이 가이드라인은 함량 중 하나 이상에 대해 생체내 약동학(pharmacokinetic, PK) 생물학적동등성(bioequivalence, BE) 또는 유효성/안전성이 입증된 신청에서, 의약품의 하나 이상의 추가 함량에 대한 BE 시험 면제(생동성시험 면제, biowaiver)를 받는 데 관한 권고사항을 제공하여 추가적인 생체내 PK BE 시험의 필요성을 줄이기 위한 것이다. 이 가이드라인은 정제, 캡슐제, 경구용 현탁 과립제/산제와 같이 약물을 전신 순환계로 전달하도록 설계된 경구 투여 속방성(immediate-release, IR) 고형제의 개발 단계와 허가 후 단계 모두에 적용된다. 적절한 과학적 근거가 제시되면 이 가이드라인의 권고사항과 다르게 하는 것도 허용될 수 있다.

This Guideline is intended to provide recommendations on obtaining waivers of bioequivalence (BE) studies (biowaivers) for one or more additional strengths of a drug product in an application where in vivo pharmacokinetic (PK) BE or efficacy/safety has been demonstrated for at least one of the strengths, thereby reducing the need for additional in vivo PK BE studies. This Guideline is applicable during both development and post-approval phases of orally administered immediate-release (IR) solid dosage forms designed to deliver drugs to the systemic circulation, such as tablets, capsules, and granules/powders for oral suspension. Deviations from the recommendations in this Guideline may be acceptable if appropriate scientific justification is provided.

전신 작용을 하는 IR 경구용 고형제의 BE는 주로 생체내 PK BE 시험 또는 비교 시험관내 용출시험을 통해 입증된다. 여러 함량을 가진 의약품의 경우, 함량 중 하나 이상에 대해 생체내 BE 시험으로 BE가 입증되었다면, BE가 입증된 함량, 즉 바이오배치 함량(biobatch strength)에 대한 제제 비례성에 근거하여 하나 이상의 추가 함량에 대해 생체내 BE 시험을 면제받을 수 있다. 이 가이드라인의 원칙은 본(pivotal) 임상시험에 사용된 함량에 대비하여 새로운 함량을 도입하는 것과 관련된 의약품 개발에도 적용할 수 있으며, 이때 본 임상시험에 사용된 함량을 바이오배치 함량으로 볼 수 있다.

BE for IR solid oral dosage forms with systemic action is largely established via in vivo PK BE studies or comparative in vitro dissolution studies. For drug products with multiple strengths, if BE has been demonstrated for at least one of the strengths via in vivo BE study(ies), waivers of in vivo BE study(ies) may be possible for one or more of the additional strengths based on formulation proportionality to the strength for which BE has been demonstrated, i.e., the biobatch strength. The principles in this Guideline can also be applied for drug development relating to the introduction of a new strength(s) relative to the strength used in a pivotal clinical trial, which can be considered as the biobatch strength.

경구 투여 IR 고형제에 대해 PK 평가변수에 근거한 BE 평가를 뒷받침하기 위한 시험 설계 및 데이터 분석의 과학적·기술적 측면은 ICH M13A「속방성 경구용 고형제의 생물학적동등성 가이드라인」에 기술되어 있다.

The scientific and technical aspects of study design and data analysis to support BE assessment based on PK endpoints for orally administered IR solid dosage forms have been described in ICH M13A, Guideline on Bioequivalence for Immediate-release Solid Oral Dosage Forms.

이 시리즈의 두 번째 가이드라인인 ICH M13B는 의약품의 추가 함량에 대한 BE 입증의 과학적·기술적 측면, 즉 ICH M13A에 따라 함량 중 하나 이상에 대해 BE가 입증된 경우 여러 함량을 신청하는 품목에서 하나 이상의 함량에 대해 생동성시험 면제를 받는 것에 관한 사항을 기술한다.

ICH M13B, the second Guideline in the series, describes the scientific and technical aspects of demonstrating BE for additional strengths of a drug product, i.e., obtaining a biowaiver for one or more strengths in an application with multiple strengths when BE has been demonstrated for at least one of the strengths following ICH M13A.

ICH M13B는 추가 함량 생동성시험 면제 기준을 a) 약물(복합제(fixed dose combination, FDC)의 경우 여러 약물)의 PK 용량비례성, b) 바이오배치 함량 대비 추가 함량에서 원료의약품과 첨가제의 제제 비례성, c) 제조방법의 유사성, d) 이 가이드라인에 기술된 용출 조건에서 입증된 추가 함량과 바이오배치 함량 간 용출 프로파일의 유사성과 관련지어 기술한다.

ICH M13B describes the additional strength(s) biowaiver criteria as they relate to a) the PK dose proportionality of the drug (or drugs in the case of fixed dose combination (FDC) drug products), b) the formulation proportionality of the drug substance(s) and excipients in the additional strength(s) compared to the biobatch strength(s), c) the similarity of the method of manufacture, and d) the similarity in dissolution profiles between the additional strength(s) and the biobatch strength(s) as demonstrated in the dissolution conditions described in this Guideline.

시험관내-생체내 상관관계(in vitro-in vivo correlation, IVIVC)나 그 밖의 모델링 접근법과 같이 추가 함량의 BE를 입증하는 대안적 접근법은 ICH M13B에서 상세히 다루지 않는다. 신청자는 대안적 접근법을 제안하거나 채택하는 경우 규제당국과 협의할 것을 권장한다.

Alternative approaches to demonstrating BE of additional strength(s) such as in vitro-in vivo correlations (IVIVCs) or other modelling approaches are not discussed in detail in ICH M13B. Applicants are encouraged to consult the regulatory authority(ies) when an alternative approach is proposed or taken.

이 시리즈의 세 번째 가이드라인인 ICH M13C는 1) 고변동성 약물 및 치료역이 좁은 약물에 대한 데이터 분석 및 BE 평가, 2) 복잡한 BE 시험 설계 및 데이터 분석 고려사항(예: 적응적 BE 시험 설계)을 포함할 예정이다.

The third Guideline in the series, ICH M13C, will include: 1) data analysis and BE evaluation for highly variable drugs and drugs with narrow therapeutic index, and 2) complex BE study designs and data analysis considerations, e.g., adaptive BE study design.

추가 함량 생동성시험 면제 자격을 갖추려면 다음 기준과 요건을 적절히 충족하여야 한다.

To be eligible for an additional strengths biowaiver, the following criteria and requirements should be appropriately addressed.

ICH M13A에 상술된 바와 같이, 바이오배치 함량의 선정은 약물(FDC의 경우 여러 약물)의 PK 비례성에 근거한다(ICH M13A 2.1.6항 참조).

As detailed in ICH M13A, the selection of biobatch strength(s) is based on the PK proportionality of the drug (or drugs in the case of an FDC) (see ICH M13A, Section 2.1.6).

의약품의 여러 함량을 신청하는 경우, 추가 함량의 제제와 바이오배치 함량의 제제 간 정성적·정량적 관계에 근거하여 추가 함량에 대한 생동성시험 면제가 가능할 수 있다.

When multiple strengths of a drug product are proposed, a biowaiver for additional strengths may be possible based on the qualitative and quantitative relationship between the formulation(s) of the additional strength(s) and the formulation(s) of the biobatch strength(s).

추가 함량 배치의 크기는 ICH M13A 2.1.4항에 제시된 바와 같이 바이오배치 함량과 동일한 기준을 충족하여야 한다.

The size of the additional strength(s) batch(es) should meet the same criterion as the biobatch strength(s), as indicated in ICH M13A, Section 2.1.4.

추가 함량에 대한 생동성시험 면제를 위해서는 추가 함량의 코어 제제(core formulation), 즉 정제 필름코팅이나 캡슐 껍질을 제외하고 의약품을 구성하는 유효성분 및 비활성 성분이 바이오배치 함량의 코어 제제와 정성적으로 동일하여야 한다. 또한 추가 함량의 코어 제제는 바이오배치 함량의 코어 제제와 정량적으로 비례하여야 하며, 즉 각 함량은 동일한 성분을 동일한 비율로 함유하여야 한다. 추가 함량과 바이오배치 함량 간 코어 제제의 직접 비례성에서 벗어나는 경우는 적절한 과학적 근거가 있으면 예외로 검토할 수 있다(부록 I 참조).

For a biowaiver for additional strength(s), the core formulation(s), i.e., the active and inactive ingredients that make up a drug product, not including tablet film coating or capsule shell, of the additional strength(s) should be qualitatively the same as that of the biobatch strength(s). Further, the core formulation(s) for the additional strength(s) should be quantitatively proportional to that of the biobatch strength(s), i.e., each strength contains the same ingredients in the same proportion. Deviations from direct proportionality of the core formulations between the additional strength(s) and the biobatch strengths(s) can be considered as exceptions with appropriate scientific justification (see Annex I).

이 가이드라인의 목적상, 제제에 존재하는 원료의약품 형태(예: 염)를 기준으로 계산한 제제 중 원료의약품의 양이 모든 함량에서 의약품 코어 중량의 5% 이하이고 총 코어 중량이 모든 함량에서 유사하게 유지되는 경우(5% 기준), 추가 함량과 바이오배치 함량의 코어 제제 조성은 비례하는 것으로 볼 수 있다. 구체적으로, 이 경우 다음 조건 중 하나를 충족하면 추가 함량에 대한 생동성시험 면제가 가능할 수 있다.

For the purpose of this Guideline, the composition of the core formulation(s) of the additional strength(s) and biobatch strength(s) can be considered proportional when the amount of drug substance in the formulation, as calculated based on the drug substance form, e.g., the salt, present in the formulation, is not more than 5% of the drug product core weight in all strengths and the total core weight remains similar for all strengths (the 5% criterion). Specifically, in this case, a biowaiver for additional strength(s) may be possible if one of the following conditions is met:

색상이나 향을 부여할 목적으로만 코어 제제에 포함되고 생체이용률(bioavailability, BA)에 영향을 미치지 않을 것으로 예상되는 첨가제는 일반적으로 함량 간에 달라질 수 있다.

Excipients included in the core formulation solely to impart colour or flavour, and which are not expected to affect bioavailability (BA), can generally vary between strengths.

추가 함량과 바이오배치 함량 간 비기능성 정제 코팅/캡슐 껍질 조성의 정성적 차이(착색제나 향료 제외)는 바람직하지 않으며, 이를 적용하는 경우 정제 코팅/캡슐 껍질 조성의 변경이 BA에 영향을 미치지 않음을 뒷받침하는 데이터로 타당성을 입증하여야 한다. 코팅(착색제 및 향료 포함)과 캡슐 껍질 성분은 정량적 비례성 조건을 충족하지 않아도 된다.

Qualitative differences in non-functional tablet coating/capsule shell composition (other than colourants or flavours) between the additional strength(s) and the biobatch strength(s) are discouraged and, if used, should be justified with data to support that the change in tablet coating/capsule shell composition will not impact BA. Coating (including colourants and flavours) and capsule shell components do not need to meet the quantitative proportionality conditions.

추가 함량의 제조공정은 바이오배치 함량에 사용된 제조공정을 대표하여야 한다. 구체적으로, 설비는 동일한 유형 및 작동 원리를 가져야 하며, 공정변수의 차이는 설비 및/또는 제조 규모의 변경으로 인해 필요할 수 있는 범위로 한정되어야 한다.

The manufacturing process for the additional strength(s) should be representative of that used for the biobatch strength(s). Specifically, equipment should be of the same type and operating principle, and differences in process parameters should be limited to those that may be necessary due to a change in equipment and/or manufacturing scale.

시험관내 용출의 유사성은 추가 함량의 대표 배치 1개와 바이오배치 함량 간에 모든 조건에서 입증하여야 한다. 비교용출시험에는 BE 시험에 사용한 배치, 또는 신약 개발 중 본 임상시험에 사용한 배치와 동일한 배치를 사용하여야 한다. 이것이 불가능한 경우, 적절한 과학적 근거가 있으면 바이오배치의 제제 및 제조공정을 대표하는 배치를 고려할 수 있다.

Similarity of in vitro dissolution should be demonstrated under all conditions between one representative batch of the additional strength and the biobatch strength. The same batch(es) used in the BE study(ies), or in the pivotal clinical trials during development of a new drug, should be used for comparative dissolution testing. In cases where this is not feasible, batches representative of the formulation and manufacturing process of the biobatch(es) can be considered with appropriate scientific justification.

의약품의 모든 함량에 대한 시험관내 용출 프로파일을 특성분석하기 위한 비교용출시험에는 다음 조건을 적용하여야 한다.

The following conditions should be employed in the comparative dissolution studies to characterise the in vitro dissolution profiles of all strengths of the drug product:

각 용출 프로파일 측정에는 추가 함량과 바이오배치 함량을 각각 12개 이상 반복하여 사용하여야 한다. 정제나 캡슐제 이외의 IR 경구 제형의 경우, 12개 이상의 완제품 조제물에서 취한 분취물을 평가하여야 한다. 비교하는 두 함량에 동일한 반복 수를 사용하여야 한다.

At least 12 replicates of the additional strength and biobatch strength should be used for each dissolution profile determination. For IR oral dosage forms other than tablets or capsules, aliquots of at least 12 finished product preparations should be evaluated. The same number of replicates should be used for both strengths being compared.

현탁제의 경우 패들 장치로 50 rpm의 회전 속도가 권장되나, 타당성이 입증되면 다른 회전 속도를 사용할 수 있다.

For suspensions, a rotation speed of 50 rpm is recommended with the paddle apparatus, although a different rotation speed may be used, if justified.

계면활성제는 QC 시험법에서만, 그리고 용출시험법 개발의 일환으로 적절히 확립된 경우에만 사용할 수 있다. 교차결합이 입증된 젤라틴 캡슐 또는 젤라틴 코팅 정제의 경우, 적절히 타당성이 입증되면 효소 사용을 허용할 수 있다.

Surfactant may be used only in the QC method and only when appropriately established as part of dissolution method development. For gelatin capsules or tablets with gelatin coatings where cross-linking has been demonstrated, the use of enzymes may be acceptable if appropriately justified.

현장(in situ) 검출법을 사용하지 않는 한 검체는 채취 시 여과하여야 한다.

Samples should be filtered during collection, unless in situ detection methods are used.

조건과 관련된 문제(예: 원뿔형 퇴적(coning))가 예상되거나 관찰되더라도 위에 기술한 용출시험을 수행하고 그 결과를 제시하여야 한다. 이러한 경우, 과학적으로 타당성이 입증되면 특정 문제를 극복하기 위해 다른 용출 조건(예: 공정서 장치 및 교반 속도)을 고려할 수 있다.

Dissolution studies as described above should be conducted and presented even if condition-related issues are expected or observed, e.g., coning. In these cases, other dissolution conditions, e.g., compendial apparatuses and agitation speeds, may be considered to overcome specific issues, if scientifically justified.

초기 용출시험에서 원료의약품의 분해나 불용성 등으로 인해 어떤 매질에서 완전한 프로파일을 얻을 수 없음이 확인되면, 해당 매질의 데이터에 대해 사례별 평가가 필요하다. 예를 들어 프로파일을 얻을 수 없는 경우와 같이, 해당 매질의 결과를 유사성 평가에서 제외할 수 있는지 판단하여야 한다. 부분 프로파일은 의미가 있음이 입증되는 경우(예: 의미 있는 시점을 3개 이상 수집한 후에야 프로파일에서 분해가 뚜렷해지는 경우) 평가할 수 있다.

Should the initial dissolution studies demonstrate that a complete profile cannot be generated in a medium, e.g., due to degradation or insolubility of the drug substance, a case-by-case assessment of the data in that medium is needed. It needs to be determined if the results from that medium can be excluded from the similarity assessment, e.g., if a profile cannot be generated. Partial profiles may be assessed if they are demonstrated to be meaningful, e.g., if degradation is evident in the profiles only after at least three meaningful time points have been collected.

용출 조건은 원료의약품의 용해도를 고려하여야 한다. 용해도가 제한되는 pH 값에서는 모든 함량에서 완전한 용출에 도달하지 못할 수 있으며, 따라서 함량 간 용출 프로파일이 다를 수 있다. 이와 같은 용해도 관련 용출 차이는 용기당 동일 용량을 시험할 때(예: 5 mg 3정 대 15 mg 1정) 용출 프로파일이 유사함을 보여 입증할 수 있다. 이것이 불가능한 경우(예: 용기 내 개별 단위 수가 과도한 경우), 동일 함량의 대조약에서 동일한 용출 거동/경향(예: 대조약 5 mg 함량 대 대조약 15 mg 함량을 시험약 5 mg 함량 대 시험약 15 mg 함량과 비교)을 보이면, 서로 다른 함량의 용출 프로파일에서 관찰된 초기 차이의 원인이 제제 요인이 아니라 pH 의존적 용해도와 같은 원료의약품의 고유 특성임을 확인하는 데 적합한 것으로 본다.

Dissolution conditions should consider the solubility of the drug substance. At pH values where solubility is limited, complete dissolution may not be achievable for all strengths, and dissolution profiles may therefore differ between strengths. Such solubility-related differences in dissolution can be demonstrated by similar dissolution profiles when testing the same dose per vessel, e.g., three tablets of 5 mg vs. one tablet of 15 mg. If this is not feasible, e.g., due to an excessive number of individual units in the vessel, the same dissolution behaviour/trend in the comparator product at the same strengths, e.g., the 5 mg strength of the comparator product vs. the 15 mg strength of the comparator product compared to the 5 mg strength of the test product vs. the 15 mg strength of the test product, is considered suitable for confirmation that intrinsic properties of the drug substance, such as pH-dependent solubility, rather than formulation factors are the cause of the observed initial differences in dissolution profiles of the different strengths.

시험관내 비교용출 실험에는 원료의약품 정량을 위한 특정 용도와 조건에 적합한 밸리데이션된 분석법을 사용하여야 한다. QC 매질에서의 완전한 밸리데이션 외에, 분석법이 분석대상물질을 매질 성분과 크로마토그래피로 분리하지 않는 경우에는 QC 이외의 모든 매질에서 특이성, 직선성 및 정확성을 확인하여야 한다. 용해도 데이터로 확인된 용해도 부족 때문에 900 ml 부피에서 측정 가능한 용출이 일어나지 않는 매질에서는 해당 매질에서의 분석법 확인이 필요하지 않다.

The comparative in vitro dissolution experiments should use validated analytical methods that are suitable for specific use and conditions for the determination of the drug substance. Beyond full validation in the QC medium, if the analytical method does not employ chromatographic separation of the analyte from the media components, specificity, linearity, and accuracy should be verified in all non-QC media. In media where lack of solubility, as established based on solubility data, will prevent measurable dissolution in a 900 ml volume, verification of the analytical method in that medium is not necessary.

용출 프로파일 유사성 시험과 그 결과에서 도출한 결론(2.3.2항 참조)은 용출 프로파일이 적절히 특성분석된 경우에만 유효한 것으로 볼 수 있다. 용출시험과 검체 채취는 2시간을 넘지 않아도 된다. 추가 함량과 바이오배치 함량의 용출 프로파일은 동일한 시점으로 구성되어야 한다. 검체 채취 시점은 완전한 용출 프로파일을 적절히 기술하고 추가 함량과 바이오배치 함량 간 차이의 계산 추정치에 의미 있게 기여하도록 선정하여, 측정된 프로파일 간 차이의 범위가 추가 함량과 바이오배치 함량의 용출 프로파일 간 차이가 작거나 변하지 않는 구간을 과대 반영하지 않도록 하여야 한다. 용출 프로파일의 변화가 가장 큰 구간에서는 검체를 더 자주 채취하여야 한다.

Dissolution profile similarity testing and any conclusions drawn from the results (see Section 2.3.2), can be considered valid only if the dissolution profiles have been properly characterised. Dissolution tests and sampling need not exceed two hours in duration. The additional strength and biobatch strength dissolution profiles should be composed of identical time points. Sampling time points should be chosen to adequately describe the complete dissolution profile and have meaningful contribution to the calculated estimate of the difference between the additional strength and the biobatch strength, such that the range of measured differences between the profiles is not over-representing areas where the difference between the additional strength and the biobatch strength dissolution profiles is small and/or not changing. More frequent sampling during the period of greatest change in the dissolution profile should be employed.

검체 채취 시점의 수는 용출 프로파일 유사성을 추정하기 위해 평탄역(plateau)에 도달하는 데 걸리는 시간에 따라 달라진다. 용출 프로파일을 기술하려면 시점이 3개 이상(0 제외) 필요하나 3개보다 많은 것이 바람직하며, 마지막 시점은 추가 함량 또는 바이오배치 함량 중 어느 하나의 용출률이 ≥85%에 도달한 때, 또는 두 함량 모두 평탄역(<85%)에 도달한 직후로 한다. 평탄역은 연속된 3개 시점에서 용출률 평균 절대값의 차이가 3개 시점 전체에 걸쳐 5% 이하인 경우로 정의한다.

The number of sampling time points will depend on the time it takes to reach a plateau to estimate dissolution profile similarity. At least three time points are necessary (zero excluded), although more than three time points are preferred, to describe a dissolution profile, with the final time point occurring when dissolution reaches ≥85% for either the additional strength or biobatch strength, or just after both strengths have reached a plateau (of <85%). A plateau is defined by three successive time points differing by 5% or less in mean absolute values of dissolution across the three points.

일반적으로 유사성 계산에는 평탄역의 첫 번째 시점만 포함하여야 한다. 그러나 용출이 느린 경우에는 용출 프로파일이 평탄역에 도달했다고 성급하게 결론 내리지 않도록 주의하여야 한다. 이러한 경우, 용출이 실제로 평탄역에 도달했는지, 아니면 위에서 정의한 평탄역이 느린 용출 거동에 따른 인위적 현상인지 평가하기 위해 2시간까지 용출 프로파일을 수집하여야 한다. 계산상 평탄역이 인위적 현상으로 판명되면, 그 인위적 구간을 거쳐 실제 평탄역 또는 용출 완료 시점까지의 데이터 포인트를 유사성 평가에 고려하여야 한다. 제한된 용해도로 인해 평탄역에 매우 빨리 도달하는 경우에는 유사성 평가에 필요한 평탄역의 시점을 사용하여야 하며, 예를 들어 두 번째부터 네 번째 채취 시점에서 평탄역에 도달하면 처음 3개 채취 시점을 유사성 평가에 포함하여야 한다.

Normally, only the first time point of a plateau should be included in the similarity calculation. However, in cases where dissolution is slow, care should be taken not to conclude prematurely that the dissolution profile has reached a plateau. In these cases, dissolution profiles up to two hours should be collected to assess whether dissolution has truly plateaued or if plateaus, as defined above, are artefacts related to the slow dissolution behaviour. If a calculated plateau is found to be an artefact, data points through the artefact and up to a true plateau or completion of dissolution should be considered in similarity assessment. If, due to limited solubility, a plateau is reached very rapidly, the time points from the plateau needed to assess similarity should be employed, e.g., if plateau is reached at the second through fourth sampling time, the first three sampling points should be included in the similarity assessment.

원칙적으로 유사성 계산에는 6개를 초과하는 시점을 포함하지 않아야 한다.

In principle, not more than six time points should be included in the calculation of similarity.

경구 투여 IR 고형제의 용출 프로파일 유사성을 판정하는 절차는 그림 1의 의사결정도에 기술되어 있다.

The process for determining dissolution profile similarity for orally administered IR solid dosage forms is described in the decision tree in Figure 1.

그림 1에 기술된 바와 같이, 용출 변동성과 관계없이 추가 함량과 바이오배치 함량의 평균 용출 프로파일 모두에서 15분 이내에 약물의 ≥85%가 용출되는 경우(매우 빠른 용출), 추가적인 수학적 평가는 필요하지 않으며 유사성을 결론지을 수 있다.

As described in Figure 1, regardless of dissolution variability, when ≥85% of the drug is dissolved within 15 minutes (very rapid dissolution) for both the additional strength and biobatch strength mean dissolution profiles, no further mathematical evaluation is needed, and similarity can be concluded.

추가 함량 또는 바이오배치 함량 중 어느 하나에서 매우 빠른 용출에 미치지 못하는 용출이 관찰되고 두 함량 모두 모든 시점에서 표준편차(standard deviation, SD)가 ≤8%이면, 유사성 인자의 추정치인 f2를 사용하여 용출 유사성을 판정할 수 있다. f2 값이 ≥50이면 두 평균 용출 프로파일이 유사함을 시사한다.

When less than very rapid dissolution is observed for either the additional strength or biobatch strength and the standard deviation (SD) is ≤8% across all time points for both strengths, dissolution similarity can be determined using f2, the estimate of the similarity factor. An f2 value of ≥50 suggests that the two mean dissolution profiles are similar.

한 함량은 30분 이내에 평균 용출률 ≥85%(빠른 용출)를 나타내고 다른 함량은 매우 빠른 용출을 나타내는 경우에는 f2를 사용하여 프로파일의 유사성을 입증하여야 한다.

In cases where one strength has mean dissolution ≥85% within 30 minutes (rapid dissolution) and the other strength has very rapid dissolution, similarity of the profiles should be demonstrated using f2.

높은 변동성은 어느 한 시점에서든 SD >8%인 경우로 정의한다. 추가 함량 또는 바이오배치 함량 중 어느 하나에서 높은 변동성이 관찰되면, 부트스트래핑(bootstrapping) 방법을 사용하여 유사성 인자의 90% 신뢰구간(confidence interval, CI)을 계산하는 것이 권장된다. 용출 유사성을 입증하려면 유사성 인자에 대한 양측 90% 부트스트랩 CI의 하한이 ≥46이고 부트스트랩 표본에서 얻은 f2 중앙값이 ≥50이어야 한다.

High variability is defined as an SD >8% at any time point. If high variability is observed for either the additional strength or biobatch strength, then calculation of the 90% confidence interval (CI) for the similarity factor using bootstrapping methodology is recommended. To demonstrate dissolution similarity, the lower bound of the two-sided 90% bootstrapped CI for the similarity factor should be ≥46 and the median f2 from the bootstrapped samples should be ≥50.

위에 기술한 방법과 기준은 용출이 불완전한 경우, 즉 2시간 이내에 85%에 도달하지 않는 경우에도 적용할 수 있다. 그러나 추가 함량과 바이오배치 함량 모두의 평균 용출이 10% 미만에서 평탄역에 도달하면 유사성 시험을 적용할 필요가 없으며 유사성을 가정할 수 있다.

The methods and criteria described above can also be applied when dissolution is incomplete, i.e., not achieving 85% within two hours. However, when mean dissolution of both the additional strength and biobatch strength plateau below 10%, no similarity test needs to be applied and similarity can be assumed.

여러 함량으로 구성된 경구 투여 IR 복합제(FDC)의 경우, 각 개별 원료의약품의 BE는 ICH M13A 2.1.6항에 제시된 함량에 대해 입증하여야 한다. 추가 함량에 대해서는 생동성시험 면제가 가능할 수 있다.

For orally administered IR fixed dose combination drug products (FDCs) that consist of multiple strengths, BE for each individual drug substance should be demonstrated for the strength(s) as identified in ICH M13A Section 2.1.6. A biowaiver may be possible for the additional strength(s).

FDC가 단일 혼합물 또는 과립(일체형, monolithic)으로 제제화된 경우, 추가 함량 제제의 비례성에는 2.2.1항 및 부록 I에 제시된 권고사항이 적용된다. 직접 비례성에 관한 조건은 FDC 내 각 개별 원료의약품에 대해 충족되어야 한다. FDC에서 한 원료의약품의 양을 검토할 때, 다른 원료의약품은 첨가제인 것처럼, 즉 별도의 희석제/충전제인 것처럼 간주할 수 있다(이 원칙의 예시는 부록 II의 예 5 참조). 이 경우에도 비례성 조건은 충족되어야 한다(2.2.1항 및 부록 I 참조).

When an FDC is formulated as a single blend or granulate (monolithic), the recommendations as identified in Section 2.2.1 and Annex I are applicable to the proportionality in the formulation(s) of the additional strength(s). The conditions regarding direct proportionality should be fulfilled for each individual drug substance in the FDC. When considering the amount of one drug substance in an FDC, the other drug substance(s) can be considered as if it were an excipient(s), i.e., as if it were a separate diluent(s)/filler(s) (see Annex II, Example 5 for an illustration of this principle). The proportionality conditions should still be fulfilled (see Section 2.2.1 and Annex I).

FDC가 개별 원료의약품이 분리된 형태(예: 정제의 별도 층 또는 다중입자 제형의 별도 입자)로 제제화된 경우, 추가 함량 제제의 비례성에는 2.2.1항 및 부록 I에 제시된 권고사항이 적용되며, 각 구성요소(예: 각 층 또는 입자)별로 독립적으로 검토하여야 한다.

When an FDC is formulated with the individual drug substances separated, e.g., in separate layers of a tablet or separate particles of a multiparticulate dosage form, the recommendations as identified in Section 2.2.1 and Annex I are applicable to the proportionality in the formulation(s) of the additional strength(s), and should be considered independently for each component, e.g., each layer or particle.

FDC의 함량(해당되는 경우 구성요소)이 비례적으로 제제화되지 않은 경우(2.2.1항 및 부록 I 참조), 모든 함량의 BE를 입증하기 위해 브라케팅 접근법을 적용할 수 있다(3.2항 참조).

When the strengths (or components, if applicable) in an FDC are not proportionally formulated (see Section 2.2.1 and Annex I), it may be possible to apply a bracketing approach to demonstrate BE for all strengths (see Section 3.2).

FDC 내 각 개별 원료의약품에 대한 용출 데이터를 제출하여야 한다(2.3항 참조). FDC 함량 하나로 BE를 입증하는 것으로 충분한 경우, 그 함량이 용출 비교를 위한 바이오배치 함량이 되며, 추가 함량과 바이오배치 함량 간 용출 유사성을 입증하여야 한다. 3.2항의 단일 성분 의약품에 대한 용출 예시는 FDC 의약품에도 적용된다.

Dissolution data should be submitted for each individual drug substance in the FDC (see Section 2.3). When it is sufficient to show BE with one FDC strength, this strength is the biobatch strength for dissolution comparison, and dissolution similarity between the additional strength(s) and the biobatch strength should be demonstrated. The dissolution examples in Section 3.2 for single component drug products are also applicable to FDC drug products.

다음 조건 중 하나 이상에 해당하면 여러 함량에서 생체내 BE 평가가 필요하다.

In vivo BE assessment at multiple strengths is needed when one or more of the following conditions apply:

공복 및 식후 조건 모두에서, 그리고 여러 함량에서 생체내 BE 평가가 필요한 경우, 한 함량에 대해서만 두 조건 모두에서 BE를 평가하는 것으로 충분할 수 있다. 나머지 함량에 대해서는 비고위험 상황을 가정할 수 있으며, 사전 지식 및/또는 첫 번째 함량으로 수행한 시험의 PK BE 데이터에 근거하여 공복 또는 식후 BE 시험 중 하나의 면제가 타당할 수 있다. 두 번째 함량의 BE 시험을 수행하기 위해 선택하는 조건(공복 또는 식후)은 ICH M13A 2.1.5항에 기술된 원칙을 따라야 한다.

Where in vivo BE assessment is needed under both fasting and fed conditions and at multiple strengths, it may be sufficient to assess BE for only one strength under both conditions. For the other strengths, a non-high-risk situation may be assumed, and a waiver of either the fasting or fed BE study may be justified based on prior knowledge and/or PK BE data from studies conducted with the first strength. The condition selected (fasting or fed) to conduct BE for the second strength should follow the principles described in ICH M13A, Section 2.1.5.

함량 간 정성적 유사성이 유지된다는 전제에서, 위에 기술한 바와 같이 여러 함량에서 생체내 BE 평가가 필요한 경우 추가 함량 생동성시험 면제를 뒷받침하기 위해 브라케팅 접근법을 사용할 수 있다. 이 접근법에서 생체내 BE 평가를 위해 선정한 함량은 편차의 양극단을 대표하며, 나머지 함량의 차이는 이들 극단 함량에 의해 포괄된다. 따라서 이들 극단 함량에 대해 생체내 BE 시험을 수행하는 것으로 충분하며, 즉 중간 함량에 대해서는 생동성시험 면제가 가능하다.

Assuming qualitative similarity is maintained across strengths, a bracketing approach may be used to support additional strengths biowaivers when in vivo BE assessment at multiple strengths is needed, as described above. Under this approach, the strengths selected for in vivo BE assessment represent the extremes in deviation, such that any differences in the remaining strength(s) are covered by these extreme strengths. It is therefore sufficient to conduct in vivo BE studies on these extreme strengths, i.e., biowaiver(s) for the intermediate strength(s) is possible.

예를 들어 비례적이지 않은 조성 때문에 둘 이상의 함량에 대해 BE를 입증하여야 하는 3개 함량 시나리오에서, 최고 함량과 최저 함량은 직접 비례성에서 벗어난 정도의 양극단으로 보고, 중간 함량은 조성 면에서 그 사이에 있는 것으로 본다. 브라케팅 접근법을 적용할 수 있으며, 최고 함량과 최저 함량으로 수행한 생체내 BE 시험으로 충분할 수 있다. 이들 BE 시험의 결과는 시험관내 용출 데이터에 근거하여 중간 함량으로 외삽할 수 있으며, 이때 용출 프로파일 비교에서 해당 상황에 적합한 QC 및 표준화된 다중 매질 조건에서 유사성이 입증되어야 한다. 최고 함량과 최저 함량은 모두 중간 함량과의 용출 비교를 위한 바이오배치 함량이 된다. 중간 함량은 두 바이오배치 함량 중 어느 하나와 유사한 용출을 나타내어야 한다.

For example, in a scenario with three strengths where BE should be demonstrated for more than one strength due to non-proportional composition, the highest and lowest strengths are considered the extremes in deviation from direct proportionality, and the intermediate strength is in between with regard to composition. A bracketing approach may be applied, and in vivo BE studies conducted with the highest and lowest strengths may be sufficient. The results of these BE studies can be extrapolated to the intermediate strength based on in vitro dissolution data, where dissolution profile comparison demonstrates similarity under QC and standardised multimedia conditions appropriate to the situation under consideration. Both the highest and lowest strengths will serve as biobatch strengths for dissolution comparison with the intermediate strength. The intermediate strength should demonstrate similar dissolution to either of the biobatch strengths.

또는 중간 함량의 평균 용출 프로파일이 두 바이오배치 함량의 평균 용출 프로파일 사이에 있어야 하며, 이는 각 바이오배치 함량 프로파일과 개별적으로 유사성을 입증하지 않고도 충족될 수 있다.

Alternatively, the mean dissolution profile of the intermediate strength should fall between the mean dissolution profiles of the two biobatch strengths, which may be achieved without demonstrating similarity to either biobatch strength profile individually.

경우에 따라 원료의약품의 불안정성 때문에 ICH M9「생물약제학 분류체계에 근거한 생물학적동등성시험 면제」2.1항 및 2.2항에 기술된 생물약제학 분류체계(Biopharmaceutics Classification System, BCS)에 따른 분류가 불가능할 수 있다. 그러나 추가 함량 생동성시험 면제를 위해, 그리고 직접 비례성에서 허용 가능한 1수준 또는 2수준 편차를 적용하기 위해(부록 I 참조), 신청자는 시간 의존적 고용해도를 입증하는 추가 데이터를 제출할 수 있다. 여기에는 용출 실험과 동일한 기간 동안 원료의약품과 그 분해산물에 대해 측정한 농도 대 시간 데이터가 포함될 수 있다. 시간 의존적 고용해도를 입증할 충분한 정보를 제출할 수 없는 경우, 이 맥락에서 해당 원료의약품은 저용해도로 간주하여야 한다.

In some cases, drug substance instability may preclude its classification within the Biopharmaceutics Classification System (BCS), as described in ICH M9, Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers Sections 2.1 and 2.2. However, for the purpose of an additional strengths biowaiver and to assign acceptable Level 1 or Level 2 deviations from direct proportionality (see Annex I), applicants can provide additional data to justify time-dependent high solubility. This can include concentration vs. time measurements for the drug substance and any degradation products of the drug substance for the same duration as for the dissolution experiment. If sufficient information cannot be provided to demonstrate time-dependent high solubility, the drug substance should be considered low solubility within this context.

신청자는 다음 사항을 포함하는 생동성시험 면제 보고서를 작성하여야 한다.

Applicants should develop a biowaiver report that includes the following:

함량 간 코어 제제의 직접 비례성에서 벗어나는 경우는 적절한 과학적 근거가 있으면 예외로 검토할 수 있다. 직접 비례성에서 벗어나는 데 대한 근거는 해당 의약품의 의약품 개발 프로그램으로 뒷받침되어야 한다. 직접 비례성에서 벗어나는 데 대한 타당성 입증에는 원료의약품의 생물약제학적 특성, 의약품의 제제 복잡성 및 제조 특성, 그리고 의약품 각 함량의 용출 특성을 고려하여야 한다.

Deviations from direct proportionality in core formulations between strengths can be considered as exceptions with appropriate scientific justification. The rationale for deviations from direct proportionality should be supported by the pharmaceutical development program for the drug product. The justification for deviations from direct proportionality should consider the biopharmaceutical properties of the drug substance(s), the complexity of the formulation and manufacturing characteristics of the drug product, as well as the dissolution characteristics of the drug product strengths.

직접 비례성에서 벗어나는 근거가 의약품 개발 프로그램에서 비롯되는 경우, BCS에서 정의한 원료의약품의 용해도 특성(ICH M9 참조)은 그러한 편차를 추가 함량 생동성시험 면제의 맥락에서 정당화할 수 있는지, 아니면 편차를 뒷받침하기 위해 추가 BE 데이터가 필요한지를 판단하는 주요 요인이 된다.

When a rationale for deviation from direct proportionality arises from the pharmaceutical development program, the BCS-defined solubility characteristics of the drug substance(s) (see ICH M9) will be a primary factor in determining whether such a deviation can be justified within the context of an additional strengths biowaiver or whether additional BE data will be necessary to support the deviation.

고용해도 원료의약품을 함유하는 추가 함량에서 코어 제제의 직접 비례성에서 벗어나는 것은 상대 BA에 미칠 수 있는 영향 측면에서 위험이 낮다. 따라서 적절한 타당성이 입증되면, 비고위험 제품(ICH M13A에 기술됨)에 대해 첨가제 기능에 근거하여 표 1에 기술된 2수준 차이까지의 첨가제 양 편차를 검토할 수 있다. 다만 추가 함량의 총 코어 중량 편차의 절대값이 직접 비례성을 가정한 추가 함량의 이론적 총 코어 중량에서 20%를 넘지 않고, QC 시험법 및 표준화된 다중 매질 조건에서 평균 용출 프로파일의 유사성이 입증되어야 한다(부록 III, 그림 2).

Deviations from direct proportionality in core formulation for additional strengths containing high solubility drug substances are lower risk with respect to potential effects on relative BA. Therefore, with proper justification, deviations in amounts of excipients, based on excipient function, up to Level 2 differences as described in Table 1 can be considered for non-high-risk products (as described in ICH M13A), provided the absolute value of deviation in total core weight of the additional strength does not exceed 20% from the theoretical total core weight of the additional strength assuming direct proportionality, and similarity in mean dissolution profiles is demonstrated with the QC method and under standardised multimedia conditions (Annex III, Figure 2).

저용해도 원료의약품을 함유하는 추가 함량에서 코어 제제의 직접 비례성에서 벗어나는 것은 상대 BA에 미칠 수 있는 영향 측면에서 위험이 높으므로 일반적으로 바람직하지 않으며, 강력한 과학적 근거가 필요하다. 이러한 근거에서 신청자는 그러한 편차를 필요로 하는 의약품 개발상의 필요성, 의약품의 복잡성, 그리고 아래에 기술한 바와 같이 QC 및 표준화된 다중 매질 조건 모두에서 추가 함량과 바이오배치 함량 간 평균 용출 프로파일에 대한 위험 기반 평가를 설명하여야 한다.

Deviations from direct proportionality in core formulation for additional strength(s) containing low solubility drug substances are higher risk with respect to potential effects on relative BA and are, therefore, generally discouraged and need a strong scientific justification. In such a justification, applicants should explain the pharmaceutical development needs necessitating such a deviation, the complexity of the drug product, as well as a risk-based evaluation of the mean dissolution profiles between the additional and biobatch strengths under both QC and standardised multimedia conditions, as described below.

비고위험 의약품의 경우, 다음에 근거하여 적절히 타당성이 입증되면 추가 함량의 직접 비례성 편차를 인정할 수 있다.

For non-high-risk drug products, deviations from direct proportionality for additional strength(s) can be accepted if properly justified based on the following:

모든 경우에 평균 용출 프로파일 비교에서 QC 및 표준화된 다중 매질 조건의 유사성이 입증되어야 한다.

In all cases, mean dissolution profile comparison should demonstrate similarity in QC and standardised multimedia conditions.

비고위험 의약품의 생동성시험 면제 기준은 부록 III의 그림 2를 참조한다.

Refer to Annex III, Figure 2 for biowaiver criteria for non-high-risk drug products.

제제·제조(공정/기술)로 PK 성능을 향상시킨 저용해도 원료의약품 함유 의약품에서 추가 함량의 직접 비례성 편차는 상대 BA에 미칠 수 있는 영향 측면에서 상당한 위험이 있다(ICH M13A 2.1.5항 참조). 이러한 고위험 의약품은 제제가 복잡하므로, 제제에서 가용화제 또는 담체 매트릭스로 기능하는 첨가제(예: 고체분산체 제제의 분산 첨가제)는 추가 함량과 바이오배치 함량 간에 원료의약품과 직접 비례하여야 한다. 고체분산체 중간체를 사용하는 의약품의 경우, 서로 다른 함량에 동일한 중간체를 비례하는 양으로 사용하여야 한다.

Deviations from direct proportionality for additional strength(s) for drug products containing low solubility drug substance(s) with formulation-manufacturing (process/technology) enhanced PK performance are of significant risk with respect to potential effects on relative BA (see ICH M13A Section 2.1.5). For these high-risk drug products, because of the complexity of the formulations, excipients functioning as the solubilising or carrier matrix in the formulation, e.g., the dispersing excipient(s) in a solid dispersion formulation, should be directly proportional to the drug substance(s) between the additional and biobatch strengths. For drug products using a solid dispersion intermediate, proportional amounts of the same intermediate should be used in the different strengths.

나머지 첨가제의 비례성 편차는 강력한 근거가 있을 때에만 검토하여야 하며, 타당성이 입증되는 경우 그 편차는 1수준(표 1 참조) 이내여야 한다. 다만 표준화된 다중 매질 조건 하나 이상과 QC 시험법에서 빠른 용출 또는 매우 빠른 용출이 입증되고, 추가 함량의 총 코어 중량이 직접 비례성을 가정한 추가 함량의 이론적 총 코어 중량에서 10%를 초과하여 벗어나지 않아야 한다. 평균 용출 프로파일 비교에서 표준화된 다중 매질 조건과 QC 시험법의 유사성이 입증되어야 한다.

Deviation from proportionality for the remaining excipients should only be considered with strong justification and, if justified, these deviations should fall within Level 1 (see Table 1), provided rapid or very rapid dissolution is demonstrated in at least one standardised multimedia condition and with the QC method, and the total core weight of the additional strength does not deviate by more than 10% from the theoretical total core weight of the additional strength assuming direct proportionality. Mean dissolution profile comparison should demonstrate similarity in the standardised multimedia conditions and with the QC method.

다음 사례는 이 가이드라인에 기술된 원칙을 예시하기 위한 이론적 예이다.

The following cases are theoretical examples meant to illustrate the principles described in the Guideline.

의약품의 5 mg 및 10 mg 함량이 개발되었다. 10 mg 함량(바이오배치 함량)을 인정된 대조약의 10 mg 함량과 비교하는 BE 시험이 수행되었다. 다음 표에서 보듯이, 추가 함량(5 mg)의 제제는 바이오배치 함량의 코어 제제와 직접 비례하며, 즉 각 함량은 동일한 성분을 동일한 비율로 함유한다. 용출 유사성을 포함한 그 밖의 생동성시험 면제 기준이 충족되면 5 mg 함량에 대한 생동성시험 면제가 가능하다.

5 mg and 10 mg strengths of a drug product have been developed. A BE study has been conducted with the 10 mg strength (biobatch strength) comparing it to the 10 mg strength of the accepted comparator product. As illustrated in the following table, the formulation of the additional strength (5 mg) is directly proportional to the core formulation of the biobatch strength, i.e., each strength contains the same ingredients in the same proportion. If other biowaiver criteria, including dissolution similarity, are satisfied, a biowaiver for the 5 mg strength is possible.

저용해도 원료의약품을 함유하는 5 mg 및 10 mg 함량이 개발되었다. 10 mg 함량(바이오배치 함량)을 인정된 대조약의 10 mg 함량과 비교하는 BE 시험이 수행되었다. QC 시험법과 3가지 표준화된 다중 매질에서 유사한 평균 용출이 입증되었으나(다중 매질 중 하나 이상에서 10%를 초과하는 평균 용출 관찰), 어느 다중 매질에서도 빠른 용출은 관찰되지 않았다.

5 mg and 10 mg strengths containing a low solubility drug substance have been developed. A BE study has been conducted with the 10 mg strength (biobatch strength) comparing it to the 10 mg strength of the accepted comparator product. Similar mean dissolution has been demonstrated with the QC method and the three standardised multimedia (more than 10% mean dissolution observed in at least one of the multimedia) but rapid dissolution is not observed in any of the multimedia.

위 표에서 보듯이, 추가 함량(5 mg)의 제제는 바이오배치 함량의 제제와 비교하여 코어 제제의 직접 비례성에서 벗어난다. 각 첨가제의 %w/w 차이는 표 1에 기술된 허용 가능한 1수준 편차에 부합하며, 추가 함량의 총 코어 중량은 직접 비례하는 추가 함량의 이론적 총 코어 중량에서 10%를 초과하여 벗어나지 않는다. 부록 III에서 보듯이, 5 mg 함량에 대한 생동성시험 면제가 가능하다.

As illustrated in the above table, the formulation of the additional strength (5 mg) deviates from direct proportionality in core formulation compared to that of the biobatch strength. The %w/w differences for each excipient comply with the acceptable Level 1 deviations as described in Table 1 and the total core weight of the additional strength does not deviate by more than 10% from the directly proportional theoretical total core weight of the additional strength. As illustrated in Annex III, a biowaiver for the 5 mg strength is possible.

저용해도 원료의약품을 함유하는 5 mg 및 10 mg 함량이 개발되었다. 10 mg 함량(바이오배치 함량)을 인정된 대조약의 10 mg 함량과 비교하는 BE 시험이 수행되었다. QC 시험법과 3가지 표준화된 다중 매질에서 유사한 평균 용출이 입증되었으나(다중 매질 중 하나 이상에서 10%를 초과하는 평균 용출 관찰), 어느 다중 매질에서도 빠른 용출은 관찰되지 않았다.

5 mg and 10 mg strengths containing a low solubility drug substance have been developed. A BE study has been conducted with the 10 mg strength (biobatch strength) comparing it to the 10 mg strength of the accepted comparator product. Similar mean dissolution has been demonstrated with the QC method and the three standardised multimedia (more than 10% mean dissolution observed in at least one of the multimedia) but rapid dissolution is not observed in any of the multimedia.

위 표에서 보듯이, 추가 함량(5 mg)의 제제는 바이오배치 함량의 제제와 비교하여 코어 제제의 직접 비례성에서 벗어난다. 각 첨가제의 %w/w 차이는 표 1에 기술된 허용 가능한 1수준 편차에 부합하지만, 추가 함량의 총 코어 중량은 직접 비례하는 추가 함량의 이론적 총 코어 중량에서 10%를 초과하여 벗어난다. 부록 III에서 보듯이, 5 mg 함량을 뒷받침하기 위해 BE 시험을 제출하여야 한다. 관련 규제당국이 동의하는 경우, 5 mg 함량을 뒷받침하기 위해 IVIVC나 그 밖의 모델링 접근법과 같은 대안적 접근법을 검토할 수 있다.

As illustrated in the above table, the formulation of the additional strength (5 mg) deviates from direct proportionality in core formulation compared to that of the biobatch strength. The %w/w differences for each excipient comply with the acceptable Level 1 deviations as described in Table 1, however, the total core weight of the additional strength deviates by more than 10% from the directly proportional theoretical total core weight of the additional strength. As illustrated in Annex III, a BE study should be provided to support the 5 mg strength. Alternative approaches such as an IVIVC or other modelling approaches to support the 5 mg strength may be considered if agreed by the relevant regulatory authority(ies).

의약품의 320 mg/25 mg 및 160 mg/12.5 mg 함량이 개발되었다. 320 mg/25 mg 함량(바이오배치 함량)을 인정된 대조약의 320 mg/25 mg 함량과 비교하는 BE 시험이 수행되었다. 다음 표에서 보듯이, 추가 함량(160 mg/12.5 mg)의 제제는 바이오배치 함량의 코어 제제와 직접 비례하며, 즉 각 함량은 동일한 성분을 동일한 비율로 함유한다. 용출 유사성을 포함한 그 밖의 생동성시험 면제 기준이 충족되면 160 mg/12.5 mg 함량에 대한 생동성시험 면제가 가능하다.

320 mg/25 mg and 160 mg/12.5 mg strengths of a drug product have been developed. A BE study has been conducted with the 320 mg/25 mg strength (biobatch strength) comparing it to the 320 mg/25 mg strength of the accepted comparator product. As illustrated in the following table, the formulation of the additional strength (160 mg/12.5 mg) is directly proportional to the core formulation of the biobatch strength, i.e., each strength contains the same ingredients in the same proportion. If other biowaiver criteria, including dissolution similarity, are satisfied, a biowaiver for the 160 mg/12.5 mg strength is possible.

의약품의 320 mg/25 mg 및 320 mg/12.5 mg 함량이 개발되었다. 320 mg/25 mg 함량(바이오배치 함량)을 인정된 대조약의 320 mg/25 mg 함량과 비교하는 BE 시험이 수행되었다. 다음 표에서 보듯이, 추가 함량(320 mg/12.5 mg)의 제제는 바이오배치 함량의 코어 제제와 직접 비례하지 않는데, 원료의약품 B의 양과 충전제인 유당일수화물의 양은 변경된 반면 원료의약품 A의 양과 그 밖의 첨가제의 양 및 코어 중량은 변경되지 않아, 바이오배치 함량(320 mg/25 mg)과 비교하여 원료의약품 B와 유당일수화물의 백분율이 달라졌기 때문이다.

320 mg/25 mg and 320 mg/12.5 mg strengths of a drug product have been developed. A BE study has been conducted with the 320 mg/25 mg strength (biobatch strength) comparing it to the 320 mg/25 mg strength of the accepted comparator product. As illustrated in the following table, the formulation of the additional strength (320 mg/12.5 mg) is not directly proportional to the core formulation of the biobatch strength, as the amount of drug substance B and the amount of the filler lactose monohydrate have been changed, while the amount of drug substance A and the amounts of other excipients and core weight have not been changed, resulting in a different percentage of drug substance B and lactose monohydrate compared to the biobatch strength (320 mg/25 mg).

원료의약품 B를 검토할 때, 원료의약품 B의 양은 바이오배치 함량과 추가 함량 모두에서 코어 중량의 5% 미만이다. 3.1항에 따라 다른 유효성분, 이 경우 원료의약품 A는 첨가제(충전제)인 것처럼 간주할 수 있다. 따라서 원료의약품 A를 충전제인 것처럼 간주하면, 원료의약품 B는 2.2.1항에 제시된 5% 기준을 따르며 추가 함량은 바이오배치 함량에 비례하는 것으로 볼 수 있다.

When considering drug substance B, the amount of drug substance B is less than 5% of the core weight in the biobatch strength and the additional strength. According to Section 3.1, the other active substance, in this case drug substance A, can be considered as if it were an excipient (filler). Hence, considering drug substance A as if it were a filler, drug substance B follows the 5% criterion, as indicated in Section 2.2.1, and the additional strength can be considered proportional to the biobatch strength.

원료의약품 A를 검토할 때, 이 유효성분의 양은 바이오배치 함량과 추가 함량 간에 변경되지 않았으나, 이 상황에서 3.1항에 기술된 바와 같이 충전제인 것처럼 간주되는 원료의약품 B는 일정하지 않다. 원료의약품 B와 원료의약품 A의 비율은 두 함량에서 같지 않다. 그러나 이 경우 원료의약품 B는 충전제인 것처럼 간주되고 그 변화가 제품 코어의 5% 미만이며 이 변화가 제제의 실제 충전제를 같은 양만큼 추가하여 보정되므로, 원료의약품 A와 ‘충전제’(실제 충전제 + 원료의약품 B)의 비율은 두 함량에서 같다.

When considering drug substance A, the amount of this active substance is not changed between the biobatch strength and the additional strength, but drug substance B, in this situation considered as if it were a filler as described in Section 3.1, is not constant. The ratio between drug substance B and drug substance A is not the same for both strengths. However, as in this case drug substance B is considered as if it were a filler and its change represents less than 5% of the product core, which is compensated by the addition of the same amount of an actual filler of the formulation, the ratio between drug substance A and ‘filler’ (actual filler + drug substance B) is the same for both strengths.

결과적으로 바이오배치 함량과 추가 함량은 비례하는 것으로 볼 수 있다. 용출 유사성을 포함한 그 밖의 생동성시험 면제 기준이 충족되면 320 mg/12.5 mg 함량에 대한 생동성시험 면제가 가능하다.

As a result, the biobatch strength and the additional strength can be considered proportional. If other biowaiver criteria, including dissolution similarity, are satisfied, a biowaiver for the 320 mg/12.5 mg strength is possible.

2개의 원료의약품(원료의약품 A 및 원료의약품 B)을 함유하는 일체형 FDC의 4개 함량이 개발되었다. 각 함량에서 원료의약품 A의 양은 일정하게 유지되는 반면, 원료의약품 B의 양은 함량에 따라 달라진다. 모든 함량은 동일한 코어 중량으로 제제화되었다(아래 표 참조).

Four strengths of a monolithic FDC containing 2 drug substances (drug substance A and drug substance B) have been developed. The amount of drug substance A in the strengths remains constant, while the amount of drug substance B varies across strengths. The strengths were all formulated to the same core weight (see table below).

원료의약품 B의 양은 4개 함량 모두에서 코어 중량의 5% 이하이다. 3.1항에 따라 다른 유효성분, 이 경우 원료의약품 A는 첨가제(충전제)인 것처럼 간주할 수 있다. 원료의약품 A를 충전제로 간주하면, 원료의약품 B의 양의 차이가 충전제의 양으로 보정되지 않고 그 밖의 첨가제, 즉 스테아르산마그네슘의 양이 동일하게 유지되지 않았으므로, 원료의약품 B는 2.2.1항에 제시된 5% 기준을 따르지 않는다. 따라서 이들 함량은 비례하는 것으로 볼 수 없다.

The amount of drug substance B is 5% or less of the core weight in the 4 strengths. According to Section 3.1, the other active substance, in this case drug substance A, can be considered as if it were an excipient (filler). Considering drug substance A as a filler, drug substance B does not follow the 5% criterion, as indicated in Section 2.2.1, because the difference in amount of drug substance B is not compensated by the amount of filler, and the amount of the other excipients, i.e., magnesium stearate, have not been kept the same. Therefore, the strengths cannot be considered proportional.

원료의약품 A를 검토할 때, 이 원료의약품의 양은 4개 함량 간에 변경되지 않았으나, 이 상황에서 3.1항에 기술된 바와 같이 충전제인 것처럼 간주되는 원료의약품 B와 그 밖의 첨가제, 즉 스테아르산마그네슘은 일정하지 않으므로, 이 경우에도 이들 함량은 비례하는 것으로 볼 수 없다.

When considering drug substance A, the amount of this drug substance is not changed between the 4 different strengths, but drug substance B, which in this situation is considered as if it were a filler as described in Section 3.1, and the other excipients, i.e., magnesium stearate, are not constant, and therefore, also in this case, the strengths cannot be considered proportional.

각 함량의 제제 차이는 최고 함량(40 mg/20 mg)과 최저 함량(40 mg/5 mg)으로 브라케팅되며, 40 mg/20 mg 함량과 인정된 대조약의 40 mg/20 mg 함량 간, 그리고 40 mg/5 mg 함량과 인정된 대조약의 40 mg/5 mg 함량 간에 BE가 입증되었다면 중간 함량(40 mg/10 mg 및 40 mg/15 mg)에 대한 생동성시험 면제가 가능할 수 있다.

The differences in the formulations of the strengths are bracketed by the highest (40 mg/20 mg) and lowest (40 mg/5 mg) strengths, and if BE has been demonstrated between the 40 mg/20 mg strength and the 40 mg/20 mg strength of the accepted comparator product and between the 40 mg/5 mg strength and the 40 mg/5 mg strength of the accepted comparator product, biowaivers for the intermediate strengths (40 mg/10 mg and 40 mg/15 mg) may be possible.

3.2.1항에서 논의한 바와 같이, 중간 함량은 이들 바이오배치 함량 중 어느 하나와 비교하여 유사한 용출을 나타내어야 한다. 또는 바이오배치 함량들 간에 용출이 서로 다른 경우, 중간 함량의 용출 프로파일은 두 바이오배치 함량의 용출 프로파일 범위 안에 있어야 한다.

As discussed in Section 3.2.1, the intermediate strengths should have similar dissolution compared to either of these biobatch strengths. Alternatively, if the biobatch strengths have different dissolution between them, the dissolution profiles of the intermediate strengths should fall within the dissolution profiles of the two biobatch strengths.

비고위험 의약품의 추가 함량에 대해 생동성시험 면제가 가능한지 판단하려면 아래 의사결정도를 따라야 한다.

The decision tree below should be followed to determine whether a biowaiver is possible for an additional strength for non-high-risk drug products.