비선형 약물동태를 나타내는 원료의약품도 BCS I 또는 III 분류에 해당하는 용해도 및 투과성 기준을 충족하면 BCS 기반 생물학적동등성시험 면제 대상이 될 수 있다.

Drug substances that exhibit non-linear pharmacokinetics are eligible for a BCS-based biowaiver if they meet the solubility and permeability criteria for BCS I or III classification.

이 가이드라인은 타당한 과학적 근거가 뒷받침되는 경우 생물학적 동등성 목적으로 적용할 BCS 기반 생물학적동등성시험 면제 원칙에 초점을 둔다. 현재 제네릭 제품 신청에 BCS 기반 생물학적동등성시험 면제를 허용하지 않는 기존 규정에 대한 예외를 수용하는 가이드라인 조항은, 명시적으로 언급되지 않는 한, 그 밖의 제품 신청에서 BCS 기반 생물학적동등성시험 면제를 입증하기 위하여 이 조화된 기술 요건을 이행하는 것을 배제하지 않는다.

The guideline focuses on BCS-based biowaiver principles to be applied for bioequivalence purposes provided they are supported by a sound scientific rationale. The provision in the guideline that accommodates exceptions to existing regulations that do not permit BCS-based biowaivers for generic product applications, at this time, does not disqualify implementation of these harmonized technical requirements to demonstrate BCS based biowaivers for other product applications unless explicitly stated.

생물학적동등성시험 면제 요건을 충족하려면 복합제에 들어 있는 모든 원료의약품이 BCS Class I 또는 III 기준을 충족하여야 한다. 원료의약품 중 하나가 BCS Class I 또는 III 원료의약품이 아니면, 복합제(FDC) 제형이 생체내 성능에 영향을 미칠 가능성을 배제할 수 없다.

All drug substances in a fixed-dose combination product must fulfill the criteria for either BCS Class I or III to qualify for a biowaiver. If one of the drug substances is not a BCS Class I or III drug substance, the possibility that the FDC formulation may influence in vivo performance cannot be excluded.

치료역이 좁은 약물은 용량 또는 혈중 농도의 작은 차이가 용량 및 혈중 농도에 의존하는 중대한 치료 실패 또는 약물이상반응으로 이어질 수 있는 약물로 정의할 수 있다. 이러한 약물은 통상 용량 범위 안에서 용량-반응 관계가 가파르거나, 유효 약물 농도와 중대한 독성과 관련된 농도 사이의 폭이 좁은 것이 특징이다. 따라서 용량은 신중하게 적정하고 모니터링하여야 한다. 치료역이 좁은(NTI) 약물에 대한 국제적인 목록은 없지만, 일부 지역에서는 이러한 약물의 생체내 생물학적 동등성 입증에 강화된 허용기준(예: Cmax 및/또는 AUC: 90–111%)과 특정 시험 설계 요소 같은 특별 요건이 일반적으로 적용된다. BCS 기반 생물학적동등성시험 면제 원칙은 생물학적동등성시험 면제에 대한 더 엄격한 기준을 고려하도록 설계되어 있지 않다.

Drugs with a narrow therapeutic index can be defined as those drugs where small differences in dose or blood concentration may lead to dose and blood concentration dependent, serious therapeutic failures or adverse drug reactions. They are characterized by a steep drug dose-response relationship within the usual dose range or a narrow span between effective drug concentrations and concentrations associated with serious toxicity. Thus, doses must be titrated and monitored carefully. Although there is no international list of NTI drugs, the demonstration of in vivo bioequivalence for these drugs is generally subject to specific requirements such as tightened acceptance criteria (e.g., Cmax and/or AUC: 90–111%) and particular study design features in some regions. BCS-based biowaiver principles are not designed to take into account more stringent criteria for a biowaiver.

따라서 BCS 기반 생물학적동등성시험 면제 방식은 치료역이 좁은 약물의 생물학적 동등성 확립을 대체하는 적절한 수단으로 보지 않는다.

Therefore, the BCS-based biowaiver approach is not considered a suitable surrogate for the establishment of bioequivalence of narrow therapeutic index drugs.

시험약과 대조약이 서로 다른 (단순) 염을 함유하더라도 둘 다 BCS Class I(높은 용해도 및 높은 투과성)에 속하면 BCS 기반 생물학적동등성시험 면제를 적용할 수 있다. 시험약이 대조약과 다른 원료의약품의 에스테르, 에테르, 이성질체, 이성질체 혼합물, 복합체 또는 유도체를 함유하는 경우에는 이 생물학적동등성시험 면제 방식을 적용할 수 없다. 이러한 차이는 BCS 기반 생물학적동등성시험 면제를 뒷받침하는 데 사용하는 실험으로는 추론할 수 없는 생체이용률 차이를 초래할 수 있기 때문이다.

A BCS-based biowaiver may be applicable if the test and reference products contain different (simple) salts, provided that both belong to BCS Class I (high solubility and high permeability). This biowaiver approach is not applicable when the test product contains a different ester, ether, isomer, mixture of isomers, complex or derivative of a drug substance from that of the reference product, since these differences may lead to differences in bioavailability that may not be deducible by means of experiments used to support a BCS-based biowaiver.

과학적 측면 외에도 제출의 법적 근거와 규제 요건을 고려하여야 한다.

In addition to the scientific aspects, the legal basis for submission and regulatory requirements should be considered.

BCS는 특정 원료의약품을 분류한다. 특정 활성 부분의 용량은 염 형태와 관계없이 동일하여야 한다. 따라서 중량 변화는 관련이 없다.

The BCS classifies a specific drug substance. The dose of the specific active moiety needs to be identical irrespective of the salt forms. Hence, there is no relevance for weight change.

BCS는 특정 원료의약품에 대한 용해도 및 투과성 기준에 근거한다. 이 분류는 서로 다른 화합물(예: 모약물과 대사체)에 부여할 수 없다. 또한 용해도 기준은 정해진 양의 수성 액체와 함께 경구 복용하는 것을 고려하는데, 이는 대사체가 복용 직후 흡수 전에 생성되지 않는 한 대사체와는 관련이 없다. 제품 유사성을 입증하는 데 같은 부분의 시험관내 용출을 이용하므로, BCS 분류는 완제의약품 안의 원료의약품을 기준으로 하여야 한다.

The BCS is based on solubility and permeability criteria for a specific drug substance. The classification cannot be conferred to different compounds, e.g., a parent drug and a metabolite. Moreover, the solubility criterion considers oral intake with a defined amount of aqueous liquid which is not relevant for a metabolite unless it is formed immediately following intake and prior to absorption. BCS classification should refer to the drug substance in the drug product since in vitro dissolution of the same moiety is utilized to demonstrate product similarity.

용액의 pH를 조정하는 데에는 허용 가능한 여러 방법이 있다. pH 조정이 필요한 경우, 의뢰자는 선택한 방법의 타당성을 입증하여야 한다. ±0.1의 pH 편차는 허용 가능한 것으로 본다.

There are various acceptable methods to adjust the pH of the solution. When a pH adjustment is necessary, the sponsor should justify the chosen method. A deviation in pH of ±0.1 is considered acceptable.

평형 용해도 평가의 경우, 용해도를 확립하는 시간은 평형에 도달하는 데 필요한 시간에 근거한 충분한 과학적 타당성으로 뒷받침되어야 한다. 평형 용해도를 측정할 수 없는 경우, 용해도 실험 시간은 생체내 흡수에 예상되는 시간에 근거한 충분한 과학적 타당성으로 뒷받침되어야 한다.

For an equilibrium solubility assessment, the duration over which the solubility is established should be supported by sufficient scientific justification based on the time required to reach equilibrium. In cases where equilibrium solubility cannot be determined, the duration of the solubility experiment should be supported by sufficient scientific justification based on the expected time for absorption in vivo.

공통 이온 효과는 용해도에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.

Common ion effects are not expected to affect solubility.

일반적으로 용해도가 높은 원료의약품에서는 개별 반복 측정값에 큰 변동성이 관찰되지 않아야 한다. 최저 용해도는 반복 측정값의 평균에 근거하여 정하여야 한다.

Typically, significant variability should not be observed in individual replicates for highly soluble drug substances. The determination of the lowest solubility should be based on the mean of the replicates.

원료의약품의 용해도를 확립하기 위하여 실험으로 얻은 용해도 자료를 제출하여야 한다. 문헌 자료는 용해도 자료를 추가로 뒷받침하기 위하여 제출할 수 있다.

Experimental solubility data should be provided to establish the solubility of the drug substance. Literature data may be submitted to further support the solubility data.

10% 기준값은 원료의약품의 분해로 인해 용해도가 과대평가되지 않도록 하기 위하여 정한 것이다. 이 한도는 실험적으로 충분히 달성할 수 있는 것으로 본다.

The 10% cut-off is set to ensure that the determination of solubility is not over estimated due to degradation of the drug substance. This limit is considered well achievable experimentally.

투과성은 다른 시험관내 도구(MDCKII 같은 다른 세포주)나 in situ 도구(Loc-I-Gut)/ex vivo 도구(뒤집은 랫드 장 주머니 모델)로도 추정할 수 있음을 인정한다. 그러나 시험관내 방식에 의한 투과성 평가가 US FDA 외의 다른 규제기관에서는 확립되어 있지 않았으므로, 처음에는 경험이 가장 많이 축적된 방법에 의존하기로 합의하였다. 향후 규제당국이 시험관내 자료에 대한 경험을 더 쌓으면 다른 세포주나 동물 ex vivo 및 in situ 방법을 고려할 수 있으나, 이는 현행 가이드라인 초안의 부록 I에 제시된 원칙에 따라 엄격하게 밸리데이션하고 표준화한 경우에 한한다.

It is acknowledged that permeability can be estimated by other in vitro (other cell lines, such as MDCKII) or in situ (Loc-I-Gut)/ex-vivo (everted rat gut sac model) tools, however, as the assessment of permeability by in vitro approaches was not established at any other regulatory agency beyond the US FDA, it was agreed to rely initially on the method for which the most experience exists. In the future, when regulators have gained more experience with in vitro data, other cell-lines or animal ex vivo and in situ methods may be considered, but only with rigorous validation and standardization according to the principles as outlined in Annex I of the current draft guideline.

투과성이 높은 약물만 BCS I 분류(첨가제 변경에 추가적인 유연성을 주고 더 넓은 용출 기준(즉, 30분 이내 ≥85%)을 적용함)의 이점을 얻으므로, BCS 기반 생물학적동등성시험 면제 맥락에서는 높은 투과성 외의 투과성 분류(즉, 중간 또는 낮은 투과성)를 더 구분하는 것은 의미가 없다. 위장관에서 불안정한 약물은 생체내에서 높은 투과성을 입증할 수 없다. 가이드라인에 기술된 방법 중 하나로 높은 투과성을 확정적으로 입증할 수 없는 경우에도, BCS III 분류의 원칙(즉, 첨가제 변경 제한 및 매우 빠른 용출(즉, 15분 이내 ≥85%))을 따르면 생물학적동등성시험 면제를 받을 수 있다.

As only highly permeable drugs will benefit from a BCS I classification (which gives additional flexibility for excipient changes and broader dissolution criteria (i.e., ≥85% within 30 minutes)), further differentiation of permeability classifications other than highly permeable (i.e., moderate or low permeability) is not relevant in the context of BCS-based biowaivers. For drugs with instability in the GI tract, it is not possible to demonstrate high permeability in vivo. In cases where high permeability cannot be conclusively demonstrated by one of the methods described in the guideline, a biowaiver can still be obtained by following the principles of a BCS III classification (i.e., restrictions on excipient changes and very rapid dissolution (i.e. ≥85% within 15 minutes).

투과성 분류를 정확히 구분하는 데 필요한 반복 수는 개별 시험의 변동성에 따라 달라지므로 정하기 어렵다. 시험실 간 변동성은 큰 것으로 보며, 잠재적인 변동 원인은 이미 기술되어 있다(Volpe, J Pharm Sci (97), 2008;(Lee et al, Eur J Pharm&Biopharm (114), 2017). 그러나 시험실 간 변동성은 BCS Class III 원료의약품보다 Class I 원료의약품에서 상당히 낮다(Lee et al.).

An estimated number of replicates needed to correctly delineate the permeability classification is difficult to define as it depends on the individual assay variability. Inter-lab variability is considered high and potential sources of variability have been described (Volpe, J Pharm Sci (97), 2008;(Lee et al, Eur J Pharm&Biopharm (114), 2017). However, inter-lab variability is substantially lower for BCS Class I compared to Class III drug substances (Lee et al.).

Papp > 10 x 10^-6 cm/s인 원료의약품의 경우 변동성은 중간 정도(5–20%)로 보고되어 있다(Peng et al., Eur J Pharm Sci (56), 2014; Jin et al. J Pharmcol & Toxicol Methods (70), 2014). 따라서 큰 변동성으로 인해 높은 투과성이 잘못 분류될 가능성은 낮다. 그러므로 Caco-2 상피세포 단층에 근거한 시험에 대해 정한 최소 반복 수 3회는 타당한 것으로 본다.

For drug substances with a Papp > 10 x 10^-6 cm/s, variability is reported to be moderate (5–20%; Peng et al., Eur J Pharm Sci (56), 2014; Jin et al. J Pharmcol & Toxicol Methods (70), 2014). It is therefore unlikely that high variability would result in misclassification of high permeability. Therefore, the minimum number of 3 replicates defined for assays based on Caco-2 epithelial cell monolayers is considered justified.

이 가이드라인의 맥락에서 목표는 이분법적 결과, 즉 원료의약품이 높은 투과성을 나타내는지 아닌지이다. 부록 1에 열거된 기준 원료의약품의 생체내 투과성은 사람 시험에서 확인되었으며, 이 시험은 평균값이 낮은, 중간, 높은 투과성으로 명확히 구분됨을 보여준다. 또한 많은 시험실이 이러한 기준 원료의약품을 사용하여 BCS 분류용 Caco-2 세포주 시스템을 성공적으로 밸리데이션하였으며, 이를 위해서는 시험관내에서 투과성이 높은, 중간인, 낮은 원료의약품을 구분할 수 있어야 한다. 실험으로 측정한 낮은, 중간, 높은 약물의 평균값이 겹친다면, 이는 사용한 Caco-2 세포주 시험의 구성이나 수행에 문제가 있음을 나타낼 가능성이 높다.

In the context of this guidance a dichotomic outcome is the goal, i.e., the drug substance demonstrates high permeability or not. The in vivo permeability of the reference drug substances listed in Annex 1 has been confirmed in human studies, which demonstrate that the mean values are clearly differentiated into low, moderate and high permeability. Furthermore, numerous laboratories have successfully validated Caco-2 cell line systems for BCS classification using these reference drug substances, which necessitates differentiation between the high, moderate and low permeability drug substances in vitro. If the mean values for low, moderate and high drugs are overlapping when experimentally determined, this is likely an indication of an issue with the setup or performance of the Caco-2 cell line assay used.

시험 원료의약품의 투과성 분류를 입증하기 위하여 시험법은 이러한 기준 원료의약품에 맞추어 표준화되며, 시험 원료의약품이 투과성이 높은 것으로 분류되려면 높은 투과성 기준 원료의약품과 같거나 그보다 큰 겉보기 투과도(Papp)를 나타내야 한다. 추가 통계를 적용할 필요는 없다.

For demonstration of permeability classification of the test drug substance, the assay is standardized to these reference drug substances, and the test drug substance has to demonstrate an apparent permeability (Papp) equal or greater than the high permeability reference drug substance(s) to be classified as highly permeable. No further statistics need to be applied.

같은 원료의약품이라도 처방의 차이는 생체내 성능에 영향을 미칠 수 있다. 이 BCS 기반 생물학적동등성시험 면제 가이드라인에서는 생물학적 동등성에 관한 잘못된 결론과 관련된 위험을 줄이기 위하여, 처방 차이가 생체내 성능에 미치는 영향을 반영하도록 제형과 첨가제에 관한 특정 권고사항을 고려하였다. 그러나 충분히 타당성이 입증되면(예: 이전 생체내 자료에 근거하여) 제품 개발 중 서로 다른 제형을 연결(bridging)하는 데 이 가이드라인의 원칙을 적용할 수 있다.

Differences in formulations of the same drug substance can influence in vivo performance. Specific recommendations regarding the dosage forms and excipients have been considered in the context of this BCS-based biowaiver guideline to accommodate the impact of formulation differences on in vivo performance in order to mitigate the risk associated with incorrect conclusions of bioequivalence. However, the principles of the guideline may be applied to bridge different dosage forms during product development, if sufficiently justified, e.g., based on previous in vivo data.

위 잔류 용적은 250 ml보다 훨씬 적으므로, 250 ml 액체 매질에서 원료의약품의 용해도를 추정하는 것은 물 없이 복용하는 제품에는 적용할 수 없다. 물 없이 복용하는 ODT의 경우 용해도 분류를 확립하는 데 필요한 매질 용적을 정하기 어려울 것이다. 또한 현행 용출 시험법은 물 한 잔을 마시지 않고 입안에서 분산되도록 한 제품에는 가치가 제한적이다. 이러한 제품에 대해서는 ODT를 물 없이 투여하는 생물학적동등성시험을 실시하여야 한다.

As residual gastric volume is well below 250 ml, the estimation of solubility of the drug substance in 250 ml of liquid media is not applicable to products that are taken without water. Defining the volume of media required to establish the solubility classification would be challenging for ODTs that are taken without water. Furthermore, the current dissolution methodology is of limited value for a product that is to be dispersed in the mouth without the intake of a glass of water. For such products, a bioequivalence study with the ODT dosed without water should be conducted.

in silico PBPK 흡수 모델링이 처방 변경에 따른 제품 성능상의 위험을 평가하는 데 사용된다는 점은 인정하지만, 현재 이러한 모델은 핵심 첨가제로 인한 흡수의 모든 잠재적 차이를 포괄적으로 예측할 수 없다. 이러한 목적의 in silico 모델 밸리데이션은 관찰된 일부 첨가제 효과에 대한 기전적 이해 부족(일부 첨가제 부류에 대한 고품질 생체내 자료 부족 포함)으로 인해 더욱 제한된다. 따라서 모델이 예측한 효과에 근거한 위해성 평가로는 권장 범위를 벗어나는 첨가제 변경을 뒷받침할 수 없다. 그러나 경우에 따라 in silico PBPK 모델링은 더 넓은 첨가제 위해성 평가의 일부로서 유용한 보조 근거를 제공할 수 있다. 예를 들면 효과 기전이 잘 이해된 첨가제에 대해 적절히 밸리데이션된 PBPK 흡수 모델을 사용한 민감도 분석이 있다.

Although it is recognized that in silico PBPK absorption modelling is used to assess the risk in product performance due to formulation changes, currently such models cannot comprehensively predict all potential differences in absorption due to critical excipients. Validation of in silico models for such purposes is further limited by a lack of mechanistic understanding for some observed excipient effects, including a lack of high quality in vivo data for some excipient classes. Therefore, a risk assessment based on model predicted effects would not support a change in excipient beyond the recommended range. However, in some circumstances in silico PBPK modelling may provide useful supporting evidence as part of a wider excipient risk assessment, for example sensitivity analysis using an appropriately validated PBPK absorption model for excipients where the mechanism of effect is well understood.

표 1은 BCS Class III 원료의약품을 함유하는 제품의 정량적 유사성을 입증하기 위한 기준을 제시한다. 표에 열거된 첨가제 부류는 기능별 부류이지만, 그러한 부류 안에서도 어떤 첨가제는 흡수에 영향을 미칠 수 있는 첨가제일 수 있다. 그 경우 대조약과 비교한 이 첨가제 양의 % 차이는 10% 이내이어야 한다.

Table 1 provides criteria to demonstrate quantitative similarity for products containing BCS Class III drug substances. The excipient classes listed in the table are functional classes; however, within such a class an excipient can be an excipient which may affect absorption. In that case the difference in the % of the amount of this excipient compared to the reference should be within 10%.

일반적으로 제품 개발 프로그램 중 처방의 생체내 성능에 관한 많은 자료가 얻어진다. 이러한 자료(예: 첨가제 범위가 서로 다른 처방이 약물 흡수에 영향을 미치지 않음을 보여주는 자료로서 철저한 기전 평가를 포함한 것)는 표 1에 언급된 범위를 벗어나는 첨가제 변경을 뒷받침할 수 있다.

Typically, a lot of data on the in vivo performance of a formulation is obtained during a product development program. Such data, e.g. formulations with different ranges of excipients showing no effect on drug absorption, including a thorough mechanistic assessment, may support changes in excipients beyond those mentioned in Table 1.

적절한 경우, 첨가제 등급의 차이는 처방 내 첨가제의 기능적 특성과 관련하여 평가하여야 한다. 일부 첨가제 종류에서는 첨가제 등급 변경이 제품 성능에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 다른 첨가제에서는 등급 변경이 완제의약품 용출에 영향을 미칠 수 있다(예: HPMC의 입도 분포, 점도 및 치환도 변경, 스테아르산염 활택제의 비표면적 변경). 첨가제 동등성 평가에서 “정성적 유사성”을 확정적으로 입증하려면 사례별 판단이 필요하다.

If appropriate, a difference in grade of excipient should be assessed relative to the functional properties of the excipient in the formulation. For some excipient types, a change in excipient grade would not be expected to impact product performance. For others, a modification in grade can potentially impact drug product dissolution (e.g., changes in HPMC particle size distribution, viscosity and substitution; changes in specific surface area of stearate lubricants). The assessment of excipient comparability requires a case-by-case decision to conclusively demonstrate “qualitative similarity”.

현재 이러한 첨가제의 효과 역치를 정할 만큼 충분한 자료가 없다. 또한 이러한 첨가제로 인한 변경의 영향은 원료의약품의 특성(즉, 장관 통과 변화에 대한 약물동태 프로파일의 민감도)에 따라 달라진다. 따라서 이러한 첨가제 함량의 변경에는 흡수에 영향을 미칠 수 있는 다른 첨가제와 같은 제한, 즉 대조약 내 첨가제 양의 ± 10% 이내가 적용된다.

Currently, sufficient data is not available to qualify thresholds of effect for these excipients. Furthermore, the impact of the changes caused by these excipients will vary depending on the properties of the drug substance (i.e., sensitivity of the pharmacokinetic profile to alterations in intestinal transit). Changes in the level of these excipients are therefore subject to the same restriction as other excipients that may affect absorption, i.e., within ± 10% of the amount of excipient in the reference product.

첨가제의 정량적 유사성을 보여주는 예는 가이드라인의 부록 II에서 찾을 수 있다. 또한 가이드라인 3.1항 표 1의 허용 가능한 첨가제 차이에 관한 권고사항 중 상당수는 핵 중량 대비 백분율 차이(w/w)로 표시되어 있다. 시험약이 이러한 권고사항을 충족하더라도 첨가제의 절대량에 큰 차이가 있는 경우(예: 시험약과 대조약의 핵 중량이 유사하지 않은 경우), 추가 타당성 자료를 요구할 수 있다.

Examples demonstrating excipient quantitative similarity can be found in Annex II of the guidance. Additionally, many of the recommendations for allowable excipient differences in Table 1, Section 3.1, of the guidance are expressed as percent difference relative to core weight (w/w). If a test product meets these recommendations, but there are large differences in absolute amounts of excipients (for example, if core weight is not similar between the test and reference products), additional justification may be requested.

그렇다. 적절히 타당성이 입증되면 용출 실험 중 관찰되는 문제를 극복하기 위하여 싱커를 사용할 수 있다. 대조약과 시험약 처방에는 같은 실험 조건을 적용하여야 한다.

Yes, if appropriately justified, sinkers may be used to overcome issues noted during dissolution experiments. The same experimental conditions should be applied for the reference and test formulations.

한 제품은 15분에 85%를 넘는 용출을 보이지만 다른 제품은 그렇지 않은 경우, 유사성을 입증하는 f2를 계산할 수 있도록 충분한 검체 채취 시점을 두어야 한다.

If one product exhibits dissolution at greater than 85% at 15 minutes but the other does not, sufficient sampling points should be taken to calculate f2 to demonstrate similarity.

BCS Class I 원료의약품에서는 용출의 큰 변동성이 예상되지 않으므로, 유사성을 입증하기 위한 대체 통계 방법(예: 부트스트래핑)은 적용할 수 없는 것으로 본다. 원뿔 형성으로 인해 큰 변동성이 발생하는 경우, 과학적으로 타당하다면 원뿔 형성 같은 문제를 극복하기 위하여 대체 방법(예: 싱커 사용 또는 그 밖의 적절히 타당성이 입증된 방식)을 고려할 수 있다.

For BCS Class I drug substances, high variability in dissolution is not expected and alternate statistical methodologies, e.g., boot strapping, to demonstrate similarity is therefore not considered applicable. In cases where high variability occurs due to coning, alternative methods (e.g., the use of sinkers or other appropriately justified approaches) may be considered to overcome issues such as coning, if scientifically justified.

이러한 상황은 예외적인 경우에만 발생하여야 한다. f2 값 계산 시점은 사전에 정하여야 한다. 일반적으로 사전에 정한 모든 검체 채취 시점을 사용하고 타당성을 입증하여야 한다.

This situation should only occur in exceptional cases. The time points for the calculation of the f2 value have to be pre-specified. In general, all pre-specified sampling points should be used and justified.

f2 계산에는 같은 시점을 사용하여야 한다.

The same time points should be used for the f2 calculation.

3.2.4에 대한 답변도 참조한다.

See also response to 3.2.4.

아니다. BCS 기반 생물학적동등성시험 면제에는 제품군의 각 함량마다 뒷받침 자료가 필요하다. 시험약의 각 함량을 대조약의 해당 함량과 시험관내 비교하면, 해당 대조약 함량과 비교하지 않고 추가 면제를 할 때 발생할 수 있는 편차(drift)를 배제할 수 있다.

No; a BCS-based biowaiver requires supporting data for each strength in a product series. In vitro comparison of the test product strengths to respective strengths of the reference product excludes possible drift that may occur when an additional waiver is made without comparison to the respective reference strength.

• 나정과 비기능성 필름코팅정은 같은 제형으로 보며, 이들 제형 간 비교는 BCS 기반 생물학적동등성시험 면제 대상이 될 수 있다.
• 정제와 캡슐제는 같은 제형으로 보지 않으며, 원칙적으로 BCS 기반 생물학적동등성시험 면제가 허용되지 않을 수 있다(3.1에 대한 답변도 참조).

• Uncoated tablets and non-functional film-coated tablets are considered to be the same dosage form; a comparison between these dosage forms would be eligible for a BCS-based biowaiver.
• Tablets and capsules are not considered to be the same dosage form and in principle a BCS-based biowaiver may not be acceptable (see also response to 3.1).

현탁제의 경우 패들 장치로 50 rpm의 회전 속도가 권장된다. 더 낮은 회전 속도를 사용할 수 있으나 필수는 아니다.

For suspensions, a rotational speed of 50 rpm is recommended with the paddle apparatus. A lower rotation speed may be used but is not required.

사람 공장 투과도 24개와 Caco-2 투과도를 비교한 결과, 생체내 및 시험관내 약물 투과도 측정값은 수동 흡수되는 약물에서는 상관성이 좋았으나 능동 수송되는 약물에서는 상관성이 떨어졌다(Sun et al. Pharm Res (19) 2002). 따라서 Caco-2 단층은 사람에서의 수동 약물 수송을 예측하는 데 사용할 수 있으나, 이 세포주에서는 운반체 발현이 달라져 있으므로 운반체 매개 시스템에 의한 수송의 예측은 부정확할 수 있다(Di et al., Drug Discover Today (17) 2012). 이에 따라 높은 투과성을 정의하는 기준 약물은 Caco-2 세포와 사람 공장에서 투과 계수가 비슷한, 빠르게 (수동) 투과하는 약물(예: 나프록센, 안티피린 및 메토프롤롤)이다.

In a comparison between 24 human jejunal permeabilities and Caco-2 permeabilities the in vivo and in vitro drug permeability measurements correlated well for passively absorbed drugs but less well for actively transported drugs (Sun et al. Pharm Res (19) 2002). Caco-2 monolayers can be, thus, used to predict passive drug transport in humans, whereas prediction of transport by carrier mediated systems might be inaccurate, owing to an altered expression of carriers in this cell line (Di et al., Drug Discover Today (17) 2012). Accordingly, the reference drugs defining high permeability are rapidly (passively) permeating drugs such as naproxen, antipyrine and metoprolol with comparable permeability coefficients in Caco-2 cells and in human jejunum.

예시 모델 약물 중 일부는 부분적으로 능동 수송될 수 있지만, 이들 원료의약품의 Caco-2 단층 투과도는 생체내 투과도와 신뢰성 있게 상관되는 것으로 나타났다. 세포주의 운반체 발현은 생체내 조건과 다를 수 있으므로, 이 상관성이 능동 수송되는 모든 약물에서 보편적으로 관찰되지는 않는다. 따라서 의미 있는 생체내 자료 없이 시험관내 자료만으로 능동 수송되는 약물의 투과성 분류를 결정할 수는 없다. Caco-2 세포 단층 시험으로 원료의약품이 투과성이 높은 것으로 분류된다는 최종 결론은 능동 수송이 전혀 없는 원료의약품에 대해서만 내릴 수 있다.

Although some of the example model drugs may in some part undergo active transport, the permeabilities of these drug substances in Caco-2 monolayers have been shown to reliably correlate with in vivo permeability. Because carrier expression in cell lines may be different from in vivo conditions, this correlation is not universally observed for all actively transported drugs. Therefore, without meaningful in vivo data, in vitro data cannot be the sole means to determine the permeability classification of actively transported drugs. The final conclusion of a drug substance being classified as highly permeable by means of the Caco-2 cell monolayer assay would be feasible only for drug substances devoid of any active transport.

적용한 생리학적 관련 농도(부록 I 참조, 예: 최고 함량을 250 ml 매질에 녹인 농도의 0.01, 0.1 및 1배)가 약물의 Km 값을 초과하면, 유출이 없는 것인지 유출 수송체가 포화된 것인지 구분할 수 없다. 그 경우 겉보기 투과도 Papp가 높은 투과성 기준 표준물질 이상이면 원료의약품은 높은 투과성 요건을 충족할 수 있다.

Lack of efflux or saturation of efflux transporters cannot be differentiated if the applied physiologically-relevant concentrations (see Annex I e.g., 0.01, 0.1 and 1x highest strength dissolved in 250 ml medium) exceed a drug’s Km value. In that case, a drug substance may qualify for high permeability if the apparent permeability, Papp, is ≥ the high permeability reference standard.

또한 Caco-2 시험은 알려진 탐침 물질(표 2)의 양방향 수송을 입증하여 유출 수송체의 기능적 활성을 증명하도록 밸리데이션되어야 한다. 가이드라인에 따라 높은 투과성을 입증하는 생체내 자료(즉, ADME 또는 절대 생체이용률)를 제시할 수 있으면, 높은 투과성 분류를 여전히 인정받을 수 있다.

Additionally, the Caco-2 assay must be validated demonstrating the bi-directional transport of known probes (Table 2) proving functional activity of efflux transporter(s). If in vivo data can be presented that demonstrate high permeability according to the guidance (i.e., ADME or absolute bioavailability), a high permeability classification may still be granted.

높은 투과성 지정 요건을 충족하지 못하는 원료의약품의 경우, 가이드라인에 따른 다른 모든 조건을 충족하면 BCS Class III 면제 방안도 이용할 수 있다는 점을 강조할 필요가 있다.

For drug substances that do not qualify for a high permeability designation, it needs to be emphasized that a BCS Class III waiver option is also available if all other conditions according to the guidance are fulfilled.

A1에 대한 답변을 참조한다. 능동 수송되는 약물이라도 사람 생체내 자료가 투과성이 높은 것으로의 분류를 뒷받침하면 제외되지 않는다. 이 목적에는 Caco-2 세포 시험만 사용하는 것은 적절하지 않을 것이다(Caco-2 시스템의 수송체 발현이 생체내 발현과 다를 수 있기 때문이다).

See response A1; actively transported drugs are not excluded if the human in vivo data support the classification as highly permeable. The use of the Caco-2 cell assay only would be not adequate for this purpose (as transporter expression in Caco-2 systems may differ from in vivo expression).

흡수든 유출이든 능동 수송이 전혀 없는 경우, 정단측(A)에서 기저측(B)으로의 Papp(흡수 방향)와 B에서 A로의 Papp의 비는 1 또는 1에 가까울 것으로 예상된다. 1에서 벗어나면 능동 수송이 어느 정도 기여함을 나타낸다. 2보다 큰 유출비는 약물이 유출 수송체의 기질임을 나타내는 지표로 채택되어 왔다(Giacomini, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9:215-236).

In the of absence of any active transport whether uptake or efflux, the ratio between Papp apical (A) to basolateral (B) –absorptive- and B to A is expected to be 1 or close to 1. Any deviation from 1 would indicate some contribution of an active transport. An efflux ratio of greater than 2 has been adopted as indicative of the drug being a substrate for efflux transporter (Giacomini, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9:215-236).

다음을 참조한다.

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