원료의약품의 합성에는 반응성 화학물질, 시약, 용매, 촉매 및 그 밖의 공정 보조제가 사용된다. 화학 합성 또는 이후의 분해의 결과로, 모든 원료의약품과 관련 완제의약품에는 불순물이 존재한다. ICH Q3A(R2): 신규 원료의약품의 불순물 및 Q3B(R2): 신규 완제의약품의 불순물(참고문헌 1, 2)이 대부분의 불순물에 대한 적격성 평가와 관리에 관한 지침을 제공하지만, DNA 반응성 불순물에 대해서는 제한적인 지침만 제공한다. 이 가이드라인의 목적은 잠재적 발암 위험을 제한하기 위하여 이러한 변이원성 불순물의 확인, 분류, 적격성 평가 및 관리에 적용할 수 있는 실용적인 체계를 제공하는 것이다.

The synthesis of drug substances involves the use of reactive chemicals, reagents, solvents, catalysts, and other processing aids. As a result of chemical synthesis or subsequent degradation, impurities reside in all drug substances and associated drug products. While ICH Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances and Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Ref. 1, 2) provides guidance for qualification and control for the majority of the impurities, limited guidance is provided for those impurities that are DNA reactive. The purpose of this guideline is to provide a practical framework that is applicable to the identification, categorization, qualification, and control of these mutagenic impurities to limit potential carcinogenic risk.

이 가이드라인은 ICH Q3A(R2), Q3B(R2)(주석 1) 및 ICH M3(R2): 의약품의 임상시험 실시 및 품목허가를 위한 비임상 안전성시험(참고문헌 3)을 보완하기 위한 것이다.

This guideline is intended to complement ICH Q3A(R2), Q3B(R2) (Note 1), and ICH M3(R2): Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorizations for Pharmaceuticals (Ref. 3).

이 가이드라인은 무시할 수 있는 수준의 발암 위험을 나타낼 것으로 예상되는 변이원성 불순물의 수준을 설정할 때 안전성과 품질위험관리 양쪽의 고려사항을 강조한다. 이 가이드라인은 의도된 인체 사용 조건을 고려하여, 최종 원료의약품 또는 완제의약품에 존재하거나 존재할 것으로 합리적으로 예상되는 변이원성 불순물의 평가 및 관리에 관한 권고사항을 제시한다.

This guideline emphasizes considerations of both safety and quality risk management in establishing levels of mutagenic impurities that are expected to pose negligible carcinogenic risk. It outlines recommendations for assessment and control of mutagenic impurities that reside or are reasonably expected to reside in final drug substance or product, taking into consideration the intended conditions of human use.

이 문서는 신규 원료의약품 및 신규 완제의약품에 대하여 임상 개발 기간과 이후의 품목허가 신청에 관한 지침을 제공하기 위한 것이다. 또한 이 문서는 시판 제품의 허가 후 제출 자료와, 이전에 허가된 제품에 들어 있는 원료의약품을 함유한 제품의 신규 품목허가 신청에도 적용되며, 두 경우 모두 다음에 해당하는 경우에만 적용된다.

This document is intended to provide guidance for new drug substances and new drug products during their clinical development and subsequent applications for marketing. It also applies to post-approval submissions of marketed products, and to new marketing applications for products with a drug substance that is present in a previously approved product, in both cases only where:

이 가이드라인에 기술된 불순물의 변이원성 잠재력 평가는 다음 유형의 원료의약품 및 완제의약품을 대상으로 하지 않는다: 생물의약품/생명공학의약품, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 방사성의약품, 발효 산물, 생약 제품, 동물 또는 식물 유래의 조추출물.

Assessment of the mutagenic potential of impurities as described in this guideline is not intended for the following types of drug substances and drug products: biological/biotechnological, peptide, oligonucleotide, radiopharmaceutical, fermentation products, herbal products, and crude products of animal or plant origin.

이 가이드라인은 ICH S9(참고문헌 4)의 적용 범위에서 정의한 진행성 암 적응증을 대상으로 하는 원료의약품 및 완제의약품에는 적용되지 않는다. 또한 다른 적응증을 대상으로 하는 원료의약품 자체가 치료 농도에서 유전독성을 나타내어 암 위험 증가와 관련될 것으로 예상될 수 있는 경우도 있을 수 있다. 이러한 경우 변이원성 불순물에 대한 노출은 원료의약품의 암 위험에 유의하게 더해지지 않는다. 따라서 이 경우 불순물은 비변이원성 불순물에 대한 허용 가능한 수준으로 관리할 수 있다.

This guideline does not apply to drug substances and drug products intended for advanced cancer indications as defined in the scope of ICH S9 (Ref. 4). Additionally, there may be some cases where a drug substance intended for other indications is itself genotoxic at therapeutic concentrations and may be expected to be associated with an increased cancer risk. Exposure to a mutagenic impurity in these cases would not significantly add to the cancer risk of the drug substance. Therefore, impurities could be controlled at acceptable levels for non-mutagenic impurities.

이 가이드라인에 기술된 불순물의 변이원성 잠재력 평가는 기존 시판 제품에 사용되는 첨가제, 향미제, 착색제 및 향료를 대상으로 하지 않는다. 이 가이드라인을 완제의약품 포장과 관련된 침출물(leachables)에 적용하는 것은 의도하지 않으나, 필요한 경우 잠재적 발암 위험을 제한하기 위하여 이 가이드라인에 제시된 안전성 위해성 평가 원칙을 사용할 수 있다. 이 가이드라인의 안전성 위해성 평가 원칙은 필요한 경우 완제의약품에 처음으로 사용되고 화학적으로 합성된 첨가제 중의 불순물에 사용할 수 있다.

Assessment of the mutagenic potential of impurities as described in this guideline is not intended for excipients used in existing marketed products, flavoring agents, colorants, and perfumes. Application of this guideline to leachables associated with drug product packaging is not intended, but the safety risk assessment principles outlined in this guideline for limiting potential carcinogenic risk can be used if warranted. The safety risk assessment principles of this guideline can be used if warranted for impurities in excipients that are used for the first time in a drug product and are chemically synthesized.

이 가이드라인의 초점은 낮은 수준으로 존재할 때 DNA 손상을 직접 일으켜 변이를 유발하고, 그에 따라 잠재적으로 암을 일으킬 수 있는 DNA 반응성 물질에 있다. 이러한 유형의 변이원성 발암물질은 일반적으로 세균 복귀돌연변이(변이원성) 시험에서 검출된다. 변이원성이 없는 다른 유형의 유전독성물질은 일반적으로 역치 기전을 가지며, 불순물로 통상 존재하는 수준에서는 대개 사람에게 발암 위험을 나타내지 않는다. 따라서 잠재적 변이원성 불순물에 대한 노출과 관련된 사람의 암 위험 가능성을 제한하기 위하여, 세균 변이원성 시험을 사용하여 변이원성 잠재력과 관리 필요성을 평가한다. 구조 기반 평가는 확립된 지식을 바탕으로 세균 변이원성 결과를 예측하는 데 유용하다.

The focus of this guideline is on DNA reactive substances that have a potential to directly cause DNA damage when present at low levels leading to mutations and therefore, potentially causing cancer. This type of mutagenic carcinogen is usually detected in a bacterial reverse mutation (mutagenicity) assay. Other types of genotoxicants that are non-mutagenic typically have threshold mechanisms and usually do not pose carcinogenic risk in humans at the level ordinarily present as impurities. Therefore to limit a possible human cancer risk associated with the exposure to potentially mutagenic impurities, the bacterial mutagenicity assay is used to assess the mutagenic potential and the need for controls. Structure-based assessments are useful for predicting bacterial mutagenicity outcomes based upon the established knowledge.

이 평가를 수행하는 접근방식에는 이용 가능한 문헌 검토 및/또는 전산 독성학 평가 등 다양한 방법이 있다.

There are a variety of approaches to conduct this evaluation including a review of the available literature, and/or computational toxicology assessment.

독성학적 우려 역치(Threshold of Toxicological Concern, TTC) 개념은 발암성 또는 기타 독성 영향의 위험을 무시할 수 있는 수준으로 나타내는, 연구되지 않은 모든 화학물질에 대한 허용 섭취량을 정의하기 위하여 개발되었다. TTC의 근거가 되는 방법은 가장 민감한 종과 가장 민감한 종양 유발 부위의 TD50 데이터를 사용하여 50% 종양 발생률을 나타내는 용량(TD50)으로부터 10⁶분의 1 발생률까지 단순 선형 외삽하는 것이므로, 일반적으로 매우 보수적인 것으로 간주된다. 원료의약품 및 완제의약품 중 변이원성 불순물의 허용 한도 평가에 TTC를 적용하는 경우, 이론적으로 10^-5의 생애 초과 암 위험에 해당하는 1.5 μg/day의 값은 타당성이 인정될 수 있다.

A Threshold of Toxicological Concern (TTC) concept was developed to define an acceptable intake for any unstudied chemical that poses a negligible risk of carcinogenicity or other toxic effects. The methods upon which the TTC is based are generally considered to be very conservative since they involve a simple linear extrapolation from the dose giving a 50% tumor incidence (TD50) to a 1 in 10⁶ incidence, using TD50 data for the most sensitive species and most sensitive site of tumor induction. For application of a TTC in the assessment of acceptable limits of mutagenic impurities in drug substances and drug products, a value of 1.5 μg/day corresponding to a theoretical 10^-5 excess lifetime risk of cancer, can be justified.

일부 구조군은 효력이 매우 높아 TTC 미만의 섭취량에서도 이론적으로 유의한 발암 위험 가능성과 관련될 것으로 확인되었다. “우려 집단(cohort of concern)”이라 일컫는 이 고효력 변이원성 발암물질 군에는 아플라톡신 유사 화합물, N-니트로소 화합물 및 알킬-아족시 화합물이 포함된다.

Some structural groups were identified to be of such high potency that intakes even below the TTC would theoretically be associated with a potential for a significant carcinogenic risk. This group of high potency mutagenic carcinogens referred to as the “cohort of concern”, comprises aflatoxin-like-, N-nitroso-, and alkyl-azoxy compounds.

임상 개발 기간 중에는 전반적인 개발 경험이 제한적인 초기 단계일수록 관리전략과 접근방식이 덜 발전되어 있을 것으로 예상된다. 이 가이드라인은 변이원성 불순물의 허용 섭취량을 확립된 위해성 평가 전략에 근거하여 설정한다. 초기 개발 단계의 허용 위험은 이론적으로 계산한 수준인 약 100만 명당 1건의 추가 암 발생으로 설정한다. 개발 후기 단계와 시판 제품의 경우, 허용 가능한 암 위험 증가는 이론적으로 계산한 수준인 약 10만 분의 1로 설정한다. 이러한 위험 수준은 3분의 1을 넘는, 사람이 평생 동안 어떤 유형이든 암이 발생할 전체 발생률과 비교하면 이론적으로 작은 위험 증가에 해당한다. 확립된 암 위해성 평가는 평생 노출에 근거한다는 점에 유의한다.

During clinical development, it is expected that control strategies and approaches will be less developed in earlier phases where overall development experience is limited. This guideline bases acceptable intakes for mutagenic impurities on established risk assessment strategies. Acceptable risk during the early development phase is set at a theoretically calculated level of approximately one additional cancer per million. For later stages in development and for marketed products, acceptable increased cancer risk is set at a theoretically calculated level of approximately one in one hundred thousand. These risk levels represent a small theoretical increase in risk when compared to human overall lifetime incidence of developing any type of cancer, which is greater than 1 in 3. It is noted that established cancer risk assessments are based on lifetime exposures.

개발 기간과 시판 기간 모두에서 평생 미만(Less-Than-Lifetime, LTL) 노출은 불순물의 허용 섭취량을 더 높게 하면서도 대등한 위험 수준을 유지할 수 있다. 수치로 된 암 위험값(10만 분의 1)을 사용하고 이를 위험 기반 용량(TTC)으로 환산하는 것은 고도로 가설적인 개념이므로, 실제 위험을 현실적으로 나타내는 것으로 간주해서는 안 된다. 그럼에도 TTC 개념은 모든 변이원성 화합물에 대한 안전한 노출의 추정치를 제공한다. 그러나 TTC 값을 도출할 때 적용한 보수적 가정을 고려하면, TTC를 초과한다고 해서 반드시 암 위험 증가와 관련되는 것은 아니다. 가장 가능성이 높은 암 발생률 증가는 실제로 10만 분의 1보다 훨씬 작다. 또한 변이원성 화합물이 설치류 생물검정에서 비발암물질인 경우에는 암 위험 증가가 예측되지 않는다.

Less-Than-Lifetime (LTL) exposures both during development and marketing can have higher acceptable intakes of impurities and still maintain comparable risk levels. The use of a numerical cancer risk value (1 in 100,000) and its translation into risk-based doses (TTC) is a highly hypothetical concept that should not be regarded as a realistic indication of the actual risk. Nevertheless, the TTC concept provides an estimate of safe exposures for any mutagenic compound. However, exceeding the TTC is not necessarily associated with an increased cancer risk given the conservative assumptions employed in the derivation of the TTC value. The most likely increase in cancer incidence is actually much less than 1 in 100,000. In addition, in cases where a mutagenic compound is a non-carcinogen in a rodent bioassay, there would be no predicted increase in cancer risk.

위의 모든 고려사항에 근거하면, 나중에 변이원성 물질로 확인된 불순물에 대한 노출이 있었다고 해서, 이미 그 불순물에 노출된 환자의 암 위험 증가와 반드시 관련되는 것은 아니다. 추가 조치를 취할지 여부는 위해성 평가로 결정한다.

Based on all the above considerations, any exposure to an impurity that is later identified as a mutagen is not necessarily associated with an increased cancer risk for patients already exposed to the impurity. A risk assessment would determine whether any further actions would be taken.

불순물에 대한 잠재적 위험이 확인된 경우, 변이원성 불순물이 허용 가능한 암 위험 수준 이하가 되도록 보장하기 위하여 공정 이해 및/또는 분석적 관리를 활용한 적절한 관리전략을 수립하여야 한다.

Where a potential risk has been identified for an impurity, an appropriate control strategy leveraging process understanding and/or analytical controls should be developed to ensure that the mutagenic impurity is at or below the acceptable cancer risk level.

불순물이 원료의약품의 대사체이기도 한 경우가 있을 수 있다. 이러한 경우 대사체의 변이원성을 다룬 위해성 평가로 해당 불순물의 적격성을 평가할 수 있다.

There may be cases when an impurity is also a metabolite of the drug substance. In such cases the risk assessment that addresses mutagenicity of the metabolite can qualify the impurity.

이 가이드라인은 소급 적용(즉, 이 가이드라인 채택 이전에 시판된 제품에 적용)하기 위한 것이 아니다. 그러나 일부 유형의 허가 후 변경은 변이원성 불순물에 관한 안전성의 재평가가 필요하다. 이 항은 이 가이드라인 채택 이전 또는 이후에 시판된 제품의 이러한 허가 후 변경에 적용된다. 8.5항(수명주기 관리)에는 이 가이드라인 채택 이후에 시판된 제품에 대한 추가 권고사항이 들어 있다.

This guideline is not intended to be applied retrospectively (i.e., to products marketed prior to adoption of this guideline). However, some types of post-approval changes warrant a reassessment of safety relative to mutagenic impurities. This section applies to these post-approval changes for products marketed prior to, or after, the adoption of this guideline. Section 8.5 (Lifecycle Management) contains additional recommendations for products marketed after adoption of this guideline.

원료의약품의 화학, 제조 및 품질관리에 관한 허가 후 제출 자료에는 출발물질 이후의 합성 경로, 시약, 용매 또는 공정 조건의 변경에서 비롯되는 변이원성 불순물 관련 잠재적 위험 영향에 대한 평가가 포함되어야 한다. 구체적으로, 변경으로 새로운 변이원성 불순물이 생기거나 기존 변이원성 불순물의 허용기준이 높아지는지를 판단하기 위하여 변경을 평가하여야 한다. 변경의 영향을 받지 않는 불순물의 재평가는 권장되지 않는다. 예를 들어 제조공정의 일부만 변경되는 경우, 변이원성 불순물에 따른 위험 평가는 변경으로 새로운 변이원성 불순물이 생기는지, 영향을 받는 단계에서 생성되는 변이원성 불순물이 증가하는지, 상위(up-stream) 단계에서 유래하는 알려진 변이원성 불순물이 증가하는지로 한정하여야 한다.

Post-approval submissions involving the drug substance chemistry, manufacturing, and controls should include an evaluation of the potential risk impact associated with mutagenic impurities from changes to the route of synthesis, reagents, solvents, or process conditions after the starting material. Specifically, changes should be evaluated to determine if the changes result in any new mutagenic impurities or higher acceptance criteria for existing mutagenic impurities. Reevaluation of impurities not impacted by changes is not recommended. For example, when only a portion of the manufacturing process is changed, the assessment of risk from mutagenic impurities should be limited to whether any new mutagenic impurities result from the change, whether any mutagenic impurities formed during the affected step are increased, and whether any known mutagenic impurities from up-stream steps are increased.

이러한 변경과 관련된 허가 제출 자료에는 9.2항에 제시된 대로 평가 내용을 기술하여야 한다. 원료의약품, 중간체 또는 출발물질의 제조소 변경이나 원료 공급업체 변경은 변이원성 불순물 위험의 재평가를 필요로 하지 않는다.

Regulatory submissions associated with such changes should describe the assessment as outlined in Section 9.2. Changing the site of manufacture of drug substance, intermediates, or starting materials or changing raw materials supplier will not require a reassessment of mutagenic impurity risk.

새로운 원료의약품 공급업체를 제안하는 경우, 해당 공급업체가 생산한 원료의약품이 심사자 지역에서 시판 중인 기존 완제의약품과 동일한 합성 경로를 사용한다는 증거는 변이원성 불순물에 관하여 위험/유익성이 허용 가능하다는 충분한 증거로 간주되며, 이 가이드라인에 따른 평가는 요구되지 않는다. 그렇지 않은 경우에는 이 가이드라인에 따른 평가가 요구된다.

When a new drug substance supplier is proposed, evidence that the drug substance produced by this supplier using the same route of synthesis as an existing drug product marketed in the assessor’s region is considered to be sufficient evidence of acceptable risk/benefit regarding mutagenic impurities and an assessment per this guideline is not required. If this is not the case, then an assessment per this guideline is expected.

완제의약품에 관한 허가 후 제출 자료(예: 조성, 제조공정, 제형의 변경)에는 새로운 변이원성 분해산물 또는 기존 변이원성 분해산물의 허용기준 상향과 관련된 잠재적 위험에 대한 평가가 포함되어야 한다. 적절한 경우 허가 제출 자료에는 갱신된 관리전략이 포함된다. 원료의약품에 변경이 없다면, 완제의약품과 관련된 원료의약품의 재평가는 권장되지 않으며 요구되지도 않는다. 완제의약품의 제조소 변경은 변이원성 불순물 위험의 재평가를 필요로 하지 않는다.

Post-approval submissions involving the drug product (e.g., change in composition, manufacturing process, dosage form) should include an evaluation of the potential risk associated with any new mutagenic degradation products or higher acceptance criteria for existing mutagenic degradation products. If appropriate, the regulatory submission would include an updated control strategy. Reevaluation of the drug substance associated with drug products is not recommended or expected provided there are no changes to the drug substance. Changing the site of manufacture of drug product will not require a reassessment of mutagenic impurity risk.

변이원성 불순물 한도의 재평가가 필요할 수 있는 시판 제품의 임상적 사용 변경에는 임상 용량의 유의한 증가, 사용 기간의 증가(특히 이전 적응증에서 변이원성 불순물을 평생 허용 섭취량보다 높게 관리하였으나 새 적응증과 관련된 더 긴 치료 기간에는 더 이상 적절하지 않을 수 있는 경우), 또는 더 높은 허용 섭취량이 정당화되었던 중대하거나 생명을 위협하는 질환(7.5항)에서 기존 불순물 허용 섭취량이 더 이상 적절하지 않을 수 있는 덜 중대한 질환으로의 적응증 변경이 포함된다. 새로운 투여 경로 또는 임부 및/또는 소아를 포함하는 환자군으로의 확대와 관련된 시판 제품의 임상적 사용 변경은, 1일 용량이나 치료 기간의 증가가 없다고 가정할 때 재평가가 필요하지 않다.

Changes to the clinical use of marketed products that can warrant a reevaluation of the mutagenic impurity limits include a significant increase in clinical dose, an increase in duration of use (in particular when a mutagenic impurity was controlled above the lifetime acceptable intake for a previous indication that may no longer be appropriate for the longer treatment duration associated with the new indication), or for a change in indication from a serious or life threatening condition where higher acceptable intakes were justified (Section 7.5) to an indication for a less serious condition where the existing impurity acceptable intakes may no longer be appropriate. Changes to the clinical use of marketed products associated with new routes of administration or expansion into patient populations that include pregnant women and/or pediatrics will not warrant a reevaluation, assuming no increases in daily dose or duration of treatment.

특정한 우려 사유가 있는 경우 시판 제품에 이 가이드라인을 적용하는 것이 필요할 수 있다. 불순물에 구조 경고(structural alert)가 있다는 사실만으로는 후속 조치를 촉발하기에 불충분한 것으로 간주되며, 다만 우려 집단(3항)에 속하는 구조인 경우는 예외이다. 그러나 전체 관리전략과 품목허가를 위한 기준 및 시험방법이 확립된 후에 생성된 새로운 관련 불순물 위해 데이터(6항의 클래스 1 또는 2로 분류)는 특정한 우려 사유가 된다. 이 새로운 관련 불순물 위해 데이터는 관련 규제 시험 가이드라인에 부합하는 고품질의 과학적 시험에서 도출된 것이어야 하며, 데이터 기록 또는 보고서를 즉시 이용할 수 있어야 한다.

Application of this guideline may be warranted to marketed products if there is specific cause for concern. The existence of impurity structural alerts alone is considered insufficient to trigger follow-up measures, unless it is a structure in the cohort of concern (Section 3). However, a specific cause for concern would be new relevant impurity hazard data (classified as Class 1 or 2, Section 6) generated after the overall control strategy and specifications for market authorization were established. This new relevant impurity hazard data should be derived from high-quality scientific studies consistent with relevant regulatory testing guidelines, with data records or reports readily available.

마찬가지로, 시판 제품에 존재하는 알려진 클래스 1 또는 클래스 2 변이원성 물질인 불순물이 새로 발견된 경우에도 우려 사유가 될 수 있다. 이 두 경우 모두 신청자가 이러한 새로운 정보를 알게 되면 이 가이드라인에 따른 평가를 수행하여야 한다.

Similarly, a newly discovered impurity that is a known Class 1 or Class 2 mutagen that is present in a marketed product could also be a cause for concern. In both of these cases when the applicant becomes aware of this new information, an evaluation per this guideline should be conducted.

신규 원료의약품의 합성 및 보관 중, 그리고 신규 완제의약품의 제조 및 보관 중에 생길 가능성이 있는 실제 불순물과 잠재적 불순물을 평가하여야 한다.

Actual and potential impurities that are likely to arise during the synthesis and storage of a new drug substance, and during manufacturing and storage of a new drug product should be assessed.

불순물 평가는 두 단계로 이루어진다.

The impurity assessment is a two-stage process:

합성 불순물과 분해산물에 적용되는 단계는 각각 5.1항과 5.2항에 기술되어 있다.

The steps as applied to synthetic impurities and degradation products are described in Sections 5.1 and 5.2, respectively.

실제 불순물에는 원료의약품에서 ICH Q3A 보고 역치를 초과하여 관찰된 불순물이 포함된다. 실제 불순물의 수준이 ICH Q3A에 제시된 확인 역치를 초과하면 그 불순물을 확인하여야 한다. 확인 역치 미만의 일부 불순물도 확인되었을 수 있음을 인정한다.

Actual impurities include those observed in the drug substance above the ICH Q3A reporting thresholds. Identification of actual impurities is expected when the levels exceed the identification thresholds outlined by ICH Q3A. It is acknowledged that some impurities below the identification threshold may also have been identified.

원료의약품의 잠재적 불순물에는 출발물질부터 원료의약품까지의 합성 경로에 있는 출발물질, 시약 및 중간체가 포함될 수 있다.

Potential impurities in the drug substance can include starting materials, reagents and intermediates in the route of synthesis from the starting material to the drug substance.

출발물질과 중간체에 존재하는 확인된 불순물, 그리고 출발물질부터 원료의약품까지의 합성 경로에서 합리적으로 예상되는 부산물인 불순물에 대해서는 원료의약품으로 이월될 위험을 평가하여야 한다. 일부 불순물(예: 긴 합성 경로의 초기 합성 단계에 있는 불순물)은 이월 위험이 무시할 만한 수준일 수 있으므로, 이러한 유형의 불순물에 대하여 합성의 어느 시점 이후부터 변이원성 잠재력을 평가할지에 대해 위험 기반 근거를 제시할 수 있다.

The risk of carryover into the drug substance should be assessed for identified impurities that are present in starting materials and intermediates, and impurities that are reasonably expected by-products in the route of synthesis from the starting material to the drug substance. As the risk of carryover may be negligible for some impurities (e.g., those impurities in early synthetic steps of long routes of synthesis), a risk-based justification could be provided for the point in the synthesis after which these types of impurities should be evaluated for mutagenic potential.

원료의약품 합성의 후반에 투입되는 출발물질의 경우(그리고 출발물질의 합성 경로를 알고 있는 경우), 출발물질 합성의 최종 단계들에 대하여 잠재적 변이원성 불순물을 평가하여야 한다.

For starting materials that are introduced late in the synthesis of the drug substance (and where the synthetic route of the starting material is known) the final steps of the starting material synthesis should be evaluated for potential mutagenic impurities.

구조가 알려진 실제 불순물과 위에서 정의한 잠재적 불순물은 6항에 기술된 대로 변이원성 잠재력을 평가하여야 한다.

Actual impurities where the structures are known and potential impurities as defined above should be evaluated for mutagenic potential as described in Section 6.

원료의약품의 실제 분해산물에는 제안된 장기 보관 조건과 1차 및 2차 포장에서 원료의약품을 보관하는 동안 ICH Q3A 보고 역치를 초과하여 관찰된 분해산물이 포함된다. 완제의약품의 실제 분해산물에는 제안된 장기 보관 조건과 1차 및 2차 포장에서 완제의약품을 보관하는 동안 ICH Q3B 보고 역치를 초과하여 관찰된 분해산물이 포함되며, 완제의약품 제조 중에 생기는 불순물도 포함된다. 실제 분해산물의 수준이 ICH Q3A/Q3B에 제시된 확인 역치를 초과하면 그 분해산물을 확인하여야 한다. 확인 역치 미만의 일부 분해산물도 확인되었을 수 있음을 인정한다.

Actual drug substance degradation products include those observed above the ICH Q3A reporting threshold during storage of the drug substance in the proposed long-term storage conditions and primary and secondary packaging. Actual degradation products in the drug product include those observed above the ICH Q3B reporting threshold during storage of the drug product in the proposed long-term storage conditions and primary and secondary packaging, and also include those impurities that arise during the manufacture of the drug product. Identification of actual degradation products is expected when the levels exceed the identification thresholds outlined by ICH Q3A/Q3B. It is acknowledged that some degradation products below the identification threshold may also have been identified.

원료의약품 및 완제의약품의 잠재적 분해산물은 장기 보관 조건에서 생성될 것으로 합리적으로 예상될 수 있는 분해산물이다. 잠재적 분해산물에는 가속 안정성시험(예: 40°C/75% 상대습도에서 6개월)과 ICH Q1B(참고문헌 5)에 기술된 확인 광안정성시험에서 ICH Q3A/B 확인 역치를 초과하여 생성되었으나, 1차 포장 내 장기 보관 조건의 원료의약품 또는 완제의약품에서는 아직 확인되지 않은 분해산물이 포함된다.

Potential degradation products in the drug substance and drug product are those that may be reasonably expected to form during long term storage conditions. Potential degradation products include those that form above the ICH Q3A/B identification threshold during accelerated stability studies (e.g., 40°C/75% relative humidity for 6 months) and confirmatory photo-stability studies as described in ICH Q1B (Ref. 5), but are yet to be confirmed in the drug substance or drug product under long-term storage conditions in the primary packaging.

관련 분해 경로에 대한 지식(예: 분해 화학 원리, 관련 가혹시험, 개발 단계 안정성시험에서 얻은 지식)은 변이원성을 평가할 잠재적 분해산물의 선정에 관한 결정을 돕는 데 활용할 수 있다.

Knowledge of relevant degradation pathways can be used to help guide decisions on the selection of potential degradation products to be evaluated for mutagenicity e.g., from degradation chemistry principles, relevant stress testing studies, and development stability studies.

최종 원료의약품 또는 완제의약품에 존재할 가능성이 있고 구조가 알려진 실제 및 잠재적 분해산물은 6항에 기술된 대로 변이원성 잠재력을 평가하여야 한다.

Actual and potential degradation products likely to be present in the final drug substance or drug product and where the structure is known should be evaluated for mutagenic potential as described in Section 6.

5.1항과 5.2항에 기술된 불순물 평가는 임상 개발 중인 제품에도 적용될 것으로 예상된다. 그러나 이용 가능한 정보가 제한적이라는 점은 인정한다. 예를 들어 임상 개발 기간에는 장기 안정성시험과 광안정성시험의 정보를 이용할 수 없을 수 있으므로, 잠재적 분해산물에 대한 정보가 제한적일 수 있다. 또한 ICH Q3A/B에 제시된 역치는 임상 개발 중인 제품에는 적용되지 않으므로, 확인되는 불순물이 더 적을 것이다.

It is expected that the impurity assessment described in Sections 5.1 and 5.2 applies to products in clinical development. However, it is acknowledged that the available information is limited. For example, information from long term stability studies and photo-stability studies may not be available during clinical development and thus information on potential degradation products may be limited. Additionally, the thresholds outlined in ICH Q3A/B do not apply to products in clinical development and consequently fewer impurities will be identified.

위해 평가는 실제 및 잠재적 불순물을 표 1에 따라 클래스 1, 2 또는 5로 분류하기 위하여, 발암성 및 세균 변이원성 데이터에 대한 데이터베이스 및 문헌 검색을 수행하는 초기 분석을 포함한다. 이러한 분류를 위한 데이터를 이용할 수 없으면, 세균 변이원성 예측에 중점을 둔 구조-활성 관계(Structure-Activity Relationships, SAR) 평가를 수행하여야 한다. 이에 따라 클래스 3, 4 또는 5로 분류될 수 있다.

Hazard assessment involves an initial analysis of actual and potential impurities by conducting database and literature searches for carcinogenicity and bacterial mutagenicity data in order to classify them as Class 1, 2, or 5 according to Table 1. If data for such a classification are not available, an assessment of Structure-Activity Relationships (SAR) that focuses on bacterial mutagenicity predictions should be performed. This could lead to a classification into Class 3, 4, or 5.

세균 변이원성 시험의 결과를 예측하는 (정량적) 구조-활성 관계((Q)SAR) 방법론을 사용하여 전산 독성학 평가를 수행하여야 한다(참고문헌 6). 서로 보완하는 두 가지 (Q)SAR 예측 방법론을 적용하여야 한다. 한 방법론은 전문가 규칙 기반이어야 하고, 다른 방법론은 통계 기반이어야 한다. 이러한 예측 방법론을 활용하는 (Q)SAR 모델은 경제협력개발기구(Organisation for Economic Co-operation and Development, OECD)가 제시한 일반적인 밸리데이션 원칙을 따라야 한다.

A computational toxicology assessment should be performed using (Q)SAR methodologies that predict the outcome of a bacterial mutagenicity assay (Ref. 6). Two (Q)SAR prediction methodologies that complement each other should be applied. One methodology should be expert rule-based and the second methodology should be statistical-based. (Q)SAR models utilizing these prediction methodologies should follow the general validation principles set forth by the Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD).

상호 보완적인 두 가지 (Q)SAR 방법론(전문가 규칙 기반 및 통계 기반)에서 구조 경고가 없으면 해당 불순물이 변이원성 우려가 없다고 결론 내리기에 충분하며, 추가 시험은 권장되지 않는다(표 1의 클래스 5).

The absence of structural alerts from two complementary (Q)SAR methodologies (expert rule-based and statistical) is sufficient to conclude that the impurity is of no mutagenic concern, and no further testing is recommended (Class 5 in Table 1).

필요한 경우, 양성, 음성, 상충 또는 결론 불가 예측의 관련성에 대한 추가 뒷받침 증거를 제공하고 최종 결론을 뒷받침하는 근거를 제시하기 위하여, 컴퓨터 시스템 기반 분석의 결과를 전문가 지식을 사용하여 검토할 수 있다.

If warranted, the outcome of any computer system-based analysis can be reviewed with the use of expert knowledge in order to provide additional supportive evidence on relevance of any positive, negative, conflicting or inconclusive prediction and provide a rationale to support the final conclusion.

관련 구조 경고(표 1의 클래스 3)에 대한 후속 조치로는 적절한 관리 조치를 적용하거나, 불순물 단독으로 세균 변이원성 시험을 실시할 수 있다. 적절하게 수행된 세균 변이원성 시험의 음성 결과(주석 2)는 구조 기반 우려에 우선하며, 추가 유전독성 평가는 권장되지 않는다(주석 1). 이러한 불순물은 비변이원성(표 1의 클래스 5)으로 간주하여야 한다. 세균 변이원성 양성 결과가 나오면 추가 위해 평가 및/또는 관리 조치가 필요하다(표 1의 클래스 2). 예를 들어 불순물의 수준을 적절한 허용 한도로 관리할 수 없는 경우, 생체내 조건에서 세균 변이원성 시험 결과의 관련성을 파악하기 위하여 해당 불순물을 생체내 유전자 변이 시험으로 시험할 것이 권장된다.

To follow up on a relevant structural alert (Class 3 in Table 1), either adequate control measures could be applied or a bacterial mutagenicity assay with the impurity alone can be conducted. An appropriately conducted negative bacterial mutagenicity assay (Note 2) would overrule any structure-based concern, and no further genotoxicity assessments would be recommended (Note 1). These impurities should be considered non-mutagenic (Class 5 in Table 1). A positive bacterial mutagenicity result would warrant further hazard assessment and/or control measures (Class 2 in Table 1). For instance, when levels of the impurity cannot be controlled at an appropriate acceptable limit, it is recommended that the impurity be tested in an in vivo gene mutation assay in order to understand the relevance of the bacterial mutagenicity assay result under in vivo conditions.

그 밖의 생체내 유전독성 시험의 선정은 불순물의 작용 기전과 예상되는 표적 조직 노출에 관한 지식에 근거하여 과학적으로 타당성을 입증하여야 한다(주석 3). 생체내 시험은 기존 ICH 유전독성 가이드라인을 고려하여 설계하여야 한다. 적절한 생체내 시험의 결과는 화합물 특이적 불순물 한도 설정을 뒷받침할 수 있다.

The selection of other in vivo genotoxicity assays should be scientifically justified based on knowledge of the mechanism of action of the impurity and expected target tissue exposure (Note 3). In vivo studies should be designed taking into consideration existing ICH genotoxicity Guidelines. Results in the appropriate in vivo assay may support setting compound specific impurity limits.

원료의약품 또는 관련 화합물과 공유하는 구조 경고(예: 같은 위치와 같은 화학적 환경에 있는 동일한 구조 경고)를 가진 불순물은, 해당 물질을 세균 변이원성 시험으로 시험한 결과가 음성이었다면 비변이원성(표 1의 클래스 4)으로 간주할 수 있다.

An impurity with a structural alert that is shared (e.g., same structural alert in the same position and chemical environment) with the drug substance or related compounds can be considered as non-mutagenic (Class 4 in Table 1) if the testing of such material in the bacterial mutagenicity assay was negative.

6항에 기술된 위해 평가의 결과로, 각 불순물은 표 1의 다섯 개 클래스 중 하나로 지정된다. 클래스 1, 2 및 3에 속하는 불순물에 대하여 허용 섭취량을 도출하는 데 사용하는 위험 특성분석의 원칙을 이 항에 기술한다.

As a result of hazard assessment described in Section 6, each impurity will be assigned to one of the five classes in Table 1. For impurities belonging in Classes 1, 2, and 3 the principles of risk characterization used to derive acceptable intakes are described in this section.

변이원성 불순물의 TTC 기반 허용 섭취량인 1인당 1일 1.5 µg은 무시할 수 있는 위험(평생 노출 시 이론적 초과 암 위험 10만 분의 1 미만)과 관련된 것으로 간주되며, 일반적으로 대부분의 의약품에서 관리를 위한 허용 한도를 도출하는 기본값으로 사용할 수 있다. 이 접근방식은 대개 장기 치료(> 10년)용 의약품에 존재하고 발암성 데이터를 이용할 수 없는 변이원성 불순물(클래스 2 및 3)에 사용된다.

A TTC-based acceptable intake of a mutagenic impurity of 1.5 µg per person per day is considered to be associated with a negligible risk (theoretical excess cancer risk of <1 in 100,000 over a lifetime of exposure) and can in general be used for most pharmaceuticals as a default to derive an acceptable limit for control. This approach would usually be used for mutagenic impurities present in pharmaceuticals for long-term treatment (> 10 years) and where no carcinogenicity data are available (Classes 2 and 3).

충분한 발암성 데이터가 있는 경우에는 TTC 기반 허용 섭취량 대신 화합물 특이적 위해성 평가를 적용하여 허용 섭취량을 도출하여야 한다. 알려진 변이원성 발암물질의 경우, 기본 접근방식으로 발암 효력과 선형 외삽에 근거하여 화합물 특이적 허용 섭취량을 계산할 수 있다. 또는 국제 규제기관이 사용하는 것과 같은 그 밖의 확립된 위해성 평가 관행을 적용하여 허용 섭취량을 계산하거나, 규제당국이 이미 공표한 기존 값을 사용할 수 있다(주석 4).

Compound-specific risk assessments to derive acceptable intakes should be applied instead of the TTC-based acceptable intakes where sufficient carcinogenicity data exist. For a known mutagenic carcinogen, a compound-specific acceptable intake can be calculated based on carcinogenic potency and linear extrapolation as a default approach. Alternatively, other established risk assessment practices such as those used by international regulatory bodies may be applied either to calculate acceptable intakes or to use already existing values published by regulatory authorities (Note 4).

알려진 발암성 화합물 군과 화학적으로 유사한 불순물에 대해서는, 화학적 유사성에 대한 근거와 뒷받침 데이터를 입증할 수 있다면 사례별로 화합물 특이적 허용 섭취량 계산(군 특이적 허용 섭취량)을 적용할 수 있다(주석 5).

Compound-specific calculations for acceptable intakes can be applied case-by-case for impurities which are chemically similar to a known carcinogen compound class (class-specific acceptable intakes) provided that a rationale for chemical similarity and supporting data can be demonstrated (Note 5).

비선형이거나 실질적 역치를 갖는 용량-반응을 유발하는 기전이 존재한다는 사실은 비DNA 표적과 상호작용하는 화합물뿐 아니라, 예를 들어 DNA와 접촉하기 전의 신속한 해독 또는 유발된 손상의 효과적인 복구에 의해 그 영향이 조절될 수 있는 DNA 반응성 화합물에 대해서도 점점 더 인정되고 있다. 이러한 화합물에 대한 규제적 접근법은 자료가 있는 경우 무영향관찰용량(NOEL)을 확인하고 불확실성 계수(ICH Q3C(R5), 참고문헌 7)를 사용하여 1일 허용 노출량(PDE)을 산출하는 것에 근거할 수 있다.

The existence of mechanisms leading to a dose response that is non-linear or has a practical threshold is increasingly recognized, not only for compounds that interact with non-DNA targets but also for DNA-reactive compounds, whose effects may be modulated by, for example, rapid detoxification before coming into contact with DNA, or by effective repair of induced damage. The regulatory approach to such compounds can be based on the identification of a No-Observed Effect Level (NOEL) and use of uncertainty factors (ICH Q3C(R5), Ref. 7) to calculate a Permissible Daily Exposure (PDE) when data are available.

화합물 특이적 위해성 평가(7.2항)로 도출한 허용 섭취량은 이어지는 항(7.3.1항 및 7.3.2항)에서 정한 것과 같은 비율로 더 짧은 사용 기간에 맞게 조정하거나, 0.5% 이하로 제한하여야 하며, 둘 중 더 낮은 값을 적용한다. 예를 들어 평생 노출에 대한 화합물 특이적 허용 섭취량이 15 µg/day이면, 평생 미만 한도(표 2)는 1일 섭취량 100 µg(> 1-10년 투여 기간), 200 µg(> 1-12개월) 또는 1200 µg(< 1개월)까지 높일 수 있다. 그러나 예컨대 1일 최대 투여량이 100 mg인 의약품의 경우, < 1개월 기간의 1일 허용 섭취량은 1200 µg이 아니라 0.5%(500 µg)로 제한된다.

The acceptable intakes derived from compound-specific risk assessments (Section 7.2) can be adjusted for shorter duration of use in the same proportions as defined in the following sections (Section 7.3.1 and 7.3.2) or should be limited to not more than 0.5%, whichever is lower. For example, if the compound specific acceptable intake is 15 µg/day for lifetime exposure, the less than lifetime limits (Table 2) can be increased to a daily intake of 100 µg (> 1-10 years treatment duration), 200 µg (> 1-12 months) or 1200 µg (< 1 month). However, for a drug with a maximum daily dose of, for instance, 100 mg the acceptable daily intake for the < 1 month duration would be limited to 0.5% (500 µg) rather than 1200 µg.

알려진 발암물질에 대한 표준 위해성 평가는 암 위험이 누적 용량의 함수로 증가한다고 가정한다. 따라서 평생에 걸친 지속적인 저용량의 암 위험은 더 짧은 기간에 걸쳐 평균한 동일한 누적 노출과 관련된 암 위험과 같다.

Standard risk assessments of known carcinogens assume that cancer risk increases as a function of cumulative dose. Thus, cancer risk of a continuous low dose over a lifetime would be equivalent to the cancer risk associated with an identical cumulative exposure averaged over a shorter duration.

TTC 기반 허용 섭취량 1.5 µg/day는 평생 매일 노출되는 경우를 보호하는 것으로 간주된다. 의약품 중 변이원성 불순물에 대한 LTL 노출을 다루기 위해, 허용 가능한 평생 누적 용량(1.5 µg/day x 25,550일 = 38.3 mg)을 LTL 노출 기간의 총 노출 일수에 균등하게 배분하는 접근법을 적용한다. 이렇게 하면 평생 노출의 경우보다 변이원성 불순물의 1일 섭취량을 더 높게 허용하면서도 매일 투여 요법과 비매일 투여 요법에서 비슷한 위험 수준을 유지할 수 있다. 표 2는 위 개념에서 도출한 것으로, 임상 개발 및 시판에서 LTL부터 평생 노출까지의 허용 섭취량을 보여 준다.

The TTC-based acceptable intake of 1.5 µg/day is considered to be protective for a lifetime of daily exposure. To address LTL exposures to mutagenic impurities in pharmaceuticals, an approach is applied in which the acceptable cumulative lifetime dose (1.5 µg/day x 25,550 days = 38.3 mg) is uniformly distributed over the total number of exposure days during LTL exposure. This would allow higher daily intake of mutagenic impurities than would be the case for lifetime exposure and still maintain comparable risk levels for daily and non-daily treatment regimens. Table 2 is derived from the above concepts and illustrates the acceptable intakes for LTL to lifetime exposures for clinical development and marketing.

간헐 투여의 경우, 1일 허용 섭취량은 투여가 이루어진 기간이 아니라 총 투여 일수에 근거하여야 하며, 그 투여 일수를 표 2의 해당 기간 범주에 대응시켜야 한다. 예를 들어 주 1회 2년간 투여하는 의약품(즉, 투여 일수 104일)의 1회 투여당 허용 섭취량은 20µg이다.

In the case of intermittent dosing, the acceptable daily intake should be based on the total number of dosing days instead of the time interval over which the doses were administered and that number of dosing days should be related to the relevant duration category in Table 2. For example, a drug administered once per week for 2 years (i.e., 104 dosing days) would have an acceptable intake per dose of 20µg.

이 LTL 개념을 사용하여, 임상 개발 중 최대 1개월, 1~12개월, 그리고 1년 초과부터 제3상 임상시험 완료까지의 한정된 투여 기간에 대한 변이원성 불순물의 허용 섭취량이 권장된다(표 2). 이렇게 조정한 허용 섭취량 값은 유익성이 아직 확립되지 않은 초기 임상 개발에서는 10^-6 위험 수준을, 개발 후기 단계에서는 10^-5 위험 수준을 유지한다(주 6).

Using this LTL concept, acceptable intakes of mutagenic impurities are recommended for limited treatment periods during clinical development of up to 1 month, 1 to 12 months and more than one year up to completion of Phase 3 clinical trials (Table 2). These adjusted acceptable intake values maintain a 10^-6 risk level in early clinical development when benefit has not yet been established and a 10^-5 risk level for later stages in development (Note 6).

최대 14일간 투여하는 제1상 임상시험에는 모든 변이원성 불순물에 조정된 허용 섭취량을 엄격히 적용하는 방식 대신 다른 접근법을 적용할 수 있다. 이 접근법에서는 알려진 변이원성 발암물질(클래스 1)과 발암 가능성이 알려지지 않은 알려진 변이원(클래스 2)인 불순물, 그리고 우려 코호트(cohort of concern) 화학 계열에 속하는 불순물만 7항에 기술된 허용 한도로 관리하여야 한다(8항 참조). 그 밖의 모든 불순물은 비변이원성 불순물로 취급한다. 여기에는 구조 경고(structural alert)를 포함하는 불순물(클래스 3)도 포함되며, 이 한정된 제1상 기간에는 그것만으로 평가 조치가 요구되지 않는다.

An alternative approach to the strict use of an adjusted acceptable intake for any mutagenic impurity could be applied for Phase 1 clinical trials for dosing up to 14 days. For this approach, only impurities that are known mutagenic carcinogens (Class 1) and known mutagens of unknown carcinogenic potential (Class 2), as well as impurities in the cohort of concern chemical class, should be controlled (see Section 8) to acceptable limits as described in Section 7. All other impurities would be treated as non-mutagenic impurities. This includes impurities which contain structural alerts (Class 3), which alone would not trigger action for an assessment for this limited Phase 1 duration.

표 2에서 시판 제품에 대한 허용 섭취량이 정해진 투여 기간 범주는 대다수 환자의 예상 노출 기간에 적용하도록 의도된 것이다. 제안된 섭취량과 이를 적용하는 다양한 시나리오는 주 7의 표 4에 기술되어 있다. 경우에 따라 환자 집단 중 일부는 시판 의약품 범주의 상한을 넘어 투여를 연장할 수 있다(예: 허용 섭취량 10 µg/day에 대해 10년을 초과하여, 이를테면 15년간 투여받는 경우). 이는 10년간 투여받는 대다수 환자에 대해 산출된 전체 위험과 비교하여 무시할 수 있는 정도의 증가(위 예에서는 1.5/100,000으로의 소폭 증가)에 그친다.

The treatment duration categories with acceptable intakes in Table 2 for marketed products are intended to be applied to anticipated exposure durations for the great majority of patients. The proposed intakes along with various scenarios for applying those intakes are described in Table 4, Note 7. In some cases, a subset of the population of patients may extend treatment beyond the marketed drugs categorical upper limit (e.g., treatment exceeding 10 years for an acceptable intake of 10 µg/day, perhaps receiving 15 years of treatment). This would result in a negligible increase (in the example given, a fractional increase to 1.5/100,000) compared to the overall calculated risk for the majority of patients treated for 10 years.

TTC 기반 허용 섭취량은 개별 불순물 각각에 적용하여야 한다. 클래스 2 또는 클래스 3 불순물이 두 가지인 경우에는 개별 한도를 적용한다. 원료의약품 기준 및 시험방법에 설정된 클래스 2 또는 클래스 3 불순물이 세 가지 이상인 경우, 임상 개발 및 시판 제품에 대해 변이원성 불순물 총량을 표 3에 기술된 대로 제한하여야 한다.

The TTC-based acceptable intakes should be applied to each individual impurity. When there are two Class 2 or Class 3 impurities, individual limits apply. When there are three or more Class 2 or Class 3 impurities specified on the drug substance specification, total mutagenic impurities should be limited as described in Table 3 for clinical development and marketed products.

복합제의 경우 각 유효성분을 개별적으로 규제하여야 한다.

For combination products each active ingredient should be regulated separately.

원료의약품 기준 및 시험방법에 설정된 클래스 2 및 3 불순물만 총량 한도 계산에 포함한다. 그러나 화합물 특이적 또는 계열 관련 허용 섭취량 한도가 있는 불순물(클래스 1)은 클래스 2 및 클래스 3 불순물의 총량 한도에 포함하지 않아야 한다. 또한 완제의약품에서 생성되는 분해산물은 개별적으로 관리하며 총량 한도는 적용하지 않는다.

Only specified Class 2 and 3 impurities on the drug substance specification are included in the calculation of the total limit. However, impurities with compound-specific or class-related acceptable intake limits (Class 1) should not be included in the total limits of Class 2 and Class 3 impurities. Also, degradation products which form in the drug product would be controlled individually and a total limit would not be applied.

7항에 기술된 위 위험 접근법은 모든 투여 경로에 적용할 수 있으며, 일반적으로 허용 섭취량을 보정할 필요는 없다. 고려할 예외로는 자료상 투여 경로 특이적 우려가 타당한 상황이 있을 수 있으며, 이는 사례별로 평가하여야 한다. 이러한 접근법은 적용되는 위험 접근법의 보수적 특성에 근거하여 모든 환자 집단에도 적용할 수 있다.

The above risk approaches described in Section 7 are applicable to all routes of administration and no corrections to acceptable intakes are generally warranted. Exceptions to consider may include situations where data justify route-specific concerns that should be evaluated case-by-case. These approaches are also applicable to all patient populations based upon the conservative nature of the risk approaches being applied.

관리전략은 현재의 제품 및 공정 이해로부터 도출되어 공정 성능과 제품 품질을 보증하는, 계획된 관리 항목의 집합이다(ICH Q10, 참고문헌 8). 관리전략에는 다음이 포함될 수 있으나 이에 국한되지 않는다.

A control strategy is a planned set of controls, derived from current product and process understanding that assures process performance and product quality (ICH Q10, Ref. 8). A control strategy can include, but is not limited to, the following:

불순물이 표 1에서 클래스 1, 2 또는 3으로 분류된 경우, 원료의약품 및 완제의약품 중 이 불순물의 수준이 허용 한도 미만임을 보증하는 관리전략을 수립하는 것이 중요하다. 원료의약품 제조공정 및 완제의약품 제조공정과 관련된 화학에 대한 철저한 지식과 함께 원료의약품 및 완제의약품의 전반적인 안정성에 대한 이해는 적절한 관리 방안을 수립하는 데 기본이 된다. 완제의약품 중 변이원성 불순물을 관리하기 위한 전략을 수립하는 것은 ICH Q9(참고문헌 9)에 제시된 위험관리 절차와 일치한다. 제품 및 공정 이해와 위험관리 원칙의 활용에 근거한 관리전략은 공정 설계 및 관리와 적절한 분석 시험의 조합으로 이어지며, 이는 관리를 상류 공정으로 옮겨 최종 제품 시험의 필요성을 최소화할 기회도 제공할 수 있다.

When an impurity has been characterized as Classes 1, 2, or 3 in Table 1, it is important to develop a control strategy that assures that the level of this impurity in the drug substance and drug product is below the acceptable limit. A thorough knowledge of the chemistry associated with the drug substance manufacturing process, and of the drug product manufacturing process, along with an understanding of the overall stability of the drug substance and drug product is fundamental to developing the appropriate controls. Developing a strategy to control mutagenic impurities in the drug product is consistent with risk management processes identified in ICH Q9 (Ref. 9). A control strategy that is based on product and process understanding and utilisation of risk management principles will lead to a combination of process design and control and appropriate analytical testing, which can also provide an opportunity to shift controls upstream and minimize the need for end-product testing.

원료의약품에 대한 관리전략 수립에는 4가지 접근법이 있을 수 있다.

There are 4 potential approaches to development of a control strategy for drug substance:

적절한 분석절차를 사용하여, 허용 한도 이하의 허용기준으로 원료의약품 기준 및 시험방법에 해당 불순물 시험을 포함한다.

Include a test for the impurity in the drug substance specification with an acceptance criterion at or below the acceptable limit using an appropriate analytical procedure.

옵션 1 관리 접근법에서는 ICH Q6A(참고문헌 10)에 따라 주기적 확인시험을 적용할 수 있다. 주기적 확인시험은 원료의약품 중 변이원성 불순물의 수준이 연속 6개 이상의 파일럿 규모 배치 또는 연속 3개 이상의 생산 규모 배치에서 허용 한도의 30% 미만임을 보일 수 있을 때 타당하다. 이 조건을 충족하지 못하면 원료의약품 기준 및 시험방법에 일상 시험을 두는 것이 권장된다. 추가 고려사항은 8.3항을 참조한다.

For an Option 1 control approach, it is possible to apply periodic verification testing per ICH Q6A (Ref. 10). Periodic verification testing is justified when it can be shown that levels of the mutagenic impurity in the drug substance are less than 30% of the acceptable limit for at least 6 consecutive pilot scale or 3 consecutive production scale batches. If this condition is not fulfilled, a routine test in the drug substance specification is recommended. See Section 8.3 for additional considerations.

적절한 분석절차를 사용하여, 허용 한도 이하의 허용기준으로 원료, 출발물질 또는 중간체의 기준 및 시험방법에 해당 불순물 시험을 포함하거나 공정관리로 포함한다.

Include a test for the impurity in the specification for a raw material, starting material or intermediate, or as an in-process control, with an acceptance criterion at or below the acceptable limit using an appropriate analytical procedure.

원료의약품 중 해당 불순물의 허용 한도를 초과하는 허용기준으로 원료, 출발물질 또는 중간체의 기준 및 시험방법에 해당 불순물 시험을 포함하거나 공정관리로 포함하되, 적절한 분석절차를 사용하고, 공정 후반의 추가 시험 없이도 원료의약품 중 수준이 허용 한도 미만임을 보증하는 거동 및 제거(fate and purge)에 대한 입증된 이해와 관련 공정 관리를 함께 갖춘다.

Include a test for the impurity in the specification for a raw material, starting material or intermediate, or as an in-process control, with an acceptance criterion above the acceptable limit of the impurity in the drug substance, using an appropriate analytical procedure coupled with demonstrated understanding of fate and purge and associated process controls that assure the level in the drug substance is below the acceptable limit without the need for any additional testing later in the process.

이 옵션은 실험실 규모 실험(스파이킹 실험이 권장된다) 자료를 검토하고 필요한 경우 파일럿 규모 또는 상업 규모 배치 자료로 뒷받침하여, 원료의약품 중 해당 불순물의 수준이 허용 한도의 30% 미만일 것임을 보일 때 타당할 수 있다. 사례 1 및 2를 참조한다. 옵션 3을 정당화하기 위해 다른 접근법을 사용할 수 있다.

This option can be justified when the level of the impurity in the drug substance will be less than 30% of the acceptable limit by review of data from laboratory scale experiments (spiking experiments are encouraged) and where necessary supported by data from pilot scale or commercial scale batches. See Case Examples 1 and 2. Alternative approaches can be used to justify Option 3.

공정 변수와 그것이 잔류 불순물 수준에 미치는 영향(거동 및 제거에 대한 지식 포함)을 충분한 확신을 갖고 이해하여, 원료의약품 중 해당 불순물의 수준이 허용 한도 미만일 것이므로 이 불순물에 대해 분석 시험이 권장되지 않도록 한다. (즉, 해당 불순물을 어떤 기준 및 시험방법에도 기재할 필요가 없다.)

Understand process parameters and impact on residual impurity levels (including fate and purge knowledge) with sufficient confidence that the level of the impurity in the drug substance will be below the acceptable limit such that no analytical testing is recommended for this impurity. (i.e., the impurity does not need to be listed on any specification).

변이원성 불순물의 수준에 영향을 주는 공정 화학과 공정 변수가 이해되고, 최종 원료의약품에 불순물이 허용 한도를 초과하여 잔류할 위험이 무시할 수 있는 수준으로 판단되면, 분석 시험 대신 공정 관리에 의존하는 관리전략이 적절할 수 있다. 많은 경우 과학적 원칙만으로 이 관리 접근법을 정당화하는 것으로 충분하다. 옵션 4 접근법을 정당화하기 위해 과학적 위해성 평가의 요소를 사용할 수 있다. 위해성 평가는 화학적 반응성, 용해도, 휘발성, 이온화 가능성 및 불순물을 제거하도록 설계된 물리적 공정 단계 등 불순물의 거동 및 제거에 영향을 주는 물리화학적 특성과 공정 요인에 근거할 수 있다. 이 위해성 평가의 결과는 공정에 의한 불순물 제거의 추정 제거 계수(purge factor)로 나타낼 수 있다(참고문헌 11).

A control strategy that relies on process controls in lieu of analytical testing can be appropriate if the process chemistry and process parameters that impact levels of mutagenic impurities are understood and the risk of an impurity residing in the final drug substance above the acceptable limit is determined to be negligible. In many cases justification of this control approach based on scientific principles alone is sufficient. Elements of a scientific risk assessment can be used to justify an option 4 approach. The risk assessment can be based on physicochemical properties and process factors that influence the fate and purge of an impurity including chemical reactivity, solubility, volatility, ionizability and any physical process steps designed to remove impurities. The result of this risk assessment might be shown as an estimated purge factor for clearance of the impurity by the process (Ref. 11).

옵션 4는 본질적으로 불안정한 불순물(예: 물과 빠르고 완전하게 반응하는 염화티오닐) 또는 합성 초기에 도입되어 효과적으로 제거되는 불순물에 특히 유용하다.

Option 4 is especially useful for those impurities that are inherently unstable (e.g., thionyl chloride that reacts rapidly and completely with water) or for those impurities that are introduced early in the synthesis and are effectively purged.

불순물이 합성 후반에 생성되거나 도입되는 것으로 알려진 경우에도 옵션 4 접근법이 적절할 수 있으나, 이때에는 이 접근법을 정당화하는 공정 특이적 자료를 제공하여야 한다.

In some cases an Option 4 approach can be appropriate when the impurity is known to form, or is introduced late in the synthesis, however process-specific data should then be provided to justify this approach.

과학적 원칙만에 근거한 정당화가 충분하지 않다고 판단되는 옵션 4 접근법과 옵션 3 접근법에서는 관리 접근법을 뒷받침하는 분석 자료가 요구된다. 여기에는 적절한 경우 후속 화학 반응에 의한 불순물의 구조 변화("거동")에 관한 정보, 파일럿 규모 배치의 분석 자료, 그리고 경우에 따라 불순물을 의도적으로 첨가한 실험실 규모 시험("스파이킹 시험")이 포함될 수 있다. 이러한 경우 해당 불순물에 대한 거동/제거 논거가 완건하며, 최종 원료의약품에 불순물이 허용 한도를 초과하여 잔류할 확률이 무시할 수 있는 수준임을 일관되게 보증한다는 것을 입증하는 것이 중요하다. 제거 계수가 개발 자료에 근거하는 경우, 예상되는 규모 의존성 또는 비의존성을 다루는 것이 중요하다.

For Option 4 approaches where justification based on scientific principles alone is not considered sufficient, as well as for Option 3 approaches, analytical data to support the control approach is expected. This could include as appropriate information on the structural changes to the impurity caused by downstream chemistry (“fate”), analytical data on pilot scale batches, and in some cases, laboratory scale studies with intentional addition of the impurity (“spiking studies”). In these cases, it is important to demonstrate that the fate/purge argument for the impurity is robust and will consistently assure a negligible probability of an impurity residing in the final drug substance above the acceptable limit. Where the purge factor is based on developmental data, it is important to address the expected scale-dependence or independence.

개발 단계에서 사용한 소규모 모델이 상업 규모를 대표하지 않는 것으로 판단되는 경우, 일반적으로 파일럿 규모 및/또는 초기 상업 배치에서 적절한 관리를 확인하는 것이 적절하다. 파일럿/상업 배치 자료의 필요성은 실험실 또는 파일럿 규모 자료로 산출한 제거 계수의 크기, 불순물의 유입 시점, 후속 공정의 제거 지점에 대한 지식에 따라 달라진다.

In the case that the small scale model used in the development stage is considered to not represent the commercial scale, confirmation of suitable control in pilot scale and/or initial commercial batches is generally appropriate. The need for data from pilot/commercial batches is influenced by the magnitude of the purge factor calculated from laboratory or pilot scale data, point of entry of the impurity, and knowledge of downstream process purge points.

옵션 3과 4를 정당화할 수 없으면, 원료, 출발물질 또는 중간체의 기준 및 시험방법에, 또는 공정관리(옵션 2)나 원료의약품(옵션 1)에 허용 한도 수준의 해당 불순물 시험을 포함하여야 한다. 마지막 합성 단계에서 도입되는 불순물에 대해서는 달리 정당화되지 않는 한 옵션 1 관리 접근법이 요구된다.

If Options 3 and 4 cannot be justified, then a test for the impurity on the specification for a raw material, starting material or intermediate, or as an in-process control (Option 2) or drug substance (Option 1) at the acceptable limit should be included. For impurities introduced in the last synthetic step, an Option 1 control approach would be expected unless otherwise justified.

변이원성 불순물의 수준이 허용 한도 미만이면 "합리적으로 실행 가능한 한 낮게"(ALARP) 원칙을 적용할 필요가 없다. 마찬가지로 대체 합성 경로를 검토하였음을 입증할 필요도 없다.

The application of “As Low As Reasonably Practicable” (ALARP) is not necessary if the level of the mutagenic impurity is below acceptable limits. Similarly, it is not necessary to demonstrate that alternate routes of synthesis have been explored.

관리 노력으로 변이원성 불순물의 수준을 허용 한도 미만으로 낮출 수 없고 그 수준이 ALARP인 경우에는, 위험/유익성 분석에 근거하여 더 높은 한도가 타당할 수 있다.

In cases where control efforts cannot reduce the level of the mutagenic impurity to below the acceptable limit and levels are ALARP, a higher limit may be justified based on a risk/benefit analysis.

위 옵션에는 기준 및 시험방법에 시험을 포함하는 것이 권장되지만 모든 배치의 출하를 위한 일상 측정은 필요하지 않을 수 있는 상황이 포함된다. ICH Q6A에서 주기적 시험 또는 스킵 시험이라고 하는 이 접근법은 "주기적 확인시험(Periodic Verification Testing)"이라고도 할 수 있다. 이 접근법은 불순물 생성/도입 이후의 공정이 해당 불순물을 제거함을 입증할 수 있을 때 적절할 수 있다. 주기적 확인시험의 허용은 관리 상태에 있는 공정(즉, 기준 및 시험방법에 일관되게 적합한 품질의 제품을 생산하고, 적절하게 확립된 시설, 설비, 공정 및 운영 관리 체계에 부합하는 공정)을 사용하는 것을 조건으로 한다는 점에 유의하여야 한다.

The above options include situations where a test is recommended to be included in the specification, but where routine measurement for release of every batch may not be necessary. This approach, referred to as periodic or skip testing in ICH Q6A could also be called “Periodic Verification Testing.” This approach may be appropriate when it can be demonstrated that processing subsequent to impurity formation/introduction clears the impurity. It should be noted that allowance of Periodic Verification Testing is contingent upon use of a process that is under a state of control (i.e., produces a quality product that consistently meets specifications and conforms to an appropriately established facility, equipment, processing, and operational control regimen).

시험 결과 변이원성 불순물의 수준이 주기적 시험에 설정된 허용기준에 적합하지 않으면, 의약품 생산자는 부적합 원인이 확정적으로 규명되고, 시정조치가 시행되며, 공정이 다시 관리 상태에 있음이 문서화될 때까지 즉시 전수 시험(즉, 해당 항목에 대해 모든 배치를 시험)을 개시하여야 한다. ICH Q6A에 명시된 바와 같이, 시험하지 않고 이미 출하된 배치의 위험/유익성을 평가할 수 있도록 주기적 확인시험 부적합을 규제당국에 통보하여야 한다.

If upon testing, the level of the mutagenic impurity fails to meet the acceptance criteria established for the periodic test, the drug producer should immediately commence full testing (i.e., testing of every batch for the attribute specified) until the cause of the failure has been conclusively determined, corrective action has been implemented, and the process is again documented to be in a state of control. As noted in ICH Q6A, regulatory authorities should be notified of a periodic verification test failure to evaluate the risk/benefit of previously released batches that were not tested.

변이원성으로 분류된 잠재적 분해산물의 경우, 그 분해 경로가 원료의약품 및 완제의약품 제조공정 및/또는 제안된 포장 및 보관 조건과 관련이 있는지 이해하는 것이 중요하다. 잠재적 분해산물의 관련성을 판단하기 위해, 제안된 포장에서 적절한 분석절차를 사용하여 잘 설계된 가속 안정성 시험(예: 40°C/75% 상대습도, 6개월)을 수행하는 것이 권장된다. 또는 장기 안정성 시험을 시작하기 전에 분해 경로의 관련성을 판단하기 위해, 제안된 시판 포장에서 더 높은 온도로 수행하는, 동역학적으로 동등하게 잘 설계된 더 짧은 기간의 안정성 시험을 사용할 수 있다. 이러한 유형의 시험은 잠재적 분해 경로에 대한 지식에 근거하되 아직 제품에서 관찰되지 않은 잠재적 분해산물의 관련성을 이해하는 데 특히 유용하다.

For a potential degradation product that has been characterized as mutagenic, it is important to understand if the degradation pathway is relevant to the drug substance and drug product manufacturing processes and/or their proposed packaging and storage conditions. A well-designed accelerated stability study (e.g., 40°C/75% relative humidity, 6 months) in the proposed packaging, with appropriate analytical procedures is recommended to determine the relevance of the potential degradation product. Alternatively, well designed kinetically equivalent shorter term stability studies at higher temperatures in the proposed commercial package may be used to determine the relevance of the degradation pathway prior to initiating longer term stability studies. This type of study would be especially useful to understand the relevance of those potential degradation products that are based on knowledge of potential degradation pathways but not yet observed in the product.

이러한 가속 시험 결과에 근거하여 제안된 포장 및 보관 조건에서 분해산물이 허용 한도에 근접하는 수준으로 생성될 것으로 예상되면, 분해산물 생성을 관리하기 위한 노력이 요구된다. 이러한 경우 달리 정당화되지 않는 한, 제안된 보관 조건(제안된 시판 포장)에서의 장기 1차 안정성 시험에서 원료의약품 또는 완제의약품 분해산물을 모니터링하는 것이 요구된다. 변이원성 분해산물에 대한 기준 한도가 적절한지 여부는 일반적으로 이러한 안정성 시험 결과에 따라 결정된다.

Based on the result of these accelerated studies, if it is anticipated that the degradation product will form at levels approaching the acceptable limit under the proposed packaging and storage conditions, then efforts to control formation of the degradation product is expected. In these cases, monitoring for the drug substance or drug product degradation product in long term primary stability studies at the proposed storage conditions (in the proposed commercial pack) is expected unless otherwise justified. Whether or not a specification limit for the mutagenic degradation product is appropriate will generally depend on the results from these stability studies.

제형 개발 및 포장 설계 방안으로 변이원성 분해산물 수준을 허용 한도 미만으로 관리할 수 없을 것으로 예상되고 그 수준이 합리적으로 실행 가능한 한 낮은 경우, 위험/유익성 분석에 근거하여 더 높은 한도가 타당할 수 있다.

If it is anticipated that formulation development and packaging design options are unable to control mutagenic degradation product levels to less than the acceptable limit and levels are as low as reasonably practicable, a higher limit can be justified based on a risk/benefit analysis.

이 항은 이 가이드라인 발행 이후 허가된 제품에 적용하도록 의도된 것이다.

This section is intended to apply to those products approved after the issuance of this guideline.

ICH Q10에 기술된 품질시스템 요소와 경영책임은 각 수명주기 단계에서 과학 및 위험 기반 접근법의 사용을 장려하여 제품 수명주기 전반에 걸친 지속적 개선을 촉진하도록 의도된 것이다. 제품 및 공정 지식은 개발부터 제품의 상업적 수명을 거쳐 제품 단종까지 관리하여야 한다.

The quality system elements and management responsibilities described in ICH Q10 are intended to encourage the use of science-based and risk-based approaches at each lifecycle stage, thereby promoting continual improvement across the entire product lifecycle. Product and process knowledge should be managed from development through the commercial life of the product up to and including product discontinuation.

원료의약품 또는 완제의약품 제조공정의 개발과 개선은 대개 그 수명주기 동안 계속된다. 관리전략의 효과성을 포함한 제조공정 성능을 주기적으로 평가하여야 한다. 상업적 제조에서 얻은 지식은 공정 이해와 공정 성능을 더욱 개선하고 관리전략을 조정하는 데 사용할 수 있다.

The development and improvement of a drug substance or drug product manufacturing process usually continues over its lifecycle. Manufacturing process performance, including the effectiveness of the control strategy, should be periodically evaluated. Knowledge gained from commercial manufacturing can be used to further improve process understanding and process performance and to adjust the control strategy.

제조공정에 대한 모든 변경 제안은 원료의약품 및 완제의약품의 품질에 미치는 영향을 평가하여야 한다. 이 평가는 제조공정에 대한 이해에 근거하여야 하며, 제안된 변경의 영향을 분석하기 위한 적절한 시험이 필요한지 판단하여야 한다. 또한 분석절차의 개선으로 불순물의 구조가 규명될 수 있다. 이러한 경우 새로운 구조는 이 가이드라인에 기술된 대로 변이원성을 평가한다.

Any proposed change to the manufacturing process should be evaluated for the impact on the quality of drug substance and drug product. This evaluation should be based on understanding of the manufacturing process and should determine if appropriate testing to analyze the impact of the proposed changes is required. Additionally, improvements in analytical procedures may lead to structural identification of an impurity. In those cases the new structure would be assessed for mutagenicity as described in this guideline.

제품의 수명주기 전반에 걸쳐, 공정에 의도적 또는 비의도적 변경이 발생하면 시험이 권장되는지 재평가하는 것이 중요하다. 이는 허용 한도에서의 일상 모니터링이 없는 경우(옵션 3 또는 옵션 4 관리 접근법) 또는 배치별 시험 대신 주기적 시험을 적용하는 경우에 해당한다. 이 시험은 제조공정의 적절한 시점에서 수행하여야 한다.

Throughout the lifecycle of the product, it will be important to reassess if testing is recommended when intended or unintended changes occur in the process. This applies when there is no routine monitoring at the acceptable limit (Option 3 or Option 4 control approaches), or when applying periodic rather than batch-by-batch testing. This testing should be performed at an appropriate point in the manufacturing process.

경우에 따라 통계적 공정 관리와 공정 측정값의 경향 분석은 불순물을 적절히 관리하는 공정의 지속적인 적합성과 능력을 확인하는 데 유용할 수 있다. 통계적 공정 관리는 해당 불순물을 일상적으로 모니터링하지 않는 경우(예: 옵션 4)에도 불순물 생성 또는 제거에 영향을 주는 공정 변수에 근거할 수 있다.

In some cases, the use of statistical process control and trending of process measurements can be useful for continued suitability and capability of processes to provide adequate control on the impurity. Statistical process control can be based on process parameters that influence impurity formation or clearance, even when that impurity is not routinely monitored (e.g., Option 4).

모든 변경은 품질시스템의 일부로서 내부 변경관리 절차를 따라야 한다(ICH Q10). 허가 자료로 제출되어 승인된 정보의 변경은 지역 규정 및 가이드라인에 따라 규제당국에 보고하여야 한다.

All changes should be subject to internal change management processes as part of the quality system (ICH Q10). Changes to information filed and approved in a dossier should be reported to regulatory authorities in accordance with regional regulations and guidelines.

제품 및 공정 지식은 개발 과정에서 늘어나므로, 임상 개발 시험 단계에서 관리전략을 뒷받침하는 자료는 품목허가 등록 단계보다 적을 것으로 예상된다. 원료의약품 또는 완제의약품에 존재할 가능성이 가장 높은 불순물에 분석 노력을 우선 배정하기 위해, 공정 화학의 기본 원리에 근거한 위험 기반 접근법이 권장된다. 불순물이 존재할 가능성이 낮으면 초기 임상 개발을 뒷받침하는 분석 자료가 요구되지 않을 수 있으나, 같은 상황이라도 품목허가 신청 시에는 관리 접근법을 뒷받침하는 분석 자료가 적절할 수 있다. 또한 시판 제형 설계는 임상 개발 후반에 이루어지므로, 초기 단계에서는 완제의약품 분해산물과 관련된 노력이 제한적일 것으로 인정된다.

It is recognized that product and process knowledge increases over the course of development and therefore it is expected that data to support control strategies in the clinical development trial phases will be less than at the marketing registration phase. A risk-based approach based on process chemistry fundamentals is encouraged to prioritize analytical efforts on those impurities with the highest likelihood of being present in the drug substance or drug product. Analytical data may not be expected to support early clinical development when the likelihood of an impurity being present is low, but in a similar situation analytical data may be appropriate to support the control approach for the marketing application. It is also recognized that commercial formulation design occurs later in clinical development and therefore efforts associated with drug product degradation products will be limited in the earlier phases.

이 가이드라인의 적용과 관련된 정보는 다음 단계에서 제공하여야 한다.

Information relevant to the application of this guideline should be provided at the following stages:

ICH M7 가이드라인 권고사항은 불순물이 점 돌연변이를 유발할 가능성을 평가하고, 그러한 불순물을 안전한 수준으로 관리하여 ICH Q3A/B 적격성 평가 역치 미만이든 초과이든 변이원성 가능성에 대한 추가 적격성 평가가 필요하지 않도록 하는 최신 접근법을 제공한다. 여기에는 세균 변이원성을 예측하기 위해 (Q)SAR 도구를 초기에 사용하는 것이 포함된다. 만성 투여 시 불순물의 양이 1일 투여량 1 mg을 초과하는 경우에는 ICH Q3A/B에서 권고하는 유전독성 가능성 평가를 고려할 수 있다. 불순물의 양이 1 mg 이하인 경우에는 다른 적격성 평가 역치와 관계없이 추가 유전독성 시험이 필요하지 않다.

The ICH M7 Guideline recommendations provide a state-of-the-art approach for assessing the potential of impurities to induce point mutations and ensure that such impurities are controlled to safe levels so that below or above the ICH Q3A/B qualification threshold no further qualification for mutagenic potential is required. This includes the initial use of (Q)SAR tools to predict bacterial mutagenicity. In cases where the amount of the impurity exceeds 1 mg daily dose for chronic administration, evaluation of genotoxic potential as recommended in ICH Q3A/B could be considered. In cases where the amount of the impurity is equal to or less than 1 mg, no further genotoxicity testing is required regardless of other qualification thresholds.

불순물의 변이원성 가능성을 평가하기 위해, ICH S2(R1) 및 OECD 471 가이드라인(참고문헌 13 및 14)에 따른 완전히 적절한 시험계획서로 단일 세균 변이원성 시험을 수행할 수 있다. 시험은 비임상시험관리기준(GLP) 규정을 준수하여 수행할 것으로 예상되나, GLP를 완전히 준수하지 않았다고 해서 그 자료를 임상시험 및 품목허가 뒷받침에 사용할 수 없다는 의미는 아니다. 이러한 일탈은 시험 보고서에 기술하여야 한다. 예를 들어 시험물질이 GLP 규정을 준수하여 조제되거나 분석되지 않았을 수 있다. 경우에 따라 세균 시험 균주의 선택은 확인된 경고 구조에 민감한 것으로 입증된 균주로 한정할 수 있다.

To assess the mutagenic potential of impurities, a single bacterial mutagenicity assay can be carried out with a fully adequate protocol according to ICH S2(R1) and OECD 471 guidelines (Ref. 13 and 14). The assays are expected to be performed in compliance with Good Laboratory Practices (GLP) regulations; however, lack of full GLP compliance does not necessarily mean that the data cannot be used to support clinical trials and marketing authorizations. Such deviations should be described in the study report. For example, the test article may not be prepared or analyzed in compliance with GLP regulations. In some cases, the selection of bacterial tester strains may be limited to those proven to be sensitive to the identified alert.

분리 또는 합성이 불가능한 불순물이거나 화합물 양이 제한적인 경우, 현행 시험 가이드라인에 따른 ICH 준수 세균 변이원성 시험에서 권장하는 최고 시험 농도를 달성하지 못할 수 있다. 이 경우 근거를 갖추어 더 높은 농도에서 시험할 수 있도록, ICH 준수 시험과 높은 일치도가 입증된 소형화 시험 형식을 사용하여 세균 변이원성 시험을 수행할 수 있다.

For impurities that are not feasible to isolate or synthesize or when compound quantity is limited, it may not be possible to achieve the highest test concentrations recommended for an ICH-compliant bacterial mutagenicity assay according to the current testing guidelines. In this case, bacterial mutagenicity testing could be carried out using a miniaturized assay format with proven high concordance to the ICH-compliant assay to enable testing at higher concentrations with justification.

TD₅₀ 값(1:2의 암 위험 확률 수준에 해당하는 50% 종양 발생률을 나타내는 용량)과 같은 설치류 발암 효력 자료에 근거하여 화합물 특이적 허용 섭취량을 산출할 수 있다. 100,000분의 1 확률(즉, 사용하는 허용 평생 위험 수준)로의 선형 외삽은 TD₅₀을 50,000으로 나누기만 하면 된다. 이 절차는 TTC 도출에 사용한 절차와 유사하다.

It is possible to calculate a compound-specific acceptable intake based on rodent carcinogenicity potency data such as TD₅₀ values (doses giving a 50% tumor incidence equivalent to a cancer risk probability level of 1:2). Linear extrapolation to a probability of 1 in 100,000 (i.e., the accepted lifetime risk level used) is achieved by simply dividing the TD₅₀ by 50,000. This procedure is similar to that employed for derivation of the TTC.

발암 효력 데이터베이스(Carcinogenic Potency Database)에 따른 산화에틸렌의 TD₅₀ 값은 21.3 mg/kg 체중/일(랫드) 및 63.7 mg/kg 체중/일(마우스)이다.

TD₅₀ values for ethylene oxide according to the Carcinogenic Potency Database are 21.3 mg/kg body weight/day (rat) and 63.7 mg/kg body weight/day (mouse).

허용 섭취량 계산에는 더 낮은(즉, 더 보수적인) 랫드 값을 사용한다. 동물 100,000마리 중 1마리에 종양을 유발하는 용량을 도출하려면 50,000으로 나눈다:

For the calculation of an acceptable intake, the lower (i.e., more conservative) value of the rat is used. To derive a dose to cause tumors in 1 in 100,000 animals, divide by 50,000:

사람의 1일 총 용량을 도출하려면:

To derive a total human daily dose:

따라서 에틸렌옥사이드 21.3 µg을 평생 매일 섭취하는 것은 이론적 암 위험 10^-5에 해당하며, 따라서 원료의약품에 불순물로 존재할 때 허용 섭취량이 된다.

Hence, a daily life-long intake of 21.3 µg ethylene oxide would correspond to a theoretical cancer risk of 10^-5 and therefore be an acceptable intake when present as an impurity in a drug substance.

사람에 대한 관련성과 관계없이 설치류 발암성 시험에서 가장 보수적인 TD50 값을 사용하는 방법의 대안으로, 이용 가능한 발암성 자료에 대한 심층적인 독성학 전문가 평가를 수행하여, 선형 외삽의 기준점 도출 근거로서 사람 위해성 평가와 관련성이 가장 높은 소견(종, 장기 등)을 먼저 확인할 수 있다. 또한 용량-반응 곡선의 형태를 보다 직접적으로 반영하기 위하여, 발암 강도의 수치 지표로 TD50 값 대신 벤치마크 용량 하한 신뢰한계 10%(BMDL10, 설치류에서 암 발생률 10%를 넘지 않을 것이 95% 확실한 최저 용량의 추정값)와 같은 벤치마크 용량을 사용할 수 있다. 그런 다음 BMDL10을 10,000으로 나누기만 하면 100,000분의 1의 확률(즉, 적용하는 허용 평생 위험 수준)로 선형 외삽할 수 있다.

As an alternative of using the most conservative TD50 value from rodent carcinogenicity studies irrespective of its relevance to humans, an in-depth toxicological expert assessment of the available carcinogenicity data can be done in order to initially identify the findings (species, organ, etc.) with highest relevance to human risk assessment as a basis for deriving a reference point for linear extrapolation. Also, in order to better take into account directly the shape of the dose-response curve, a benchmark dose such as a Benchmark Dose Lower Confidence Limit 10% (BMDL10, an estimate of the lowest dose which is 95% certain to cause no more than a 10% cancer incidence in rodents) may be used instead of TD50 values as a numerical index for carcinogenic potency. Linear extrapolation to a probability of 1 in 100,000 (i.e., the accepted lifetime risk level used) is then achieved by simply dividing the BMDL10 by 10,000.

화합물별 허용 섭취량은 세계보건기구(WHO, 국제화학물질안전계획(IPCS) 암 위해성 평가 프로그램) 등 국제적으로 인정된 기관이 적절한 10^-5 평생 위험 수준을 사용하여 공표한 권장값으로부터 도출할 수도 있다. 일반적으로 적용하는 규제 한도는 가장 최신의 과학적으로 뒷받침되는 자료 및/또는 방법론에 근거하여야 한다.

Compound-specific acceptable intakes can also be derived from published recommended values from internationally recognized bodies such as World Health Organization (WHO, International Program on Chemical Safety [IPCS] Cancer Risk Assessment Programme) and others using the appropriate 10^-5 lifetime risk level. In general, a regulatory limit that is applied should be based on the most current and scientifically supported data and/or methodology.

화학적으로 정의된 기지 발암물질 계열과 구조적으로 유사한 변이원성 불순물(발암성 자료 없음)에 대해서는 변이원성 불순물의 화합물별 허용 섭취량 계산을 적용할 수 있다. 예를 들어, 단일작용기 알킬 클로라이드의 발암 강도와 관련된 인자가 확인되었으며(참고문헌 15), 이를 이용하여 의약품 합성에 흔히 사용되는 알킬 클로라이드 군인 단일작용기 알킬 클로라이드의 안전한 허용 섭취량을 조정할 수 있다. 다작용기 알킬 클로라이드에 비해 단일작용기 화합물은 발암 강도가 훨씬 낮은 발암물질로, TD50 값은 36에서 1810 mg/kg/day 범위이다(n=15; 서로 뚜렷이 다른 두 작용기를 가진 에피클로로히드린은 제외).

A compound-specific calculation of acceptable intakes for mutagenic impurities may be applied for mutagenic impurities (without carcinogenicity data) which are structurally similar to a chemically-defined class of known carcinogen. For example, factors that are associated with the carcinogenic potency of monofunctional alkyl chlorides have been identified (Ref. 15) and can be used to modify the safe acceptable intake of monofunctional alkyl chlorides, a group of alkyl chlorides commonly used in drug synthesis. Compared to multifunctional alkyl chlorides the monofunctional compounds are much less potent carcinogens with TD50 values ranging from 36 to 1810 mg/kg/day (n=15; epichlorohydrin with two distinctly different functional groups is excluded).

따라서 36 mg/kg/day의 TD50 값은 단일작용기 알킬 클로라이드의 허용 섭취량 계산을 위한, 여전히 매우 보수적인 계열별 강도 기준점으로 사용할 수 있다. 이 강도 수준은 기본 평생 독성학적 우려 역치(TTC)(1.5 µg/day)에 해당하는 TD50 1.25 mg/kg/day보다 최소 10배 낮으며, 따라서 단일작용기 알킬 클로라이드에 대해 기본값의 10배인 평생 및 평생 미만 1일 섭취량을 정당화한다.

A TD50 value of 36 mg/kg/day can thus be used as a still very conservative class-specific potency reference point for calculation of acceptable intakes for monofunctional alkyl chlorides. This potency level is at least ten-fold lower than the TD50 of 1.25 mg/kg/day corresponding to the default lifetime TTC (1.5 µg/day) and therefore justifies lifetime and less-than-lifetime daily intakes for monofunctional alkyl chlorides ten times the default ones.

의약품 중 변이원성 불순물에 대한 평생 미만 허용 섭취량의 설정은 임상 개발을 위한 단계별 TTC 한도 설정(참고문헌 16)에 선례가 있다. 평생 미만 허용 섭취량(AI)의 계산은 농도(C) x 시간(T) = 상수(k)라는 독성학의 기본 개념인 Haber 법칙의 원리에 근거한다. 따라서 발암 영향은 용량과 노출 기간 모두에 근거한다.

Establishing less-than-lifetime acceptable intakes for mutagenic impurities in pharmaceuticals has precedent in the establishment of the staged TTC limits for clinical development (Ref. 16). The calculation of less-than-lifetime Acceptable Intakes (AI) is predicated on the principle of Haber’s rule, a fundamental concept in toxicology where concentration (C) x time (T) = a constant (k). Therefore, the carcinogenic effect is based on both dose and duration of exposure.

그림 1의 실선은 10^-5 암 위험에 해당하는 변이원성 불순물의 1일 섭취량과 치료 일수 사이의 선형 관계를 나타낸다. 계산은 이 가이드라인에서 평생 치료에 적용하는 TTC 수준, 즉 1인당 1일 1.5 µg에 근거하며, 다음 식을 사용한다:

The solid line in Figure 1 represents the linear relationship between the amount of daily intake of a mutagenic impurity corresponding to a 10^-5 cancer risk and the number of treatment days. The calculation is based on the TTC level as applied in this guideline for life-long treatment i.e., 1.5 µg per person per day using the formula:

따라서 계산된 1일 섭취량 수준은 치료 기간 70년에 1.5 µg, 10년에 10 µg, 1년에 100 µg, 1개월에 1270 µg, 단회 투여에 약 38.3 mg이 되며, 모두 동일한 누적 섭취량이 되므로 이론적으로 동일한 암 위험(100,000분의 1)이 된다.

The calculated daily intake levels would thus be 1.5 µg for treatment duration of 70 years, 10 µg for 10 years, 100 µg for 1 year, 1270 µg for 1 month and approximately 38.3 mg as a single dose, all resulting in the same cumulative intake and therefore theoretically in the same cancer risk (1 in 100,000).

계단 모양의 점선은 이 가이드라인 7항에서 임상 개발 중인 제품과 시판 제품에 대해 권장하는, 평생 미만 노출에 맞게 조정한 실제 1일 섭취량 수준을 나타낸다. 이 제안 수준은 일반적으로 계산값보다 상당히 낮으므로, 치료 기간이 짧을수록 커지는 안전계수를 제공한다.

The dashed step-shaped curve represents the actual daily intake levels adjusted to less-than-lifetime exposure as recommended in Section 7 of this guideline for products in clinical development and marketed products. These proposed levels are in general significantly lower than the calculated values thus providing safety factors that increase with shorter treatment durations.

제안된 허용 1일 섭취량은 치료 기간이 6개월 이하인 경우 10^-6 암 위험 수준에도 부합하므로, 유익성이 아직 확립되지 않은 자원자/환자 대상 초기 임상시험에 적용할 수 있다. 이 경우 위 그래프에 나타낸 안전계수는 10배 감소한다.

The proposed accepted daily intakes are also in compliance with a 10^-6 cancer risk level if treatment durations are not longer than 6 months and are therefore applicable in early clinical trials with volunteers/patients where benefit has not yet been established. In this case the safety factors as shown in the upper graph would be reduced by a factor of 10.

중간체 X는 원료의약품보다 두 단계 앞에서 생성되며, 중간체 X에서 불순물 A가 일상적으로 검출된다. 불순물 A는 안정한 화합물로 원료의약품까지 이월된다. 중간체 X에 여러 농도 수준으로 불순물 A를 첨가하는 스파이킹 시험을 실험실 규모로 수행하였다. 이 시험 결과, 중간체 X에 불순물 A가 1% 존재하는 경우에도 불순물 A는 원료의약품에서 TTC 기반 한도의 30% 미만으로 일관되게 제거되었다. 이 중간체 X는 원료의약품보다 불과 두 단계 앞에서 생성되고 중간체 X 중 불순물 A 수준이 비교적 높으므로, 여러 파일럿 규모 배치의 원료의약품에서 불순물 A를 정량하여 공정의 퍼지 능력을 추가로 확인하였으며, 결과는 TTC 기반 한도의 30% 미만이었다.

An intermediate X is formed two steps away from the drug substance and impurity A is routinely detected in intermediate X. The impurity A is a stable compound and carries over to the drug substance. A spike study of the impurity A at different concentration levels in intermediate X was performed at laboratory scale. As a result of these studies, impurity A was consistently removed to less than 30% of the TTC-based limit in the drug substance even when impurity A was present at 1% in intermediate X. Since this intermediate X is formed only two steps away from the drug substance and the impurity A level in the intermediate X is relatively high, the purging ability of the process has additionally been confirmed by determination of impurity A in the drug substance in multiple pilot-scale batches and results were below 30% of the TTC-based limit.

따라서 중간체 X에서 허용 한도 1.0%로 불순물 A를 관리하는 것은 타당하며, 원료의약품 기준 및 시험방법에 이 불순물에 대한 시험은 필요하지 않다.

Therefore, control of the impurity A in the intermediate X with an acceptance limit of 1.0% is justified and no test is warranted for this impurity in the drug substance specification.

5단계 합성 중 3단계에서 출발물질 Y가 투입되며, 표준 분석법을 사용하여 출발물질 Y에서 불순물 B가 0.1% 미만으로 일상적으로 검출된다. 출발물질의 0.1% 기준이 허용 가능한지 판단하기 위하여, 출발물질 Y에 불순물 B를 최대 10%까지 여러 농도 수준으로 첨가한 퍼지 시험을 실험실 규모로 수행하였으며, 마지막 세 공정 단계에 걸쳐 > 500배의 퍼지 인자가 확인되었다. 이 퍼지 인자를 출발물질 Y의 0.1% 기준에 적용하면 원료의약품 중 불순물 B의 예측 수준은 2 ppm 미만이 된다. 이는 원료의약품 중 이 불순물에 대한 TTC 기반 한도 50 ppm보다 낮으므로, 파일럿 규모 또는 상업 규모 배치의 원료의약품 배치 자료를 제출할 필요 없이 출발물질 Y 중 불순물 B의 0.1% 기준은 타당하다.

A starting material Y is introduced in step 3 of a 5-step synthesis and an impurity B is routinely detected in the starting material Y at less than 0.1% using standard analytical methods. In order to determine if the 0.1% specification in the starting material is acceptable, a purge study was conducted at laboratory scale where impurity B was spiked into starting material Y with different concentration levels up to 10% and a purge factor of > 500-fold was determined across the final three processing steps. This purge factor applied to a 0.1% specification in starting material Y would result in a predicted level of impurity B in the drug substance of less than 2 ppm. As this is below the TTC-based limit of 50 ppm for this impurity in the drug substance, the 0.1% specification of impurity B in starting material Y is justified without the need for providing drug substance batch data on pilot scale or commercial scale batches.

5단계 합성의 1단계 중간체는 니트로방향족 화합물로, 1단계 중간체의 위치 이성질체이자 역시 니트로방향족 화합물인 불순물 C를 낮은 수준으로 함유할 수 있다. 1단계 중간체 중 불순물 C의 양은 통상의 분석법으로 검출되지 않았으나, 더 낮은 수준으로 존재할 수 있다. 1단계 중간체는 세균 변이원성 시험에서 양성이다. 2단계 수소화 반응에서 1단계 중간체는 99% 대응하는 방향족 아민으로 전환된다. 이는 공정 중 시험으로 확인한다. 잔류 1단계 니트로방향족 중간체의 퍼지 평가를 수행하였으며, 후속 3단계 및 4단계 공정의 퍼지 지점에 근거하여 높은 퍼지 인자가 예측되었다. 5단계 공정에서는 퍼지가 예상되지 않으므로, 4단계 중간체에서 1단계 중간체에 대한 TTC 기반 한도의 기준을 설정하였다(옵션 2 관리 접근방식).

The step 1 intermediate of a 5-step synthesis is a nitroaromatic compound that may contain low levels of impurity C, a positional isomer of the step 1 intermediate and also a nitroaromatic compound. The amount of impurity C in the step 1 intermediate has not been detected by ordinary analytical methods, but it may be present at lower levels. The step 1 intermediate is positive in the bacterial mutagenicity assay. The step 2 hydrogenation reaction results in a 99% conversion of the step 1 intermediate to the corresponding aromatic amine. This is confirmed via in-process testing. An assessment of purge of the remaining step 1 nitroaromatic intermediate was conducted and a high purge factor was predicted based on purge points in the subsequent step 3 and 4 processing steps. Purge across the step 5 processing step is not expected and a specification for the step 1 intermediate at the TTC-based limit was established at the step 4 intermediate (Option 2 control approach).

위치 이성질체인 불순물 C는 1단계 중간체와 동일한 퍼지 지점을 통해 제거될 것으로 예상되므로 항상 1단계 중간체 자체보다 훨씬 낮을 것이며, 따라서 시험이 필요하지 않고 추가적인 실험실 또는 파일럿 규모 자료 없이도 불순물 C에 대한 옵션 4 관리전략을 뒷받침할 수 있다.

The positional isomer impurity C would be expected to purge via the same purge points as the step 1 intermediate and therefore will always be much lower than the step 1 intermediate itself and therefore no testing is required and an Option 4 control strategy for impurity C can be supported without the need for any additional laboratory or pilot scale data.

염화티오닐은 변이원성이 있는, 반응성이 높은 화합물이다. 이 시약은 5단계 합성 중 1단계에서 투입된다. 합성의 여러 지점에서 상당량의 물이 사용된다. 염화티오닐은 물과 즉시 반응하므로 원료의약품에 잔류 염화티오닐이 존재할 가능성은 없다. 실험실 또는 파일럿 규모 자료 없이도 옵션 4 관리 접근방식이 적합하다.

Thionyl chloride is a highly reactive compound that is mutagenic. This reagent is introduced in step 1 of a 5-step synthesis. At multiple points in the synthesis, significant amounts of water are used. Since thionyl chloride reacts instantaneously with water, there is no chance of any residual thionyl chloride to be present in the drug substance. An Option 4 control approach is suitable without the need for any laboratory or pilot scale data.

M7은 공표 후 시행이 권장되나, 가이드라인의 복잡성 때문에 ICH 공표 후 18개월이 지나기 전에는 M7의 적용이 요구되지 않는다. 18개월 일정에는 다음 예외가 적용된다.

Implementation of M7 is encouraged after publication; however, because of the complexity of the guideline, application of M7 is not expected prior to 18 months after ICH publication. The following exceptions to the 18-month timeline apply.