 – Stability Modelling.

생물의약품과 합성의약품에서 제안하는 사용기한을 주요 안정성 시험의 가용 장기 데이터를 넘어 외삽하는 경우, 장기 데이터로 사용기한을 확인하기 위해 허가 후에도 주요 안정성 시험을 계속하여야 한다. 안정성 데이터의 지속적 모니터링/경향 분석은 제조업자의 의약품 품질시스템(PQS)에서 관리하여야 한다. PQS는 적용 중인 외삽과 관련하여, ICH Q10에 설명된 적절한 시정조치 및 예방조치(CAPA)로 안정성 경향의 확인된 변화와 기준 일탈 결과를 검출하고 관리할 수 있어야 한다.

For biologicals and synthetics, when the proposed shelf life is extrapolated beyond available long-term data from primary stability studies, the primary stability studies should be continued post-approval to confirm the shelf life with long-term data. The ongoing monitoring/trending of stability data should be managed by the manufacturer’s PQS. The PQS should be capable of detecting and managing any confirmed changes in stability trend and out of specification results with appropriate corrective action and preventive actions (CAPA) as described in ICH Q10, relevant to any extrapolation being applied.

다요인 전체 설계 시험에서 완제의약품(해당하는 경우 원료의약품)의 안정성은 요인 조합에 따라 어느 정도 다를 수 있으며, 예를 들어 충전량이나 함량이 다르고 용기 치수가 다른 제품이 그렇다. 이러한 데이터를 분석할 때 두 가지 접근법을 고려할 수 있다.

The stability of the drug product, or drug substance if applicable, could differ to a certain degree among different factor combinations in a multi-factor, full-design study, for example, products with different fill volumes or content and different container dimensions. Two approaches can be considered when analysing such data.

적절한 모든 요인과 요인 조합을 포함하는 통계 모델을 구축할 수 있으며, 제품 사용기한을 뒷받침하기 위해 각 요인과 모든 요인 조합에 대해 사용기한을 추정하여야 한다.

A statistical model that includes all appropriate factors and factor combinations may be constructed and the shelf life should be estimated for each factor and for all factor combinations to support the product shelf life.

앞서 말한 통계 모델로 추정한 모든 사용기한이 제안하는 사용기한보다 길면 추가 모델 구축은 필요하지 않은 것으로 보며, 제안하는 사용기한은 일반적으로 모든 요인 조합에 적절하다. 서로 다른 요인의 안정성 데이터는 과학적 이해와 통계적 검정으로 뒷받침되지 않는 한 합쳐서는 안 된다.

If all shelf lives estimated by the aforementioned statistical model are longer than the proposed shelf life, further model building is considered unnecessary, and the proposed shelf life will generally be appropriate for all combinations of factors. The stability data from different factors should not be combined unless supported by scientific understanding and statistical testing.

각 요인 조합을 따로 고려하는 경우, 각 개별 조합에 대해 배치 데이터를 합칠 수 있는지 안정성 데이터를 통계적으로 검정할 수 있다. 배치 외 요인 조합 각각의 사용기한은 단일 요인 전체 설계에 대해 설명한 절차를 적용하여 따로 추정할 수 있다(부록 2, A2-1항 – 단일 또는 다요인 시험 설계에서 얻은 안정성 데이터의 통계적 평가 참조). 예를 들어 함량 2종과 용기 크기 4종으로 공급되는 완제의약품의 경우, 2 x 4 함량-크기 조합에서 나온 8개 데이터 세트를 분석할 수 있으며, 이에 따라 8개의 사용기한을 각각 추정하여야 한다. 함량과 용기 크기 전체에 걸친 단일 사용기한을 정하려면, 모든 요인 조합 가운데 가장 짧은(최악의 경우) 추정 사용기한을 제품의 사용기한으로 하여야 한다.

If each factor combination is considered separately, the stability data can be statistically tested to combine those batch data for each individual combination. The shelf life for each non-batch factor combination can be estimated separately by applying the procedure described for single factor, full design (Refer to Annex 2, Section A2-1 – Statistical Evaluation of Stability Data from Single or Multi-Factor Study Designs). For example, for a drug product available in two strengths and four container sizes, eight sets of data from the 2 x 4 strength-size combinations can be analysed and eight separate shelf lives should be estimated accordingly. For a single shelf life across the strengths and container sizes, the shortest (worst-case) estimated shelf life among all factor combinations should become the shelf life for the product.

그러나 이 접근법은 모든 요인 조합의 가용 데이터를 모두 고려하지 않으므로, 일반적으로 모든 요인과 요인 조합에 대해 배치를 합치는 접근법보다 사용기한이 짧아진다.

However, this approach does not consider all the available data from all factor combinations, thus generally resulting in shorter shelf lives than the approach that combines batches for all factors and factor combinations.

모든 요인과 요인 조합을 합칠 수 있는지 안정성 데이터를 검정하여 데이터를 합칠 수 있다는 결과가 나오면, 모든 조합에 걸쳐 적용되고 개별 요인 조합에 근거한 추정값보다 긴 단일 사용기한을 제안할 수 있다. 배치, 함량, 용기 크기 및/또는 충전량 등을 하나의 공분산분석(예: ANCOVA)으로 합치면 데이터 양이 늘어남에 따라 평균에 대한 신뢰한계의 폭이 좁아지므로 사용기한이 길어진다.

If the stability data are tested to combine all factors and factor combinations and the results show that the data can be combined, a single shelf life across all combinations and longer than that estimated based on individual factor combinations may be proposed. The shelf life is longer because the width of the confidence limit(s) for the mean will become narrower as the amount of data increases when batches, strengths, container sizes and/or fills, etc. are combined into a single analysis of covariance (e.g., ANCOVA).

요인과 요인 조합 간 회귀선의 기울기와 절편 차이를 검정하는 데 공분산분석(예: ANCOVA)을 이용할 수 있다. 이 절차의 목적은 앞의 예에서 8개 제품 형태 모두에 적용될 수 있는 단일 사용기한을 추정하기 위해 여러 요인 조합의 데이터를 합칠 수 있는지 판단하는 것이다(13.3.1항 – 개별 조합별 배치 데이터 결합 검정 참조).

Analysis of covariance (e.g., ANCOVA) can be employed to test the difference in slopes and intercepts of the regression lines among factors and factor combinations. The purpose of the procedure is to determine whether data from multiple factor combinations can be combined for the estimation of a single shelf life that could apply to all 8 presentations for the previous example (refer to Section 13.3.1 - Testing to Combine Batch Data per Individual Combination).

전체 통계 모델에는 모든 주효과와 교호작용 효과에 대한 y절편 및 기울기 항과 측정의 무작위 오차를 반영하는 항이 포함되어야 한다. 고차 교호작용이 매우 작다는 타당성을 입증할 수 있으면, 일반적으로 이 항들을 모델에 포함할 필요가 없다. 최초 시점의 분석 결과를 포장 전 제형에서 얻은 경우, 포장 전에 분석한 최초 시점과 비교하므로 각 측정값에 용기의 영향이 반영된다.

The full statistical model should include the y-intercept and slope terms for all main effects and interaction effects and a term reflecting the random error of measurement. If it can be justified that the higher order interactions are very small, there is generally no need to include these terms in the model. In cases where the analytical results at the initial time point are obtained from the dosage form prior to its packaging, the effect of container is taken into account in each measure as comparisons are made to the initial time point analysed prior to packaging.

요인과 요인 조합 간에 통계적으로 유의한 차이가 있는지 판단하기 위해 데이터 결합 검정을 규정하여야 한다. 일반적으로 공분산에 대한 통계 검정은 기울기 항을 절편 항보다 먼저, 교호작용 효과를 주효과보다 먼저 검정하는 적절한 순서로 수행하여야 한다. 예를 들어 최고차 교호작용의 기울기 항, 이어서 절편 항부터 검정을 시작하여 단순 주효과의 기울기 항, 이어서 절편 항으로 진행할 수 있다. 남은 모든 항이 통계적으로 유의한 것으로 확인되었을 때 얻어지는 최소 축소 모델을 사용기한 추정에 이용할 수 있다.

The tests to combine data should be specified to determine whether there are statistically significant differences among factors and factor combinations. Generally, the statistical tests for covariance should be performed in a proper order such that the slope terms are tested before the intercept terms and the interaction effects are tested before the main effects. For example, the tests can start with the slope and then the intercept terms of the highest order interaction and proceed to the slope and then the intercept terms of the simple main effects. The most reduced model, obtained when all remaining terms are found to be statistically significant, can be used to estimate the shelf life.

모든 검정은 적절한 유의수준을 사용하여 수행하여야 한다(부록 2 – 안정성 모델링 참조). 일반적으로 배치 관련 항에는 유의수준 0.25를, 배치 외 항에는 유의수준 0.05를 사용할 수 있다. 검정 결과 서로 다른 요인 조합의 데이터를 합칠 수 있는 것으로 나타나면, 합친 데이터를 사용하여 단일 배치에 대해 설명한 절차(13.2.1항 – 개별 배치의 선형회귀 참조)에 따라 사용기한을 추정할 수 있다.

All tests should be conducted using appropriate levels of significance (refer to Annex 2 – Stability Modelling). Typically, a significance level of 0.25 can be used for batch-related terms, and a significance level of 0.05 can be used for non-batch-related terms. If the tests show that the data from different factor combinations can be combined, the shelf life can be estimated according to the procedure described for a single batch (refer to Section 13.2.1 – Linear Regression for an Individual Batch), using the combined data.

검정 결과 특정 요인 또는 요인 조합의 데이터를 합쳐서는 안 되는 것으로 나타나면, 모델에 남아 있는 모든 요인 수준과 요인 조합 가운데 가장 짧은 추정 사용기한에 근거하여 단일 사용기한을 추정할 수 있다.

If the tests show that the data from certain factors or factor combinations should not be combined, then a single shelf life can be estimated based on the shortest estimated shelf life among all levels of factors and factor combinations remaining in the model.

모델을 선택하고 적용한 후에는 부록 2 – 안정성 모델링, 2.7항 – 위험관리 및 모델 수명주기 고려 사항에 따라 모델 수명주기를 고려하여야 한다.

After model selection and implementation, model lifecycle consideration should be considered per Annex 2 - Stability Modelling, Section 2.7 – Risk Management and Model Lifecycle Considerations.

신청자는 데이터 제시 요건에 대해 ICH M4Q를 따라야 한다. 일반적으로 안정성 데이터의 경우, 모든 특성의 데이터를 적절한 형식(예: 표, 그래프, 서술)으로 제시하고 그 데이터에 대한 평가를 함께 제시하여야 한다. 정량 특성의 모든 시점 값은 측정값 그대로, 그리고 해당하는 경우 표시 함량을 뒷받침하도록 계산한 값으로 보고하여야 한다. 통계 분석을 수행한 경우, 사용한 절차와 모델의 기본 가정을 기술하고 그 타당성을 입증하여야 한다.

The applicant should follow ICH M4Q for data presentation expectations. In general, for stability data, data for all attributes should be presented in an appropriate format (e.g., tabular, graphical, narrative) and an evaluation of such data. The values of quantitative attributes at all time points should be reported as measured and as calculated to support the label claim, where applicable. If a statistical analysis is performed, the procedure used and the assumptions underlying the model should be stated and justified.

원료의약품과 완제의약품의 표시기재 및 보관 문구에 대한 지침은 아래와 같다. 해당하는 경우 보관하는 중간체에도 같은 원칙을 적용하여야 한다는 점에 유의한다.

Guidance for labelling and storage statements for drug substances and drug products are provided below. Note that the same principles should be applied to stored intermediates when applicable.

표시기재의 보관 문구는 원료의약품 및/또는 완제의약품을 보관·운송 또는 사용하려는 기후대를 고려하여 안정성 데이터를 평가한 결과에 근거하여 설정하여야 한다. 해당하는 경우 보관 문구에는 사용 중 기간 및 보관 조건과 관련된 정보를 반영하여야 한다. 라벨에 적절한 온도 범위를 포함하는 것이 권장된다. 라벨에 "주위 조건(ambient conditions)"이나 "실온(room temperature)" 같은 용어는 쓰지 않아야 한다.

A storage statement should be established for the labelling based on the evaluation of stability data with respect to the climatic zone where the drug substance and/or drug product are intended to be stored, shipped, or used. When applicable, storage statements should reflect information related to the in-use period and storage conditions. It is recommended that an appropriate temperature range be included on the label. Terms such as “ambient conditions’ or “room temperature” should be avoided on the label.

해당하는 경우, 특히 동결·해동, 빛 또는 습기 노출을 견디지 못하는 원료의약품, 중간체 및 완제의약품에 대해서는 표시기재에 구체적인 지시 사항을 제공하여야 한다. 단기 보관 조건이 설정된 완제의약품의 경우 라벨에 추가 정보를 포함할 수 있다(10항 – 단기 보관 조건 참조).

Where applicable, specific instructions should be provided within the labelling, particularly for drug substances, intermediates and drug products that cannot tolerate freezing and thawing, exposure to light or humidity. Additional information may be included on the label for drug products with an established short-term storage condition (refer to Section 10 – Short-Term Storage Conditions).

라벨의 보관 문구와 입증된 안정성 사이에는 직접적인 연관이 있어야 한다. 안정성 정보에서 도출한 사용기한/재시험일을 적절히 용기 마개 시스템 표시기재에 표시하여야 한다.

There should be a direct link between the label storage statements and the demonstrated stability. An expiration date/re-test date, derived from the stability information, should be displayed on the container closure system labelling, as appropriate.

원료의약품과 완제의약품의 품질특성은 취급, 운송, 보관 중 겪는 환경 요인의 정도에 따라 영향을 받을 수 있다. 그러한 영향을 평가하여야 하며, 제품 표시기재에 구체적인 지시 사항을 제공할 수 있다.

The quality attributes of pharmaceutical drug substances and drug products can be impacted by the extent of the environmental factors experienced during handling, transport, and storage. Those impacts should be evaluated and specified instructions may be provided on the product labelling.

라벨 보관 조건을 벗어나는 일시적 온도 일탈은 타당성이 입증되고 안정성 데이터로 뒷받침되면 허용될 수 있다. 전체 공급망의 여러 단계에서 표시 조건을 벗어나는 취급, 운송, 보관 일탈의 위험과 영향을 평가하려면 공급망에 대한 포괄적인 지식과 원료의약품 및 완제의약품의 안정성 프로파일에 대한 이해가 필요하다. 가속 시험, 가혹시험(2항 – 가혹 및 강제 조건에서 수행하는 개발 시험 참조) 또는 운송 모사 시험(적절한 경우)을 포함한 안정성 시험의 데이터를 이용하여 일탈이 원료의약품 또는 완제의약품에 미치는 영향을 평가할 수 있다. 또한 분해 경로에 대한 충분한 지식이 있고 그것이 적절한 모델에 들어맞는다면, 통계적 평가나 모델링을 활용하여 보관 조건 일탈의 영향을 평가할 수 있다.

Transient temperature excursions outside of the label storage conditions, may be acceptable if justified and supported by stability data. An assessment of the risk and impact of handling, transport, and storage excursions outside the label claim at various stages throughout the overall supply chain requires a comprehensive knowledge of the supply chain and an understanding of a drug substance and drug product’s stability profile. Data from stability studies, including accelerated studies, stress testing (Refer to Section 2 – Development Studied Under Stress and Forced Conditions), or transport simulation studies (when appropriate) can be used to evaluate the effects of an excursion on the drug substance or drug product. Additionally, statistical evaluation or modelling can be leveraged to evaluate the impact of a storage condition excursion, provided sufficient knowledge of the degradation pathway is available and fits an appropriate model.

각 일탈은 문서화하고, 해당 품질경영시스템 또는 적절한 위해성 평가 안에서 처리하여야 한다.

Each excursion should be documented and handled within the corresponding quality management system or appropriate risk assessment.

ICH Q8과 마찬가지로, 제품 수명주기는 원료의약품과 완제의약품의 최초 개발부터 시판을 거쳐 제품 단종까지 그 일생의 모든 단계를 포함한다. 안정성 측면의 수명주기 관리에는 최초 안정성 시험과 재시험 기간 및 사용기한 결정, 지속(연간) 안정성 시험, 그리고 제품 수명주기 동안의 허가 후 변경 또는 확약을 뒷받침하는 안정성 시험이 포함된다. 여기에는 새로운 제형 또는 새로운 함량/농도의 도입도 포함된다. 확약 안정성 시험에는 상업 제조에 대해 최초로 제안한 재시험 기간/사용기한을 확인하기 위한 시험이 포함된다. 이 항은 또한 허가 신청 자료에서 최초 재시험 기간 또는 사용기한이 설정된 후 제품 수명주기를 뒷받침하는 데 필요한 안정성 시험에 대한 지침을 제공한다.

Consistent with ICH Q8, the product lifecycle includes all phases in the life of a drug substance and drug product from the initial development through the marketing until the product’s discontinuation. Lifecycle management in the context of stability includes initial stability testing and re-test period and shelf life determination, ongoing (annual) stability testing, and stability studies supporting post-approval changes or commitments over a product’s lifecycle. This also includes the introduction of new dosage forms or new strengths/concentrations. Commitment stability studies include studies to confirm the initially proposed re-test period/shelf life for commercial manufacture. This section also provides guidance on stability studies necessary to support the product lifecycle after an initial re-test period or shelf life has been established in the regulatory submission.

이 항의 지침은 원료의약품과 완제의약품의 제품 수명주기 관리에 초점을 두지만, 일반 원칙은 재시험 기간/사용기한 또는 보관 시간을 뒷받침하는 시험이 필요한 중간체에도 적용될 수 있다.

While guidance in this section is focused on product lifecycle management of drug substances and drug products, general principles may also apply to intermediates that require studies to support re-test period/shelf life or holding times.

품질 조사로 확인된 바와 같이 확약 안정성 시험의 데이터가 허용기준을 벗어나는 경우, 안정성 확약에는 지역 요건에 따라 관할 당국에 대한 조치 제안이 포함되어야 한다.

In cases where data from commitment stability studies fall outside the acceptance criteria, as confirmed through quality investigation, the stability commitment should include a proposed action to the competent authority in accordance with regional requirements.

확약 안정성 시험은 최초 재시험 기간 또는 사용기한을 설정하거나 확인하기 위해 가속, 중간 또는 장기 보관 조건(해당하는 대로)에서 수행한다. 원료의약품 또는 완제의약품의 주요 안정성 시험이 최초 허가 시 부여된 제안 재시험 기간 또는 사용기한을 포괄하지 못하는 경우, 제안한 재시험 기간 또는 사용기한을 확인하기 위해 안정성 시험을 계속한다는 확약을 하여야 한다. 해당하는 경우, 제조 규모가 제품 안정성에 영향을 미치지 않는다는 주장을 뒷받침하는 데이터를 규제 심사를 위해 제출하여야 한다. 주요 안정성 시험에 사용한 모든 배치가 생산 배치이고 안정성 데이터가 제안하는 재시험 기간 및/또는 사용기한을 포괄하는 경우, 허가 후 확약은 필요하지 않은 것으로 본다. 그렇지 않으면 다음 확약 중 하나를 하여야 한다.

Commitment stability studies are conducted under the accelerated, intermediate, or long-term storage conditions (as applicable) to establish or confirm the initial re-test period or shelf life. Where the primary stability studies for a drug substance or drug product do not cover the proposed re-test period or shelf life period granted at the time of initial approval, a commitment should be made to continue the stability studies to confirm the proposed re-test period or shelf life. If applicable, data supporting the claim that manufacturing scale does not impact stability of the product should be provided for regulatory assessment. When all the batches used in the primary stability studies are production batches and stability data cover proposed re-test period and/or shelf life, a post-approval commitment is considered unnecessary. Otherwise, one of the following commitments should be made:

확약 안정성 시험 계획서는 과학적으로 달리 타당성이 입증되지 않는 한 주요 안정성 시험 계획서와 같아야 한다. 안정성 확약을 위한 확약 안정성 시험에서 브래키팅 또는 매트릭싱 접근법을 계속 쓰거나 새로 적용하는 경우에도 부록 1 – 축소 안정성 계획서 설계에서 논의한 바와 같이 그 타당성을 입증하여야 한다.

The commitment stability study protocol should be the same as that for the primary stability study, unless otherwise scientifically justified. Continuation or application of new bracketing or matrixing approaches in the commitment stability studies for the stability commitment should also be justified as discussed in Annex 1 - Reduced Stability Protocol Design.

지속 안정성 시험은 제품 수명주기 동안 상업 보관 조건에서 안정성 관련 품질특성의 일관성을 보장하기 위해 장기 보관 조건에서 매년 수행한다. 이 시험은 또한 안정성 특성을 모니터링하고 안정성 데이터의 경향을 검토하여 제품에 적절한 보관 조건을 확인하고 재시험 기간 또는 사용기한을 확인할 수 있게 한다.

Ongoing stability studies are conducted under long-term storage conditions on an annual basis to ensure the consistency of stability related quality attributes at the commercial storage conditions over the product lifecycle. These studies also allow for the monitoring of the stability characteristics and examine trends in the stability data to confirm the appropriate storage conditions relevant for the product and to confirm a re-test period or a shelf life.

ICH Q7의 일반 원칙에 따라, 매년 원료의약품의 생산 배치 적어도 1개와 용기 마개 시스템을 포괄하는 완제의약품 함량별 생산 배치 적어도 1개를 지속 안정성 프로그램에 추가하여야 한다(그해에 생산이 없는 경우는 제외). 규제당국이 정보와 데이터의 추가 제출을 요구하지 않는 한, 지속 안정성 시험은 일반적으로 PQS 안에서 관리한다. 각 생산 시설은 GMP에 따라 지속 안정성 프로그램을 유지하여야 한다. 타당한 경우 축소 설계(아래 및 부록 1 – 축소 안정성 계획서 설계에서 논의)를 적용할 수 있다.

In accordance with the general principles in ICH Q7, at least one production batch of the drug substance and one production batch of each strength of the drug product covering the container closure systems should be added to the ongoing stability program per year (unless none is produced that year). Ongoing stability studies are generally managed within the PQS unless a regulatory authority expects additional submission of the information and data. Each production site should maintain an ongoing stability programme in accordance with GMPs. Reduced designs (as discussed below and in Annex 1- Reduced Stability Protocol Design) can be applied where justified.

지속 안정성 시험은 주요 안정성 계획서와 일치할 필요는 없으나, 시험은 재시험 기간 또는 사용기한 끝까지 계속하여야 한다. 제품 지식이 쌓이면 신청자는 3항 – 안정성 계획서 설계에 자세히 설명된 위해성 평가에 근거하여 안정성과 관련 없는 특성의 시험을 삭제하거나 시험 시점을 줄이는 것을 고려할 수 있다. 브래키팅 및/또는 매트릭싱 접근법을 포함하여 안정성 지식과 위해성 평가에 근거한 축소는, 해당하는 경우 부록 1(축소 안정성 계획서 설계)에 자세히 설명된 바와 같이 허가 신청 자료에서 그 타당성을 입증하여야 한다. 최초 허가 신청 자료에서 적용한 축소 계획서 설계는 구성(예: 함량/농도)이 변경될 때까지 따라야 한다. 허가 후 축소 설계를 변경하는 경우, 연간 안정성 계획서를 수정하기 전에 그 변경이 제품 품질에 미치는 영향을 평가하여야 한다.

Ongoing stability studies are not required to align with the primary stability protocol; however, testing should continue through to the end of the re-test period or shelf life. As product knowledge is gained, the applicant may consider removal of testing of attributes not related to stability and/or reduce testing timepoints based on risk assessment as detailed in Section 3 - Stability Protocol Design. Reductions, including bracketing and/or matrixing approaches, based on stability knowledge and risk assessment should be justified in the regulatory submission, where applicable, as detailed in Annex 1 (Reduced Stability Protocol Design). Reduced protocol designs applied in the original regulatory submission should be followed until there is a change in configuration (e.g., strength/concentration). Any change in the reduced design post-approval should be evaluated for its impact to the product quality prior to modifying the annual stability protocol.

제품 개발 중 정한 시험 간격은 허가 전 단계에서는 적절할 수 있으나, 허가 후에는 적절하고 일관된 안정성을 입증하는 데이터가 있으면 축소 시험이 적절할 수 있다. 제품의 안정성이 손상되지 않음을 나타내는 데이터가 있는 경우, 신청자는 해당하는 경우 허가 후 장기 시험에서 특정 시험(예: 9개월 시험 간격)이나 일부 특성(예: 직교 시험)의 축소 또는 삭제를 뒷받침하는 계획서를 제안하고 그 타당성을 입증할 것이 권장된다.

While the testing intervals listed during product development may be appropriate in the pre-approval stage, reduced testing may be appropriate after approval where data are available that demonstrate adequate and consistent stability. Where data exist that indicate the stability of a product is not compromised, the applicant is encouraged to propose and justify, where applicable, a protocol which supports the reduction or elimination of specific testing (e.g., 9-month testing interval) or certain attributes (e.g., orthogonal testing) for post-approval, long-term studies.

제품 수명주기 안정성 시험은 표시된 보관, 취급 및 사용 조건에서 변경이 상업용 원료의약품 또는 완제의약품의 안정성 관련 품질특성에 영향을 미치는지 평가하여 제품 수명주기 변경을 뒷받침하기 위해 가속, 중간 또는 장기 보관 조건(해당하는 대로)에서 수행한다. 위해성 평가를 수행하여야 하며(3항 – 안정성 계획서 설계 및 부록 1 – 축소 안정성 계획서 설계 참조), 이를 이용하여 변경의 타당성을 입증하고 지역 요건에 맞게 허가 후 변경을 뒷받침하는 데 필요한 시험의 필요성과 범위를 정할 수 있다. 허가 후 변경은 변경의 성격과 영향, 안정성 데이터 요건, 재시험 기간/사용기한 설정이 바뀔 수 있는지에 근거한 다음 시나리오 중 하나에 해당할 수 있다.

Product lifecycle stability studies are conducted under the accelerated, intermediate, or long-term storage conditions (as applicable) to support product lifecycle changes by assessing whether the change has an impact on any stability related quality attributes of the commercial drug substance or product under the labelled storage, handling and use conditions. A risk assessment should be conducted (refer to Section 3 – Stability Protocol Design and Annex 1 – Reduced Stability Protocol Design) and can be used to justify the change and determine the need and extent of studies required to support changes after approval in compliance with regional requirements. A post-approval change could fall into one of the following scenarios that are based on the nature and impact of the change, stability data requirements and where the re-test/shelf life establishment could change:

대부분의 경우 안정성 평가는 일반적으로 해당 변경의 맥락에서 이루어질 것으로 기대되며, 원료의약품, 중간체 및/또는 최종 완제의약품에 대한 영향 평가를 포함하여야 한다. 안정성 관련 품질특성의 파악, 의도한 변경의 영향을 평가하기 위한 적절한 도구의 사용, 변경 후 물질의 안정성을 뒷받침하는 확인 안정성시험 전략 수립에 관한 추가적인 과학적·위험 기반 고려사항과 접근법은 ICH Q12 제9장(CMC 변경 평가를 뒷받침하기 위한 안정성 자료 접근법) 및 허가 후 변경에 관한 권고사항에 포함되어 있다. 생물의약품의 경우, 안정성 프로파일을 포함하여 ICH Q5E에 따른 분석적 동등성이 성공적으로 입증되면 변경 전 물질의 사용기한을 변경 후 물질에 부여할 수 있다. 분석적 동등성이 성공적으로 입증되지 않으면 추가 안정성시험이 필요할 것이다.

In most circumstances, stability evaluation is generally expected in the context of the specific change and should include assessment of impact on drug substance, intermediate and/or final drug product. Additional scientific, risk-based considerations and approaches for identifying stability-related quality attributes, use of appropriate tools to evaluate the impact of the intended change and developing strategies for confirmatory stability studies supporting stability for post-change material are included in ICH Q12, Chapter 9 (Stability Data Approaches to Support the Evaluation of CMC Changes) and recommendations for post-approval changes. For biologicals, after successful demonstration of analytical comparability according to ICH Q5E including the stability profile, the shelf life of the pre-change material can be assigned to the post-change material. If successful demonstration of analytical comparability is not achieved, additional stability studies would be needed.

경우에 따라 향후 사용기한 연장을 위해(예: 공급 관리 문제를 피하기 위해) 안정성시험 계획서에 제안된 사용기한 이후의 추가 시점을 포함할 수 있다. 더 긴 사용기한을 인정받기 위해, 최소 3개 생산 배치 또는 주요 배치의 적합한 안정성 자료에 근거한 승인된 사용기한의 연장을 제출할 수 있다.

In some instances, a stability protocol may include additional time points beyond a proposed shelf life to allow shelf life extensions in the future (e.g., to avert supply management issues). An extension of the approved shelf life based on acceptable stability data from a minimum of 3 production or primary batches may be submitted to allow a longer shelf life.

신청자는 설정된 재시험 기간/사용기한 및 보관조건이 여전히 정확함을 입증하는 적절한 안정성 전략을 적용하여야 한다. 이러한 경우 적절한 안정성 전략에는 다음이 포함될 수 있다.

The applicant should apply an appropriate stability strategy that demonstrates the established re-test period/shelf life and storage conditions are still accurate. In such cases, an appropriate stability strategy may include:

안정성 거동이 대체로 잘 이해되어 있고 여러 상업용 제공 형태를 가진 완제의약품에는 축소 계획서 설계를 적용할 수 있다. 예를 들어, 여러 병 구성을 가진 제품에는 최악 조건 접근법을 적용하여 수증기 투과율(MVTR)이 가장 높은 구성을 평가 대상으로 선정할 수 있다(부록 1 – 축소 안정성시험 계획서 설계 참조). 축소 계획서 설계의 고려사항은 1차/2차 포장 또는 사용 중 변경과 같은 변경을 뒷받침하는 광안정성시험이나 사용 중 시험에도 적용될 수 있으며, 위에서 논의한 고려사항과 제8항 – 광안정성 및 제11항 사용 중 안정성에서 논의한 고려사항을 동일하게 따라야 한다.

Reduced protocol designs may be applied for drug products with multiple commercial presentations where stability performance is generally well understood. For example, a worst-case approach may be applied to products with multiple bottle configurations, where the configuration with the highest moisture vapor transmission rate (MVTR) is selected for evaluation (refer to Annex 1 – Reduced Stability Protocol Design). Reduced protocol design considerations may also apply to photostability or in-use studies supporting changes such as primary/secondary packaging or in-use and should follow the same considerations as discussed above and in Section 8 - Photostability and Section 11 In-Use Stability.

주요 안정성시험의 특정 시험항목이나 시점을 지속 안정성시험 계획서에서 삭제했던 경우, 허가 후 변경을 뒷받침하는 데 사용하는 안정성시험에서는 이를 복원하여야 할 수 있다.

If specific tests or timepoints from the primary stability studies had been removed for the ongoing stability protocol, these may need to be restored for the stability studies used to support a post-approval change.

이 항에서는 최초 허가 신청 자료의 보유자가 새로운 제형 또는 새로운 함량/농도의 안정성에 관해 무엇을 제출하여야 하는지에 대한 권고사항을 다룬다. 새로운 제형 또는 함량/농도는 기존에 승인된 완제의약품에 포함된 것과 동일한 원료의약품을 함유한다. 새로운 제형의 범위에는 투여 경로가 다른 새로운 제품(예: 경구에서 비경구로, 정맥 내에서 피하로), 새로운 특정 기능/전달 시스템(예: 속방정에서 서방성 조절 방출정으로, 동결건조 제품에서 액상 제품으로), 동일 투여 경로의 다른 제형(예: 캡슐에서 정제로, 용액에서 현탁액으로, 바이알에서 사전충전주사기로)이 포함된다.

This section addresses the recommendations on what should be submitted regarding stability of a new dosage form or a new strength/concentration by the owner of the original regulatory submission. A new dosage form or strength/concentration contains the same drug substance as included in the existing, approved drug product. Within scope of a new dosage form are new products with different administration route (e.g., oral to parenteral, intravenous to subcutaneous), new specific functionality/delivery systems (e.g., immediate release tablet to modified release tablet, lyophilised to liquid product) and different dosage forms of the same administration route (e.g., capsule to tablet, solution to suspension, vial to prefilled syringe).

새로운 제형 또는 새로운 함량/농도에 대한 안정성시험 계획서는 일반적으로 주요 안정성시험에 관한 가이드라인을 따라야 한다(표 1 참조). 타당성이 인정되는 특정 경우에는 사전 지식과 확립된 안정성 프로파일에 근거하여 신청 시 과학 및 위험 기반의 축소 안정성시험 계획서가 허용될 수 있다(예: 표 1에 따른 합성 화학물질의 새로운 제형에 대한 6개월 가속 및 6개월 장기 자료). 기존 상업용 자료가 새로운 제형 또는 새로운 함량/농도의 사용기한과 관련이 있는 경우, 적절한 타당성 근거와 추가 뒷받침 정보(예: 예측 자료, 비교 가교 자료 및/또는 사전 지식)를 갖춘 위해성 평가를 제출하여야 한다. 이러한 경우에는 제15.1항 – 확약 안정성시험에서 논의한 원칙에 따른 확약 안정성시험도 기대된다.

Stability protocols for new dosage forms or new strengths/concentrations should generally follow the guidance for primary stability studies (refer to Table 1). In certain justified cases, based on prior knowledge and an established stability profile, a science- and risk-based, reduced stability protocol at submission may be acceptable (e.g., 6 months accelerated and 6 months long term data for a new dosage form for a synthetic chemical entity per Table 1). In cases where the existing commercial data are relevant to the shelf life of the new dosage form or the new strength/concentration, a risk assessment with an appropriate justification and additional supporting information (e.g., predictive data, comparative bridging data and/or prior knowledge) should be provided. In these cases, a commitment stability study would also be expected in accordance with the principles discussed in Section 15.1 – Commitment Stability Studies.

이 부록은 본문 가이드라인에 제시된 원칙에 따라 실시하는 축소 안정성시험 계획서 설계의 적용에 관한 권고사항을 다루기 위한 것이다.

This annex is intended to address recommendations on the application of reduced stability protocol designs conducted in accordance with principles outlined in the core guideline.

축소 안정성시험 계획서 설계란 모든 요인 조합의 검체를 모든 시점에서 시험하지는 않는 설계를 말한다.

A reduced stability protocol design is one in which samples for every factor combination are not all tested at all time points.

아래에 제시된 축소 안정성 설계는 모든 공식 안정성시험 계획서, 즉 주요, 확약, 지속(연간), 제품 수명주기 시험에 대해 제안할 수 있다. 일부 전략은 시행하려면 제품 안정성 거동과 위험에 대한 깊은 이해가 필요하며, 수명주기 단계의 신청이나 사전 지식을 활용할 수 있는 경우에 더 적합할 수 있다. 최초 품목허가 이후에 축소 계획서 설계를 도입하는 경우, 지역 요건에 따라 변경관리 절차(ICH Q10 참조)를 따라야 한다.

The reduced stability designs presented below may be proposed for any formal stability study protocol, i.e., primary, commitment, ongoing (annual), product lifecycle. Implementation of some strategies requires a strong understanding of product stability performance and risks and may be more suitable for lifecycle applications or where prior knowledge may be leveraged. If a reduced protocol design is introduced after the original marketing authorisation, change management procedures should be followed (refer to ICH Q10) in accordance with regional requirements.

이 부록은 브래키팅 및 매트릭싱 시험 설계와 그 밖의 과학 및 위험 기반 축소 안정성 설계 전략에 관한 가이드라인을 제공한다. 축소 안정성 전략을 적용할 수 있는 상황에 대해 구체적인 원칙을 정한다. 예시 설계는 설명을 위한 것이며, 모든 경우에 유일하거나 가장 적절한 설계로 간주해서는 안 된다.

This annex provides guidance on bracketing and matrixing study designs and other science- and risk-based reduced stability design strategies. Specific principles are defined for situations in which reduced stability strategies can be applied. Sample designs are provided for illustrative purposes and should not be considered the only, or the most appropriate, designs in all cases.

모든 축소 설계는 전체 설계와 비교하여 정해진 허용 가능한 위험 수준에서 시험 목적을 달성할 수 있어야 한다. 축소 설계와 관련된 잠재적 위험을 고려하여야 한다(예: 수집 자료량 감소로 인해 전체 설계에서 도출될 수 있는 것보다 짧은 재시험 기간 또는 사용기한이 설정되는 것).

Any reduced design should be able to meet the objective of the study with a defined and acceptable risk as compared to a full design. The potential risk associated with a reduced design should be considered (e.g., establishing a shorter re-test period or shelf life than could be derived from a full design due to the reduced amount of data collected).

축소 설계는 대부분의 완제의약품 유형의 장기 안정성시험에 적용할 수 있으나, 복잡한 제품(예: 의약품-기기 상호작용 가능성이 많은 약물 전달 시스템, 일부 생물의약품)에는 추가 타당성 근거를 제시하여야 한다. 원료의약품 시험의 경우 매트릭싱은 대개 유용성이 제한적이고 브래키팅은 일반적으로 적용되지 않으나, 분해가 거의 또는 전혀 일어나지 않는 경우에는 시점 및/또는 시험항목 축소가 타당화될 수 있다. 추가 축소 계획서 설계도 논의하며, 이는 제품 및 안정성 지식이 높은 경우(예: 허가 후 변경 지원; 제15항 – 확약 및 제품 수명주기 관리를 위한 안정성 고려사항 참조)에 가장 적합할 수 있다.

Reduced designs can be applied to long-term stability studies for most types of drug products, although additional justification should be provided for complex products (e.g., a drug delivery system where there are many potential drug-device interactions, certain biological products). For the study of drug substances, matrixing is usually of limited utility and bracketing is generally not applicable; however, reduced time points and/or attribute testing could be justified where little or no degradation occurs. Additional reduced protocol designs are also discussed and may be most relevant when product and stability knowledge are high (e.g., to support post-approval changes; Refer to Section 15 – Stability Considerations for Commitments and Product Lifecycle Management).

축소 설계의 적용 가능 여부는 아래에서 자세히 논의하는 여러 상황에 따라 달라진다. 축소 설계를 사용할 때에는 그 타당성을 입증하여야 한다. 어떤 경우에는 이 부록에 기술된 조건만으로 사용의 근거가 충분하지만, 다른 경우에는 추가 타당성 근거를 제시하여야 한다. 각 경우에 필요한 타당성 근거의 유형과 수준은 이용 가능한 뒷받침 자료와 위해성 평가에 따라 달라진다.

Whether a reduced design can be applied depends on a number of circumstances, as discussed in detail below. The use of any reduced design should be justified. In certain cases, the condition described in this annex is sufficient justification for use, while in other cases, additional justification should be provided. The type and level of justification in each of these cases will depend on the available supporting data and risk assessment.

아래에서 논의하는 축소 설계는 서로 다른 원칙에 근거한다. 따라서 하나의 설계에 둘 이상의 축소 설계 원칙을 함께 사용하기 전에 신중한 검토와 과학적 타당성 근거가 선행되어야 한다.

The reduced designs discussed below are based on different principles. Therefore, careful consideration and scientific justification should precede the use of more than one reduced design principle together in one design.

축소 설계 시험 중에 위험이 확인되면, 설계를 확대하게 된 요인을 설명하고 전체 시험 또는 덜 축소된 설계로 변경할 수 있다. 해당하는 경우, 변경에 따른 검체 수 증가를 반영하도록 통계 분석을 적절히 조정하여야 한다(26-27). 설계를 변경한 후에는 안정성시험의 남은 시점 전체에 걸쳐 전체 시험 또는 덜 축소된 시험을 실시하여야 한다.

If risks are identified during a reduced design study, a change to full testing or to a less reduced design may be implemented with an explanation of the drivers for the increase to the design. Proper adjustments should be made to the statistical analysis, where applicable, to account for the increase in sample size as a result of the change (26-27). Once the design is changed, full testing or less reduced testing should be carried out through the remaining time points of the stability study.

브래키팅은 특정 설계 요인(예: 함량, 포장 크기)의 양 극단에 해당하는 검체만 전체 설계에서와 같이 모든 시점에서 시험하도록 안정성시험 일정을 설계하는 것이다. 이 설계는 중간 수준의 안정성이 시험한 극단의 안정성으로 대표된다고 가정한다. 브래키팅은 동일한 용기마개시스템에서 용기 크기가 다르거나 충전량이 다른 경우에 적용할 수 있다.

Bracketing is design of a stability schedule such that only samples on the extremes of certain design factors, e.g., strength, package size, would be tested at all time points as in a full design. The design assumes that the stability of any intermediate levels is represented by the stability of the extremes tested. Bracketing can be applied to different container sizes or different fills in the same container closure system.

시험 대상으로 선정한 함량 또는 용기 크기 및/또는 충전량이 실제로 극단임을 입증할 수 없으면 브래키팅 설계의 사용은 적절하지 않은 것으로 본다.

The use of a bracketing design would not be considered appropriate if it cannot be demonstrated that the strengths or container sizes and/or fills selected for testing are indeed the extremes.

설계 요인은 시험 설계에서 제품 안정성에 미치는 영향을 평가할 변수(예: 함량, 용기 크기 및/또는 충전량)이다.

Design factors are variables (e.g., strength, container size and/or fill) to be evaluated in a study design for their effect on product stability.

브래키팅은 안정성 경향이 유사하다고 합리적으로 간주할 수 있는, 동일하거나 밀접하게 관련된 처방의 여러 함량에 대한 시험에 적용할 수 있다. 예로는 다음이 있으며 이에 국한되지 않는다. (1) 동일한 분말 혼합물로부터 충전 플러그 크기를 달리하여 만든 서로 다른 함량의 캡슐, (2) 공통 혼합물의 양을 달리 타정하여 제조한 서로 다른 함량의 정제, (3) 일부 복잡한 생물의약품이나 생백신을 제외해야 할 추가 고려사항이 없는 한, 농도 또는 충전량이 다른 생물의약품 액상 제제, (4) 처방이 미량 첨가제(예: 착색제, 착향제)에서만 차이가 나는 서로 다른 함량의 경구용 액제 및 고형 제형.

Bracketing can be applied to studies with multiple strengths of identical or closely related formulations whose stability trends could be reasonably considered similar. Examples include but are not limited to (1) capsules of different strengths made with different fill plug sizes from the same powder blend, (2) tablets of different strengths manufactured by compressing varying amounts of a common blend, (3) liquid formulation of a biological of different concentration or fill volume, unless there are additional considerations for excluding some complex biologicals or live vaccines, (4) solutions and solid dosage forms for oral use of different strengths with formulations that differ only in minor excipients (e.g., colourants, flavourings).

타당성 근거와 뒷받침 자료가 있으면, 처방 내 원료의약품과 첨가제의 상대적 양이 달라지는 여러 함량에 대한 시험에도 브래키팅을 적용할 수 있다.

With justification and supporting data, bracketing can be applied to studies with multiple strengths where the relative amounts of drug substance and excipients change in a formulation.

함량 간에 서로 다른 첨가제를 사용하는 경우에는 일반적으로 브래키팅을 적용하지 않아야 한다.

In cases where different excipients are used among strengths, bracketing generally should not be applied.

브래키팅은 동일한 용기마개시스템에서 용기 크기와 충전량 중 하나는 일정하고 다른 하나만 달라지는 시험에 적용할 수 있다. 그러나 용기 크기와 충전량이 모두 달라지는 브래키팅 설계를 고려하는 경우, 가장 큰 용기와 가장 작은 용기가 모든 용기마개시스템 구성의 극단을 대표한다고 가정해서는 안 된다. 제품 안정성에 영향을 줄 수 있는 용기마개시스템의 여러 특성을 비교하여 극단을 신중하게 선정하여야 한다. 제형과 용기마개시스템에 따라 다음 특성을 적절히 관련 특성으로 고려할 수 있다: 용기 벽 두께, 마개 형상, 표면적 대 부피 비, 헤드스페이스 대 부피 비, 투여 단위 또는 단위 충전량당 수증기 투과율 또는 산소 투과율, 제품 접촉 코팅, 고무마개 또는 마개의 조성 및 코팅.

Bracketing can be applied to studies of the same container closure system where either container size or fill varies while the other remains constant. However, if a bracketing design is considered where both container size and fill vary, it should not be assumed that the largest and smallest containers represent the extremes of all container closure system configurations. Care should be taken to select the extremes by comparing the various characteristics of the container closure system that may affect product stability. Depending on the dosage form and container closure system, the following characteristics may be considered relevant: container wall thickness, closure geometry, surface area to volume ratio, headspace to volume ratio, water vapour permeation rate or oxygen permeation rate per dosage unit or unit fill volume, product contact coating, stopper or closure formulation and coating, as appropriate.

브래키팅은 동일한 용기에서 마개가 달라지는 시험에 적용할 수 있다. 타당성 근거에는 브래키팅 대상 용기마개시스템의 상대적 투과율에 대한 논의를 포함할 수 있다. 반투과성 용기에 보관하는 완제의약품에는 특별한 고려와 타당성 근거가 필요할 수 있다(제7.2.2항 – 반투과성 용기에 포장된 제품의 보관조건 참조).

Bracketing can be applied to studies for the same container when the closure varies. Justification could include a discussion of the relative permeation rates of the bracketed container closure systems. Special consideration and justification may be required for drug products stored in semi-permeable containers (refer to Section 7.2.2 – Storage Conditions for Products Packaged in Semi-Permeable Containers).

브래키팅 설계를 적용하기 전에 그것이 재시험 기간 또는 사용기한 추정에 미치는 영향을 평가하여야 한다. 극단들의 안정성이 서로 다른 것으로 나타나면, 중간 수준은 가장 불안정한 극단보다 안정하지 않은 것으로 간주하여야 한다(즉, 중간 수준의 사용기한은 가장 불안정한 극단의 사용기한을 초과해서는 안 된다).

Before a bracketing design is applied, its effect on the re-test period or shelf life estimation should be assessed. If the stability of the extremes is shown to be different, the intermediates should be considered no more stable than the least stable extreme (i.e., the shelf life for the intermediates should not exceed that for the least stable extreme).

시험을 시작한 후 극단 중 하나가 더 이상 시판되지 않을 것으로 예상되는 경우에는, 브래키팅 대상 중간 수준을 뒷받침하기 위해 시험 설계를 유지할 수 있다.

If, after starting the studies, one of the extremes is no longer expected to be marketed, the study design can be maintained to support the bracketed intermediates.

브래키팅 설계의 예를 표 A1-1에 제시한다. 이 예는 세 가지 함량과 세 가지 용기 크기로 공급되는 제품을 기준으로 한다. 이 예에서는 15 mL와 500 mL 용기 크기가 양 극단에 해당한다. 선정된 각 조합의 배치는 전체 설계에서와 같이 각 시점마다 시험하여야 한다. 아래 예는 여러 제품 유형(합성의약품 및 생물의약품)에 해당될 수 있음에 유의한다.

An example of a bracketing design is given in Table A1- 1. This example is based on a product available in three strengths and three container sizes. In this example, the 15 mL and 500 mL container sizes represent the extremes. The batches for each selected combination should be tested at each time point as in a full design. Note that the example below could represent multiple product types (synthetics and biologicals).

매트릭싱은 모든 인자 조합에 대해 가능한 전체 검체 중에서 선정된 일부를 특정 시점에 시험하도록 안정성시험 일정을 설계하는 것이다. 그다음 시점에는 모든 인자 조합에 대한 검체 중 또 다른 일부를 시험한다. 이 설계는 시험한 각 검체 부분집합의 안정성이 해당 시점의 모든 검체의 안정성을 대표한다고 가정한다. 동일 완제의약품의 검체 간 차이를 파악하여야 하며, 예를 들어 서로 다른 배치, 서로 다른 함량, 동일 용기마개 시스템의 서로 다른 크기 및 서로 다른 용기마개 시스템을 포함한다. 2차 포장 시스템이 완제의약품의 안정성에 기여하는 경우에는 용기마개 시스템 전반에 걸쳐 매트릭싱을 수행할 수 있다(예: 호일 외포장의 포함 여부).

Matrixing is the design of a stability schedule such that a selected subset of the total number of possible samples for all factor combinations would be tested at a specified time point. At a subsequent time point, another subset of samples for all factor combinations is tested. The design assumes that the stability of each subset of samples tested represents the stability of all samples at a given timepoint. The differences in the samples for the same drug product should be identified, for example, covering different batches, different strengths, different sizes of the same container closure system and different container closure systems. When a secondary packaging system contributes to the stability of the drug product, matrixing can be performed across the container closure systems (e.g., inclusion of a foil overwrap).

각 보관 조건은 고유한 매트릭싱 설계에 따라 별도로 다루어야 한다. 매트릭싱은 시험 항목 전반에 걸쳐 수행하여서는 안 된다. 다만, 타당성이 입증되면 시험 항목별로 서로 다른 매트릭싱 설계를 적용할 수 있다.

Each storage condition should be treated separately under its own matrixing design. Matrixing should not be performed across test attributes. However, alternative matrixing designs for different test attributes can be applied if justified.

매트릭싱 설계는 처방이 동일하거나 밀접하게 관련된 함량에 적용할 수 있다. 그 예로는 (1) 동일한 혼합 분말로 충전 플러그 크기를 달리하여 만든 서로 다른 함량의 캡슐제, (2) 동일한 과립을 서로 다른 양으로 타정하여 제조한 서로 다른 함량의 정제, (3) 미량 첨가제(예: 착색제 또는 착향제)만 다른 처방을 가진 서로 다른 함량의 경구용 액제, (4) 농도와 충전량이 서로 다른 생물의약품, (5) 농도가 다르고 용기 크기 또는 프리필드 시린지 크기가 다른 생물의약품, (6) 첨가제의 상대적 양(예: 충전제 농도의 경미한 변동) 등이 있으며, 이에 한정되지 않는다. 타당성 입증은 일반적으로 근거 자료에 기초하여야 한다.

Matrixing designs can be applied to strengths with identical or closely related formulations. Examples include but are not limited to (1) capsules of different strengths made with different fill plug sizes from the same powder blend, (2) tablets of different strengths manufactured by compressing varying amounts of the same granulation and (3) oral solutions of different strengths with formulations that differ only in minor excipients (e.g., colourants or flavourings), (4) biological of different concentration and fill volume, (5) biologicals of different concentration with different size container or pre-filled syringe size, (6) relative amounts of excipients (e.g., minor variation to the concentration of the filler). Justification should generally be based on supporting data.

예를 들어, 서로 다른 두 마개 또는 용기마개 시스템에 걸쳐 매트릭싱하려면 상대적 수증기 투과율 또는 유사한 차광 효과를 보여 주는 근거 자료를 제출할 수 있다. 또는 완제의약품이 산소, 수분 또는 빛의 영향을 받지 않음을 보여 주는 근거 자료를 제출할 수 있다.

For example, to matrix across two different closures or container closure systems, supporting data could be supplied showing relative moisture vapour transmission rates or similar protection against light. Alternatively, supporting data could be supplied to show that the drug product is not affected by oxygen, moisture, or light.

타당성이 입증되면 매트릭싱의 다른 인자도 고려할 수 있으며, 예를 들어 동일한 공정과 설비를 사용하여 만든 배치, 그리고 동일 용기마개 시스템 내의 용기 크기 및/또는 충전량이 있다.

Other factors for matrixing may be considered if justified, e.g., batches made by using the same process and equipment and container sizes and/or fills in the same container closure system.

매트릭싱 설계는 각 인자 조합이 시험의 예정 기간 동안 그리고 제출 전 마지막 시점까지 같은 정도로 시험되도록 가능한 한 균형을 이루어야 한다. 그러나 아래에서 논의하는 바와 같이 특정 시점에는 전체 시험이 권장되므로, 시점을 매트릭싱하는 설계에서는 완전한 균형을 이루기 어려울 수 있다.

A matrixing design should be balanced as far as possible so that each combination of factors is tested to the same extent over the intended duration of the study and through the last time point prior to submission. However, due to the recommended full testing at certain time points, as discussed below, it may be difficult to achieve a complete balance in a design where time points are matrixed.

시점을 매트릭싱하는 설계에서는 선정된 모든 인자 조합을 초기 시점과 최종 시점에 시험하여야 하며, 각 중간 시점에는 지정된 조합 중 일정 비율만 시험하여야 한다. 또한 타당성이 입증되지 않는 한, 선정된 각 조합에 대해 시험 개시 후 첫 12개월 동안 초기 시점을 포함하여 최소 세 시점의 자료가 있어야 한다.

In a design where time points are matrixed, all selected factor combinations should be tested at the initial and final time points, while only certain fractions of the designated combinations should be tested at each intermediate time point. In addition, unless justified, data from at least three time points, including initial, should be available for each selected combination through the first 12 months of the study.

가속 보관 조건에서 매트릭싱하는 경우에는 선정된 각 인자 조합에 대해 초기와 최종을 포함하여 최소 세 시점에서 시험이 이루어지도록 주의하여야 한다. 따라서 가속시험에 대한 매트릭싱은 적용 범위가 제한될 수 있다.

For matrixing at an accelerated storage condition, care should be taken to ensure testing occurs at a minimum of three time points, including initial and final, for each selected combination of factors. Thus, matrixing for accelerated studies may have limited application.

설계 인자에 대한 매트릭스를 적용할 때 어느 한 함량 또는 용기 크기 및/또는 충전량을 더 이상 판매할 예정이 없으면, 설계 내의 다른 함량 또는 용기 크기 및/또는 충전량을 뒷받침하기 위해 해당 함량 또는 용기 크기 및/또는 충전량의 안정성시험을 계속할 수 있다. 15항(확약 및 제품 수명주기 관리를 위한 안정성 고려사항)에 따른 안정성 확약은 제안된 시판 제품 형태를 반영하여야 한다.

When a matrix on design factors is applied, if one strength or container size and/or fill is no longer intended for marketing, stability testing of that strength or container size and/or fill can be continued to support the other strengths or container sizes and/or fills in the design. Stability commitments in accordance with Section 15 – (Stability Considerations for Commitments and Product Lifecycle Management) should reflect the proposed commercial presentations.

두 가지 함량(50 mg 및 75 mg)인 제품의 시점에 대한 매트릭싱 설계 예를 표 A1-2와 A1-3에 제시한다. 1/2 감소 및 1/3 감소라는 용어는 초기, 12개월 및 최종 시점을 제외한 시점에 대해 전체 시험 설계에 처음 적용하는 감소 전략을 말한다. 예를 들어 1/2 감소는 처음에 전체 시험 설계에서 두 시점마다 하나씩을 제외하고, 1/3 감소는 처음에 세 시점마다 하나씩을 제외한다. 표 2와 3에 제시한 예에서는 일부 시점에서 모든 인자 조합을 전체 시험하기 때문에 감소 정도가 1/2 및 1/3보다 작다.

Examples of matrixing designs on time points for a product in two strengths (50 mg and 75 mg) are shown in Tables A1-2 and A1-3. The terms one-half reduction and one-third reduction refer to the reduction strategy initially applied to the full study design for timepoints excluding initial, 12-months and final. For example, a one-half reduction initially eliminates one in every two time points from the full study design and a one-third reduction initially removes one in every three. In the examples shown in Tables 2 and 3, the reductions are less than one-half and one-third due to the inclusion of full testing of all factor combinations at some time points.

세 가지 함량(50 mg, 75 mg 및 100 mg)과 세 가지 용기 크기(15 mL, 100 mL 및 500 mL)인 제품의 매트릭싱 설계 추가 예를 표 A1-4와 A1-5에 제시한다. 표 A1-4는 시점에 대해서만 매트릭싱한 설계를, 표 5는 시점과 인자에 대해 매트릭싱한 설계를 보여 준다. 표 A1-4에서는 배치, 함량 및 용기 크기의 모든 조합을 시험하는 반면, 표 A1-5에서는 배치, 함량 및 용기 크기의 일부 조합을 시험하지 않는다.

Additional examples of matrixing designs for a product with three strengths (50 mg, 75 mg and 100 mg) and three container sizes (15 mL, 100 mL and 500 mL) are given in Tables A1-4 and A1-5. Table A1-4 shows a design with matrixing on time points only and Table 5 depicts a design with matrixing on time points and factors. In Table A1-4, all combinations of batch, strength and container size are tested, while in Table A1-5, certain combinations of batch, strength and container size are not tested.

매트릭싱 설계를 고려할 때에는 다음 사항을 검토하여야 하며, 이것이 전부는 아니다.

The following, although not an exhaustive list, should be considered when a matrixing design is contemplated:

매트릭싱 설계를 적용할 때에는 근거 자료로 나타난 자료 변동성과 제품 안정성을 고려하여야 한다. 근거 자료의 변동성이 크면 매트릭싱 설계를 적용하여서는 안 된다.

Data variability and product stability, as shown by supporting data, should be considered when a matrixing design is applied. If the supportive data show large variability, a matrixing design should not be applied.

매트릭싱 설계를 적용할 수 있다고 판단되는 경우, 전체 설계에서 줄일 수 있는 정도는 평가하는 인자 조합의 수에 따라 달라진다. 제품에 관련된 인자가 많고 각 인자의 수준이 많을수록 고려할 수 있는 감소 정도가 커진다. 그러나 어떠한 감소 설계든 제품의 사용기한을 적절하게 예측할 수 있어야 한다.

If a matrixing design is considered applicable, the degree of reduction that can be made from a full design depends on the number of factor combinations being evaluated. The more factors associated with a product and the more levels in each factor, the larger the degree of reduction that can be considered. However, any reduced design should have the ability to adequately predict the product shelf life.

수집되는 자료의 양이 줄어들기 때문에, 시점 이외의 인자에 대한 매트릭싱 설계는 일반적으로 상응하는 전체 설계보다 사용기한 추정의 정밀도가 낮고 더 짧은 사용기한을 산출한다. 또한 이러한 매트릭싱 설계는 특정 주효과 또는 상호작용 효과를 검출할 검정력이 충분하지 않을 수 있으며, 그 결과 사용기한 추정 시 서로 다른 설계 인자의 자료를 잘못 통합하게 될 수 있다. 시험하는 인자 조합의 수가 과도하게 줄어 시험한 인자 조합의 자료를 통합하여 단일 사용기한을 설정할 수 없으면, 누락된 인자 조합의 사용기한을 추정하는 것이 불가능할 수 있다. 이 위험은 뒷받침하는 안정성 자료를 활용하여 완화할 수 있다.

Due to the reduced amount of data collected, a matrixing design on factors other than time points generally has less precision in shelf life estimation and yields a shorter shelf life than the corresponding full design. In addition, such a matrixing design may have insufficient power to detect certain main or interaction effects, thus leading to incorrect pooling of data from different design factors during shelf life estimation. If there is an excessive reduction in the number of factor combinations tested and data from the tested factor combinations cannot be pooled to establish a single shelf life, it may be impossible to estimate the shelf lives for the missing factor combinations. The risk may be mitigated through use of supportive stability data.

시점에 대해서만 매트릭싱하는 시험 설계는 인자 간 변화 속도의 차이를 검출하고 신뢰할 수 있는 사용기한을 설정하는 데 사용할 수 있다. 이 전략은 선형성과 함께 초기 및 최종 시점 모두에서 다른 모든 인자 조합을 전체 시험한다는 것을 전제로 한다.

A study design that matrixes on time points only may be used to detect differences in rates of change among factors and to establish a reliable shelf life. This strategy assumes linearity and full testing of all other factor combinations at both the initial and final time points.

브래키팅 및 매트릭싱 접근법과 다른 추가적인 축소 안정성 계획서 설계도 적용할 수 있다. 이러한 안정성 전략의 타당성은 제품 지식과 위험 기반 평가로 입증한다. 지식 및 위험 기반 축소 계획서를 허가 후 변경을 뒷받침하는 데 사용하는 경우, 위해성 평가에서는 해당 변경이 제품의 안정성 성능에 미칠 수 있는 영향도 고려하여야 한다. ICH Q12 9장에서 논의한 바와 같이, 장기 안정성시험 외에도 변경의 영향을 평가하는 방법은 많다.

Additional reduced stability protocol designs that are different from bracketing and matrixing approaches may also be applied. Product knowledge and risk-based assessments are used to justify these stability strategies. If the knowledge- and risk-based reduced protocol is used to support a post-approval change, the risk assessment should also consider the potential impact of the change on the stability performance of the product. As discussed in ICH Q12, Chapter 9, there are numerous methods to assess the impact of a change in addition to long-term stability studies.

타당성이 입증되는 경우, 시험 항목, 시점, 검체 및/또는 보관 조건에 감소를 적용할 수 있다. 이러한 전략을 적용하려면 신청자는 재시험 기간/사용기한 동안 어떤 품질특성이 변화할 수 있는지, 그리고 어떤 조건이 그 변화 속도에 영향을 미칠 수 있는지에 대한 이해를 제시하여야 한다. 이는 자료 및/또는 제품 지식으로 뒷받침되어야 하며, 제안된 감소의 타당성을 입증하는 위해성 평가를 수행하는 데 사용되어야 한다.

Where justified, a reduction may be applied to attributes, timepoints, samples and/or storage conditions. To apply these strategies, the applicant should present an understanding of what attributes are subject to change over the re-test period/shelf life and what conditions might impact their rate of change. This should be supported by data and/or product knowledge and used to conduct a risk assessment that justifies the proposed reductions.

안정성 위해성 평가 도구는 ICH Q9에 따라 제품 수명주기 전반에 걸쳐 개발하여야 한다. 위험 평가에 사용하는 안정성 이해는 가혹시험, 가속시험, 정식 안정성시험 및 제품 개발에서 얻은 사전 지식(예: 침출물 및 용기마개 완전성에 관한 지식) 등 여러 출처에서 얻을 수 있다.

Stability risk assessment tools should be developed throughout the product lifecycle in accordance with ICH Q9. The stability understanding used to assess risk may come from multiple sources, including stress testing, accelerated testing, formal stability studies and prior knowledge from product development, e.g., on leachables and container closure integrity.

안정성시험에서 위험이 낮다고 간주되는 품질특성은 안정성시험 중 변화할 가능성이 낮고 제품의 안전성 및 유효성에 핵심적이지 않은 특성이다. 그 예로 결정형 합성 원료의약품의 잔류용매 함량을 들 수 있는데, 잔류용매 함량은 출하 시 평가되고 시간이 지나도 증가하지 않으며 다른 CQA에 영향을 미칠 가능성이 없기 때문이다. 적절한 타당성이 입증되면 이러한 품질특성은 안정성시험 계획서에서 제외할 수 있다.

Quality attributes that are considered low risk for stability testing are those that are unlikely to change on stability and are not critical to safety and efficacy of the product. An example of this is residual solvent content in a crystalline synthetic drug substance, since residual solvent content is assessed at release and will not increase over time and does not have the potential to impact other CQAs. With appropriate justification, these attributes may be removed from the stability protocol.

변화할 가능성은 있으나 시간이 지나도 변화하지 않는 것으로 입증되었거나 다른 품질특성을 통해 모니터링되고, 그 변화가 재시험 기간 또는 사용기한 동안 품질, 안전성 및 유효성에 의미 있는 영향을 미치지 않는 것으로 확립된 경우에는 특정 품질특성을 제외할 수 있다. 다만, 향후 변경을 뒷받침하기 위해서는 이러한 품질특성의 안정성에 미치는 영향을 평가하고, 필요하면 다시 포함하여야 한다.

Certain quality attributes may be removed when the attribute has the potential to change but has been demonstrated not to change over time or is monitored via other quality attributes and the change is established to not have a meaningful impact on quality, safety and efficacy through the re-test period or shelf life. However, to support a future change the impact on the stability of these quality attributes should be assessed and if necessary, reintroduced.

계획서 축소 전략에 대한 설명과, 타당성이 입증되면 축소 계획서 접근법을 적용할 수 있는 사례의 예를 아래에 제시한다. 이러한 전략은 타당성이 입증되면 다른 상황에도 적용할 수 있다.

Descriptions of protocol reduction strategies and examples of instances where a reduced protocol approach may be applied with justification are provided below. These strategies may be applied to other situations as well when justified.

안정성 확약을 위한 주요 안정성시험 계획서로부터의 축소: 전반적인 제품 지식, 개발 자료 및/또는 진행 중이거나 완료된 주요 안정성시험의 결과에 근거하여, 신청자는 새로운 계획서에서 시험 항목, 보관 조건 및/또는 시점을 제외하도록 제안할 수 있다. 신청자가 다음을 입증하면 그 타당성이 인정될 수 있다.

Reductions from the Primary Stability Protocol for Stability Commitments: Based on overall product knowledge, development data and/or results of the ongoing or completed primary stability study, the applicant may propose to remove attributes, storage conditions and/or timepoints for new protocols. This may be justified if the applicant:

예 1 – 합성 경구용 고형 정제의 주요 안정성시험으로부터 사용기한을 확인하는 확약 시험으로의 축소.

Example 1 – Reduction from Primary Stability Study to the Commitment Study that Confirms Shelf Life for Synthetic Solid Oral Tablet.

사용기한을 확인하기 위해 주요 계획서에서 확약 계획서로 축소하는 것(15항 확약 및 제품 수명주기 관리를 위한 안정성 고려사항 참조)의 타당성 근거로는 아래 사항을 뒷받침하는 과거 자료와 축적된 지식이 포함될 수 있다.

Justification for the reduction from the primary protocol to the commitment protocol to confirm the shelf life (refer to Section 15 Stability Considerations for Commitments and Product Lifecycle Management) below may include historical data and accumulated knowledge supporting:

표적 안정성 설계:

Targeted Stability Designs:

최악 조건 분석 전략: 제품의 안정성 특성이 잘 이해되어 있고 최악 조건의 제품 형태를 예측할 수 있는 경우, 신청자는 최악 조건의 제품 형태를 평가하고 다른 제품 형태는 동등하거나 더 나은 안정성 성능을 나타낼 것이라고 결론짓는 안정성 전략을 설계할 수 있다.

Worst-Case Analysis Strategies: When stability characteristics for a product are well understood and a worst-case presentation is predictable, the applicant may design a stability strategy that evaluates the worst-case presentation with the conclusion that other presentations will demonstrate equivalent or better stability performance.

예 2 - 서로 다른 완제의약품 농도. 원료의약품과 첨가제의 상대적 양이 여러 농도의 안정성 프로파일에 어떤 영향을 미치는지 잘 이해되어 있고 예측 가능하면, 검체 감소를 뒷받침하기 위해 최악 조건 접근법을 제안할 수 있다. 이 접근법은 안정성에 최악의 영향을 미치는 농도를 평가하는 경우 타당성이 인정될 수 있다. 제품 지식에 근거하여, 최악 조건의 농도에서 적합한 안정성이 입증되면 다른 농도의 안정성은 유사하거나 더 나을 것이라고 추론한다.

Example 2 - Different Drug Product Concentrations. If it is well-understood and predictable how the relative amounts of drug substance and excipients impact the stability profile for multiple concentrations, a worst-case approach could be proposed to support a reduction to samples. This approach may be justified where the concentration that provides the worst-case effect on stability is assessed. It is inferred based on product knowledge that if suitable stability is demonstrated for the worst-case concentration, the stability for other concentrations would be similar or improved.

예 3 - 여러 용기마개 시스템 구성 및/또는 충전량. 서로 다른 용기 크기 및/또는 서로 다른 충전량에서의 제품 특성이 잘 이해되어 있고 안정성 관련 품질특성에 미치는 영향을 예측할 수 있으면, 검체 감소를 뒷받침하기 위해 최악 조건 접근법을 제안할 수 있다. 이 예에서는 제품 안정성에 대해 '최악 조건'을 나타내는 구성을 안정성시험 대상으로 선정한다. 제품 지식에 근거하여, 최악 조건의 구성에서 적합한 안정성이 입증되면 다른 구성의 안정성은 유사하거나 더 나을 것이라고 추론한다.

Example 3 - Multiple Container Closure System Configurations and/or Fill Volume. If the characteristics of the product in different container sizes and/or with different fills are well understood and their impact on stability related quality attributes are predictable, then a worst-case approach could be proposed to support a reduction to samples. In this example, the configuration that presents the ‘worst-case’ for product stability is selected for the stability study. It is inferred based on product knowledge that if suitable stability is demonstrated for the worst-case configuration, the stability for other configurations would be similar or improved.

13항 자료 평가에 기술한 통계적 절차는 어떠한 축소 시험 설계에서 얻은 안정성 자료의 분석에도 적용할 수 있다.

The statistical procedures described in Section 13 - Data Evaluation can be applied to the analysis of stability data obtained from any reduced study design.

브래키팅 설계를 사용하는 경우, 중간 함량 또는 크기/충전량의 안정성은 양 극단의 안정성으로 대표된다는 가정이 있다. 통계 분석 결과 양 극단 함량 또는 크기/충전량의 안정성이 다르게 나타나면, 중간 함량 또는 크기/충전량은 가장 덜 안정한 극단보다 더 안정하지 않은 것으로 간주하여야 한다. 다인자 전체 설계 시험에 적합한 통계적 절차는 매트릭싱 설계 시험에서 얻은 안정성 자료의 분석에 적용할 수 있다. 통계 분석에서는 사용한 절차와 가정을 명확히 밝혀야 한다. 매트릭싱 설계를 사용하면 전체 설계에서 얻는 것보다 짧은 사용기한이 추정될 수 있다.

If a bracketing design is utilised, there is an assumption that the stability of the intermediate strengths or sizes/fills is represented by the stability at the extremes. If the statistical analysis indicates that the stability of the extreme strengths or sizes/fills is different, the intermediate strengths or sizes/fills should be considered no more stable than the least stable extreme. The statistical procedures suitable for multi-factor, full design study can be applied to the analysis of stability data obtained from a matrixing design study. The statistical analysis should clearly identify the procedure and assumptions used. The use of a matrixing design can result in an estimated shelf life shorter than that resulting from a full design.

하나의 설계에서 브래키팅과 매트릭싱을 결합하거나 다른 축소 계획서를 사용하는 경우에도 동일한 통계 원칙을 적용할 수 있다.

Where bracketing and matrixing are combined in one design or when an alternative reduced protocol is utilised, the same statistical principles may be applied.

배치 선정 및 제출 시점의 최소 안정성 자료에 관한 일반 정보와 가용 안정성 자료의 종합적 평가 단계는 각각 3항 안정성시험 계획서 설계의 표 1과 13항 자료 평가에 제시되어 있다. 실시간 자료가 제한적인 경우, 합성의약품에 대한 의사결정도를 사용하여 원료의약품 또는 완제의약품의 초기 재시험 기간 또는 사용기한을 설정하는 것과 관련된 일반적 고려사항은 13.1항 일반 고려사항을 참조할 수 있다.

General information on selection of batches and minimum stability data at the time of submission and steps towards a comprehensive evaluation of available stability data are presented in Section 3 - Stability Protocol Design, Table 1 and Section 13 - Data Evaluation, respectively. When limited real-time data are available, Section 13.1 - General Considerations may be referenced for general considerations related to establishing an initial re-test or shelf life of drug substance or drug product using the decision tree for synthetics.

생물의약품의 사용기한은 일반적으로 장기 안정성 자료에 근거하여 설정하지만, 생물 원료의약품 및 완제의약품에 대해서는 이 부록 2항의 원칙을 사용하는 고도화된 안정성 모델링 접근법을 고려할 수 있고, 안정성 프로파일이 잘 이해된 특정 특성분석이 잘 된 생물 원료의약품에 대해서는 외삽 원칙(13.2.9항 생물의약품의 외삽 참조)을 사용하는 접근법을 고려할 수 있다. 이 부록은 외삽 및 고도화된 안정성 모델링 접근법의 사용을 뒷받침하는 통계 도구와 모델에 관한 추가적이고 구체적인 권고를 제공한다.

While shelf life for biological products is generally established based on long-term stability data, enhanced stability modelling approaches could be considered for biological drug substances and drug products using the principles in section 2 of this Annex or using extrapolation principles (refer to Section 13.2.9- Extrapolation of Biologicals) for certain well-characterised biological drug substances with a well understood stability profile. This Annex provides additional and specific recommendations on statistical tools and models to support the use of extrapolation and enhanced stability modelling approaches.

이 부록은 두 부분으로 구성되며, 첫 번째 부분은 재시험 기간 또는 사용기한을 설정하기 위해 단일 인자 및 다인자 전체 설계 시험에서 배치 간 자료 변동성을 평가하는 데 흔히 사용하는 통계 도구와 모델의 예를 제공한다. 두 번째 부분은 특성분석이 잘 된 분자에 대한 고도화된 안정성 모델을 기술하며, 이 모델은 안정성 자료를 동역학 함수에 경험적으로 적합시키거나 사전 지식을 자료 평가에 반영하는 방식에 근거할 수 있다.

This Annex is structured in two parts, the first provides examples for the statistical tools and models commonly used to assess the data variability between batches for single factor and multi-factor, full design studies to establish re-test period or shelf life. The second part describes enhanced stability models for well-characterised molecules that may be based on empirical fit of stability data to kinetic functions or incorporating prior knowledge into data evaluation.

일반 원칙으로서, 자료를 가장 잘 설명하는 가장 단순한 통계 모델을 사용하는 것이 권장된다.

As a general principle, the least complex statistical model that best describes the data is recommended to be used.

모델과 그 사용 맥락에 따라, 전향적 안정성 모델링 전략에 포함되어야 하는 핵심 시험 설계 요소로는 (1) 모델의 목적 정의, (2) 모델, 모델링 유형(예: 기전적 또는 경험적) 및 그 구성 요소에 대한 기술(무엇을 추정, 검정 또는 예측하는지 명시 포함), (3) 명시된 시험 목적을 달성하기 위한 변수와 적절한 통계 도구의 확인, (4) 표본 크기 계획, (5) 모델 개발 및 적합(입력 자료의 적절성에 대한 타당성 입증 포함), (6) 제품 특이적 사전 지식 및 사전 지식 출처의 기술, 관련성 및 사용 타당성, (7) 모델 평가(출력 자료, 한계 및 모델 완건성 평가 포함), (8) 도출된 결론에 대해 적절한 통계적 보증을 제공하는, 추정값 또는 예측값의 불확실성 정량화와 그 영향(예: 신뢰구간, 허용구간 또는 예측구간), (9) 실시간 자료를 이용한 모델 밸리데이션 및 검증, (10) 필요에 따라 지속적 모델 모니터링 및 수명주기 고려사항에 대한 계획, (11) 예측된 사용기한과 확인 자료에 근거한 실제 사용기한 간에 차이가 관찰되는 경우의 위험관리 전략이 있다.

Depending on the model and its context of use, the core study design elements that should be a part of any prospective stability modelling strategy include (1) defining the purpose of the model, (2) a description of the model, type of modelling (e.g., mechanistic or empirical) and its components, including specifying what is being estimated, tested for, or predicted, (3) identification of variables and appropriate statistical tools to achieve the stated study objectives, (4) sample size planning, (5) model development and fitting, including justification of the appropriateness of the input data (6) description, relevance and justification for use of product-specific prior knowledge and sources of prior knowledge, (7) model evaluation, including output data, limitations and assessing model robustness, (8) the quantitation and impact of uncertainty in any estimates or predictions providing adequate statistical assurance of any conclusions drawn (e.g., confidence, tolerance or prediction intervals) (9) model validation and verification with real-time data (10) plans for ongoing model monitoring and lifecycle considerations, as needed and (11) the risk management strategy if differences are observed between the predicted shelf life and actual shelf life based on confirmatory data.

따라서 모델의 사용은 모델링 방법, 입력 또는 출력 자료, 평가한 조건 등에 의해 제한될 것으로 예상할 수 있으며, 기전적 이해나 관련 사전 지식에 근거한 확고한 과학적 타당성 없이 서로 다른 분자를 포함하여 모델의 밸리데이션된 범위를 벗어난 조건에 적용하여서는 안 된다. 모델 개발, 밸리데이션 및 검증과 관련된 추가적인 일반 원칙은 ICH Q8-10 Points to Consider를 참조한다. 모델은 밸리데이션 및 검증을 성공적으로 마친 후 의약품 품질시스템(PQS)을 통해 관리하여야 한다.

Consequently, its usage can be expected to be constrained by the modelling method, input or output data, conditions evaluated, etc., and should not be applied to conditions outside the model’s validated range, including different molecules, without a mechanistic understanding or robust scientific justification based on relevant prior knowledge. Refer to ICH Q8-10 Points to Consider for additional general principles related to model development, validation and verification. Models should be managed through a pharmaceutical quality system (PQS) after successful validation and verification.

이 부록의 이 항에서는 안정성시험 계획서가 브래키팅 또는 매트릭싱으로 축소되지 않은 경우에 재시험 기간 또는 사용기한을 설정하기 위한 (A) 단일 인자 및 (B) 다인자 전체 설계 시험의 자료 평가를 논의하며, 여기서 단일 인자는 단일 제품에 사용된 배치일 수 있고 다인자는 서로 다른 충전량, 농도, 용기 치수 등을 포함한다(21). 주요 배치가 아닌 배치의 자료를 사용하는 경우에는 제안하는 모델링 전략의 맥락에서 공정, 용기마개 시스템 및 분석절차의 대표성을, 차이가 있다면 그 영향을 포함하여 타당성을 입증하여야 한다. 주요 안정성 배치의 자료는 3항 안정성시험 계획서 설계 및 이 가이드라인의 다른 부분에 제시된 기준을 충족하여야 한다.

In this section of the Annex, data evaluation is discussed for (A) single factor and (B) multi-factor, full-design studies; where a single factor could be the batches used for a single product and multi-factors includes different fill volumes, concentrations, container dimensions etc, to set re-test period or shelf life when the stability protocol is not reduced by bracketing or matrixing (21). When data from non-primary batches are used, the representativeness of the process, container closure system and analytical procedure should be justified, including the impact of any differences, in the context of the modelling strategy being proposed. Data from primary stability batches need to meet criteria outlined in Section 3 – Stability Protocol Design and elsewhere in this guideline.

이 가이드라인에서 보여 주는 통계적 접근법에 유용한 참고문헌은 17항 참고문헌(19, 25-27)에서 찾을 수 있다. 축소 시험 설계의 자료 평가는 부록 1(축소 안정성시험 계획서 설계)과 13항(자료 평가)에 기술되어 있다.

Useful references for the statistical approaches demonstrated in this guideline can be found in Section 17 – References (19, 25-27). Data evaluation for reduced study designs is described in Annex 1 (Reduced Stability Protocol Design) and Section 13 (Data Evaluation).

일반적으로 원료의약품 또는 완제의약품의 특정 정량적 품질특성과 시간 사이의 수학적 관계는 관심 범위에서 합리적인 근사로서 선형이라고 추론한다. 이 가이드라인(13항 자료 평가 참조)은 화학 합성 물질의 경우 의사결정도 접근법을 사용하여 가용 장기 안정성 자료를 외삽함으로써 사용기한을 설정하는 방법을 기술한다. 정식 안정성시험 계획서에 따라 장기 조건에서 보관한 각 주요 배치, 생산 배치 및 대표 개발 배치는 개별적으로 평가할 수 있으며, 최악의 배치를 사용하여 재시험 기간 또는 사용기한을 설정할 수 있다. 여러 배치의 통합은 부록 2의 A2-1.2항 안정성 프로파일 평가에 사용하는 선형 모델과 13.2.2항 배치 통합에서 논의한다.

In general, the mathematical relationship between certain drug substance or drug product quantitative quality attributes and time is inferred to be linear as a reasonable approximation in a range of interest. The guideline (refer to Section 13 – Data Evaluation) describes how, for chemical synthetic entities, the available long-term stability data may be extrapolated to establish a shelf life using a decision tree approach. Each primary, production and representative development batch in a formal stability protocol, stored under the long-term conditions, may be evaluated separately and the worst-case batch used to establish the re-test period or shelf life. Combining multiple batches is discussed in Annex 2, Section A2-1.2 - Linear Models Used to Assess Stability Profile and Section 13.2.2 - Combining Batches.

그림 A2-1은 함량의 상한 및 하한 허용기준이 각각 표시량의 105 퍼센트 및 95 퍼센트인 합성 화학 완제의약품의 함량에 대한 단일 배치(단일 인자) 회귀선을 보여 준다. 가속 및/또는 중간 안정성 자료에 유의한 경향이 없으면, 12개월의 장기 자료로부터 외삽하여 24개월의 사용기한을 제안할 수 있다. 이 예에서는 평균에 대한 양측 95 퍼센트 신뢰한계를 계산한다. 하한 신뢰한계는 30개월에서 하한 허용기준과 교차하는 반면, 상한 신뢰한계는 그 이후까지 상한 허용기준과 교차하지 않는다. 따라서 제안된 24개월의 사용기한은 함량의 통계 분석으로 뒷받침될 수 있다.

Figure: A2- 1 shows the single batch (single-factor) regression line for assay of a synthetic chemical drug product with upper and lower acceptance criteria of 105 percent and 95 percent of label claim for assay, respectively. From 12 months of long-term data, a shelf life of 24 months can be proposed by extrapolation if no significant trends in accelerated and/or intermediate stability data. In this example, two-sided 95 percent confidence limits for the mean are calculated. The lower confidence limit intersects the lower acceptance criterion at 30 months, while the upper confidence limit does not intersect with the upper acceptance criterion until later. Therefore, the proposed shelf life of 24 months can be supported by the statistical analysis of the assay.

불순물처럼 시간에 따라 증가하고 단측 95% 신뢰상한이 해당 품질특성의 기준과 교차하는 품질특성에도 유사한 접근법을 사용하여 목표 사용기한을 뒷받침할 수 있다(: 상한 및 하한 허용기준이 있는 경우의 사용기한 추정 그림: A2-2). 위 접근법을 사용하면, 정량적 품질특성(예: 함량, 분해산물)의 평균값은 95%의 신뢰수준으로 재시험 기간 또는 사용기한 종료 시점까지 허용기준 이내로 유지될 것으로 예상할 수 있다.

A similar approach may be used for an attribute, such as an impurity, that increases over time and has a one-sided upper 95% confidence limit intersecting the attribute specification and support the target shelf life (: Shelf Life Estimation with Upper and Lower Acceptance Criteria Figure: A2-2). When the above approach is used, the mean value of the quantitative attribute (e.g., assay, degradation products) can be expected to remain within the acceptance criteria through the end of the re-test period or shelf life at a confidence level of 95 percent.

그림 A2-1: 상한 및 하한 허용기준이 있는 경우의 사용기한 추정 그림 A2-2: 상한 허용기준이 있는 경우의 사용기한 추정

Figure: A2-1: Shelf Life Estimation with Upper and Lower Acceptance Criteria Figure: A2-2: Shelf Life Estimation with Upper Acceptance Criterion

둘 이상의 배치에 대한 안정성 자료가 있는 경우, 자료 평가 시 선형 모델을 사용하여 명시된 보관 조건에서 품질특성의 안정성 프로파일을 평가하고 재시험 기간 또는 사용기한을 설정하거나 뒷받침할 수 있다. 안정성 자료에 선형 모델(공분산분석(ANCOVA), 고정효과 모델 또는 혼합효과 모델)을 적용할 수 있으며, 이때 목적은 신뢰한계(혼합효과 모델의 경우 허용구간)를 산출하여 주장할 수 있는 최대 재시험 기간 또는 사용기한을 설정하는 것이다. 분석의 정확성과 정밀성은 분석에 적합한 배치 수, 자료 균일성에 대한 신뢰도, 각 경시 시험 내 자료점 수에 의해 결정된다. 신청자는 사용한 배치 수에 따라 제조 배치의 안정성 프로파일이 부정확하게 나타날 고유한 위험이 있으며, 시험 설계 시 배치 수를 고려하여야 한다는 점에 유의하여야 한다.

When stability data for more than a single batch are available, the data evaluation may use a linear model to evaluate the attribute stability profile at stated storage conditions and either establish or support a re-test period or shelf life. A linear model (Analysis of Covariance (ANCOVA), fixed effects or mixed effects model) may be applied to stability data, in which, the aim is to generate confidence bounds (or tolerance intervals for mixed effect models) and establish the maximum re-test period or shelf life that may be claimed. The accuracy and precision of the analysis is determined by the number of batches suitable for the analysis, confidence in the uniformity of data, and the number of data points within each time-course study. Applicants are advised that there is inherent risk of inaccurate representation of the stability profiles of manufactured batches dependent on the number of batches used and that batch numbers should be a consideration for study design.

최소 자료 세트는 본 가이드라인에서 다룬다(3항 – 안정성 시험계획서 설계 참조). 사용기한 전체에 걸친 장기 자료가 있는 경우, 신뢰구간 기반 접근법을 적용하여 사용기한을 평가할 수 있다(20).

The minimum data set is discussed in the guideline (refer to Section 3 – Stability Protocol Design). A confidence interval based approach may be applied to evaluate shelf life when long-term data through shelf life are available (20).

재시험 기간 또는 사용기한 설정을 위한 안정성 자료의 선형 회귀 평가에 쓰이는 두 가지 모델 유형, 즉 고정효과 모델과 혼합효과 모델을 아래에 설명한다. 모델은 배치를 고정 변수(부록 2 – 안정성 모델링, 1.2.1항 – 고정효과 모델 참조)로 보는지 무작위 변수(부록 2, 1.2.2항 – 혼합효과 모델 참조)로 보는지, 그리고 변수가 고정인지 무작위인지에 따라 달라진다. 모델 선택은 일반적으로 평가에 사용한 배치 수에 따라 달라진다.

Two model types are outlined below for the linear regression evaluation of stability data to establish re-test period or shelf life, fixed effects and mixed effects models. The models transform according to whether the batches are considered as a fixed (refer to Annex 2 -Stability Modelling, Section 1.2.1 – Fixed Effects Model) or random variable (refer to Annex 2, Section 1.2.2 – Mixed Effects Model) and whether the variables are fixed or random. The choice of model generally depends on the number of batches used for the evaluation.

사용할 수 있는 배치가 제한적인 경우(예: 주요 안정성 배치 3개) 고정효과 모델(Fixed Effects Model)을 선택할 수 있다. ANCOVA 고정효과 모델은 각 시점·각 배치의 품질특성 값을 평균 y절편과 평균 기울기 및 배치 간 각각의 변동성의 함수로 표현한다. 절편과 기울기의 배치 간 유사성에 대한 유의수준은 분석에 사용한 배치 수에 비례하여야 하며, 배치 수가 많을수록 유의수준은 낮아진다. 생산 배치를 대표하는 배치가 3개뿐인 경우, 모델은 배치를 무작위 변수가 아닌 고정효과로 보고 절편과 기울기에 대해 선택된 유의수준(p값) 0.25를 적용할 수 있다.

A Fixed Effects Model may be chosen when limited batches are available, e.g., three primary stability batches. The ANCOVA Fixed Effects Model expresses the attribute value at each timepoint and each batch as a function of the average y-intercept and average slope with their respective variability across the batches. The level of significance for similarity between batches for intercept and slope should be proportionate to the number of batches used in the analysis, where a higher number of batches leads to lower significance level. When only 3 batches are available representative of the production batches, the model may consider batch as a fixed effect rather than as a random variable, with a selected significance level (p-value) for intercept and slope of 0.25.

회귀선으로부터 구하는 품질특성의 95% 신뢰한계는 허용기준과 품질특성의 증가 또는 감소 여부가 알려져 있는지에 따라 단측 또는 양측일 수 있으며, 예를 들어 순도 품질특성은 일반적으로 단측 허용기준을 가지는 반면 생물학적 원료의약품 또는 완제의약품의 역가는 일반적으로 양측 허용기준을 가진다. 단측 신뢰구간의 경우 유의수준을 높이는 것이 적절할 수 있다.

From regression lines, 95% confidence bounds for attributes may be one-sided or two-sided, depending on their acceptance criteria and if the attribute is known to be increasing or decreasing, e.g., a purity attribute typically has a one-sided acceptance criterion, whereas potency, for a biological drug substance or drug product, typically has two-sided acceptance criteria. Increasing the significance level for one-sided confidence intervals may be appropriate.

배치 간 기울기 변동성과 절편 변동성의 유의성을 순차적으로 평가한 후 가능한 모델은 그림 3에 제시되어 있다. 모든 배치가 시점(t)=0에서 동일한 초기값으로 시작하면서 기울기만 다른 경우는 실무적 관점에서 현실적이지 않으므로, 기울기 상이·절편 공통(Different Slopes, Common Intercept) 선택지는 없다. 로트 간 변동과 시험 변동으로 인해 출하 시점(시점 0)의 품질특성에 분포가 있는 경우, 모델은 배치 간 절편이 다른 것을 허용한다.

The possible models after sequentially evaluating the significance of slope variability and intercept variability between batches are indicated in Figure 3. There is no option for Different Slopes, Common Intercept because it is not realistic from a practical perspective to have all batches start from the same initial value at time (t)=0, but then have different slopes. When there is a distribution for the attribute at release (time zero), owing to lot-to-lot and assay variability, the model allows for different intercepts between batches.

시나리오 A: 통계 분석 결과 기울기 간에 통계적으로 유의한 차이가 없고 y절편 간에도 통계적으로 유의한 차이가 없는 경우(p값 > 0.25), 배치 항을 모델에서 제외하고 공통 기울기/공통 절편 모델을 자료에 적합하며, 이는 단순 선형 회귀 모델로 볼 수 있고 이 예에서는 신뢰한계가 제안 사용기한 시점 또는 그 이후에 사용기한 기준의 허용한계와 교차하는 것에 근거하여 24개월 사용기한을 뒷받침한다.

Scenario A: When the statistical analysis demonstrated no statistically significant differences among slopes and no statistically significant differences among y-intercepts (p-values > 0.25), the batch term is dropped from the model and a common slope/common intercept model is fit to the data, which can be recognised as a simple linear regression model supporting, in this example, a 24 months shelf life based on the confidence bound crossing the shelf life specification acceptance limit at or after the proposed shelf life.

시나리오 B: 기울기 간 차이는 통계적으로 유의하지 않았으나(p값 > 0.25) y절편 간 차이가 통계적으로 유의했던(p값 < 0.25) 품질특성에 대해서는 공통 기울기/상이 절편 모델을 최종 모델로 사용하였다. 최악 조건 배치는 그림 3에 설명된 대로 확인하였다(배치 #3). 최악 조건 배치의 신뢰한계가 제안 사용기한 시점 또는 그 이후(예: 18개월 이후)에 사용기한 기준의 허용한계와 교차하면 사용기한을 충족한다.

Scenario B: For attributes where the differences between the slopes were not statistically significant (p-value > 0.25), but differences between the y-intercepts were statistically significant (p-value < 0.25), the common slope/different intercepts model was used as the final model. The worst-case batch was identified as described in Figure 3 (batch #3). The shelf life is met if the worst-case batch’s confidence bound crosses the shelf life specification acceptance limit at or after the proposed shelf life (e.g., after 18 months).

시나리오 C: 기울기 간 차이가 통계적으로 유의했던(p값 <0.25) 품질특성에 대해서는 상이 기울기/상이 절편 모델을 최종 모델로 사용하였다. 최악 조건 배치는 신뢰한계가 사용기한 기준의 허용한계와 가장 먼저 교차하는 배치이다(배치 #1). 최악 조건 배치의 95% 신뢰한계가 제안 사용기한 시점 또는 그 이후(예: 24개월 이후)에 사용기한 기준의 허용한계와 교차하면 해당 사용기한을 주장할 수 있다.

Scenario C: For attributes where the differences between slopes were statistically significant (p-value <0.25), the different slopes/different intercepts model was used as the final model. The worst-case batch is the one whose confidence bound yields the earliest intersection with shelf life specification acceptance limit (batch #1). The shelf life is claimed if the worst-case batch’s 95% confidence bound crosses the shelf life specification acceptance limit at or after the proposed shelf life (e.g., after 24 months).

그림 A2-3: 기울기와 절편 평가 후 가능한 최종 모델

Figure A2-3: Potential Final Models After Evaluating Slope and Intercept

이후 품질특성별 최종 모델을 사용하여 품질특성의 평균값과 95% 신뢰한계를 예측하고, 적절한 상한 또는 하한 신뢰한계가 해당 품질특성 기준과 교차하는 시점을 넘지 않도록 재시험 기간 또는 사용기한을 설정할 수 있다.

The final models per attribute may then be used to predict the mean attribute values and the 95% confidence bound(s), to establish the re-test period or shelf life as no more than the point of intersection of the appropriate upper or lower confidence bound with the attribute specification.

통계적 평가에 사용할 수 있는 배치가 5개 이상이어서 배치를 무작위 변수로 다룰 수 있는 경우 혼합효과 모델을 선택할 수 있다. 주요 안정성 배치로 정의된 배치 외의 배치는 분석적 동등성 평가를 통해 그 차이가 원료의약품 또는 완제의약품의 안정성 프로파일에 영향을 미치지 않는다고 결론 내린 경우, 주요 배치와 향후 생산 배치를 충분히 대표하는 것으로 간주된다. 배치 균일성에 위험이 있는 경우(즉, 배치 간 변동 위험이 더 큰 경우) 혼합효과 모델이 권장된다. 무작위 기울기 항과 절편 항의 분산 성분이 0이거나 0에 가깝게 추정되면 고정효과 모델을 적용하는 것이 더 적절할 수 있다.

A mixed effects model may be chosen when five or more batches are available for statistical evaluation so that batch can be treated as a random variable. Batches, in addition to those defined as the primary stability batches, would be deemed as sufficiently representative of the primary batches and future production batches through analytical comparability with differences concluded to not impact the stability profile of the drug substance or drug product. A mixed effects model is recommended when there is risk to batch uniformity (i.e., greater risk of batch to batch variability). If the variance components for the random slope and intercept terms are estimated to be or close to zero (0), applying the fixed effect model can be more appropriate.

혼합효과 모델은 초기 수준과 시간에 따른 경향(즉, 선형 모델의 절편과 기울기)에서 배치 간 무작위 변동이 있을 것이라는 예상을 반영하며, 따라서 실제 사용기한은 배치마다 고유하다. 배치 수가 많을수록 추론된 안정성 프로파일이 동일 공정으로 제조되는 향후 배치를 대표한다는 보증이 커진다. 선형 혼합효과 모델을 이용한 허용구간 기반 접근법을 적용하여 장기 자료가 포괄하는 기간을 넘어 연장된 사용기한을 정할 수 있다. 예를 들어, 제품의 사용기한은 5번째 백분위수의 (95%) 하한 신뢰한계(또는 95%/90% 허용구간의 하한 – 첫 번째 백분율은 포괄되는 모집단, 두 번째는 신뢰수준을 뜻한다)가 CQA 허용한계 이상인 (가장 늦은) 시점으로 정한다.

The mixed effects model reflects the expectation of random variation among the batches in terms of initial levels and trends over time (i.e., intercepts and slopes for a linear model), and hence the true shelf life is unique to each batch. The larger number of batches provides greater assurance that the inferred stability profile is representative of future batches manufactured using the same process. A tolerance interval-based approach using the linear mixed effects model may be applied to determine an extended shelf life beyond the period covered by long-term data. For instance, the shelf life of the product is determined as the (latest) timepoint where the (95%) the lower confidence limit of the 5th percentile (or the lower limit of the 95%/90% tolerance interval – first percentage refers to population covered, second confidence level) of the CQA is above acceptance limits.

이에 상응하는 허용구간 기반 접근법을 사용하여 선형 혼합효과 모델로부터 장기 자료가 포괄하는 기간을 넘어 연장된 사용기한을 외삽할 수 있다.

Corresponding tolerance interval-based approaches may be used to extrapolate an extended shelf life beyond the period covered by long-term data from the linear mixed effects model.

이 항은 재시험 기간 또는 사용기한을 뒷받침하기 위한 고도화된 안정성 모델의 개발, 적격성 평가 및 제품 수명주기 동안의 유지에 관한 과학적·규제적 고려사항을 제시한다. 관련 분해 경로의 확인을 포함하여 광범위하게 특성분석된, 충분히 이해된 원료의약품 또는 완제의약품에 적용할 수 있는 안정성 모델에 관한 지침을 제공한다. 고도화된 안정성 모델링을 사용하는 경우, 신청자는 제출 요건을 파악하기 위해 규제당국과 협의할 것이 권장된다.

This section provides scientific and regulatory considerations for enhanced stability model development, qualification and maintenance over product lifecycle for the purpose of supporting a re-test period or shelf life. Guidance is provided for stability models that may be applied to well-understood drug substances or drug products that have been extensively characterised, including the identification of their relevant degradation pathways. When enhanced stability modelling is used, applicants are encouraged to consult with regulatory authorities to understand submission expectations.

시간에 따른 품질특성의 선형 및 비선형 변화를 평가하고 외삽할 수 있는 고도화된 안정성 모델의 설계와 자료 평가에 중점을 두며, 사전 지식의 활용을 포함한다. 안정성 자료 외삽을 위한 선형 회귀와 서로 다른 배치의 안정성 자료 활용은 본 가이드라인(13항 – 자료 평가 참조)과 이 부록 1항(A2-1항 단일 또는 다요인 시험 설계에서 얻은 안정성 자료의 통계적 평가 참조)에서 다룬다.

Focus is placed on the design and data evaluation of enhanced stability models that can evaluate and extrapolate linear and non-linear quality attribute changes over time and includes the use of prior knowledge. Linear regression for the extrapolation of stability data and the use of stability data from different batches are discussed in the core guideline (refer to Section 13 – Data Evaluation) and Section 1 of this Annex (refer to Section A2-1 Statistical Evaluation of Stability Data from Single or Multi-factor Study Designs).

ICH Q8/Q9/Q10 이행을 위한 ICH 고려사항(Points to Consider) 지침에 기술된 원칙은 재시험 기간 또는 사용기한을 외삽하는 데 사용하는 안정성 모델에 적용된다. 이러한 개념은 이 부록의 이후 항에서 확장하여 설명한다. 상업용 재시험 기간 또는 사용기한 설정에 사용하는 안정성 모델은 모델 밸리데이션, 검증 및 문서화 시 고려 요소에 따라 고영향 모델(High-Impact Model)로 간주되며, 예를 들어 개발 시험에 사용하는 모델보다 위험이 높다.

The principles described in the ICH Points to Consider guide to implement ICH Q8/Q9/Q10, apply to stability models that are used to extrapolate re-test period or shelf life. These concepts are expanded in the subsequent sections of this annex. A stability model used to set commercial re-test period or shelf life would be considered a High-Impact Model in accordance with the elements for consideration in model validation, verification and documentation and would be of higher risk, than, for example models used during development studies.

현재 사용 가능하거나 개발 중인 안정성 모델은 다양하며, 이에 상응하여 그러한 안정성 모델의 자료를 평가하는 도구도 다양하다. 이 부록은 현재 알려진 동역학 모델, 열동역학 모델 및 기전 모델과, 알려진 품질특성 안정성 프로파일을 모사하는 in silico 또는 de novo 전산 방법의 일반 원칙을 다룬다. 이 부록은 타당성이 입증되면 허용될 수 있는 모든 안정성 모델이나 모델 자료 평가 수단을 빠짐없이 기술하려는 것이 아니다. 안정성 모델은 본질적으로 경험적일 수 있으며, 이는 가용한 안정성 자료와 알려진 변수를, 정해진 조건에서 측정한 품질특성 안정성 프로파일이 시간에 따라 어떻게 변하는지를 기술하는 유도된 수학적 관계식에 적합하는 방식이다.

There are many types of stability models available or currently under development and, correspondingly, the tools to evaluate data from such stability models. This annex covers general principles of currently known kinetic, thermo-kinetic and mechanistic models as well as in silico or de novo computational methods that simulate known attribute stability profiles. This annex does not attempt to be comprehensive in describing all possible stability models or means of model data evaluation that could be considered acceptable when justified. Stability models may be empirical in nature by fitting the available stability data and known variables to derived mathematical relationships that describe how the quality attribute stability profile changes over time and measured under defined conditions.

고도화된 안정성 모델은 제출 시점에 안정성 프로파일을 예측하는 데 사용할 수 있으나, 이러한 모델은 종합적인 안정성 프로그램의 일부로 간주하여야 하며 장기 안정성시험을 대체하기 위한 것이 아니다.

While enhanced stability models may be used to predict the stability profile at submission, these models should be considered as part of a comprehensive stability program and are not intended to replace long-term stability studies.

개발 중인 원료의약품 또는 완제의약품에 대한 고도화된 수준의 이해(ICH Q8)는 원료의약품 또는 완제의약품 개발 시험에서 얻은 사전 지식과 구조적·기능적으로 관련된 분자("유사 분자")의 정보를 포함할 수 있으며, 이를 통해 안정성 모델을 사용할 수 있게 된다. 사전 지식에 관한 고려사항은 2항(가혹 및 강제 조건에서의 개발 시험)과 3항(안정성 시험계획서 설계)을 참조한다. 확인 자료를 포함한 가용 안정성 자료에 관한 지식의 총합은 정량적 예측 모델을 뒷받침할 수 있다.

An enhanced level of understanding for a drug substance or drug product under development (ICH Q8), which may encompass prior knowledge from drug substance or drug product development studies and information from structurally and functionally related molecules, referred to as “analogous molecules”, enables the use of stability models. See Sections 2 (Development Studies under Stress and Forced Conditions) and 3 (Stability Protocol Design) for considerations for prior knowledge. The sum of knowledge of the available stability data including confirmatory data, could support a quantitative prediction model.

안정성 모델을 적용할 수 있는 상황은 재시험 기간 또는 사용기한 설정, 보관 조건 일탈이나 제조 변경의 영향 평가 등 다양하다. 안정성 모델은 원료의약품 또는 완제의약품 개발 중, 최초 허가 신청 시, 또는 허가 후 수명주기 관리 활동으로 적용할 수 있다. 모델의 목적과 구체적인 사용 맥락을 명확히 기술하여야 한다.

There are many situations when a stability model may be applicable, including: setting the re-test period or shelf life and assessing the impact of storage condition excursions or manufacturing changes. A stability model may be applied during drug substance or drug product development, for an initial regulatory submission or as a post-approval, lifecycle management activity. The purpose of the model and the specific context of its use should be clearly stated.

일부 유형의 안정성 모델은 높은 온도 및/또는 습도 조건에서 얻은 자료를 사용하여 구축한다. 실험적 가속 조건은 정해진 변수 중 선택한 조합일 수 있으며, 7항 – 보관 조건에 기술된 공식 가속 및 가혹 보관 조건과 겹칠 수도 있고 겹치지 않을 수도 있다.

Certain types of stability model are built using data obtained at elevated conditions of temperature and/or humidity. The experimental accelerated conditions may be a selected set of defined parameters that may or may not overlap with the formal accelerated and stressed storage conditions as described in Section 7 - Storage Conditions.

제안하는 안정성 모델링 방법론의 기본 원리, 대상 제품 유형 및 모델의 구체적 목적에 따라 특정 모델 유형이 다른 유형보다 더 적절할 수 있다. 모델 선택은 다음에 따라 달라질 수 있다.

Depending on the underlying principles of the proposed stability modelling methodologies, the product type under consideration and the specific purpose of the model, certain model types may be more appropriate than others. The choice of model could depend on:

선택한 모델이 의도된 용도에 적절한지를 제안된 사용의 구체적 맥락에서 간략히 기술하고 타당성을 입증하여야 한다. 모델은 어떻게 개발되었는지, 그리고 품질특성 안정성 프로파일을 정확하게 예측하거나 추론하는 데 어떻게 사용되는지를 이해할 수 있도록 충분히 상세하게 기술하여야 한다.

The appropriateness of the selected model for its intended use should be briefly described and justified in the specific context of its proposed use. The model should be described in sufficient detail to understand how it was developed and how the model is used to provide accurate prediction or inference of a quality attribute stability profile.

생물학적 원료의약품 또는 완제의약품은 가속 조건 자료를 사용한 습도 보정 아레니우스 식에 의한 모델링에 덜 적합할 수 있는 반면, 고형 합성 화학 원료의약품 또는 완제의약품의 온도/습도 의존 동역학은 사용기한을 제한하는 품질특성에 대해 습도 보정 아레니우스 식을 따를 수 있다. 또한 사례에 따라 모델이 물리적 품질특성 변화에는 적절하지 않을 수 있다.

A biological drug substance or drug product may be less amenable to modelling by the humidity modified Arrhenius equation using accelerated condition data, whereas the temperature/humidity-dependent kinetics for a solid synthetic chemical drug substance or drug product may obey the humidity modified Arrhenius equation for the shelf life limiting attributes. In addition, a model, on a case-by-case basis, may not be appropriate for physical attribute changes.

고도화된 안정성 모델은 크게 두 가지로 나눌 수 있다: (1) 제품 고유의 대표 배치 안정성 자료(장기 및/또는 가속)만 활용하는 모델과 (2) 제품 고유 정보에 더하여 유사 분자의 사전 지식을 함께 활용하는 모델이다. 사전 지식은 예를 들어 품질특성 안정성 프로파일의 허용 범위를 설정하거나 베이지안 통계를 사용하는 등 다양한 방식으로 안정성 모델 평가에 반영할 수 있다.

Enhanced stability models can fall under two broad classes: (1) those that utilise only the product-specific representative batch stability data (long-term and/or accelerated) and (2) those that additionally utilise prior knowledge from analogous-molecules combined with the product-specific information. Prior knowledge may be incorporated into the stability model evaluation in different ways, for example, to establish an acceptable range for the attribute stability profile, or by using Bayesian statistics.

향후 새로운 유형의 모델(예: 인공지능 기계학습(AI-ML)의 활용)이 등장할 가능성이 있음을 인정한다. 새로운 안정성 모델을 개발할 때에도 이 부록에 제시된 원칙은 일반적으로 적용할 수 있어야 하나, 자료 요건에 관한 다른 고려사항이 추가로 적용될 수 있다. 이러한 경우 규제당국과 조기에 협의하는 것이 권장된다.

It is recognised that novel model types are likely to emerge in the future (e.g., use of Artificial Intelligence Machine Learning, AI-ML). The principles outlined in this Annex should be generally applicable when developing a novel stability model, though other considerations regarding data requirements may also apply. Early engagement with regulators is recommended in such instances.

모델링 대상 품질특성은 모델의 목적과 가용한 안정성 지식에 따라 선택하여야 한다. 모델링 대상으로 선택하지 않은 품질특성은 그 타당성을 입증하여야 한다. 모델링을 위한 CQA 선택은 본 가이드라인에서 시험계획서 설계에 대해 기술한 것과 동일한 원칙을 따르되, 안정성 모델 개발의 목적에 맞게 조정한다. 안정성 프로파일을 정의하는 CQA(3항 – 안정성 시험계획서 설계 참조) 중에서 모델에 사용할 안정성 지표 CQA의 선택은 타당성을 입증하여야 하며, (모델에 포함되지 않은) 품질특성이 예상치 않게 변하는 경우의 영향은 위험관리의 일부로 고려하여야 한다(부록 2 – 안정성 모델링, 2.5항 – 위험관리 및 모델 수명주기 고려사항 참조).

Those attributes selected for modelling should be chosen according to the purpose of the model and the available stability knowledge. Those attributes not selected for modelling should be justified. The selection of CQAs for modelling follows the same principles described in the core guideline for protocol design and adapted to the purpose of stability model development. The selection of stability-indicating CQAs used in models, from those that define the stability profile (refer to Section 3 – Stability Protocol Design) should be justified and the impact of an attribute (not part of the model) changing unexpectedly should be considered as part of risk management (see Annex 2 -Stability Modelling, Section 2.5 -Risk Management and Model Lifecycle Considerations).

재시험 기간 또는 사용기한을 설정하려면 제품 사용기한에 영향을 미칠 가능성이 가장 높은 것으로 확인된 CQA, 즉 보관 기간 동안 품질특성 기준의 상한 또는 하한에 접근할 가능성이 가장 높다고 간주되어(ICH Q6A 및 6B) '사용기한을 제한하는' 품질특성을 안정성 모델링 대상으로 선택한다. 선택한 품질특성은 그 타당성을 입증하여야 하며 안정성 모델 개발의 중심이 되어야 한다.

To establish a re-test period or shelf life, the CQAs that have been identified as those most likely to impact the product shelf life, would be selected for stability modelling, that is, those attributes that are considered to most likely approach the upper or lower bounds in the attribute specification over the storage period (ICH Q6A and 6B) and are ‘shelf life limiting’. The selected quality attributes should be justified and be the focus for developing a stability model.

안정성 모델 구축에 사용하는 자료는 일반적으로 주요 및 생산 안정성 배치의 장기 결과 또는 가속 조건(예: 높은 온도 및/또는 습도)의 결과에 근거한다. 개발 단계 분자와 생산 분자 간 동등성이 충분히 이해된 경우에는 초기 개발 시험의 자료도 포함할 수 있다.

The data used to build a stability model are typically based on results from the long-term primary and production stability batches or at accelerated conditions (e.g., elevated temperature and/or humidity). They may also incorporate data from earlier development studies when there is sufficient understanding of comparability between the development and production molecules.

공식 안정성 시험계획서에서 얻은 자료가 제한적인 경우, 사전 지식을 평가와 모델 구축에 활용하는 것을 고려할 수 있다. 해당 제품이 아닌 유사 분자의 사전 지식으로 제품 고유 안정성 자료를 보완할 수 있다. 다른 관련 제품의 정보를 사용하여 개발하는 모델은 해당 원료의약품 또는 완제의약품에 이전 가능하다고 타당성을 입증할 수 있는 충분한 사전 지식을 활용할 수 있어야 한다. 계열 또는 부류로 묶인 사전 지식 분자는 사전 지식 분자와 해당 원료의약품 또는 완제의약품 간 차이에 대해 관련 특성을 평가하여 타당성을 입증할 수 있다. 이러한 특성에는 구조적 모달리티, 안정성에 영향을 미치는 품질특성, 제조공정, 제형, 용기마개, 보관 조건, 분석절차 및 분해 프로파일을 포함한 가용 안정성 자료가 포함될 수 있다.

When limited data from the formal stability protocol are available, one may consider leveraging prior knowledge into the evaluation and model building. Prior knowledge from non-product analogous molecules may supplement the product-specific stability data. Models being developed using information from other, related products require access to sufficient prior knowledge that can be justified as transferable to the drug substance or drug product. The prior knowledge molecules that are grouped as a family or class may be justified through an evaluation of relevant characteristics for the differences between the prior knowledge molecule(s) and the drug substance or drug product. These characteristics may include structural modality, stability influencing attributes, manufacturing processes, formulation, container closure, storage conditions, analytical procedures and the available stability data, including degradation profile.

사전 지식은 주요 배치 및 생산 배치 자료와 함께 사용하여 안정성 모델을 생성할 수 있다. 해당 분자 또는 유사 분자에서 얻은 모든 사전 지식 자료를 기술하고, 구조-기능 차이에 대해서는 안정성 프로파일에 미치는 영향 측면에서 타당성을 입증하여야 한다. 또한 자료를 안정성 모델 생성에 포함하기 위해 적절하게 이전할 수 있도록 해당 품질특성에 유사한 분석절차를 사용하여야 한다.

Prior knowledge may be used together with primary and production batch data to generate a stability model. Any prior knowledge data from the molecule or analogous molecules should be described and structure-function differences justified, in terms of impact on a stability profile. In addition, similar analytical procedures should be used for the attributes so that the data can be appropriately transferred for inclusion in generating the stability model.

유사 분자의 사전 지식을 안정성 모델에 사용하는 경우, 모델의 과적합 또는 과소적합을 초래하여 모델 정확성을 떨어뜨릴 수 있는 편향 가능성을 확인하고 해결하는 것이 중요하다. 사용한 자료 세트로 인한 모델 편향의 관리 방법을 기술하여야 한다.

When prior knowledge from analogous molecules is used in a stability model, it is important to identify and address any potential for bias that could result in over-fitting or under-fitting of the model, thereby reducing model accuracy. The management of bias in the model from the datasets used should be described.

안정성 모델 구축에 사용하는 변수(예: 반응 속도, 반응 차수)는 과적합을 피하면서 추론된 안정성 프로파일의 정확성을 극대화하도록 선택하여야 한다. 사전 지식이 있는 경우, 모델 설계에 포함되지 않았고 안정성 프로파일이 알려진 관련 자료 세트를 사용하여 모델 정확성을 평가할 수 있다. 안정성 모델 개발은 최고의 예측 정확성(예측값과 실제 실험값 간 차이가 최소)을 제공하는 가장 단순한 최종 모델에 도달하도록 변수를 최적화하면서 여러 차례 반복될 수 있다.

The parameters (e.g., reaction rate, order of reaction) used to build a stability model should be chosen to maximise the accuracy of the inferred stability profile, while avoiding over-fitting. When prior knowledge is available, model accuracy may be assessed by using a relevant dataset that is not included in the model design for which the stability profile is known. The development of a stability model may run through several iterations while optimising the parameters to achieve a final, simplest model that provides the best prediction accuracy (least difference between the predicted value and actual experimental value).

사용한 통계적 접근법과 관련 통계 변수를 명확히 기술하고 타당성을 입증하여야 한다. 안정성 모델은 선형 또는 비선형일 수 있는 실험 자료에 근거하여 시간에 따라 변하는 품질특성의 경향을 정의한다. 선형 회귀로 평가하는 분자 고유 안정성 자료와 원료의약품 또는 완제의약품의 배치 결합에 관한 통계적 접근법은 본 가이드라인 13항 – 자료 평가와 이 부록 1항에 제시되어 있다. 이 부록의 이하 항은 권장 보관 조건에서 가용한 자료를 넘어 안정성 프로파일을 외삽하기 위해 고도화된 안정성 모델을 사용할 때의 추가 선택지를 제시한다. 시간에 따른 자료 분포는 일반적으로 타당성이 입증된 통계 구간을 사용하여 특성화하며, 선택한 모델과 통계 구간에 맞게 정해진 비율의 자료가 구간 안에 있거나 향후 자료가 구간 안에 있을 것임을 보장한다.

The statistical approach and associated statistical parameters used should be clearly described and justified. Stability models define the trends of quality attributes that change over time, based on experimental data that may be linear or non-linear. The statistical approaches for molecule-specific stability data evaluated using linear regression and for the combining of batches for drug substance or drug product are outlined in Section 13 - Data Evaluation of the core guideline and Section 1 of this Annex. The following sections in this Annex provide additional options when using the enhanced stability models for the purpose of extrapolating the stability profile past the available data at the recommended storage conditions. The data distribution over time is typically characterised using justified statistical intervals to ensure that a defined proportion of the data lies within or that future data will lie within the interval, as appropriate for the model and statistical interval chosen.

현재 대부분의 고도화된 안정성 모델은 실험 안정성 자료를 시간에 대한 수학적 또는 동역학 함수와 비교하는 경험적 접근법에서 출발한다. 경험적 모델을 사용하여 가용 안정성 자료를 모델과 비교하는 경우, 모델이 변동성을 포함할 때 동역학 함수가 자료에 과적합되어 예측 정확성이 떨어지는 것을 방지하기 위해 적절한 통계 도구로 적합도를 입증하여야 한다.

Most current enhanced stability models start with an empirical approach with the experimental stability data being compared to a mathematical or kinetic function of time. When an empirical model is used and the available stability data are being compared to the model, a demonstration of goodness of fit should be performed using appropriate statistical tools to avoid overfitting the kinetic function to the data when the model incorporates the variability and thereby reducing the accuracy of prediction.

가용 자료의 마지막 시점 이후의 안정성 프로파일을 추론하거나 예측하는 모델의 정확성을 적절한 통계 도구로 입증하는 것이 중요하다(19-27). 예를 들어, 마지막 시점 결과를 포함하지 않은 알려진 전체 안정성 자료 세트에 모델을 적용하여 그 마지막 시점의 값을 예측할 수 있다. 그런 다음 예측값을 알려진 실험값과 비교하여 정확성의 척도로 삼을 수 있다. 변동성이 큰 품질특성의 경우 단일 시점에 대한 모델 정확성 입증만으로는 충분하지 않을 수 있으므로 다른 통계적 모델 밸리데이션 방법을 고려하여야 한다.

It is important that the accuracy of the model to infer or predict the stability profile, past the last time point of the available data, is demonstrated using appropriate statistical tools (19-27). For example, by applying the model to a known, full stability data set, for which the last timepoint result(s) has not been included, the value for that last timepoints may be predicted. The predicted value can then be compared to the known, experimentally derived value as a measure of accuracy. For quality attributes with high variability, other statistical methods of model validation should be considered because demonstration of the model’s accuracy for any single timepoint may not be sufficient.

사전 지식 자료는 기존의 빈도주의 통계 대신 베이지안 통계를 사용하여 평가할 수 있으며, 이를 통해 가용 장기 조건 자료 시점 이후까지 원료의약품 또는 완제의약품의 시간에 따른 안정성 자료를 예측할 수 있다. 베이지안 방법은 관측 자료의 우도 분포와 사전 지식을 결합하여 관심 변수에 대한 사후 분포를 도출한다. 사전 분포의 도출 방법은 신청자가 타당성을 입증하여야 한다. 이 부록에 제시된 안정성 모델의 일반 원칙은 모델과 사용 자료가 의도된 목적에 적합함을 입증하기 위한 검증 및 밸리데이션을 포함하여 베이지안 접근법을 사용하는 모델에도 적용된다.

Prior knowledge data may be evaluated using Bayesian statistics as an alternative to conventional Frequentist statistics and can allow for prediction of drug substance or drug product stability data over time, past the point of available long-term condition data. The Bayesian method derives a posterior distribution for the parameters of interest by combining the likelihood distributions for the observed data with the prior knowledge. The method for derivation of the prior distribution should be justified by the applicant. The general principles outlined in this Annex for a stability model would apply to models using a Bayesian approach including verification and validation to demonstrate that the model and data used are fit for the intended purpose.

고도화된 모델링 전략에는 현재 사용기한 및 재시험 기간 예측의 상한이 정해져 있지 않으나, 신청자는 고도화된 접근법을 사용하여 제안하는 사용기한 또는 재시험 기간에 대해 위험 기반의 과학적으로 타당한 기간을 제시하여야 한다. 고도화된 안정성 모델링을 사용하여 사용기한 또는 재시험 기간을 뒷받침하는 경우, 예측 범위는 과학적 이해, 위해성 평가(가용 장기 자료와 보조 자료 전체 포함), 사전 지식(예: 제안 사용기한까지의 대표 배치), 13항 – 자료 평가에서 논의한 한계에 대한 고려, 용기마개의 제한, 모델 수명주기 고려사항에서 얻은 피드백(예: 새로 확보되는 확인 자료) 및 통계적 설계에 근거하여야 한다.

While enhanced modelling strategies are not currently associated with an upper limit for shelf life and re-test period prediction, applicants should provide risk-based and scientifically justified duration for the proposed shelf life or re-test period using enhanced approaches. When utilising enhanced stability modelling to support a shelf life or re-test period, the extent of prediction should be based on scientific understanding, risk assessment (including totality of available long-term and supportive data), prior knowledge (e.g., representative batches out to the proposed shelf life), considerations of the limits discussed in Section 13 - Data Evaluation, container closure limitations, feedback from model lifecycle considerations (e.g., emerging confirmatory data) and statistical design.

안정성 모델은 의도된 목적에 적합함이 입증되어야 한다. 이는 밸리데이션 및 검증 절차를 통해 입증할 수 있으며, 그 방법론은 모델의 목적과 유형에 따라 달라진다. 모델 검증 및 밸리데이션에 대한 종합적 접근에는 분석 및 통계 양쪽 분야 전문가와의 논의가 포함되어야 한다. 동등성이 입증되었고 해당 배치가 상업용 물질을 대표하는 것으로 간주되는 경우(4항 – 배치 선정 참조), 초기 개발 시험의 자료를 사용하여 모델 예측을 밸리데이션할 수 있다. 모델이 가속 조건 자료를 사용하고 분해 동역학이 수정 아레니우스 식을 따르는 경우, 서로 다른 보관 조건에서 수정 아레니우스 식에 대한 적합으로 모델이 검증된 것으로 간주할 수 있다.

A stability model should be shown to be suitable for its intended purpose. This may be demonstrated through validation and verification procedures, for which the methodology would depend on the purpose and type of model. A comprehensive approach to model verification and validation should include discussion with experts in both analytical and statistical approaches. Model predictions may be validated by using data from earlier development studies, provided comparability has been demonstrated and the batches are considered representative of the commercial material (refer to Section 4- Selection of Batches). When a model uses accelerated condition data and the degradation kinetics obey a modified Arrhenius equation, the model may be considered as verified by fit to the modified Arrhenius equation at different storage conditions.

안정성 모델은 제안 재시험 기간 또는 사용기한 전체에 걸친 장기 자료를 대체하기 위한 것이 아니며, 장기 시험은 모델과 별도로 추가 수행하여야 한다. 모델 예측이 여전히 신뢰할 수 있는지 평가하기 위해 확인 또는 지속적 검증으로서 자료를 계속 확보하고 평가하여야 한다. 가속 조건 자료를 사용하여 구축한 모델은 가용한 장기 안정성 자료를 모델 검증의 일부로 포함할 수 있다.

Stability models are not intended to replace long-term data through the proposed re-test period or shelf life, which should be performed in addition to the model. Data should be continually obtained and evaluated, as confirmatory or ongoing verification, to assess whether the model predictions are still reliable. Models that are built using accelerated condition data may include the available long-term stability data as part of the model verification.

가용한 원료의약품 또는 완제의약품 자료를 넘어 안정성 프로파일을 추론하거나 예측하는 안정성 모델은 모두 고유한 위험을 수반한다. 재시험 기간 또는 사용기한 설정에 사용하는 고도화된 안정성 모델을 도입하는 허가 신청 자료에는 위험관리에 대한 설명을 제출하여야 한다. 안정성 모델 사용에 따른 위험은 위험관리 방법론(ICH Q9)을 사용하여 확인하여야 하며, 해당되는 경우 검증 및 밸리데이션 활동을 통해 그 위험을 줄이기 위한 적절한 완화 전략을 마련하여야 한다. 안정성 모델 사용에 따른 잔여 위험은 가능한 한 낮아야 한다. 안정성 모델은 충분히 이해된 원료의약품 및 완제의약품, 즉 품질특성이 알려져 있고 환자 안전을 보장하기 위해 그 중요도와 잔여 위험이 평가된 원료의약품 및 완제의약품에 사용하기 위한 것이다.

Any stability model that infers or predicts a stability profile beyond the available drug substance or drug product data, incurs an inherent risk. A description of risk management should be provided in the regulatory submission that introduces an enhanced stability model used for setting re-test period or shelf life. The risks in using a stability model should be identified using risk management methodologies (ICH Q9) and, when applicable, appropriate mitigation strategies should be in place to reduce those risks through verification and validation activities. The resulting risk of using the stability model should be as low as possible. Use of stability models is intended for drug substances and drug products that are well understood, for which the quality attributes would be known, and their corresponding criticality and residual risks evaluated to ensure patient safety.

안정성 지표 특성도 선정하고, 안정성 프로파일을 정의한다. 분자 간 차이가 안정성 프로파일에 영향을 줄 수 있는 점과 그 지식을 안정성 모델에 활용하기 위해 이전할 수 있는 정도를 가리키는 "유사 분자"를 활용하는 경우, 그로 인한 위험을 논의할 때 특히 주의하여야 한다.

The stability-indicating attributes are also selected, and the stability profile defined. Particular note should be taken in discussing risk presented by any use of “analogous molecules” that refers to differences between molecules that may impact their stability profile and the extent that the knowledge is transferable for use in the stability model.

안정성 모델은 모델 유형과 사용 목적에 따라 원료의약품 및 완제의약품의 수명주기 동안 갱신이 필요할 수 있다. 모델 갱신 필요성은 위험관리의 일부로 평가하여야 한다. 위해성 평가 결과(ICH Q9에 기술된 공식 또는 비공식 위험관리에서 도출된 것)도 안정성 모델을 사용하는 기간 동안 새로운 데이터가 확보되면 검토하여야 한다. 일반적으로 재시험 기간 또는 사용기한을 설정하기 위해 모델을 한 번 사용한 경우, 확인된 특성 경향을 뒷받침하는 새로운 장기 안정성 데이터가 확보되는 한 수명주기 관리 동안 모델을 계속 갱신할 필요는 없을 것이다. 새로운 원료의약품 또는 완제의약품 안정성 데이터의 허가 후 및 지속적인 모니터링/경향 분석은 제조업자의 PQS(의약품 품질시스템)로 관리하여야 한다.

A stability model, depending on the model type and intended purpose, may require updating through drug substance and drug product lifecycle. The need to update a model should be evaluated as part of risk management. The risk assessment outcomes (from formal or informal risk management as described in ICH Q9) should also be reviewed as new data are obtained through the period that the stability model is in use. Generally, when a model is used once to establish a re-test period or shelf life it would not be necessary to continuously update the model during lifecycle management as long as new long-term stability data are obtained that support the identified attribute trend. The post-approval and ongoing monitoring/trending of new drug substance or drug product stability data should be managed by the manufacturer’s PQS (Pharmaceutical Quality System).

PQS는 재시험 기간 또는 사용기한 설정에 사용 중인 안정성 모델과 관련하여, 안정성 경향의 예상하지 못한 변화와 기준 일탈 결과를 감지하고 ICH Q10에 기술된 적절한 시정조치 및 예방조치(CAPA)로 관리할 수 있어야 한다. 특성이 허용기준을 벗어나 재시험 기간 또는 사용기한에 영향을 줄 가능성이 있는 예상하지 못한 경향 변화가 확인되면, 모델과 그 사용을 재평가하여야 한다.

The PQS should be capable of detecting and managing any unexpected changes in stability trend and out of specification results with appropriate corrective action and preventive actions (CAPA) as described in ICH Q10, relevant to any stability model being used to establish re-test period or shelf life. Should an unexpected change in trend be confirmed with potential for the attribute to exceed acceptance criteria and impact the re-test period or shelf life, the model and its use should be reassessed.

첨단바이오의약품(ATMP)은 체세포치료제, 유전자치료제 및 조직공학제제를 포함하는 혁신적이고 복잡한 생물의약품의 다양한 범주이다. ATMP에는 안정성 프로그램의 설계와 수행에 반영하여야 하는 몇 가지 고유한 특성이 있다. 경우에 따라 작용기전이 여러 표적과 잠재적으로 여러 작용 양식을 수반하는 복잡한 것일 수 있으며, 그에 따라 핵심품질특성이 항상 충분히 이해되지는 않는다. ATMP는 분해 특성이 복잡하기 때문에 가속 안정성시험 조건으로 보관 중 실제 분해 프로파일을 예측하지 못할 수 있다. 그러나 가속시험을 분해 프로파일 및/또는 안정성 프로파일에 관한 지식을 뒷받침하는 데 활용할 수 있다면, 데이터와 타당성을 제시할 수 있다. 일부 환자 맞춤형 ATMP는 배치 크기가 작아 안정성시험에 쓸 수 있는 물질이 크게 제한될 수 있다.

Advanced therapy medicinal products (ATMPs) are a diverse category of innovative and complex biological products which includes somatic cell therapy, gene therapies and tissue-engineered products. ATMPs have several unique characteristics that should be reflected in the design and execution of the stability program. In some circumstances, the mechanism of action may be complex with multiple targets and potentially multiple modes of action and, as such, the critical quality attributes are not always fully understood. Owing to their complex degradation properties, accelerated stability testing conditions may not be predictive of the actual degradation profiles during storage. However, if accelerated studies can be utilised to support knowledge of the degradation profile and/or stability profile, then data and justification can be provided. The small batch size for some patient-specific ATMPs can severely limit the availability of material for stability testing.

소규모 환자군을 위해 설계된 ATMP는 작은 배치 크기로 제조되거나, 임상시험 전체에 충분할 수도 있는 단일 배치로 제조될 수 있어, 여러 생산 배치를 이용한 안정성시험 수행에 어려움이 따른다. ATMP는 안정성 평가에서 모델 기반 접근법을 뒷받침할 사전 지식이 제한적일 수 있는 치료제 부류이다. 일반적으로 원료의약품, 중간체 및/또는 완제의약품의 사용기한은 실시간 안정성시험에 근거하여야 한다.

ATMPs that are designed for small patient populations may be manufactured in small batch sizes or a single batch that may even be sufficient for the entire clinical study, leading to challenges in conducting stability studies using multiple production batches. ATMPs are a class of therapeutics, which may have limited prior knowledge available to support model-based approaches to the stability assessment. In general, the shelf life for drug substance, intermediate, and/or drug product should be based on real-time stability studies.

이 부록은 ATMP의 안정성시험 설계에 관한 권고사항을 제공한다. 이 부록에 포함되지 않은 주제는 ATMP에 일반적으로 관련된다고 보는 안정성 원칙에 관하여 본 가이드라인을 참조한다. 3항 안정성 프로토콜 설계부터 14항 표시기재까지에 상세히 기술된 정보의 기본 요소를 ATMP의 안정성 프로그램 설계의 기초로 삼아야 한다. 예를 들어 사용 중 기간이 필요한 경우, 신청자는 원칙에 관한 일반 정보로 11항 사용 중 안정성을 참조하여야 하며, 다만 이들 항의 모든 정보가 ATMP에 직접 관련되지는 않을 수 있다.

This annex provides recommendations for designing stability studies for ATMPs. When a topic is not included in the Annex, the reader is referred to the core guidance for stability principles that are considered generally relevant to ATMPs. The basic elements of the information detailed in Section 3 - Stability Protocol Design through to Section 14 - Labelling should serve as the basis for designing a stability program for ATMPs. For example, where an in-use period is warranted, the applicant should refer to Section 11 - In-Use Stability for general information on the principles, with the caveat that not all information in these sections may be directly relevant to ATMPs.

이 부록의 권고사항은 제품과 제조공정에 따라 적절히 ATMP의 원료의약품, 중간체 및 완제의약품에 대한 안정성 고려사항의 평가에 적용한다. 이 부록은 출발물질(예: 바이러스 은행/바이러스 시드 스톡)에 대한 안정성 고려사항도 다룬다. ATMP 평가에 사용하는 표준물질의 안정성 고려사항은 다른 생물의약품의 표준물질과 같으며, 본 가이드라인 12.1.2항 생물학적 표준물질에 대한 고려사항에서 다룬다.

The recommendations in this annex apply to the assessment of stability considerations for drug substance, intermediates, and the drug products of ATMPs as appropriate depending on the product and the manufacturing process. This annex also addresses the stability considerations for starting materials (e.g., viral banks/viral seed stock). Stability considerations for reference materials used in the assessment of ATMPs are consistent with those for reference materials for other biologicals and is discussed under Section 12.1.2 - Consideration for Biological Reference Materials, of the core guidance.

이 문서는 자가 및 동종 세포 기반 제품(예: 중간엽 기질세포(MSC), 췌도세포, T세포, NK세포), 이종이식 제품(예: 동물 유래 세포 제품), 사람에게 직접 투여하는 유전자치료제(예: 유전자 변형 세포, 재조합 핵산, 바이러스 및 유전자 변형 세균 벡터), 종양용해 제품, 유전체 교정 제품 및 조직공학제제와 같이 생물학적 활성 물질을 함유하는 제품의 안정성 데이터 생성과 제출을 다룬다.

The document covers the generation and submission of stability data for products containing biological active substances such as autologous and allogeneic cell-based products (e.g., mesenchymal stromal cells (MSCs), Islet cells, T-cells, NK cells), xenotransplantation products (e.g., animal derived cell products), gene therapy products that are directly administered to humans (e.g., genetically modified cells, recombinant nucleic acids, viral and genetically modified bacterial vectors), oncolytic products, genome editing products and tissue engineered products.

이 부록은 완제의약품으로 직접 투여하거나 생체외에서 세포를 변형하는 데 사용하는 벡터(예: 레트로바이러스, 아데노부속바이러스 및 기타 핵산 기반 벡터)와 바이러스 및 세균 벡터 제조에 사용하는 바이러스 은행에 적용한다.

This Annex is applicable to vectors that are administered directly as a drug product or used ex vivo to modify cells (e.g., retroviruses, adeno associated viral and other nucleic acid-based vectors) and viral banks used in the manufacture of viral and bacterial vectors.

ATMP 제품은 다양하므로 안정성 프로그램은 공정 및 제품 지식에 근거하여야 한다. 이 부록의 권고사항은 제품 유형별 특정 차이를 강조하지만, 모든 안정성 계획은 ATMP 제품의 유형과 그 제조공정을 고려하여야 한다. 예를 들어 더 큰 환자군을 치료하기 위한 벡터 기반 유전자치료제의 주요 안정성 프로토콜은 환자 맞춤형 세포 기반 치료제(즉, 개인 맞춤형 세포치료제)와 다를 수 있다.

Due to the diversity of ATMP products, the stability program should be based on process and product knowledge. The recommendations in this annex will highlight specific differences in product types, but any stability plan should consider the type of ATMP product and its manufacturing process. For example, the primary stability protocol for a vector-based gene therapy for treating larger patient populations may be different from a patient-specific cell-based therapy (i.e., personalised cellular therapies).

본 가이드라인에 기술한 바와 같이, 안정성시험은 제품의 CQA에 대한 이해를 바탕으로 수립하여야 한다. ATMP 안정성시험 설계는 해당 제품 유형과 제조공정에 대한 공정 및 제품 지식에 근거하여야 한다. 안정성시험 빈도는 6항 시험 빈도에 상세히 기술된 권장 시험 빈도를 따라야 한다. 환자 맞춤형 ATMP를 보관하거나 사용 가능한 제품 로트의 양이 제한적인 경우, 시험 빈도에 위험 기반 접근법이 권장되며, 이는 이용 가능한 개발 데이터와 사전 지식에 근거하여 타당성을 입증하여야 한다. 타당성이 있고 대체 용기마개 시스템의 적합성을 보여주는 데이터로 뒷받침되는 경우, ATMP의 안정성시험은 상업용 시스템과 다른 용기마개 시스템을 사용하여 수행할 수 있다. ATMP의 운송 안정성시험은 일반적으로 본 가이드라인에 기술된 원칙을 따라야 한다.

As outlined in the core guideline, stability studies should be established based on an understanding of the product’s CQAs. ATMP stability study design should be based on process and product knowledge of the specific product type and manufacturing process. Stability testing frequency should follow the recommended testing frequency as detailed in Section 6 – Testing Frequency. When the patient specific ATMPs are stored or when the available product lot has a limited quantity, a risk-based approach to testing frequency is recommended and should be justified based on available developmental data and prior knowledge. Stability studies for ATMPs may be performed using container closure system differing from the commercial system, when justified and supported by data showing suitability of the alternative container closure system. Shipping stability studies for ATMPs should generally follow the principles described in the core guidance.

세포 기반 ATMP의 운송 안정성시험에는 운송 중 가해지는 물리적 힘의 영향을 평가하는 시험도 포함하여야 한다.

Shipping stability studies for cell based ATMPs should also include tests to evaluate the effect of physical forces exerted during shipping.

신청자는 안정성시험 설계에 위험 기반 접근법을 사용할 것이 권장된다. 위험 기반 접근법을 사용하는 경우, 위해성 평가와 이를 뒷받침하는 타당성 근거를 제출하여야 한다.

The applicant is encouraged to use a risk-based approach to the design of the stability study. Where a risk-based approach is employed, the risk assessment and supporting justification should be provided.

분석절차 및 허용기준의 선정은 본 가이드라인(3.4항 기준 및 시험방법 참조)에 상세히 기술되어 있다. 높은 시험 변동성으로 인한 안정성 CQA의 불확실성은 직교 시험을 수행하여 줄일 수 있으며, 특정 CQA에 대해 직교 시험은 시간에 따른 안정성 경향에 대한 신뢰도를 높일 수 있다. 역가는 ATMP의 안정성을 판단하는 핵심품질특성이다. 그러나 일부 ATMP는 제품의 작용기전에 대한 지식이 불완전하고, 제품 기능을 정확히 예측할 적절한 분석절차가 없으며, 환자 맞춤형 제품에 고유한 변동성이 있고, 특정 결과를 나타내는 ATMP의 작용 양식이 복잡하여 역가 평가가 어렵고 복잡할 수 있다. 따라서 보관 중 역가 변화는 의도한 생물학적 효과를 적절히 보증하는 방법으로 판단하여야 한다.

Selection of analytical procedures and acceptance criteria are detailed in the core guideline (refer to Section 3.4 - Specification). Uncertainty surrounding stability CQAs due to high assay variability may be mitigated by performing orthogonal assays, where for a given CQA, orthogonal assays may provide greater confidence in the stability trends over time. Potency is a critical quality attribute for determining stability of ATMPs. However, assessing potency of some ATMPs may be challenging and complex due to incomplete knowledge of the mechanism of action of the product, absence of suitable analytical procedures to accurately predict the product function, the inherent variability in patient-specific products, and due to the complex modes of action of the ATMP to exert a given result. Therefore, determining the change in potency during storage should be performed through a suitable assurance of the intended biological effect.

선택한 역가 시험이 역가가 저하되었거나 분해된 제품을 검출할 수 있는 능력은 타당성을 입증하여야 하며, 분해 프로파일과 그것이 역가에 미치는 영향에 대한 평가를 제출하여야 한다. 하나의 시험으로 서로 다른 모든 제품 기능을 충분히 평가할 수 없는 경우, 여러 시험을 사용하여 역가를 평가할 수 있다. 세포 기반 제품은 세포 생존율 시험, 세포 표면 표지자에 대한 면역화학 및 면역분석, 기능(역가)을 평가하는 시험과 같은 시험으로 평가할 수 있다. 유전자치료제는 형질도입, 감염성, 유전자 발현 및/또는 발현 산물의 활성과 같은 시험으로 평가할 수 있다.

The capability of the chosen potency assay to detect subpotent or degraded product should be justified and an evaluation of the degradation profile and its impact on potency provided. When one assay is not sufficient to fully evaluate all the different product functions, multiple assays may be used to assess potency. For cell-based products, this may be evaluated through tests such as cell viability assays, immunochemistry and immunoassays for cell surface markers, and assays that evaluate function (potency). For gene therapy products, this may be evaluated through tests such as transduction, infectivity, gene expression, and/or activity of the expressed product.

ATMP의 순도를 평가하여 보관 기간과 조건이 입증된 허용 범위를 넘는 불순물 수준 증가로 이어지지 않음을 보장하여야 한다. ATMP의 불순물은 제조공정에서 유래하거나 제품 관련 불순물이며, 후자에는 예를 들어 죽은 세포, 빈 바이러스 입자 또는 분해 산물과 같은 불순물이 포함될 수 있다. 공정 관련 불순물은 제조공정 중에 관리되지만, 보관 조건과 보관 기간은 제품 관련 불순물의 증가를 초래할 수 있다. 이러한 이유로 ATMP의 제품 관련 불순물 수준을 정량적으로 측정하여 평가하여야 하며, 허용 가능한 안정성 한도의 타당성을 입증하여야 한다. 제품 불순물과 관련된 안정성 특성은 여러 제조 및 보관 단계(예: 동결-해동 단계)에서의 위해성 평가에 근거하여야 한다.

The purity of the ATMP should be assessed to ensure that storage period and conditions do not lead to an increase in the levels of impurities beyond the demonstrated acceptable range. Impurities in ATMPs result from either the manufacturing process or are product related, where the latter may include for instance the following impurities: dead cells, empty viral particles, or degraded products. While process-related impurities are controlled during the manufacturing process, storage conditions and duration of storage may lead to an increase in the product-related impurities. For this reason, a quantitative enumeration of the levels of product-related impurities in an ATMP should be assessed and the acceptable stability limits should be justified. Stability attributes related to product impurities should be based on a risk assessment at various manufacturing and storage steps (e.g., freeze-thaw step).

위험에 따라, 다른 제품 CQA와 함께 수행하는 경우 분해/제품 유래 물질의 대표 특성을 측정하는 것으로 안정성 평가에 충분할 수 있다.

Based on the risk, measurement of representative characteristics of the degraded/product derived material may be sufficient to assess stability, when performed in combination with other product CQAs.

ATMP의 안정성 평가에 관한 일반 고려사항 외에, 다음은 안정성 평가의 일부로 평가하여야 하는 제품별 안정성 고려사항의 예이다(안정성 평가를 위해 추가적인 제품별 변수가 필요할 수도 있다).

In addition to the general considerations for assessing stability of ATMPs, the following are examples for product-specific stability considerations that should be evaluated as a part of the stability assessment (additional product-specific parameters may also be required to assess stability):

허용기준은 비임상시험 및 임상시험에 사용한 물질의 데이터를 고려하여 타당성을 입증하여야 한다. 적절히 특성분석할 수 없는 물질이나 일상적인 분석절차로 안정성 지표 CQA를 정확히 분석할 수 없는 제품의 경우, 신청자는 대체 시험방법을 제안하고 타당성을 입증하여야 한다. 일부 ATMP에서는 배치 출하를 위해 시험하는 특성이 안정성 판단에 전적으로 적합하지 않을 수 있다(예: CD80, CD86, CD83 및 MHC II와 같은 표지자의 표면 발현에 근거한 성숙 및 미성숙 수지상세포의 정의, 생체외 변형 세포 제품의 경우 형질도입된 제품의 백분율(%), 바이러스 표현형 및 바이러스의 유전적 확인).

Acceptance criteria should be justified considering the data from material used in preclinical and clinical studies. For substances that cannot be properly characterised or products for which an exact analysis of the stability-indicating CQAs cannot be determined through routine analytical procedures, the applicant should propose and justify alternative testing procedures. The attributes tested for batch release may not be entirely suitable for stability determination for some ATMPs (e.g., definition of mature and immature dendritic cells based on the surface expression of markers such as CD80, CD86, CD83, and MHC II; percent (%) transduced products in case of an ex vivo modified cellular product; virus phenotype and genetic identity of virus).

허용 가능한 불순물에 대한 허용기준은 비임상시험 및 임상시험에 사용한 원료의약품 및 완제의약품 배치의 분석 프로파일에서 도출하여야 하며, 안전성이나 역가에 부정적 영향을 주지 않은 배치를 불순물 허용 한도 설정에 사용하여야 한다. 타당한 경우, 사용기한 기준은 출하 기준과 다를 수 있다.

Acceptance criteria for acceptable impurities should be derived from the analytical profiles of batches of the drug substance and drug product used in the preclinical and clinical studies, and batches that did not adversely impact safety or potency should be used to set acceptance limits for impurities. When justified, shelf life specifications may differ from the release specification.

시험 조건의 선정에 관한 권고사항은 본 가이드라인(3항 안정성 프로토콜 설계부터 7항 보관 조건까지 참조)에 기술되어 있다. ATMP의 안정성시험에는 실시간 보관 조건과 사용 중 기간 조건이 포함될 것으로 기대된다. 일반적으로 가속시험이나 가혹시험은 사용기한을 뒷받침하는 직접적인 정보를 제공하지 않을 수 있으나, ATMP에는 가속 및 가혹 조건에서의 시험이 권장된다. 가속시험은 안정성 프로파일에 관한 지식을 얻는 데 활용할 수 있다. 이러한 조건에서의 시험은 허용할 수 있는 온도 일탈의 정도를 판단하는 데 도움이 되며, 더 혹독한 가혹 조건은 제품의 분해 프로파일에 관한 정보를 제공할 수 있다. 가속 또는 강제 분해 시험은 시험의 안정성 지표 특성과 그에 상응하는 감도 수준을 입증하는 데에도 유용할 수 있다.

Recommendations around the selection of study conditions are outlined in the core guideline (refer to Section 3 – Stability Protocol Design through Section 7 – Storage Conditions). It is expected that the stability studies for ATMPs include real-time storage and in-use period conditions. Generally, accelerated or stress testing may not provide direct information to support shelf life, however testing under accelerated and stressed conditions are recommended for ATMPs. Accelerated studies may be utilised to gain knowledge of the stability profile. Testing under these conditions help in the determination of the extent of temperature deviations that can be tolerated while the harsher stress conditions may provide information on the degradation profile of the product. Accelerated or forced degradation studies can also be useful to demonstrate the stability-indicating nature of assays and their corresponding levels of sensitivity.

본 가이드라인 7항 보관 조건에 정의된 가속 조건은 ATMP에 직접 적용되지 않을 수 있으며, 가속 및 가혹 조건은 위해성 평가와 ATMP의 취급 및 보관에 관련된 최악 조건에 근거하여 신중히 선정하여야 한다.

The accelerated conditions defined in Section 7 - Storage Conditions of the core guideline may not be directly applicable for ATMPs, and the accelerated and stressed conditions should be carefully selected based on a risk assessment and worst-case conditions relevant to ATMP’s handling and storage.

배치 선정에 관한 권고사항은 본 가이드라인에 기술되어 있다. 일반적으로 ATMP의 제안 사용기한을 뒷받침하기 위해 3개 주요 배치의 안정성 데이터가 권장되나, 위험 평가에 근거하여 다른 수의 안정성 배치의 타당성을 입증할 수 있다. ATMP의 예측 사용기한을 정확히 판단하는 데 따르는 위험은 시험의 한계, 출발물질의 변동성 및 품질 등 여러 요인에 따라 달라진다. ATMP의 사용기한은 일반적으로 제안 사용기한 전체에 걸친 장기 안정성 데이터에 근거하여 타당성을 입증하여야 한다. 경우에 따라 유사 제품의 사전 지식에 근거한 안정성 프로파일(부록 2 안정성 모델링 참조)이 추가 뒷받침 안정성 데이터가 될 수 있다.

Recommendations around the selection of batches are outlined in the core guideline. Generally, stability data from 3 primary batches are recommended to support the proposed shelf life of ATMPs, however on the basis of risk evaluation alternative number of stability batches may be justified. The risk to an accurate determination of predicted shelf life of an ATMP will depend on various factors including the assay limitations and variabilities in and the quality of starting materials. The shelf life of ATMPs should generally be justified based on long-term stability data through the proposed shelf life. In some instances, a stability profile based on prior knowledge from analogous products (refer to Annex 2-Stability Modelling) may provide additional supporting stability data.

본 가이드라인 4.1항 주요 안정성 배치 선정 시 고려사항에 기술한 바와 같이, 규모 변경이 안정성에 유의한 위험이 되지 않는 한 ATMP 주요 안정성 배치의 제조 규모는 생산 배치와 다를 수 있다. 생산 배치와의 적절한 동등성이 입증된 경우, 주요 안정성 배치는 생산 규모가 아닌 임상 배치일 수 있다. 주요 배치가 생산 규모 배치가 아닌 경우, 안정성을 확인하기 위한 허가 후 확약이 요구될 수 있다. 환자 맞춤형 세포 ATMP의 안정성은 환자 유래 물질로부터 확보하여야 한다. 그러나 이용 가능성이 제한되어(예: 자가 CAR-T 세포) 항상 가능하지는 않을 수 있으며, 타당한 경우 대표적인 건강한 공여자 유래 물질의 안정성 데이터를 환자 유래 물질의 안정성 데이터와 함께 수용할 수 있다.

As described in the core guideline Section 4.1 - Considerations for Selection of Primary Stability Batches, the manufacturing scale of the primary stability batches for ATMPs may differ from that of the production batch, unless the scale change represents a significant risk to stability. Primary stability batches may be clinical batches not at production scale, provided appropriate comparability has been demonstrated to production batches. When primary batches are not production scale batches, a post-approval commitment may be required to confirm the stability. Stability of patient-specific cellular ATMPs should be obtained from patient derived materials. However, this may not always be feasible due to limited availability (e.g., autologous CAR-T cells), and when justified, stability data from representative healthy donor derived materials along with stability data from patient-derived material may be acceptable.

안정성 프로토콜에 따른 권장 안정성시험을 수행하기에 환자 유래 물질의 양이 제한적인 경우, ATMP에 브래키팅 원칙(부록 1 축소 안정성 프로토콜 설계 참조)을 적용할 수 있다. 안정성 판단을 위해 평가하는 안정성 지표 CQA는 완제의약품에 따라 달라지며 타당성을 입증하여야 한다. ATMP 제조에 세포기질로 사용하는 동결보존 세포의 안정성은 사전 지식(예: 세포 유형, 제형, 용기, 세포 밀도)에 근거한 모델링 원칙을 적용하여 제출 시점의 장기 데이터를 넘어서는 초기 사용기한을 설정할 수 있다.

When patient derived material is only available in limited quantities to perform the recommended stability studies as per the stability protocol, the principles of bracketing (refer to Annex 1 - Reduced Stability Protocol Design) may be applied to ATMPs. Stability-indicating CQAs that are assessed to determine stability will depend on the drug product and should be justified. Stability of cryopreserved cells used as cell substrates for the manufacture of ATMPs may apply the principle of modelling based on prior knowledge (e.g., cell type, formulation, container, cell density) to set initial shelf life beyond long-term data at submission.

ATMP는 별도의 벌크 원료의약품 배치가 없어 표준 제조공정 흐름과 다를 수 있으며, 별도의 원료의약품 보관 단계 없이 하나의 중단 없는 흐름으로 제조될 수 있다. 이러한 경우에는 원료의약품의 보관 기간을 평가할 필요가 없을 것이다. 이러한 유형의 제조 예로는 연속적으로 배양, 정제, 제형화되어 바로 사용할 수 있는 최종 완제의약품으로 보관(또는 신선한 상태로 투여)되는 여러 세포 기반 제품이 있다.

ATMPs may differ in the standard manufacturing process flow without having distinct bulk drug substance batches and manufactured in one uninterrupted stream with no distinct drug substance storage step. Under such circumstances, there would not be a need to evaluate the storage period of a drug substance. Examples of this type of manufacturing include a number of cell-based products that are continuously cultured, purified, formulated and stored (or administered fresh) as the final ready-to-use drug product.

별도의 원료의약품 단계가 있는 ATMP의 경우, 원료의약품 제조일과 완제의약품 제조일이 서로 다른 날짜일 수 있으며, 원료의약품이 최종 완제의약품으로 가공되기 전의 보관 기간이 완제의약품의 보관 기간에 영향을 줄 수 있다. 이러한 경우, 안정성 평가에서 원료의약품과 완제의약품의 누적 보관 기간도 고려하여야 하는지 판단하기 위해 위해성 평가를 수행하여야 한다.

For ATMPs that have a distinct drug substance stage, the date of manufacturing of the drug substance and the date of manufacturing of the drug product may be two separate dates and the duration of storage of the drug substance prior to it being processed into the final drug product may influence the storage period of the drug product. If this is the case, a risk assessment should be performed to determine if the stability assessments should also take into consideration the cumulative storage period of the drug substance and drug product.

제조공정에 짧은 보관 시간이 포함되는 경우, 보관 시간 안정성시험의 필요성과 범위를 판단하기 위한 위해성 평가를 수행하고 타당성을 입증하여야 한다. 일부 ATMP 제조공정에는 동결 단계(예: 추가 공정 전 세포의 단기 보관)가 포함될 수 있다. 이러한 경우 보관한 중간체의 안정성은 해동 시점에 평가하여야 한다.

When the manufacturing process includes a short hold time, a risk assessment to determine the need and extent of hold time stability studies should be assessed and justified. Some ATMP manufacturing process may include a freezing step (e.g., short term storage of cells prior to further processing). In such instances, the stability of the stored intermediate should be evaluated upon thaw.

프로토콜은 ATMP의 안정성이 출발물질과 바이러스 벡터의 품질에 영향을 받을 수 있음을 고려하여야 하며, 안정성 평가에서는 세포치료제의 출발물질(예: 동종, 자가 세포), 운송, 제조공정 중 보관 단계, 그리고 그 단기 또는 장기 보관 조건(예: 단기 세포 보관 대 장기 동결보존)의 영향을 고려하여야 한다. 세포 출발물질(예: 공여자 세포)의 안정성은 보관 및 운송 중에 평가하여야 한다. 일반적으로 보관 및 운송 중 세포 출발물질의 안정성 평가는 세포 기반 ATMP에 대해 이 가이드라인에 상세히 기술된 권고사항을 따르고, 안정성 판단에 위험 기반 접근법을 따라야 한다. 유전자치료 벡터 제조에 사용하는 출발물질(예: 플라스미드, 벡터 제조에 사용하는 바이러스 은행)의 안정성도 관리하여야 한다.

The protocol should take into consideration that stability of ATMPs may be affected by the quality of starting materials and viral vectors, and stability assessment should consider the impact of starting materials for cell therapy products (e.g., allogenic, autologous cells), transport, storage steps in the manufacturing process, and their short or long-term storage conditions (e.g., short-term cell storage versus long-term cryopreservation). The stability of cellular starting materials (e.g., donor cells) should be assessed during their storage and shipping. In general, assessment of stability of cellular starting materials during their storage and shipping should follow the recommendations detailed in this guideline for cell based ATMPs and should follow a risk based approach to determining their stability. Stability of starting materials used to manufacture gene therapy vectors (e.g., plasmids, virus banks used to make vectors) should also be controlled.

생체외에서 세포를 변형하여 ATMP를 만드는 데 사용하는 바이러스 벡터(예: 레트로바이러스, 렌티바이러스)는 일반적으로 벌크로 제조하고 정제한 후 원하는 농도로 조정하여 사용 전까지 동결 보관한다. 보관한 바이러스 벡터는 벡터 완전성, 함량(예: 감염 역가, 형질도입 역가, 유전체 역가 및 바이러스 입자 수), 제품 관련 불순물 프로파일, 빈 입자 대 충전 입자 비율(해당하는 경우), 활성(예: 유전자 발현), 무균(또는 용기마개 완전성 시험)과 같은 안정성 관련 CQA를 평가하여야 한다. 바이러스 벡터를 여러 농도로 보관하는 경우, 브래키팅의 타당성이 입증되지 않는 한(부록 1 축소 안정성 프로토콜 설계 참조) 각 농도별로 바이러스 벡터의 안정성을 평가하여야 한다.

Viral vectors that are used to modify cells ex vivo to make ATMPs (e.g., retrovirus, lentivirus) are normally manufactured in bulk, purified and adjusted for a desired concentration and stored frozen until use. Stored viral vectors should be assessed for stability related CQAs, such as vector integrity, strength (e.g., infectious titre, transducing titre, genomic titre and viral particle count), product related impurity profile, ratio of empty to full particles (if applicable), activity (e.g., gene expression), and sterility (or container closure integrity testing). When the viral vectors are stored at varying concentrations, stability of the viral vectors at each individual concentration should be assessed, unless bracketing is justified (refer to Annex 1 - Reduced Stability Protocol Design).

ICH Q5D에 기술된 권고사항에 따라, 해동한 세포가 보존 과정에서 살아남고 CQA를 유지하는지 확인하기 위해 정해진 보관 조건에서 세포은행의 안정성 데이터를 생성하여야 한다. 은행화된 세포의 모니터링을 위한 안정성 프로토콜을 제출 자료에 포함하여야 한다. 안정성 판단을 위해 평가하는 안정성 지표 CQA는 타당성을 입증하여야 한다. 직접 투여용 바이러스 완제의약품 생산에 사용하거나, 세포의 시험관내 변형 생산에 쓰이는 바이러스 벡터에 사용하는 바이러스 은행의 안정성을 평가하여야 한다. 바이러스 은행의 품질은 잘 확립되어 있어야 하며, 일반적으로 안정성 지표 CQA에 대한 평가를 포함한다.

The stability of cell banks under defined storage conditions should be generated to verify that the thawed cells have survived the preservation process and retain their CQAs, consistent with the recommendations outlined in ICH Q5D. A stability protocol for monitoring of banked cells should be provided in the submission. Stability-indicating CQAs that are assessed to determine stability should be justified. Stability of viral banks that are either used in the production of viral drug products for direct administration or for viral vectors used in the production of in vitro modification of cells should be evaluated for stability. The quality of the viral bank should be well established and would typically include an evaluation of its stability-indicating CQAs.

바이러스 은행의 안정성 기간을 설정할 때, 경우에 따라 바이러스 은행 사용기한 종료 시점에 보관 물질로 제조한 원료의약품의 품질특성을 평가하여 바이러스 안정성을 입증할 수 있다. 확립된 마스터 바이러스 은행(일부 지역에서는 바이러스 시드 스톡이라고도 함)과 제조용 바이러스 은행의 안정성은 안정성 프로토콜에 따라 주기적으로 평가하여야 한다. 안정성 프로토콜에는 시험 항목과 안정성 허용기준을 기술하고 타당성을 입증하여야 하며, 이는 의도한 용도에 근거하여야 한다. 바이러스 은행의 의도한 용도(예: 바이러스 완제의약품 제조에 사용하는 경우)에 따라 역가도 안정성 지표 CQA가 될 수 있다.

When establishing the stability period of viral banks, virus stability may be demonstrated in some cases through assessing the quality attributes of the drug substance, manufactured from the stored material at the end of the viral bank’s shelf life. The stability of the established master viral banks (also referred to as viral seed stock in some regions) and working viral banks should be evaluated periodically per a stability protocol. The stability protocol should describe and justify the test parameters and stability acceptance criteria which should be based on its intended use. Potency may also be a stability-indicating CQA, depending on the intended use of the viral bank (e.g., when used to manufacture a viral drug product).

바이러스 은행의 의도한 용도(예: 바이러스 완제의약품 제조에 사용하는 경우)에 따라 감염 역가도 안정성 지표 CQA가 될 수 있으며, 바이러스 은행 안정성 평가의 일부로 포함하여야 한다.

Depending on the intended use of the viral bank (e.g., when used to manufacture a viral drug product), infectious titre may also be a stability-indicating CQA and should be included as a part of viral bank’s stability assessments.

ATMP는 온도와 보관 매질의 관련 변화에 따라 거동이 상당히 달라질 수 있으므로, 가속 안정성시험으로 사용기한을 정확히 예측하지 못할 수 있다. 분해 프로파일의 차이로 가속 안정성시험이 제한된 정보만 제공하는 경우, 제품 안정성을 뒷받침하기 위해 설계한 안정성시험은 의도한 보관 조건에서 실시간으로 수행하여야 한다. ATMP에 대해 생산 로트의 실시간 안정성 데이터가 충분하지 않은 경우, 안정성시험 프로토콜에 동시 시험 전략을 포함하여 개발 배치의 안정성 데이터와 유사 제품의 사전 지식을 초기 안정성 기간 설정의 타당성을 뒷받침하는 자료로 사용할 수 있다. ATMP의 사용기한 결정을 뒷받침하기 위한 사전 지식의 사용은 필요에 따라 규제당국과 논의하여야 한다.

The shelf life of ATMPs may not be accurately predicted from accelerated stability studies, as their behaviour can vary considerably based on the temperature and related changes in the storage medium. When the accelerated stability studies only provide a limited information, due to differences in degradation profile, stability studies designed to support product stability should be performed in real time, under the intended storage conditions. When sufficient real-time stability data from the production lot is not available for ATMPs, stability data from developmental batches and prior knowledge from similar products may be used as supporting data to justify setting initial stability period, with a concurrent testing strategy built into the stability testing protocol. The use of prior knowledge to support shelf life determination of an ATMP should be discussed with regulatory authorities as appropriate.

제출 시점에 최소 6개월의 안정성 데이터를 포함하여야 한다. 추가 안정성 데이터가 확보되면 사용기한을 초기 6개월 기간 이상으로 연장할 수 있다. 보관 기간이 6개월 미만인 완제의약품의 경우, 최초 허가 신청 시 안정성 데이터의 최소량은 의도한 사용기한을 포괄하여야 한다.

A minimum of 6 months stability data should be included at the time of submission. The shelf life may be extended beyond the initial 6-month period when additional stability data becomes available. For drug products with storage periods of less than 6 months, the minimum amount of stability data in the initial regulatory submission should cover the intended shelf life.

원료의약품 단계와 완제의약품 단계에 보관 기간이 있는 ATMP는 본 가이드라인 3항 안정성 프로토콜 설계에 상세히 기술된 안정성 프로토콜에 따라 안정성을 평가하여야 한다. 세포 제품과 바이러스 벡터 제조에 사용하는 중간체를 보관하는 경우, 미리 정한 안정성 프로그램에 따라 그 안정성도 평가하고 실시간 안정성 정보에 근거하여 사용기한을 설정하여야 한다.

ATMPs that have a storage period at the drug substance stage and at the drug product stage should be assessed for stability under the stability protocol as detailed in Section 3 - Stability Protocol Design of the core guidance. When intermediates used in the manufacture of cellular products and viral vectors are stored, they should also be assessed for their stability under a pre-specified stability program and a shelf life established based on real-time stability information.