ICH M13B와 ICH M9는 일부 공통 원칙을 사용하지만 서로 다른 사안을 다룬다. ICH M9는 시험약과 대조약 간 비교에 의존하는 반면, ICH M13B는 한 제품군 내 함량 간 비교에 초점을 둔다. 추가 함량 생동성시험 면제는 ICH M9에 기술된 생물약제학 분류체계(Biopharmaceutics Classification System, BCS) 기반 생동성시험 면제에 권장되는 것처럼 처방과 시험관내 자료만이 아니라, 생체내 자료(생물학적 동등성(BE) 시험), 처방 및 시험관내 자료(용출)에 근거한다. 이러한 이유로, ICH M13B는 BCS 분류에 제한되지 않으므로 BCS Class II 또는 BCS Class IV 약물도 ICH M13B에 따른 추가 함량 생동성시험 면제 대상으로 고려될 수 있다.

ICH M13B and ICH M9 deal with different issues although using some common principles. ICH M9 relies on comparisons between the test product and a comparator product, while ICH M13B is focused on comparison of strengths within a product line. The biowaiver for additional strengths relies on in vivo data (bioequivalence (BE) study(ies)), formulation, and in vitro data (dissolution), instead of only formulation and in vitro data as recommended for a Biopharmaceutics Classification System (BCS)-based biowaiver as described in ICH M9. For this reason, a BCS Class II or BCS Class IV drug can be considered for an additional strengths biowaiver under ICH M13B, because ICH M13B is not limited by BCS class.

BCS 기반 면제의 경우, 제품군의 각 함량이 ICH M9에 따른 BCS 생동성시험 면제 기준을 충족함을 각각 독립적으로 입증하여야 한다. 어떤 함량이 ICH M9에 따른 BCS 기반 생동성시험 면제로 인정되었다면, 그 함량과의 관계에 근거한 추가 함량의 면제는 인정되지 않는데, 이는 시험관내 자료에 근거한 면제 위에 다시 면제를 두는 것으로 간주되어 BE에 관한 불확실성을 높이기 때문이다. 이는 제품군 중 적어도 하나의 함량에 대하여 ICH M13A에 따라 생체내에서 BE가 입증된 경우의 ICH M13B 기반 추가 함량 면제와 대조된다.

For BCS-based waivers, each strength of the product line should be independently demonstrated to meet the BCS biowaiver criteria according to ICH M9. If a strength has been accepted based on a BCS-based biowaiver according to ICH M9, a waiver of an additional strength based on its relationship to this strength is not acceptable, as this would be considered a waiver on a waiver based on in vitro data, which introduces a higher uncertainty regarding BE. This is in contrast to an ICH M13B-based waiver of an additional strength for which BE was shown in vivo according to ICH M13A, for at least one strength of the product line.

원료의약품의 용해도 측정은 ICH M9와 ICH M13B 간에 일치한다. 다만, ICH M13B는 원료의약품의 불안정성이 관찰되는 경우 고용해도에 대한 추가 타당성 입증을 허용한다(Q&A 3.1 참조).

The determination of the solubility of the drug substance is aligned between ICH M9 and ICH M13B. However, ICH M13B allows for further justification of high solubility in cases where instability of the drug substance is observed (see Q&A 3.1).

ICH M13B는 일반적으로 직접적인 조성 비례성이 함량 간 BE를 보증할 수 있는 확신을 준다고 인정한다. 부록 I에서 허용하는 편차는 완건한 제조공정을 위하여 첨가제의 소량의 정량적 편차가 필요한 경우만을 다루기 위한 것이다. 예를 들어, 함량 범위가 넓어 정제 크기가 극단적인 경우, 타정을 용이하게 하거나 스티킹(sticking)을 줄이기 위하여 첨가제를 소폭 조정할 필요가 있을 수 있다. 부록 I에 기술된 바와 같이, 이러한 편차의 근거는 제제 개발 프로그램에서 비롯되므로 관련 제출 자료 항에서 설명하고 타당성을 입증하여야 한다. 어떠한 경우에도 이러한 편차는 부록 I에 제시된 범위로 제한되어야 한다. 부록 I에 제시된 범위를 넘는 편차는 추가 함량의 BE를 뒷받침하는 추가 정보가 필요하다.

ICH M13B generally acknowledges that direct compositional proportionality provides the confidence to ensure BE between strengths. The deviations allowed in Annex I are intended to only cover scenarios where small quantitative deviations in excipients are necessary for a robust manufacturing process. For instance, for extremes of tablet sizes when there is a wide range of strengths, small excipient adjustments may be needed to, for example, facilitate compression or mitigate sticking. As outlined in Annex I, the rationale for these deviations arises from the pharmaceutical development programme and thus should be explained and justified as part of the relevant submission sections. In any scenario, these deviations should be limited to the ranges outlined in Annex I. Deviations beyond those outlined in Annex I would require additional information to support BE for additional strengths.

조성 비례성 편차 기준은 충족하면서 약물 함량비율(drug load)을 예컨대 5% 이하 대신 6%로 변경하는 경우(2.2.1항)나, 오직 함량 간 용출 유사성을 쉽게 얻기 위하여 첨가제 비율을 변경하는 경우와 같은 그 밖의 편차는 적절하지 않은 것으로 본다.

Other deviations such as a change in drug load of for instance 6% instead of 5% or less (Section 2.2.1) while still fulfilling the deviations from compositional proportionality, or incorporation of excipient proportionality changes only to facilitate dissolution similarity between strengths, are not considered appropriate.

BE 시험에 사용한 것과 동일한 배치를 비교용출시험에 사용하여야 하며, 예상되는 모든 용출시험에 충분한 양의 생동성시험 배치를 미리 보관해 두도록 고려하여야 한다. 최초 신청 단계에서 생동성시험 배치를 구할 수 없는 예외적인 경우에는, 적절한 과학적 타당성 입증과 함께 생동성시험 배치의 처방 및 제조공정/규모를 대표하는 배치를 고려할 수 있다. 완제의약품 최초 허가 후 생동성시험 면제를 신청하는 경우에는 생동성시험 배치의 소진, 유효기간 경과 또는 경과 시간 등 현실적인 제약이 있을 수 있음을 인정한다. 이러한 경우, 용출 자료가 BE를 입증한 제품을 대표하도록 보장하는 조건에서, 완제의약품 최종 기준에 적합한 대표 상업용 배치 또는 상업용 공정으로 제조한 배치를 비교용출시험에 사용하는 것은 허용된다.

The same batch(es) used in the BE study(ies) should be used for comparative dissolution testing, with forethought into retaining sufficient quantities of the biobatch(es) for all anticipated dissolution testing. At the initial submission stage, in exceptional cases where the biobatch(es) is unavailable, batches representative of the formulation and manufacturing process/scale of the biobatch(es) may be considered with appropriate scientific justification. It is recognised that there may be practical limitations of applying for a biowaiver after initial approval of the drug product, e.g., depletion, expiry, or age of biobatch(es). In such cases, it would be acceptable to use representative commercial batch(es) or batch(es) manufactured using the commercial process that meet the final drug product specifications for comparative dissolution testing, ensuring the dissolution data are representative of the product that demonstrated BE.

일반적으로 대조약과의 관계는 BE 시험을 통해 확립되므로, 대조약의 특성은 완제의약품의 추가 함량 생동성시험 면제와 관련이 없다. 완제의약품의 추가 함량의 적부는 ICH M13B에 기술된 바와 같이 생동성시험 배치 함량과의 관계에 근거한다. 예외는 대조약의 각 함량 간에 함량에 따른 용량 비례적 차이를 넘어서는 생체이용률 차이가 있는 경우로, 예를 들어 대조약 첨부문서나 공개 심사보고서 등 공개된 정보에 대조약의 어느 함량이 제품군 내 다른 함량에 비해 생체이용률이 개선되었다고 보고된 경우이다. 이러한 경우, 이들 대조약 함량과 상호교환 가능하도록 개발된 완제의약품의 각 함량을 독립적으로 고려할 필요가 있을 수 있으며, 즉 완제의약품의 각 함량을 BE 시험에서 대조약의 해당 함량과 비교하여야 할 수 있다.

Generally, the characteristics of the comparator product are not relevant to an additional strengths biowaiver for a drug product since the relationship with the comparator product is established through a BE study. The merits of any additional strengths of the drug product are based on their relationship to the biobatch strength as described in ICH M13B. The exception to this would be if there are bioavailability differences between the respective strengths of the comparator product beyond dose proportional differences related to strength, e.g., if it is reported in publicly available information, such as comparator product labeling or public assessment reports, that a strength of the comparator product has improved bioavailability compared with a different strength in the product line. In such a case, it may be necessary to consider each of the strengths of a drug product developed to be interchangeable with these comparator product strengths independently, i.e., each respective strength of the drug product may need to be compared to the respective strength of the comparator product in a BE study(ies).

이는 대조약 함량 제품군에 대하여 이러한 유형의 정보를 이용할 수 있는 드문 경우에 한하여 사례별로만 평가할 수 있다.

This can only be assessed on a case-by-case basis in the rare instances when this type of information is available for a comparator product line of strengths.

A. 저함량 여러 단위를 고함량 한 단위와 비교하여 동등한 용량을 맞출 수 없는 경우, 각 용기에 여러 단위를 조합하여 동등한 용량을 맞출 수 있으며, 예를 들어 10 mg 정제 3정 대 15 mg 정제 2정으로 할 수 있다. 드문 경우, 대안으로 각 함량별로 용출 용기에 사용하는 시험액의 양을 조정하여 함량마다 동등한 용해도 조건을 맞추는 방법이 있을 수 있다. 두 경우 모두, 즉 함량별로 정제 수를 조정하거나 용출 시험액의 양을 조정하는 경우, 용출 용기 내 유체역학에 미칠 수 있는 영향을 사례별로 고려하여야 한다. 함량에 따라 450 – 900 mL 범위의 용출 시험액 양은 허용될 수 있다.

A. In cases where equivalent doses cannot be achieved by comparing multiple units of a lower strength to a single unit of a higher strength, it may be possible to achieve equivalent doses through combinations of multiple units in each vessel, e.g., three tablets of 10 mg vs. two tablets of 15 mg. In rare cases, an alternative approach may be to adjust the volume of medium employed in the dissolution vessels for each respective strength to achieve equivalent solubility conditions for each strength. In both cases, i.e., adjusting the number of tablets or adjusting the volume of dissolution medium for each strength, the possible impacts on the hydrodynamics within the dissolution vessels should be considered on a case-by-case basis. A dissolution volume in the range of 450 – 900 mL depending on the strength may be acceptable.

B. 용출 용기 내 완제의약품 단위 수가 과도한지는 사례별로 판단하여야 한다. 개별 단위 수에 절대적인 한도를 정하는 것은 가능하지 않다. 고려할 요소에는 사용하는 용출 시험액의 양과 단위의 크기가 포함된다. 동등한 용량을 맞추기 위하여 여러 단위를 사용하는 경우, 일반적으로 2~3 단위는 허용되는 것으로 본다. 그 단위 수를 넘는 경우, 용기 유체역학에 미칠 수 있는 영향을 다룬 타당성 근거를 제출하여야 한다.

B. The determination of the number of units of a drug product in a dissolution vessel that would be considered excessive should be made on a case-by-case basis. Setting an absolute limit to the number of individual units is not possible. Factors to be considered include the volume of dissolution medium employed and the size of the units. When using multiple units to achieve equivalent doses, two to three units is generally considered to be acceptable. Beyond that number of units, a justification addressing the possible impact on vessel hydrodynamics should be provided.

각 함량에 대하여 용기당 동일한 용량에서 용출 성능을 비교하는 경우, 2.3.2항에 기술된 f2 유사성 계산을 사용하여 동일 용량 프로파일 간 유사성을 확립하여야 한다. 동일한 함량에서 대조약도 같은 용출 거동을 보임을 입증하는 경우에는 사례별 평가가 필요하다. 이상적으로는, 2.3.2항에 기술된 f2 계산에 근거하여 시험약의 각 함량이 대조약의 같은 함량과 유사한 용출을 보이는 것이다. 이것이 가장 간단한 경우이지만, 요건으로 보아서는 안 된다. 대안으로, 대조약 함량 간 용출 차이의 크기가 시험약 함량 간에 관찰된 차이와 충분히 일관되어 두 제품이 같은 경향을 보임을 입증하여야 한다. 평가 시점의 육안 검토 외에 이러한 경향을 평가하는 정해진 지표는 없다.

In the case of comparing dissolution performance at the same dose per vessel for each strength, similarity should be established between the same dose profiles using an f2 similarity calculation as described in Section 2.3.2. In the case of demonstrating the same dissolution behaviour in the comparator product at the same strengths, a case-by-case assessment will be needed. Ideally, each strength of the test product will show similar dissolution to the same strength of the comparator product based on an f2 calculation as described in Section 2.3.2. This is the most straightforward case but, should not be considered a requirement. Alternatively, the magnitude of differences in dissolution between the comparator product strengths should be sufficiently consistent with that observed between the strengths of the test product to demonstrate the same trend for both products. There is no set metric to evaluate these trends beyond visual inspection at the time of assessment.

ICH M13B는 채취 시점에 검체 내 분석대상 입자의 용해를 멈추기 위하여 채취 중에 검체를 여과하여야 한다고 권장한다. 채취 후에 검체를 여과하면 검체 내에서 용해가 계속되어 생동성시험 면제 결과에 편향이 생길 수 있다. 마찬가지로, 검체 채취부터 원심분리 완료까지의 시간 동안 검체 내에서 용해가 계속될 수 있다. 따라서 원심분리는 시험방법 밸리데이션의 필터 적합성 평가에서 중대한 문제가 관찰된 경우, 예를 들어 분석대상 물질이 필터에 상당히 그리고 불가피하게 흡착되는 것이 관찰된 경우에만 생동성시험 면제를 위한 용출시험에 고려할 수 있다.

ICH M13B recommends that samples should be filtered during collection to stop the dissolution of analyte particles in the samples at the time of collection. If samples are filtered post-collection, dissolution can continue in the samples thus biasing the biowaiver results. In the same way, dissolution can continue in samples during the time between sample collection and the completion of the centrifugation process. Therefore, centrifugation would only be considered for dissolution studies conducted for a biowaiver if significant problems are observed during filter suitability evaluation in method validation, e.g., significant and unavoidable analyte adsorption to the filter is observed.

일반적으로 어떤 경우에든 각 함량에 대하여 12회를 초과하는 반복을 사용할 수 있다. 12회를 초과하는 반복은 용출 변동성이 높을 것으로 예상되고 유사성 평가에 더 큰 검정력이 필요한 경우에 특히 유익하다.

In general, more than 12 replicates of each strength may be used across any scenario. More than 12 replicates is particularly beneficial when the variability in dissolution is expected to be elevated and greater power is desired for similarity assessment.

용출시험은 ICH M13B에 기술된 조건에서 수행하여야 한다. 이러한 시험에서 의미 있는 용출 프로파일을 얻기 위하여 해결하여야 할 방법상의 문제가 드러날 수 있다. 방법 변경의 필요성을 확립하기 위하여 원래 조건에서 관찰된 문제의 증거를 제출하여야 한다. 예를 들면 다음과 같다.

Dissolution studies should be conducted under the conditions described in ICH M13B. These studies may reveal methodological issues that need to be addressed to collect meaningful dissolution profiles. Evidence of the issue observed under the original conditions should be provided to establish the need for methodological modifications. For example:

완충액 조제와 pH 측정의 정상적인 변동성을 반영하여, 조제 시점에 ±0.05 pH 단위 이내의 경미한 편차는 일반적으로 허용되는 것으로 본다. pH는 관리되고 문서화되어야 하며, 비교하는 함량 간에 일관되어야 한다.

Minor deviations within ±0.05 pH units are generally considered acceptable at the time of preparation, reflecting normal variability in buffer preparation and pH measurement. The pH should be controlled, documented, and consistent across strengths being compared.

용출 시험액 pH가 달라질 수 있는 그 밖의 상황은, 원료의약품이 특정한 pKa 특성, 지정된 pH 부근에서 급격히 변하는 용해도 기울기, 또는 생리적 pH 범위 전반에 걸친 용출 거동을 적절히 특성분석하기 위하여 다른 pH 값에서 시험할 필요가 있는 안정성 특성을 가진 경우, 또는 지정된 값과 pH가 약간 다를 수 있는 공식 약전 완충액을 사용하되 의도한 pH 범위를 포괄하는 경우이다.

Other circumstances when dissolution media pH may vary are, if the drug substance has specific pKa characteristics, a rapidly changing solubility gradient around the specified pH, or stability characteristics that necessitate testing at different pH values to adequately characterise dissolution behaviour across the physiological pH range; or when using official compendial buffers that may have slightly different pH values than those specified, provided they cover the intended pH range.

지정된 pH 값으로부터의 모든 편차는 원료의약품 또는 완제의약품의 특성에 근거하여 과학적으로 타당성을 입증하여야 하며, 용출시험 보고서에 명확히 문서화하여야 한다. 상당한 편차나 다른 pH를 선택한 경우에는, 선택한 조건이 생리적 pH 범위 전반에 걸쳐 용출 프로파일을 적절히 평가함을 보여 주는 근거를 제출하여야 한다.

Any deviation from the specified pH values should be scientifically justified based on the drug substance or drug product characteristics and should be clearly documented in the dissolution study report. For significant deviations or alternative pH selections, a rationale demonstrating that the chosen conditions adequately assess the dissolution profile across the physiological pH range should be provided.

검체 채취 시점의 선택은 시험 대상 제품의 성능 특성에 따라 달라진다. 검체 채취 계획은 용출 완료, 즉 85% 용출(또는 평탄부)에 도달하는 데 걸리는 시간까지의 프로파일을 포착하도록 설계하여야 하며, 가능하면 약 6개의 시점을 둔다.

The selection of sampling time points is dependent on the performance characteristics of the products under investigation. The sampling protocol should be designed to capture the profiles up to completion of dissolution, i.e., the time taken to reach 85% dissolution (or a plateau), with approximately six time points when feasible.

다음 시나리오는 용출시험 설계 시 고려하도록 제시하는 것이나, 위에서 언급한 바와 같이 최종 설계는 시험 대상 완제의약품의 용출 특성에 따라 달라지며, 평가 가능한 시점의 조건을 충족한다면 다른 채취 시간을 사용할 수 있다. 계획서에 15분 채취 시점을 포함하는 것은 프로파일 유사성 판정에 전략적으로 중요하다(아래 시나리오 3과 같이 용출이 느린 경우는 제외).

The following scenarios are provided for consideration during the design of a dissolution study, but as noted above, the final design is dependent on the dissolution characteristics of the drug product being investigated and different sampling times could be used, provided the conditions for evaluable time points are met. Inclusion of the 15-minute sampling time point in the protocol is of strategic importance for profile similarity determinations (except in cases of slow dissolution as in scenario 3 below).

f2 유사성 인자는 두 용출 프로파일이 유사하다는 결론을 뒷받침하기 위하여 시험 프로파일과 기준 프로파일 평균 간 평균 차이가 10% 이내인지를 평가하며, 이는 f2 값 50 이상에 해당한다. f2의 유사성 한계, 즉 f2 ≥ 50은 용출 유사성 평가에 사용할 검체 채취 시점 수와 관계없이 정의된다. 그러나 f2 계산에 과도한 수의 시점, 예를 들어 6개를 초과하거나 프로파일이 >85% 평탄부에 도달한 후 1개를 초과하는 시점을 사용하면 유사성 평가에 편향이 생길 수 있다. 프로파일의 일부 개별 시점에서 큰 차이(예: 20%)가 나타나더라도, 많은 시점을 포함하면 자료가 여전히 f2 ≥ 50의 유사성 한계를 충족할 수 있다.

The f2 similarity factor assesses if the average difference between the test and reference mean profiles is within 10%, which corresponds to an f2 value of at least 50, to support a conclusion of similarity for two dissolution profiles. The similarity limit, i.e., f2 ≥ 50, for f2 is defined independent of the number of sampling time points to be used in the assessment of dissolution similarity. However, using an excessive number of time points, e.g., more than 6 or more than 1 after the profile reaches the >85% plateau, for f2 calculations could bias the similarity assessment. Despite some individual timepoints on the profiles showing large differences, e.g., 20%, the data can still meet the similarity limit of f2 ≥ 50 if many points are included.

또한 속방성 완제의약품의 프로파일을 기술하는 데 6개를 초과하는 시점이 필요할 가능성은 낮으며, 추가 시점은 추가 정보를 제공하지 못하고 용출 곡선의 특정 부분(예: 차이가 작은 부분)을 지나치게 강조하여 전체 차이를 희석시킬 수 있다. 6개 이하 시점 권고는 실무적 권고이며, 적절한 타당성 근거가 제출된다면 f2 계산에 더 많은 시점을 사용하는 것을 금지하지 않는다.

Further, it is unlikely that more than 6 time points are needed to describe a profile for immediate-release drug products and additional time points would not provide additional information but may overly emphasise certain parts of the dissolution curve, e.g., those with small differences, thereby smoothing the overall difference. The recommendation of no more than 6 time points is a practical recommendation and does not prohibit the use of more time points for f2 calculation, provided that adequate justification is provided.

용출 프로파일의 변동성이 작을 때 f2 > 50이 관찰되면, 이것이 f2가 실제로 50보다 크다는 것을 보장하지는 않지만, 관찰값과 크게 다를 가능성은 낮다. 변동성이 높으면 f2 관찰값을 둘러싼 불확실성이 크다. 따라서 f2 > 50이 관찰되더라도 f2의 참값이 상당히 더 작을, 즉 프로파일 간 실제 차이가 관찰된 것보다 훨씬 클 가능성이 상당하다. 그러므로 부트스트랩으로 신뢰구간(CI)을 계산하지 않고 f2 관찰값을 사용하여 용출 유사성을 판정하는 것이 합리적인 경우를 나타내기 위한 변동성 기준값(cut-off)이 필요하다.

If f2 > 50 is observed when the variability in the dissolution profiles is small, this does not guarantee that f2 is truly greater than 50, however, it is unlikely to be greatly different from the observed value. When the variability is high, there is large uncertainty around the observed value of f2. As such, if f2 > 50 is observed, there is a reasonable chance that the true value of f2 is substantially smaller, i.e., the true difference between the profiles is much larger than was observed. Therefore, a variability cut-off is necessary to indicate when it is reasonable to decide on dissolution similarity using the observed f2 without using bootstrap to calculate a confidence interval (CI).

변동성 기준 선택의 근거는, 매우 큰 차이가 있을 수 있는 프로파일을 높은 확률로 인정하는 것을 막을 만큼 엄격하되, 위험이 거의 없는 상황에서 부트스트랩을 자주 사용하게 될 만큼 지나치게 엄격하지는 않아야 한다는 것이었다.

The basis of the selection of the variability criterion was that it should be stringent enough to protect against a high probability of accepting profiles where there could potentially be very large differences, but at the same time was not so stringent that bootstrap is used frequently in situations where there is little risk.

선택의 근거를 마련하기 위하여, 서로 다른 변동성 조건, 프로파일 간 서로 다른 실제 차이, 서로 다른 변동성 기준값에 대해 시뮬레이션으로 유사성 결론 확률, 즉 f2 관찰값 > 50이면서 변동성 기준을 충족할 확률을 추정하였다. 기준값을 뒷받침하기 위하여 허가된 신청 건의 과거 자료도 분석하였다.

To inform the choice, the probability of concluding similarity, i.e., observed f2 > 50 and variability criterion satisfied, was estimated using simulations for different variability conditions, different true differences between profiles, and different variability cut-offs. Historical data from approved applications were also analysed to support the cutoff.

f2 통계량은 프로파일 간 가법적 차이에 근거하므로, SD가 자연스러운 변동성 척도이며 CV와 달리 측정된 용출 평균과 무관하다. CV는 평균에 의존하여 평균 주위 변동이 작더라도 평균이 낮으면 큰 값을 가지므로, 초기 시점과 후기 시점의 서로 다른 평균값을 반영하여 두 개의 기준값을 정의하여야 했다. 시뮬레이션에서 CV에 근거한 기준은 바람직하지 않은 특성을 보여, 차이가 작은 저변동성 상황 다수에서 부트스트랩 f2를 사용하여야 했다. CV를 사용하면 바람직하지 않은 비대칭성도 생겼는데, 즉 인정 확률이 프로파일 간 차이의 크기뿐 아니라 시험과 기준 중 어느 쪽 값이 더 높은지에 따라서도 달라졌고, 실제 차이가 커질수록 인정 가능성이 높아지는 상황도 있었다.

The f2 statistic is based on additive differences between profiles, and as such, the SD is the natural measure of variability and is independent of the mean of measured dissolution, as opposed to the CV. The CV depends on the mean and has large values when the mean is low, even if the variation around the mean is small, hence, two cut-off values had to be defined reflecting the different mean values at early vs. late time points. In the simulations, criteria based on CV had unattractive properties, with bootstrap f2 needing to be used in many low variability situations where the difference was small. Use of CV also led to an unsatisfactory lack of symmetry, i.e., the probability of acceptance depended not only on the magnitude of the difference between profiles but also on whether it was test or reference that had the higher values, and situations where the chance of acceptance increased with increasing true difference.

기준값은 SD에 근거하여야 함이 분명하였다. SD 기준값 ≤8%는 시뮬레이션 연구에서 여러 SD 기준값을 적용한 결과와 > 100개의 실제 용출 자료 세트에 근거하여 선택되었으며, 그 결과 f2에서 대체 방법으로 전환되는 빈도가 이전에 정의된 CV 값의 경우와 비슷하였다.

It was clear that the cut-off should be based on SD. The cut-off value for SD of ≤8% was chosen based on application of different choices of SD cut-off in simulation studies and on > 100 real dissolution data sets which resulted in a similar frequency of switching from f2 to an alternative method as for the previously defined CV values.

어느 완제의약품이든 자료 세트의 변동성으로 f2 계산에 포함된 어느 시점에서 SD >8%가 되는 경우에는, f2 통계량이 모집단(참) f2와 크게 다를 수 있으므로 f2에 대한 양측 90% CI를 사용하는 것이 권장되는 용출 비교 방법이다.

The use of a two-sided 90% CI for f2 is the recommended methodology for dissolution comparison in those cases where the variability in the data sets for any drug product results in SD >8% at any time points that are included in the f2 calculation, since in these cases the f2 statistic could differ greatly from the population (true) f2.

부트스트랩 분석은 최소 5,000개의 자료 세트를 사용하여 수행하여야 하며, 표본 수를 보고하여야 한다. 90% CI는 백분위수 방법(percentile method)으로 계산하여야 한다. 각 부트스트랩 용출 자료 세트에서는, 용출시험 계획서에 미리 정한 모든 채취 시간 중 어느 한 제품이 최소 85% 용출되거나 평탄부에 도달하는 채취 시간까지를 f2 계산에 고려하여야 한다.

The bootstrap analysis should be performed using at least 5,000 data sets, and the number of samples should be reported. The calculation of the 90% CI should be conducted using a percentile method. In each bootstrap dissolution data set, all sampling times pre-defined in the dissolution study protocol until the sampling time where one of the products dissolves at least 85%, or a plateau is reached, should be considered for the calculation of f2.

각 부트스트랩 용출 자료 세트의 f2 값은 ICH M13B에 기술된 f2 공식을 사용하여 추정하여야 한다.

The estimation of the f2 value on each bootstrapped dissolution data set should be performed using the f2 formula described in ICH M13B.

f2의 90% CI 계산에는 상용 프로그램이나 자체 개발 프로그램을 사용할 수 있다. 어떠한 경우에도 소프트웨어는 적절히 문서화되어야 한다. 부트스트랩 방법(예: 0 시점 값 제외, 전체 벡터를 부트스트랩 단위로 사용), 각 부트스트랩 자료 세트에서 용출이 최소 85%이거나 평탄부에 있는 시점이 하나만 사용되도록 판정하는 알고리즘, 최소 3개 자료점 포함, 부트스트랩 자료 세트 수, 시드 번호(있는 경우) 등 선택한 옵션을 상세히 기술하여야 한다. 보고서는 분석을 반복할 수 있을 만큼 충분히 상세하여야 한다.

Any commercial or in-house developed programmes could be used for the calculation of the 90% CI of f2. In all cases, the software should be adequately documented. The selected options should be described in detail, such as the method of the bootstrap, e.g., not including the zero time point value, using whole vector as bootstrap unit, the algorithm to determine that in each bootstrap data set there is only one time point is used where the dissolution is at least 85% or at plateau, the inclusion of at least 3 data points, the number of bootstrap data sets, and seed number (if available). The report should be sufficiently detailed to enable the analysis to be repeated.

용출 프로파일에서 높은 변동성이 관찰되면, ICH M13B는 f2에 대한 부트스트랩 CI를 계산하도록 권장한다. 이 경우 용출 프로파일 유사성은 부분적으로 90% CI 하한을 고려하여 판정하며, 이 하한은 기준값을 넘어야 한다.

If high variability is seen in a dissolution profile ICH M13B recommends that a bootstrapped CI for f2 should be calculated. In these cases, dissolution profile similarity is in part determined by considering the lower bound of the 90% CI, which should be above a cut-off.

하한 기준값으로 50을 사용하면, 고변동성 상황에서는 참 f2가 50 이상임이 거의 확실함을 보이도록 요구하는 셈이 된다. 그러나 저변동성 상황에서는 그러한 요구가 없으며, CI를 계산한다면 분명 50 미만이 될 것이더라도 50에 매우 가까운 f2 값이면 적합한 결과가 된다. 따라서 고변동성 상황에서의 불공정한 이중 불이익, 즉 높은 변동성이 관찰되면 부트스트랩을 수행하여야 할 뿐 아니라 훨씬 엄격한 기준까지 충족하여야 하는 상황을 피하기 위하여, 부트스트랩 f2를 사용할 때는 50보다 낮은 CI 기준값을 사용할 필요가 있었다.

If a lower bound cut-off of 50 were used, in high variability situations this would be requiring that it is shown to be almost certain that the true f2 is 50 or greater. However, in low variability situations there is no such requirement and a value of f2 very close to 50 results in a positive outcome, although if the CI were to be calculated it would certainly be below 50. Therefore, to avoid an unfair double penalty in high variability situations, i.e., observing high variability not only means having to perform bootstrapping but also having to meet a much stricter criterion, it was necessary to use a CI threshold lower than 50 when using bootstrap f2.

선택의 근거를 마련하기 위하여, CI 없이 f2 통계량에 근거하여 유사성을 결론 내릴 확률, 즉 f2 관찰값 > 50이면서 변동성 기준을 충족할 확률을 추정하였다. 이는 부트스트랩을 하지 않은 f2에 근거하여 판정하는 경우가 많은 여러 저변동성 조건, 즉 SD=3-6과 프로파일 간 서로 다른 실제 차이에 대한 시뮬레이션으로 수행하였다.

To inform the choice, the probability of concluding similarity based on the f2 statistic without CIs, i.e., the observed f2 > 50 and the variability criterion satisfied was estimated. This was accomplished by using simulations for different low variability conditions, i.e., SD=3-6, where decisions will often be made based on non-bootstrapped f2, and different true differences between profiles.

프로파일 간 실제 차이가 각 시점에서 10%, 즉 f2=50인 경우, 시뮬레이션에서 유사성 결론 확률은 점추정 기반 기준에서 예상되는 바와 같이 약 50% 부근이었다. 부트스트랩 f2에서 CI 하한이 >50이도록 요구하면, 같은 시나리오에서 부트스트랩 f2를 사용할 경우의 성공률은 5%가 되며, 이는 저변동성 상황에서 f2 사용이 인정된다는 점을 고려할 때 부트스트랩 f2에 50 한계를 사용하는 것이 가혹하고 일관되지 않음을 보여 준다.

If the true difference between profiles was 10% at each time-point, i.e., f2=50, the probability of concluding similarity in the simulations tended to be around 50%, as would be expected with a point estimate-based criterion. With bootstrap f2 requiring the lower bound of the CI to be >50 the success rate in the same scenarios if using bootstrap f2 would be 5%, showing the harshness and inconsistency of using a limit of 50 for bootstrap f2, given that the use of f2 in low variability situations is accepted.

실제 차이가 모든 시점에서 12%, 즉 f2=45.97인 경우, f2의 시뮬레이션 성공률은 더 낮았으나 여전히 대체로 ≥5%였다. 따라서 저변동성 상황에서 부트스트랩을 하지 않은 f2의 유연성에 적어도 부분적으로 맞추기 위한, 합리적으로 보수적인 기준값으로 46을 선택하였다.

If the true difference was 12% at every time-point, i.e., f2=45.97, the simulated success rates for f2 were lower, but still generally ≥5%. Therefore, 46 was selected as a reasonably conservative threshold to at least partly match the flexibility of non-bootstrapped f2 in a low variability situation.

통계적으로 보면, f2 기준은 원래 f2 > 50임을 보이는 것을 목적으로 하여 정당화되었지만, 변동성 기준과 함께 점추정에 근거하여 사용되어 온 방식 때문에, 실제 f2 값이 더 낮은 차이를 보이는 프로파일도 5%보다 훨씬 높은 비율로 유사하다고 판정되므로, f2=50이라는 귀무가설을 진정으로 평가한 적은 없었다고 볼 수 있다. 부트스트랩 f2를 사용할 때 CI 하한에 50보다 낮은 기준값을 사용하는 것은 이 점을 인정한 것이며, 참 f2=46인 프로파일을 유사하다고 판정하더라도 제1종 오류(T1E)로 보지 않는다.

Statistically, it might be considered that although the f2 criteria was originally justified as having an objective to show that f2 > 50, because of the way it has been used based on point estimates in association with variability criteria, it was never truly assessing a null hypothesis that f2=50, as profiles differing by lower true values of f2 are considered similar at much higher rates than 5%. The use of a lower threshold than 50 for the CI lower bound when using bootstrap f2 is a recognition of this point, and it would not be considered a type I error (T1E) if profiles with a true f2=46 are declared to be similar.

비표준화 방법(예: 비표준화 기대값 간 유클리드 거리(Euclidean Distance between the Non-standardised Expected values, EDNE)), 표준화 방법(예: 마할라노비스 거리 기반), 모델 기반 방법(예: Weibull)의 장단점을 평가한 결과, f2와 고변동성의 경우 부트스트랩 f2가 충분한 T1E 관리를 보이고(부트스트랩 f2) 업계와 규제당국에서 널리 적용되고 있어 적합하다고 결론 내렸다.

Advantages and disadvantages of non-standardised, e.g., Euclidean Distance between the Non-standardised Expected values (EDNE), standardised, e.g., Mahalanobis distance-based, and model-based, e.g., Weibull, methods were evaluated, and it was concluded that f2 and, in the case of high variability, bootstrap f2, were suitable since they display sufficient T1E control (bootstrap f2) and are broadly applied by industry and regulators.

부트스트랩 f2는 EDNE와 달리 분포 가정을 사용하지 않아 검정력이 낮아질 위험이 있을 수 있다고 인정되지만, 필요한 경우 표본 크기를 늘릴 수 있으므로 큰 추가 부담 없이 낮은 검정력을 극복할 적절한 수단이 된다고 본다. 다른 방법도 적합하다고 볼 수 있으나, 선택한 방법(부트스트랩 f2)에 비해 중요한 이점이 없다고 판단하였으며, 경우에 따라 다른 방법은 모형 오지정(misspecification)의 위험이 있거나, 분포 가정이 맞지 않으면 분포 가정을 사용하는 방법은 부정확해진다. 또한 한 가지 방법을 권장하면 여러 지역에서 조화된 접근이 촉진된다.

Although it is acknowledged that bootstrap f2 does not use distributional assumptions, unlike EDNE, and hence may bear the risk of lower power, the possibility of an increase in sample size, if necessary, is considered an adequate measure to overcome the lower power without significant added burden. Other methods could be considered suitable, but it was considered that they did not present important advantages over the selected method (bootstrap f2), and in some cases, the other methods could present a risk of misspecification or if distributional assumptions are not correct then methods using distributional assumptions are inaccurate. Furthermore, recommending one method facilitates a harmonised approach in the different regions.

신청자가 권장되는 f2 또는 부트스트랩 f2 방법 이외의 방법을 적용하려면, 이에 대한 타당성을 입증하고 관련 규제당국과 사전에 협의하여야 한다. 권장되는 f2 또는 부트스트랩 f2 방법을 사용한 결과도 함께 제출하여야 한다.

If applicants want to apply a method other than the recommended f2 or bootstrap f2 method this needs to be justified and prospectively discussed with the relevant regulatory agency. The results using the recommended f2 or bootstrap f2 method should also be submitted.

원료의약품의 고용해도 판정 기준은 ICH M9와 ICH M13B 간에 일치한다. 다만, ICH M13B는 용해도 시험 중 원료의약품의 불안정성이 관찰되는 경우 고용해도에 대한 추가 타당성 입증을 허용하는데, 이는 생체내 BE가 입증되어 원료의약품의 불안정성이 생체내 성능에 영향을 미치지 않으며 따라서 추가 함량 생동성시험 면제 평가에도 영향을 미치지 않음을 보여 주기 때문이다.

The criteria for the determination of the high solubility of the drug substance are aligned between ICH M9 and ICH M13B. However, ICH M13B allows for further justification of high solubility in cases where instability of the drug substance is observed during the solubility experiment, due to the fact that in vivo BE has been shown, indicating that the instability of the drug substance does not affect the in vivo performance and hence does not impact the additional strengths biowaiver assessment.

Q&A 2.1 참조.

See Q&A 2.1.