이 가이드라인은 정제, 캡슐제, 경구용 현탁 과립제/산제와 같이 약물을 전신 순환계로 전달하도록 설계된 경구 투여 속방성(immediate-release, IR) 고형제에 대하여 개발 단계와 허가 후 단계 모두에서 생물학적동등성(bioequivalence, BE) 시험을 수행하는 데 관한 권고사항을 제공하기 위한 것이다.

This guideline is intended to provide recommendations on conducting bioequivalence (BE) studies during both development and post-approval phases for orally administered immediate-release (IR) solid dosage forms designed to deliver drugs to the systemic circulation, such as tablets, capsules, and granules/powders for oral suspension.

적절한 과학적 근거가 제시되면 이 가이드라인의 권고사항과 다르게 하는 것도 허용될 수 있다. 신청자는 대안적 접근법을 제안하거나 채택하는 경우 규제당국과 협의할 것을 권장한다.

Deviations from the recommendations in this guideline may be acceptable if appropriate scientific justification is provided. Applicants are encouraged to consult the regulatory authority(ies) when an alternate approach is proposed or taken.

전신 작용을 하는 IR 경구용 고형제의 BE는 주로 임상 약동학(pharmacokinetic, PK) BE 시험 또는 비교 시험관내 용출시험을 통해 입증된다. 위에 언급한 경구 제형 외에도, 이 가이드라인의 PK 원칙은 일반적으로, 예를 들어 BE 시험이 필요하다고 판단되는 경구 투여 용액제, 그리고 BE 입증에 전신 노출 지표를 활용하는 것이 적합한 비경구 투여 의약품(예: 일부 직장, 흡입 및 비강 의약품)에도 적용할 수 있다.

BE for IR solid oral dosage forms with systemic action is largely established via clinical pharmacokinetic (PK) BE studies or comparative in vitro dissolution studies. In addition to the oral dosage forms stated above, the PK principles of this guideline are generally applicable to, for instance, orally administered solutions if BE studies are deemed necessary, and non-orally administered drug products in which reliance on systemic exposure measures is suitable for establishing BE, e.g., certain rectal, inhalation, and nasal drug products.

이들 경구 제형에 대한 BE 평가는 제네릭 의약품이 각각의 대조약과 치료적으로 동등함을 입증하는 데 중요하다. 또한 신약(혁신 의약품) 개발에서도 BE 입증이 핵심적인 개발 및 허가 결정에 결정적일 수 있는 상황이 있을 수 있다. 나아가 BE 시험은 혁신 의약품 및 제네릭 의약품 개발자가 허가 후 제제 및/또는 제조공정 변경을 뒷받침하는 데에도 사용된다.

BE assessment for these oral dosage forms is important for establishing therapeutic equivalence for generic drug products to their respective comparator products. In addition, there may be situations in new (innovator) drug development when demonstration of BE may be critical for pivotal developmental and approval decisions. Furthermore, BE studies are used by innovator and generic product developers for supporting post-approval formulation and/or manufacturing process changes.

같은 약물을 함유한 두 의약품은 같은 몰 용량으로 투여한 후의 상대 생체이용률(bioavailability, BA)(약물 흡수의 속도와 정도)이 사전에 정한 허용 한계 내에 있으면 생물학적으로 동등한 것으로 본다. 이 한계는 동등한 생체내 거동, 즉 안전성 및 유효성 측면의 유사성을 보장하기 위해 설정된다.

Two drug products containing the same drug(s) are considered bioequivalent if their relative bioavailability (BA) (rate and extent of drug absorption) after administration in the same molar dose lies within acceptable predefined limits. These limits are set to ensure comparable in vivo performance, i.e., similarity in terms of safety and efficacy.

ICH M9 「생물약제학 분류체계에 근거한 생물학적동등성시험 면제」에 기술된 바와 같이, 일부 경구 투여 IR 고형제에 대해서는 생물약제학 분류체계(Biopharmaceutics Classification System, BCS)에 근거한 생물학적동등성시험 면제(biowaiver)를 적용하여 생체내 BE 시험을 면제할 수 있다.

The Biopharmaceutics Classification System (BCS)-based biowaiver may be used to waive in vivo BE studies for certain orally administered IR solid dosage forms as delineated in ICH M9, Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers.

BE 시험은 ICH E6 「GCP(의약품 임상시험 관리기준)」의 원칙과 권고사항에 따라 수행하여야 한다. BE 시험을 수행할 때 의뢰자, 시험자 및 서비스 제공자(예: 임상시험수탁기관 또는 시험기관)는 생성된 데이터가 귀속성이 있고, 판독 가능하며, 동시에 기록되고, 원본(또는 인증된 사본)이며, 정확하고, 완전하며, 추적 가능하도록 보장하여야 한다. 규제당국에 제출한 시험 데이터의 품질과 완전성에 대한 최종 책임은 신청자에게 있다.

BE studies should be conducted according to the principles and recommendations in ICH E6, Good Clinical Practice. In conducting BE studies, sponsors, study investigators, and service providers, e.g., contract research organisations or laboratories, should ensure that the data generated are attributable, legible, contemporaneously documented, original (or a certified copy), accurate, complete, and traceable. The ultimate responsibility for the quality and integrity of the study data submitted to a regulatory authority lies with the applicant.

이 시리즈의 첫 번째 가이드라인인 M13A는 경구 투여 IR 고형제에 대하여 PK 평가변수에 근거한 BE 평가를 뒷받침하는 시험 설계 및 데이터 분석의 과학적·기술적 측면을 기술한다. BE 평가에 근거하여 규제 결정을 어떻게 내릴 수 있는지는 이 가이드라인의 범위에 포함되지 않는다.

M13A, the first guideline in the series, describes the scientific and technical aspects of study design and data analysis to support BE assessment based on PK endpoints for orally administered IR solid dosage forms. How regulatory decisions may be made based on BE assessment is out of the scope of this guideline.

규제 관할권 간에 대조약을 상호 인정하면 각 지역 대조약과의 BE를 입증하기 위한 다수 임상시험의 부담을 줄일 수 있으나, 많은 지역에서 이는 과학적 가이드라인이 아닌 지역 법률의 적용을 받는다. 따라서 지역 간 대조약의 인정은 M13A의 범위에 포함되지 않는다. 다만 지역별 법적 요건을 저해하지 않으면서 관련 부담을 줄이기 위한 초기 조치로서, 다수의 대조약 또는 시험약을 포함하는 시험 설계를 M13A에 포함하였다.

Acceptance of comparator products across regulatory jurisdictions could reduce the burden of multiple clinical trials demonstrating BE against local comparator products but, in many regions, this is governed by local laws rather than scientific guidelines. Therefore, the acceptance of comparator products across regions is not in the scope of M13A. However, study designs containing multiple comparator products or test products are included in M13A to take some initial steps to reduce the associated burden without prejudice to regional legal requirements.

이 시리즈의 두 번째 가이드라인인 M13B는 BE 시험에서 검토하지 않은 추가 함량에 대한 생물학적동등성시험 면제 고려사항을 기술할 예정이다.

The second guideline in the series, M13B, will describe biowaiver considerations for additional strengths not investigated in BE studies.

이 시리즈의 세 번째 가이드라인인 M13C는 1) 고변동성 약물, 2) 치료역이 좁은 약물에 대한 데이터 분석 및 BE 평가, 그리고 3) 복잡한 BE 시험 설계 및 데이터 분석 고려사항(예: 적응적 BE 시험 설계)을 포함할 예정이다.

The third guideline in the series, M13C, will include data analysis and BE assessment for 1) highly variable drugs, 2) drugs with narrow therapeutic index, and 3) complex BE study design and data analysis considerations, e.g., adaptive BE study design.

이들 가이드라인은 신약 개발에서 의도된 용도나 의약품 표시기재의 용법·용량 권고를 뒷받침하기 위한 BA 평가용 PK 시험 설계 또는 데이터 분석(예: 상대 BA 평가, 음식물 영향, 약물-약물 상호작용, 특수 집단 시험, BE 입증이 필요 없는 제제 간 가교, 투여 요법 또는 투여 경로 변경을 뒷받침하는 시험)은 다루지 않는다. 이러한 경우 시험 설계와 판정 기준은 시험의 목적과, 노출-반응 및 제안된 표시기재를 포함한 기타 정보의 가용성에 근거할 수 있다.

These guidelines do not cover PK study design or data analysis to support BA assessment for new drug development in support of intended use or dosing recommendations in drug labelling, e.g., relative BA assessment, food effect, drug-drug interactions, special population studies, bridging formulations without the necessity to demonstrate BE, and studies to support changes in dosing regimens or routes of administration. In such cases, study design and decision criteria may be based on the objective of the study and availability of other information including exposure-response and proposed labelling.

BE 시험의 대상자 집단은 의약품 간 생체내 방출 특성의 차이를 검출할 수 있도록 하는 것을 목표로 선정하여야 한다. 의약품 간 차이와 관련 없는 변동성을 줄이기 위해, 약물에 이 접근법을 비윤리적으로 만드는 안전성 우려가 없는 한, 시험은 일반적으로 건강한 대상자에서 수행하여야 한다. 건강한 대상자에서 BE 시험을 수행하는 것은 대부분의 경우 제제 간 거동 차이를 검출하고 그 결과를 해당 의약품의 대상 집단으로 외삽하는 데 충분한 것으로 본다. 시험 대상 주성분이 이상반응을 일으키는 것으로 알려져 있고 그 약리 작용이나 위험이 건강한 대상자에게 허용할 수 없다고 판단되는 경우에는, 적절한 예방 조치와 감독 하에 대상 환자 집단에서 시험을 대신 수행할 수 있다.

The subject population for BE studies should be selected with the aim of permitting detection of differences in the in vivo release characteristics between pharmaceutical products. To reduce variability not related to differences between drug products, the studies should normally be performed in healthy subjects unless the drug carries safety concerns that make this approach unethical. Conducting BE studies in healthy subjects is regarded as adequate in most instances to detect performance differences between formulations and to allow extrapolation of the results to populations for which the drug product is intended. If the investigated active substance is known to have adverse effects and the pharmacological effects or risks are considered unacceptable for healthy subjects, the study may instead be conducted in a targeted patient population under suitable precautions and supervision.

대상자 선정 기준과 제외 기준은 시험계획서에 명확히 기술하여야 한다. 대상자는 18세 이상이어야 하며, 체질량지수가 18.5~30.0 kg/m²인 것이 바람직하다. 의약품을 남녀 모두에게 사용하려는 경우, 시험에 남성 및 여성 대상자를 포함하는 것을 고려하여야 한다.

The subject inclusion and exclusion criteria should be clearly stated in the study protocol. Subjects should be at least 18 years of age and preferably have a Body Mass Index between 18.5 and 30.0 kg/m². If a drug product is intended for use in both sexes, the inclusion of male and female subjects in the study should be considered.

대상자는 임상검사, 병력 청취 및 신체검사를 통해 적합성을 선별하여야 한다. 약물의 치료군과 안전성 프로파일에 따라 BE 시험 전, 시험 중 및 시험 종료 후에 특별한 의학적 검사와 예방 조치를 시행하여야 할 수 있다. 가임 여성 대상자에 대한 위험을 고려하여야 하며, 임신 중이거나 수유 중인 여성 대상자는 포함하지 않아야 한다. 약물이 배아·태자 독성이 있고 가임 여성 파트너에게 전달될 우려가 있는 경우에는 남성 피임(차단법 또는 금욕)이 권장된다. 대상자는 비흡연자이며 알코올 또는 약물 남용 이력이 없는 것이 바람직하다. 안전성 또는 PK상의 이유로 대상자의 표현형 및/또는 유전형 분석을 고려할 수 있다.

Subjects should be screened for suitability by means of clinical laboratory tests, a medical history, and a physical examination. Depending on the drug’s therapeutic class and safety profile, special medical investigations and precautions may have to be carried out before, during, and after the completion of the BE study. The risk to female subjects of reproductive potential should be considered, and female subjects that are pregnant or lactating should not be included. Male contraception (barrier methods or abstinence) is recommended if drugs have any embryo-fetal toxicity and pose transferability issues to female partners of reproductive potential. Subjects should preferably be non-smokers and without a history of alcohol or drug abuse. Phenotyping and/or genotyping of subjects may be considered for safety or PK reasons.

단회 투여 시험은 흡수 속도와 정도의 차이를 검출하는 데 가장 민감한 조건을 제공하므로, 시험 제제와 대조 제제를 비교할 때에는 무작위배정, 단회 투여, 교차 시험 설계가 권장된다. 투여 기간 사이에는 충분히 긴 휴약기(예: 최소 소실 반감기의 5배)를 두어야 한다(2.2.3.3항 참조). 일반적으로 BE 시험에는 시판 예정 최고 함량을 사용하여야 한다(2.1.6항 참조). 안전성 및/또는 내약성의 이유로 의약품의 최고 함량을 건강한 대상자에게 투여할 수 없는 경우, 더 낮은 함량을 사용하여 건강한 대상자에서 수행하는 단회 투여 시험이 허용될 수 있다. 또는 제안된 최고 함량을 사용하여 환자에서 수행하는 단회 투여 시험을 고려할 수 있다.

A randomised, single-dose, crossover study design is recommended when comparing test and comparator formulations, as single-dose studies provide the most sensitive conditions to detect differences in the rate and extent of absorption. Treatment periods should be separated by a sufficiently long washout period, e.g., at least 5 elimination half-lives (see Section 2.2.3.3). In general, the highest to-be-marketed strength should be used in a BE study (see Section 2.1.6). If the highest strength of a drug product cannot be administered to healthy subjects for safety and/or tolerability reasons, a single-dose study in healthy subjects using a lower strength may be acceptable. Alternatively, a single-dose study conducted in patients using the highest proposed strength could be considered.

단회 투여 시험을 안전성 및/또는 내약성의 이유로 건강한 대상자에서 수행할 수 없고 윤리적 이유로 환자에서도 수행할 수 없는 경우, 환자에서 반복 투여 시험을 수행할 수 있다. 반복 투여 시험의 경우, 시험계획서에는 항정상태에 도달하기 위한 적절한 투여 횟수를 포함하여야 하며, 이는 적절한 채혈 계획, 즉 C_tau가 안정될 때까지 투여 간격 말기의 농도를 순차적으로 채취하는 방법으로 타당성을 입증할 수 있다. 일반적으로 항정상태 도달 여부는 각 제제에 대해 최소 3개의 투여 전 농도를 비교하여 평가한다. 투여 전환 시점에 첫 번째 투여 기간 마지막 투여분의 휴약이 완료되지 않아도 될 수 있다.

A multiple-dose study may be conducted in patients if a single-dose study cannot be conducted in either healthy subjects for safety and/or tolerability reasons or in patients for ethical reasons. For a multiple-dose study, the study protocol should include an appropriate number of dosage administrations to reach steady-state, which could be justified using an appropriate sampling scheme, i.e., concentrations at the end of the dosing interval should be sampled sequentially until C_tau is stable. In general, whether steady-state has been achieved is assessed by comparing at least three pre-dose concentrations for each formulation. The washout of the last dose of the first treatment period may not need to be completed at the time of switching of the treatment.

후속 투여의 투여 횟수는 전환 후 새로운 항정상태에 도달하고 이전 투여의 약물이 소실되기에 충분하여야 한다(예: 최소 소실 반감기의 5배).

The number of dosage administrations for the subsequent treatment should be sufficient to reach the new steady-state after switching and allow the elimination of the drug from the previous treatment, e.g., at least 5 elimination half-lives.

소실 반감기가 긴 약물의 경우, 긴 휴약기가 필요하여 교차 설계가 현실적이지 않을 때에는 무작위배정 평행 설계를 사용할 수 있다. 이 경우 2.2.3.4항의 권고사항을 고려하여야 한다.

For drugs with long elimination half-lives, a randomised parallel design may be employed when a crossover design is impractical due to the need for a prolonged washout period. In this situation, the recommendations in Section 2.2.3.4 should be considered.

과학적 타당성이 입증되면 다른 시험 설계도 허용된다.

Alternative study designs are acceptable, if scientifically justified.

BE 시험에 포함할 대상자 수는 사전에 정한 검정력과 사전에 정한 제1종 오류를 달성하기 위한 적절한 표본 크기 산출에 근거하여야 한다. 탈락 및/또는 중도 철회 가능성을 고려하여 BE 시험에 충분한 수의 대상자를 등록하여야 한다. 예비 대상자(용어 정의 참조)의 사용은 허용되지 않는다. 예를 들어 평가 가능한 대상자 수가 산출된 표본 크기에 미치지 못하는 경우 시험에 대상자 코호트를 추가할 수 있으나, 이는 시험계획서에 명시하여야 하며 생체시료 분석 결과가 알려지기 전에 실시하여야 한다. 본(pivotal) BE 시험에서 일차 통계 분석에 쓰이는 평가 가능한 데이터를 가진 대상자 수는 교차 설계의 경우 12명, 평행 설계의 경우 투여군당 12명 이상이어야 한다.

The number of subjects to be included in the BE study should be based on an appropriate sample size determination to achieve a pre-specified power and pre-specified type 1 error. A sufficient number of subjects should be enrolled in the BE study to account for possible dropouts and/or withdrawals. The use of spare subjects (as defined in the Glossary) is not acceptable. Additional cohort(s) of subjects may be added to the study, e.g., if the number of evaluable subjects falls below the calculated sample size, however, this should be specified in the study protocol and done prior to any results of the bioanalysis being known. The number of subjects with evaluable data for primary statistical analysis in a pivotal BE study should not be less than 12 for a crossover design or less than 12 per treatment group for a parallel design.

대조약은 규제기관이 인정한 의약품으로서, 신청자가 BE 시험을 수행할 때 시험약과 비교하는 데 사용할 수 있는 의약품이다.

A comparator product is the drug product accepted by regulatory agencies that an applicant can use to compare against the test product in conducting a BE study.

BE 시험에 사용하는 대조약 배치는 정량된 함량에 근거하여 선정하여야 한다. BE 시험에 사용할 대조약 배치를 선정할 때에는 대조약을 2개 이상의 배치에 대해 검토하는 것이 바람직하다.

The selection of the batch of the comparator product used in the BE study should be based on assayed content. It is advisable to investigate more than one batch of the comparator product when selecting the batch of comparator product for use in the BE study.

BE 시험에 사용하는 시험약은 시판 예정 의약품을 대표하여야 하며, 신청자는 이를 논의하고 타당성을 입증하여야 한다.

The test product used in the BE study should be representative of the drug product to-be-marketed and this should be discussed and justified by the applicant.

본 BE 시험에 사용하는 경구용 시험약은 다음 기준을 충족하여야 한다.

For pivotal BE studies, oral test products used should meet the following criteria:

1. 사용하는 배치의 생산은 제품과 공정이 상업적 규모에서 실현 가능하다는 높은 수준의 보증을 제공하여야 한다. 예를 들어 정제와 캡슐제의 경우, 달리 타당성이 입증되지 않는 한 시험약은 통상 생산 규모의 1/10 이상 또는 100,000 단위 이상 중 더 큰 쪽의 배치에서 유래하여야 한다. 생산 배치가 100,000 단위보다 작은 경우에는 전체 생산 배치가 요구된다.
2. 달리 타당성이 입증되지 않는 한(2.2.2.3항 참조), 시험약으로 사용하는 배치의 정량 함량은 대조약으로 사용하는 배치의 정량 함량과 5%를 초과하여 차이가 나서는 안 된다.

1. The production of batches used should provide a high level of assurance that the product and process will be feasible on a commercial scale. For example, for tablets and capsules, the test product should usually originate from a batch of at least 1/10 of production scale or 100,000 units, whichever is greater, unless otherwise justified. In the case of a production batch smaller than 100,000 units, a full production batch is required.
2. Unless otherwise justified (see Section 2.2.2.3), the assayed content of the batch used as test product should not differ by more than 5% from that of the batch used as comparator product.

BE 시험은 의약품 간 잠재적 PK 차이를 더 잘 검출할 수 있도록 변동성을 최소화하는 표준화된 조건에서 수행하여야 한다. 경구 투여 IR 고형제의 경우, 공복 조건에서 수행한 단회 투여 BE 시험은 일반적으로 식후 조건에서 수행한 시험보다 두 의약품의 PK 프로파일 간 판별력이 더 크다. 따라서 이러한 의약품의 대부분은 공복 조건에서 수행한 단일 시험으로 BE를 입증할 수 있다.

BE studies should be conducted under standardised conditions that minimise variability to better detect potential PK differences between drug products. For orally administered IR solid dosage forms, single-dose BE studies conducted under fasting conditions typically provide greater discrimination between the PK profiles of two drug products than studies conducted under fed conditions. Therefore, for the majority of these drug products, BE may be demonstrated in a single study conducted under fasting conditions.

그러나 음식물은 특수한 특성을 가진 의약품의 원료의약품 흡수에 제제 의존적으로 서로 다른 영향을 미쳐 음식물 영향으로 인한 생물학적 비동등성 위험을 높일 수 있으며("고위험 제품" 항 참조), 그에 따라 공복 조건의 BE를 식후 조건으로 외삽할 수 없게 된다. 이러한 경우에는 식후 조건에서의 BE도 입증하여야 한다. 또한 일부 의약품은 복잡한 제제 및/또는 제조공정을 사용하지 않더라도, 음식물 영향을 조절하는 제제가 되도록 하는 특정 특성을 가진다. 이러한 경우에는 달리 타당성이 입증되지 않는 한 공복 시험과 식후 시험이 모두 필요하다.

However, food can have a differential, formulation-dependent impact on the absorption of drug substances from drug products with special characteristics that result in a higher risk of bioinequivalence due to food effects (see “High-risk products” section below), and hence preclude the extrapolation of BE under fasting conditions to fed conditions. In such cases, BE under fed conditions also needs to be demonstrated. Further, some drug products, although not using a complex formulation and/or manufacturing process, have specific characteristics resulting in a formulation that modulates food effect. For these cases, both fasting and fed studies are needed if not otherwise justified.

이러한 타당성은 예를 들어 첨가제의 정성적 및/또는 정량적 차이를 포함한 제제 간 차이, 원료의약품의 BCS 분류, 붕해시험 및 생체 관련 매질에서의 용출시험과 같은 시험관내 시험, 예비 시험, 그리고 목적에 적합한 밸리데이션된 생리학 기반 약동학(physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) 모델링 및 시뮬레이션 또는 반기전적 흡수 모델과 같은 모델링으로 뒷받침할 수 있다.

Such a justification may be supported by, e.g., differences in formulations including qualitative and/or quantitative difference(s) in excipients, the BCS classification of the drug substance, in vitro testing such as disintegration and dissolution testing in biorelevant media, pilot study(ies), and modelling, such as validated physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modelling and simulation or semi-mechanistic absorption models, that is fit for the purpose.

BE 시험이 필요한 경우, 공복 및 식후 시험 조건에 관하여 아래에 상술한 원칙은 시판 전 또는 시판 후 단계의 제제 및/또는 제조공정 변경을 가교하는 데에도 적용된다. 이 원칙과 다르게 하는 것을 뒷받침하기 위해, 이용 가능한 상대 BA 및 음식물 영향 데이터와 같은 관련 과학적 근거를 제시할 수 있다.

When BE studies are necessary, the principles as detailed below with regard to fasting and fed study conditions also apply to bridge formulation and/or manufacturing process changes during pre- or post-marketing phases. Relevant scientific justification such as available relative BA and food effect data can be provided to support deviations from these principles.

고위험 제품이란 원료의약품의 특성과 제제 설계 또는 제조공정의 복잡성이 결합되어, 공복 조건과 식후 조건 사이의 서로 다른 위장관(gastrointestinal, GI) 조건에 의해 생체내 거동이 다르게 영향을 받을 가능성이 높아지는 제품을 말한다. 이러한 의약품은 제제 및/또는 제조공정의 차이와 관련된 거동 차이가 단일 BE 시험으로는 검출되지 않을 수 있으므로, 즉 공복 BE 시험 결과를 외삽하여 식후 BE 시험 결과를 예측하거나 그 반대로 할 수 없으므로, 공복 및 식후 BE 시험을 모두 수행하여야 한다.

High-risk products are those where the drug substance characteristics in combination with the complexity of the formulation design or manufacturing process lead to an increased likelihood that in vivo performance will be impacted differently by varying gastrointestinal (GI) conditions between the fasted and fed conditions. For these drug products, performance differences related to differences in formulation and/or manufacturing process may not be detected with a single BE study, i.e., results from a fasting BE study may not be extrapolated to predict fed BE study outcome or vice versa, thus both fasting and fed BE studies should be conducted.

예를 들어 저용해도 원료의약품(ICH M9에 기술된 BCS 저용해도 기준으로 정의)을 함유한 일부 의약품은 원료의약품의 충분한 용해도와 의약품으로부터의 원료의약품 용출을 확보하거나 음식물의 영향을 관리하기 위해 고체분산체, 마이크로에멀젼, 공처리(co-processed) 원료의약품, 지질 기반 제제, 나노기술 또는 기타 특수 기술과 같은 복잡한 제제 및/또는 제조 방법을 사용한다. 이러한 고위험 제품의 경우, 안전성이 허용한다면 음식물 섭취와 관련된 의약품 표시기재와 관계없이 공복 및 식후 조건 모두에서 BE 시험을 수행하여야 한다.

For example, some drug products containing low solubility drug substances (as defined by the BCS low solubility criterion described in ICH M9) have complex formulation and/or manufacturing methods, such as solid dispersions, microemulsions, co-processed drug substances, lipid-based formulations, nanotechnologies, or other specialised technologies, to ensure sufficient solubility of the drug substance and dissolution of the drug substance from the drug product or to manage the impact of food. For these high-risk products, BE studies should be conducted under both fasting and fed conditions, irrespective of the drug product labelling with regard to food intake, if safety permits.

공복 및/또는 식후 조건의 사용과 관련한 BE 시험 설계는 대조약의 용법 지시와 원료의약품 및 완제의약품 제제의 특성에 따라 달라진다. 대조약과 시험약에 대한 이해(예: 고위험 또는 비고위험)에 근거하여 BE 시험의 유형(공복, 식후 또는 둘 다)과 식사 유형(예: 지방 및 열량 함량)을 선정한 근거를 제시하여야 한다.

The design of a BE study with regard to the use of fasting and/or fed conditions depends on the dosing instructions of the comparator product as well as the properties of the drug substance and drug product formulation. A rationale should be provided for the selection of the type of BE study(ies) (fasting or fed or both) and meal type, e.g., fat and calorie content, based on the understanding of the comparator product and the test product, e.g., high- or non-high-risk.

또한 음식물 섭취와 관련하여 BE 시험의 적절한 조건을 선정할 때에는 안전성 관련 측면을 고려하여야 한다. 공복 또는 식후 조건 중 어느 한 조건에서 의약품을 단회 투여하는 것이 안전성 우려를 일으키는 경우, BE 시험은 안전성 우려가 더 적은 조건에서 수행하여야 한다.

In addition, safety-related aspects need to be considered when selecting the appropriate condition for a BE study regarding food intake. If administration of a single dose of the drug product under either fasting or fed conditions raises safety concerns, the BE study should be conducted under the condition with less safety concerns.

안전성이 허용한다면, 비고위험 제품에 대해서는 다음이 권장된다.

If safety permits, for non-high-risk products, the following is recommended:

• 공복 조건에서만 복용하도록 표시되었거나 공복 또는 식후 조건에서, 즉 음식물과 관계없이 복용할 수 있는 의약품의 경우, BE를 입증하기 위해 공복 조건에서 수행하는 단일 BE 시험이 권장된다.
• PK상의 이유, 즉 흡수 증가 또는 변동성 감소를 위해 음식물과 함께만 복용하도록 표시된 의약품의 경우, BE를 입증하기 위해 식후 조건에서 수행하는 단일 BE 시험이 권장된다.
• 내약성의 이유(예: 위 자극 또는 기타 PK 외의 이유)로 음식물과 함께만 복용하도록 표시된 의약품의 경우, BE를 입증하기 위해 공복 또는 식후 조건 중 어느 하나에서 수행하는 단일 BE 시험이 허용된다.

• For a drug product that is labelled to be taken only under fasting conditions or can be taken under fasting or fed conditions, i.e., without regard to food, a single BE study conducted under fasting conditions is recommended to demonstrate BE.
• For a drug product that is labelled to be taken only with food due to PK reasons, i.e., enhancing absorption or reducing variability, a single BE study conducted under fed conditions is recommended to demonstrate BE.
• For a drug product that is labelled to be taken only with food due to tolerability reasons, e.g., stomach irritation or other non-PK reasons, a single BE study conducted under either fasting or fed conditions is acceptable to demonstrate BE.

그러나 고위험 제품의 경우, 안전성이 허용한다면 음식물 섭취와 관련된 의약품 표시기재와 관계없이 공복 및 식후 조건 모두에서 BE 시험을 수행하여야 한다.

However, for high-risk products, BE studies should be conducted under both fasting and fed conditions, irrespective of the drug product labelling with regard to food intake, if safety permits.

공복 및 식후 조건 모두에서 BE가 권장되는 경우, 별도의 2기 교차 BE 시험 2건 또는 4기 교차 BE 시험 1건을 수행하는 것이 허용된다.

In cases where BE is recommended in both fasting and fed conditions, it is acceptable to conduct either two separate two-way crossover BE studies or one four-way crossover BE study.

공복 조건에서 수행하는 시험의 경우, 대상자는 약물 투여 전 최소 8시간 동안 금식하여야 한다. 대상자에게는 약물 투여 전 1시간과 투여 후 1시간을 제외하고 원하는 대로 물을 마시게 하여야 한다. 약물은 150~250 밀리리터(ml) 범위에서 같은 온도와 같은 양의 물과 함께 투여하여야 한다. 단회 투여 시험과 반복 투여 시험의 PK 채혈일에는 약물 투여일마다 투여 후 최소 4시간 동안 음식물 섭취를 허용하지 않아야 한다. 시험 중 입원 기간에 제공하는 식사는 구성과 시간을 표준화하여야 한다.

For studies conducted under fasting conditions, subjects should be fasted for at least 8 hours before drug administration. Subjects should be allowed water as desired, except for 1 hour before and 1 hour after drug administration. The dose should be administered with water of the same temperature and volume, in the range of 150 to 250 millilitres (ml). In single-dose studies and on the PK sampling days in multiple-dose studies, no food should be allowed for at least 4 hours post-dose on each day of drug administration. Meals taken during the in-house portion of a study should be standardised with respect to composition and timing.

식후 조건에서 수행하는 시험의 경우, 투여 전 식사를 제공한다는 점을 제외하고는 같은 관리 조치를 적용하여야 한다. 식후 조건에서 수행하는 BE 시험의 경우, 대상자는 의약품 투여 30분 전에 식사를 시작하여 30분 이내에 식사를 모두 마치는 것이 권장된다.

In the case of studies conducted under fed conditions, the same controls should be employed with the exception that a pre-dose meal should be provided. For a BE study conducted under fed conditions, it is recommended that subjects start the meal 30 minutes before administration of the drug product and completely consume the meal within 30 minutes.

공복 및 식후 조건 모두에서 BE 시험을 수행하는 경우, 즉 고위험 제품의 경우, 식후 조건에서 수행하는 BE 시험에는 GI 생리에 가장 큰 영향을 미칠 수 있는 식사를 사용하여야 한다. 식사는 고지방(식사 총열량의 약 50%), 고열량(약 900~1000 kcal) 식사여야 하며, 단백질, 탄수화물 및 지방에서 각각 약 150, 250 및 500-600 kcal를 얻도록 하여야 한다. 예를 들어 권장 식사 구성을 견딜 수 없는 환자 집단에서 수행하는 시험과 같이, 이 권고와 다른 열량/지방 함량의 투여 전 식사를 제공하는 것이 적절한 상황이 있을 수 있음을 인정한다.

If BE studies are conducted under both fasting and fed conditions, i.e., for high-risk products, the BE study conducted under fed conditions should employ a meal that has the potential to cause the greatest effect on GI physiology. The meal should be a high-fat (approximately 50% of total caloric content of the meal) and high-calorie (approximately 900 to 1000 kcal) meal, which should derive approximately 150, 250, and 500-600 kcal from protein, carbohydrate, and fat, respectively. It is recognised that there may be situations where it is appropriate to administer a pre-dose meal with a different caloric/fat content from these recommendations, e.g., for studies performed in patient populations who cannot tolerate the recommended meal composition.

그러나 비고위험 제품에 대해 식후 조건에서 수행하는 BE 시험 1건만 필요한 경우에는 고지방·고열량 식사 또는 저지방·저열량 식사(예: 열량의 약 25%를 지방에서 얻는 약 500 kcal의 식사) 중 어느 것이든 제공할 수 있다. 의약품 투여 시 섭취할 식사 유형이 대조약 표시기재에 명확히 규정되어 있는 경우에는 BE 시험에 그 식사를 사용하여야 한다.

If, however, only one BE study conducted under fed conditions is needed for a non-high-risk product, either a high-fat, high-calorie meal or a low-fat, low-calorie meal, e.g., a meal of approximately 500 kcal with approximately 25% of calories from fat, may be administered. If the type of meal to be consumed at the time of drug product administration is clearly specified in the comparator product labelling, then this meal should be employed in the BE study.

제공할 식사의 구성은 단백질, 탄수화물 및 지방 함량(그램, kcal 및 상대 열량 비율(%)로 명시)에 관하여 시험계획서에 기술하여야 한다.

The composition of the meal to be administered should be described with regard to protein, carbohydrate, and fat content (specified in grams, kcal, and relative caloric content (%)) in the study protocol.

모든 경우에 대상자는 시험 전 적절한 기간과 시험 기간 동안 순환계, GI 수송체, GI 효소, 간 또는 신장 기능과 상호작용하는 것으로 알려진 음식물과 음료(예: 알코올 또는 카페인 음료, 자몽 주스와 같은 일부 과일 주스)를 삼가야 한다. 또한 약물 흡수는 GI 통과 시간과 국소 혈류의 영향을 받을 수 있으므로 자세와 신체 활동을 표준화하여야 한다.

In all situations, subjects should abstain from foods and drinks that are known to interact with circulatory, GI transporter, GI enzymatic, hepatic, or renal function, e.g., alcoholic or caffeinated drinks, or certain fruit juices such as grapefruit juice, during a suitable period before and during the study. Further, since drug absorption can be impacted by GI transit times and regional blood flows, posture and physical activity need to be standardised.

여러 함량을 신청하는 경우, BE 시험에 사용할 함량은 PK의 용량비례성과 원료의약품의 용해도에 따라 달라진다. 일반적으로 시판 예정 최고 함량은 단일 단위로 투여할 수 있다. 안전성 및/또는 내약성의 이유로 최고 함량을 건강한 대상자에게 투여할 수 없고, 최고 혈중농도(C_max)와 농도-시간 곡선하면적(AUC)에 근거한 용량비례 PK가 함량 범위 전반에서 문서로 입증된 경우에는 더 낮은 함량의 선정도 허용될 수 있다. 충분한 생체시료 분석 감도를 확보하기 위해 필요한 경우, 총 단회 용량이 표시된 용량 범위 내에 있고 총 용량이 시험 대상자에게 투여하기에 안전하다면 최고 함량을 여러 단위 투여할 수 있다.

For an application with multiple strengths, the strength to be used in the BE study depends on the dose proportionality in PK and the solubility of the drug substance. Generally, the highest to-be-marketed strength can be administered as a single unit. Selection of a lower strength may also be accepted if the highest strength cannot be administered to healthy subjects for safety and/or tolerability reasons and dose proportional PK, based on maximal concentration (C_max) and area under the concentration vs. time curve (AUC), has been documented over the range of strengths. If warranted to achieve sufficient bioanalytical sensitivity, multiple units of the highest strength can be administered, provided the total single-dose remains within the labelled dose range and the total dose is safe for administration to the study subjects.

PK의 용량비례성을 판단하기 위해 신청자는 대조약의 허가된 의약품 표시기재를 참조하여야 한다. 그러한 정보가 없으면 신청자는 이용 가능한 모든 데이터 출처를 고려하여야 한다. 용량비례성 평가는 일반적으로 단회 투여 시험을 고려하여야 하며, 이 목적에 적절한 PK 파라미터로서 C_max와 AUC를 고려하여야 한다. 일반적으로 제안된 함량 범위를 비교할 때 용량 보정 평균 C_max 및 AUC의 차이가 25% 이하이면 PK가 용량비례적이라고 볼 수 있다.

To determine dose proportionality in PK, the applicant should refer to the approved drug product labelling for the comparator. If such information is lacking, the applicant should consider all available sources of data. Assessment of dose proportionality should generally consider single-dose studies and should consider C_max and AUC as appropriate PK parameters for this purpose. In general, PK can be considered dose proportional if the difference in dose-adjusted mean C_max and AUC is no more than 25% when comparing the range of strengths proposed.

추가 함량 면제를 위해서는 비례성 입증을 위해 AUC와 C_max를 평가하지만, 이용 가능한 데이터가 AUC에 대해서는 용량비례 PK를 입증하는 반면 C_max에 대한 데이터는 결론을 내리기에 불충분한 경우(예: 변동성으로 인해)에는 PK를 용량비례적인 것으로 취급할 수 있다. 용량비례성을 입증할 데이터가 없으면, 제안된 일련의 함량 중 최저 함량과 최고 함량으로 BE 시험을 수행하여야 한다.

For the purpose of an additional strength waiver, AUC and C_max are evaluated to demonstrate proportionality, however, should the available data establish dose proportional PK for AUC but the available data for C_max are insufficient, e.g., due to variability, to make a conclusion, the PK can be treated as dose proportional. If data are not available to establish dose proportionality, then BE studies should be conducted with the lowest and highest strengths of the proposed series of strengths.

용량 증가에 따라 AUC 및/또는 C_max가 비례적이지 않게 증가하는 경우, 제제 간 잠재적 차이를 검출하는 감도가 함량 간에 다를 수 있다.

For non-proportional increases in AUC and/or C_max with increasing dose there may be a difference between strengths in the sensitivity to detect potential differences between formulations.

제안된 함량 범위에서 용량 증가에 따라 AUC 및/또는 C_max가 비례 이상으로 증가하는 것이 문서로 입증된 경우, BE 시험은 일반적으로 최고 함량에서 수행하여야 한다.

In cases of documented greater than proportional increases in AUC and/or C_max with increasing dose over the range of strengths proposed, the BE study should, in general, be conducted at the highest strength.

제안된 함량 범위에서 용량 증가에 따라 AUC 및/또는 C_max가 비례 미만으로 증가하는 것이 문서로 입증된 경우, 이것이 흡수 포화에 기인한다면 최저 함량으로 BE를 입증하여야 한다. 용량 증가에 따른 AUC 및/또는 C_max의 비례 미만 증가가 제한된 약물 용해도에 기인하는 경우, 최저 함량과 최고 함량 모두로 BE 시험을 수행하여야 한다. 용량비례성 미만의 원인을 알 수 없는 경우, 최저 함량과 최고 함량 모두로 BE 시험을 수행하여야 한다. 의약품이 고위험 제품인 경우(2.1.5항 참조), 일반적으로 최고 함량에서의 공복 및 식후 BE 시험과 최저 함량에서의 공복 BE 시험이 필요하다.

In cases of documented less than proportional increases in AUC and/or C_max with increasing dose over the range of strengths proposed, BE should be established with the lowest strength if this is due to saturation of absorption. If the less than proportional increase in AUC and/or C_max with increasing dose is due to limited drug solubility, BE studies should be conducted with both the lowest and highest strengths. If the reason for less than dose proportionality is unknown, BE studies should be conducted with both the lowest and highest strengths. If the drug product is high-risk (see Section 2.1.5), in general, a fasting and fed BE study at the highest strength and a fasting BE study at the lowest strength are needed.

모약물의 농도-시간 프로파일이 대사체 데이터보다 제제 간 차이를 검출하는 데 일반적으로 더 민감한 것으로 여겨지므로, BE 입증은 모약물 분석에 근거하여야 한다. 이는 전구약물에도 적용된다. 그러나 일부 전구약물은 빠르게 소실되어 모약물 농도가 신뢰할 수 있는 생체시료 분석 측정을 하기에 너무 낮으므로, 모약물 데이터에 근거한 BE 입증이 어렵다. 이 경우에는 모화합물을 측정하지 않고 일차 대사체, 즉 모약물의 1단계 대사체에 근거하여 BE를 입증하는 것이 허용된다.

Demonstration of BE should be based on the analysis of the parent drug because the concentration-time profile of the parent drug is usually considered more sensitive to detect a difference between formulations than metabolite data. This also applies to prodrugs. However, some prodrugs are rapidly eliminated resulting in difficulties in demonstrating BE based on parent drug data, as the parent drug levels are too low to allow reliable bioanalytical measurement. In this situation, it is acceptable to demonstrate BE based on a primary metabolite, i.e., a first-step metabolite of the parent drug, without measurement of the parent compound.

드문 경우, 모약물만으로 BE를 입증하는 것이 충분하지 않을 수 있으며 일차 활성 대사체도 고려하여야 한다(예: 장벽 또는 장관 내강 대사를 통해 생성된 대사체가 유효성 또는 안전성에 기여하는 약물). 이는 대사체의 생성이 제제 차이의 영향을 받을 수 있으나 모약물의 전신 농도를 측정해서는 이를 검출하지 못할 수 있는 상황에 대응하기 위한 것이다.

In rare cases, demonstration of BE based on the parent drug alone may not be sufficient and the primary active metabolite should also be considered, e.g., drugs that have metabolites formed through gut wall or gut lumen metabolism that contribute to efficacy or safety. This is intended to address situations in which the formation of the metabolite could be influenced by formulation differences, which may not be detectable when measuring systemic levels of the parent drug.

라세미체를 측정하기 위해 비키랄 생체시료 분석법을 사용하는 것은 일반적으로 허용된다. 그러나 다음 조건이 모두 충족된 것으로 알려진 경우에는 BE 시험에서 개별 거울상이성질체를 측정하는 입체선택적 분석법을 사용하여야 한다.

The use of an achiral bioanalytical assay to measure the racemate is generally acceptable. However, a stereoselective assay measuring individual enantiomers in BE studies should be employed when it is known that all of the following conditions have been met:

1. 거울상이성질체들이 서로 다른 약력학적 특성을 나타내고,
2. 거울상이성질체들이 서로 다른 PK 특성을 나타내며,
3. 거울상이성질체의 노출(AUC) 비가 흡수 속도의 차이에 의해 변한다.

1. the enantiomers exhibit different pharmacodynamic properties,
2. the enantiomers exhibit different PK properties, and
3. the exposure (AUC) ratio of enantiomers is modified by a difference in the rate of absorption.

한 거울상이성질체가 안전성과 유효성 모두에 관하여 비활성인(또는 기여도가 낮은) 경우에는 활성 거울상이성질체에 대해서만 BE를 입증하면 충분하다.

It is sufficient to demonstrate BE for only the active enantiomer in cases where one enantiomer is inactive (or makes a low contribution) with respect to both safety and efficacy.

BE 시험의 검체 채취 일정은 투여 전 검체, 흡수상의 검체, 최고 관찰 농도 도달 예상 시간(tmax) 전후의 빈번한 검체, 그리고 노출 정도를 신뢰성 있게 추정하기에 충분한 검체를 포함하여 농도-시간 곡선을 포괄하여야 하며, 노출 정도의 신뢰성 있는 추정은 AUC(0-t)가 AUC(0-inf)의 80% 이상을 포괄할 때 달성된다. 적절한 절단 AUC, 즉 AUC(0-72h)를 사용하는 경우가 아니라면, 검체 채취 기간은 일반적으로 약물의 말기 소실 반감기의 3배 이상이어야 한다. 관련 PK 파라미터를 산출할 수 있도록, 시험대상자별·투여기별로 충분한 수의 검체를 체내동태의 모든 상에 걸쳐 분포되도록 채취하여야 한다.

The sampling schedule in a BE study should cover the concentration-time curve, including a pre-dose sample, samples in the absorption phase, frequent samples around the expected time to maximum observed concentration (tmax) and sufficient samples to ensure a reliable estimate of the extent of exposure, which is achieved when AUC(0-t) covers at least 80% of AUC(0-inf). The sampling period should generally be at least three times the terminal elimination half‐life of the drug, unless a suitable truncated AUC, i.e., AUC(0-72h), is used. To permit calculation of the relevant PK parameters, a sufficient number of samples should be collected per subject per period, distributed across all phases of disposition.

약물 투여 후 경과 시간을 얻을 수 있도록 검체를 채취한 정확한 시각을 기록하여야 하며, Cmax, AUC(0-t) 및 겉보기 말기 소실 속도 상수(kel)를 정확하게 추정할 수 있도록 채취 간격을 정하여야 한다.

The exact times at which the samples are taken should be recorded to obtain the elapsed time relative to drug administration and sampling should be spaced such that Cmax, AUC(0-t), and the apparent terminal elimination rate constant (kel) can be estimated accurately.

적은 수의 데이터 포인트에 근거한 선형 회귀로 kel을 추정하면 그 추정값이 상당히 부정확할 수 있다. 이러한 부정확성을 줄이기 위해, 농도-시간 곡선의 말기 로그-선형 구간에서 3개 이상의 데이터 포인트를 사용하여 kel을 추정하는 것이 권장된다.

There may be considerable inaccuracies in the estimates of kel if the constant is estimated from linear regression based on a small number of data points. To reduce these inaccuracies, it is recommended that three or more data points in the terminal log-linear phase of the concentration-time curve be used to estimate kel.

반복 투여 시험에서는 AUC(0-tauSS)를 정확하게 산출하기 위해 투여 전 검체를 투여 직전, 즉 투여 전 5분 이내에 채취하여야 하며, 마지막 검체는 투여 간격의 명목 시각으로부터 10분 이내에 채취하는 것이 권장된다.

In multiple-dose studies, the pre-dose sample should be taken immediately before dosing, i.e., within 5 minutes of dosing, and the last sample is recommended to be taken within 10 minutes of the nominal time for the dosage interval to ensure an accurate determination of AUC(0-tauSS).

Cmax를 신뢰성 있게 추정할 수 있도록 검체 채취 일정에는 예상 tmax 전후의 빈번한 채취가 포함되어야 한다. 특히, 약물의 알려진 PK 특성을 신중히 고려하고 적절한 초기 검체 채취 일정을 선정하여, 투여 후 첫 채취 시점에서 Cmax가 나타나는 일이 없도록 하여야 한다. 예를 들어, 흡수가 빠른 의약품의 경우 투여 후 5~15분 사이의 이른 시점에 혈액 검체를 채취하고, 이어서 추가 검체(예: 투여 후 첫 1시간 동안 2~5개 검체)를 채취하면 대개 최고 약물 농도를 평가하기에 충분하다. 흡수가 빠른 경우에도 5분보다 이른 채취 시점은 일반적으로 요구되지 않는다.

The sampling schedule should include frequent sampling around the anticipated tmax to provide a reliable estimate of Cmax. In particular, the occurrence of Cmax at the first post-dose sampling time point should be avoided by careful consideration of the known PK properties of the drug and selection of a suitable early sampling schedule. For example, for drug products with rapid absorption, collection of blood samples at an early time point, between 5 and 15 minutes after dosing, followed by additional sample collections, e.g., two to five samples in the first hour after dosing, is usually sufficient to assess peak drug concentrations. When absorption is rapid, time points earlier than 5 minutes are generally not expected.

투여 후 첫 채취 시점에서 Cmax가 나타난 시험대상자의 경우, 실제 Cmax는 더 이른 시점에 나타났을 수 있으므로 놓쳤을 가능성이 있다. 이러한 경우, Cmax를 놓쳤을 가능성과 관련하여 시험 결과의 완건성을 논의하여야 한다. 여기에는 해당 시험대상자의 데이터를 분석에서 제외한 추가 분석이 포함될 수 있다.

For subjects where Cmax occurs at the first post-dose sampling time, the actual Cmax may have been missed as it could have occurred at an earlier time point. When this occurs, the robustness of the study results in relation to the potential missed Cmax should be discussed. This could include additional analysis where data from the affected subjects are removed from the analysis.

소실 반감기가 긴 것(즉, 24시간 이상)으로 알려진 경구 투여 속방성(IR) 의약품에 대해 AUC를 절단하면, 장기간의 검체 채취 및 추적관찰에 따른 임상적 어려움이 완화된다. 이러한 의약품의 경우, 흡수 정도를 비교할 때 AUC(0-t) 대신 AUC(0‐72h)를 사용할 수 있다. 72시간은 의약품의 위장관(GI) 통과와 원료의약품의 흡수가 완료되었음을 보장하기에 적절하다.

Truncating AUC for orally administered IR drug products known to exhibit longer elimination half-lives, i.e., 24 hours or longer, mitigates the clinical challenge of prolonged sampling and follow-up. For such drug products, AUC(0‐72h) may be used in place of AUC(0-t) for comparison of the extent of absorption. Seventy-two hours is adequate to ensure completion of GI transit of the drug product and absorption of the drug substance.

경구 투여 속방성 의약품의 경우, BE는 일반적으로 흡수 속도와 흡수 정도, 즉 Cmax와 AUC(0-t)를 측정하여 입증할 수 있다. 그러나 일부 상황, 예를 들어 빠른 작용 발현이 임상적으로 중요한 경우에는 Cmax와 AUC(0-t)만으로는 두 의약품 간의 BE를 적절히 평가하기에 불충분할 수 있다. 이러한 경우, 두 특정 시점 사이의 농도-시간 곡선하면적(pAUC) 또는 tmax와 같은 추가 PK 파라미터를 적용할 수 있다. pAUC의 경우, 일반적으로 약물 투여 시점부터 임상적으로 관련된 약력학적 지표와 연관된 사전에 정한 시점까지를 평가한다. pAUC를 정확하게 추정할 수 있도록 검체 채취 간격을 정하여야 한다.

For orally administered IR drug products, BE can generally be demonstrated by measurement of rate and extent of absorption, i.e., Cmax and AUC(0-t). However, in some situations, Cmax and AUC(0-t) may be insufficient to adequately assess the BE between two drug products, e.g., when the early onset of action is clinically relevant. In these cases, an additional PK parameter, such as area under the concentration vs. time curve between two specific time points (pAUC) or tmax, may be applied. In the case of pAUC, it is typically evaluated from the time of drug administration until a predetermined time point that is related to a clinically relevant pharmacodynamic measure. Samples should be spaced such that the pAUC can be estimated accurately.

시험대상자를 BE 분석 대상군에 포함하거나 제외하는 모든 기준은 반드시 시험계획서에 명확히 정의되어야 한다. BE 분석 대상군에서의 모든 제외(예: 시험에서 중도탈락한 시험대상자, 시험계획서 위반이 있는 시험대상자, 흡수에 영향을 줄 수 있는 위장관 장애를 겪은 시험대상자)는 생체시료 분석 전에 문서화하여야 한다.

It is imperative that all criteria for study subject inclusion into, and exclusion from, the BE analysis population be clearly defined in the study protocol. Any exclusions from the BE analysis population, e.g., subjects that are withdrawn from the study, have protocol violations, or experience GI disturbances potentially affecting absorption, should be documented prior to bioanalytical analysis.

BE 시험은 일반적으로 다른 임상시험에 비해 시험대상자 수가 적다. 데이터 세트 내의 극단값 하나가 BE 시험 결과에 큰 영향을 미칠 수 있다. 통계적 검정으로 PK 변수의 극단값이 확인될 수 있더라도, 그러한 데이터를 이것만을 근거로 BE 시험의 통계 분석에서 제외하여서는 안 된다. 데이터는 당시에 문서화된 시험계획서 위반에 근거해서만 통계 분석에서 제외하여야 한다. BE 통계 분석에서 데이터를 제외하기 위한 사전 계획을 시험계획서에 포함하여야 한다.

BE studies typically have a smaller number of subjects compared to other clinical trials. An extreme value in the dataset can have a large impact on the outcome of the BE study. Although statistical tests may identify extreme values in the PK variables, such data should not be removed from the statistical analysis of BE studies solely on this basis. Data should only be removed from the statistical analysis based on protocol violations which are contemporaneously documented. A prospective plan should be included in the study protocol for removing data from the BE statistical analysis.

대조약 또는 시험약 투여 후 측정 가능한 농도가 없거나 매우 낮은 농도만 나타난 시험대상자에 대해서는 위 원칙의 예외를 둘 수 있다. 해당 투여기의 AUC가 해당 의약품의 기하평균 AUC의 5% 미만이면 그 시험대상자는 매우 낮은 농도를 나타낸 것으로 간주하며, 이 기하평균은 해당 시험대상자의 데이터를 포함하지 않고 산출하여야 한다. 이러한 매우 낮은 농도는 시험대상자의 복약 불이행의 결과로 간주되며, 시험약 투여 후 시험대상자가 의약품을 삼켰는지 확인하기 위해 구강 확인을 실시하고 이를 문서화함으로써 가능한 한 방지하여야 한다. 이러한 사유로 인한 데이터 제외는 예외적인 경우에만, 일반적으로 시험당 시험대상자 1명 이하로만 인정되며, 투여의 신뢰성에 의문을 제기할 수 있다.

An exception to the above can be made for a subject without measurable concentrations or only very low concentrations following either comparator or test product administration. A subject is considered to have very low concentrations if the AUC for that period is less than 5% of the geometric mean AUC of the drug product in question, which should be calculated without inclusion of data from the subject. These very low concentrations are considered the result of subject non-compliance and should, to the extent possible, be avoided by documenting mouth check of subjects after administration of study medication to ensure the subjects have swallowed the drug product. The exclusion of data for this reason will only be accepted in exceptional cases, in general with no more than 1 subject in each study, and may bring the reliability of dose administration into question.

재투여 시험, 즉 원 시험의 시험대상자 중 일부 하위군에 다시 투여하는 시험의 데이터는 통계 분석에서 극단값을 제외하는 것을 뒷받침하는 근거로 간주되지 않는다.

Data from redosing studies, i.e., studies where a subgroup of subjects from the original study is dosed again, are not considered evidence to support removal of extreme values from the statistical analysis.

모든 시험대상자의 데이터를 제출하여야 하며, 극단값 가능성이 있는 값은 신청 자료의 일부로서 적절한 문서와 함께 표시하여야 한다는 점에 유의한다.

Note that all subject data should be submitted, and potential extreme values flagged with appropriate documentation as part of the application.

시험약과 대조약 모두에 대해, 각 채취 시점에 적절한 생체액(예: 혈장, 혈청 또는 혈액)에서 측정한 약물 농도를 시험에 참여한 시험대상자별로 기술통계와 함께 표로 제시하여야 한다. 이 데이터는 원 척도, 즉 보정하지 않은 측정 약물 농도로 제시하여야 한다. 시험계획서로부터의 일탈(예: 누락된 검체 또는 채취 시각이 크게 벗어난 검체)은 명확히 식별하여야 한다. 시험 검체 중 약물 농도는 ICH M10(생체시료 분석법 밸리데이션 및 시험 검체 분석)에 따라 측정하여야 한다.

For both the test and comparator products, the drug concentration in a suitable biological fluid, e.g., plasma, serum or blood, determined at each sampling time point should be tabulated for each subject participating in the study, along with descriptive statistics. These data should be presented on the original scale, i.e., as unadjusted, measured drug concentrations. Deviations from the protocol, e.g., missed samples or samples with significant time deviation, should be clearly identified. Drug concentrations in study samples should be measured in accordance with ICH M10, Bioanalytical Method Validation and Study Sample Analysis.

각 시험대상자별로 시험약과 대조약 모두에 대해 농도-시간 그래프 두 가지(선형 및 로그-선형)를 제시하여야 한다. 또한, 전체 시험대상자의 평균 약물 농도에 대해서도 시험약과 대조약 모두에 대해 농도-시간 그래프 두 가지(선형 및 로그-선형)를 제시하여야 한다. 시험대상자별 농도-시간 그래프에서는 실제 채취 시각을 사용하여 약물 농도를 시간에 대해 도시하여야 한다. 평균 농도-시간 그래프에서는 명목 채취 시각을 사용하여 약물 농도를 도시하여야 한다.

Two concentration-time graphs (linear and log-linear) should be provided for both the test and comparator products for each individual subject. In addition, two concentration-time graphs (linear and log-linear) should be provided for both the test and comparator products for the mean drug concentrations of all subjects. For the individual subject concentration-time graphs, the drug concentrations should be plotted against time using the actual sampling times. For the mean concentration-time graphs the drug concentrations should be plotted using the nominal sampling times.

단회 투여 시험의 경우, 다음 PK 파라미터를 시험대상자-제제 조합별로 표로 제시하여야 한다. 1) BE 분석을 위한 주요 파라미터: AUC(0-t), Cmax 및 해당되는 경우 초기 노출 파라미터(2.1.8.3항 참조), 2) 생물학적동등성 시험의 허용 가능성을 평가하기 위한 분석용 추가 파라미터: AUC(0-inf), AUC(0-t)/AUC(0-inf), tmax, kel 및 t1/2. 단회 투여 시험에서 AUC(0-t)는 AUC(0-inf)의 80% 이상을 포괄하여야 한다. 관찰값의 20%를 초과하는 경우에서 AUC(0-t)/AUC(0-inf) 백분율이 80% 미만이면, 제출 자료에서 시험의 타당성을 논의하여야 할 수 있다.

For single-dose studies, the following PK parameters should be tabulated for each subject-formulation combination: 1) primary parameters for BE analysis: AUC(0-t), Cmax, and, where applicable, early exposure parameters (see Section 2.1.8.3), and 2) additional parameters for analysis to assess the acceptability of the bioequivalence study: AUC(0-inf), AUC(0-t)/AUC(0-inf), tmax, kel, and t1/2. For single-dose studies, AUC(0-t) should cover at least 80% of AUC(0-inf). If the AUC(0-t)/AUC(0-inf) percentage is less than 80% in more than 20% of the observations, then the validity of the study may need to be discussed in the submission.

반감기가 긴 약물에서 AUC를 72시간에서 절단하는 경우, 분석을 위한 주요 AUC 파라미터는 AUC(0-72h)이며 다음 추가 파라미터는 요구되지 않는다: AUC(0-inf), AUC(0-t)/AUC(0-inf), kel 및 t1/2.

If the AUC is truncated at 72 hours for long half-life drugs, the primary AUC parameter for analysis is AUC(0-72h) and the following additional parameters are not required: AUC(0-inf), AUC(0-t)/AUC(0-inf), kel, and t1/2.

보고할 요약 통계에는 관찰 수, 기하평균, 변동계수, 중앙값, 산술평균, 표준편차, 최솟값 및 최댓값이 포함된다. 각 PK 파라미터는 각 농도 데이터 포인트의 실제 채취 시각을 사용하여 산출하여야 한다. 원 데이터로부터 PK 파라미터를 도출하는 데 사용한 비구획 방법(예: AUC에 대한 선형 사다리꼴법, kel 추정에 사용한 말기 로그-선형 구간의 데이터 포인트 수)을 보고하여야 한다.

Summary statistics to be reported include number of observations, geometric mean, coefficient of variation, median, arithmetic mean, standard deviation, minimum, and maximum. Each PK parameter should be calculated using the actual time of sampling for each concentration data point. The non-compartmental methods used to derive the PK parameters from the raw data should be reported, e.g., linear trapezoidal method for AUC and the number of data points of the terminal log-linear phase used to estimate kel.

반복 투여 시험의 경우, 신청자는 항정상태 도달을 입증할 수 있도록 적절한 투여 및 검체 채취를 문서화하여야 한다. 항정상태 시험의 경우, 다음 PK 파라미터를 표로 제시하여야 한다. 1) 분석을 위한 주요 파라미터: CmaxSS 및 AUC(0-tauSS), 2) 분석을 위한 추가 파라미터: CtauSS, CminSS, CavSS, 변동 정도(degree of fluctuation), 스윙(swing) 및 tmax.

For multiple-dose studies, applicants should document appropriate dosage administration and sampling to demonstrate the attainment of steady-state. For steady-state studies, the following PK parameters should be tabulated: 1) primary parameters for analysis: CmaxSS and AUC(0-tauSS), and 2) additional parameters for analysis: CtauSS, CminSS, CavSS, degree of fluctuation, swing, and tmax.

정량하한(LLOQ) 미만으로 보고된 농도는 PK 파라미터 산출 시 0으로 처리하여야 한다. LLOQ 미만의 값은 kel 및 t1/2 산출에서 제외한다.

Any concentration reported as below the lower limit of quantification (LLOQ) should be treated as zero in PK parameter calculations. Values below the LLOQ are to be omitted from the calculation of kel and t1/2.

시험약과 대조약의 함량 시험 결과를 제출하여야 하며, 시험약 배치와 대조약 배치의 함량 차이는 5%를 초과하여서는 안 된다. 측정 약물 함량이 시험약 배치와 5% 이내인 대조약 배치를 확보할 수 없는 예외적인 경우에는, 근거 자료(예: 시장 입수 가능성에 따른 대조약 여러 로트의 함량 데이터)를 갖추고 증거의 전체성을 고려하여 함량 보정을 인정할 수 있다. 함량 보정을 사용하려는 경우, 그 의도를 시험계획서에 사전에 명시하여야 한다. 보정하지 않은 데이터와 함량 보정 데이터 모두에 대한 분석을 제시하여야 한다. 함량 보정이 타당한 경우, 함량 보정 데이터에서 해당 BE 기준을 충족하여야 한다.

The results from the potency assay of the test and comparator products should be submitted, and the test product batch and the comparator product batch potencies should not differ by more than 5%. In exceptional cases where a comparator product batch with a measured drug content within 5% of a test product batch cannot be obtained, a potency correction may be accepted with supporting justification, e.g., potency data from multiple lots of comparator product, pending market availability, and considering the totality of evidence. If potency correction is to be used, this intention should be pre-specified in the study protocol. Analysis should be provided for both uncorrected data and for potency-corrected data. If the potency correction is justifiable, the applicable BE standards should be met on potency-corrected data.

통계 분석에는 비교 대상 의약품에 대해 평가 가능한 데이터를 제공한 모든 시험대상자의 모든 데이터가 포함되어야 한다. BE 분석 대상군에서 시험대상자를 제외하기로 한 결정(예: 불완전한 검체 채취 또는 시험계획서 위반에 따른 결정)은 시험의 임상 채혈 단계가 끝난 시점이자 시험대상자 검체 분석 전에 문서화하여야 한다. 교차 설계에서 주요 통계 분석에 평가 가능한 데이터를 가진 시험대상자가 12명 미만이거나, 평행 설계에서 각 투여군별로 그러한 시험대상자가 12명 미만이면 그 시험은 허용되지 않는다.

The statistical analyses should include all data for all subjects who provide evaluable data for the drug products being compared. Decisions made to exclude subjects from the BE analysis population, e.g., due to incomplete sampling or protocol violation, should be documented at the end of the clinical blood sampling portion of the study and prior to subject sample analysis. A study will not be considered acceptable if there are fewer than 12 subjects with evaluable data for primary statistical analysis for a crossover design or for each treatment arm for a parallel design.

투여군이 2개를 초과하는 시험(예: 공복 및 식후 조건을 검토하는 4기 시험(2.1.5항 참조) 또는 대조약 2개나 시험약 2개를 포함하는 3기 시험(2.2.5항 참조))에서는, 각 비교에 대한 분석을 해당 비교와 관련 없는 투여군의 데이터를 제외하고 수행하여야 한다.

In studies with more than two treatment arms, e.g., a four-period study examining fasting and fed conditions (see Section 2.1.5) or a three-period study including two comparator products or two test products (see Section 2.2.5), the analysis for each comparison should be conducted excluding the data from the treatment arms that are not relevant for the comparison in question.

BE 평가는 검토 대상 주요 PK 파라미터의 기하평균비(시험약/대조약)에 대한 90% 신뢰구간에 근거한다. 이 방법은 생물학적 비동등성을 귀무가설로 하는 5% 유의수준의 두 개의 단측 t-검정과 동등하다. PK 데이터는 분석 전에 로그 변환하여야 한다.

The assessment of BE is based on 90% confidence intervals for the geometric mean ratios (test/comparator) for the primary PK parameters under consideration. This method is equivalent to two one-sided t-tests with the null hypotheses of bioinequivalence at the 5% significance level. The PK data should be transformed prior to analysis using a logarithmic transformation.

통계 분석에 사용할 모델은 시험계획서에 사전에 명시하여야 한다. 통계 분석에서는 반응변수에 영향을 미친다고 합리적으로 가정할 수 있는 변동 요인을 고려하여야 한다. 주요 통계 분석에서 사후(post hoc) 보정 및 데이터 기반 보정은 허용되지 않는다.

The model to be used for the statistical analysis should be pre-specified in the study protocol. The statistical analysis should take into account sources of variation that can be reasonably assumed to have an effect on the response variable. Post hoc and data-driven adjustments are not acceptable for the primary statistical analysis.

데이터 분석 보고서는 PK 분석과 통계 분석을 재현할 수 있을 만큼 충분히 상세하여야 하며, 예를 들어 투여 후 실제 채혈 시각, 약물 농도, 각 투여기별 시험대상자별 PK 파라미터 값 및 무작위배정 계획에 관한 데이터를 제시하여야 한다.

The report on the data analysis should be sufficiently detailed to enable the PK and the statistical analyses to be repeated, e.g., data on actual time of blood sampling after dose, drug concentrations, the values of the PK parameters for each subject in each period, and the randomisation scheme should be provided.

무작위배정 비반복 교차 설계 시험은 적절한 모수적 방법(예: 일반선형모델(GLM) 또는 혼합모델)을 사용하여 분석하여야 한다. 모델 내 모든 효과에 대한 적절한 통계적 검정을 포함하여 이러한 분석에서 산출된 표를 제출하여야 하며, 예를 들어 순서군, 순서군 내 시험대상자, 투여기 및 제제 효과에 대한 검정 요약을 제시하여야 한다. 주요 통계 분석에는 시험약과 대조약 모두에 대해 평가 가능한 데이터를 제공한 모든 시험대상자의 모든 데이터가 포함되어야 한다.

Randomised, non-replicate, crossover design studies should be analysed using an appropriate parametric method, e.g., general linear model (GLM) or mixed model. The tables resulting from such analyses including the appropriate statistical tests of all effects in the model should be submitted, e.g., a summary of the testing of sequence, subject within sequence, period, and formulation effects should be presented. The primary statistical analyses should include all data for all subjects who provide evaluable data for both the test and comparator products.

이월효과에 대한 검정은 적절하지 않은 것으로 간주되며, 그러한 검정에 근거하여 분석에 관한 어떠한 결정(예: 1기만 분석)도 내려서는 안 된다. 교차 시험에서는 2기 및 해당되는 경우 그 이후 투여기(예: 3기 시험의 3기)의 투여 전 혈장 농도를 검토함으로써 이월효과 가능성을 직접 다룰 수 있다.

A test for carry-over is not considered relevant and no decisions regarding the analysis, e.g., analysis of the first period only, should be made based on such a test. In crossover studies, the potential for carry-over can be directly addressed by examination of the pre-treatment plasma concentrations in period 2 and beyond if applicable, e.g., period 3 in a 3-period study.

단회 투여 시험에서 투여 전 농도가 해당 투여기 그 시험대상자의 Cmax 값의 5%를 초과하는 시험대상자가 있으면, 주요 통계 분석은 해당 투여기의 데이터를 제외하고 수행하여야 하며, 이로 인해 2.2.3.2항에서 논의한 바와 같이 해당 시험대상자가 제외될 수 있다.

In single-dose studies, if there are subjects for whom the pre-dose concentration is greater than 5% of the Cmax value for the subject in that period, then the primary statistical analysis should be performed excluding the data from that period, which may result in the exclusion of the subject as discussed in Section 2.2.3.2.

무작위배정 평행 설계 시험의 통계 분석은 독립 표본을 반영하여야 한다. PK에 영향을 미치는 것으로 알려진 인구학적 특성이나 기타 관련 공변량은 가능한 한 군 간에 균형을 이루어야 한다. 따라서 알려진 소수의 관련 요인에 근거하여 무작위배정 절차에서 층화를 사용하는 것이 권장된다. 이러한 요인은 주요 통계 분석에서도 고려하는 것이 권장된다.

The statistical analysis for randomised, parallel design studies should reflect independent samples. Demographic characteristics or other relevant covariates known to affect the PK should be balanced across groups, to the extent possible. The use of stratification in the randomisation procedure based on a limited number of known relevant factors is therefore recommended. Those factors are also recommended to be accounted for in the primary statistical analysis.

표본 크기 요건 및/또는 시험 운영상의 이유로 시험대상자를 여러 군으로 나누어 시험을 수행해야 할 수 있다. BE 시험은 시험 내 군 효과를 최소화하도록 설계하여야 한다. 여러 요인이 결합되면 군 지정이 복잡해질 수 있다.

Sample size requirements and/or study logistics may necessitate studies to be conducted with groups of subjects. The BE study should be designed to minimise the group effect in the study. The combination of multiple factors may complicate the designation of group.

BE는 전체 시험 대상군에서의 전반적인 투여 효과에 근거하여 판정하여야 한다. 통계 모델은 BE 시험의 다군 특성을 고려하여야 하며, 예를 들어 군, 순서군, 순서군 x 군, 순서군 x 군 내 시험대상자, 군 내 투여기 및 제제 항을 포함하는 모델을 사용할 수 있다. 군 x 투여 상호작용 항은 모델에 포함하여서는 안 된다. 그러나 신청자는 군 간 투여 효과의 이질성 가능성을 평가하고 그것이 시험 데이터에 미칠 수 있는 영향을 논의하여야 하며, 예를 들어 뒷받침 분석에서 군 x 투여 상호작용을 조사하고 군별 기술통계를 산출할 수 있다.

BE should be determined based on the overall treatment effect in the whole study population. The statistical model should take into account the multi-group nature of the BE study, e.g., by using a model including terms for group, sequence, sequence x group, subject within sequence x group, period within group and formulation. The group x treatment interaction term should not be included in the model. However, applicants should evaluate potential for heterogeneity of treatment effect across groups and discuss its potential impact on the study data, e.g., by investigation of group x treatment interaction in a supportive analysis and calculation of descriptive statistics by group.

다기관 BE 시험에서 일부 기관의 시험대상자 수가 매우 적은 경우, 통계 분석 시 이들 시험대상자를 하나의 군으로 통합할 수 있다. 시험대상자를 하나의 군으로 통합하는 규칙은 시험계획서에 사전에 명시하여야 하며, 민감도 분석이 권장된다.

In multi-centre BE studies, when there are very few subjects in some sites, these subjects may be pooled into one group for consideration in the statistical analysis. Rules for pooling subjects into one group should be pre-specified in the study protocol and a sensitivity analysis is recommended.

대부분의 의약품에서 BE를 입증하기 위한 PK 파라미터에는 단회 투여 시험의 Cmax 및 AUC(0-t)와 반복 투여 시험의 CmaxSS 및 AUC(0-tauSS)가 포함된다.

For the majority of drug products, the PK parameters to demonstrate BE include Cmax and AUC(0-t) in single-dose studies and CmaxSS and AUC(0-tauSS) in multiple-dose studies.

소실 반감기가 긴 약물의 경우, AUC(0‐72h)를 AUC(0-t)로 사용할 수 있다(2.1.8.2항 참조).

For drugs with a long elimination half-life, AUC(0‐72h) may be used as AUC(0-t) (see Section 2.1.8.2).

BE를 확립하는 데 사용하는 이들 PK 파라미터의 기하평균비에 대한 90% 신뢰구간은 80.00 - 125.00% 범위 안에 있어야 한다.

The 90% confidence interval for the geometric mean ratio of these PK parameters used to establish BE should lie within a range of 80.00 - 125.00%.

초기 노출 또는 빠른 작용 발현을 평가하는 것이 임상적으로 중요한 약물의 경우, BE를 확립하기 위해 추가 PK 파라미터를 사용하여야 한다(2.1.8.3항 참조).

For drugs where it is clinically relevant to assess the early exposure or early onset of action, an additional PK parameter should be used to establish BE (see Section 2.1.8.3).

여러 규제 관할권의 요건을 충족하기 위해 시험약과 다수의 대조약 간 BE를 입증해야 할 수 있다. 다수의 대조약을 사용하는 고차 교차 BE 시험 하나를 수행하여 BE 입증을 간소화하기 위해, 서로 다른 지역의 대조약을 하나의 시험에 포함하는 것은 허용된다.

It may be necessary to demonstrate BE between a test product and multiple comparator products to meet requirements from multiple jurisdictions. Including comparator products from different regions in one trial is acceptable to streamline the BE demonstration by conducting one single higher-order crossover BE study with multiple comparator products.

다수의 대조약을 사용하는 시험에서는 대조약이 서로 독립적이고 지역 특이적인 것으로 간주되므로 다중성 보정, 즉 알파 조정이 필요하지 않다. 판정은 단일 규제 관할권 내에서 단일 대조약에 대한 시험약에 관하여 독립적으로 이루어진다.

In studies with multiple comparator products, multiplicity correction, i.e., alpha adjustment, is not needed because comparator products are considered independent and region-specific. Decisions will be made independently about a test product relative to a single comparator product within a single jurisdiction.

결과가 한 지역 특이적 대조약에 대해서는 BE 허용기준을 충족하지만 다른 지역 특이적 대조약에 대해서는 BE 허용기준을 충족하지 못할 수 있다. 이러한 경우, BE는 한 대조약에 대해서는 입증되고 다른 대조약에 대해서는 입증되지 않은 것이다. 시험계획서에는 시험의 주요 목적과 수행할 비교를 명시하여야 한다.

It is possible that the results meet the BE acceptance criteria with one region-specific comparator product but not meet BE acceptance criteria with the other region-specific comparator product. In such a case, BE is demonstrated with one comparator product and not demonstrated with the other comparator product. The protocol should specify the main objectives of the study and which comparisons are to be performed.

수행한 모든 비교의 전체 시험 결과를 임상시험 결과보고서에 포함하여야 한다.

Complete study results from all comparisons performed should be included in the clinical study report.

예를 들어 의약품 개발상의 필요로 검토해야 할 수 있는 서로 다른 시험 제제를 포함하기 위해, 다수의 시험약과 대조약 간 BE를 입증해야 할 수 있다. BE 입증을 간소화하기 위해, 다수의 시험약을 사용하는 교차 BE 시험 하나를 수행하는 것이 허용된다.

It may be necessary to demonstrate BE between multiple test products and the comparator product, e.g., to include different test formulations that may need to be investigated due to drug development needs. To streamline the demonstration of BE, it is permitted to conduct one single crossover BE study with multiple test products.

핵심 시험에서 다중성 보정을 적용할 필요가 있는지는 시험의 기본 목적에 따라 달라진다.

The need to apply multiplicity correction in pivotal trials depends on the underlying objectives of the trial:

• a) 목적이 모든 시험 제제에 대해 대조약 대비 BE를 달성하는 것이라면, 알파 조정은 필요하지 않다.
• b) 목적이 시험 제제 중 어느 하나라도 BE를 보이는 것이라면, 다중성(알파) 조정이 필요할 수 있다.

• a) If the objective is to achieve BE for all test formulations vs. the comparator product, no alpha adjustment is needed.
• b) If the objective is to show BE for any of the test formulations, multiplicity (alpha) adjustment may be needed.

시험의 목적과 다중성 보정 방법은 시험계획서에 사전에 명시하여야 한다.

The objective of the trial and method for multiplicity correction should be pre-specified in the study protocol.

경우에 따라 내인성 물질이 투여되는 약물과 동일하다. 이러한 약물의 경우, BE 평가를 위해 제형에서 방출되어 흡수된 약물의 양을 결정하기가 어려울 수 있다. 따라서 대부분의 경우 생체 매트릭스(예: 혈액, 혈장 또는 소변) 중 기저 내인성 농도를 측정하고, 의약품 투여 후 각 시험대상자에서 측정한 총 농도에서 이 농도를 빼는 것이 중요하다.

In some cases, endogenous compounds are identical to the drug that is being administered. For these drugs, it can be challenging to determine the amount of drug released from the dosage form and absorbed for BE assessment. Therefore, in most cases, it is important to measure the baseline endogenous concentrations in biological matrices, e.g., blood, plasma, or urine, and subtract these concentrations from the total concentrations measured from each subject after the drug product is administered.

내인성 농도가 식이의 영향을 받는 경우, 시험 전과 시험 기간 중 해당 물질의 식이 섭취를 제한하거나 표준화하는 것을 고려하여야 한다.

When the endogenous concentrations are influenced by diet, restricting or standardising the dietary intake of the substance before and during the study should be considered.

기저치 보정의 구체적인 방법은 시험계획서에 사전에 명시하고 그 타당성을 제시하여야 한다. 시험약 투여 전 기간에 각 시험대상자에서 기저 내인성 농도를 여러 번 측정하여야 한다. 시간 평균 기저치 농도 또는 시간 대응 기저치 농도를 약물의 PK 특성에 부합하는 적절한 방식으로 해당 시험대상자의 투여 후 농도에서 뺀다. 시간 평균 방법의 경우, 평균값 또는 중앙값 중 하나를 사용할 수 있다.

The exact method for baseline correction should be pre-specified and justified in the study protocol. Multiple baseline endogenous concentrations should be measured from each subject in the time period before administration of the study drug. The time-averaged baseline or time-matched baseline concentrations are subtracted from post-dose concentrations for those subjects in an appropriate manner consistent with the PK properties of the drug. For the time-averaged method, either the mean or median value may be used.

기저치 농도는 투여기마다 측정하여야 하며, 기저치 보정은 투여기별로 하여야 한다. 이월효과를 쉽게 검출할 수 없으므로 휴약기가 적절한 기간인지 확인하여야 한다. 기저치 보정 결과 농도 값이 음수가 되면, 그 값은 0으로 처리하여야 한다.

Baseline concentrations should be determined for each period and baseline correction should be period specific. It should be ensured that the washout period is of an adequate duration because carry-over effects cannot be readily detected. If a baseline correction results in a negative concentration value, the value should be set to zero.

PK 분석과 통계 분석은 기저치 미보정 데이터와 기저치 보정 데이터 모두에 대해 수행하여야 한다. 일반적으로 BE 판정은 기저치 보정 데이터에 근거하여야 한다.

PK and statistical analyses should be performed on both baseline uncorrected and baseline corrected data. In general, determination of BE should be based on the baseline corrected data.

투여로 인한 농도를 기저치와 적절히 구분하기 위해 필요하다고 판단되는 경우, 용량에 대한 내약성이 양호하고 PK의 용량 비례성이 유지된다면 내인성 물질의 BE 시험에서 고용량을 투여할 수 있다. 또는 해당 내인성 물질의 생성이 적거나 없는 시험대상자를 등록함으로써 기저치 보정의 필요성을 피할 수 있다.

When considered necessary to ensure adequate separation of treatment-induced concentrations over baseline, a high dose may be administered in BE studies of endogenous compounds if the dose is well tolerated and dose proportionality in PK is maintained. Alternatively, the need for baseline correction may be avoided by enrolling study subjects with low or no production of the endogenous compounds.

구강붕해정(ODT)은 BE 시험에서 물 섭취와 관련하여 대조약의 표시기재사항에 따라 투여하여야 한다.

Orally disintegrating tablets (ODTs) should be administered in BE studies according to the comparator product labelling with regard to intake of water.

대조약 표시기재사항에 ODT를 물과 함께 또는 물 없이 복용할 수 있다고 기재되어 있으면, 물 없이 투여하는 것이 더 변별력 있는 시나리오로 간주되므로 BE 시험에서 시험약과 대조약을 물 없이 투여하여야 한다. 이 경우 물과 함께 복용한 시험약 ODT와 대조약 ODT의 BE는 추론할 수 있다.

If the comparator product labelling states that the ODT can be taken with or without water, the test and comparator products should be administered in the BE study without water, as this is considered to be the more discriminating scenario. BE of the test and comparator ODT products taken with water can then be inferred.

새로 의도하는 표시기재 용법/지시사항(예: 다른 경구 투여 속방성 의약품의 확장으로서의 ODT)에 대해서는 ODT가 대조약과 생물학적으로 동등한지 결정하기 위해 BE 시험을 수행할 수 있다. 이 시나리오에서는 ODT 제품을 의도한 표시기재사항에 따라 투여하고, 자체 표시기재사항에 따라 투여한 대조약과 비교하여야 한다.

For new intended label use/instructions, e.g., ODT as an extension to another orally administered IR drug product, BE studies may be conducted to determine whether the ODT is BE to the comparator product. In this scenario, the ODT product should be administered according to its intended labelling and compared with the comparator product administered as per its labelling.

새로 의도하는 표시기재 용법/지시사항에 ODT를 물과 함께 그리고 물 없이 복용할 수 있다고 기재되어 있으면, 물과 함께 및 물 없이 투여한 ODT가 자체 표시기재사항에 따라 투여한 대조약과 생물학적으로 동등함을 입증하기 위해 3군 BE 시험이 권장된다.

If the new intended label use/instructions state that the ODT can be taken with and without water, a 3-arm BE study is recommended to demonstrate BE of the ODT administered with and without water compared to the comparator product administered as per its labelling.

물 없이 ODT를 평가하는 시험에서는 ODT를 혀 위에 놓기 직전에 소량의 물(예: 20 ml)을 삼켜 입안을 적시는 것이 권장된다. 투여 후 1시간 이전에는 수분 섭취를 허용하지 않는 것이 권장된다.

In studies evaluating ODTs without water, it is recommended to wet the mouth by swallowing a small amount of water, e.g., 20 ml, directly before applying the ODT on the tongue. It is recommended not to allow fluid intake earlier than 1 hour after administration.

구강붕해필름, 협측정 또는 협측필름, 설하정과 같은 기타 경구 제제는 위에서 ODT에 대해 기술한 것과 유사한 방식으로 다룰 수 있다.

Other oral formulations such as orodispersible films, buccal tablets or films, and sublingual tablets may be handled in a similar way to that described above for ODTs.

씹어먹는 정제는 BE 시험에서 물 섭취와 관련하여 대조약의 표시기재사항에 따라 투여하여야 한다.

Chewable tablets should be administered in BE studies according to the comparator product labelling with regard to intake of water.

대조약 표시기재사항에 씹어먹는 정제를 물과 함께 또는 물 없이 복용할 수 있다고 기재되어 있으면, 물 없이 투여하는 것이 더 변별력 있는 시나리오로 간주되므로 BE 시험에서 시험약과 대조약을 물 없이 투여하여야 한다. 이 경우 물과 함께 복용한 시험약 씹어먹는 정제와 대조약 씹어먹는 정제의 BE는 추론할 수 있다.

If the comparator product labelling states that the chewable tablets can be taken with or without water, the test and comparator products should be administered in the BE study without water, as this is considered to be the more discriminating scenario. BE of the test and comparator chewable tablet products taken with water can then be inferred.

새로 의도하는 표시기재 용법/지시사항(예: 다른 경구 투여 속방성 의약품의 확장으로서의 씹어먹는 정제)에 대해서는 씹어먹는 정제가 대조약과 생물학적으로 동등한지 결정하기 위해 BE 시험을 수행할 수 있다. 이 시나리오에서는 씹어먹는 정제 제품을 의도한 표시기재사항에 따라 투여하고, 자체 표시기재사항에 따라 투여한 대조약과 비교하여야 한다.

For new intended label use/instructions, e.g., chewable tablets as an extension to another orally administered IR drug product, BE studies may be conducted to determine whether the chewable tablet is BE to the comparator product. In this scenario, the chewable tablet product should be administered according to its intended labelling and compared with the comparator product administered as per its labelling.

새로 의도하는 표시기재 용법/지시사항에 씹어먹는 정제를 물과 함께 그리고 물 없이 복용할 수 있다고 기재되어 있으면, 물과 함께 및 물 없이 투여한 씹어먹는 정제가 자체 표시기재사항에 따라 투여한 대조약과 생물학적으로 동등함을 입증하기 위해 3군 BE 시험이 권장된다.

If the new intended label use/instructions state that the chewable tablets can be taken with and without water, a 3-arm BE study is recommended to demonstrate BE of the chewable tablets administered with and without water compared to the comparator product administered as per its labelling.

투여 전 액체에 분산시켜 경구 현탁제로 투여하도록만 표시된 정제, 과립제 및 산제의 경우, BE 시험은 대조약 표시기재사항에 따라 수행하여야 한다.

For tablets, granules, and powders labelled as being only intended to be dispersed in a liquid before administration as an oral suspension, BE studies should be conducted according to the comparator product labelling.

새로 의도하는 표시기재 용법/지시사항(예: 다른 경구 투여 속방성 의약품의 확장으로서의 경구 현탁제)에 대해서는 경구 현탁제가 대조약과 생물학적으로 동등한지 결정하기 위해 BE 시험을 수행할 수 있다. 이 시나리오에서는 경구 현탁제 제품을 의도한 표시기재사항에 따라 투여하고, 자체 표시기재사항에 따라 투여한 대조약과 비교하여야 한다.

For new intended label use/instructions, e.g., oral suspensions as an extension to another orally administered IR drug product, BE studies may be conducted to determine whether the oral suspension is BE to the comparator product. In this scenario, the oral suspension product should be administered according to its intended labelling and compared with the comparator product administered as per its labelling.

복합제(fixed-dose combination)의 BE 시험 설계는 이 가이드라인에 기술된 원칙을 따라야 한다. BE는 개별 성분(약물)의 PK 파라미터를 결정하기에 적합한 PK 검체 채취 계획을 사용하고, 복합제 내 다른 성분이 존재하는 상태에서 개별 약물을 정량하도록 밸리데이션된 생체시료 분석법을 사용하여 판정하여야 한다. 평가하고 보고할 PK 파라미터는 각 약물이 단일 성분 제제로 존재할 경우에 통상 요구되는 파라미터이다.

The BE study design for fixed-dose combination products should follow the principles described in this guideline. BE should be determined using a PK sampling scheme suitable for the determination of the PK parameters of the individual components (drugs) and employing bioanalytical methods validated for the determination of the individual drugs in the presence of the other component(s) in the combination product. PK parameters to be assessed and reported are those that would normally be required for each drug if it were in the formulation as a single entity.

BE는 이 가이드라인에 기술된 원칙에 따라 복합제 내 모든 성분(약물)에 대해 입증하여야 한다. 복합제의 한 성분에 대해 BE를 입증하지 못하면, 제안된 복합제 전체에 대해 BE를 입증하지 못한 것이 된다.

BE should be demonstrated for all components (drugs) in the fixed-dose combination product according to the principles described in this guideline. Failure to demonstrate BE for one component of the fixed-dose combination results in failure to demonstrate BE for the proposed fixed-dose combination product as a whole.

타당한 경우, 복합제 내 모든 성분(약물)의 BE는 단일 시험으로 또는 성분별 개별 시험으로 입증할 수 있다.

BE of all components (drugs) in the fixed-dose combination product can be demonstrated with a single study, or a separate study for each component, if justified.

pH 의존적 용해도를 가진 원료의약품의 흡수는 위 pH의 영향을 받을 수 있다. 약물 흡수에 대한 이러한 영향은 예를 들어 제제 중 pH 조절 첨가제나 특정 염 형태의 사용으로 달라질 수 있다. 또한, 최종 시판 대조약의 제제는 광범위한 제제 개발 프로그램의 결과일 수 있으며, 그 결과 예를 들어 위 pH 차이로 인한 약물 흡수 영향이 없는 특정 제제를 얻었을 수 있다. 따라서 특정 상황에서 다음 기준을 모두 충족하면, 일반적으로 pH 조절 의약품을 병용 투여한 추가 BE 평가가 필요하다.

The absorption of drug substances with pH-dependent solubility may be influenced by the gastric pH. This impact on drug absorption can be altered due to the use of, for instance, pH modifying excipients or a specific salt-form in the formulation. Moreover, the formulation of the final marketed comparator product may be the result of an extensive formulation development program, obtaining for instance a specific formulation without an effect on drug absorption due to gastric pH differences. Therefore, in certain situations, an additional BE assessment with concomitant treatment of a pH-modifying drug product would generally be necessary if all of the following criteria are met:

• a) 비교 대상 의약품이 pH 1.2 - 6.8 범위에서 pH 의존적 용해도를 가진 원료의약품을 함유한다.
• b) 의약품이 위산 감소제(예: 양성자펌프 억제제)와 함께 복용될 것으로 예상되거나, 특정 집단(예: 무위산증 환자)에서 사용될 예정이다.
• c) pH 조절 첨가제에 정성적 또는 정량적 차이가 있거나, 위 pH 차이로 인해 약물 흡수에 영향을 줄 수 있는 제조공정상의 유의한 차이가 있거나, pH 의존적 용해도가 다른 염 형태 또는 결정다형 형태의 차이가 있다.

• a) The drug products under comparison contain a drug substance with pH-dependent solubility in the pH range of 1.2 - 6.8.
• b) The drug product is expected to be taken with acid reducing agents, e.g., proton pump inhibitors, or is going to be used in certain populations, e.g., patients with achlorhydria.
• c) There are qualitative or quantitative differences in the pH modifying excipient(s), significant differences in manufacturing process that may affect drug absorption due to gastric pH differences, or differences in the salt or polymorphic form that possess a different pH-dependent solubility.

고위험이 아닌 제품의 경우, pH 조절 의약품을 병용 투여하는 시험은 공복 또는 식후 조건과 관련하여 2.1.5항에 규정된 것과 동일한 조건에서 수행하여야 한다.

For non-high-risk products, the study with concomitant treatment of a pH-modifying drug product should be conducted under the same condition with regard to fasting or fed conditions as stipulated in Section 2.1.5.

의약품이 고위험(2.1.5항 참조)인 경우, 일반적으로 공복 및 식후 BE 시험에 더하여 pH 조절 의약품을 병용 투여하는 공복 BE 시험이 필요하다. 그러나 음식과 함께만 복용하도록 표시된 의약품의 경우, pH 조절 의약품을 병용 투여하는 시험은 식후 조건에서 수행하여야 한다.

If the drug product is high-risk (see Section 2.1.5), in general a fasting BE study with concomitant treatment of pH-modifying drug product would be necessary in addition to fasting and fed BE studies. However, for drug products labelled to be taken only with food, the study with concomitant treatment of a pH-modifying drug product should be conducted under fed conditions.

신청자는 위 pH가 변화된 상황에서의 BE 시험이 필요하지 않을 수 있음을 입증하는 과학적 근거를 제시할 수 있다. 이러한 근거는 원료의약품의 pH-용해도 프로파일, 첨가제의 영향, 제제 및 제조 설계(예: pH 영향을 극복하도록 설계된 제제), 시험약과 대조약 간 차이의 정도, 여러 pH에서의 비교용출시험을 참조한 증거의 전체성에 근거하여야 한다. 생물학적 비동등성의 위험을 추가로 평가하기 위해 모델링 및 시뮬레이션(예: 적절히 밸리데이션된 PBPK 모델링 또는 반기계론적 흡수 모델)과 가상 BE 시뮬레이션을 사용할 수 있다.

Applicants may provide a scientific justification to demonstrate that a BE study in a gastric pH-altered situation may not be needed. Such a justification should be based on the totality of evidence referring to the pH-solubility profile of the drug substance, impact of excipients, formulation and manufacturing design, e.g., formulation designed to overcome pH effects, extent of the differences between the test and comparator products, and comparative dissolution testing at multiple pHs. Modelling and simulation, e.g., appropriately validated PBPK modelling or semi-mechanistic absorption models, and virtual BE simulation, may be used to further assess the risk of bioinequivalence.

생물학적동등성(BE) 시험 보고서에는 시험의 계획서, 수행 및 평가에 관한 완전한 문서가 포함되어야 한다. 보고서는 ICH E3「임상시험 결과보고서의 구성 및 내용」에 따라 작성하여야 한다.

The report of the BE study should include the complete documentation of its protocol, conduct, and evaluation. It should be written in accordance with ICH E3, Structure and Content of Clinical Study Reports.

책임 시험자의 성명과 소속, 시험 실시기관 및 시험 실시 기간을 기재하여야 한다.

Names and affiliations of the responsible investigator(s), the site of the study, and the period of its execution should be stated.

시험 완료 전 5년 동안 해당 임상시험 실시기관에서 수행된 BE 시험에 대한 실사 이력 목록도 시험 보고서에 제출하여야 하나, 대신 국제공통기술문서(CTD)의 다른 곳에 제출할 수도 있다.

Listing of inspection history for BE studies conducted at the relevant clinical site(s) for the 5 years preceding completion of the study should also be provided in the study report but may alternatively be provided elsewhere in the Common Technical Document (CTD).

대조약의 제품명, 함량, 제형, 배치 번호, 품목허가권자, 사용기한 및 구입 국가를 기재하여야 한다.

Comparator product name, strength, pharmaceutical dosage form, batch number, marketing authorisation holder, expiration date, and country of purchase should be stated.

시험에 사용한 시험약 및 대조약 배치의 시험성적서(CoA) 또는 이에 상응하는 문서를 시험 보고서의 부록에 포함하여야 한다. CoA는 시험 제1기 시작 전 6개월 이내에 발행된 것이 권장된다.

Certificates of analysis (CoA(s)), or equivalent documents, of test and comparator batches used in the study should be included in an appendix to the study report. It is recommended that the CoA(s) be generated within 6 months prior to the start of period 1 of the study.

시험에 사용한 의약품의 확인 정보, 즉 제형, 함량, 배치 번호 및 실측 함량(표시량 대비 %)을 제출하여야 한다. 시험약의 배치 크기, 제조일자, 가능한 경우 사용기한, 그리고 정성적·정량적 조성도 기재하여야 하나, 대신 CTD의 다른 곳에 제출할 수도 있다.

The identity of the drug products used in the study should be provided, i.e., pharmaceutical dosage form, strength, batch number, and measured content (% of label claim). The batch size, manufacturing date and, if available, the expiry date as well as the qualitative and quantitative composition of the test product should also be indicated but may alternatively be provided elsewhere in the CTD.

농도, 약동학(PK) 자료 및 통계 분석은 이 가이드라인에 기술된 수준으로 상세하게 제시하여야 한다(2.2항 참조). 보고 형식에는 개별 결과와 요약 통계를 보여주는 표와 그래프가 포함되어야 한다.

Concentrations, PK data, and statistical analyses should be presented in the level of detail described in this guideline (see Section 2.2). The reporting format should include tabular and graphical presentations showing individual results and summary statistics.

ICH M10에 따른 생체시료 분석법 밸리데이션 및 시험 검체 분석에 관한 정보는 CTD 모듈 5의 해당 항에 포함하여야 한다.

Information on bioanalytical method validation and study sample analysis according to ICH M10 should be included in the appropriate section of Module 5 of the CTD.

생성된 자료는 적절히 문서화되어 점검 및 실사에 활용할 수 있어야 한다. 필수문서는 ICH E6 및 해당 규제 요건에 따라 보관하여야 한다.

The data generated should be properly documented and available for audit and inspection. Essential documents should be archived in accordance with ICH E6 and applicable regulatory requirements.

PK 분석과 통계 분석을 재현할 수 있도록 자료를 제출하여야 한다. 예를 들어 실제 채혈 시각, 약물 농도, 각 시기별 대상자 개인의 PK 파라미터 값 및 무작위배정 계획이 이에 해당한다.

Data should be submitted to enable the PK and the statistical analyses to be repeated, e.g., data on actual times of blood sampling, drug concentrations, the values of the PK parameters for each subject in each period, and the randomisation scheme.

CTD 모듈 2.7.1에는 시험 결과와 관계없이 수행된 모든 관련 BE 시험을 나열하여야 한다. 신청자가 허가의 근거로 삼는 BE 시험에 대해서는 전체 시험 보고서를 제출하여야 한다. 그 밖의 모든 시험에 대해서는 ICH E3에 따른 시험 보고서 요약으로 충분하다. 다만, 이들 시험의 전체 시험 보고서는 요청 시 제출할 수 있어야 한다.

Module 2.7.1 of the CTD should list all relevant BE studies conducted regardless of the study outcome. Full study reports should be provided for the BE study(ies) upon which the applicant relies for approval. For all other studies, synopses of the study reports, in accordance with ICH E3, are sufficient. However, complete study reports for these studies should be available upon request.