동일한 원료의약품을 함유하는 두 완제의약품은 동일한 몰 용량으로 투여한 후의 생체이용률(약물 흡수의 속도 및 정도)이 미리 정한 허용 한계 이내에 있으면 생물학적으로 동등한 것으로 본다. 이 한계는 동등한 생체내 성능, 즉 안전성 및 유효성 측면의 유사성을 보장하기 위하여 설정된다. 생체내 생물학적동등성시험에서는 일반적으로 핵심 약동학 파라미터인 AUC(농도-시간 곡선하 면적)와 C_max(최고 농도)를 사용하여 약물 흡수의 속도 및 정도를 평가한다.

Two drug products containing the same drug substance(s) are considered bioequivalent if their bioavailabilities (rate and extent of drug absorption) after administration in the same molar dose lie within acceptable predefined limits. These limits are set to ensure comparable in vivo performance, i.e., similarity in terms of safety and efficacy. In in vivo bioequivalence studies, the pivotal pharmacokinetic parameters AUC (area under the concentration time curve) and C_max (maximum concentration), are generally used to assess the rate and extent of drug absorption.

생물약제학분류체계(Biopharmaceutics Classification System, BCS) 기반 생동성시험 면제(biowaiver) 접근방식은 생체내 생물학적동등성시험의 필요성을 줄이기 위한 것으로, 즉 생체내 생물학적동등성을 대체하는 근거를 제공할 수 있다. 생체내 성능이 동등하다는 가정을 만족스러운 시험관내 자료로 타당하게 입증할 수 있으면 생체내 생물학적동등성시험을 면제할 수 있다. BCS는 원료의약품의 수용액 중 용해도(solubility)와 장관 투과성(permeability) 특성에 근거한 과학적 접근방식이다. BCS는 원료의약품을 다음과 같이 4개 BCS 클래스 중 하나로 분류한다.

The BCS (Biopharmaceutics Classification System)-based biowaiver approach is intended to reduce the need for in vivo bioequivalence studies i.e., it can provide a surrogate for in vivo bioequivalence. In vivo bioequivalence studies may be exempted if an assumption of equivalence in in vivo performance can be justified by satisfactory in vitro data. The BCS is a scientific approach based on the aqueous solubility and intestinal permeability characteristics of the drug substance(s). The BCS categorizes drug substances into one of four BCS classes as follows:

이 가이드라인은 원료의약품의 생물약제학적 분류와 완제의약품 생물학적동등성시험의 BCS 기반 생동성시험 면제를 뒷받침하기 위한 권고사항을 제시한다. BCS 기반 생동성시험 면제 원칙은 철저한 과학적 근거로 뒷받침할 수 있다면 이 가이드라인에 명시되지 않은 생물학적동등성 목적에도 적용할 수 있다.

This guidance provides recommendations to support the biopharmaceutics classification of drug substances and the BCS-based biowaiver of bioequivalence studies for drug products. The BCS-based biowaiver principles may be applied to bioequivalence purposes not explicitly specified in the guideline, provided they can be supported by a thorough scientific rationale.

BCS 기반 생동성시험 면제는 생체내 생물학적동등성을 입증하는 데 사용할 수 있다. 그 예로는 임상 개발부터 상업화에 이르기까지 사용되는 제품 간 비교, 허가 후 변경, 지역별 규정에 따른 제네릭 의약품 신청이 있다.

BCS-based biowaivers may be used to substantiate in vivo bioequivalence. Examples include comparison between products used during clinical development through commercialization, post-approval changes, and applications for generic drug products in accordance with regional regulations.

BCS 기반 생동성시험 면제는 약물을 전신순환으로 전달하도록 설계된 속방성 경구용 고형제 또는 현탁제에만 적용할 수 있다. 치료역이 좁은 완제의약품은 이 가이드라인에서 BCS 기반 생동성시험 면제 검토 대상에서 제외된다. 복합제(fixed-dose combination, FDC)는 복합 완제의약품에 함유된 모든 원료의약품이 이 가이드라인 2항 및 3항에 정의된 기준을 충족하는 경우 BCS 기반 생동성시험 면제 대상이 된다.

The BCS-based biowaiver is only applicable to immediate release, solid orally administered dosage forms or suspensions designed to deliver drug to the systemic circulation. Drug products having a narrow therapeutic index are excluded from consideration for a BCS-based biowaiver in this guidance. Fixed-dose combination (FDC) products are eligible for a BCS-based biowaiver when all drug substances contained in the combination drug product meet the criteria as defined in sections 2 and 3 of this guidance.

BCS 기반 생동성시험 면제는 원료의약품이 높은 용해도와 함께 높은 투과성(BCS 클래스 I) 또는 낮은 투과성(BCS 클래스 III)을 나타내는 완제의약품에 적용할 수 있다.

BCS-based biowaivers are applicable to drug products where the drug substance(s) exhibit high solubility and, either high permeability (BCS Class I) or low permeability (BCS Class III).

생동성시험 면제는 시험약과 대조약의 원료의약품이 동일한 경우에 적용할 수 있다. 시험약과 대조약이 서로 다른 염을 함유하더라도 둘 다 BCS 클래스 I(높은 용해도 및 높은 투과성)에 속하면 생동성시험 면제를 적용할 수도 있다. 시험약이 대조약과 다른 원료의약품의 에스테르, 에테르, 이성질체, 이성질체 혼합물, 착물 또는 유도체를 함유하는 경우에는 생동성시험 면제를 적용할 수 없는데, 이러한 차이는 BCS 기반 생동성시험 면제 개념에서 사용하는 실험으로는 추론할 수 없는 생체이용률 차이를 초래할 수 있기 때문이다. 프로드럭은 프로드럭 형태로 흡수되는 경우 BCS 기반 생동성시험 면제를 검토할 수 있다.

A biowaiver is applicable when the drug substance(s) in test and reference products are identical. A biowaiver may also be applicable if test and reference products contain different salts provided that both belong to BCS Class I (high solubility and high permeability). A biowaiver is not applicable when the test product contains a different ester, ether, isomer, mixture of isomers, complex or derivative of a drug substance from that of the reference product, since these differences may lead to different bioavailabilities not deducible by means of experiments used in the BCS-based biowaiver concept. Pro-drugs may be considered for a BCS-based biowaiver when absorbed as the pro-drug.

최고 1회 치료 용량이 37±1°C, pH 1.2–6.8 범위의 수성 매질 250 ml 이하에 완전히 용해되면 해당 원료의약품은 고용해성으로 분류한다. 최고 1회 치료 용량이 이 기준을 충족하지 못하지만 대조약의 최고 함량이 위 조건에서 용해되는 경우에는 BCS 기반 생동성시험 면제 접근방식을 정당화하기 위한 추가 자료를 제출하여야 한다.

A drug substance is classified as highly soluble if the highest single therapeutic dose is completely soluble in 250 ml or less of aqueous media over the pH range of 1.2–6.8 at 37±1°C. In cases where the highest single therapeutic dose does not meet this criterion but the highest strength of the reference product is soluble under the aforementioned conditions, additional data should be submitted to justify the BCS-based biowaiver approach.

신청자는 37±1ºC, pH 1.2–6.8 범위에서 원료의약품의 용해도를 실험적으로 확립하여야 한다. 이 범위 안에서 pH 1.2, 4.5 및 6.8 완충액을 포함하여 최소 3개 pH를 평가하여야 한다. 또한 원료의약품의 용해도가 가장 낮은 pH가 규정된 pH 범위 안에 있으면 그 pH에서의 용해도도 평가하여야 한다. 이 실험은 예상되는 흡수 기간을 포괄할 수 있도록 관련 시간 동안 용해도가 유지됨을 입증하여야 한다.

The sponsor is expected to establish experimentally the solubility of the drug substance over the pH range of 1.2–6.8 at 37±1ºC. At least three pHs within this range, including buffers at pH 1.2, 4.5 and 6.8, should be evaluated. In addition, solubility at the pH of lowest solubility of the drug substance should be evaluated if it is within the specified pH range. These experiments should demonstrate that solubility is maintained over relevant timeframes to accommodate the expected duration of absorption.

용해도는 원료의약품의 특성에 적합한 방법으로 평가하여야 한다. 평형 용해도 실험은 진탕 플라스크(shake-flask) 기법 또는 타당한 경우 대체 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 이용 가능한 실험 장치가 허용한다면 소량의 용해도 매질을 사용할 수 있다. 용해도 측정이 규정된 pH에서 수행되도록 보장하기 위하여, 각 시험 용액의 pH는 원료의약품 첨가 후와 평형 용해도 시험 종료 시에 측정하여야 한다. 필요하면 pH를 조정하여야 한다. 실험은 평형에 도달할 수 있도록 적절한 시간 동안 수행하여야 한다.

Solubility should be evaluated by a method appropriate to the properties of the drug substance. Equilibrium solubility experiments may be performed, using a shake-flask technique or an alternative method, if justified. Small volumes of solubility media may be employed if the available experimental apparatus will permit it. The pH for each test solution should be measured after the addition of the drug substance and at the end of the equilibrium solubility study to ensure the solubility measurement is conducted under the specified pH. The pH should be adjusted if necessary. The experiment should be conducted over a suitable timeframe to reach equilibrium.

또는 최고 1회 치료 용량을 250 ml 부피에서 시험하거나, 비례적으로 줄인 양을 비례적으로 줄인 부피의 완충액에서 시험하는 용해도 실험을 고려할 수 있다.

Alternatively, solubility experiments where the highest therapeutic single dose is examined in a 250 ml volume, or a proportionally smaller amount examined in a proportionally smaller volume of buffer, can be considered.

원료의약품의 분류에는 pH 1.2–6.8 범위에서 측정된 가장 낮은 용해도를 사용한다.

The lowest measured solubility over the pH range of 1.2–6.8 will be used to classify the drug substance.

적절히 밸리데이션된 방법으로 용해도를 입증하려면 적절한 공정서 매질을 사용하여 각 용해도 조건/pH마다 최소 3회 반복 측정이 필요하다.

A minimum of three replicate determinations at each solubility condition/pH using appropriate compendial media is necessary to demonstrate solubility using a suitably validated method.

또한 용해도 매질 중 원료의약품의 적절한 안정성을 입증하여야 한다. 용해도 평가 기간 동안 원료의약품이 안정하지 않아 >10% 분해되는 경우에는 용해도를 적절히 결정할 수 없으므로 해당 원료의약품을 분류할 수 없다. 실험 자료에 더하여 용해도 측정을 입증하고 뒷받침하기 위하여 문헌 자료를 제출할 수 있으나, 동료 심사 논문에는 시험의 품질을 판단하는 데 필요한 시험 세부사항이 없을 수 있음에 유의한다.

In addition, adequate stability of the drug substance in the solubility media should be demonstrated. In cases where the drug substance is not stable with >10% degradation over the extent of the solubility assessment, solubility cannot be adequately determined and thus the drug substance cannot be classified. In addition to experimental data, literature data may be provided to substantiate and support solubility determinations, keeping in mind that peer reviewed articles may not contain the necessary details of the testing to make a judgement regarding the quality of the studies.

투과성 평가는 사람 약동학 시험에서 도출된 흡수 정도(예: 절대 생체이용률 또는 물질수지)에 우선적으로 근거하여야 한다.

The assessment of permeability should preferentially be based on the extent of absorption derived from human pharmacokinetic studies, e.g., absolute bioavailability or mass balance.

절대 생체이용률이 ≥85%이면 고투과성으로 결론 내릴 수 있다. 투여 용량의 ≥85%가 소변에서 미변화체(모약물)로, 또는 모약물, 1상 산화 대사체 및 2상 포합 대사체의 합으로 회수되는 경우에도 고투과성으로 결론 내릴 수 있다. 대변 중 대사체에 대해서는 산화 대사체와 포합 대사체만 고려할 수 있다. 환원 또는 가수분해로 생성된 대사체는 흡수 전에(예: 위장관 내 미생물 작용으로) 생성되지 않음을 입증할 수 있는 경우가 아니면 포함하지 않아야 한다. 대변 중 미변화체는 흡수 정도에 산입할 수 없다. 다만 흡수된 약물로 간주할 대변 중 모약물의 양이 담즙 배설, 장 분비에서 유래하거나, 미생물의 작용으로 모약물로 다시 전환된 불안정한 대사체(예: 글루쿠로니드, 황산염, N-옥사이드)에서 유래한다는 것을 적절한 자료가 뒷받침하는 경우는 예외로 한다.

High permeability can be concluded when the absolute bioavailability is ≥85%. High permeability can also be concluded if ≥85% of the administered dose is recovered in urine as unchanged (parent drug), or as the sum of parent drug, Phase 1 oxidative and Phase 2 conjugative metabolites. Regarding metabolites in feces, only oxidative and conjugative metabolites can be considered. Metabolites produced through reduction or hydrolysis should not be included, unless it can be demonstrated that they are not produced prior to absorption, e.g., by microbial action within the gastrointestinal tract. Unchanged drug in feces cannot be counted toward the extent of absorption, unless appropriate data supports that the amount of parent drug in feces to be accounted for absorbed drug material is from biliary excretion, intestinal secretion or originates from an unstable metabolite, e.g., glucuronide, sulphate, N-oxide, that has been converted back to the parent by the action of microbial organisms.

공개 문헌에서 도출된 사람 생체내 자료(예: 제품 지식 및 생체이용률 시험)도 허용될 수 있으나, 동료 심사 논문에는 결과의 품질을 판단하는 데 필요한 시험 세부사항이 없을 수 있음에 유의한다.

Human in vivo data derived from published literature (e.g., product knowledge and bioavailability studies) may be acceptable, keeping in mind that peer reviewed articles may not contain the necessary details of the testing to make a judgement regarding the quality of the results.

투과성은 Caco-2 세포를 사용하는 밸리데이션되고 표준화된 시험관내 방법으로도 평가할 수 있다(부록 I 참조). Caco-2 투과성 시험 결과는 이용 가능한 사람 약동학 자료와 연계하여 고찰하여야 한다. 시험관내 세포 시스템으로 고투과성을 추정하는 경우, 부록 I “Caco-2 세포 투과성 시험법 고려사항”에 기술된 대로 투과성이 능동 수송과 무관함을 입증하여야 한다.

Permeability can be also assessed by validated and standardized in vitro methods using Caco-2 cells (see Annex I). The results from Caco-2 permeability assays should be discussed in the context of available data on human pharmacokinetics. If high permeability is inferred by means of an in vitro cell system, permeability independent of active transport should be proven as outlined in Annex I, “Caco-2 cell permeability assay method considerations”.

고투과성이 입증되지 않으면 BCS 분류 목적상 해당 원료의약품은 저투과성인 것으로 본다.

If high permeability is not demonstrated, the drug substance is considered to have low permeability for BCS classification purposes.

고투과성을 입증하기 위하여 물질수지 시험을 사용하는 경우, 용량의 ≥85%가 소변에서 미변화체로 회수되는 경우가 아니면 위장관 내 약물 안정성을 입증하는 추가 자료를 제출하여야 한다. 고투과성을 뒷받침하기 위하여 시험관내 Caco-2 시험을 사용하는 경우에는 위장관 내 안정성 입증이 필요하다. 위장관 내 안정성은 공정서 또는 모의 위액 및 장액을 사용하여 입증할 수 있다. 적절한 타당성이 있으면 다른 관련 방법을 사용할 수 있다. 약물 용액은 원료의약품이 이들 체액과 생체내에서 접촉하는 시간을 대표하는 기간, 즉 위액에서 1시간, 장액에서 3시간 동안 37ºC에서 배양하여야 한다. 그런 다음 적절히 밸리데이션된 방법으로 약물 농도를 측정하여야 한다. 약물이 유의하게 분해(>10%)되면 BCS 고투과성으로 분류할 수 없다.

Additional data to document the drug’s stability in the gastrointestinal tract should be provided if mass balance studies are used to demonstrate high permeability, unless ≥85% of the dose is recovered as unchanged drug in urine. Demonstration of stability in the gastrointestinal tract is required if in vitro Caco-2 studies are used to support high permeability. Stability in the gastrointestinal tract may be documented using compendial or simulated gastric and intestinal fluids. Other relevant methods may be used with suitable justification. Drug solutions should be incubated at 37ºC for a period that is representative of the in vivo contact of the drug substance with these fluids, i.e., one hour in gastric fluid and three hours in intestinal fluid. Drug concentrations should then be determined using a suitably validated method. Significant degradation (>10%) of a drug precludes BCS high permeability classification.

원료의약품이 용해도 및 투과성에 관한 기준(BCS 클래스 I 및 III)을 충족하고, 완제의약품이 전신 작용을 나타내는 속방성 경구 제형이며, 완제의약품이 대조약과 같은 제형 및 함량인 경우 해당 완제의약품은 BCS 기반 생동성시험 면제 대상이 된다. 최고 1회 치료 용량이 고용해도 기준을 충족하지 못하지만 대조약의 최고 함량이 요구 조건에서 용해되는 경우에는, 최고 1회 치료 용량을 포함하는 용량 범위에서 용량 비례적 약동학(즉, AUC 및 C_max)을 입증함으로써 BCS 기반 생동성시험 면제를 뒷받침할 수 있다.

A drug product is eligible for a BCS-based biowaiver provided that the drug substance(s) satisfy the criteria regarding solubility and permeability (BCS Class I and III), the drug product is an immediate-release oral dosage form with systemic action, and the drug product is the same dosage form and strength as the reference product. In cases where the highest single therapeutic dose does not meet the high solubility criterion but the highest strength of the reference product is soluble under the required conditions, BCS-based biowaivers can be supported based on demonstration of dose proportional pharmacokinetics (i.e., AUC and C_max) over a dose range that includes the highest single therapeutic dose.

협측 또는 설하로 흡수되는 완제의약품은 BCS 기반 생동성시험 면제 신청 대상이 아니다. 또한 BCS 기반 생동성시험 면제 접근방식은 투여 방법에 물이 포함되는 경우에만 적용할 수 있다. 물 없이 투여하는 것도 의도된 경우(예: 구강붕해 제품)에는 물 없이 제품을 투여하는 생물학적동등성시험을 수행하여야 한다.

Drug products with buccal or sublingual absorption are not eligible for a BCS-based biowaiver application. Furthermore, the BCS-based biowaiver approach is applicable only when the mode of administration includes water. If administration without water is also intended (e.g., orodispersible products), a bioequivalence study in which the product is dosed without water should be conducted.

완제의약품이 BCS 기반 생동성시험 면제 자격을 갖추려면 완제의약품의 조성(첨가제)과 시험관내 용출(dissolution) 성능에 관한 기준을 충족하여야 한다. 완제의약품 허용기준은 아래 3.1항 및 3.2항에 기술한다.

In order for a drug product to qualify for a BCS-based biowaiver, criteria with respect to the composition (excipients) and in vitro dissolution performance of the drug product should be satisfied. The drug product acceptance criteria are described in sections 3.1 and 3.2 below.

이상적으로는 시험약의 조성이 대조약의 조성과 같아야 한다. 그러나 첨가제 차이가 있는 경우에는 그 차이가 생체내 흡수에 영향을 미칠 가능성을 평가하여야 한다. 이 평가에는 첨가제의 영향뿐 아니라 원료의약품의 특성에 대한 고려도 포함하여야 한다. BCS 기반 생동성시험 면제 대상이 되려면, 신청자는 제안된 첨가제 차이가 해당 원료의약품의 흡수 프로파일, 즉 흡수 속도 및 정도에 영향을 미치지 않는 이유를 기전 기반 및 위험 기반 접근방식으로 타당하게 설명하여야 한다. 이러한 평가를 수행하기 위한 의사결정도는 부록 II의 그림 1 및 그림 2에 제시되어 있다.

Ideally, the composition of the test product should mimic that of the reference product. However, where excipient differences exist, they should be assessed for their potential to affect in vivo absorption. This should include consideration of the drug substance properties as well as excipient effects. To be eligible for a BCS-based biowaiver, the sponsor should justify why the proposed excipient differences will not affect the absorption profile of the drug substance under consideration, i.e., rate and extent of absorption, using a mechanistic and risk-based approach. The decision tree for performing such an assessment is outlined in Figures 1 and 2 in Annex II.

용해도, 위장관 운동성, 통과 시간, 수송체 기전을 포함한 장관 투과성 등 생체내 흡수의 여러 측면에 첨가제가 미칠 수 있는 영향을 고려하여야 한다. 흡수에 영향을 미칠 수 있는 첨가제에는 당알코올(예: 만니톨, 소르비톨)과 계면활성제(예: 라우릴황산나트륨)가 있다. 특정 첨가제가 원료의약품의 흡수에 영향을 미칠 위험은 다음을 고려하여 기전적으로 평가하여야 한다.

The possible effects of excipients on aspects of in vivo absorption such as solubility, gastrointestinal motility, transit time and intestinal permeability including transporter mechanisms, should be considered. Excipients that may affect absorption include sugar-alcohols, e.g., mannitol, sorbitol, and surfactants, e.g., sodium lauryl sulfate. The risk that a given excipient will affect the absorption of a drug substance should be assessed mechanistically by considering:

시험 제제와 대조 제제에서 흡수에 영향을 미칠 수 있는 첨가제의 양은 첨가제 변경이 최소화되도록 제품 개발 단계에서 다루어야 한다. 정제 코팅에 포함된 소량, 또는 해당 원료의약품에 대해 문서화된 영향 역치 미만의 수준은 우려가 덜하다.

The amount of excipients that may affect absorption in the test and reference formulations should be addressed during product development, such that excipient changes are kept to a minimum. Small amounts included in the tablet coating, or levels below documented thresholds of effect for the specific drug substance, are of less concern.

정의상 BCS 클래스 I 약물은 흡수가 잘 되며, 흡수가 용해도나 투과성에 의해 제한되지 않는다. 따라서 이들은 일반적으로 다른 BCS 클래스에 비해 첨가제가 흡수에 영향을 미칠 가능성 측면에서 위험이 낮은 화합물군에 해당한다. BCS 클래스 I 완제의약품의 첨가제 영향 검토는 흡수 속도 또는 정도의 잠재적 변화에 초점을 맞추어야 한다. 예를 들어 약물이 능동 흡수로 인해 고투과성을 나타내는 것으로 알려져 있으면, 흡수 수송체를 저해할 수 있는 첨가제가 우려 대상이 될 가능성이 높다. 흡수가 느린 BCS 클래스 I 약물의 경우에는 특정 첨가제가 흡수 속도를 증가시킬 가능성도 고려하여야 한다.

By definition, BCS Class I drugs are highly absorbed, and have neither solubility nor permeability limited absorption. Therefore they generally represent a low risk group of compounds in terms of the potential for excipients to affect absorption, compared to other BCS classes. Consideration of excipient effects for BCS Class I drug products should focus on potential changes in the rate or extent of absorption. For example, if it is known that the drug has high permeability due to active uptake, excipients that can inhibit uptake transporters are likely to be of concern. For BCS Class I drugs that exhibit slow absorption, the potential for a given excipient to increase absorption rate should also be considered.

BCS 클래스 I 약물의 경우 첨가제의 정성적·정량적 차이가 허용되나, 흡수에 영향을 미칠 수 있는 첨가제는 예외로 하며 이러한 첨가제는 정성적으로 같고 정량적으로 유사하여야, 즉 대조약 중 해당 첨가제 양의 ± 10% 이내여야 한다. 또한 흡수에 영향을 미칠 수 있는 첨가제의 누적 차이는 ± 10% 이내여야 한다.

For BCS Class I drugs, qualitative and quantitative differences in excipients are permitted, except for excipients that may affect absorption, which should be qualitatively the same and quantitatively similar, i.e., within ± 10% of the amount of excipient in the reference product. Additionally, the cumulative difference for excipients that may affect absorption should be within ± 10%.

BCS 클래스 III 원료의약품은 첨가제의 영향을 더 받기 쉬운 것으로 본다. 이들 약물은 고투과성으로 보지 않으며 부위 특이적 흡수를 나타낼 수 있으므로, BCS 클래스 I 약물보다 첨가제가 흡수에 영향을 미칠 수 있는 기전이 더 많다. BCS 클래스 III 약물의 경우 모든 첨가제가 정성적으로 같고 정량적으로 유사하여야 한다(필름 코팅 또는 캡슐 껍질 첨가제는 제외). 흡수에 영향을 미칠 수 있는 첨가제는 정성적으로 같고 정량적으로 유사하여야, 즉 대조약 중 해당 첨가제 양의 ± 10% 이내여야 하며, 이들 첨가제의 누적 차이는 ± 10% 이내여야 한다. 이는 표 1에 정의되어 있다. 허용 가능한 첨가제 차이의 예는 부록 II에 제시되어 있다. 착색제와 향료가 제제의 매우 적은 양을 차지하는 경우에는 그 차이를 허용할 수 있다.

BCS Class III drug substances are considered to be more susceptible to the effects of excipients. These drugs are not considered highly permeable and may have site-specific absorption, so there are a greater number of mechanisms through which excipients can affect their absorption than for BCS Class I drugs. For BCS Class III drugs, all of the excipients should be qualitatively the same and quantitatively similar (except for film coating or capsule shell excipients). Excipients that may affect absorption should be qualitatively the same and quantitatively similar, i.e., within ± 10% of the amount of excipient in the reference product, and the cumulative difference for these excipients should be within ± 10%. This is defined in Table 1. Examples of acceptable differences in excipients are shown in Annex II. Differences in colorants and flavoring may be permitted when these constitute very small amounts of the formulation.

표 1의 적용에는 한계가 있음(예: 대조약의 필름 코팅 무게를 결정하기 어려움)을 인정한다. 표 1은 신청자에게 명확성을 주기 위한 목표치로 제시된 것이다. 이를 벗어나는 경우에는 위에 기술한 원칙에 근거한 적절한 타당성 입증이 필요하다.

It is recognized that there are limitations to the application of Table 1, e.g., difficulty in determining the film coat weight for the reference product. Table 1 is provided as a target to give clarity to sponsors. Deviations from this will require appropriate justification, based on the principles described above.

정량적 유사성의 맥락에서, BCS 클래스 III 약물 함유 완제의약품의 첨가제 차이는 다음 목표치를 초과하지 않아야 한다.

Within the context of quantitative similarity, differences in excipients for drug products containing BCS Class III drugs should not exceed the following targets:

BCS 기반 생동성시험 면제는 같은 제형 및 함량인 FDC에 적용할 수 있다. BCS 클래스 I 약물만 함유하는 FDC 제제는 BCS 클래스 I 약물에 대한 첨가제 기준을 충족하여야 한다. BCS 클래스 III 약물만 함유하거나 BCS 클래스 I 및 BCS 클래스 III 약물을 함유하는 FDC 제제는 BCS 클래스 III 약물에 대한 첨가제 기준을 충족하여야 한다.

BCS-based biowaivers are applicable to FDCs which are the same dosage form and strength. FDC formulations containing only BCS Class I drugs should meet criteria regarding excipients for a BCS Class I drug. FDC formulations containing only BCS Class III drugs, or BCS Class I and BCS Class III drugs, should meet criteria regarding excipients for a BCS Class III drug.

BCS 기반 생동성시험 면제 접근방식을 적용할 때에는 제안된 상업적 제조 공정을 대표하는 시험약 1개 배치를 사용하여 대조약과 비교하는 시험관내 비교용출시험을 수행하여야 한다. 달리 타당한 근거가 없으면, 시험약은 생산 규모의 1/10 또는 100,000 단위 중 큰 쪽 이상인 배치에서 유래하여야 한다. (임상) 개발 단계에서는 타당한 경우 더 작은 배치 크기도 허용될 수 있다. 시험관내 비교용출 실험에는 공정서 장치와 적절히 밸리데이션된 분석법을 사용하여야 한다.

When applying the BCS based biowaiver approach, comparative in vitro dissolution tests should be conducted using one batch representative of the proposed commercial manufacturing process for the test product relative to the reference product. The test product should originate from a batch of at least 1/10 of production scale or 100,000 units, whichever is greater, unless otherwise justified. During a (clinical) development phase, smaller batch sizes may be acceptable, if justified. The comparative in vitro dissolution experiments should use compendial apparatus and suitably validated analytical method(s).

제품의 용출 프로파일을 특성분석하기 위한 비교용출시험에는 다음 조건을 적용하여야 한다.

The following conditions should be employed in the comparative dissolution studies to characterize the dissolution profile of the product:

대조약과 시험약 모두에서 50 rpm 패들 장치로 높은 변동성 또는 원뿔형 퇴적(coning)이 관찰되면 100 rpm 바스켓 장치를 사용하는 것이 권장된다. 또한 과학적으로 입증된다면 원뿔형 퇴적 등의 문제를 극복하기 위한 대체 방법(예: 싱커 사용 또는 그 밖에 적절히 타당성이 입증된 접근방식)을 고려할 수 있다. 모든 실험 결과를 제출하여야 한다.

When high variability or coning is observed in the paddle apparatus at 50 rpm for both reference and test products, the use of the basket apparatus at 100 rpm is recommended. Additionally, alternative methods (e.g., the use of sinkers or other appropriately justified approaches) may be considered to overcome issues such as coning, if scientifically substantiated. All experimental results should be provided.

BCS 클래스 I 원료의약품에 대해 BCS 기반 생동성시험 면제 자격을 갖추려면, 시험약과 대조약 모두 규정된 모든 조건에서 매우 빠른(15분 이내 평균 용출률 ≥85%) 시험관내 용출 특성을 나타내거나, 빠르고(30분 이내 평균 용출률 ≥85%) 유사한(즉, f2 비교에 근거한) 시험관내 용출 특성을 나타내어야 한다. 한 제품은 빠른 용출을, 다른 제품은 매우 빠른 용출을 나타내는 경우에는 아래와 같이 프로파일의 유사성을 입증하여야 한다.

To qualify for a BCS-based biowaiver for BCS Class I drug substances both the test product and reference product should display either very rapid (≥85% for the mean percent dissolved in ≤15 minutes) in vitro dissolution characteristics, or rapid (≥85% for the mean percent dissolved in ≤30 minutes) and similar in vitro dissolution characteristics (i.e., based on f2 comparison), under all of the defined conditions. In cases where one product has rapid dissolution and the other has very rapid dissolution, similarity of the profiles should be demonstrated as below.

용출 프로파일을 비교할 때에는 해당되는 경우 다음 식을 사용하여 유사성 인자 f2를 산출하여야 한다.

For the comparison of dissolution profiles, where applicable, the similarity factor f2 should be estimated by using the following formula:

이 식에서 f2는 유사성 인자, n은 시점 수, R(t)는 시험 개시 후 시점 t에서 대조약의 평균 용출률(%), T(t)는 시험 개시 후 시점 t에서 시험약의 평균 용출률(%)이다.

In this equation f2 is the similarity factor, n is the number of time points, R(t) is the mean percent reference drug dissolved at time t after initiation of the study and T(t) is the mean percent test drug dissolved at time t after initiation of the study.

유사성 인자 평가는 다음 조건에 근거한다.

The evaluation of the similarity factor is based on the following conditions:

f2 값이 ≥50이면 두 용출 프로파일은 유사한 것으로 본다. 시험약과 대조약 모두 표시량의 ≥85%가 15분 이내에 용출됨을 입증하면 f2 시험에 의한 비교는 필요하지 않으며 용출 프로파일은 유사한 것으로 본다. 변동계수가 너무 높으면 f2 계산이 부정확한 것으로 보며 용출 유사성에 대한 결론을 내릴 수 없다.

Two dissolution profiles are considered similar when the f2 value is ≥50. When both test and reference products demonstrate that ≥85% of the labelled amount of the drug is dissolved in 15 minutes, comparison with an f2 test is unnecessary and the dissolution profiles are considered similar. When the coefficient of variation is too high, f2 calculation is considered inaccurate and a conclusion on similarity in dissolution cannot be made.

BCS 클래스 III 원료의약품에 대해 BCS 기반 생동성시험 면제 자격을 갖추려면, 시험약과 대조약 모두 규정된 조건에서 매우 빠른(15분 이내 평균 용출률 ≥85%) 시험관내 용출 특성을 나타내어야 한다.

To qualify for a BCS-based biowaiver for BCS Class III drug substances both the test product and reference product should display very rapid (≥85% for the mean percent dissolved in ≤15 minutes) in vitro dissolution characteristics under the defined conditions.

FDC 제제의 경우, 고려 대상이 되려면 용출 프로파일이 FDC 내 모든 원료의약품에 대한 기준을 충족하여야 한다. BCS 클래스 I 약물만 함유하는 FDC 제제는 BCS 클래스 I 약물에 대한 용출 기준을 충족하여야 한다. BCS 클래스 III 약물만 함유하는 FDC 제제는 BCS 클래스 III 약물에 대한 용출 기준을 충족하여야 한다. BCS 클래스 I 및 BCS 클래스 III 약물을 모두 함유하는 FDC는 각 성분에 해당하는 BCS 클래스의 용출 기준을 적용하여야 한다.

For FDC formulations, dissolution profiles should meet the criteria for all drug substances in the FDC to be considered. FDC formulations containing only BCS Class I drugs should meet dissolution criteria for a BCS Class I drug. FDC formulations containing only BCS Class III drugs should meet dissolution criteria for a BCS Class III drug. For FDCs containing both BCS Class I and BCS Class III drugs the dissolution criteria for the applicable BCS class for each component should be applied.

함량이 둘 이상인 제품의 경우 BCS 접근방식을 함량별로 적용하여야 한다. 즉, 각 함량에서 시험약과 대조약의 용출 프로파일을 비교하여야 한다.

For products with more than one strength, the BCS approach should be applied for each strength, i.e., it is expected that test and reference product dissolution profiles are compared at each strength.

신청자는 시험 원료의약품 및 완제의약품의 핵심품질특성에 관한 완전한 정보와 대조약에 관한 가능한 한 많은 정보를 제출하여야 하며, 여기에는 결정다형 및 거울상이성질체 순도, 그리고 문헌 조사와 신청자가 수행한 시험을 포함하여 원료의약품 또는 완제의약품의 생체이용률 또는 생물학적동등성 문제에 관한 모든 정보가 포함되나 이에 국한되지 않는다. 모든 시험 계획서와 보고서를 제출하여야 한다. 밸리데이션된 시험방법에 관한 정보는 현행 규제 가이드라인 및 정책에 따라 적절히 상세하여야 한다.

The sponsor should provide complete information on the critical quality attributes of the test drug substance(s) and drug product and as much information as possible for the reference product, including, but not limited to: polymorphic form and enantiomeric purity; and any information on bioavailability or bioequivalence problems with the drug substance(s) or drug product, including literature surveys and sponsor derived studies. All study protocols and reports should be provided. Information on validated test methods should be appropriately detailed according to current regulatory guidances and policies.

보고 형식에는 개별 결과와 평균 결과, 요약 통계를 보여주는 표와 그래프가 포함되어야 한다.

The reporting format should include tabular and graphical presentations showing individual and mean results and summary statistics.

보고서에는 모든 첨가제와 시험약과 대조약 간 첨가제의 정성적 차이 및 해당되는 경우 정량적 차이를 포함하여야 한다.

The report should include all excipients, their qualitative and, where appropriate, quantitative differences between the test and reference products.

분석 파라미터의 밸리데이션 및 적격성 평가를 포함하여 사용된 분석법에 대한 완전한 설명을 제출하여야 한다. 시험약 및 대조약 배치 정보[단위 용량(함량 및 함량시험 결과), 배치 번호, 제조일자 및 알려진 경우 배치 크기, 사용기한]를 포함하여 모든 시험방법과 매질에 대한 상세한 설명도 제출하여야 한다. 용출 보고서에는 장치, 탈기, 채취 중 여과, 부피 등 용출 조건에 관한 정보를 포함하여 실험 설정과 분석법에 대한 상세한 설명이 포함되어야 한다.

A full description of the analytical methods employed, including validation and qualification of the analytical parameters, should be provided. A detailed description of all test methods and media, including test and reference batch information [unit dose (strength and assay), batch number, manufacturing date and batch size where known, expiry date] should also be provided. The dissolution report should include a thorough description of experimental settings and analytical methods, including information on the dissolution conditions such as apparatus, de-aeration, filtration during sampling, volume, etc.

또한 해당되는 경우 Caco-2 세포 투과성 시험법에 대하여 적용한 방법의 전체 설명을 포함한 완전한 정보를 제출하여야 한다(부록 I 참조).

In addition, complete information with full description of the methods applied should be provided for the Caco-2 cell permeability assay method, if applicable (see Annex I).

사람 결장 선암 세포주에서 유래한 배양 Caco-2 상피세포 단층을 사용하는 투과성 시험은 사람의 장관 약물 흡수를 추정하는 데 널리 사용된다. Caco-2 세포는 자발적으로 형태학적·생화학적 장세포 분화를 일으키며, 소장에서와 같이 첨단 솔가장자리, 세포 간 밀착연접 및 여러 능동 수송체를 갖춘 세포 극성을 발현한다. 유출 수송체(예: P-gp, BCRP, MRP2)와 흡수 수송체(예: PepT1, OATP2B1, MCT1)의 발현이 낮거나 없을 가능성이 있으므로, BCS 분류를 위한 고투과성의 유일한 근거 자료로 Caco-2 세포 시험을 사용하는 것은 수동 수송되는 약물로 제한된다(아래 시험 고려사항 참조).

Permeability assays employing cultured Caco-2 epithelial cell monolayers derived from a human colon adenocarcinoma cell line are widely used to estimate intestinal drug absorption in humans. Caco-2 cells undergo spontaneous morphological and biochemical enterocytic differentiation, and express cell polarity with an apical brush border, tight intercellular junctions, and several active transporters as in the small intestine. Due to a potential for low or absent expression of efflux (e.g., P-gp, BCRP, MRP2) and uptake (e.g., PepT1, OATP2B1, MCT1) transporters, the use of Caco-2 cell assays as the sole data in support of high permeability for BCS classification is limited to passively transported drugs (see below Assay Considerations).

BCS 투과성 측정을 위한 Caco-2 세포 시험의 적합성은 투과성 0, 낮은(<50%), 중간(50–84%), 높은(≥85%) 투과성 모델 약물을 사용하여 실험 투과성 값과 사람에서의 약물 흡수 정도 사이의 순위 관계를 확립함으로써 입증하여야 한다. 밸리데이션에는 높은, 중간 및 낮은 투과성을 특성분석할 수 있도록 충분한 수의 모델 약물(각각 최소 5개)과 투과성 0 표지물질을 사용하는 것이 권장되며, 그 예는 표 2에 제시되어 있다. 또한 약물 투과성을 신뢰성 있게 추정할 수 있도록 충분한 수(최소 3회)의 세포 시험 반복을 사용하여야 한다. 확립된 관계로 낮은, 중간 및 높은 투과성 약물을 구별할 수 있어야 한다.

The suitability of the Caco-2 cell assays for BCS permeability determination should be demonstrated by establishing a rank-order relationship between experimental permeability values and the extent of drug absorption in human subjects using zero, low (<50%), moderate (50–84%), and high (≥85%) permeability model drugs. A sufficient number of model drugs are recommended for the validation to characterize high, moderate and low permeability (a minimum 5 for each), plus a zero permeability marker; examples are provided in Table 2. Further, a sufficient number (minimum of 3) of cell assay replicates should be employed to provide a reliable estimate of drug permeability. The established relationship should permit differentiation between low, moderate and high permeability drugs.

Caco-2 세포 단층의 완전성은 실험 전후에 경상피 전기저항(transepithelial electrical resistance, TEER) 측정값 및/또는 그 밖의 적합한 지표를 비교하여 확인하여야 한다.

Caco-2 cell monolayer integrity should be confirmed by comparing transepithelial electrical resistance (TEER) measures and/or other suitable indicators, prior to and after an experiment.

또한 투과성이 0임이 입증된 화합물을 사용하여 세포 단층의 완전성을 입증하여야 한다(표 2 참조).

In addition, cell monolayer integrity should be demonstrated by means of compounds with proven zero permeability (refer to Table 2).

시험법 밸리데이션 보고에는 선정한 모델 약물 목록과 함께 시험법의 적합성을 확립하는 데 사용한 사람에서의 흡수 정도 자료(평균, 표준편차, 변동계수), 각 모델 약물의 투과성 값(평균, 표준편차, 변동계수), 각 모델 약물의 투과성 클래스, 그리고 고투과성 클래스 경계와 시험 원료의약품 분류에 사용한 선정된 고투과성 모델 약물을 표시한 투과성에 따른 흡수 정도의 도표(평균 ± 표준편차 또는 95% 신뢰구간)를 포함하여야 한다.

Reporting of the method validation should include a list of the selected model drugs along with data on extent of absorption in humans (mean, standard deviation, coefficient of variation) used to establish suitability of the method, permeability values for each model drug (mean, standard deviation, coefficient of variation), permeability class of each model drug, and a plot of the extent of absorption as a function of permeability (mean ± standard deviation or 95% confidence interval) with identification of the high permeability class boundary and selected high permeability model drug used to classify the test drug substance.

또한 시험 방법에 대한 설명, 공여액 중 약물 농도, 분석법에 대한 설명 및 투과성 계산에 사용한 식을 제출하여야 한다. 아울러 알려진 기질에 대한 유출 가능성 정보(예: 양방향 수송 자료)를 제출하여야 한다.

In addition, a description of the study method, drug concentrations in the donor fluid, description of the analytical method and equation used to calculate permeability should be provided. Additionally, information on efflux potential, e.g., bidirectional transport data should be provided for a known substrate.

시험 화합물의 수동 수송을 입증하여야 한다. 이는 알려진 유출 수송체를 발현하는 적합한 시험 시스템을 사용하여, 예를 들어 측정된 시험관내 투과성이 초기 약물 농도(예: 최고 함량을 250 ml에 녹인 농도의 0.01배, 0.1배 및 1배)나 수송 방향(유출비, 즉 기저측→첨단측 방향과 첨단측→기저측 방향의 겉보기 투과도(P_app) 비가 선정된 약물 농도에서 <2)에 의존하지 않음을 입증함으로써 확인할 수 있다.

Passive transport of the test compound should be demonstrated. This may be verified using a suitable assay system that expresses known efflux transporters, e.g., by demonstrating independence of measured in vitro permeability on initial drug concentration, e.g., 0.01, 0.1, and 1 times the highest strength dissolved in 250 ml, or on transport direction (efflux ratio, i.e., ratio of apparent permeability (P_app) between the basolateral-to-apical and apical-to-basolateral directions <2 for the selected drug concentrations).

유출 수송체의 기능적 발현은 선정된 유출 수송체 기질(예: 디곡신, 빈블라스틴, 로다민 123)을 비포화 농도에서 사용하여 비대칭적 투과성을 보여주는 양방향 수송 시험으로 확인하여야 한다.

Functional expression of efflux transporters should be verified by using bidirectional transport studies demonstrating asymmetric permeability of selected efflux transporter substrates, e.g., digoxin, vinblastine, rhodamine 123, at non-saturating concentrations.

투과성 시험에 사용한 시험 원료의약품 농도의 타당성을 제시하여야 한다. 약물 투과성 측정에 사용하는 밸리데이션된 Caco-2 시험법은 밸리데이션 중 확립된 조건을 적용하여야 하며, 시험법의 일관성을 입증하기 위하여 공여액에 시험 약물과 함께 중간 투과성 모델 약물과 높은 투과성 모델 약물을 내부표준물질로 포함하여야 한다. 내부표준물질은 시험 약물과의 적합성에 근거하여 선정하여야 한다. 즉, 유의한 물리적, 화학적 또는 투과 상호작용을 나타내지 않아야 한다. 시험 약물 투과성 평가와 같은 세포 배양 웰에 내부표준물질을 포함하는 것이 가능하지 않은 경우에는, 시험 약물 평가 후 같은 단층 또는 같은 플레이트의 단층에서 내부표준물질의 투과성을 측정할 수 있다.

The test drug substance concentrations used in the permeability studies should be justified. A validated Caco-2 method used for drug permeability determinations should employ conditions established during the validation, and include a moderate and a high permeability model drug in the donor fluid along with the test drug as internal standards to demonstrate consistency of the method. The choice of internal standards should be based on compatibility with the test drug, i.e., they should not exhibit any significant physical, chemical, or permeation interactions. The permeability of the internal standards may be determined following evaluation of the test drug in the same monolayers or monolayers in the same plate, when it is not feasible to include internal standards in the same cell culture well as the test drug permeability evaluation.

내부표준물질의 투과성 값은 시험법 밸리데이션 중 수행한 시험을 포함하여 서로 다른 시험 간에 일관되어야 한다. 내부표준물질과 유출 모델 약물에 대한 허용기준을 설정하여야 한다. 시험 종료 시 약물 및 내부표준물질의 평균 회수율을 평가하여야 한다. 회수율이 < 80%이면 세포 단층과 시험 장치에 잔류하는 약물량 측정을 포함한 물질수지 평가를 수행하여야 한다.

The permeability values of the internal standards should be consistent between different tests, including those conducted during method validation. Acceptance criteria should be set for the internal standards and model efflux drug. Mean drug and internal standards recovery at the end of the test should be assessed. For recoveries < 80%, a mass balance evaluation should be conducted including measurement of the residual amount of drug in the cell monolayer and testing apparatus.

투과성이 중간/높은 투과성 클래스 경계에 근접한 높은 투과성 내부표준물질을 선정하면 BCS 분류를 위한 시험 약물 투과성 평가가 쉬워질 수 있다. 시험 약물의 투과성 값이 선정된 높은 투과성 내부표준물질의 투과성 값 이상이면 시험 약물은 고투과성인 것으로 본다.

Evaluation of the test drug permeability for BCS classification may be facilitated by selection of a high permeability internal standard with permeability in close proximity to the moderate/high permeability class boundary. The test drug is considered highly permeable when its permeability value is equal to or greater than that of the selected internal standard with high permeability.

시험 원료의약품의 고투과성을 뒷받침하는 정보(평균, 표준편차, 변동계수)에는 시험 원료의약품과 내부표준물질의 투과성 자료, 시험관내 위장관 안정성 정보, 그리고 수동 수송 기전을 뒷받침하는 자료가 포함되어야 한다.

Information to support high permeability of a test drug substance (mean, standard deviation, coefficient of variation) should include permeability data on the test drug substance, the internal standards, in vitro gastrointestinal stability information, and data supporting passive transport mechanism.

시험약의 제제는 대조약의 제제와 정성적으로 같다. 또한 이 제제에는 약물 흡수에 영향을 미치는 것으로 알려져 있거나 의심되는 첨가제인 소르비톨이 함유되어 있다. 시험 제제 중 소르비톨의 양은 대조 제제 중 소르비톨의 양에 근거한 허용 범위인 45 mg~55 mg(즉, 50 mg ± 10%) 이내이다.

The formulation of the test product is qualitatively the same as that of the reference product. Additionally, it contains sorbitol, an excipient with known or suspected effects on drug absorption. The amount of sorbitol in the test formulation is within the permitted range of 45 mg to 55 mg based on the amount of sorbitol in the reference formulation (i.e., 50 mg ± 10%).

시험 제제는 대조 제제와 정성적으로 같다. 또한 이 제제에는 약물 흡수에 영향을 미치는 것으로 알려져 있거나 의심되는 첨가제인 소르비톨이 함유되어 있다. 시험 제제 중 소르비톨의 양은 대조 제제 중 소르비톨의 양에 근거한 허용 범위인 9 mg~11 mg(즉, 10 mg ± 10%) 이내이다. 그 밖의 첨가제 양의 차이는 3.1항 표 1에 제시된 기준 이내이다.

The test formulation is qualitatively the same as the reference formulation. Additionally, it contains sorbitol, an excipient with known or suspected effects on drug absorption. The amount of sorbitol in the test formulation is within the permitted range of 9 mg to 11 mg based on the amount of sorbitol in the reference formulation (i.e., 10 mg ± 10%). Differences in the amount of other excipients are within the criteria outlined in Table 1, Section 3.1.