ICH M13A 가이드라인의 이행을 돕기 위하여 ICH M13 전문가작업반(Expert Working Group)은 일련의 Q&A를 작성하였다.

To facilitate the implementation of the ICH M13A Guideline, the ICH M13 Expert Working Group has developed a series of Q&As:

ICH M13A 의견수렴 기간에 제기된 질문에 대응하여, 가이드라인에서 다루는 생물학적동등성 시험 설계 및 자료 분석 관련 개념 일부를 명확히 하기 위한 여러 질의응답(Questions and Answers)을 마련하였다. 이 질의응답(Q&A) 문서는 추가적인 명확화를 제공하고 생물학적동등성 시험 설계 및 자료 분석의 조화를 개선하기 위한 것이다.

In response to questions posted to ICH M13A comment period, several Questions and Answers have been developed to provide clarity around some of the concepts related to bioequivalence study design and data analysis covered in the Guideline. This Question and Answer (Q&A) document is intended to provide additional clarification and improve harmonisation of bioequivalence study design and data analysis.

이 Q&A 문서의 범위와 구성은 ICH M13A를 따른다.

The scope and organization of this Q&A document follow that of ICH M13A.

해당 없음

None

본(pivotal) 생물학적동등성(BE) 시험에 최소 12명의 대상자가 요구되는 이유는 무엇인가?

Why are a minimum of 12 subjects required for a pivotal bioequivalence (BE) study?

본 BE 시험에서 교차설계의 경우 평가 가능한 대상자 최소 12명, 평행설계의 경우 투여군당 최소 12명이라는 요건은 규제기관이 확립한 관행이다.

The requirement for a minimum of 12 evaluable subjects in pivotal BE studies for a crossover design, or a minimum of 12 per treatment group for a parallel design, is an established practice by regulatory agencies.

BE 시험의 적절한 대상자 수는 제제의 생체내 성능과 약물의 약동학(PK) 변동성에 관한 지식(예: 예비 상대 생체이용률 시험에서 얻은 지식)을 바탕으로 추정할 수 있다. 일반적으로 BE 시험은 BE 파라미터가 사전에 정한 허용 범위, 즉 0.80 - 1.25 이내에서 동등함을 보이기 위한 사전(a priori) 검정력이 80% 이상이 되도록 충분한 대상자 수로 설계하여야 한다.

The appropriate number of subjects for a BE study can be estimated based on knowledge of the formulation performance in vivo and the drug’s PK variability, e.g., from pilot relative bioavailability studies. In general, the BE study should be designed with sufficient subjects to have a priori power of at least 80% to show equivalence for the BE parameters within a prespecified acceptance range, i.e., 0.80 - 1.25.

사후(a posteriori) 검정력은 의미가 없다는 점에 유의하여야 한다.

It should be noted a posteriori power is not relevant.

정제 또는 캡슐제 이외 제형의 최소 생산 배치 크기는 얼마인가?

What is the minimum production batch size for dosage forms other than tablet or capsule formulations?

원칙적으로 정제 및 캡슐제와 마찬가지로 다른 유형 제제의 생산 배치 크기도 생산 규모 배치의 10% 이상에 해당하여야 하나, 제조상의 고려사항에 따라 다른 배치 크기를 고려할 수 있다. 신청자는 지역별 품질 가이드라인에 맞추어야 한다.

In principle, as for tablets and capsules, the production batch size for other types of formulations should correspond to at least 10% of the production scale batch, but other batch sizes may be considered based on manufacturing considerations. The applicants should align with regional Quality guidelines.

PK상의 이유가 아니라 내약성상의 이유(예: 위 자극)로 음식과 함께 복용하도록 표시된 비고위험 제품의 경우, 공복 또는 식후 조건 중 어느 하나에서 단일 BE 시험을 수행하는 것이 허용되는 이유는 무엇인가?

For a non-high-risk product that is labelled to be taken only with food due to tolerability reasons, e.g., stomach irritation, and not due to PK reasons, why is it acceptable to conduct a single BE study under either fasting or fed conditions?

제품이 내약성상의 이유로 음식과 함께 복용하도록 표시되는 것은 흔히 제품의 반복 또는 장기 투여 시 내약성 문제가 발생하기 때문이거나, 의약품 단회 투여로 생길 수 있는 경미한 위장관(GI) 자극을 피하기 위해서이다. 이러한 비고위험 제품에서는 투여 상태(공복 또는 식후)가 제품 간 PK 비교성에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 따라서 BE 결과에 대한 영향은 예상되지 않는다. M13A 2.1.5항에 기술된 바와 같이, 공복 조건에서 수행한 BE 시험은 일반적으로 두 의약품의 PK 프로파일을 더 잘 판별한다. 그러므로 시험의뢰자와 해당 윤리위원회가 공복 조건에서의 의약품 투여가 가능하다는 데 동의하면, 판별상의 이점 때문에 그러한 시험을 사용할 수 있다.

When a product is labelled to be taken with food for tolerability reasons, it is often because tolerability issues occur with repeated or chronic administration of the product, or it is to avoid minor GI irritation that might result from a single administration of the drug product. For these non-high-risk products, the state of administration (fasting or fed) is not expected to influence the PK comparability of the products. Thus, no impact on the BE outcome is anticipated. As noted in Section 2.1.5 of M13A, BE studies conducted under fasting conditions typically provide better discrimination of the PK profiles of two drug products. Therefore, if the study sponsor and the relevant ethics committee agree that administration of the drug products under fasting conditions is feasible, then such a study can be employed because of its discriminative advantages.

그러나 내약성으로 인해 공복 조건에서 수행하는 시험이 시험 대상자에게 안전성 위험을 초래할 수 있다고 판단되면, 식후 조건에서 시험을 수행할 수 있다.

However, should it be decided that the tolerability is such that a study conducted under fasting conditions may pose a safety risk for the study subjects, a study under fed conditions can be conducted.

고위험 제품에 대하여 공복 및 식후 조건에서 시험을 수행하도록 권장하는 이유는 무엇인가?

Why are studies conducted under fasting and fed conditions recommended for high-risk products?

고용해도 원료의약품을 함유한 경구 투여 속방성(IR) 의약품의 제제 및/또는 제조 특성은, 비교적 빠른 용출이 관찰된다고 가정할 때, 대개 원료의약품의 용출과 흡수에 미치는 영향이 제한적이다. 이와 달리 저용해도 원료의약품을 함유한 의약품은, 용해도 요인 때문에 제한될 수 있는 용출과 생체이용률을 높이거나 음식 및/또는 위 pH 영향을 조절하기 위하여 개발되는 경우가 많다. PK 성능을 높이기 위한 특수한 제제 및/또는 제조 기술을 적용한 이러한 의약품은, 의약품의 성능 향상 특성과 위장관 조건 사이에 상호작용 가능성이 있으므로 고위험 제품으로 간주된다.

Formulation and/or manufacturing characteristics of orally administered IR drug products containing high solubility drug substance(s) usually have a limited impact on the dissolution and absorption of the drug substance(s) assuming relatively rapid dissolution is observed. In contrast, drug products containing low solubility drug substance(s) are often developed to enhance the dissolution and bioavailability, or to modify food and/or gastric pH effects, which might otherwise be limited by solubility factors. Such drug products with specific formulation and/or manufacturing technology to enhance PK performance are considered high-risk products because of the potential interaction between the performance enhancing characteristic(s) of the drug product and GI tract conditions.

이러한 의약품에서는, 성능 향상 특성에 차이가 있는 두 제품의 경우 그 차이가 사용한 제제 기술에 관한 것이든 제조 기술에 관한 것이든, 위장관 조건의 변화가 두 제품의 PK 성능을 변화시킬 위험이 증가한다.

For these drug products, there is an increased risk that changes in GI conditions could alter the PK performance of two products for which there are differences in the performance enhancing characteristic(s), whether the differences are related to the formulation or manufacturing technologies employed.

고체분산체를 제조하는 데 사용하는 공정(예: 고온용융압출 또는 분무건조) 또는 첨가제(예: pH 비의존성 고분자인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 또는 pH 의존성 고분자인 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트(HPMCAS))의 차이는 위장관 조건과의 상호작용에 차이를 가져올 수 있다. 이러한 차이는 공복 또는 식후 조건 중 한 가지 조건에서만 제품을 비교하면 관찰되지 않을 수 있다. 임상 현장에서는 공복 또는 식후 조건 중 한 가지 조건에서의 BE 평가만으로 적절히 다루지 못하는 위장관 조건의 큰 변동성이 흔히 존재하므로, 이러한 제품이 다양한 위장관 조건에 얼마나 민감한지 평가하는 것이 중요하다.

Differences in the process, e.g., hot melt extrusion or spray drying, or excipients, e.g., pH independent polymers, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) or polyvinylpyrrolidone (PVP), or a pH dependent polymer, hypromellose acetate succinate (HPMCAS) used to produce a solid dispersion could result in a differential interaction with GI conditions. Such a difference might not be observed if the products are compared under either fasting or fed conditions alone. It is important to assess the sensitivity of these products to different GI conditions because, in clinical practice, there is often wide variability in GI conditions that is not adequately addressed by BE assessment under either fasting or fed conditions alone.

고위험 제품의 경우, 대조약 표시기재가 한 가지 조건, 즉 공복 조건에서만 또는 식후 조건에서만 투여하도록 권장하더라도 공복 및 식후 조건 모두에서 BE 시험을 수행하여야 하는 이유는 무엇인가?

For high-risk products, why is it necessary to conduct BE studies under both fasting and fed conditions even if the comparator product labelling recommends administration under only one condition, i.e., either only under fasting or only under fed conditions?

앞서 논의한 바와 같이, 복잡한 제제 및/또는 제조 기술로 향상된 저용해도 원료의약품의 PK 성능은 다양한 위장관 조건에 민감할 수 있어, 의약품 간 이러한 향상 특성의 차이는 특정 위장관 조건에서 서로 다른 성능을 초래할 수 있다. 식사 종류에 따라 위장관 조건에 상당한 변동성이 있고, 의약품 투여 시 환자가 실제로 공복 상태에 있는 정도에도 상당한 변동성이 있을 수 있으므로, 공복 또는 식후 조건 중 한 가지 조건만으로는 고위험 제품의 잠재적 성능 차이를 평가할 수 없다. 고위험 제품 간 생물학적 비동등성의 위험은 다양한 위장관 조건에서 시험약과 대조약의 상대적 성능을 평가함으로써 가장 잘 최소화된다.

As discussed above, PK performance of low solubility drug substances enhanced via complex formulation and/or manufacturing technologies may be sensitive to varying GI conditions such that differences in these enhancing characteristics between drug products could result in different performance under certain GI conditions. As there is substantial variability in GI conditions following different meals and there can be significant variability in the degree to which patients are truly in the fasting state when drug products are administered, it is not possible to assess the potential differences in performance of a high-risk product under fasting or fed conditions alone. The risk of bioinequivalence between high-risk products is best minimized by assessing the relative performance of the test and comparator products over a range of GI conditions.

비고위험 제품에 대하여 식후 조건에서 수행하는 BE 시험 한 건만 권장될 때 저지방·저열량 식사 또는 고지방·고열량 식사 중 어느 것이든 사용하는 것이 허용되는 이유는 무엇인가?

Why is it acceptable to employ either a low-fat, low-calorie meal or a high-fat, high-calorie meal when only one BE study conducted under fed conditions is recommended for a non-high-risk product?

비고위험 제품에서는 투여 상태(공복 또는 식후)가 제품 간 PK 비교성에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.

For non-high-risk products, the state of administration (fasting or fed) is not expected to influence the PK comparability of the products.

고지방·고열량 식사는 공복 조건과 비교하여 위장관 생리에 가장 큰 교란을 일으키도록 설계된 것이다. 따라서 고위험 제품에 대해서는 위장관 생리 조건 범위의 양 극단에서 성능을 평가하기 위하여 공복 조건과 고지방·고열량 식후 조건 모두에서 BE 시험을 수행하는 것이 권장된다.

A high-fat, high-calorie meal is designed to provide the greatest perturbation in GI physiology compared to fasting conditions. Therefore, for a high-risk product, BE studies conducted under both fasting and high-fat, high-calorie fed conditions are recommended to assess performance at the extremes of the spectrum of GI physiological conditions.

단일 BE 시험만 권장되는 비고위험 제품의 경우, 공복 조건에서 수행하는 BE 시험이 일반적으로 시험약과 대조약의 PK 프로파일을 가장 잘 판별하므로 대체로 선호된다. 그러나 비고위험 제품에 대하여 식후 조건에서 수행하는 단일 시험이 권장되는 경우에는, '음식과 함께' 권고를 여전히 충족하면서 위장관 조건에 덜 심한 영향을 주고 환자가 섭취할 가능성이 높은 식사 유형을 더 잘 반영하는 보다 적당한 식사가 이러한 BE 시험에 더 적합할 수 있다. 저지방·저열량 식사를 사용하면 음식 섭취 필요성을 여전히 충족하면서도 고지방·고열량 식사에 비해 위장관 교란이 줄어든다.

For non-high-risk products where only a single BE study is recommended, a BE study conducted under fasting conditions is generally preferred because it typically provides the greatest discrimination between the PK profiles of the test and comparator products. However, in cases where a single study conducted under fed conditions is recommended for a non-high-risk product, a more moderate meal, which still addresses the 'with food’ recommendation, would have a less severe impact on GI conditions and better reflect the type of meals a patient is likely to consume, could be more suitable for such BE studies. The use of a low-fat, low-calorie meal reduces GI perturbation compared to a high-fat, high-calorie meal, while still addressing the need for food.

M13A는 비고위험 제품의 BE 시험에 고지방·고열량 식사를 사용하는 것을 배제하지 않는다. 단일 식사로는 환자가 의약품 복용 전에 섭취할 수 있는 다양한 식사를 대표할 수 없음을 인정한다. 따라서 환자가 일반적으로 섭취하는 열량 및 지방 함량에 더 부합하는 식사가 식후 조건의 단일 BE 시험에 최적의 접근방법이 될 수 있다.

M13A does not preclude the use of a high-fat, high-calorie meal for BE studies with non-high-risk products. It is recognised that a single meal cannot represent the diverse range of meals patients may consume prior to drug product intake. Therefore, a meal more consistent with the typical caloric and fat content consumed by patients may be an optimal approach for a single BE study under fed conditions.

복잡한 제제 또는 복잡한 제조 공정을 가진 것으로 간주되지는 않으나 음식 영향을 조절하도록 설계된 특수한 특성을 여전히 가진 의약품이란 무엇을 의미하는가?

What is meant by drug products that are not considered to have complex formulation or a complex manufacturing process, but still have special characteristics designed to modulate a food effect?

의약품 개발 중에 원치 않는 음식 영향이 관찰되는 경우가 있다. 이러한 경우 그러한 음식 영향을 막기 위하여 제제를 변경할 수 있다.

Sometimes an unwanted food effect is observed during drug product development. In these cases, formulations may be modified to prevent such a food effect.

예를 들어, 개발 중에 저용해도 약물의 초기 제제에서 유의한 음식 영향이 관찰되었다. 제안된 적응증 용도 때문에 의약품을 공복 조건에서만 투여하는 것은 바람직하지 않은 것으로 판단되었다. 제조 공정을 변경하여(예: 원료의약품을 미분화하고 계면활성제를 첨가) 음식 영향을 피함으로써 음식과 무관하게 의약품을 투여할 수 있게 되었다. 이 최종 제제 자체는 복잡한 제제로 간주되지 않는다.

As an example, a significant food effect for an initial formulation of a low solubility drug was observed during development. Due to the proposed indicated use, administering the drug product under fasting conditions only was not considered desirable. By changing the manufacturing process, e.g., micronising the drug substance and adding a surfactant, the food effect was avoided thereby enabling drug product administration independent of food. This final formulation would not be considered a complex formulation per se.

그러나 시험약이 같은 제제 및/또는 제조 공정에 기반하지 않는다면, 해당 의약품이 복잡한 제제를 가진 것으로 간주되지 않더라도 음식 영향을 배제할 수 없다. 따라서 공복 조건의 BE 시험만으로는 불충분한 것으로 간주된다.

However, if a test product is not based on the same formulation and/or manufacturing processes, a food effect cannot be excluded even though the drug products are not considered to have complex formulations. Therefore, a BE study under fasting conditions alone is considered insufficient.

이러한 상황은 식별하기 어렵다는 점을 인정한다. 그러나 신청자는 대조약과 다른 제조 공정을 사용하면 대조약과 비교하여 제제 성능이 달라질 수 있음을 인지하여야 한다.

It is recognised that these situations are difficult to identify. However, applicants should be aware that using manufacturing processes different from the comparator product may result in different formulation performance compared to the comparator product.

1) 용해도 때문에 또는 알 수 없는 이유로 제품 함량 전반에 걸쳐 PK가 비례보다 낮게 증가하고, 2) 안전성상의 이유로 최고 함량을 건강한 대상자에게 투여할 수 없는 경우, 최고 함량을 환자에게 투여하여야 하는가, 아니면 그 대신 더 낮은 함량을 건강한 대상자에게 투여할 수 있는가?

Should the highest strength be administered to patients, or can a lower strength be given to healthy subjects instead if 1) there is less than proportional PK across the product strengths due to solubility or for unknown reasons and 2) the highest strength cannot be administered to healthy subjects due to safety reasons?

용해도 또는 알 수 없는 이유로 PK가 용량 비례보다 낮게 증가하는 경우, BE 시험은 최고 함량과 최저 함량 모두에서 수행하여야 한다. 따라서 안전성상의 이유로 최고 함량을 건강한 대상자에게 투여할 수 없다면, 최고 함량 시험은 환자에게서 수행하여야 한다. 이 경우에는 비선형성의 유형상 용량 범위 중 비례하지 않는 구간의 용량에서 BE를 검토하여야 하므로, 그 대신 건강한 대상자에게 더 낮은 함량(중간 함량)을 사용하는 것은 권장되지 않는다.

If there is less than dose proportional PK due to solubility or unknown reasons, BE studies should be conducted at both the highest and lowest strengths. Thus, if the highest strength cannot be administered to healthy subjects due to safety reasons, the study with the highest strength should be conducted in patients. Using a lower strength (an intermediate strength) instead in healthy subjects is not recommended in this instance because the type of nonproportionality necessitates that BE should be investigated at a dose in the non-proportional portion of the dose range.

최저 함량 시험은 건강한 대상자에게 사용하는 것이 허용 가능한 안전성을 가진다면 건강한 대상자에게서 수행할 수 있다.

The study of the lowest strength can be conducted in healthy subjects provided that its use in such subjects has acceptable safety.

BE 평가를 위한 통계 분석에서 자료를 제외하는 것이 적절한 경우는 언제인가?

When is it appropriate to remove data from statistical analysis for BE assessment?

M13A는 투여 전 농도가 높은 경우(2.2.3.3항 참조)에는 자료를 통계 분석에서 제외하여야 하고, 예외적인 경우 노출이 낮으면(2.2.1.1항 참조) 제외할 수 있다고 규정한다. 위에 구체적으로 명시한 이유 외에도, 시험계획서 일탈로 인해 통계 분석에서 자료를 제외하여야 할 수 있다. 다음은 그러한 제외를 뒷받침할 수 있는 몇 가지 예이다.

M13A stipulates that data should be removed from the statistical analysis because of high pre-dose concentrations (see Section 2.2.3.3) and may be removed because of low exposure in exceptional cases (see Section 2.2.1.1). In addition to the reasons specifically stated above, study protocol deviations may necessitate removal of data from the statistical analysis. The following are a few examples that may support such removal:

대상자를 통계 분석에서 제외하게 될 수 있는 시험계획서 위반의 구체적 사유는 시험계획서에 미리 명시하여야 한다. M13A 2.2항에 구체적으로 명시한 사유 이외의 사유로 통계 분석에서 자료를 제외하는 경우에는 생체시료 분석 전에 문서화하여야 한다.

The specific reasons for protocol violation that may lead to subject removal from statistical analysis should be pre-specified in the protocol. Exclusion of data from the statistical analysis for any reason other than those specifically stated in Section 2.2 of M13A, should be documented prior to bioanalysis.

2기 교차설계에서 한 시기의 자료가 제외되면 해당 대상자는 통계 분석에 포함하지 않아야 한다. 더 복잡한 시험 설계에서는 한 시기의 대상자 자료만 제외하더라도 해당 대상자가 통계 분석에서 완전히 제외되지 않을 수 있다.

In a 2-way crossover design, if data from one period are excluded, the subject should not be included in the statistical analysis. In more complex study designs, removal of subject data from only one period may not result in the complete removal of the subject from the statistical analysis.

M13A는 군과 투여 간 상호작용(group-by-treatment interaction)을 평가하도록 권장한다. 이러한 상호작용은 어떻게 제한할 수 있는가?

M13A recommends that group-by-treatment interactions should be evaluated. How can these interactions be limited?

예를 들어 대상자들이 한 시험기관에서 특정 기간 동안 코호트로 시험에 참여하면 이들을 하나의 군으로 간주할 수 있다.

Subjects can be considered as a group if, for example, they participate in a study as a cohort at one study site over a particular time span.

다기관 시험에서는 투여/순서 블록화의 균형을 맞추더라도 군 간 차이를 피하기 어려울 가능성이 크다.

In a multi-site study, even with balanced treatment/sequence-blocking, group differences are likely unavoidable.

단일기관 시험에서는 운영상의 이유로 대상자를 군으로 나누어 투여하는 것이 불가피할 수 있다. 군 효과를 최소화하기 위하여 다음 조치를 고려하여야 한다.

In a single-site study, dosing subjects in groups may be unavoidable for logistic reasons. The following measures should be considered to minimize group effects:

가능한 경우(예: 건강한 대상자를 모집하는 경우) 각 군에 같은 표본 크기를 배정한다.

Assign an equal sample size to each group when feasible, e.g., when healthy subjects are enrolled.

BE 시험에서 여러 시험약을 투여하는 경우, 다중성 보정은 언제 권장되는가?

If multiple test products are administered in a BE study, when is multiplicity correction recommended?

BE 시험에 여러 시험약이 포함되면 시험 목적을 명확히 기술하여야 한다. 목적에 따라 다중성을 고려하는 적절한 전략을 제시하여야 한다. 이에 따라 다중성 보정이 필요할 수 있다.

If there are multiple test products included in a BE study, the study objectives must be clearly stated. An appropriate strategy to account for multiplicity should be provided in accordance with the objectives. This may warrant multiplicity correction.

BE 시험의 목적이 여러 시험약 모두가 아니라 최소 하나의 쌍별 비교(예: 시험약 1 대 대조약 또는 시험약 2 대 대조약)에서 BE를 입증하는 것이라면, 제1종 오류의 증가와 위양성 결과 가능성의 증가를 인정하여야 하며 다중성 보정(유의수준 조정)을 고려하여야 한다. 신청자는 해당 규제기관과 상의할 것을 권고한다.

If the objective of the BE study is to demonstrate BE for at least one pair-wise comparison, and not necessarily all the multiple test products, e.g., test product 1 vs. comparator product or test product 2 vs. comparator product, the inflated type I error and increased chance of a false positive result has to be acknowledged, and multiplicity correction (alpha adjustment) needs to be considered. Applicants are advised to consult their regulatory agency.

유의수준 조정 방법의 선택은 시험의뢰자가 사전에 타당성을 입증하여야 한다. 보수적이기는 하나 본페로니(Bonferroni) 보정이 한 가지 방법이다. 다른 적합한 유의수준 조정 방법도 고려할 수 있다.

The choice of alpha adjustment method should be justified a priori by the sponsor. Although conservative, Bonferroni correction is one possibility. Other suitable alpha adjustment methods can be considered.

각 시험약을 미리 정한 순서에 따라 대조약과 비교 평가하는 위계적 검정도 사용할 수 있다. 대조약과의 BE가 입증되지 않은 시험약이 있으면, 해당 시험약과 위계상 그 이후의 모든 시험약에 대해 BE를 결론지을 수 없다. 형식상 개별 검정마다 다중성 보정을 할 필요는 없으나, 제1종 오류(소비자 위험)는 여전히 관리된다. 대개 쌍별 비교는 BE 결과가 양성일 가능성이 가장 높다고 가정되는 시험약부터 시작할 것이다. 그렇지 않으면 첫 번째 쌍별 비교 후 전체 BE 분석이 실패할 위험이 크다. 예를 들어, 대조약이 물과 함께 투여하도록 표시된 구강붕해정(ODT)이라고 하자.

Hierarchical testing can also be used, where each test product is assessed vs. the comparator product in a pre-specified order. If there is a test product for which BE with the comparator product is not demonstrated, then BE of that test product and of all those later in the hierarchy cannot be concluded. Formally, there is no need for multiplicity correction for each individual test, but the type I error (consumer risk) is still controlled. Most likely, the pair-wise comparison would start with the test product for which the highest likelihood of a positive BE outcome is assumed. Otherwise, the risk of failing the entire BE analysis after the first pair-wise comparison is high. As an example, a comparator product is an ODT labelled to be administered with water.

위계는 먼저 시험약과 대조약을 모두 대조약 표시기재에 따라, 즉 물과 함께 투여하여 BE를 평가한 다음, 물 없이 투여한 시험약과 표시기재에 따라, 즉 물과 함께 투여한 대조약의 BE를 평가하는 것이다. 첫 번째 비교가 실패하면 시험은 실패한 것으로 간주되고 모든 시험약의 BE는 기각된다. 첫 번째 비교가 통과하면 다음 쌍별 비교를 계속할 수 있다.

The hierarchy is to first assess BE of the test product and the comparator product both administered according to the comparator product labelling, i.e., with water, then assess BE of the test product administered without water with the comparator product administered according to its labelling, i.e., with water. If the first comparison fails, the study is considered failed and BE for all test products is rejected. If the first comparison passes, then the pair-wise comparisons can continue.

시험약 제제는 특정 지역용으로 개발될 수 있다. 예를 들어, 제제 개발에 특허가 걸린 특정 첨가제를 사용하는데, 그 특허가 일부 지역에는 적용되고 다른 지역에는 적용되지 않는 경우이다. 두 가지 제제를 개발하는데, 하나는 해당 첨가제를 함유하여 특허가 적용되지 않는 지역용이고, 다른 하나는 해당 첨가제를 함유하지 않아 특허가 적용되는 지역용이다. 이에 따라 BE 시험은 두 지역별 시험약과 모든 지역에서 허용되는 하나의 대조약으로 수행한다. 이 경우 제1종 오류(소비자 위험)를 적절히 관리하기 위한 유의수준 조정은 필요하지 않다. 성공한 시험약이 해당하는 지역의 환자는 다른 지역용 시험약의 실패에 영향을 받지 않는다.

Test product formulations may be developed for specific regions. As an example, formulation development includes the use of a certain excipient under patent, which applies to some regions and not others. Two formulations are developed, one with the certain excipient, intended for the region(s) not covered by the patent, and the other without the certain excipient, intended for the region(s) covered by the patent. As such, the BE study is conducted with both region-specific test products and one comparator product acceptable in all regions. In this case, an alpha adjustment to appropriately control the type I error (consumer risk) is not needed. Patients in the region with the successful test products are not affected by the failed test product(s) for the other region(s).

모든 시험약 또는 의도한 표시기재 용법/지시사항이 대조약과 BE임이 입증되어야만 BE 시험을 양성으로 간주할 수 있다면, 유의수준 조정은 필요하지 않다. 그러나 이 경우에는 제2종 오류의 관리를 고려하여야 하며, 모든 시험약 또는 투여 방법에 대해 BE를 입증할 수 있도록 시험의 검정력을 충분히 확보하여야 한다. 예를 들어, 다른 경구 투여 IR 의약품(예: 정제)의 라인 확장으로 개발된 새 ODT의 경우, 해당 ODT가 기존 정제 제품과 BE인지 판단하기 위하여 BE 시험을 수행할 수 있다. 새로 의도한 표시기재 용법/지시사항에 ODT를 물과 함께 또는 물 없이 복용할 수 있다고 기재하려는 경우, 물과 함께 및 물 없이 투여한 ODT가 표시기재에 따라 투여한 대조약과 BE임을 입증하기 위하여 3군 BE 시험이 권장된다.

If a BE study can only be considered positive if all test products or intended label use/instructions are demonstrated to be BE to the comparator product, no alpha adjustment is needed. However, in this case controlling type II error should be considered and the study should be powered sufficiently to demonstrate BE for all test products or methods of administration. As an example, for a new ODT developed as a line extension to another orally administered IR drug product, e.g., a tablet, BE studies may be conducted to determine whether the ODT is BE to that existing tablet product. If the new intended label use/instructions are intended to state that the ODT can be taken with and without water, a 3-arm BE study is recommended to demonstrate BE of the ODT administered with and without water compared to the comparator product administered as per its labelling.

BE 시험에서 기저값 보정 결과 농도 값이 음수가 되면 그 값을 0으로 설정하도록 권장하는 이유는 무엇인가? 특히 소프트웨어가 AUC 계산 시 음수 값을 처리할 수 있다는 점을 고려할 때 그러하다.

In the context of BE studies, why is it recommended that if a baseline correction results in a negative concentration value, the value should be set equal to zero, especially considering that software can handle negative values when calculating AUCs?

음의 약물 농도가 생리학적으로 타당하지 않다는 점과 분석상의 변동성이 기저값 보정 후 음의 농도 값을 0으로 설정하는 근거이다. PK에서 음의 농도는 의미 있는 생물학적 해석을 갖지 않으며, 단순히 내인성 농도와 투여로 인한 농도가 충분히 분리되지 않은 결과일 수 있다.

Physiological implausibility and analytical variability of negative drug concentrations are the rationale for setting negative concentration values to zero after baseline correction. In PK, negative concentrations do not have a meaningful biological interpretation and may simply be due to insufficient separation between endogenous concentrations and treatment-induced concentrations.

M13A가 내인성 물질의 생성이 적거나 없는 대상자를 모집할 수 있도록 허용하고 있고 기저값 보정이 대개 PK 파라미터의 변동성을 증가시킨다는 점을 고려할 때, BE 시험에서 기저값 보정이 필요하지 않은 정해진 기준값이 있는가?

Given that M13A offers the opportunity to enroll subjects with low or no production of endogenous compounds and considering that baseline correction usually increases the variability of the PK parameters, is there a defined threshold where no baseline correction is required in BE studies?

그 이상이면 기저값 보정이 필요한 정해진 기준값은 없다. 내인성 물질의 정량 가능한 농도가 없으면 기저값 보정은 필요하지 않다. 기저값 보정의 목적은 추가적인 복잡성을 일으키지 않으면서 두 의약품 간 BE를 정확하게 평가하는 것이다. BE 시험에서 기저값 보정을 적용할지는 방법론적 정확성과 시험 설계의 실무적 측면 사이의 균형을 바탕으로 결정하여야 한다. 기저값 보정이 PK 파라미터의 변동성을 증가시킬 수 있으나, 모든 내인성 물질에서 그러한 것은 아닐 수 있다.

There is no defined threshold above which a baseline correction is required. If there are no quantifiable concentrations of the endogenous compound, no baseline correction is needed. The purpose of baseline correction is to accurately assess BE between two drug products without causing additional complexity. The decision to apply baseline correction in BE studies should be based on a balance between methodological accuracy and the practical aspects of study design. While baseline correction may increase the variability of the PK parameters, this may not be the case for all endogenous compounds.

M13A는 경구용 현탁제의 BE 시험에 적용되는가?

Does M13A apply to BE studies for oral suspensions?

현탁제는 경구용 고형제에 초점을 맞춘 M13A가 다루는 제형은 아니지만, 경구용 고형제에 관한 M13A의 원칙을 경구용 현탁제의 BE 입증에도 동일하게 사용할 수 있다.

Although suspension is not a dosage form covered under M13A, which focuses on oral solid dosage forms, the same principles in M13A for oral solid dosage forms can be used for an oral suspension to establish BE.

시험약과 대조약이 모두 경구용 현탁제인 BE 시험에서는 어떤 용량을 투여하여야 하는가?

What dose should be administered in a BE study where both test and comparator products are oral suspensions?

경구용 현탁제의 함량(농도)이 하나뿐이고(예: 10 mg/ml) 경구용 현탁제가 유일한 제형인 경우, BE 시험에 사용할 용량은 투여 용량이 안전하고 생체시료 분석 감도를 고려할 때 충분히 높은 혈장 농도를 나타내야 한다는 점을 고려하여, 표시기재에 기재된 권장 용량 또는 그 용량 중 하나를 따라야 한다.

If only one strength (concentration) of an oral suspension exists, e.g., 10 mg/ml, and the oral suspension is the only dosage form, the dose to be employed in the BE study should follow the recommended dosing, or one of the doses, as mentioned in the labelling, taking into consideration that the dose administered is safe and should result in sufficiently high plasma concentrations considering the bioanalytical sensitivity.

경구용 현탁제의 함량(농도)이 하나뿐이지만(예: 10 mg/ml) 그 밖에 예컨대 캡슐제 또는 정제 제제가 같은 적응증으로 시판되고 있다면, 시험 및 대조 경구용 현탁제를 비교하는 BE 시험에서 투여할 용량은 M13A 2.1.6항을 따라야 한다.

If only one strength (concentration) of the oral suspension exists, e.g., 10 mg/ml, but in addition, for instance, a capsule or tablet formulation is marketed for the same indication, the dose to be administered in the BE study comparing the test and comparator oral suspension should adhere to Section 2.1.6 of M13A.

예를 들어, 삼키기 어려운 환자를 위해 10 mg/ml 경구용 현탁제가 개발되었고, 같은 적응증으로 50 mg 및 100 mg 함량의 캡슐제도 시판되고 있다. 이에 따라 표시기재에는 10 mg/ml 경구용 현탁제, 50 mg 캡슐제, 100 mg 캡슐제가 포함되며, 경구용 현탁제와 캡슐제는 서로 바꾸어 사용할 수 있다. 다음 세 가지 시나리오가 있을 수 있다.

For example, an oral suspension of 10 mg/ml was developed for patients with difficulties swallowing, and 50 mg and 100 mg capsule strengths are also marketed for the same indication. As such, the labelling includes the 10 mg/ml oral suspension, the 50 mg capsule, and the 100 mg capsule, and the oral suspension and capsules can be used interchangeably. The following three scenarios may occur:

시험약과 대조약이 모두 경구용 현탁제이고 경구용 현탁제의 함량이 둘 이상인 BE 시험에서는 어떤 함량과 용량을 투여하여야 하는가?

What strength and dose should be administered in a BE study where both test and comparator products are oral suspensions, and more than one strength of the oral suspension exists?

BE 시험에서 투여할 용량은 M13A 2.1.6항을 따라야 하며, 경구용 현탁제가 유일한 제형인지도 고려하여야 한다(질문 3.4 참조).

The dose to be administered in the BE study should adhere to Section 2.1.6 of M13A and should also consider whether the oral suspensions are the only dosage form (see Question 3.4).

PK가 용량에 비례하고 경구용 현탁제의 함량(농도)이 여러 개인 경우(예: 5 mg/ml 및 10 mg/ml), BE 시험에서 최고 함량을 투여하는 것이 허용된다. PK가 비례하지 않는 경우에는 질문 3.4 답변의 시나리오를 참조하여 시험할 적절한 함량을 정한다.

In the case of dose proportional PK and multiple strengths (concentrations) of an oral suspension, e.g., 5 mg/ml and 10 mg/ml, it is acceptable to administer the highest strength in the BE study. In the case of non-proportional PK, refer to the scenarios in the Answer to Question 3.4 to determine the appropriate strength(s) to be studied.

추가 함량의 생물학적동등성시험 면제(biowaiver) 기준을 충족하면, 추가 함량(예: 5 mg/ml)에 대한 생물학적동등성시험 면제를 신청할 수 있다.

A biowaiver for additional strengths, e.g., 5 mg/ml, may be requested, if the criteria for a biowaiver of additional strengths are fulfilled.

pH 조절 의약품을 병용 투여하는 추가 BE 시험의 임상시험 설계 예와, 영향을 받을 수 있는 원료의약품 또는 의약품 유형의 예를 제시하여 줄 수 있는가?

Can you provide an example of a clinical study design for an additional BE study with concomitant treatment of a pH-modifying drug product, and for the types of drug substance or drug product that can be affected?

대상자에게 시험약 또는 대조약을 투여하기 전에 약력학적 항정상태에 도달하도록 양성자펌프억제제(PPI)를 수일간(예: 4~5일) 전처치하여야 한다. PPI의 위 pH 상승 효과(예: 24시간 평균 pH, 24시간 동안 pH ≥4.0인 시간의 백분율)는 개별 PPI와 그 용량에 따라 달라진다. 선택한 PPI는 다른 상호작용 기전을 통해 약물의 PK에 미치는 영향이 최소여야 하며, PPI의 용량은 위산 분비 억제, 즉 pH 상승에 최대에 가까운 효과를 나타내야 한다. 적합한 PPI를 투여할 수 없으면, 선택에 대한 적절한 타당성을 제시하여 대체 위산 감소제를 고려할 수 있다.

Subjects should be pre-treated with a proton pump inhibitor (PPI) for several days, e.g., 4 to 5 days to reach pharmacodynamic steady-state before administering the test or comparator products. The elevating effect of a PPI on gastric pH, e.g., mean pH over 24 hours, percentage of the time when the pH ≥4.0 in a 24-hour interval, is dependent on the individual PPI and its dose. The selected PPI should have minimal effect on the PK of the drug via other interacting mechanisms and the dose of the PPI should provide a near maximum effect on gastric acid suppression, i.e., pH elevation. If no suitable PPI can be dosed, alternative acid-reducing agents may be considered with suitable justification for their selection.

위 pH 상승이 BE 결과에 영향을 미칠 수 있는 의약품의 예로는 팔보시클립(palbociclib)^1,2과 프라수그렐(prasugrel)의 여러 염 형태^3,4가 있다.

Examples of drug products where elevated gastric pH may affect BE outcomes include palbociclib^1,2 and different salt forms of prasugrel^3,4.

식후 BE 시험과 임상 PPI 약물상호작용(DDI) 시험이 위 pH 상승 시 생물학적 비동등성 위험을 다루기에 적절하거나 허용 가능한 것으로 간주되지 않는 이유는 무엇인가?

Why are fed BE and clinical PPI drug-drug interaction (DDI) studies not considered adequate or acceptable to address the risk of bioinequivalence at elevated gastric pH?

식후 상태에서 동시에 진행되는 여러 과정(예: 위 내용물 부피 증가, 위 배출 지연, 소장 내 담즙산염 농도 증가)이 지속적인 위 pH 상승이 약물의 용출과 흡수에 미치는 영향을 과소평가할 수 있으므로, 이 위험은 공복 및 식후 BE 시험으로 다루어지지 않는다. 약물을 식후 상태에서 투여하면 위산 감소제(ARA)에 의한 영향이 조절될 수 있으나, 식후 BE 시험이 있다고 해서 PPI 병용 시험이 불필요해지지는 않는다. pH 민감성이 있고 음식과 함께 투여하도록 표시된 약물의 경우에도 식후 조건의 PPI 시험이 요구될 수 있다.

This risk is not addressed by fasting and fed BE studies, as the multiple ongoing processes in the fed state, e.g., increase in volume of gastric contents, delayed gastric emptying, increased bile salt concentrations in the small intestine, could underestimate the impact of a sustained increase in gastric pH on drug dissolution and absorption. While the effect due to an acid reducing agent (ARA) may be modulated when the drug is given in the fed state, the fed BE study would not make the study with a PPI unnecessary. For a drug with pH susceptibility and labeled to be given with food, a PPI study under fed conditions could still be requested.

ARA 존재 하의 임상 DDI 시험은 위 pH 상승 조건에서 대조약이 다르게 작용하는지에 대한 질문을 다룬다. 그러나 이러한 시험은 위 pH 상승 시 시험 제제와 대조 제제 간 성능 차이의 가능성에 대한 확정적인 정보를 제공하지 않는다. 대조약에서 ARA 영향이 없는 것은 그러한 영향을 극복하기 위한 의도적인 제제 설계 때문일 수 있으며, 이러한 특성은 시험약에서 재현되지 않을 수 있다. 따라서 시험약과 대조약이 위 pH 상승 시에도 BE일 것이라고 가정할 수 없다. 다만 ARA 상호작용 자료는 제제 설계 및 용출 특성에 관한 정보와 함께 평가될 때 위해성 평가의 일부를 구성할 수 있다.

Clinical DDI studies in the presence of ARAs address the question of whether the comparator product performs differently under conditions of elevated gastric pH. However, they do not provide definitive information on the likelihood of a difference in performance between test and comparator formulation at elevated gastric pH. The absence of an ARA effect on the comparator product may be due to deliberate formulation design to overcome such an effect, and these features may not be reproduced in the test product. Therefore, it cannot be assumed that the test and comparator product would be BE at elevated gastric pH. ARA interaction data may, however, form part of the risk assessment, when assessed with information on formulation design and dissolution properties.

같은 제제로 같은 시험 조건에서 수행한 관련 BE 시험들이 서로 다른 BE 결과를 나타내면 어떤 조치를 취하여야 하는가?

If the relevant BE studies conducted with the same formulation under the same study conditions result in different BE outcomes, what action should be taken?

M13A는 시험 결과와 관계없이 수행한 모든 관련 BE 시험을 제출하도록 권장한다. 특정 함량의 특정 제제에 대하여 여러 본 시험이 일관되지 않은 BE 결론을 나타내면 증거의 총체를 고려하여야 한다. 신청자는 결과를 논의하고 BE 주장의 타당성을 입증하여야 한다. 관련이 있는 경우, 개별 시험 분석에 더하여 민감도 분석으로 모든 시험의 통합 분석을 고려할 수 있다. 그러나 BE 입증에 실패한 시험들을 통과한 시험 없이 통합하는 것은 허용되지 않는다.

M13A recommends that all relevant BE studies conducted, regardless of the study outcome, should be provided. If, for a particular formulation at a particular strength, multiple pivotal studies result in inconsistent BE conclusions, the totality of the evidence should be considered. The applicant should discuss the results and justify the BE claim. When relevant, a combined analysis of all studies may be considered as a sensitivity analysis in addition to the individual study analyses. It is not acceptable, however, to pool studies which fail to demonstrate BE without a study that passes.

시험 조건(예: 채혈 시점, 공복 또는 식후 조건, 투여 방법)에 차이가 있으면 통합은 정당화될 수 없다. 대상자 수의 차이는 시험 조건의 차이로 간주하지 않는다.

If there are differences in the study conditions, e.g., sampling times, fasting or fed conditions, or method of administration, pooling is not justifiable. A different number of subjects is not considered a difference in study conditions.