ICH M7(R2) 가이드라인의 이행을 돕기 위하여 ICH M7 이행작업반(Implementation Working Group)은 일련의 Q&A를 작성하였다.

In order to facilitate the implementation of the ICH M7(R2) Guideline, the ICH M7 Implementation Working Group has developed a series of Q&As:

ICH M7 가이드라인이 확정된 이후 DNA 반응성(변이원성) 불순물에 관한 권고사항을 전 세계에서 이행한 경험을 통해 DNA 반응성(변이원성) 불순물의 평가 및 관리에 관한 명확화 요청이 제기되었다.

Since the ICH M7 Guideline was finalized, worldwide experience with implementation of the recommendations for DNA reactive (mutagenic) impurities has given rise to requests for clarification relating to the assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities.

이 질의응답(Q&A) 문서는 추가적인 명확화를 제공하고, DNA 반응성(변이원성) 불순물의 평가 및 관리에 관한 고려사항과 의약품 개발, 품목허가 신청 및/또는 마스터 파일(Master Files) 제출 시 제공하여야 하는 정보에 대한 수렴을 촉진하고 조화를 개선하기 위한 것이다.

This Question and Answer (Q&A) document is intended to provide additional clarification and to promote convergence and improve harmonization of the considerations for assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities and of the information that should be provided during drug development, marketing authorization applications and/or Master Files submissions.

이 Q&A 문서의 적용 범위는 ICH M7의 적용 범위를 따른다.

The scope of this Q&A document follows that of ICH M7.

이 Q&A 문서 전반에서 쓰이는 “신청자”는 넓게 해석하여 품목허가권자, 신청 제출자, 완제의약품 제조업자 및/또는 원료의약품 제조업자를 가리키는 것으로 보아야 한다.

“Applicant” is used throughout the Q&A document and should be interpreted broadly to refer to the marketing authorization holder, the filing applicant, the drug product manufacturer, and/or the drug substance manufacturer.

주석 1(Note 1)은 ICH M7과 ICH Q3A 및 Q3B의 관계에 관한 일반 지침을 제공한다. 주석 1에서 “변이원성 잠재력(mutagenic potential)”과 “유전독성 잠재력(genotoxic potential)”을 함께 쓰고 있어 혼란스럽다. 이 두 용어는 서로 바꿔 쓸 수 있는 것으로 보는가?

Note 1 provides general guidance on the relationship of ICH M7 with ICH Q3A and Q3B. The use of both “mutagenic potential” and “genotoxic potential” in Note 1 is confusing. Are these terms considered interchangeable?

아니다. “변이원성 잠재력”과 “유전독성 잠재력”은 서로 바꿔 쓸 수 있는 용어가 아니다. 변이원성 잠재력은 화합물이 점돌연변이를 유발하는 능력(즉, 박테리아 복귀돌연변이시험)을 말하며, 유전독성 잠재력은 변이원성, 염색체 구조이상 유발성(clastogenic) 또는 염색체 수적이상 유발성(aneugenic) 잠재력을 말한다. ICH M7은 특히 변이원성에 초점을 둔다.

No. The terms “mutagenic potential” and “genotoxic potential” are not interchangeable. Mutagenic potential refers to the ability of a compound to induce point mutations (i.e., bacterial reverse mutation assay), while genotoxic potential refers to mutagenic, clastogenic or aneugenic potential. ICH M7 focuses specifically on mutagenicity.

불순물의 양이 1일 투여량 1 mg 이하인 경우 그 불순물의 변이원성 잠재력 평가에 대하여 기대되는 사항은 무엇인가?

What are the expectations for evaluation of the mutagenic potential for an impurity where the amount of impurity is less than or equal to 1 mg daily dose?

ICH M7의 맥락에서 (정량적) 구조-활성 관계((Q)SAR)는 1일 투여량 ≤ 1 mg인 불순물의 변이원성 잠재력에 대한 적절한 초기 평가로 본다. 구조 경고(structural alert)가 확인되면 후속 시험관내 평가(예: 박테리아 복귀돌연변이시험)를 수행하거나, 독성학적 우려 역치(Threshold of Toxicological Concern, TTC)로 불순물을 관리할 수 있다. 어느 평가에서든 음성 결과가 나오면 그 불순물은 클래스 5로 분류된다. 박테리아 복귀돌연변이시험 결과는 (Q)SAR 예측에 우선한다.

In the context of ICH M7, (Quantitative) Structure-Activity Relationships ((Q)SAR) is considered an appropriate initial evaluation of mutagenic potential of an impurity at a daily dose of ≤ 1 mg. When a structural alert is identified, a follow-up in vitro evaluation (e.g., bacterial reverse mutation assay) could be conducted, or the impurity could be controlled by Threshold of Toxicological Concern (TTC). Negative results in either evaluation would classify the impurity under Class 5. The result of the bacterial reverse mutation assay overrules the (Q)SAR prediction.

또한 육안 평가만으로 구조 경고가 없다는 것에만 근거하여 불순물을 클래스 5로 지정하여서는 안 된다. 구조 경고 평가는 (Q)SAR 예측을 사용하여 수행할 것으로 기대된다.

Additionally, impurities should not be assigned to Class 5 based solely on the absence of structural alerts by visual evaluation alone. There is an expectation that structural alert assessment will be conducted using (Q)SAR prediction.

불순물의 양이 1일 투여량 1 mg을 초과하는 경우 그 불순물의 유전독성 잠재력 평가에 대하여 기대되는 사항은 무엇인가?

What are the expectations for evaluation of the genotoxic potential for an impurity where the amount of impurity exceeds 1 mg daily dose?

ICH M7 가이드라인 주석 1의 맥락에서 1 mg은 ICH Q3A/B 가이드라인에 제시된 확인 역치 또는 안전성 확인 역치와 관계없이 불순물의 절대량을 말한다.

In the context of Note 1 of the ICH M7 guideline, 1 mg refers to an absolute amount of an impurity, irrespective of the identification or qualification thresholds outlined in the ICH Q3A/B guidelines.

만성 투여 시 불순물의 양이 1일 투여량 >1 mg이고 그 불순물이 적절한 두 (Q)SAR 시스템에서 음성 예측을 나타낸 경우, 최소한의 유전독성 시험 스크린(점돌연변이 및 염색체 이상)을 고려할 수 있다.

In cases where the amount of impurity is >1 mg daily dose for chronic administration, and an impurity generated negative predictions in two appropriate (Q)SAR systems, a minimum screen of genotoxicity studies (point mutation and chromosomal aberration) could be considered.

불순물이 적절한 두 (Q)SAR 시스템에서 음성 예측을 나타내고 1일 투여량 1 mg 이하 수준으로 존재하는 경우, 추가 유전독성 시험이 필요한가?

If an impurity generates negative predictions in two appropriate (Q)SAR systems and is present at a level less than or equal to 1 mg daily dose, is further genetic toxicity testing warranted?

아니다. 불순물이 적절한 두 (Q)SAR 시스템에서 음성 예측을 나타내고 ≤1 mg/day 수준으로 존재하는 경우, 추가 유전독성 시험은 필요하지 않다.

No. If an impurity generates negative predictions in two appropriate (Q)SAR systems and is present at a level ≤1 mg/day, further genetic toxicity testing is not warranted.

반합성 원료의약품 및 완제의약품은 ICH M7의 적용 범위에 포함되는가?

Are semi-synthetic drug substances and drug products included in the scope of ICH M7?

그렇다, 일부 경우에 해당한다. ICH Q11에 정의된 반합성 원료의약품이 변이원성 불순물 또는 분해산물을 생성할 수 있는 단계(예: 발효 산물의 후속 수식 또는 후반 단계의 링커 도입)를 사용하여 제조되는 경우에는 위해성 평가가 필요하다.

Yes, for certain cases. If a semi-synthetic drug substance, as defined in ICH Q11, is manufactured using steps that could introduce mutagenic impurities or degradation products (e.g., post-modification of a fermentation product or late-stage introduction of a linker) a risk assessment is warranted.

반합성 원료의약품 및 완제의약품의 제조공정에 사용되는 다음 화합물은 ICH M7 적용 범위 안에 있는 것으로 고려하여야 한다.

The following compounds used in the manufacturing process of semi-synthetic drug substances and drug products should be considered within the scope of the application of ICH M7:

비변이원성 발암성 불순물은 ICH M7에 따라 관리하여야 하는가?

Should non-mutagenic, carcinogenic impurities be controlled according to ICH M7?

아니다. 박테리아 복귀돌연변이시험에서 음성인 발암물질은 DNA 반응성 발암 기전을 갖지 않으므로 ICH M7 가이드라인의 적용 범위에 속하지 않는다(예: 아세트아마이드 및 하이드록실아민).

No. Carcinogens that are negative in the bacterial reverse mutation assay do not have a DNA reactive mechanism of carcinogenicity and therefore are not in scope of the ICH M7 guideline (e.g., acetamide and hydroxylamine).

변이원성이 있으나 발암성이 없는 불순물은 ICH M7에 따라 관리하여야 하는가?

Should mutagenic, non-carcinogenic impurities be controlled according to ICH M7?

아니다. 적절하고 잘 수행된 동물 생물검정에서 비발암성으로 입증된 변이원성 물질은 클래스 5 불순물로 분류된다.

No. Mutagens that are demonstrated to be non-carcinogenic in appropriate and well-conducted animal bioassays will be classified as Class 5 impurities.

“4.3 시판 제품의 임상적 사용 변경”에서 “임상 용량의 유의한 증가”는 무엇을 뜻하는가?

What does "significant increase in clinical dose" mean in "4.3 Changes to the Clinical Use of the Marketed Products"?

원료의약품(active pharmaceutical ingredient, API)의 용량 증가로 인해 어떤 변이원성 불순물이라도 허용 한도를 초과하는 수준으로 증가하게 되면 이를 유의한 증가로 본다(ICH M7의 표 2와 표 3 및 부록(addendum) 참조).

Any increase in dose of the active pharmaceutical ingredient (API) that would increase any mutagenic impurity to levels above the acceptable limits is considered significant (see Tables 2 and 3 and the addendum of ICH M7).

이러한 경우 변이원성 불순물 한도를 재평가하는 것이 권장된다.

In such cases a re-evaluation of the mutagenic impurity limits is recommended.

이 항에 대하여 작성된 Q&A는 없다.

No Q&A drafted on this section

자체 개발하였거나 일반적으로 사용되지 않는 (Q)SAR 모델의 밸리데이션을 충분히 입증하기 위하여 규제당국에 어떤 정보 및/또는 문서를 제공하여야 하는가?

What information and/or documentation should be provided to regulatory agencies to sufficiently demonstrate validation of (Q)SAR models that are developed in-house or are not commonly used?

ICH M7 제6항은 “이러한 예측 방법론을 사용하는 (Q)SAR 모델은 경제협력개발기구(OECD)가 제시한 일반 밸리데이션 원칙을 따라야 한다”고 기술한다[OECD Validation, 2007].

Section 6 of ICH M7 states that “(Q)SAR models utilizing these prediction methodologies should follow the general validation principles set forth by the Organization for Economic Co-operation and Development (OECD)” [OECD Validation, 2007].

ICH M7의 맥락에서 OECD (Q)SAR 밸리데이션 원칙은 다음과 같다.

In the context of ICH M7, the OECD Principles of (Q)SAR Validation are:

어떤 시스템이든 각 모델이 이 원칙을 어떻게 따르는지 입증하고 (Q)SAR 모델이 어떻게 개발되고 밸리데이션되었는지 이해하기 위한 최소 요건으로서, 의뢰자는 규제당국이 요청하면 OECD (Q)SAR 모델 보고 양식(QMRF)[OECD QMRF, 2017]을 제공할 것으로 기대된다. 이 양식은 밸리데이션 시험 결과를 포함하여 (Q)SAR 모델에 관한 핵심 정보를 요약·보고하며, 주어진 화학물질에 대한 모델의 적용 가능성에 관한 보충 정보도 제공한다. 규제당국은 특정 모델에 대한 해당 기관의 경험에 따라 이 정보를 요청할 수 있다.

For any system as minimum requirement to demonstrate how each model follows these principles and to understand how a (Q)SAR model was developed and validated, the sponsor is expected to provide the OECD (Q)SAR Model Reporting Format (QMRF) [OECD QMRF, 2017] on request by the regulatory agency. This template summarizes and reports key information on (Q)SAR models, including the results of any validation studies as well as provides supplementary information on applicability of the model to a given chemical. Agencies may request this information depending on the experience of the specific agency with the specific models.

ICH M7에 기술된 두 (Q)SAR 모델 중 하나에서 적용 영역 밖(out of domain) 또는 비포함(non-coverage) 결과가 나온 경우, 그 불순물을 클래스 5 불순물로 분류할 수 있는가?

When an out of domain or non-coverage result is obtained from one of the two (Q)SAR models as described in ICH M7, can the impurity be classified as a Class 5 impurity?

아니다, 두 (Q)SAR 모델 중 하나에서 적용 영역 밖 또는 비포함 결과가 나오면 그 화합물을 클래스 5 불순물로 분류하기 위하여 추가 평가가 필요하다.

No, an out of domain or non-coverage result from one of the two (Q)SAR models requires additional assessment to classify the compound as a class 5 impurity.

화학 구조와 DNA 반응성 사이의 관계가 잘 알려져 있으므로, 변이원성 잠재력이 있는 구조가 적용 영역 밖 결과와 연관될 가능성은 낮다. 그러나 전문가 검토는 이러한 불순물을 클래스 5로 지정하는 데 확신을 줄 수 있다.

Given that the relationship between chemical structure and DNA reactivity is well understood, it is unlikely that a structure with mutagenic potential would be associated with an out of domain result. However, expert review can provide reassurance in assignment of such impurities to class 5.

전문가 검토는 다음 중 하나 또는 그 조합을 포함할 수 있다[Amberg et. al., 2019].

Expert review may include one or a combination of the following [Amberg et. al., 2019]:

불순물이 Ames 시험에서는 음성이지만 염색체 구조이상 시험(예: 염색체 이상 시험)에서 양성으로 입증된 경우, 그 불순물은 ICH M7 분류 체계에 따라 어떻게 분류되는가?

In a case where an impurity is demonstrated to be negative in an Ames test but positive in a clastogenicity study (e.g., chromosomal aberration test), how would the impurity be classified per the ICH M7 classification system?

불순물이 Ames 시험에서 음성이면 클래스 5 불순물로 본다. 염색체 구조이상 시험의 양성 결과를 다루는 것은 ICH M7의 적용 범위 밖이다.

If an impurity tests negative in an Ames assay, it is considered a Class 5 impurity. Addressing positive results in a clastogenicity assay is out of scope of ICH M7.

시험관내 변이원성 물질의 생체내 관련성을 조사하기 위한 후속 시험으로 주석 3(Note 3)에 포함된 시험들의 근거를 명확히 설명해 달라.

Please clarify the rationale for the tests included under Note 3 as a follow-up to investigate the in vivo relevance of in vitro mutagens.

불순물이 Ames 시험에서 양성이고 그 불순물의 수준을 적절한 허용 한도로 관리할 수 없는 경우, 변이원성 평가변수(변이원성)를 갖는 생체내 후속 시험을 사용하여야 한다. 주석 3에 제시된 다른 후속 시험도 그 사용을 뒷받침하는 과학적 근거(주석 3에 명시된 대로)가 제시되면 허용된다.

If an impurity is positive in the Ames test, and levels of the impurity cannot be controlled to an appropriate acceptable limit, an in vivo follow-up test with mutagenic endpoint (mutagenicity) should be used. The other follow-up tests outlined in Note 3 are also acceptable when scientific rationale (as indicated in Note 3) is provided to support their use.

위 시험 중 어느 것이든 ICH S2에 따라 적절한 노출을 입증하여야 한다.

For any of the above tests, adequate exposure should be demonstrated in line with ICH S2.

Ames 양성 불순물을 이후 적절한 생체내 시험으로 시험하여 음성 결과를 얻었다면, 이것으로 생체내 관련성이 없음을 입증하기에 충분한가?

If an Ames positive impurity is subsequently tested in an appropriate in vivo assay and the results are negative, is that sufficient to demonstrate lack of in vivo relevance?

그렇다. 잘 수행되고 과학적으로 타당성이 입증된 생체내 시험(이 문서의 질문 6.4 참조)은 생체내 관련성이 없음을 입증하기에 충분하다. 생체내 시험 결과가 음성이면 그 불순물은 ICH M7 클래스 5로 지정할 수 있다.

Yes. A well conducted and scientifically justified in vivo study (see question 6.4 in this document) is sufficient to demonstrate lack of in vivo relevance. If the results of the in vivo study are negative, the impurity can be assigned to ICH M7 Class 5.

Ames 양성 불순물을 허용 한도로 관리할 수 없어 이후 적절한 생체내 시험으로 시험하였고 그 결과가 양성이라면, 이것이 화합물 특이적 불순물 한도 설정을 뒷받침하는가?

If an Ames positive impurity cannot be controlled to an acceptable limit and is subsequently tested in an appropriate in vivo assay and the results are positive, does that support setting compound-specific impurity limits?

변이원성 불순물을 TTC(또는 평생 미만 기준 한도)로 관리할 수 없는 경우, 적절한 생체내 시험 결과는 사례별로 더 높은 한도를 뒷받침하기 위한 증거의 가중치(weight of evidence) 접근법에서 기존 데이터를 보완할 수 있다. 그러나 생체내 유전자 돌연변이 시험만으로는 평가변수가 발암성이 아니라 돌연변이이므로 현재 암 위험을 직접 평가하는 방법으로 밸리데이션되어 있지 않다(즉, 이 시험은 위해 확인에 사용된다).

When a mutagenic impurity cannot be controlled to the TTC (or less than lifetime-based limit), results from an appropriate in vivo assay could complement the available data for a weight of evidence approach to support a higher limit on a case by case basis. However, in vivo gene mutation assays alone are currently not validated to directly assess cancer risk because the endpoint is mutation and not carcinogenicity (i.e., they are used for hazard identification).

평생 미만(less than lifetime, LTL) 접근법을 표 2와 같은 비율로 허용 섭취량(acceptable intake, AI) 또는 1일 허용 노출량(permissible daily exposure, PDE)에 적용할 수 있는가?

Can a less than lifetime (LTL) approach be applied to acceptable intakes (AIs) or permissible daily exposures (PDEs) using the same ratio as in Table 2?

LTL 접근법은 TTC 또는 화합물/계열 특이적 AI에 근거한 노출 한도를 갖는 화합물에 적용할 수 있다. 그러나 역치 관련 기전에 대해서는 용량-기간-반응의 선형성이 충분히 입증된 것으로 보지 않으므로 이 접근법은 PDE에는 적용할 수 없다. 단기 노출(30일 이하)에 대해서는 사례별로 더 높은 노출 수준이 허용될 수 있다.

The LTL approach can be applied to compounds with exposure limits based on the TTC or a compound/class specific AI. However, this approach is not applicable to PDEs as linearity of dose duration response is not considered sufficiently demonstrated for threshold related mechanisms. Higher levels of exposure for short-term exposure (30 days or less) may be acceptable on a case by case basis.

임상 사용 시나리오 표에서 HIV 질환을 “치료 기간 >10년~평생”으로 옮긴 이유는 무엇인가? 이 변경은 어떻게 이행하여야 하는가?

Why was HIV disease moved to the “Treatment duration of >10 years to lifetime” in the clinical use scenarios table? How should this change be implemented?

HIV 질환의 임상적 치료가 발전하였으므로 치료 기간 범주를 변경하였다. 이미 시판 중인 HIV 의약품의 공급 차질을 피하기 위하여 이 변경은 현재 시판 중인 제품에는 적용하지 않는다. 예를 들어 새로운 원료의약품 공급업체가 제안된 경우, 그 공급업체가 같은 합성 경로로 생산한 원료의약품이 해당 지역에서 시판 중인 기존 완제의약품의 구성 성분이라면 허용 섭취량은 10 µg/day로 유지된다(ICH M7 4.1항 참조).

The treatment duration category was changed because of advances in the clinical treatment of HIV disease. To avoid disruption of supply of HIV drugs already on the market, this change will not be applied to currently marketed products. For example, when a new drug substance supplier is proposed, the acceptable intake would remain at 10 µg/day in cases where the drug substance produced by this supplier, using the same route of synthesis, is a component of an existing drug product marketed in the specific region (see ICH M7 Section 4.1).

M7(R2)가 Step 4에 도달한 날로부터 18개월 후의 HIV 치료 관련 규제 제출에 대해서는 다음 상황에서 1.5 µg/day 또는 그 밖의 적절한 허용 섭취량이 적용된다.

For HIV treatment-related regulatory submissions 18 months after the date that the M7 (R2) reached Step 4, the 1.5 µg/day or other appropriate acceptable intake will be applied in the following situations:

원료의약품 기준 및 시험방법에 클래스 2 또는 클래스 3 불순물이 세 가지 이상 설정된 경우 “표 2: 개별 불순물의 허용 섭취량”이 적용되는가?

Does “Table 2: Acceptable Intakes for an Individual Impurity” apply when three or more Class 2 or Class 3 impurities are specified in the drug substance specification?

그렇다. 이 경우 원료의약품 기준 및 시험방법에 표 2에 제시된 한도(예: >10년~평생은 1.5 µg/day 이하(not more than, NMT))에 따라 각 “개별 불순물”의 한도를 기재하여야 한다. 또한 원료의약품 기준 및 시험방법에 표 3에 제시된 한도(예: >10년~평생은 NMT 5 µg/day)에 따라 “총 변이원성 불순물”의 한도를 기재하여야 한다.

Yes. In this scenario, a limit for each “Individual Impurity” should be listed in the drug substance specification as per limits provided in Table 2 (for example >10 years to lifetime not more than (NMT) 1.5 µg/day). Additionally, a limit for “Total Mutagenic Impurities” should be listed in the drug substance specification as per limits provided in Table 3 (for example >10 years to lifetime NMT 5 µg/day).

가이드라인에 기술된 바와 같이, 화합물 특이적 또는 계열 관련 허용 한도(클래스 1)와 완제의약품에서 생성되는 분해산물은 총 변이원성 불순물 한도에서 제외된다.

As stated in the guidance, compound-specific or class-related acceptable limits (Class 1) and degradation products which form in the drug product are excluded from total mutagenic impurity limits.

옵션 4 관리전략은 언제 사용하는 것이 적절한가?

When is it appropriate to use an Option 4 control strategy?

옵션 4는 변이원성 불순물이 최종 원료의약품에 존재할 위험이 무시할 수 있는 수준일 때 사용하는 것이 적절하다. 과학적 원리(예: 불순물의 반응성 또는 용해도)에 근거한 예측 제거(purge) 계산 결과 불순물 수준이 TTC 또는 AI의 < 1%이면 위험을 무시할 수 있는 수준으로 볼 수 있다. 예측 제거 계산 결과 불순물 수준이 TTC 또는 AI의 > 1%이면, 옵션 4 관리의 타당성을 입증하기 위하여 불순물 수준이 TTC 또는 AI의 10% 미만임을 보여 주는 측정 제거 계수(즉, 스파이크 및 제거 데이터)를 제공하여야 한다. 제거 계산과 분석 데이터 생성에는 공정 관련 조건을 고려하여야 한다. 옵션 4의 수용 여부는 추가 근거 자료 요청을 포함하여 규제당국이 사례별로 평가한다.

Use of Option 4 is appropriate when a mutagenic impurity has a negligible risk of being present in the final drug substance. The risk can be considered negligible if predictive purge calculations based on scientific principles (e.g., impurity reactivity or solubility) result in impurity levels < 1% of TTC or AI. When predictive purge calculations result in impurity levels > 1% of TTC or AI, measured purge factors (i.e., spike and purge data) showing impurity levels less than 10% of TTC or AI should be provided to justify Option 4 control. The process-relevant conditions should be considered for the purge calculation and the generation of analytical data. The acceptability of Option 4 will be assessed by authorities on a case-by-case basis, including additional requests for supporting information.

마지막 단계에서 도입되는 불순물에 대해서는 이 문서의 질문 8.3도 참조한다.

See also question 8.3 in this document for impurities introduced in the last step.

옵션 4 관리에 예측 제거 계산을 사용하는 경우 어떤 요소를 고려하여야 하는가?

When predictive purge calculations are used for Option 4 control, what elements should be considered?

옵션 4 관리에 예측 제거 계산을 사용하는 경우 다음 요소를 고려하여야 한다.

When using predictive purge calculations for Option 4 control, the following elements should be considered:

8.2항 관리 접근법에 대한 고려사항의 “마지막 합성 단계에서 도입되는 불순물에 대해서는 달리 타당성이 입증되지 않는 한 옵션 1 관리 접근법이 기대된다”는 무엇을 뜻하는가?

What is meant by “for impurities introduced in the last synthetic step, an Option 1 control approach would be expected unless otherwise justified” in section 8.2 Considerations for Control Approaches?

마지막 합성 단계에서 도입되거나 생성되는 변이원성 불순물은 최종 제품에 가깝다는 점을 고려하여 옵션 1 관리 접근법이 선호된다. 그러나 적절히 타당성이 입증되면 옵션 2 및 3 관리 접근법도 가능할 수 있다. 관리전략은 후속 재결정 단계의 존재, 매우 효과적인 정제 공정(예: 크로마토그래피 또는 잘 정의된 결정화), 불순물의 반응성(예: 염화티오닐과 같은 고반응성 시약) 및 물리적 특성(예: 염화메틸과 같은 낮은 끓는점), 그리고 데이터의 확보 여부(제거 평가를 뒷받침하는 분석 데이터)에 따라 영향을 받을 수 있다. 대부분의 경우 마지막 합성 단계에서 도입되거나 생성되는 변이원성 불순물에 대해서는 예측에만 근거한 옵션 4 관리 접근법의 타당성 입증은 충분하지 않으며, 근거 분석 데이터를 제공하여야 한다(Q&A 8.1 참조).

For mutagenic impurities introduced or generated in the last synthetic step, given the proximity to the final product, Option 1 control approach is preferred. However, Option 2 and 3 control approaches may be possible when appropriately justified. The control strategy may be influenced by the presence of a subsequent recrystallization step, a highly effective purification operation (e.g., chromatography or well-defined crystallization), the reactivity (e.g., highly reactive reagents such as thionyl chloride) and physical characteristics of the impurity (e.g., low boiling point such as methyl chloride) and the availability of data (analytical data supporting the purge assessment). In most cases, for mutagenic impurities introduced or generated in the last synthetic step, the justification of an Option 4 control approach solely based on prediction is not sufficient and supporting analytical data should be provided (see Q&A 8.1).

옵션 2 및 3 관리 접근법에 주기적 확인 시험(즉, 스킵 시험)이 허용되는가?

Is periodic verification testing (i.e., skip testing) allowed for Option 2 and 3 control approaches?

아니다. 주기적 확인 시험은 옵션 2 및 3 관리 접근법에 적절하지 않다. ICH M7 8.1항에서 주기적 확인 시험은 옵션 1 관리 접근법을 사용할 때의 관리전략으로서만 다루어진다.

No. Periodic verification testing is not appropriate for Option 2 and 3 control approaches. In section 8.1 of ICH M7, periodic verification testing is only discussed as a control strategy when using Option 1 control approach.

옵션 1 주기적 확인 시험 전략은 ICH Q6A를 참조한다. 옵션 1 주기적 확인 시험 개념(ICH Q6A에 따름)은 일반적으로 허가 후에 이행하여야 하며, 최종 원료의약품 시험에 적용된다.

The Option 1 periodic verification testing strategy references ICH Q6A. The Option 1 periodic verification testing concept (per ICH Q6A) should generally be implemented post-approval and applies to testing in the final drug substance.

원료의약품의 변이원성 불순물에 대한 배치 분석 데이터가 여러 배치에서 일관되게 TTC 또는 AI의 <30%라면, 이것으로 관리전략에서 그 불순물을 기준으로 설정하지 않는 것을 정당화하기에 충분한가?

If batch analysis data on the drug substance for a mutagenic impurity is consistently <30% TTC or AI in multiple batches, is that sufficient to justify no specification of that impurity in the control strategy?

아니다. 변이원성 불순물이 일관되게 TTC 또는 AI의 <30%임을 보여 주는 배치 데이터만으로는 옵션 4 관리전략을 적용하기에 충분하지 않다.

No. Batch data alone demonstrating that a mutagenic impurity is consistently <30% TTC or AI is not sufficient to apply an Option 4 control strategy.

그러나 불순물이 원료의약품에 존재할 위험을 무시할 수 있다면 적절한 타당성 입증과 함께 옵션 4 관리전략을 고려할 수 있다. 옵션 4 관리전략의 뒷받침에 관한 권고사항은 질문 8.1 및 8.2를 참조한다.

However, if there is negligible risk of the impurity to be present in the drug substance an Option 4 control strategy may be considered with appropriate justification. See question 8.1 and 8.2 for recommendations on supporting an Option 4 control strategy.

관리 옵션 3 및 4를 뒷받침하는 분석 데이터를 생성할 때 어떤 규모 관련 고려사항이 있는가?

What scale considerations are relevant when generating analytical data in support of control Options 3 and 4?

측정 제거 계수를 생성하거나 공정 중 관리 지점을 정할 때에는 일반적으로 실험실 규모 실험으로 충분하다. 이러한 시험은 신청서에 기술된 최종 공정을 대표하는 조건을 사용하여야 하며, 실험실과 생산 환경 사이의 규모 및 설비 관련 차이가 미칠 수 있는 영향(예: 불균일계에서 혼합이 불순물 수준에 미치는 영향, 액-액 상분리의 품질 등)을 고려하여야 한다. 규모 의존성이 관찰된 경우에는 파일럿 또는 상업적 규모로 제조한 배치에 대한 확인 시험이 바람직할 수 있다. 파일럿 또는 상업적 규모에서 스파이킹 시험을 수행할 것으로 기대하지는 않는다.

Lab scale experiments are typically sufficient when generating measured purge factors or when defining in-process control points. These studies should employ conditions representative of the final process as described in the application and should consider the potential impact of scale and equipment related differences between the laboratory and production environment (e.g., the effects of mixing on impurity levels in heterogeneous systems, the quality of liquid-liquid phase separations, etc.). In the case of observed scale dependencies, confirmatory testing on batches manufactured at pilot or commercial scale may be advisable. There is no expectation to perform spiking studies at pilot or commercial scale.

의약품 개발 중에 (Q)SAR 예측을 수행하였다면, 품목허가 신청을 위하여 이를 반복하여야 하는가?

If (Q)SAR predictions are made during drug development, should they be repeated for the marketing application?

ICH M7에 따라 사용하도록 개발된 (Q)SAR 모델은 일반적으로 새로운 박테리아 복귀 변이원성 시험 데이터와 더 정교해진 구조 경고로 정기적으로 갱신된다. 새로 확보된 박테리아 복귀 변이원성 시험 데이터 및/또는 기전 지식이 예측이 잘못되었음을 시사하는 경우와 같은 안전성 우려가 없는 한, 의뢰자가 의약품 개발 중에 (Q)SAR 평가를 갱신할 것으로 기대하지는 않는다. 예를 들어 음성 예측 결과에 의문을 제기할 이유가 있는 경우(예: 방향족 아민이 존재하나 모델이 음성 예측을 낸 경우)에는 재평가가 권장된다. 예측이 가장 최신의 가용 데이터를 반영하도록 의뢰자는 최초 품목허가 신청 전에 (Q)SAR 예측을 다시 수행하는 것이 권장된다. 이후 다른 규제 관할 지역에 품목허가 신청을 제출하는 경우 재평가를 고려할 수 있다.

(Q)SAR models developed for use under ICH M7 are generally updated regularly with new bacterial reverse mutagenicity assay data and more refined structural alerts. A Sponsor is not expected to update their (Q)SAR assessment during drug development unless there is a safety concern such as when newly available bacterial reverse mutagenicity assay data and/or mechanistic knowledge suggest that the prediction is incorrect. As an example, in cases where there is reason to question the outcome of a negative prediction (e.g., an aromatic amine is present, but the model gave a negative prediction), a reassessment is recommended. It is recommended that the sponsor re-run (Q)SAR predictions prior to the initial marketing application to ensure predictions reflect the most current data available. If the marketing application is later submitted in other regulatory jurisdictions, reassessment may be considered.

최초 글로벌 품목허가 신청을 위한 예측에 최신 버전의 소프트웨어를 사용하지 않은 경우에도 재평가를 고려할 수 있다. 일반적으로 ICH M7이 공표된 2014년 이전에 개발된 모델로 생성한 예측은 허용되지 않는 것으로 본다.

Reassessment may also be considered if the predictions made for the initial global marketing application did not use a recent version of the software. In general, predictions generated with models developed prior to ICH M7’s publication in 2014 are considered unacceptable.

품목허가 신청 시 ICH M7 위해성 평가 및 관리전략의 명확성을 높일 수 있는 내용 및 국제공통기술문서(Common Technical Document, CTD) 수록 위치에 관한 권고사항은 무엇인가?

For marketing applications, what content and Common Technical Document (CTD) placement recommendations could improve the clarity of an ICH M7 risk assessment and control strategy?

모듈 2에는 ICH M7 위해성 평가 및 관리전략의 간략한 요약을 포함하여야 한다(2.3항 및 2.6항).

In Module 2, a brief summary of the ICH M7 risk assessment and control strategy should be included (sections 2.3 and 2.6).

모듈 3에는 ICH M7 위해성 평가 및 관리전략을 상세히 제공하여야 한다. 이러한 정보는 ICH M4Q 가이던스 및 관련 Q&A에 따른 CTD 위치(예: 원료의약품은 3.2.S.3.2 불순물 또는 3.2.S.4.5 기준 및 시험방법의 타당성, 완제의약품은 3.2.P.5.5 불순물의 특성분석 또는 3.2.P.5.6 기준 및 시험방법의 타당성)에 수록하는 것이 권장된다. 명확성을 높이기 위하여 ICH M7 위해 평가와 ICH M7 불순물 관리전략을 표로 요약하는 것이 권장된다.

In Module 3, the ICH M7 risk assessment and control strategy should be provided in detail. This type of information is recommended to be placed in the CTD locations per the ICH M4Q Guidance and related Q&A (e.g., 3.2.S.3.2 Impurities or 3.2.S.4.5 Justification of Specification for drug substance, and 3.2.P.5.5 Characterization of Impurities or 3.2.P.5.6 Justification of Specification for drug product). A table summary of the ICH M7 hazard assessment and ICH M7 impurity control strategy is recommended to improve clarity.

모듈 4에는 위해성 평가 및 관리전략을 뒷받침하기 위하여 불순물에 관한 안전성 시험 관련 정보 전체(예: 박테리아 복귀 변이원성 시험 보고서, (Q)SAR 보고서, 그 밖의 유전독성 시험 보고서, 추가 시험 등)를 포함하여야 한다. 이 정보는 흔히 4.2.3.7.6 불순물 항에 수록되며(추가 정보는 ICH M4S 참조), 하이퍼링크로 모듈 3과 상호 참조할 수 있다.

In Module 4, full safety study-related information on impurities (e.g., bacterial reverse mutagenicity assay reports, (Q)SAR reports, other genotoxicity test reports, additional testing, etc.) should be included to support the risk assessment and control strategy. This information is often placed in section 4.2.3.7.6 Impurities (see ICH M4S for additional information) and can be cross-referenced to Module 3 by hyperlinks.

해당 없음. 이 항에 대하여 작성된 Q&A는 없다.

n/a No Q&A drafted on this section

해당 없음. 이 항에 대하여 작성된 Q&A는 없다.

n/a No Q&A drafted on this section