이 문서의 목적은 일정한 범위와 기간의 사람 대상 임상시험 및 의약품 품목허가를 뒷받침하기 위하여 권장되는 비임상 안전성 시험에 대한 국제 기준을 권고하고 그 조화를 촉진하는 것이다.

The purpose of this document is to recommend international standards for, and promote harmonisation of, the nonclinical safety studies recommended to support human clinical trials of a given scope and duration as well as marketing authorization for pharmaceuticals.

비임상 안전성 시험 지침의 조화는 현행 권고 사항을 명확히 하고 지역 간에 상당한 차이가 존재할 가능성을 줄이는 데 도움이 될 것이다.

Harmonisation of the guidance for nonclinical safety studies will help to define the current recommendations and reduce the likelihood that substantial differences will exist among regions.

이 지침은 임상시험의 적시 수행을 촉진하고, 3R(감소/개선/대체) 원칙에 따라 동물 사용을 줄이며, 그 밖의 의약품 개발 자원의 사용을 줄일 것이다. 이 지침에서 다루지는 않지만, 안전성 평가를 위한 새로운 시험관내 대체시험법의 사용을 고려하여야 한다. 이러한 방법은 밸리데이션되고 모든 ICH 규제당국이 수용한 경우 현행 표준 방법을 대체하는 데 사용할 수 있다.

This guidance should facilitate the timely conduct of clinical trials, reduce the use of animals in accordance with the 3R (reduce/refine/replace) principles and reduce the use of other drug development resources. Although not discussed in this guidance, consideration should be given to use of new in vitro alternative methods for safety evaluation. These methods, if validated and accepted by all ICH regulatory authorities, can be used to replace current standard methods.

이 지침은 신약의 안전하고 윤리적인 개발과 이용 가능성을 촉진한다.

This guidance promotes safe, ethical development and availability of new pharmaceuticals.

이 개정 지침의 권고 사항은 유럽연합(EU), 일본 및 미국 지역 간에 임상 개발의 여러 단계를 뒷받침하는 비임상 안전성 시험을 더욱 조화시킨다. 이 지침은 사람 대상 임상시험의 수행과 의약품 품목허가를 뒷받침하기 위한 비임상 안전성 시험의 종류와 기간 및 그 시기에 관하여 존재하는 합의를 나타낸다.

The recommendations of this revised guidance further harmonise the nonclinical safety studies to support the various stages of clinical development among the regions of European Union (EU), Japan, and the United States. The present guidance represents the consensus that exists regarding the type and duration of nonclinical safety studies and their timing to support the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals.

의약품 품목허가를 위한 비임상 안전성 평가에는 일반적으로 약리시험, 일반독성시험, 독성동태 및 비임상 약동학 시험, 생식독성시험, 유전독성시험이 포함되며, 특별한 우려 사유가 있거나 장기간 사용하도록 의도된 의약품의 경우에는 발암 가능성 평가도 포함된다. 광독성, 면역독성, 유약동물 독성 및 남용 가능성을 평가하기 위한 그 밖의 비임상 시험은 사례별로 수행하여야 한다. 이 지침에서는 비임상 안전성 시험의 필요성과 사람 대상 임상시험 수행과의 관계를 기술한다.

The nonclinical safety assessment for marketing approval of a pharmaceutical usually includes pharmacology studies, general toxicity studies, toxicokinetic and nonclinical pharmacokinetic studies, reproduction toxicity studies, genotoxicity studies and, for drugs that have special cause for concern or are intended for a long duration of use, an assessment of carcinogenic potential. Other nonclinical studies to assess phototoxicity, immunotoxicity, juvenile animal toxicity and abuse liability should be conducted on a case-by-case basis. The need for nonclinical safety studies and their relation to the conduct of human clinical trials is delineated in this guidance.

이 문서는 의약품 개발 중에 통상적으로 접하는 상황에 적용되며, 의약품 개발을 위한 일반 지침으로 보아야 한다. 비임상 안전성 시험과 사람 대상 임상시험은 과학적·윤리적으로 적절한 접근방식이 되도록 계획하고 설계하여야 한다.

This document applies to the situations usually encountered during the development of pharmaceuticals and should be viewed as general guidance for drug development. Nonclinical safety studies and human clinical trials should be planned and designed to represent an approach that is scientifically and ethically appropriate.

생명공학 유래 제품(참고문헌 1에 정의된 것)의 경우, 적절한 비임상 안전성 시험은 ICH S6에 따라 정하여야 한다. 이러한 제품에 대하여 ICH M3(R2)는 임상 개발에 대비한 비임상 시험의 시기에 관한 지침만을 제공한다.

For biotechnology-derived products (as defined in Ref. 1), appropriate nonclinical safety studies should be determined in accordance with ICH S6. For these products, ICH M3(R2) only provides guidance with regard to timing of nonclinical studies relative to clinical development.

현재 효과적인 치료법이 없는 생명을 위협하거나 중대한 질환(예: 진행성 암, 내성 HIV 감염, 선천성 효소 결핍 질환)의 적응증으로 개발 중인 의약품도 의약품 개발을 최적화하고 신속히 진행하기 위하여 독성학적 평가와 임상 개발 모두에 대하여 사례별 접근방식이 정당화된다. 이러한 경우와 혁신적인 치료 방식(예: siRNA)을 사용하는 제품 및 백신 면역증강제의 경우에는 특정 시험을 축약, 연기, 생략하거나 추가할 수 있다. 특정 제품 분야에 대한 ICH 지침이 있는 경우에는 이를 참조하여야 한다.

Pharmaceuticals under development for indications in life-threatening or serious diseases (e.g., advanced cancer, resistant HIV infection, and congenital enzyme deficiency diseases) without current effective therapy also warrant a case-by-case approach to both the toxicological evaluation and clinical development in order to optimise and expedite drug development. In these cases and for products using innovative therapeutic modalities (e.g., siRNA), as well as vaccine adjuvants, particular studies can be abbreviated, deferred, omitted, or added. Where ICH guidances for specific product areas exist, they should be consulted.

의약품 개발은 동물과 사람의 유효성 및 안전성 정보를 평가하는 단계적 과정이다. 비임상 안전성 평가의 목표에는 일반적으로 표적 장기, 용량 의존성, 노출과의 관계 및 적절한 경우 잠재적 회복성에 관한 독성 영향의 특성분석이 포함된다. 이 정보는 사람 대상 시험의 안전한 초기 시작 용량과 용량 범위를 추정하고, 잠재적 이상반응에 대한 임상 모니터링 변수를 확인하는 데 사용된다. 비임상 안전성 시험은 임상 개발 초기에는 대개 제한적이지만, 뒷받침하고자 하는 임상시험 조건에서 발생할 수 있는 잠재적 이상반응의 특성을 분석하기에 적절하여야 한다.

The development of a pharmaceutical is a stepwise process involving an evaluation of both animal and human efficacy and safety information. The goals of the nonclinical safety evaluation generally include a characterisation of toxic effects with respect to target organs, dose dependence, relationship to exposure, and, when appropriate, potential reversibility. This information is used to estimate an initial safe starting dose and dose range for the human trials and to identify parameters for clinical monitoring for potential adverse effects. The nonclinical safety studies, although usually limited at the beginning of clinical development, should be adequate to characterise potential adverse effects that might occur under the conditions of the clinical trial to be supported.

사람 대상 임상시험은 의약품의 유효성과 안전성을 조사하기 위하여 수행하며, 소수의 시험대상자에서 비교적 낮은 전신 노출로 시작한다. 그다음에는 통상 의약품에 대한 노출이 투여 기간 및/또는 노출 환자 집단의 규모 측면에서 증가하는 임상시험이 이어진다. 임상시험은 이전 임상시험에서 적절한 안전성이 입증되었는지와 임상 개발이 진행되면서 확보되는 추가 비임상 안전성 정보에 근거하여 확대하여야 한다.

Human clinical trials are conducted to investigate the efficacy and safety of a pharmaceutical, starting with a relatively low systemic exposure in a small number of subjects. This is followed by clinical trials in which exposure to the pharmaceutical usually increases by duration and/or size of the exposed patient population. Clinical trials should be extended based on the demonstration of adequate safety in the previous clinical trial(s), as well as on additional nonclinical safety information that becomes available as clinical development proceeds.

중대한 임상 또는 비임상 이상 소견은 임상시험의 지속 여부에 영향을 줄 수 있다. 이러한 소견은 전체 임상적 맥락 안에서 평가하여 추가 비임상 및/또는 임상 시험의 적절성과 설계를 결정하여야 한다.

Serious adverse clinical or nonclinical findings can influence the continuation of clinical trials. Within the overall clinical context, these findings should be evaluated to determine the appropriateness and design of additional nonclinical and/or clinical studies.

임상시험은 단계별로 수행되며, 각 단계에 대하여 지역마다 서로 다른 용어가 사용되어 왔다. 이 문서는 일반적으로 ICH E8 가이드라인(참고문헌 2)에 정의된 용어를 사용한다. 다만 임상 개발 단계를 통합하는 추세가 커지고 있으므로, 이 문서는 경우에 따라 비임상 시험을 임상시험의 기간과 규모 및 포함된 시험대상자의 특성과도 연계한다.

Clinical trials are conducted in phases for which different terminology has been utilised in the various regions. This document generally uses the terminology as defined in the ICH E8 guideline (Ref. 2). However, as there is a growing trend to merge phases of clinical development, in some cases this document also relates the nonclinical studies to the duration and size of clinical trials and the characteristics of the subjects included.

일반적으로 독성시험에서 임상적으로 관련될 가능성이 있는 영향은 최대내약용량(maximum tolerated dose, MTD)까지의 용량을 사용하여 적절히 특성분석할 수 있다. 모든 시험에서 MTD를 입증하여야 하는 것은 아니다. 이와 동등하게 적절한 그 밖의 한계용량에는 큰 노출 배수 또는 노출 포화에 도달하는 용량이나 최대투여가능용량(maximum feasible dose, MFD)을 사용하는 용량이 포함된다. 이러한 한계용량(아래의 추가 세부 내용과 그림 1 참조)은 임상 안전성 예측에 도움이 되지 않을 동물 용량의 사용을 막는다. 이러한 권고 사항은 이미 한계용량 및/또는 한계노출이 정해져 있는 생식독성시험 및 발암성시험 설계에 대한 권고 사항과 일치한다(참고문헌 3 및 4).

Generally, in toxicity studies, effects that are potentially clinically relevant can be adequately characterized using doses up to the maximum tolerated dose (MTD). It is not essential to demonstrate the MTD in every study. Other equally appropriate limiting doses include those that achieve large exposure multiples or saturation of exposure or use the maximum feasible dose (MFD). These limit doses (see additional details below and Figure 1) prevent the use of doses in animals that would not add value to predicting clinical safety. These recommendations are consistent with those for reproduction and carcinogenicity study designs that already have defined limit doses and/or exposures (Refs. 3 and 4).

급성, 아만성 및 만성 독성시험의 한계용량으로는 아래에서 다루는 경우를 제외한 모든 경우에 설치류와 비설치류 모두 1000 mg/kg/day가 적절한 것으로 간주된다. 1000 mg/kg/day의 용량이 임상 노출 대비 10배의 평균 노출 배수에 이르지 못하고 임상 용량이 1일 1 g을 초과하는 소수의 상황에서는, 독성시험의 용량을 10배 노출 배수, 2000 mg/kg/day의 용량 또는 MFD 중 낮은 쪽으로 제한하여야 한다. 2000 mg/kg/day의 용량에서 얻은 노출이 임상 노출보다 낮은 드문 상황에서는 MFD까지의 더 높은 용량을 고려할 수 있다.

Limit doses for acute, subchronic, and chronic toxicity studies of 1000 mg/kg/day for rodents and non-rodents are considered appropriate in all cases except those discussed below. In the few situations where a dose of 1000 mg/kg/day does not result in a mean exposure margin of 10-fold to the clinical exposure and the clinical dose exceeds 1 g per day, then the doses in the toxicity studies should be limited by a 10-fold exposure margin or a dose of 2000 mg/kg/day or the MFD, whichever is lower. In those rare situations in which the dose of 2000 mg/kg/day results in an exposure that is less than the clinical exposure, a higher dose up to the MFD can be considered.

임상 전신 노출 대비 50배의 노출 배수(통상 모약물 또는 전구약물의 약리활성 분자의 군 평균 AUC 값[주 1 참조]에 근거)를 제공하는 용량도 일반적으로 모든 동물종에서 급성 및 반복투여 독성시험의 최고용량으로 수용 가능한 것으로 간주된다.

Doses providing a 50-fold margin of exposure (usually based on group mean AUC values [see Note 1] of the parent drug or the pharmacologically active molecule of a pro-drug) to the clinical systemic exposure generally are also considered acceptable as the maximum dose for acute and repeated-dose toxicity studies in any species.

미국에서 제3상 임상시험을 뒷받침하기 위해서는, 50배 노출 배수를 한계용량으로 사용하는 경우 일반적으로 적어도 1개 동물종에서 용량제한독성을 확인하여야 한다. 그렇지 않은 경우에는 1000 mg/kg 한계용량, MFD 또는 MTD 중 가장 낮은 용량으로 1개 동물종에서 1개월 이상의 기간 동안 수행하는 시험이 권장된다. 다만 더 짧은 기간의 시험에서 50배 노출 배수를 초래하는 용량보다 높은 용량에서 용량제한독성이 확인된 경우에는 사례별로 이 시험이 필요하지 않을 수 있다.

To support Phase III clinical trials for the United States, dose-limiting toxicity generally should be identified in at least one species when using the 50-fold margin of exposure as the limit dose. If this is not the case, a study of one-month or longer duration in one species that is conducted at the 1000 mg/kg limit dose, MFD or MTD, whichever is lowest, is recommended. However, on a case-by-case basis this study might not be warranted if a study of a shorter duration identifies dose-limiting toxicity at doses higher than those resulting in a 50-fold exposure margin.

유전독성 평가변수를 일반독성시험에 포함하려는 경우에는 MFD, MTD 또는 1000 mg/kg/day의 한계용량에 근거하여 적절한 최고용량을 선정하여야 한다.

If genotoxicity endpoints are to be incorporated into a general toxicity study, then an appropriate maximum dose should be selected based on a MFD, MTD or limit dose of 1000 mg/kg/day.

안전성약리시험과 약력학(pharmacodynamic, PD) 시험은 ICH S7A(참고문헌 5)에 정의되어 있다.

Safety pharmacology and pharmacodynamic (PD) studies are defined in ICH S7A (Ref. 5).

안전성약리 핵심 시험군(core battery)에는 심혈관계, 중추신경계 및 호흡기계에 대한 영향 평가가 포함되며, 일반적으로 ICH S7A 및 S7B(참고문헌 5 및 6)에 따라 사람 노출 전에 수행하여야 한다. 필요한 경우 보충 및 추적 안전성약리시험은 임상 개발 후기에 수행할 수 있다. 동물 사용을 줄이기 위하여 가능한 한 생체내 평가를 일반독성시험에 추가하여 포함하는 것을 고려하여야 한다.

The core battery of safety pharmacology studies includes the assessment of effects on cardiovascular, central nervous and respiratory systems, and should generally be conducted before human exposure, in accordance with ICH S7A and S7B (Refs. 5 and 6). When warranted, supplemental and follow-up safety pharmacology studies can be conducted during later clinical development. Consideration should be given to inclusion of any in vivo evaluations as additions to general toxicity studies, to the extent feasible, in order to reduce animal use.

또한 1차 PD 시험(생체내 및/또는 시험관내)은 목표 치료 표적과 관련하여 물질의 작용 방식 및/또는 영향을 조사하기 위한 것이다. 이러한 시험은 일반적으로 의약품 개발의 탐색 단계에서 수행되므로, 대개 비임상시험관리기준(Good Laboratory Practices, GLP)에 따라 수행되지 않는다. 이러한 시험은 비임상 시험과 임상시험 모두의 용량 선정에 기여할 수 있다.

In addition, primary PD studies (in vivo and/or in vitro) are intended to investigate the mode of action and/or effects of a substance in relation to its desired therapeutic target. Such studies are generally conducted during the discovery phase of pharmaceutical development and as such, are not generally conducted in accordance with Good Laboratory Practices (GLP). These studies can contribute to dose selection for both nonclinical and clinical studies.

동물과 사람에 대한 시험관내 대사 및 혈장 단백질 결합 자료와 반복투여 독성시험에 사용하는 동물종에서의 전신 노출 자료(ICH S3A, 참고문헌 7)는 일반적으로 사람 대상 임상시험을 시작하기 전에 평가하여야 한다. 시험 동물종에서의 약동학(PK)(예: 흡수, 분포, 대사 및 배설)에 관한 추가 정보와 잠재적 약물상호작용과 관련된 시험관내 생화학적 정보는 다수의 사람 시험대상자에게 노출하거나 장기간 투여하기 전(일반적으로 제3상 이전)에 확보하여야 한다. 이 자료는 사람과 동물의 대사체를 비교하고 추가 시험이 필요한지 판단하는 데 사용할 수 있다.

In vitro metabolic and plasma protein binding data for animals and humans and systemic exposure data (ICH S3A, Ref. 7) in the species used for repeated-dose toxicity studies generally should be evaluated before initiating human clinical trials. Further information on pharmacokinetics (PK) (e.g., absorption, distribution, metabolism and excretion), in test species and in vitro biochemical information relevant to potential drug interactions should be available before exposing large numbers of human subjects or treating for long duration (generally before Phase III). These data can be used to compare human and animal metabolites and for determining if any additional testing is warranted.

사람 대사체에 대한 비임상 특성분석은 해당 대사체가 총 약물 관련 노출의 10%를 초과하는 노출에서 관찰되고, 사람에서 독성시험에서 확인된 최대 노출보다 유의하게 높은 수준으로 관찰되는 경우에만 필요하다. 이러한 시험은 제3상 임상시험을 뒷받침하기 위하여 수행하여야 한다. 1일 투여 용량이 10 mg 미만인 약물의 경우에는 약물 관련 물질의 더 큰 분율을 시험 실시 기준으로 삼는 것이 더 적절할 수 있다. 일부 대사체는 독성학적 우려 대상이 아니며(예: 대부분의 글루타티온 포합체) 시험이 필요하지 않다. 우려 사유가 확인된 대사체(예: 사람 고유 대사체)의 비임상 특성분석은 사례별로 고려하여야 한다.

Nonclinical characterization of a human metabolite(s) is only warranted when that metabolite(s) is observed at exposures greater than 10% of total drug-related exposure and at significantly greater levels in humans than the maximum exposure seen in the toxicity studies. Such studies should be conducted to support Phase III clinical trials. For drugs for which the daily administered dose is <10 mg, greater fractions of the drug related material might be more appropriate triggers for testing. Some metabolites are not of toxicological concern (e.g., most glutathione conjugates) and do not warrant testing. The nonclinical characterization of metabolites with an identified cause for concern (e.g., a unique human metabolite) should be considered on a case-by-case basis.

종래에는 급성독성 정보를 임상 투여경로와 비경구 투여경로를 모두 사용한 2종의 포유동물 단회투여 독성시험에서 얻어 왔다. 그러나 이러한 정보는 일반독성시험 동물종에서 MTD를 규명하는, 적절히 수행된 용량 증량 시험 또는 단기 용량 범위 설정 시험에서 얻을 수 있다(참고문헌 8 및 9).

Historically, acute toxicity information has been obtained from single-dose toxicity studies in two mammalian species using both the clinical and a parenteral route of administration. However, such information can be obtained from appropriately conducted dose-escalation studies or short-duration dose-ranging studies that define an MTD in the general toxicity test species (Refs. 8 and 9).

이러한 급성독성 정보를 어느 시험에서든 얻을 수 있는 경우에는 별도의 단회투여 시험이 권장되지 않는다. 급성독성 정보를 제공하는 시험은 임상 투여경로로만 한정할 수 있으며, 임상 투여가 적절한 GLP 반복투여 독성시험으로 뒷받침되는 경우 그러한 자료는 비GLP 시험에서 얻을 수 있다. 급성독성을 평가하는 시험에서 치사를 의도한 평가변수로 삼아서는 안 된다.

When this acute toxicity information is available from any study, separate single-dose studies are not recommended. Studies providing acute toxicity information can be limited to the clinical route only and such data can be obtained from non-GLP studies if clinical administration is supported by appropriate GLP repeated-dose toxicity studies. Lethality should not be an intended endpoint in studies assessing acute toxicity.

일부 특정 상황(예: 마이크로도즈 시험, 7항 참조)에서는 급성독성시험 또는 단회투여 시험이 사람 대상 시험의 주된 근거가 될 수 있다. 이러한 상황에서는 고용량 선정이 1.5항에 기술된 것과 다를 수 있으나, 의도한 임상 용량과 투여경로를 뒷받침하기에 적절하여야 한다. 이러한 시험은 GLP를 준수하여 수행하여야 한다.

In some specific situations (e.g., microdose trials; see Section 7) acute toxicity or single-dose studies can be the primary support for studies in humans. In these situations, the high dose selection can be different from that described in Section 1.5 but should be appropriate for supporting the intended clinical dose and route. These studies should be performed in compliance with GLP.

의약품의 급성독성에 관한 정보는 사람의 과량 투여 상황의 결과를 예측하는 데 유용할 수 있으며, 제3상을 뒷받침하기 위하여 확보되어 있어야 한다. 외래환자 대상 임상시험에서 환자 집단의 과량 투여 위험이 더 높은 치료 적응증(예: 우울증, 통증, 치매)의 경우에는 급성독성을 더 일찍 평가하는 것이 중요할 수 있다.

Information on the acute toxicity of pharmaceutical agents could be useful to predict the consequences of human overdose situations and should be available to support Phase III. An earlier assessment of acute toxicity could be important for therapeutic indications for which patient populations are at higher risk for overdosing (e.g., depression, pain, and dementia) in out-patient clinical trials.

반복투여 독성시험의 권장 기간은 대개 제안된 임상시험의 기간, 치료 적응증 및 범위와 관련된다. 원칙적으로 2종의 포유동물(1종은 비설치류)에서 수행하는 동물 독성시험의 기간은 반복투여 독성시험의 최대 권장 기간(표 1)까지 사람 대상 임상시험의 기간과 같거나 이를 초과하여야 한다. 반복투여 독성시험에서 적절한 것으로 간주되는 한계용량/한계노출은 1.5항에 기술되어 있다.

The recommended duration of the repeated-dose toxicity studies is usually related to the duration, therapeutic indication and scope of the proposed clinical trial. In principle, the duration of the animal toxicity studies conducted in two mammalian species (one non-rodent) should be equal to or exceed the duration of the human clinical trials up to the maximum recommended duration of the repeated-dose toxicity studies (Table 1). Limit doses/exposures that are considered appropriate in repeated-dose toxicity studies are described in Section 1.5.

상당한 치료적 이득이 입증된 상황에서는 사례별로 임상시험을 근거가 되는 반복투여 독성시험의 기간을 넘어 연장할 수 있다.

In circumstances where significant therapeutic gain has been shown, trials can be extended beyond the duration of supportive repeated-dose toxicity studies on a case-by-case basis.

2종의 동물(1종은 비설치류)에서 최소 2주 기간으로 수행한 반복투여 독성시험(표 1)은 일반적으로 2주 이내 기간의 모든 임상 개발 시험을 뒷받침한다. 그보다 긴 기간의 임상시험은 적어도 동등한 기간의 반복투여 독성시험으로 뒷받침되어야 한다. 6개월 설치류 시험과 9개월 비설치류 시험은 일반적으로 임상시험에서 6개월을 초과하는 투여를 뒷받침한다(예외는 표 1 각주 참조).

Repeated-dose toxicity studies in two species (one non-rodent) for a minimum duration of 2 weeks (Table 1) would generally support any clinical development trial up to 2 weeks in duration. Clinical trials of longer duration should be supported by repeated-dose toxicity studies of at least equivalent duration. Six month rodent and 9 month non-rodent studies generally support dosing for longer than 6 months in clinical trials (for exceptions see Table 1 footnotes).

위험에 노출되는 집단의 규모와, 임상시험에 비해 상대적으로 덜 통제된 임상 진료 환경 때문에 더 긴 기간의 비임상 시험이 유용할 수 있다. 여러 치료 기간별로 시판을 뒷받침하기 위한 반복투여 독성시험의 기간은 표 2에 정리되어 있다. 다만 적응증상 사용 기간이 2주에서 3개월 사이이지만 권장 기간을 넘어 광범위하고 장기적으로 사용됨을 시사하는 임상 경험이 많은 소수의 질환(예: 불안, 계절성 알레르기 비염, 통증)의 경우에는 시험 기간을 3개월을 초과하는 치료에 대하여 권장되는 기간과 동등하게 하는 것이 더 적절할 수 있다.

Because of the size of the population at risk and the relatively less controlled conditions in clinical practice in contrast to clinical trials, longer durations of nonclinical testing can be valuable. The durations of repeated-dose toxicity studies to support marketing for different treatment durations are outlined in Table 2. However, for a small number of conditions in which the indicated use is between 2 weeks and 3 months, but for which there is extensive clinical experience suggesting both widespread and long-term use beyond that recommended (e.g., anxiety, seasonal allergic rhinitis, pain), the duration of testing might more appropriately be equivalent to that recommended for treatment of greater than 3 months.

사람 최초 투여 용량의 추정은 최초 사람 대상 시험에 참여하는 시험대상자를 보호하기 위한 중요한 요소이다. 사람에서의 권장 시작 용량을 결정할 때에는 약리학적 용량-반응, 약리/독성 프로파일 및 약동학을 포함한 모든 관련 비임상 자료를 고려하여야 한다.

The estimation of the first dose in humans is an important element to safeguard subjects participating in first-in-human studies. All of the relevant nonclinical data, including the pharmacological dose response, the pharmacological/toxicological profile, and pharmacokinetics, should be considered when determining the recommended starting dose in humans.

일반적으로 가장 적절한 동물종에서 수행한 비임상 안전성 시험에서 결정된 무독성량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)이 가장 중요한 정보를 제공한다. 제안된 임상 시작 용량은 PD, 분자의 특정 측면 및 임상시험 설계를 포함한 여러 요인에도 좌우된다. 사용할 수 있는 구체적인 접근방식은 각 지역의 지침을 참조한다.

In general, the No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) determined in nonclinical safety studies performed in the most appropriate animal species gives the most important information. The proposed clinical starting dose will also depend on various factors, including PD, particular aspects of the molecule, and the design of the clinical trials. See available regional guidance for specific approaches that can be used.

사람 대상 탐색적 임상시험(7항 참조)은 임상 개발 시험(5.1항 참조)에 일반적으로 필요한 것보다 적거나 다른 비임상 근거로 시작할 수 있으므로, 임상 시작 용량(및 최대 용량)의 추정이 달라질 수 있다. 여러 탐색적 임상시험 설계에 대한 시작 용량의 권장 기준은 표 3에 기술되어 있다.

Exploratory clinical trials (see Section 7) in humans can be initiated with less, or different, nonclinical support than is generally warranted for clinical development trials (see Section 5.1); therefore, the estimation of the clinical starting (and maximal) dose can differ. The recommended criteria for starting doses for various exploratory clinical trial designs are described in Table 3.

경우에 따라서는 사람 자료에 더 일찍 접근하면 사람의 생리/약리, 후보 약물의 특성 및 치료 표적의 질환 관련성에 대한 이해를 높일 수 있는 것으로 인정된다. 간소화된 초기 탐색적 접근방식으로 이 목적을 달성할 수 있다. 이 지침에서 탐색적 임상시험은 제1상 초기에 수행하도록 의도되고, 사람 노출이 제한적이며, 치료 목적이 없고, 임상적 내약성을 검토하기 위한 것이 아닌 시험을 말한다. 이러한 시험은 PK, PD 및 그 밖의 바이오마커 등 다양한 변수를 조사하는 데 사용할 수 있으며, 여기에는 PET 수용체 결합 및 치환 또는 그 밖의 진단적 측정이 포함될 수 있다. 이러한 시험에 포함되는 시험대상자는 선정된 집단의 환자이거나 건강한 사람일 수 있다.

It is recognized that in some cases earlier access to human data can provide improved insight into human physiology/pharmacology, knowledge of drug candidate characteristics and therapeutic target relevance to disease. Streamlined early exploratory approaches can accomplish this end. Exploratory clinical studies for the purpose of this guidance are those intended to be conducted early in Phase I, involve limited human exposure, have no therapeutic intent, and are not intended to examine clinical tolerability. They can be used to investigate a variety of parameters such as PK, PD and other biomarkers, which could include PET receptor binding and displacement or other diagnostic measures. The subjects included in these studies can be patients from selected populations or healthy individuals.

이러한 상황에서 적절한 비임상 근거 자료의 양과 종류는 사용하는 최대 임상 용량과 투여 기간 모두의 측면에서 제안된 사람 노출의 정도에 따라 달라진다. 탐색적 임상 접근방식의 서로 다른 다섯 가지 예를, 각 접근방식에서 권장되는 비임상 시험 프로그램과 함께 아래에 요약하고 표 3에 더 자세히 제시한다. 그러나 생명공학 유래 제품을 뒷받침하기 위한 전략을 포함하여 이 지침에 기술되지 않은 대체 접근방식도 사용할 수 있다. 이러한 대체 접근방식은 관련 규제당국과 협의하여 합의하는 것이 권장된다. 이러한 접근방식 중 어느 것을 사용하든 의약품 개발에서 전체 동물 사용을 줄일 수 있다.

The amount and type of nonclinical supporting data that is appropriate in these situations will be dependent on the extent of proposed human exposure, both with respect to the maximum clinical dose used and the duration of dosing. Five different examples of exploratory clinical approaches are summarized below and in more detail in Table 3, together with the nonclinical testing programs that would be recommended in these particular approaches. However, alternative approaches not described in this guidance can also be used, including strategies to support biotechnology-derived products. It is recommended that these alternative approaches be discussed and agreed upon with the appropriate regulatory authority. The use of any of these approaches can reduce overall animal use in drug development.

다섯 가지 접근방식에 대한 권장 시작 용량과 최대 용량은 표 3에 포함되어 있다. 모든 경우에 표 3과 2항에 기술된 바와 같이 생체내 및/또는 시험관내 모델을 사용한 PD 및 약리의 특성분석이 중요하며, 이를 사람 용량 선정의 근거로 사용하여야 한다.

Recommended starting doses and maximal doses for the five approaches are included in Table 3. In all cases, characterization of PD and pharmacology using in vivo and/or in vitro models as noted in Table 3 and Section 2 is important and should be used in support of human dose selection.

아래에 서로 다른 두 가지 마이크로도즈 접근방식을 기술하며, 세부 사항은 표 3에 제시한다.

Two different microdose approaches are described below with details provided in Table 3.

첫 번째 접근방식은 어느 시험대상자에게든 단회 또는 분할 투여할 수 있는 총 용량 100 µg 이하를 투여하는 것이다. 이는 PET 시험에서 표적 수용체 결합이나 조직 분포를 조사하는 데 유용할 수 있다. 두 번째 용도는 동위원소 표지 물질을 사용하거나 사용하지 않고 PK를 평가하는 것일 수 있다.

The first approach would involve not more than a total dose of 100 µg that can be administered as a single dose or divided doses in any subject. This could be useful to investigate target receptor binding or tissue distribution in a PET study. A second use could be to assess PK with or without the use of an isotopically labelled agent.

두 번째 마이크로도즈 접근방식은 1회 투여당 최대 100 µg을 5회 미만 투여하는 것이다(시험대상자당 총 500 µg). 이는 위에 기술한 첫 번째 마이크로도즈 접근방식과 유사한 용도에 유용할 수 있으나, 활성이 더 낮은 PET 리간드에 적합하다.

A second microdose approach is one that involves < 5 administrations of a maximum of 100 µg per administration (a total of 500 µg per subject). This can be useful for applications similar to the first microdose approach described above, but with less active PET ligands.

일부 상황에서는 경구 투여용으로 의도되고 경구 비임상 독성 자료 패키지가 이미 있는 제품에 대하여 정맥내 경로로 임상 마이크로도즈 시험을 수행하는 것이 적절할 수 있다. 이 경우 적절한 노출 배수가 확보되었다면, 정맥내 마이크로도즈는 표 1 또는 표 3의 접근방식 3에 기술된 기존 경구 독성시험으로 적격성을 인정받을 수 있다. 이 상황에서는 투여 용량이 매우 낮으므로(최대 100 µg) 원료의약품의 정맥내 국소 내성을 조사하는 것은 권장되지 않는다. 새로운 정맥내 투여 부형제(vehicle)를 사용하는 경우에는 그 부형제의 국소 내성을 평가하여야 한다.

In some situations it could be appropriate to carry out a clinical microdose study using the i.v. route on a product intended for oral administration and for which an oral nonclinical toxicology package already exists. In this case the i.v. microdose can be qualified by the existing oral toxicity studies as described in Table 1 or Table 3, Approach 3, where adequate exposure margins have been achieved. It is not recommended to investigate i.v. local tolerance of the drug substance in this situation because the administered dose is very low (100 µg maximum). If a novel i.v. vehicle is being employed then local tolerance of the vehicle should be assessed.

세 번째 접근방식은 일반적으로 치료 용량 미만에서 시작하여 약리 범위 또는 예상 치료 범위까지 증량할 수 있는 단회투여 임상시험이다(표 3 참조). 최대 허용 용량은 비임상 자료에 근거하여야 하지만, 시험 진행 중에 새로 얻는 임상 정보에 근거하여 추가로 제한될 수 있다. 이 접근방식을 통해, 예를 들어 예측된 약력학적 활성 용량 또는 그 부근에서 방사성 표지하지 않은 약물로 PK 변수를 결정할 수 있다. 또 다른 예는 단회투여 후 표적 결합(target engagement) 또는 약리를 평가하는 것일 수 있다. 이 접근방식은 최대내약 임상 용량의 결정을 뒷받침하기 위한 것이 아니다(예외는 표 1 각주 a 참조).

The third approach involves a single-dose clinical study typically starting at subtherapeutic doses and possibly escalating into the pharmacological or anticipated therapeutic range (see Table 3). The maximum allowable dose should be based on the nonclinical data, but could be further limited based on emerging clinical information obtained during the course of the study. This approach could allow, for example, determination of PK parameters with non-radiolabeled drug at or near the predicted pharmacodynamically active dose. Another example could be assessment of target engagement or pharmacology after a single dose. This approach is not intended to support the determination of the maximum tolerated clinical dose (see exception, Table 1, footnote a).

반복투여 임상시험을 뒷받침하기 위한 서로 다른 두 가지 비임상 접근방식(4번 및 5번)이 표 3에 제시되어 있다. 이 접근방식은 치료 용량 범위에서 사람의 PK와 PD를 결정하기 위한 최대 14일의 투여를 뒷받침하지만, 최대내약 임상 용량의 결정을 뒷받침하기 위한 것은 아니다.

Two different nonclinical approaches (numbers 4 and 5) to support multiple dose clinical trials are provided in Table 3. These approaches support up to 14 days of dosing for determination of PK and PD in human in the therapeutic dose range, but are not intended to support the determination of maximum tolerated clinical dose.

접근방식 4는 설치류와 비설치류에서 수행하는 2주 반복투여 독성시험으로, 동물의 용량은 최대 임상 용량에서 예상되는 AUC의 노출 배수에 근거하여 선정한다.

Approach 4 involves 2-week repeated-dose toxicity studies in rodents and non-rodents where dose selection in animals is based on exposure multiples of anticipated AUC at the maximum clinical dose.

접근방식 5는 설치류 1종에서의 2주 독성시험과, 설치류의 NOAEL이 비설치류에서도 독성 용량이 아닌지를 조사하도록 설계된 비설치류 확인시험으로 구성된다. 설치류 NOAEL 노출에서 비설치류에 독성 영향이 관찰되면, 해당 동물종에서 추가 비임상 시험(대개 표준 독성시험(5항 참조))을 수행할 때까지 임상 투여를 연기하여야 한다.

Approach 5 involves a 2-week toxicity study in a rodent species and a confirmatory non-rodent study that is designed to investigate whether the NOAEL in the rodent is also not a toxic dose in the non-rodent. If toxic effects are observed in the non-rodent at the rodent NOAEL exposure, clinical administration should be deferred until further nonclinical studies in this species have been conducted (usually a standard toxicity study (see Section 5)).

국소내성은 일반독성시험의 일부로 예정 치료 경로로 평가하는 것이 바람직하며, 별도의 단독 시험은 일반적으로 권장되지 않는다.

It is preferable to evaluate local tolerance by the intended therapeutic route as part of the general toxicity studies; stand alone studies are generally not recommended.

치료 목적이 아닌 경로로 사람에게 제한적으로 투여하는 것(예: 경구 약물의 절대 생체이용률 측정을 돕기 위한 단회 정맥투여)을 뒷받침하기 위해서는 1종의 동물에서 실시하는 단회투여 국소내성시험이 적절한 것으로 본다. 치료 목적이 아닌 투여로 예상되는 전신 노출(AUC 및 C_max)이 기존 독성 자료 패키지로 포괄되는 경우, 국소내성시험의 평가항목은 임상 징후와 투여 부위의 육안 및 현미경적 검사로 한정할 수 있다. 국소내성 평가에 투여하는 제형은 임상 제형과 동일할 필요는 없으나 유사하여야 한다.

To support limited human administration by non-therapeutic routes (e.g., a single i.v. dose to assist in the determination of absolute bioavailability of an oral drug), a single dose local tolerance study in a single species is considered appropriate. In cases where the anticipated systemic exposure (AUC and C_max) from the non-therapeutic administration is covered by the existing toxicology package, the endpoints in the local tolerance study can be confined to clinical signs and macroscopic and microscopic examination of the application site. The formulation delivered for local tolerance need not be identical but should be similar to the clinical formulation.

경구 독성 자료 패키지로 뒷받침되는 정맥 마이크로도즈 시험(7항 참조)의 경우, 원료의약품의 국소내성 평가는 필요하지 않다. 새로운 정맥용 부형제(vehicle)를 사용하는 경우에는 그 부형제의 국소내성을 평가하여야 한다.

For an i.v. microdose study that is supported by an oral toxicology package (see Section 7), evaluation of local tolerance of the drug substance is not warranted. If a novel i.v. vehicle is being employed, then local tolerance of the vehicle should be assessed.

비경구 제품의 경우, 적절하다면 의도하지 않은 주사 부위에서의 국소내성 평가를 다수의 환자에게 노출(예: 제3상 임상시험)하기 전에 실시하여야 한다. 이러한 시험에 대한 접근 방식은 지역마다 다르다. 미국에서는 이러한 시험이 일반적으로 권장되지 않는다(예외의 예로는 경막외 경로에 대한 척수강내 투여가 있다). 일본과 EU는 정맥 경로에 대하여 단회 정맥주위 투여를 권장한다. 그 밖의 비경구 경로는 사례별로 평가하여야 한다.

For parenteral products, evaluation for local tolerance at unintended injection sites, when appropriate, should be conducted before exposure of large numbers of patients (e.g., Phase III clinical trials). The approach to such studies differs in the various regions. Such studies are generally not recommended in the United States (an example of an exception would be intrathecal for the epidural route). Japan and the EU recommend single dose paravenous administration for the i.v. route. Other parenteral routes should be evaluated on a case-by-case basis.

유전자 돌연변이 시험 1건이면 일반적으로 모든 단회투여 임상개발 시험을 뒷받침하기에 충분한 것으로 본다. 반복투여 임상개발 시험을 뒷받침하기 위해서는 포유류 시험계에서 염색체 손상을 검출할 수 있는 추가 평가를 완료하여야 한다(참고문헌 10). 유전독성시험 전체 조합은 제2상 시험 개시 전에 완료하여야 한다(참고문헌 10).

An assay for gene mutation is generally considered sufficient to support all single dose clinical development trials. To support multiple dose clinical development trials, an additional assessment capable of detecting chromosomal damage in a mammalian system(s) should be completed (Ref. 10). A complete battery of tests for genotoxicity should be completed before initiation of Phase II trials (Ref. 10).

양성 소견이 나오면 사람에게 계속 투여하는 것이 여전히 적절한지 판단하기 위하여 평가를 실시하고, 경우에 따라 추가 시험(참고문헌 10)을 실시하여야 한다.

If a positive finding occurs, an assessment, and then possibly additional testing (Ref. 10), should be conducted to determine if further administration to humans is still appropriate.

탐색적 임상시험 접근법을 뒷받침하기 위하여 권장되는 유전독성시험은 7항에서 다룬다.

The genotoxicity studies recommended to support Exploratory Clinical Study approaches are discussed in Section 7.

발암성시험과 관련된 조건은 ICH S1A 문서(참고문헌 11)에서 다룬다. 해당 임상 적응증에 발암성시험이 권장되는 경우, 이는 품목허가 신청을 뒷받침하기 위하여 실시하여야 한다. 발암 위험에 대한 중대한 우려 사유가 있는 경우에만 임상시험을 뒷받침하기 위하여 시험 결과를 제출하여야 한다. 임상시험 기간이 길다는 것만으로는 중대한 우려 사유로 보지 않는다.

Conditions relevant for carcinogenicity testing are discussed in the ICH S1A document (Ref. 11). If carcinogenicity studies are recommended for the clinical indication, they should be conducted to support the marketing application. Only in circumstances where there is a significant cause for concern for carcinogenic risk should the study results be submitted to support clinical trials. A long clinical study duration alone is not considered to be a significant cause for concern.

성인 또는 소아 환자의 특정 중증 질환을 치료하기 위하여 개발되는 의약품의 경우, 발암성시험이 권장되더라도 허가 후에 완료할 수 있다.

For pharmaceuticals developed to treat certain serious diseases for adults or pediatric patients, carcinogenicity testing, if recommended, can be concluded post-approval.

생식독성시험(참고문헌 3)은 노출될 대상 집단에 맞게 적절히 실시하여야 한다.

Reproduction toxicity studies (Ref. 3) should be conducted as is appropriate for the population that is to be exposed.

반복투여 독성시험에서 수컷 생식기관에 대한 평가가 이루어지므로, 수컷 수태능 시험을 실시하기 전에도 남성을 제1상 및 제2상 시험에 포함할 수 있다(주석 2).

Men can be included in Phase I and II trials before the conduct of the male fertility study since an evaluation of the male reproductive organs is performed in the repeated-dose toxicity studies (Note 2).

수컷 수태능 시험(참고문헌 3)은 대규모 또는 장기간 임상시험(예: 제3상 시험) 개시 전에 완료하여야 한다.

A male fertility study (Ref. 3) should be completed before the initiation of large scale or long duration clinical trials (e.g., Phase III trials).

가임 가능성이 없는 여성(즉, 영구 불임 시술을 받은 여성, 폐경 후 여성)은 관련 반복투여 독성시험(암컷 생식기관 평가 포함)이 실시되었다면 생식독성시험 없이 임상시험에 포함할 수 있다. 폐경 후란 다른 의학적 원인 없이 12개월간 월경이 없는 상태로 정의한다.

Women not of childbearing potential (i.e., permanently sterilised, postmenopausal) can be included in clinical trials without reproduction toxicity studies if the relevant repeated-dose toxicity studies (which include an evaluation of the female reproductive organs) have been conducted. Postmenopausal is defined as 12 months with no menses without an alternative medical cause.

가임여성(women of childbearing potential, WOCBP)의 경우, 잠재적 유익성과 잠재적 위험성에 관한 정보를 얻기 전에 배아 또는 태아가 의도치 않게 노출되는 것에 대한 우려가 크다. WOCBP를 임상시험에 포함하는 것을 뒷받침하기 위한 생식독성시험 실시 시기에 관한 권고는 모든 ICH 지역에서 비슷하다.

For women of childbearing potential (WOCBP) there is a high level of concern for the unintentional exposure of an embryo or fetus before information is available concerning the potential benefits versus potential risks. The recommendations on timing of reproduction toxicity studies to support the inclusion of WOCBP in clinical trials are similar in all ICH regions.

WOCBP를 임상시험에 포함할 때에는 배아 또는 태아가 의도치 않게 노출될 위험을 특성분석하고 최소화하는 것이 중요하다. 이 목적을 달성하는 한 가지 방법은 생식독성시험을 실시하여 약물 고유의 위험을 특성분석하고, 임상시험에서 WOCBP가 노출되는 동안 적절한 예방 조치를 취하는 것이다. 두 번째 방법은 임상시험 중 임신을 방지하기 위한 예방 조치를 취하여 위험을 제한하는 것이다. 임신 방지를 위한 예방 조치에는 임신 검사(예: HCG β-소단위 기반), 매우 효과적인 피임법 사용(주석 3), 월경이 확인된 후에만 시험에 참여시키는 것이 포함된다. 시험 기간 중 임신 검사와 시험대상자 교육은 약물 노출 기간(시험 기간보다 길 수 있음) 동안 임신을 방지하기 위한 조치를 준수하도록 보장하기에 충분하여야 한다.

It is important to characterize and minimize the risk of unintentional exposure of the embryo or fetus when including WOCBP in clinical trials. One approach to achieve this objective is to conduct reproduction toxicity studies to characterize the inherent risk of a drug and take appropriate precautions during exposure of WOCBP in clinical trials. A second approach is to limit the risk by taking precautions to prevent pregnancy during clinical trials. Precautions to prevent pregnancy include pregnancy testing (e.g., based on the β-subunit of HCG), use of highly effective methods of birth control (Note 3), and study entry only after a confirmed menstrual period. Testing for pregnancy during the trial and subject education should be sufficient to ensure compliance with the measures designed to prevent pregnancy during the period of drug exposure (which could exceed the length of study).

이러한 방법을 뒷받침하기 위하여, 시험대상자 동의는 구조나 약리작용이 관련된 의약품의 잠재적 독성에 대한 일반적 평가 등 생식독성과 관련하여 알려진 모든 관련 정보에 근거하여야 한다. 관련 생식 정보가 없는 경우에는 배아 또는 태아에 대하여 확인되지 않은 위험이 있을 가능성을 알려야 한다.

To support these approaches, informed consent should be based on any known pertinent information related to reproduction toxicity, such as a general assessment of potential toxicity of pharmaceuticals with related structures or pharmacological effects. If no relevant reproductive information is available, the potential for unidentified risks to the embryo or fetus should be communicated.

모든 ICH 지역에서, 특정 상황에서는 비임상 발생독성시험(예: 배·태자 시험) 없이 WOCBP를 초기 임상시험에 포함할 수 있다. 한 가지 상황은 단기간(예: 2주) 임상시험에서 임신 위험을 집중적으로 관리하는 경우이다. 또 다른 상황은 질환이 주로 여성에게 발생하여 WOCBP를 포함하지 않고는 임상시험의 목적을 효과적으로 달성할 수 없고, 임신 방지를 위한 충분한 예방 조치가 마련된 경우이다(위 참조).

In all ICH regions, WOCBP can be included in early clinical trials without non-clinical developmental toxicity studies (e.g., embryo-fetal studies) in certain circumstances. One circumstance could be intensive control of pregnancy risk over short duration (e.g., 2 weeks) clinical trials. Another circumstance could be where there is a predominance of the disease in women and the objectives of the clinical trial cannot be effectively met without inclusion of WOCBP and there are sufficient precautions to prevent pregnancy (see above).

비임상 발생독성시험 없이 WOCBP를 대상으로 시험을 실시할 때 추가로 고려할 사항에는 해당 물질의 작용 기전에 대한 지식, 의약품의 유형, 태아 노출 정도, 적절한 동물 모델에서 발생독성시험을 실시하기 어려운 정도 등이 있다. 예를 들어, 현재의 과학적 지식에 비추어 기관형성기 동안 사람의 배·태자 노출이 낮은 것으로 이해되는 단일클론항체의 경우, 발생독성시험을 제3상 기간 중에 실시할 수 있다. 완료된 보고서는 품목허가 신청 시 제출하여야 한다.

Additional considerations for the conduct of studies in WOCBP without the non-clinical developmental toxicity studies include knowledge of the mechanism of action of the agent, the type of pharmaceutical agent, the extent of fetal exposure or the difficulty of conducting developmental toxicity studies in an appropriate animal model. For example, for monoclonal antibodies for which embryo-fetal exposure during organogenesis is understood to be low in humans based on current scientific knowledge, the developmental toxicity studies can be conducted during Phase III. The completed reports should be submitted with the marketing application.

일반적으로 2종의 동물에서 적절한 예비 생식독성 자료(주석 4 참조)가 있고 임상시험에서 임신 방지를 위한 예방 조치(위 참조)를 사용하는 경우, 비교적 단기간(최대 3개월) 시험용 의약품을 투여받는 WOCBP(최대 150명)는 확정적 생식독성시험 실시 전에 포함할 수 있다. 이는 이 정도 규모와 기간의 대조 임상시험에서 임신 발생률이 매우 낮다는 점(주석 5 참조)과, 적절히 설계된 예비시험이 임상시험에 WOCBP를 등록하는 데 우려를 일으킬 수 있는 발생독성 소견을 대부분 검출할 수 있다는 점에 근거한다. WOCBP의 수와 시험 기간은 임신율을 변화시키는 집단의 특성(예: 연령, 질환)에 따라 달라질 수 있다.

Generally, where appropriate preliminary reproduction toxicity data are available (see Note 4) from two species, and where precautions to prevent pregnancy in clinical trials (see above) are used, inclusion of WOCBP (up to 150) receiving investigational treatment for a relatively short duration (up to 3 months) can occur before conduct of definitive reproduction toxicity testing. This is based on the very low rate of pregnancy in controlled clinical trials of this size and duration (see Note 5), and the ability of adequately designed preliminary studies to detect most developmental toxicity findings that could raise concern for enrolment of WOCBP in clinical trials. The number of WOCBP and the duration of the study can be influenced by characteristics of the population that alter pregnancy rates (e.g., age, disease).

미국에서는 임상시험에서 임신 방지를 위한 예방 조치를 사용하는 WOCBP의 경우(위 참조) 배·태자 발생 평가를 제3상 전까지 미룰 수 있다. EU와 일본에서는 위 문단에서 기술한 상황 외에는 WOCBP가 노출되기 전에 확정적 비임상 발생독성시험을 완료하여야 한다.

In the United States, assessment of embryo-fetal development can be deferred until before Phase III for WOCBP using precautions to prevent pregnancy in clinical trials (see above). In the EU and Japan, other than the situations described in the above paragraphs, definitive nonclinical developmental toxicity studies should be completed before exposure of WOCBP.

모든 ICH 지역에서, 반복투여 독성시험에서 암컷 생식기관에 대한 평가가 이루어지므로 암컷 수태능 시험 실시 전에도 WOCBP를 반복투여 제1상 및 제2상 시험에 포함할 수 있다(주석 2). WOCBP를 대규모 또는 장기간 임상시험(예: 제3상 시험)에 포함하는 것을 뒷받침하기 위해서는 암컷 수태능을 구체적으로 다루는 비임상시험(참고문헌 3)을 완료하여야 한다.

In all ICH regions, WOCBP can be included in repeated-dose Phase I and II trials before conduct of the female fertility study since an evaluation of the female reproductive organs is performed in the repeated-dose toxicity studies (Note 2). Nonclinical studies that specifically address female fertility (Ref. 3) should be completed to support inclusion of WOCBP in large-scale or long-duration clinical trials (e.g., Phase III trials).

모든 ICH 지역에서, 출생 전후 발생시험은 품목허가를 위하여 제출하여야 한다.

In all ICH regions, the pre-postnatal development study should be submitted for marketing approval.

매우 효과적인 피임법(주석 3 참조)을 사용하지 않거나 임신 여부를 알 수 없는 WOCBP를 어떤 임상시험에든 포함하기 전에는 모든 암컷 생식독성시험(참고문헌 3)과 표준 유전독성시험 조합(참고문헌 10)을 완료하여야 한다.

All female reproduction toxicity studies (Ref. 3) and the standard battery of genotoxicity tests (Ref. 10) should be completed before inclusion, in any clinical trial, of WOCBP not using highly effective birth control (see Note 3) or whose pregnancy status is unknown.

임부를 임상시험에 포함하기 전에 모든 암컷 생식독성시험(참고문헌 3)과 표준 유전독성시험 조합(참고문헌 10)을 실시하여야 한다. 또한 이전 사람 노출에서 얻은 안전성 자료를 평가하여야 한다.

Before the inclusion of pregnant women in clinical trials, all female reproduction toxicity studies (Refs. 3) and the standard battery of genotoxicity tests (Ref. 10) should be conducted. In addition, safety data from previous human exposure should be evaluated.

소아 환자를 임상시험에 포함하는 경우, 이전 성인 사람 경험에서 얻은 안전성 자료가 대개 가장 관련성 높은 정보이며, 일반적으로 소아 임상시험 개시 전에 확보되어 있어야 한다. 성인 사람 자료의 적절성과 범위는 사례별로 판단하여야 한다. 소아에게 노출되기 전에 광범위한 성인 경험을 확보하지 못할 수도 있다(예: 소아 특이적 적응증).

When pediatric patients are included in clinical trials, safety data from previous adult human experience would usually represent the most relevant information and should generally be available before initiation of pediatric clinical trials. The appropriateness and extent of adult human data should be determined on a case-by-case basis. Extensive adult experience might not be available before pediatric exposures (e.g., for pediatric-specific indications).

소아 집단 대상 시험 개시 전에 성숙 동물에서 적절한 기간 동안 실시한 반복투여 독성시험(표 1 참조), 핵심 안전성약리 패키지, 표준 유전독성시험 조합의 결과가 확보되어 있어야 한다. 시험 대상 소아 환자 집단의 연령과 성별에 관련된 생식독성시험도 직접적인 독성 위험이나 발생 위험에 관한 정보를 제공하는 데 중요할 수 있다(예: 수태능 시험 및 출생 전후 발생시험). 배·태자 발생시험은 남성 또는 사춘기 이전 여성 대상 임상시험을 뒷받침하는 데 필수적이지 않다.

Results from repeated-dose toxicity studies of appropriate duration in adult animals (see Table 1), the core safety pharmacology package, and the standard battery of genotoxicity tests should be available before initiation of trials in pediatric populations. Reproduction toxicity studies relevant to the age and gender of the pediatric patient populations under study can also be important to provide information on direct toxic or developmental risks (e.g., fertility and pre-postnatal developmental studies). Embryo-fetal developmental studies are not critical to support clinical studies for males or prepubescent females.

유약동물 독성시험은 동일 약리 계열의 다른 약물 효과를 포함한 기존 동물 자료와 사람 안전성 자료가 소아 시험을 뒷받침하기에 불충분하다고 판단되는 경우에만 실시를 고려하여야 한다. 시험이 필요한 경우, 일반적으로 관련성 있는 1종(가급적 설치류)이면 적절한 것으로 본다. 과학적으로 타당성이 있는 경우 비설치류 시험이 적절할 수 있다.

The conduct of any juvenile animal toxicity studies should be considered only when previous animal data and human safety data, including effects from other drugs of the pharmacological class, are judged to be insufficient to support pediatric studies. If a study is warranted, one relevant species, preferably rodent, is generally considered adequate. A study in a non-rodent species can be appropriate when scientifically justified.

일반적으로 소아 집단 대상 단기 PK 시험(예: 1~3회 투여)에는 유약동물 독성시험이 중요하지 않은 것으로 본다.

Generally, juvenile animal toxicity studies are not considered important for short-term PK studies (e.g., 1 to 3 doses) in pediatric populations.

치료 적응증, 소아 집단의 연령, 성숙 동물 및 사람 노출에서 얻은 안전성 자료에 따라, 단기간 반복투여 유효성·안전성 시험 개시 전에 유약동물 시험 결과를 확보하는 것이 적절한지 고려하여야 한다. 임상시험 기간에 대비한 시험 참여자의 연령(즉, 우려되는 발생 기간 중 임상시험 참여자가 노출되는 비율)이 가장 중요한 고려사항 중 하나이다. 이 평가를 통해 유약동물 시험이 필요한지, 그리고 필요하다면 임상시험 대비 실시 시기를 결정할 수 있다.

Depending on the therapeutic indication, age of the pediatric population, and safety data from adult animal and human exposure, the appropriateness of obtaining juvenile animal study results before initiation of short-duration multiple-dose efficacy and safety trials should be considered. The age of the trial participants in relation to the duration of the clinical study (i.e., the fraction of a developmental period of concern during which clinical study participants are exposed) is among the most important considerations. This evaluation can determine whether juvenile animal studies are warranted and, if warranted, their timing in relation to clinical trials.

유약동물 독성 평가가 권장되는 소아 집단 대상 장기 임상시험의 경우, 비임상시험을 해당 임상시험 개시 전에 완료하여야 한다.

For long-term clinical trials in pediatric populations when an assessment of juvenile animal toxicity is recommended, the nonclinical studies should be completed before the initiation of the trials.

소아 집단이 주된 대상 집단이고, 기존 동물시험에서 표적기관(독성학적 또는 약리학적)에 대한 잠재적 발생 관련 우려가 확인된 경우가 있을 수 있다. 이러한 경우 중 일부에서는 장기 유약동물 독성시험이 적절할 수 있다. 이러한 발생 관련 우려를 다루기 위하여 적절한 연령과 동물종에서 관련 평가항목으로 개시하는 만성 시험(예: 개 12개월 또는 설치류 6개월)이 적절할 수 있다. 12개월 시험은 개의 전체 발생 기간을 포괄할 수 있다. 어느 동물종이든, 경우에 따라 이 설계를 조정하여 해당 표준 만성 시험과 별도의 유약동물 시험을 대체할 수 있다.

There can be cases where a pediatric population is the primary population and existing animal studies have identified potential developmental concerns for target organs (toxicology or pharmacology). In some of these cases long-term juvenile animal toxicity testing can be appropriate. A chronic study initiated in the appropriate age and species with the relevant end points to address this developmental concern (e.g., 12 months duration in dog or 6 month in rodent) can be appropriate. A 12-month study can cover the full development period in the dog. For either species, this design could be adapted to replace the corresponding standard chronic study and a separate juvenile animal study in some circumstances.

소아 임상시험에서 장기 노출하기 전에 발암성시험의 적절성을 검토하여야 한다. 그러나 중대한 우려 사유(예: 여러 시험에서의 유전독성 증거, 또는 기전적 고려나 일반독성시험 소견에 근거한 발암 촉진 위험 우려)가 없는 한, 소아 임상시험 실시를 뒷받침하기 위한 발암성시험은 권장되지 않는다.

The appropriateness of carcinogenicity testing should be addressed before long-term exposure in pediatric clinical trials. However, unless there is a significant cause for concern (e.g., evidence of genotoxicity in multiple tests, or concern for pro-carcinogenic risk based on mechanistic considerations or findings from general toxicity studies), carcinogenicity studies are not recommended to support the conduct of pediatric clinical trials.

ICH S8 가이드라인(참고문헌 14)에 기술된 바와 같이, 모든 새로운 사람용 의약품은 표준 독성시험과, 표준 독성시험의 면역 관련 신호를 포함한 증거 가중(weight-of-evidence) 검토에 근거하여 적절히 실시하는 추가 면역독성시험을 통해 면역독성 유발 가능성을 평가하여야 한다. 추가 면역독성시험이 필요한 경우, 이는 대규모 환자 집단에 노출(예: 제3상)하기 전에 완료하여야 한다.

As stated in the ICH S8 guidance (Ref. 14), all new human pharmaceuticals should be evaluated for the potential to produce immunotoxicity using standard toxicity studies and additional immunotoxicity studies conducted as appropriate based on a weight-of-evidence review, including immune-related signals from standard toxicity studies. If additional immunotoxicity studies are indicated, these should be completed before exposure of a large population of patients (e.g., Phase III).

사람 노출과 관련한 광안전성시험의 적절성이나 실시 시기는 1) 분자의 광화학적 특성(예: 광흡수 및 광안정성), 2) 화학적으로 관련된 화합물의 광독성 가능성에 관한 정보, 3) 조직 분포, 4) 광독성을 시사하는 임상 또는 비임상 소견에 따라 정하여야 한다.

The appropriateness or timing of photosafety testing in relation to human exposure should be influenced by: 1) the photochemical properties (e.g., photoabsorption and photostability) of the molecule; 2) information on the phototoxic potential of chemically related compounds; 3) tissue distribution; and 4) clinical or nonclinical findings indicative of phototoxicity.

약물의 광화학적 특성과 약리/화학 계열에 근거하여 광독성 가능성에 대한 초기 평가를 실시하여야 한다. 이용 가능한 모든 자료와 제안된 임상 계획을 평가한 결과 사람에서 중대한 광독성 위험 가능성이 시사되면, 외래 환자 대상 임상시험 중에 적절한 보호 조치를 취하여야 한다. 또한 사람에서의 위험과 추가 시험의 필요성에 관한 정보를 더 얻기 위하여 피부와 눈으로의 비임상 약물 분포 평가를 후속으로 완료하여야 한다. 그 후 적절하다면, 다수의 시험대상자에게 노출(제3상)하기 전에 광독성 가능성에 대한 실험적 평가(비임상 시험관내 또는 생체내, 또는 임상)를 실시하여야 한다.

An initial assessment of phototoxic potential based on a drug’s photochemical properties and pharmacological/chemical class should be performed. If assessment of all the available data and the proposed clinical plan indicates a potential for a significant human phototoxicity risk, appropriate protective measures should be taken during outpatient clinical studies. In addition, a subsequent evaluation of the nonclinical drug distribution to skin and eye should be completed to inform further on the human risk and the need for further testing. Then, if appropriate, an experimental evaluation (nonclinical, in vitro or in vivo, or clinical) of phototoxic potential should be undertaken before exposure of large numbers of subjects (Phase III).

또는 위의 단계적 접근 대신 비임상 또는 임상시험에서 광독성 가능성을 직접 평가할 수 있다. 이 시험이 음성이면 눈/피부 분포 시험의 조기 평가와 임상 보호 조치는 필요하지 않다.

Alternatively, instead of the above stepwise approach, a direct assessment of phototoxic potential in a nonclinical or clinical study can be undertaken. If this study is negative, an early assessment of eye/skin distribution studies and clinical protective measures are not called for.

광독성 평가에서 광발암성 위험 가능성이 시사되는 경우, 그 위험은 대개 임상시험 동의서와 시판용 제품 정보에 경고 문구를 넣는 것을 포함한 보호 조치로 환자에서 적절히 관리할 수 있다(주석 6).

If the phototoxicity assessment indicates a potential photocarcinogenic risk, the risk can usually be adequately managed in patients by protective measures including a warning statement in the informed consent for clinical trials and in product information for marketing (Note 6).

중추신경계 활성을 나타내는 약물의 경우, 치료 적응증과 관계없이 남용 가능성 평가가 필요한지 여부를 고려하여야 한다. 비임상시험은 남용 가능성에 대한 임상 평가의 설계, 규제기관의 분류/지정, 제품 정보를 뒷받침하여야 한다. 비임상 남용 가능성 평가의 실시에 관한 지역별 가이드라인 문서가 있으며, 이는 구체적인 남용 가능성 평가 패키지를 설계하는 데 도움이 될 수 있다.

For drugs that produce central nervous system activity, regardless of therapeutic indication, it should be considered whether or not an evaluation of abuse liability is warranted. Nonclinical studies should support the design of clinical evaluations of abuse potential, classification/scheduling by regulatory agencies, and product information. There are regional guidance documents on the conduct of nonclinical abuse liability assessment that can be helpful in designing specific abuse liability packages.

의약품 개발 초기에 수집한 비임상 자료는 남용 가능성의 초기 지표를 파악하는 데 유용할 수 있다. 이러한 초기 지표는 대개 최초 사람 투여 전에 확보되며, 작용 지속시간을 파악하기 위한 PK/PD 프로파일, 알려진 남용 약물과의 화학구조 유사성, 수용체 결합 프로파일, 생체내 비임상시험에서의 행동/임상 징후가 포함된다. 이러한 초기 시험에서 남용 가능성이 드러나지 않으면 비임상 남용 가능성 모델에서의 광범위한 시험은 필요하지 않을 수 있다. 일반적으로 활성물질이 알려진 남용 가능성 양상과 관련된 신호를 보이거나 중추신경계에 대한 새로운 작용 기전을 가진 경우, 대규모 임상시험(예: 제3상)을 뒷받침하기 위하여 추가 비임상시험이 권장된다.

Nonclinical data collected early in the drug development process can be useful in identification of early indicators of abuse potential. These early indicators would typically be available before first human dose and include the PK/PD profile to identify the duration of action, similarity of chemical structure to known drugs of abuse, receptor binding profile, and behavioural/clinical signs from in vivo nonclinical studies. When no abuse potential is apparent from these early studies, extensive testing in nonclinical abuse liability models might not be warranted. Generally, if the active substance shows signals associated with known abuse liability patterns or the active substance has a novel mechanism of action on the central nervous system, further nonclinical studies are recommended to support large clinical trials (e.g., Phase III).

설치류에서의 대사체 프로파일과 약물 활성 표적이 사람과 일치하는 경우, 비임상 남용 가능성 평가는 설치류에서 실시하여야 한다. 비인간 영장류는 사람의 남용 가능성을 예측할 수 있다는 명확한 증거가 있고 설치류 모델이 부적절한 제한적인 경우에만 사용하여야 한다. 남용 가능성을 평가하기 위하여 흔히 약물 변별, 화합물 자가투여, 금단 평가의 세 가지 유형의 시험을 실시한다. 실시하는 경우 약물 변별 시험과 자가투여 시험은 일반적으로 단독 시험으로 수행한다. 금단 평가는 경우에 따라 반복투여 독성시험의 회복군 설계에 포함할 수 있다. 이러한 비임상 남용 평가에는 치료 임상용량에서 얻은 혈장 농도보다 몇 배 높은 혈장 농도를 나타내는 최고용량이 적절한 것으로 본다.

When the metabolite profile and the target for drug activity in rodent are consistent with that of human, the nonclinical abuse liability evaluations should be conducted in rodents. Nonhuman primates should be reserved only for those limited cases where there is clear evidence that they would be predictive of human abuse liability and the rodent model is inadequate. Three types of studies are often completed to evaluate the potential for abuse liability: drug discrimination, self-administration of the compound, and an assessment of withdrawal. When conducted, studies of drug discrimination and self-administration are generally stand-alone. Assessments of withdrawal can sometimes be incorporated within the design of the reversibility arm of a repeated-dose toxicity study. A maximum dose that produces a plasma concentration several-fold higher than that obtained at the therapeutic clinical dose is considered appropriate for these nonclinical abuse assessments.

해당 제품이나 관련 제품에서 얻은 기존 비임상 또는 임상 소견이 특별한 안전성 우려를 시사한 경우, 추가 비임상시험(예: 잠재적 바이오마커 확인, 기전 이해 제공)이 유용할 수 있다.

Additional nonclinical studies (e.g., to identify potential biomarkers, to provide mechanistic understanding) can be useful if previous nonclinical or clinical findings with the product or related products have indicated special safety concerns.

불순물 및 분해산물의 안전성 확인(qualification) 방법은 ICH 가이드라인 Q3A 및 Q3B(참고문헌 12 및 13)에 제시되어 있다. 불순물이나 분해산물의 안전성 확인을 위하여 특정 시험이 필요한 경우, 중대한 새로운 불순물 프로파일을 초래하는 변경(예: 새로운 합성 경로, 제형 성분 간 상호작용으로 생성되는 새로운 분해산물)이 없는 한 일반적으로 이러한 시험은 제3상 전에는 필요하지 않다. 이러한 후자의 경우에는 제2상 또는 그 이후 개발 단계를 뒷받침하기 위하여 적절한 안전성 확인 시험이 필요할 수 있다.

The approaches for qualifying impurities and degradants are outlined in ICH Guidelines Q3A and Q3B (Refs. 12 and 13). If specific studies are warranted to qualify an impurity or degradant, generally these studies are not warranted before Phase III, unless there are changes that result in a significant new impurity profile (e.g., a new synthetic pathway, a new degradant formed by interactions between the components of the formulation). In these latter cases, appropriate qualification studies can be warranted to support Phase II or later stages of development.

이 항은 함께 포장되거나 단일 제형으로 투여되도록 의도된 복합제('고정 제제')를 다룬다. 여기 제시된 원칙은 고정 복합제가 아니더라도 특정 약물과의 병용에 관한 제품 정보 권고를 갖게 될 제품으로서, 그 병용에 관한 임상 정보가 최소한인 제품을 개발할 때에도 적용할 수 있다.

This section covers combination drugs that are intended to be co-packaged or administered in a single dosage form (‘fixed formulation’). The principles outlined can also apply when developing products that will have product information recommendations for co-use with a specific drug, even if not in a fixed combination, and for which there is minimal clinical information regarding the combination.

다루는 복합제는 (1) 2개 이상의 후기 단계 물질(상당한 임상 경험(즉, 제3상 시험 및/또는 시판 후)이 있는 화합물로 정의), (2) 1개 이상의 후기 단계 물질과 1개 이상의 초기 단계 물질(제한적인 임상 경험(즉, 제2상 시험 이하)이 있는 화합물로 정의), 또는 (3) 2개 이상의 초기 단계 물질로 구성될 수 있다.

Combinations covered might involve: (1) two or more late stage entities (defined as compounds with significant clinical experience (i.e., from Phase III studies and/ or post marketing)); (2) one or more late stage entity(ies) and one or more early stage entities (defined as compounds with limited clinical experience (i.e., Phase II studies or less)); or (3) more than one early stage entity.

2개의 후기 단계 물질로 구성되고 병용 투여에 관한 임상 경험이 충분한 대부분의 복합제의 경우, 중대한 독성학적 우려(예: 유사한 표적기관 독성)가 없는 한 임상시험이나 시판을 뒷받침하기 위한 복합 독성시험은 일반적으로 권장되지 않는다. 이러한 우려는 안전역과 사람에서 이상반응을 모니터링할 수 있는 능력에 따라 달라질 수 있다. 중대한 독성학적 우려 사유를 다루기 위하여 시험을 실시하는 경우, 일반적으로 해당 복합제로 임상시험을 수행하기 전에 그 시험을 완료하여야 한다.

For most combinations which involve two late stage entities and for which there is adequate clinical experience with co-administration, combination toxicity studies would generally not be recommended to support clinical studies or marketing unless there is significant toxicological concern (e.g., similar target organ toxicity). This concern would be modified depending on the margins of safety and the ability to monitor the adverse effects in humans. If a study is being conducted to address a cause for significant toxicological concern it should generally be completed before carrying out clinical studies with the combination.

병용 투여에 관한 임상 경험이 충분하지 않은 2개의 후기 단계 제품이지만 이용 가능한 자료에 근거한 중대한 독성학적 우려 사유가 없는 경우, 소규모의 비교적 단기간 임상시험(예: 최대 3개월의 제2상 시험)을 뒷받침하기 위한 비임상 복합 시험은 일반적으로 권장되지 않는다. 그러나 대규모 또는 장기 복합제 임상시험 전과 시판을 위해서는 비임상 복합 시험이 권장된다.

Where there are two late stage products for which there is not adequate clinical experience with co-administration, but there are no causes for significant toxicological concern based on the available data, nonclinical combination studies generally are not recommended to support small-scale, relatively short-duration clinical studies (e.g., Phase II studies of up to 3 months duration). Nonclinical combination studies, however, are recommended before large-scale or long-term combination trials, as well as for marketing.

초기 단계 물질과 임상 경험이 있는 후기 단계 물질의 복합제로서 중대한 독성학적 우려가 없는 경우, 최대 1개월 기간의 임상적 개념증명 시험을 뒷받침하기 위한 복합 독성시험은 권장되지 않는다. 복합제 임상시험 기간은 개별 물질의 임상 경험 기간보다 길지 않아야 한다. 그 이후 단계 또는 더 장기간의 임상시험은 비임상 복합 독성시험으로 뒷받침하여야 한다.

For combinations of an early stage entity(ies) with clinical experience with a late stage entity(ies), for which there is no significant toxicological concern, combination toxicity studies are not recommended to support clinical proof-of-concept studies of up to one-month duration. The clinical study of the combination should not be longer than the clinical experience of the individual entities. Later stage or longer duration clinical studies should be supported by a nonclinical combination toxicity study.

2개의 초기 단계 물질의 복합제의 경우, 임상시험을 뒷받침하기 위하여 비임상 복합 독성시험이 권장된다.

For combinations of two early stage entities, nonclinical combination toxicity studies are recommended to support clinical trials.

개별 물질에 대하여 완전한 비임상 개발 프로그램이 수행되고 있고 복합제 임상시험을 뒷받침하기 위하여 비임상 복합 독성시험이 필요한 경우, 복합 시험 기간은 임상시험 기간과 같게 하되 최대 90일로 한다. 90일 복합 독성시험은 시판도 뒷받침할 수 있다. 예정 임상 사용 기간에 따라서는 더 짧은 기간의 복합 독성시험으로도 시판을 뒷받침할 수 있다.

Provided complete nonclinical development programs are being conducted on the individual entities and a nonclinical combination toxicity study is warranted to support combination clinical trials, the duration of the combination study should be equivalent to that of the clinical trial, up to a maximum duration of 90 days. A 90-day combination toxicity study would also support marketing. A combination toxicity study of shorter duration can also support marketing, depending on the duration of the intended clinical use.

복합제의 특성분석을 위하여 권장되는 비임상시험의 설계는 개별 물질의 약리학적·독성학적·PK 프로파일, 치료 적응증, 예정 환자 집단, 이용 가능한 임상 자료에 따라 달라진다.

The design of the nonclinical studies recommended to characterize the combination will depend on the pharmacological, toxicological and PK profiles of the individual entities, the treatment indication(s), the intended patient population, and the available clinical data.

복합 비임상시험은 일반적으로 관련성 있는 1종의 동물로 한정하여야 한다. 예상하지 못한 독성이 확인되면 추가 시험이 적절할 수 있다.

Combination nonclinical studies should generally be limited to a single relevant species. If unexpected toxicity is identified, additional testing can be appropriate.

개별 물질에 대하여 완전한 비임상 개발 프로그램을 수행하지 않는 경우, 개별 물질이 복합 사용만을 목적으로 하는 것이라면 복합제만으로 완전한 비임상 독성 프로그램을 수행하는 것이 적절할 수 있다.

When complete nonclinical development programs are not conducted on the individual entities, then a complete nonclinical toxicology program with the combination only can be appropriate, provided that the individual agents are only intended for use in combination.

개별 물질이 현행 기준에 따라 시험된 경우, 임상시험이나 시판을 뒷받침하기 위한 복합 유전독성시험, 안전성약리시험 또는 발암성시험은 일반적으로 권장되지 않는다. 환자 집단에 WOCBP가 포함되고 개별 물질 시험에서 배·태자 위험을 시사하는 소견이 나타난 경우에는 이미 사람에 대한 잠재적 발생 위해가 확인되었으므로 복합 시험이 권장되지 않는다. 비임상 배·태자 시험에서 어느 물질도 사람에 대한 잠재적 발생 위험을 나타내지 않은 경우, 개별 성분의 특성에 근거하여 그 조합이 사람에게 위해를 일으킬 수 있다는 우려가 없는 한 복합 시험은 권장되지 않는다. 개별 물질은 배·태자 시험을 거쳤으나 복합제의 배·태자 시험이 필요한 경우, 복합제 시험은 품목허가 신청을 뒷받침하기 위하여 확보되어 있어야 한다.

Combination genotoxicity, safety pharmacology, or carcinogenicity studies generally are not recommended to support clinical trials or marketing if the individual agents have been tested according to current standards. In those cases where the patient population includes WOCBP and studies with the individual agent(s) have shown findings indicative of embryo-fetal risk, combination studies are not recommended as a potential human developmental hazard has already been identified. If nonclinical embryo-fetal studies have indicated that neither agent poses a potential human developmental risk, combination studies are not recommended unless concerns exist, based on the properties of individual components, that their combination could give rise to a hazard for humans. In circumstances when the individual agents have been tested in embryo-fetal studies but embryo-fetal studies of the drug combination are warranted, the study(ies) of the combination should be available to support the marketing application.

의약품의 인체 임상시험 실시를 위한 비임상 안전성 시험 시기의 조화에서 이미 상당한 진전이 이루어졌으며 그 내용은 이 가이드라인에 상세히 기술되어 있다고 인정된다. 그러나 몇몇 분야에서는 차이가 남아 있다. 규제당국과 업계는 이러한 차이를 계속 검토하고 의약품 개발 과정을 더욱 개선하기 위해 노력할 것이다.

It is recognised that significant advances in harmonisation of the timing of nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals have already been achieved and are detailed in this guideline. However, differences remain in a few areas. Regulators and industry will continue to consider these differences and work towards further improving the drug development process.

주석 1: 이 문서에서 "노출"은 일반적으로 군 평균 AUC를 의미한다. 일부 상황(예: 해당 화합물 또는 화합물 계열이 급성 기능적 심혈관계 변화 또는 중추신경계 관련 임상 징후를 일으키는 것으로 알려진 경우)에서는 노출 배수를 AUC가 아닌 군 평균 Cmax 값에 근거하는 것이 적절할 수 있다.

Note 1: In this document “exposure” generally means group mean AUC. In some circumstances (e.g., if the compound or compound class is known to produce acute functional cardiovascular changes or central nervous system-related clinical signs) it might be appropriate to base the exposure margin on group mean Cmax values rather than AUC.

주석 2: 최소 2주 기간의 반복투여 독성시험(일반적으로 설치류)에서 정소와 난소에 대한 철저한 표준 병리조직학적 검사로 수컷 및 암컷 수태능을 평가하는 것은 수컷 및 암컷 생식기관에 대한 독성 영향을 검출하는 데 수태능 시험만큼 민감한 것으로 간주된다(참고문헌 3, 15, 16).

Note 2: An assessment of male and female fertility by thorough standard histopathological examination on the testis and ovary in a repeated-dose toxicity study (generally rodent) of at least 2-week duration is considered to be as sensitive as fertility studies in detecting toxic effects on male and female reproductive organs (Refs. 3, 15, 16).

주석 3: 매우 효과적인 피임법이란 일관되고 올바르게 사용할 때 단독으로 또는 병용하여 낮은 실패율(즉, 연간 1% 미만)을 나타내는 방법으로 정의된다. 호르몬 피임법을 사용하는 피험자의 경우, 평가 대상 제품과 그 제품이 피임제에 미칠 수 있는 영향에 관한 정보를 다루어야 한다.

Note 3: Highly effective methods of birth control are defined as those, alone or in combination, that result in a low failure rate (i.e., less than 1% per year) when used consistently and correctly. For subjects using a hormonal contraceptive method, information regarding the product under evaluation and its potential effect on the contraceptive should be addressed.

주석 4: 이 목적에 유용한 예비 배·태자 시험은 적절한 용량 단계를 갖추고, 태자 생존율, 체중 및 외형·내장 검사에 대한 평가를 포함하며, 군당 최소 6마리의 모체를 사용하고, 기관형성기 동안 모체에 투여하는 시험이다. 이 예비 비임상시험은 자료 수집 기록을 즉시 이용할 수 있는 높은 수준의 과학적 기준에 따라 또는 GLP 조건에서 실시하여야 한다.

Note 4: A preliminary embryo-fetal study useful for this purpose is one with adequate dose levels; that includes assessment of fetal survival, body weight and external and visceral examinations; that uses a minimum of six dams per group; and that has dams treated over the period of organogenesis. This preliminary nonclinical study should be conducted under high-quality scientific standards with data collection records readily available or under GLP conditions.

주석 5: 처음 임신을 시도하는 여성의 임신율은 월경 주기당 약 17%이다. 가임여성(WOCBP)을 대상으로 실시한 제3상 시험에서 추정한 임신율은 월경 주기당 <0.1%로 관찰되었다. 이들 시험 동안 피험자에게 임신을 피하도록 권장하였고 임신을 방지하기 위한 조치를 시행하였다. 그 이전의 제2상 시험에서 얻은 조사 정보는 임신율이 제3상 시험보다 낮았음을 시사하지만, 등록된 여성 수가 제한적이어서 추가 감소 정도는 추정할 수 없었다. 위의 제3상 경험에 근거하면, WOCBP 150명을 3개월간 등록하는 제2상 시험은 개발 중인 의약품당 0.5건보다 훨씬 적은 임신을 초래할 것으로 추정된다.

Note 5: The pregnancy rate of women initially attempting to become pregnant is ~17% per menstrual cycle. Pregnancy rates estimated from Phase III studies conducted in WOCBP were observed to be <0.1% per menstrual cycle. During these studies, subjects were encouraged to avoid pregnancy and measures were instituted to prevent pregnancy. Survey information from earlier Phase II studies suggests that the pregnancy rates were lower than in Phase III studies but the extent of further reduction could not be estimated due to the limited number of women enrolled. Based on the above Phase III experience, Phase II trials enrolling 150 WOCBP for 3 months are estimated to result in significantly less than 0.5 pregnancies per pharmaceutical under development.

주석 6: 현재 이용 가능한 모델(예: 무모 설치류)을 사용한 설치류 광발암성 시험은 의약품 개발을 뒷받침하는 데 유용하지 않은 것으로 간주되며 일반적으로 권장되지 않는다. 광독성 평가에서 광발암성 위험 가능성이 시사되고 적절한 시험법이 이용 가능해지면, 그 시험은 통상 시판 전에 완료하여야 하며 그 결과를 인체 위해성 평가에서 고려하여야 한다.

Note 6: Testing for photocarcinogenicity in rodents using currently available models (e.g., hairless rodent) is not considered useful in support of pharmaceutical development and generally is not recommended. If the phototoxicity assessment suggests a potential photocarcinogenic risk and an appropriate assay becomes available, the study should usually be completed before marketing and the results should be considered in the human risk assessment.