M3(R2) 가이드라인의 이행을 돕기 위해 ICH 전문가들은 다음과 같이 일련의 질의응답(Q&A)을 마련하였다.

In order to facilitate the implementation of the M3(R2) Guideline, the ICH Experts have developed a series of Q&As:

일반적으로 노출 배수는 동물의 경우 시험한 최고 용량에서, 사람의 경우 예상 치료 노출에서의 군/코호트 평균 혈중농도-시간 곡선하면적(Area Under the Curve, AUC) 값을 사용하여 계산하여야 한다. 일부 특수한 경우에는 해당 화합물 계열에 관한 사전 지식에 근거하여 Cmax에 기초한 노출 한도도 적절할 수 있다(예: 해당 약물이 발작을 일으킬 수 있다고 의심되는 경우).

Generally, the exposure margins should be calculated using the group/cohort mean Area Under the Curve (AUC) values for animals at the highest dose tested and for humans at the anticipated therapeutic exposure. In some special cases, based on prior knowledge of the compound class, exposure limits based on Cmax might also be appropriate (e.g., if it is suspected that the drug could cause seizures).

50배 접근법을 사용하는 경우, 독성시험의 고용량은 제2상 및 제3상 시험에 제안된 최고 용량에서 예상되는 임상 노출 대비 50배의 노출 배수가 나오도록 선정하여야 한다. 미국 내 제3상 시험에 대한 예외(ICH M3(R2) 1.5항)와 질문 2 및 질문 3에 대한 답변을 참조한다. 제1상 임상시험에서는 일반적으로 치료 노출을 초과하게 되므로 더 작은 배수가 적절하다는 점이 인정된다(예를 들어 질문 2 및 질문 3에 대한 답변 참조).

Using the 50-fold approach, the high dose in the toxicity studies should be selected to produce a 50-fold exposure margin over the anticipated clinical exposure at the highest dose proposed for phase II and III studies; see exception for phase III trials in the United States (Section 1.5 of ICH M3(R2)) and answers to Question 2 and Question 3. For phase I clinical trials it is recognized that the therapeutic exposure generally will be exceeded and smaller margins are appropriate (for example, see answers to Question 2 and Question 3).

이 상황에서 임상 용량을 동물시험 최대 노출의 1⁄50까지 증량하였고 자원자/환자에서 투여와 관련된 이상반응이 관찰되지 않았다면, 단기 임상시험(예: 14일)의 경우 임상 용량을 동물시험 최대 노출의 1⁄10 또는 사람에서 이상반응을 일으키는 용량 중 먼저 도달하는 쪽까지 신중하게 추가 증량할 수 있다. 이는 타당한데, 탐색적 임상시험 접근법 4(최대내성용량(Maximum Tolerated Dose, MTD) 평가를 목적으로 하지 않음)가 동일한 최초 인체 투여(First-In-Human) 근거 독성시험으로 무독성량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) 노출의 1⁄10까지 14일 투여를 뒷받침하기 때문이다.

In this situation, if the clinical dose is escalated to 1⁄50th of the maximum exposure in the animal studies and no treatment-related adverse effects are noted in volunteers/patients, for short-term clinical studies (e.g., 14 days duration) the clinical dose could be cautiously further escalated up to 1⁄10th of the maximum exposure in the animal studies, or to a dose that produces adverse effects in humans, whichever occurs first. This is reasonable because exploratory trials Approach 4 (not intended to evaluate an Maximum Tolerated Dose (MTD)) supports dosing for 14 days up to 1⁄10th the No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) exposure with the same First-In-Human enabling toxicity studies.

임상시험에서 용량은 독성시험에서 확인된 유해 소견에 대한 NOAEL에 근거하여 증량할 수 있다. 이 경우 임상 용량은 50배 배수로 제한해서는 안 되며, 표준적인 위해성 평가 접근법(예: 소견의 회복 가능 여부 및/또는 모니터링 가능 여부, 적응증의 중증도, 임상시험에서의 이상반응 등)에 근거하여야 한다. 미국 내 제3상 시험에 대한 예외(ICH M3(R2) 1.5항)에 유의한다.

Doses might be escalated in the clinical studies based on the NOAEL for the adverse findings identified in the toxicity studies. The clinical doses should not be limited by the 50-fold margin in this case but should be based on standard risk assessment approaches (e.g., whether the findings are reversible and/or monitorable, the severity of the indication, adverse effects in clinical studies, etc.). Note the exception for phase III trials in the United States (Section 1.5 of ICH M3(R2)).

그렇다. 50배 노출 배수 한계용량은 저분자에만 적용된다. ICH M3(R2)의 적용 범위 항에 기술된 바와 같이, 이 가이드라인은 생물의약품에 대해서는 임상 개발 대비 비임상시험의 시기에 관해서만 적용된다. 생물의약품의 비임상시험 고용량 선정은 저분자의 경우와 다르다(ICH S6(R1) 참조).

Yes, the 50-fold margin of exposure limit dose applies to small molecules only. As stated in the scope section of ICH M3(R2), this Guideline only applies to biologics with regard to timing of nonclinical studies relative to clinical development. High dose selection for nonclinical studies of biologics is different from that for small molecules (see ICH S6(R1)).

MFD는 투여 용량을 최대화하기보다는 독성시험에서 노출을 최대화하고자 하는 용량이어야 한다. 다만 투여할 수 있는 제제 부피는 시험 동물종의 해부학적·생리학적 특성과 제제의 성질에 근거하여야 하며, MFD에 영향을 줄 수 있다. 또한 제제의 화학적·물리적 안정성은 독성시험에 사용하기에 적합한지를 판단하는 중요한 기준이며, MFD 결정을 위한 부형제(vehicle) 선택을 제한할 수 있다. 정맥내 투여와 같은 일부 투여경로에서는 용해도 한계가 용량을 제한할 수 있다. 흡입이나 경구 같은 일부 다른 투여경로에서는 용해도 한계만으로는 통상 MFD의 타당성을 입증하기에 충분하지 않은 것으로 본다. 동물에 투여하기 전에 다양한 성질(예: 수성 및 비수성, 여러 점도)을 갖는 시험물질의 여러 제제의 특성을 조사하여야 한다.

The MFD should be a dose that attempts to maximize exposure in toxicity studies, rather than maximize the administered dose. However, formulation volumes that can be administered should be based on anatomical and physiological attributes of the test species and properties of the formulation, and can impact the MFD. In addition, the chemical and physical stability of the formulation are important criteria for suitability for use in toxicity studies and could limit the selection of vehicles for determining the MFD. Solubility limits can restrict the dose for some routes, such as intravenous. Solubility limits are not usually considered sufficient to justify the MFD for some other routes of administration, such as inhalation or oral. The characteristics of multiple formulations of the test article, with a range of properties (e.g., aqueous and non-aqueous and various viscosities), should be investigated prior to dosing in animals.

가장 유망한 제제(일반적으로 3개)를 동물에서 평가하여 최대 노출을 내는 제제를 결정하여야 한다. 사용하는 부형제는 사용 조건에서 유의한 독성을 일으키지 않는다는 확신을 줄 수 있도록 과학 문헌에서 특성이 잘 알려져 있거나 경험(의뢰자 또는 규제기관 정보)에 근거하여 선정하여야 한다.

The most promising formulations (generally three) should be evaluated in animals to determine that which produces maximal exposure. The vehicles used should be well characterized in the scientific literature or selected based on experience (sponsor or regulatory agency information) to provide confidence that they will not cause significant toxicity under conditions of use.

일반독성시험의 고용량 선정에 관한 가이드라인은 의약품 개발 체계의 기간이나 복잡성과 관계없이 적용된다. 미국에서 제3상 시험을 뒷받침하기 위한 권고사항(ICH M3(R2) 1.5항 참조)에 따라, 독성을 확인하기 위해 MTD, MFD 또는 한계용량까지의 용량에 대한 평가를 수행하여야 한다.

The guidelines for high dose selection for general toxicity studies apply irrespective of the length or complexity of the drug development paradigm. In accord with the recommendation to support phase III studies in the United States (see Section 1.5 of ICH M3(R2)), an assessment of doses up to an MTD, MFD or limit dose should be conducted in an attempt to identify toxicity.

전신 노출을 의도한 모든 약물(경피 포함)에는 50배 접근법이 적절한 것으로 본다. 국소 효과를 의도한 국소 적용 약물의 경우, 국소 독성시험의 고용량은 일반적으로 MFD 또는 MTD에 근거하여야 하며, 임상에서 도달하는 것에 비해 높은 국소 농도나 높은 전신 노출에 도달하지 못할 수 있다. 이 경우 50배 전신 배수는 관련이 없다.

For any drug intended to provide systemic exposure (including transdermal) the 50-fold approach is considered appropriate. For topical drugs intended to produce local effects, the high dose in topical toxicity studies should generally be based on the MFD or MTD and might not achieve high local concentrations or high systemic exposures compared to those achieved clinically. In this case, a 50-fold systemic margin is not relevant.

전신 작용을 의도한 흡입 약물의 경우, 흡입 독성시험의 고용량은 임상 전신 노출의 50배 이상인 AUC 값을 내고 계산된 폐 침착 용량 대비 10배의 배수를 내는 용량으로 할 수 있다. 폐에서 국소적으로 작용하도록 설계된 흡입 약물의 경우, 고용량은 계산된 임상 폐 침착 용량의 50배에 해당하는 계산된 폐 침착 용량에 도달하고, 임상 용량에서 사람이 도달한 AUC 대비 10배의 배수를 내는 용량으로 할 수 있다.

For inhaled drugs with intended systemic action, the high dose in an inhalation toxicity study could be one that produces an AUC value of greater than or equal to 50-fold the clinical systemic exposure and a 10-fold margin over the calculated deposited lung dose. For inhaled drugs that are designed to work locally in the lung, the high dose could be one that achieved a calculated deposited lung dose of 50 times the calculated clinical deposited lung dose and produced a 10-fold margin over the AUC achieved in humans at the clinical dose.

최고 용량을 제한하기 위해 노출 배수에 의존하는 유사한 원칙은 독성이 예상되지 않는 유약동물 독성시험과 같은 일부 다른 유형의 독성시험에도 적용할 수 있을 것이다. 생식독성시험의 최고 용량에 50배 배수를 사용하는 것은 다루어지지 않았다. 다만 현행 ICH 지침은 고용량 모체 동물에서 최소한의 독성이 유발될 것으로 기대한다고 기술하고 있으며, 다른 요인도 용량을 제한할 수 있다(ICH S5(R2) 참조).

Similar principles of reliance on exposure margins to limit the top dose should be applicable to some other types of toxicity testing, such as juvenile animal toxicity studies where toxicity is not anticipated. Use of a 50-fold margin for top doses in reproductive toxicity studies has not been addressed; however, current ICH guidance states that minimal toxicity is expected to be induced in the high-dose dams although other factors can also limit the dose (see ICH S5(R2)).

임상 용량은 한계용량 또는 MFD에서 가장 낮은 노출을 보이는 동물종에서 관찰된 혈장 AUC 노출의 ½에 해당하는 노출을 내는 용량까지 보수적으로 증량할 수 있다. 이 임상 노출에서 사람에게 이상반응이 없다면, 위해성/유익성을 고려하여 신중한 추가 증량이 정당화될 수 있다.

The clinical dose could be conservatively escalated up to one that produced a plasma AUC exposure of ½ that seen in the animal species that gives the lowest exposure at the limit dose or MFD. If there are no adverse effects in humans at this clinical exposure, further careful escalation might be justified based on risk/benefit considerations.

"유의하게 높은"이라는 용어는 통계적으로 높은 수준을 의미하려는 것이 아니다. 독성동태 평가에서는 일반적으로 (평균) AUC에서 2배 이상의 차이를 의미 있는 것으로 본다. 따라서 동물 노출이 사람에서 관찰된 노출의 50% 이상이면 일반적으로 대사체 독성의 특성분석이 적절한 것으로 볼 것이다. 일부 경우, 예를 들어 대사체가 사람 총 노출의 대부분을 차지하는 경우에는 동물에서의 대사체 노출이 사람에서의 노출을 초과하는 것이 적절하다(질문 12도 참조). 이 경우에는 해당 대사체가 사람 노출의 대부분을 차지하므로 동물에서 대사체에 대한 더 높은 노출을 확보하는 것이 중요하다.

The term "significantly greater" is not meant to imply a statistically greater level. Differences of ≥ 2 fold in (mean) AUC are generally considered meaningful in toxicokinetic evaluations. Thus, characterization of metabolite toxicity would generally be considered adequate when animal exposure is at least 50% the exposure seen in humans. In some cases, for example when a metabolite composes the majority of the total human exposure, it is appropriate for exposure to the metabolite in animals to exceed that in humans (see also Question 12). In this latter case it is important to achieve a higher exposure to the metabolite in animals because this metabolite constitutes the bulk of human exposure.

10% 기준은 사람 대사체가 측정된 약물 및 대사체 총 노출의 10%를 초과하는 경우를 말하며, 통상 군 평균 AUC(예: AUC_0-inf)에 근거한다.

The 10% threshold refers to when a human metabolite comprises greater than 10% of the measured total exposure to drug and metabolites, usually based on group mean AUC (e.g., AUC_0-inf).

일반독성 평가에 사용하는 동물종 1종, 발암성 평가가 필요한 경우 발암성시험에 사용하는 동물종 1종(발암성 평가가 필요하지 않은 경우에는 생체내 소핵시험에 사용하는 동물종 1종), 그리고 배·태자 발생시험에 사용하는 동물종 1종에서 대사체에 대한 적절한 노출을 확보하는 것이 중요하다.

It is important to have adequate exposure to the metabolite in one species used in the general toxicity evaluation, one species used in a carcinogenicity study when carcinogenicity evaluation is warranted (or one species used in an in vivo micronucleus study when carcinogenicity evaluation is not warranted), and one species used in an embryo-fetal development study.

이 주제는 ICH M3(R2)의 적용 범위를 벗어난다.

This topic is outside the scope of ICH M3(R2).

대사체가 총 약물 관련 노출의 10%인지에 대한 평가는 사람 단회투여 자료에 근거할 수 있다. 비방사성 표지 방법으로 모든 대사체의 AUC를 측정하는 것은 일반적으로 실행 가능하지 않으며, 특히 대사체가 많은 약물의 경우 더욱 그러하다. 이러한 경우 단회투여 방사성 표지 시험은 사람의 총 약물 관련 노출에 대한 합리적인 추정치를 제공하며, 대사체가 10%를 초과하는지 계산하기 위한 적절한 근거가 된다. (비방사성 표지 방법에서 대사체가 모약물 또는 어느 약물 관련 성분의 10% 미만으로 나타나면, 그 대사체는 총 약물 관련 물질의 10%를 넘을 수 없다.

An evaluation of whether a metabolite is 10% of the total drug-related exposure can be based on single dose data in humans. It is not generally feasible to measure AUC of all metabolites by non-radiolabeled methods, particularly for those drugs that have many metabolites. In such cases, a single dose radiolabeled study provides a reasonable estimate of human total drug-related exposure and is an adequate basis for calculating whether a metabolite exceeds 10%. (A metabolite can not be more than 10% of the total drug-related material if non-radiolabeled methods indicate that a metabolite is less than 10% of the parent or of any drug-related component(s).

예를 들어 P+M₁+M₂+…M_n = 총합일 때, M₁이 P의 10% 미만이거나 M₁이 어느 M의 10% 미만이면 M₁은 총합의 10% 미만이다. 이 경우 해당 대사체에 대한 추가 평가는 필요하지 않다.)

For example, P+M₁+M₂+…M_n = total; if M₁ is less than 10% of P or M₁ is less than 10% of any M then M₁ is less than 10% of the total. In this case, no further assessment of that metabolite is warranted.)

개발 중에 통상 사람 반복투여 시험에서 수집되는 노출 자료가 대사체의 항정상태 수준이 10%를 초과함을 나타내면, 해당 대사체에 대한 추가 비임상 평가를 고려하여야 한다.

If during development exposure data normally collected from multiple dose human studies indicate that steady state levels of a metabolite exceed 10%, then additional nonclinical evaluation of the metabolite should be considered.

일반적으로 비임상시험과 단회투여 임상시험의 노출 자료를 비교하여 추가적인 대사체 독성 특성분석이 필요한지 결정할 수 있다. 반복투여 후에만 사람에서 약물 관련 물질의 10%를 초과하는 것으로 확인된 대사체의 경우, 노출 배수의 적절성을 평가하는 데 항정상태 수준(임상 및 비임상)을 사용하여야 한다.

Generally, exposure data from nonclinical studies and single dose clinical studies can be compared to determine if further metabolite toxicity characterization is warranted. For those metabolites that have been determined to exceed 10% of drug-related material in humans only after repeated dosing, steady state levels (clinical and nonclinical) should be used to assess the adequacy of the exposure margins.

모약물과 대사체가 MTD에서 동물에서 관찰되는 표적장기 독성 프로파일에 기여하므로, 우려되는 독성을 사람에서 적절히 모니터링할 수 있고 허용할 수 없는 위험을 초래하지 않는다는 전제하에, 종간 노출 비교는 동물의 MTD와 치료 용량에서의 사람 최대 노출을 비교하여 수행하여야 한다. MTD에서의 독성을 사람에서 모니터링할 수 없거나 허용할 수 없는 위험을 초래한다면, 노출 비교는 우려되는 독성에 대한 NOAEL에서 수행하여야 한다.

Because the parent drug and metabolites contribute to the target organ toxicity profile observed in animals at the MTD, the exposure comparisons across species should be conducted at the MTD in the animal compared to the maximum exposure in humans at the therapeutic dose, assuming the toxicity of concern can be adequately monitored in humans and does not pose an unacceptable risk. If the toxicity at the MTD is not monitorable in humans or poses an unacceptable risk, then the exposure comparison should be conducted at the NOAEL for the toxicity of concern.

ICH M3(R2) 3항 첫째 문단에 기술된 바와 같이, 동물과 사람에 대한 시험관내 대사 자료는 사람 대상 임상시험을 시작하기 전에 평가하여야 한다. 시험 동물종과 사람에서의 생체내 대사 자료는 다수의 시험대상자를 노출시키거나 장기간 투여하기 전(일반적으로 제3상 전)에 확보되어 있어야 한다.

As described in Section 3, Paragraph 1 of ICH M3(R2), in vitro metabolism data for animals and humans should be evaluated before initiating human clinical trials. Data on in vivo metabolism in test species and humans should be available before exposing large numbers of human subjects or treating for long duration (generally before Phase III).

비교적 드문 예외가 있기는 하지만, 대부분의 글루타티온 포합체는 반응성 대사체와의 포합으로 형성되어 독성학적 우려가 없는 배설 대사체가 된다. 대부분의 글루쿠론산 포합체는 우려 대상이 아니며, 화학적 재배열을 일으키는 것(예: 반응성 아실 글루쿠론산 포합체)은 예외이다. 화학적 반응성이 높은 대사체는 독성학적 우려가 있지만, 반감기가 짧아 일반적으로 혈장에 축적되지 않는다. 일반적으로 반응성이 높은 대사체는 불안정하므로 독립적으로 시험하는 것이 실행 가능하지 않으나, 약물의 전체 비임상 독성에 기여하는 것으로 간주한다.

Although there are relatively rare exceptions, most glutathione conjugates are formed by conjugation with reactive metabolites to form excretory metabolites that are not of toxicological concern. Most glucuronides are not of concern, except those that undergo chemical rearrangement (e.g., reactive acyl glucuronides). Highly chemically reactive metabolites, while of toxicologic concern, do not generally accumulate in plasma due to their short half-life. Generally, it is not feasible to test highly reactive metabolites independently because of their instability, but they are assumed to contribute to the overall nonclinical toxicity of the drug.

안전성약리 평가변수를 평가하는 임상시험은 일반적으로 제1상 중에 수행한다. 이들 평가변수는 대사체의 완전한 특성분석이 수행되기 전에 이미 사람에서 평가되었을 것이다. 따라서 대사체의 특성분석을 위한 비임상 안전성약리시험은 일반적으로 필요하지 않다. 다만 모약물에 대한 비임상시험에서 예측되지 않은 안전성약리 신호가 사람에서 관찰되면, 기전을 더 잘 이해하기 위해 해당 사람 대사체에 대한 추가 안전성약리시험을 고려할 수 있다(ICH S7A 및 S7B 참조).

Clinical studies assessing safety pharmacology endpoints are generally conducted during Phase I. These endpoints will have already been assessed in humans before a full characterization of the metabolites is conducted. Therefore, nonclinical safety pharmacology studies are generally not warranted for the characterization of metabolites. However, if a safety pharmacology signal is seen in humans that was not predicted by nonclinical studies with the parent then additional safety pharmacology studies of these human metabolites can be considered to better understand the mechanism (see ICH S7A and B).

시험관내 생화학적 정보에는 표준적인 시험관내 대사 평가(예: CYP 저해, PXR 활성화 시험 등)가 포함된다. 여기에는 간 마이크로솜/간세포를 이용한 시험이나 약물 수송체를 통한 잠재적 상호작용에 관한 시험이 포함될 수 있다.

In vitro biochemical information includes standard in vitro metabolic evaluation (e.g., CYP inhibition, PXR activation assays, etc.). It can include studies with hepatic microsomes/hepatocytes or studies on potential interactions via drug transporters.

이 정도의 세부사항은 일반적으로 ICH M3(R2)의 범위를 벗어나며, 시험 설계는 규제기관과 협의하여 과학적 판단에 따라 사례별로 고려하여야 한다. 다른 질문에 대한 답변(예: 질문 3 및 9)도 참조한다.

This level of detail is generally out of scope for ICH M3(R2); study design should be considered on a case-by-case basis using scientific judgment in consultation with regulatory agencies. Also see answers to other Questions (e.g., Questions 3 and 9).

이 지침은 전구약물을 구체적으로 다루지 않는다. 동물종이 사람과 유사하게 전구약물을 활성 대사체로 전환한다면, ICH M3(R2)에서 권장하는 표준 시험 접근법을 사용할 수 있다. 동물종에서 활성 대사체가 충분히 생성되지 않는다면, 독성학적 평가의 대상 분자는 활성 대사체이며, 따라서 대사체에 대해 권장되는 것 이상의 추가 시험이 적절할 수 있다. 이 경우 활성 대사체에 대한 비임상시험의 시기는 3항에 제시된 대사체 시험 시기가 아니라 ICH M3(R2)에 제시된 일반적인 일정에 따라야 한다.

The guidance does not specifically address prodrugs. If the animal species converts the prodrug to the active metabolite similarly to humans, then a standard testing approach as recommended in ICH M3(R2) can be used. If the active metabolite is not adequately produced in the animal species, then the target molecule for toxicologic evaluation is the active metabolite and therefore additional testing beyond that recommended for metabolites can be appropriate. Timing of the nonclinical testing of the active metabolite in this case should follow the general timelines as outlined in ICH M3(R2) rather than the timing indicated for metabolite testing in Section 3.

ICH M3(R2)는 1.4항 일반 원칙에서 다음과 같이 기술한다. “비임상 안전성 평가의 목표에는 일반적으로 표적장기, 용량 의존성, 노출과의 관계, 그리고 적절한 경우 잠재적 회복성 측면에서 독성 영향의 특성분석이 포함된다.”

ICH M3(R2) states the following in Section 1.4, General Principles: “The goals of the nonclinical safety evaluation generally include a characterization of toxic effects with respect to target organs, dose dependence, relationship to exposure, and, when appropriate, potential reversibility.”

비임상시험에서 임상적으로 유해한 영향을 줄 가능성이 있는 중대한 독성이 있는 경우, 독성의 회복 가능성(즉, 원래 또는 정상 상태로의 복귀)에 대한 평가를 제공하여야 한다. 이 평가는 회복성 시험이나 과학적 평가에 근거할 수 있다.

Evaluation of the potential for reversibility of toxicity (i.e., return to the original or normal condition) should be provided when there is severe toxicity in a nonclinical study with potential adverse clinical impact. The evaluation can be based on a study of reversibility or on a scientific assessment.

회복성에 대한 과학적 평가에는 병리학적 병변의 범위와 중증도, 영향을 보이는 장기계의 재생 능력, 해당 영향을 일으키는 다른 약물에 관한 지식이 포함될 수 있다. 따라서 유해 영향의 회복 여부를 결론짓는 데 회복군이나 회복시험이 항상 필수적인 것은 아니다. 완전한 회복을 입증하는 것은 필수적이지 않은 것으로 본다. 회복 경향(발생률 또는 중증도의 감소)과 이것이 결국 완전한 회복으로 진행될 것이라는 과학적 평가로 일반적으로 충분하다. 완전한 회복이 예상되지 않는다면 이를 임상 위해성 평가에서 고려하여야 한다.

The scientific assessment of reversibility can include the extent and severity of the pathologic lesion, the regenerative capacity of the organ system showing the effect and knowledge of other drugs causing the effect. Thus, recovery arms or studies are not always critical to conclude whether an adverse effect is reversible. The demonstration of full reversibility is not considered essential. A trend towards reversibility (decrease in incidence or severity), and scientific assessment that this would eventually progress to full reversibility, are generally sufficient. If full reversibility is not anticipated, this should be considered in the clinical risk assessment.

과학적 평가로 독성의 회복 여부를 예측할 수 없고 다음에 해당하는 경우에는 일반적으로 투여 종료 후 휴약 기간을 포함하는 독성시험이 필요하다.

A toxicity study that includes a terminal non-dosing period is generally warranted if a scientific assessment cannot predict whether the toxicity will be reversible and if:

투여 종료 후 휴약 기간을 포함하는 독성시험은 독성이 다음에 해당하는 경우에는 일반적으로 필요하지 않다.

A toxicity study that includes a terminal non-dosing period is generally not warranted when the toxicity:

회복성 시험이 요구되는 경우, 비임상에서 유해 영향이 관찰된 기간과 유사한 기간의 임상시험을 뒷받침할 수 있도록 확보되어 있어야 한다. 다만 비임상에서 유해 영향이 관찰되지 않은 기간과 동등한 기간의 임상시험을 뒷받침하기 위해서는 일반적으로 회복성 시험이 필요하지 않다.

If a study of reversibility is called for, it should be available to support clinical studies of a duration similar to those at which the adverse effects were seen nonclinically. However, a reversibility study is generally not warranted to support clinical trials of a duration equivalent to that at which the adverse effect was not observed nonclinically.

특정 병변이 단기(예: 2주 또는 1개월) 시험에서 회복되는 것으로 입증되었고 장기 시험에서 중증도가 진행되지 않는다면, 장기 독성시험에서 회복성 평가를 반복하는 것은 일반적으로 필요하지 않다.

If a particular lesion is demonstrated to be reversible in a short duration (e.g., 2 weeks or 1 month) study, and does not progress in severity in longer term studies, repeating the reversibility assessment in longer term toxicity studies is generally not warranted.

회복성 시험이 필요한 경우, 특정 임상시험을 뒷받침하기 위해 더 일찍 수행하는 것이 중요하지 않다면, 우려되는 모든 독성을 단일 시험에서 평가할 수 있도록 만성 시험의 일부로 수행하는 것이 효율적이다.

If a reversibility study is warranted it is efficient to conduct it as part of a chronic study so that all toxicities of concern can be assessed in a single study provided that it is not critical to conduct it earlier to support a specific clinical trial.

두 물질을 함께 사용한 기존 임상 경험이 있다면, 물질 중 하나의 용량/노출 증가에 대해서는 그것이 유의한 독성학적 우려의 원인이 되지 않는 한 일반적으로 병용 독성시험이 권장되지 않는다. 우려의 수준은 새로운 노출 배수, 개별 약물의 확립된 안전성 프로파일, 병용 투여 경험의 정도, 사람에서 잠재적 이상반응을 모니터링할 수 있는 능력에 따라 달라진다. 용량/노출 증가가 우려를 일으키고 그 우려를 다루기 위해 시험을 수행한다면, 일반적으로 해당 병용에 대한 임상시험을 실시하기 전에 그 시험을 완료하여야 한다. 물질들을 함께 사용한 임상 경험이 없다면 ICH M3(R2) 17항 넷째 문단을 참조한다.

If there has been previous clinical experience with the two entities used together, a combination toxicity study would generally not be recommended for an increase in dose/exposure of one of the entities unless this gave cause for significant toxicological concern. The level of concern would depend on the new exposure margins, the established safety profile of the individual agents, the degree of experience with the co-administration and the ability to monitor any potential adverse effects in humans. If the increase in dose/exposure does cause concern, and a study is conducted to address that concern, then it should generally be completed before carrying out clinical studies with the combination. If there is no clinical experience with the entities used together, see paragraph 4 of Section 17 of ICH M3(R2).

ICH 가이드라인의 기술은 참여 기관 전체가 합의한 입장을 나타내며, 해당 주제에 대한 각 규제기관의 현행 권고사항을 반영한다.

Statements made in ICH Guidelines represent an agreed position across the participating bodies and reflect each regulatory body’s current recommendations on a given topic.

지침의 이 항은 시판 제품에만 적용하려는 의도가 아니었다. ICH M3(R2)에서 적절한 임상 경험은 제3상 임상시험 및/또는 시판 후 사용에서 얻은 자료로 정의된다. 적절한 임상 경험은 약물 병용에 관한 일반적인 임상 관행의 결과일 수 있다.

This section of the guidance was not intended to only apply to marketed products. Adequate clinical experience is defined in ICH M3(R2) as data from Phase III clinical studies and/or postmarketing use. Adequate clinical experience can be the result of common clinical practice with drug combinations.

둘 이상의 후기 단계 물질의 병용 투여는 고혈압, 당뇨병, HIV, C형 간염, 암과 같이 표준 치료에 대한 추가 요법이나 병용 요법이 흔한 임상 개발의 많은 치료 분야에서 일반적인 관행이다.

Co-administration of two or more late stage entities is a common practice in many therapeutic areas of clinical development where add-on therapy to the standard of care or combination therapy is common, such as with hypertension, diabetes, HIV, hepatitis C, and cancer.

일반적으로 병용 독성시험은 특정 약물들을 병용(공동 포장 또는 단일 제형으로 투여)하려는 의도가 있거나, 한 약물의 제품 정보가 다른 특정 약물과의 병용을 권장하는 경우에 권장된다. 이 질문에 기술된 상황에 대해서는 지침에 병용 독성시험 권고가 없다. 어떤 약물에 특정한 우려 원인이 있는 경우에는 그 약물로 병용 독성시험을 수행하여야 한다. 계열 관련 우려 원인이 있는 경우에는 해당 계열의 대표 약물로 수행한 병용 독성시험이 유익한 정보를 줄 수 있다(질문 3에 대한 답변도 참조). 시험 대상으로 선정한 약물에 대한 근거를 제시하여야 한다.

Generally, combination toxicity studies are recommended when there is an intent to combine (co-package or administer in a single dosage form) specific drugs, or where the product information of one drug recommends co-use with another specified drug. There is no recommendation for combination toxicity testing in the guidance for the situation described in this question. When there is a specific cause for concern with an agent, combination toxicity testing should be done with the agent. When there is a class-related cause for concern, a combination toxicity study with a representative agent in the class could be informative (see also answer to Question 3). A rationale should be provided for the agent selected for testing.

ICH M3(R2)는 주로 임상 개발 대비 비임상시험의 시기와 기간을 다루기 위한 것이다. 병용 임상시험을 뒷받침하기 위해 비임상 병용 독성시험이 필요하다면, 시험 기간은 뒷받침하려는 임상시험의 기간과 동등하여야 하며 최대 90일(시판도 뒷받침함)까지로 한다. 임상 사용 기간에 따라 더 짧은 기간의 병용 시험으로 시판을 뒷받침할 수 있다. 개별 약물에 대한 경험에 근거한 특정한 독성학적 우려 원인을 다루기 위한 병용 독성시험은 그 우려를 다루기에 적절한 기간으로 하여야 한다.

ICH M3(R2) is intended primarily to address the timing and duration of nonclinical studies relative to clinical development. Provided a nonclinical combination toxicity study is warranted to support the combination clinical trial, the duration of the study should be equivalent to that of the clinical trial it is intended to support, up to a maximum of 90 days (which would also support marketing). A combination study of shorter duration can be used to support marketing, depending on the duration of clinical use. A combination toxicity study intended to address a particular cause for toxicological concern, based on the experience with the individual agents, should be of a duration that is appropriate to address the concern.

병용 독성시험에는 개별 물질의 약리학적, 독성학적 및 약물동태(pharmacokinetics, PK) 프로파일에 관해 알려진 사항과 이용 가능한 임상 자료로부터 예측될 수 있는 알려진 독성에 대한 상가 효과 및 상승 효과를 평가하는 평가변수와 함께, 일반독성시험에서 통상 사용하는 표준 평가변수를 포함하여야 한다. 실험 설계(즉, 동물종 선택, 용량 및 투여 빈도의 타당성 등)에 관한 상세한 논의는 이 지침의 범위를 벗어난다. 다만 용량은 확인된 우려 원인을 다루거나 임상적으로 관련 있는 노출 배수를 제공하기에 적절하여야 한다(예: 초기 단계 약물 2개로 시험을 수행하는 경우).

The combination toxicity study should incorporate end-points to evaluate additive and synergistic effects for known toxicities that might be predicted from what is known of the pharmacological, toxicological and pharmacokinetics (PK) profiles of the individual entities, as well as the available clinical data, and standard end-points typically used in a general toxicity study. Detailed discussion of experimental design (i.e., choice of species, dose and dosing frequency justifications, etc.) is outside the scope of this guidance. However, dosages should be appropriate to address any identified cause for concern or to provide exposure margins that are clinically relevant (e.g., when conducting a study with two early stage agents).

물질이 둘을 초과하는 병용 독성시험은 수행과 해석이 복잡해질 수 있으므로, 일반적으로 초기 시험에서는 두 개 이하 물질의 병용을 평가하는 것이 더 실용적이다. 이후 추가 시험은 이들 시험의 결과에 따라 결정되며, 관련 규제당국과 협의하여 사례별로 고려하여야 한다.

Because of the potential complexity of performing and interpreting a combination toxicity study with more than two entities, it is generally more practical for initial studies to evaluate combinations of no more than two entities. Additional testing would then depend on the outcome of these studies and should be considered on a case-by-case basis, and in consultation with appropriate regulatory authorities.

병용 독성시험이 필요한 경우, 항암제(ICH S9 참조)를 제외하고는 일반적으로 병용 약리시험으로 대체할 수 없다. 병용 독성시험의 목적은 사람에게 예상치 못한 위해를 일으킬 수 있는 독성 평가변수를 평가하는 것이다. 이러한 독성 평가변수는 약리시험에서 통상 적절히 평가되지 않는다. 병용 독성시험이 필요하지 않은 상황은 지침 17항에 기술되어 있다.

When combination toxicity studies are warranted, they generally can not be replaced by combination pharmacology studies except for anticancer pharmaceuticals (see ICH S9). The purpose of a combination toxicity study is to evaluate toxicity endpoints that could give rise to an unanticipated hazard for humans. These toxicity endpoints are not usually adequately evaluated in the pharmacology studies. Situations where combination toxicity studies are not warranted are described in Section 17 of the guidance.

지침에 기술된 바와 같이, 병용 배·태자 독성시험은 시판을 뒷받침하기 위해 제출하여야 한다. 병용 배·태자 발생시험이 완료되기 전에 WOCBP를 등록하는 임상시험은 11.3항에 제시된 바와 같이 배아 또는 태아의 의도하지 않은 노출 위험을 최소화하기 위해 동의서 취득을 포함한 적절한 예방조치를 포함하여야 한다.

As described in the guidance, the combination embryo-fetal toxicity study should be provided to support marketing. Any trial enrolling WOCBP prior to completion of a combination embryo-fetal development study should include appropriate precautions, including informed consent, to minimise the risk of unintentional exposure of the embryo or fetus as outlined in Section 11.3.

진행성 암, 결핵 및 HIV 제품에 대한 병용 독성시험은 임상적으로 관련 있는 조건에서 특정한 우려 원인이 없는 한 일반적으로 필요하지 않다는 것이 받아들여진다. C형 간염 치료용 항바이러스제에 대해서도 병용 독성시험은 일반적으로 필요하지 않다. 현재 유효한 치료법이 없는 중대하거나 생명을 위협하는 질환에 대해 약물 병용이 표준 임상 관행인 다른 상황도 있으며, 이 경우에도 유사한 접근법이 적용될 수 있다.

It is accepted that combination toxicity studies on advanced cancer, tuberculosis, and HIV products are generally not warranted unless there is a specific cause for concern under clinically relevant conditions. Combination toxicity studies are also not generally warranted for antiviral agents for treatment of Hepatitis C. There are other situations where combinations of drugs are standard clinical practice for serious or life-threatening conditions without current effective therapies and a similar approach might also apply.

생명공학 유래 제품의 경우 적절한 비임상 안전성시험은 ICH S6(R1)에 따라 결정하여야 한다. 다만 병용 독성시험이라는 주제는 그 지침에서 다루지 않는다. 병용이 생명공학 유래 성분과 비생명공학 유래 성분으로 구성된 경우, 비임상 병용 시험의 설계와 실행 가능성은 복잡하므로 사례별로 고려하여야 한다. 그러한 시험의 근거는 ICH S6(R1) 및 ICH M3(R2)의 원칙을 이용하여 과학적으로 명확히 타당성을 입증하여야 한다.

For biotechnology-derived products appropriate nonclinical safety studies should be determined in accordance with ICH S6(R1). However, the topic of combination toxicity studies is not addressed by that guidance. When the combination consists of a biotechnology-derived component and a non-biotechnology-derived component, the design and feasibility of any nonclinical combination study are complex and should be considered on a case-by-case basis. The rationale for such a study should be clearly scientifically justified, using the principles of ICH S6(R1) and ICH M3(R2).

배·태자 위험을 나타내는 소견에는 관련 노출 배수(임상 노출의 대략 한 자릿수 이내)에서의 생식 위해에 관한 모든 관찰 결과 또는 약물의 약력학과 직접 관련된 관찰 결과가 포함된다. 이러한 경우에는 환자에 대한 유의한 위험이 이미 확인되었으므로, 병용 시험 자료가 증강된 영향을 보이더라도 확인된 위해를 최소화하기 위한 환자 조치에 관한 권고는 변하지 않을 가능성이 높다. 따라서 개별 약물 중 하나의 소견이 배·태자 위험을 나타내는 경우에는 병용 생식독성시험이 권장되지 않으며, 그 정보는 임신 카테고리와 관계없이 위험 정보 전달의 일환으로 환자와 의사에게 제공될 것이다.

A finding indicative of embryo-fetal risk includes any observations for reproductive hazard at relevant exposure multiples (within approximately an order of magnitude of the clinical exposure) or directly related to the pharmacodynamics of the drug. In these cases, recommendations about patient actions to minimize the identified hazard would likely be unchanged even if data from a combination study showed an enhanced effect, because a significant risk to patients has already been identified. Therefore, combination reproductive toxicity studies are not recommended when a finding with one of the individual agents indicates embryo-fetal risk; that information would be made available to patients and physicians as part of the risk communication, irrespective of pregnancy category.

예를 들어 약물 중 하나에 대한 시험에서 임상 노출의 약 10배에서 태자 사망이나 기형이 나타났다면, 한 동물종에서만 관찰되었더라도 이 정보가 단일 약물 제품의 표시기재에 들어 있다는 전제하에 병용 시험은 필요하지 않을 것이다.

For example, if studies with one of the agents showed fetal death or terata at approximately 10-fold the clinical exposure, even if observed in only one species, a combination study would not be warranted, provided that this information was present in the single agent product labeling.

약물들을 병용하기 전에 개별 약물의 약력학적 활성과, CYP450에 대한 영향을 포함한 약물동태 프로파일은 알려져 있다고 가정한다. 잠재적 약력학적 상호작용은 개별 물질 또는 그 병용에 대한 비임상 및 임상 경험에 근거하여 예상되므로, 비임상 약력학적 상호작용 시험은 필요하지 않다. 약리 정보가 독성으로 이어질 수 있는 잠재적 상호작용을 나타낸다면, 병용 비임상 독성시험이 필요할 수 있다.

Presumably, the pharmacodynamic activities and pharmacokinetic profile, including the effects on the CYP450s of the individual drugs, are known before the drugs are combined. Because potential pharmacodynamic interactions are anticipated based on the nonclinical and clinical experiences with the individual entities or their combination, no nonclinical pharmacodynamic interaction studies are warranted. If the pharmacology information indicates potential interactions that could lead to toxicity, then combination nonclinical toxicity studies might be warranted.

약물동태학적 상호작용에 관한 우려는 흔히 초기 투여 용량을 개별 약물에 적절할 수 있는 용량보다 낮추거나 임상 약물동태학적 약물-약물 상호작용 시험을 수행하여 다룰 수 있다.

Concerns regarding pharmacokinetic interactions can often be addressed by lowering the initial doses administered below those that might be appropriate for the individual drugs or by conducting a clinical pharmacokinetic drug-drug interaction study.

아니다. 일반독성시험의 일부로 수행하는 안전성약리 평가는 단독 안전성약리시험과 유사한 엄밀성을 갖추어야 한다. 방법이 적절히 평가되었다면 이는 현재의 기술로 달성할 수 있다.

No. Assessment of safety pharmacology as part of the general toxicity studies should provide rigor similar to that in stand-alone safety pharmacology studies. This can be achieved with current technology, provided the methods have been adequately assessed.

탐색적 임상시험은 본격적인 개발을 약속하는 것이 아니다. 따라서 탐색적 임상시험을 한 성별에서만 수행하려는 경우, 단회투여 독성시험도 그 성별로 한정할 수 있다. 다만 이러한 경우, 성별 특이적이지 않은 독성을 확인하고 특성분석할 때 양 성별의 영향을 합치는 것이 일반적이므로, 제2일 부검군의 동물 군 크기를 늘려야 한다. 한 성별을 사용하는 확장 단회투여 독성시험의 경우, 통상적인 동물 수는 제2일 부검에 대해 군당 15마리(설치류) 또는 군당 5마리(비설치류), 제14일 부검에 대해 군당 7마리(설치류) 또는 군당 3마리(비설치류)여야 한다.

Exploratory clinical studies do not represent a commitment to full development. Therefore, when intent is to conduct the exploratory clinical study in one sex only, the single-dose toxicity studies can be restricted to that sex. However, in such cases, animal group sizes for the Day 2 termination should be increased, as it is normal to combine effects from both sexes with respect to identifying and characterizing toxicities that are not sex-specific. For extended single-dose toxicity studies using a single sex, the usual animal numbers should be 15/group (rodents) or 5/group (non-rodents) for the Day 2 termination, and 7/group (rodents) or 3/group (non-rodents) for the Day 14 termination.

접근법 3은 동물의 MTD, MFD 또는 한계용량까지 수행한 설치류 및 비설치류 확장 단회투여 독성시험으로 뒷받침되는, 사람에서의 단회투여만을 포함한다.

Approach 3 involves just a single dose in humans supported by extended single-dose toxicity studies in rodents and non-rodents conducted up to the animal MTD, MFD or limit dose.

접근법 4는 14일 독성시험(설치류 및 비설치류)으로 뒷받침되는 반복투여 임상시험(최대 14일)을 포함하며, 이 독성시험에서 동물 용량은 탐색적 임상시험에서 제안된 사람 노출의 배수에 근거하여 선정한다. 어느 동물종에서도 독성이 관찰되지 않으면, 최대 임상 용량은 동물에서 시험한 최고 용량에서 두 동물종 중 더 낮은 노출(AUC)의 1⁄10을 초과하지 않는 것이 권장된다. 독성이 관찰되면 아래 2b에 대한 답변을 참조한다.

Approach 4 involves multi-dose clinical trials (up to 14 days) supported by 14-day toxicity studies (in rodents and non-rodents) in which dose selection for animals is based on multiples of proposed human exposure in the exploratory clinical trial. If no toxicity is observed in either species, it is recommended that the maximum clinical dose not exceed 1⁄10th the lower exposure (AUC) in either species at the highest dose tested in the animals. If toxicity is observed see answer to 2b below.

접근법 5는 MTD, MFD 또는 한계용량까지의 설치류 14일 시험과, 비설치류가 설치류보다 더 민감하지 않음을 보여 주는 비설치류 ‘확인’ 시험(적어도 탐색적 임상시험 기간과 동등)으로 뒷받침되는 반복투여 임상시험(최대 14일)을 포함한다. 이 경우 탐색적 임상시험에서 적절한 최고 노출은 독성시험의 소견에 따라 결정하여야 한다.

Approach 5 involves multi-dose clinical trials (up to 14 days) supported by a 14-day study in rodents up to the MTD, MFD or limit dose and a non-rodent ‘confirmatory’ study (at least equivalent to the duration of the exploratory clinical trial) that indicates that the non-rodent is not more sensitive than the rodent. In this case, the highest exposure appropriate in the exploratory clinical trial should be determined by the findings in the toxicity studies.

따라서 접근법 4와 접근법 5의 차이에는 표준 비임상 독성시험 권고사항을 어떻게 변경하는지, 그리고 임상 노출 한도를 어떻게 설정하는지가 포함된다. 접근법 5는 아마도 접근법 4보다 약물을 적게 사용하지만, 안전성 위험 확인을 설치류에 크게 의존한다. 접근법 4는 설치류와 비설치류에 동일한 비중을 두지만, 어느 동물종에서도 표적장기 독성을 확인하지 못할 수 있다. 이 경우 임상 진행은 합리적인 안전역이 존재한다는 지식으로 뒷받침된다.

Thus, the differences between Approach 4 and Approach 5 include how the standard nonclinical toxicity study recommendations are modified, and how the clinical exposure limit is established. Approach 5 probably uses less drug than Approach 4, but relies heavily on the rodent for identifying safety risks. Approach 4 gives equal weight to the rodent and non-rodent, but might not identify target organ toxicity in either species. In this case, clinical progression is supported by the knowledge that a reasonable safety margin exists.

일련의 예시는 의뢰자가 목적에 가장 잘 맞는 방식을 택할 수 있도록 탐색적 임상시험 접근법에 유연성을 주기 위한 것이다. 제시된 접근법은 예시일 뿐이며, 의뢰자는 기술된 접근법 중 어느 하나에 꼭 들어맞지 않는 대안을 제안할 수 있다.

The series of examples are intended to provide sponsors flexibility in exploratory clinical trial approaches so that they can do what best fits their purpose. The approaches given are only examples, and sponsors can propose alternatives that do not fit neatly into one of the described approaches.

접근법 4는 이들 접근법 중 적어도 한 동물종에서 1.5항에 기술된 표준 고용량 기준(MTD, MFD, 50배 노출 배수 또는 한계용량)에 의존하지 않는 유일한 접근법이다. 접근법 4에서는 설치류와 비설치류 시험 모두에서 고용량이 제안된 사람 노출의 배수에 근거하므로, 1.5항에 기술된 고용량 선정 권고사항이 어느 동물종에도 적용되지 않는다. 이는 두 동물종 모두에서 표준 고용량 기준을 충족하여야 하는 접근법 3, 그리고 설치류에서 표준 고용량 기준을 충족하여야 하는 접근법 5와 대조된다. 접근법 3과 접근법 5에서는 표준 고용량 선정 기준을 사용함으로써 사람과 관련될 수 있는 미확인 잠재 독성에 관한 불확실성이 줄어든다.

Approach 4 is the only one of these approaches which does not rely on the standard high-dose criteria described in Section 1.5 (MTD, MFD, 50X exposure multiple, or limit dose) in at least one species. In Approach 4, the high dose in both the rodent and non-rodent studies is based on multiples of the proposed human exposure, and thus the high-dose selection recommendations described in Section 1.5 are not applied to either species. This is in contrast to Approach 3, in which the standard high-dose criteria should be met in both species, and in contrast to Approach 5, in which the standard high-dose criteria should be met in rodents. In Approach 3 and Approach 5, the use of standard high-dose selection criteria reduces the uncertainty around potential unidentified toxicities that might be relevant to humans.

접근법 4는 두 동물종 모두에서 고용량 선정에 노출 배수를 사용하므로, 어느 동물종에서도 잠재 독성이 확인되지 않을 수 있다. 이 경우 임상 모니터링에서 잠재적으로 우려되는 용량 제한 독성이 확인되지 않았으므로, 임상 노출에 대해 더 보수적인 한도(예: 두 동물종 중 더 낮은 노출을 사용하여 얻은 노출의 1⁄10)가 권장된다. 한 동물종에서 독성이 확인되면, 임상 노출 한도는 독성이 있는 동물종의 NOAEL 노출 또는 독성이 없는 동물종의 NOAEL 노출의 ½ 중 더 낮은 값에 근거한다. 이는 접근법 4에서 어느 동물종에서도 독성이 관찰되지 않은 경우보다 더 높은 한도가 될 수 있다. 독성에 근거한 접근법 4의 임상 노출 한도는 접근법 5의 임상 노출 한도와 비슷할 수 있다.

Since Approach 4 uses exposure multiples for the high-dose selection in both species, it is possible that potential toxicity might not be identified in either species. In this case, more conservative limits on clinical exposure (e.g., 1⁄10th the exposure obtained using the lower exposure of the two species) are recommended because the dose-limiting toxicities of potential concern for clinical monitoring have not been identified. If toxicity is identified in one species, then the limit on clinical exposure is based on the NOAEL exposure in the species with toxicity or ½ the NOAEL exposure in the species without toxicity, whichever is lower. This can yield a higher limit in Approach 4 than in the case where toxicity in neither species has been observed. The limit on clinical exposure for Approach 4 when based on toxicity can be comparable to the limit on clinical exposure in Approach 5.

접근법 4를 사용하여 두 동물종 모두에서 용량 제한 독성이 확인되면, 두 동물종 모두에서 1.5항의 고용량 권고사항을 충족하거나 초과한 것이므로, 최대 임상 용량은 제1상 시험에 사용하는 표준 위해성 평가에 근거할 수 있고 임상 MTD를 탐색할 수 있다.

If dose-limiting toxicity is identified in both species using Approach 4, then the high-dose recommendations of Section 1.5 have been met or exceeded in both species and a maximum clinical dose can be based on standard risk assessment used for Phase I trials and a clinical MTD can be explored.

표준 제1상 시험에 비해 탐색적 임상시험에서 최대 노출에 대한 한도가 더 엄격한 것은, ICH M3(R2) 1.5항 및 5항에 기술된 표준 독성시험 요건에 비해 비임상 요건이 더 제한적인 것과 일관된다. 예를 들어 접근법 3에서는 최소 2주 기간의 시험이라는 통상적인 권고 대신 확장 단회투여 시험이 권장되며(표 1 및 접근법 5 참조), 비설치류 시험은 확인 성격에 불과하고 NOAEL을 목표로 한 단일 용량 수준에서 3마리로 한정할 수 있다. 허용되는 최대 사람 노출이 NOAEL 노출의 ½까지일 수 있다는 권고는 NOAEL을 정하는 독성이 중대하지 않고 모니터링 가능하다는 것을 전제로 한다. 그렇지 않은 경우에는 용량 제한 독성의 성격에 근거하여 노출 배수를 조정하는 것이 적절할 수 있다.

The more stringent limits on maximum exposure in exploratory clinical trials compared to standard Phase I trials are consistent with the more limited nonclinical requirements compared with the standard toxicity study requirements described in Section 1.5 and Section 5 in ICH M3(R2). For example, in Approach 3, extended single-dose studies are recommended rather than the typical recommendation of a study of at least 2 weeks’ duration (see Table 1 and Approach 5); the non-rodent study is only confirmatory in nature and can be limited to 3 animals at a single dose level targeted to be a NOAEL. The recommendation that the maximum human exposure allowed could be up to ½ the NOAEL exposure assumes that the toxicity defining the NOAEL is not severe and is monitorable. If this is not the case, it might be appropriate to adjust the exposure margin based on the nature of the dose-limiting toxicity.

MFD를 독성시험의 최고 용량으로 사용하는 모든 상황에서는 그보다 높은 용량/노출을 시험하는 것이 단순히 불가능하다. 사용한 최고 용량이 MFD이고 독성이 관찰되지 않으면, 이 상황은 독성이 확인되지 않은 한계용량의 경우(즉, 한계용량이 NOAEL인 경우)와 유사하며, 이때는 NOAEL에서의 AUC의 ½까지의 임상 노출을 사용할 수 있다(M3(R2) 1.5항 및 한계용량 질의응답 9 참조). 고용량이 MFD로 제한되는 경우에 1⁄10 노출 한도를 적용하지 않는 것은, 그렇게 하면 탐색적 임상시험 개념하에서 약물의 적절한 임상 시험이 불가능해질 수 있기 때문이다.

In any situation in which the MFD is used as the top dose for a toxicity study, it is simply not possible to test a higher dose/exposure. If the top dose used is the MFD and no toxicity is observed, this situation is similar to that of the limit dose when toxicity has not been identified (i.e., the limit dose is the NOAEL) where clinical exposures up to ½ the AUC at the NOAEL can be used (see Section 1.5 of M3(R2) and Limit Dose Question and Answer 9). The 1⁄10th exposure limit is not applied when the high dose is limited by an MFD because this could prevent adequate clinical testing of a drug under the exploratory clinical trial concept.

접근법 4를 사용하여 독성이 확인되지 않은 경우에 더 엄격한 안전 한도가 권장된 것은, 약물의 독성 프로파일을 특성분석하기 위해 동물에서 더 높은 용량을 시험하는 것이 가능했을 것이기 때문이다.

When no toxicity is identified using Approach 4, a more stringent safety limit has been recommended because it would have been possible to test higher doses in animals to characterize the toxicity profile of the drug.

비임상시험 패키지가 ICH M3(R2) 5.1항의 일반 권고사항을 충족하는 경우, 임상 개발 제1상 시험의 최대 임상 용량은 표준 위해성 평가(예: 소견의 회복 가능 여부 및/또는 모니터링 가능 여부, 적응증의 중증도, 임상시험에서의 이상반응 등. ICH M3(R2) 6항 및 지역 지침도 참조)에 근거할 수 있다. 이는 통상 탐색적 임상시험에 권장되는 것보다 높은 임상 용량을 뒷받침할 것이다. 다만 의뢰자는 제1상 시험에 대해 더 낮은 최대 임상 용량을 설정할 수 있는 선택권이 있다(예: 탐색적 접근법에 대해 기술된 원칙에 근거하여).

When the package of nonclinical studies meets the general recommendations of Section 5.1 of ICH M3(R2), then the maximum clinical dose for a clinical development Phase I study can be based on standard risk assessments (e.g., whether the findings are reversible and/or monitorable, the severity of the indication, adverse effects in clinical studies, etc.; also see Section 6 of ICH M3(R2) and regional guidances). This would normally support a higher clinical dose than that recommended for exploratory clinical trials. However, a sponsor has the option to set a lower maximum clinical dose for a Phase I study (e.g., based on the principles described for exploratory approaches).

탐색적 임상시험 접근법은 생명공학 유래 제품에도 적용할 수 있다. 생명공학 유래 제품에는 매우 다양한 분자 구조와 표적(예: 펩타이드, 폴리펩타이드, 치료용 단백질 및 단클론항체)이 포함된다. 생명공학 유래 제품에 대한 탐색적 임상시험과 이를 뒷받침하는 독성시험의 설계는 ICH S6(R1)에 기술된 바와 같이 그 특수한 특징을 반영하여야 한다. 여기에는 노출 기간, 동물 또는 사람에서의 면역원성 가능성, 그리고 용량 제한 독성이 표적 관련(on-target) 약력학 관련 기전에 기인할 가능성이 포함된다. ICH S6(R1)은 탐색적 임상시험 접근법을 관련 규제당국과 논의할 것을 권장한다.

Exploratory clinical trial approaches can be applicable to biotechnology-derived products. Biotechnology-derived products include a wide variety of molecular structures and targets (e.g., peptides, polypeptides, therapeutic proteins and monoclonal antibodies). The designs of the exploratory clinical trial and supporting toxicity studies for biotechnology-derived products should reflect their special features as described in ICH S6(R1). This includes the duration of exposure, the potential for immunogenicity in animals or humans, and the possibility that dose-limiting toxicity might be due to on-target, pharmacodynamic-related mechanisms. ICH S6(R1) recommends that exploratory clinical trial approaches be discussed with the appropriate regulatory authorities.

일부 생명공학 유래 제품, 예를 들어 단클론항체는 설치류에서 활성이 없으며, 이러한 경우 영장류를 독성시험의 단일 관련 동물종으로 사용할 수 있다는 점에 유의한다. 이러한 경우 접근법 5와 유사한 접근법은 설치류 독성시험과 비설치류 확인 시험에 의존하므로 적용할 수 없다. 또한 생명공학 유래 제품의 표준 독성시험에서 고용량은 MTD, MFD(이들이 더 낮은 경우는 제외) 또는 한계용량이 아니라 통상적으로 노출 배수(즉, 최대 임상 노출의 10배)에 근거한다. 따라서 접근법 4의 고용량 권고는 생명공학 유래 제품에 대한 표준 권고사항과 실질적으로 다르지 않다.

Note that some biotechnology-derived products, for example monoclonal antibodies, are not active in rodents and in such cases a nonhuman primate can be used as a single relevant species for toxicity testing. In such cases, an approach analogous to Approach 5 would not be applicable since it relies on a rodent toxicity study and confirmatory non-rodent study. Also, for standard toxicity studies of biotechnology-derived products, the high dose is routinely based on exposure multiples (i.e., 10X the maximum clinical exposure) rather than on an MTD, an MFD (unless these are lower) or a limit dose. Thus, the high dose recommendation in Approach 4 is not substantially different from the standard recommendations for biotechnology-derived products.

mg/kg을 사용하고 NOAEL의 1⁄100로 투여를 허용하는 정맥내 접근법은 투여되는 약물의 양이 적다는 점을 고려한 보수적인 위험 완화 전략을 반영한다. 마이크로도즈 시험의 용량 배수를 정할 때 정맥내 투여에는 mg/kg을, 경구 투여에는 mg/m²를 사용하는 것은 정맥내 투여에 비해 경구 투여에 더 보수적인 환산 계수를 사용하는 것이 적절하다는 생각을 반영한다. 경구 투여에는 종간 흡수 차이 가능성이라는 추가적인 복잡성이 있으므로, 정맥내 투여에 사용하는 mg/kg 기준 대신 더 보수적인 mg/m² 기준을 사용하였다.

The i.v. approach of using mg/kg and permitting dosing with 1⁄100th of the NOAEL reflects a conservative risk mitigation strategy considering the low levels of drug being administered. The use of mg/kg for i.v. and mg/m² for oral administration when determining dose multiples for microdose studies reflects the thinking that it is appropriate to use a more conservative scaling factor for oral versus i.v. administration. With oral administration, there is the additional complexity of potential differences in absorption between species and, therefore, the more conservative mg/m² basis was used rather than the mg/kg basis used for i.v. administration.

동물 NOAEL의 1⁄100은 임상 용량을 제한할 수 있는 기준 중 하나이다. 기술 b)는 용량에 근거한 임상 배수가 아니라, 마이크로도즈 접근법에서 동물 시험을 위한 한계용량을 정하는 것을 말한다.

The 1⁄100th the NOAEL in the animals is one of the criteria that could limit the clinical dose. Statement b) refers to defining a limit dose for testing in animals for the microdose approaches rather than a clinical margin based on dose.

임상 마이크로도즈 시험을 뒷받침하기 위해 수행하는 비임상 독성시험은 정맥내 경로로 수행하는 경우가 아니면 TK 평가를 포함하여야 한다. 이는 전신 노출이 일어났음을 입증하기 위한 것이다. 다만 일부 PET 추적자는 임상 마이크로도즈가 매우 낮을 수 있어 이러한 경우 완전한 TK 프로파일을 특성분석하는 것이 불가능할 수 있음이 인정된다.

A nonclinical toxicity study conducted to support a clinical microdose trial should include TK assessment unless the study is conducted by the intravenous route. This is to demonstrate that systemic exposure has occurred. However, it is recognized that for some PET tracers the clinical microdose can be very low and in such cases it might not be possible to characterize a full TK profile.

탐색적 임상시험의 CMC 요건은 ICH M3(R2)에서 다루지 않았다. 관련 규제당국과 지역 지침을 참고한다.

CMC needs for exploratory clinical trials were not addressed in ICH M3(R2). Consult appropriate regulatory authorities and regional guidances.

원료의약품은 CMC 관점에서 적절한 것으로 판단되어야 한다. 접근법 1 및 2(마이크로도즈 시험)의 경우, 모약물이나 불순물에 대한 SAR 또는 유전독성시험은 권장되지 않는다. 더 높은 용량과 더 긴 투여를 사용하는 그 밖의 탐색적 임상시험 접근법에서는 돌연변이 유발 불순물에 관한 기존 지침을 따라야 한다.

The drug substance should be considered appropriate from a CMC perspective. For Approaches 1 and 2 (microdose studies), SAR or genotoxicity testing is not recommended for the parent drug or for the impurities. For other exploratory clinical trial approaches where higher doses and longer treatments are used, available guidance on mutagenic impurities should be followed.

본시험 배·태자 발생시험에 사용하는 것과 동일한 용량 선정 기준을 예비시험에도 사용하여야 한다(ICH S5(R2) 참조).

The same dose selection criteria used for a definitive embryo-fetal development study should be used for the preliminary study (see ICH S5(R2)).

아니다. 임신한 암컷에서 한배새끼 전체가 소실되는 경우가 있다. 투여는 군당 최소 6마리의 임신 추정 암컷으로 시작하여야 하며, 생존한 한배새끼는 모두 평가한다.

No. Sometimes pregnant females have total loss of litters. Dosing should be initiated with a minimum of six presumed pregnant females per group, with all surviving litters evaluated.

ICH M3(R2) 지침은 남성에게만 사용하도록 의도된 제품의 배·태자 발생시험에 관한 권고사항을 다루지 않는다. 남성 전용 약물에 대한 배·태자 발생시험은 사례별로 고려하여야 한다.

The ICH M3(R2) guidance does not address recommendations for embryo-fetal development studies in products intended for use only in males. Embryo-fetal development studies for a male-only drug should be considered on a case-by-case basis.

생식 및 발생 위험 가능성이 다루어질 때까지 남성에게 피임을 하도록 하는 것이 일반적인 관행이다.

It is general practice to use contraception in males until the potential for reproductive and developmental risk has been addressed.

유약동물 독성시험 설계의 구체적인 측면은 ICH M3(R2)의 범위를 벗어난다. 다만 일반적으로 그러한 시험의 기간은 다루어야 할 독성, 관련 장기계 및 이전 시험에서 얻은 정보에 따라 달라진다. 시험의 설계와 기간은 해당 제품이 대상 임상 집단의 발달 중인 장기계에 영향을 미칠 가능성에 관한 우려를 다루어야 한다.

Specific aspects of the design of juvenile toxicity studies are outside the scope of ICH M3(R2). However, in general, the duration of such a study will depend on the toxicity to be addressed, the organ system involved and the information available from previous studies. The design and duration of the study should address the concerns for the product’s potential to affect the developing organ systems of the intended clinical population.

동물 사용을 줄이기 위해, 특정 우려 사항은 때로 일반 반복투여 독성시험이나 새끼가 약물에 적절히 노출된 출생 전후 발생 독성시험에 발달 평가변수를 포함시켜 평가할 수 있다.

To reduce animal use, the specific issue of concern can sometimes be evaluated by incorporation of developmental endpoints into a general repeated-dose toxicity study or into a pre/postnatal toxicity study in which the pups were adequately exposed to the drug.

성인 사람 자료가 없는 경우(즉, 소아 전용 적응증)나 발달에 관한 여러 특정 우려 사항이 있는데 어느 한 동물종으로 이를 적절히 다룰 수 없는 경우 외에는, 두 동물종에서 유약동물 시험이 권장되는 상황은 거의 없다. 두 번째 동물종에서의 유약동물 시험이 필요하지 않은 상황의 예로는, 단지 계열 최초(first-in-class) 치료제라는 이유, 한 동물종의 유약동물 시험에서 나타난 유해 소견을 검증하기 위한 경우, 행동 영향이 알려져 있거나 예상될 수 있는 약물에 대해 그 영향을 추가로 조사하기 위한 경우가 있다.

There are few circumstances for which juvenile animal studies in two species would be recommended besides an absence of adult human data (i.e., a pediatric-only indication) or where there are multiple specific issues of developmental concern and no one species is able to address them adequately. Some situations for which a juvenile study in a second species is not warranted include: solely because a therapeutic is first-in-class, to verify adverse findings in a juvenile study in one species, or to further examine behavioral effects of agents for which such effects are known or can be expected.

일반적으로 제품이 성인 대상 개발을 의도하지 않는 경우에도, 소아 임상시험 전에 성인 자원자 자료와 이를 뒷받침하는 비임상 자료(두 동물종)가 확보되어 있을 것이다. ICH M3(R2) 12항 소아 집단 대상 임상시험은 일반적으로 성인 임상시험이 소아 시험보다 먼저 수행되는 상황에 대한 권고사항을 제시하며, 소아 집단의 단기 PK 시험을 뒷받침하는 데 유약동물 독성시험이 중요하지 않은 것으로 본다고 명시한다. 다만 성인 사람 자료가 없고 약물이 소아 대상자만을 위해 개발되는 경우에는, 소아 PK 시험을 뒷받침하기 위해 두 동물종에서의 유약동물 시험이 적절한 경우에 해당한다.

Generally, data from adult human volunteers and the supporting nonclinical data (in two species) will be available prior to pediatric clinical trials even when the product is not intended for development in adults. Section 12 of ICH M3(R2), Clinical Trials in Pediatric Populations, generally provides recommendations for the situation in which adult clinical trials precede pediatric trials and indicates that juvenile animal toxicity studies are not considered important to support short term PK trials in pediatric populations. However, if data from adult humans are not available and the drug will be developed only for pediatric subjects, then this is a case where juvenile animal studies in two species would be appropriate to support pediatric PK trials.