ICH M10 가이드라인의 이행을 돕기 위하여 ICH M10 전문가작업반(Expert Working Group)은 일련의 Q&A를 작성하였다.

In order to facilitate the implementation of the ICH M10 Guideline, the ICH M10 Expert Working Group has developed a series of Q&As:

ICH M10 의견수렴 기간에 제기된 질문에 대응하여, 가이드라인에서 다루는 생체시료 분석 관련 사안 일부를 명확히 하기 위한 여러 질의응답(Questions and Answers)을 마련하였다.

In response to questions posted to ICH M10 comment period, a number of Questions and Answers have been devised to provide clarity around some of the bioanalytical issues covered in the Guideline.

이 질의응답(Q&A) 문서는 추가적인 명확화를 제공하고, 생체시료 분석법 밸리데이션(bioanalytical method validation) 및 시험 시료 분석의 수렴을 촉진하며 조화를 개선하기 위한 것이다.

This Question and Answer (Q&A) document is intended to provide additional clarification and to promote convergence and improve harmonization of the bioanalytical method validation and study sample analysis.

이 Q&A 문서의 범위와 구성은 ICH M10을 따른다.

The scope and organization of this Q&A document follow that of ICH M10.

매트릭스를 구할 수 없는 상황(예: 부족, 3Rs - 감소(Reduce), 개선(Refine), 대체(Replace))에서 유사한 대체 매트릭스(예: 사람 혈장)를 시료 희석에 사용할 수 있는가?

In situations where a matrix is unavailable (e.g., shortage, 3Rs - Reduce, Refine, Replace) can a similar surrogate matrix (e.g., human plasma) be used to dilute samples?

그렇다. 대체 매트릭스의 사용이 정확성 및 정밀성, 간섭 없음 등을 포함한 가이드라인의 권고사항을 충족하고, 희석 품질관리 시료(QC)를 같은 방식으로 처리한다면 사용할 수 있다. 이 접근법은 문제가 제기될 수 있으므로 근거를 충분히 타당하게 입증하여야 한다.

Yes, as long as the use of the surrogate matrix meets the recommendations of the guideline, including accuracy and precision, lack of interferences, etc. and the dilution quality control samples (QCs) are processed in the same way. The rationale needs to be well justified because the approach might be questioned.

크로마토그래피 분석법 또는 리간드 결합 분석법에서 검량선 범위를 바꾸지 않고 시험 시료 분석 중에 새로운 QC 농도 수준을 추가하는 경우, 새로운 QC 농도 수준을 부분 밸리데이션으로 밸리데이션하여야 하는가?

When adding a new QC concentration level during study sample analysis without changing the calibration curve range in either chromatographic assays or ligand binding assays, is it necessary to validate the new QC concentration level with a partial validation?

새로운 QC 농도 수준의 정밀성과 정확성은 시험 시료 분석에 사용하기 전에 입증하여야 한다. 이는 부분 밸리데이션으로 문서화하거나 생체시료 분석 보고서의 비고로 문서화할 수 있다.

The precision and accuracy of the new QC concentration level should be demonstrated before use in study sample analysis. This can be documented either as a partial validation or as a note to the bioanalytical report.

내부표준물질(IS) 자체, 불순물 또는 그 동위원소 안정성에 의한 분석 간섭이 없음을 제로 시료(zero sample)의 분석 결과에 근거하여 입증하는 것이 허용되는가?

Is it acceptable to demonstrate the absence of analytical interference of the IS itself, any impurities or its isotopic stability based on the analytical results of the zero sample?

그렇다. 이는 분석법 밸리데이션과 시험 시료 분석 모두에 적용할 수 있다.

Yes, this is applicable for both method validation and study sample analysis.

장기 안정성에서 어느 시점이 부적합하면 그보다 긴 시점은 계속 진행하지 않아야 하는가?

For long-term stability, does a failed time-point mean you should not continue with longer time-points?

추가 시점을 평가할 수 있다. 모든 부적합은 근본 원인과 안정성 평가에 미치는 영향을 파악하기 위하여 조사하여야 한다.

Additional time-points can be evaluated. Any failure should be investigated to identify the root cause and the impact on the stability assessment.

질량분석(MS) 분석 시 유연물질이 분석대상물질과 동시 용출되지 않거나 분석대상물질 측정을 간섭하지 않음을 유연물질의 물리화학적 특성으로 타당성을 입증할 수 있는가?

Can the physicochemical properties of the related substances be used to justify that the related substances do not co-elute or interfere with the analyte measurement during mass spectrometry (MS) analysis?

그렇다. 다만 유연물질과 분석대상물질의 동시 용출이 배제되지 않으면 크로마토그래피 분리를 입증하기 위한 추가 조사가 필요하다(예: 이성질체의 경우). 분석대상물질과 유연물질이 동시 용출되면 매트릭스 효과(이온 억제/증강)와 역변환(back-conversion)을 평가하여야 한다.

Yes, but if co-elution of the related substance and the analyte is not excluded, additional investigations are needed to demonstrate chromatographic separation (e.g., for isomers). If the analyte and the related substance co-elute, matrix effect (ion suppression/enhancement) and back-conversion should be evaluated.

표준원액(stock solution)이 정확하게 조제되었음은 어떻게 확인하는가?

How is the accurate preparation of the stock solution verified?

독립적으로 조제한 두 표준원액을 비교하여 측정된 반응의 차이가 5% 이내임을 입증한다.

By comparing two independently prepared stock solutions and demonstrating that the difference of their measured responses is within 5%.

분석대상물질이 면역글로불린이고 분석법에 분석대상물질 특이적 시약(예: 포획 및/또는 검출 시약으로 항이디오타입 항체 사용)이 포함된 경우, 밸리데이션에서 무관한 면역글로불린 분자로 특이성을 시험하여야 하는 요건이 있는가?

Is there a requirement to test specificity in validation with an irrelevant immunoglobulin molecule when the analyte is an immunoglobulin and the assay contains analyte specific reagents (e.g., use of anti-idiotypic antibody(ies) as capture and/or detection reagents)?

시약 특성분석 중에 시약의 특이성을 평가하였다면, 밸리데이션에서 무관한 면역글로불린으로 특이성을 평가하여야 하는 요건은 없다.

There is no requirement to assess specificity in validation with an irrelevant immunoglobulin as long as the specificity of the reagent(s) has been evaluated during reagent characterisation.

우려되는 경향이나 투여 후 시료 재분석(incurred sample reanalysis, ISR) 부적합은 어떻게 조사하여야 하는가?

How should trends of concern or incurred sample reanalysis (ISR) failure be investigated?

조사는 표준작업지침서(SOP)에 따라 수행하고, 시료 취급, 처리 및 분석을 포함한 전체 과정을 고려하여야 한다. 여기에는 간섭 및 불안정성과 같이 생체시료 분석법에 영향을 미치는 문제가 있는지에 대한 과학적 평가도 포함하여야 한다.

The investigation should be driven by an SOP and should take into account the entire process, including sample handling, processing and analysis. This should also include a scientific assessment of whether there are issues impacting the bioanalytical method, such as interferences and instability.

M10은 같은 종 내 매트릭스 간 또는 종 간 같은 매트릭스에 대해 부분 밸리데이션을 허용하므로, 비임상시험용 크로마토그래피 분석법에 N-in-1 접근법(1회 밸리데이션에 여러 종 또는 매트릭스)이 허용되는가?

Given that M10 allows partial validation for matrices within species or same matrix across species, is an N-in-1 approach (multiple species or matrices in 1 validation) allowed for chromatographic methods for nonclinical studies?

이 접근법을 사용할 수도 있다. 그러나 이 접근법을 사용할 때에는 주의하여야 하며, 이 접근법은 문제가 제기될 수 있으므로 근거를 충분히 타당하게 입증하여야 한다.

Possibly this approach may be used. However, caution should be taken in using this approach; the rationale needs to be well justified, because the approach might be questioned.