이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 국제의약품규제조화위원회(ICH) 산업계 가이던스 Q3D 원소불순물(ICH Q3D)의 시행에 맞추어, 미국에서 판매되는 사람용 의약품²의 원소불순물 관리에 관한 권고를 제시한다.³ 이 가이던스는 또한 공정서 수재 의약품 제조업자가 원소불순물 관리에 관한 미국약전(USP) 요건⁴의 공표에 대응하는 데 도움을 줄 것이다.⁵ 구체적으로, ICH Q3D와 USP 일반 장(General Chapter) <232> 및 <233>의 시행과 관련하여 이 가이던스는 다음 사항을 권고한다.

This guidance provides recommendations regarding the control of elemental impurities of human drug products² marketed in the United States consistent with implementation of International Council for Harmonisation (ICH) guidance for industry Q3D Elemental Impurities (ICH Q3D).³ This guidance will also assist manufacturers of compendial drug products in responding to the issuance of the United States Pharmacopeia (USP) requirement⁴ for the control of elemental impurities.⁵ Specifically, with respect to implementation of ICH Q3D and of USP General Chapters <232> and <233>, this guidance makes recommendations on the following:

이 가이던스는 잠재적 원소불순물에 대한 독성 자료의 평가, 의약품 중 원소불순물 관리를 위한 위험 기반 접근방식의 적용, 또는 PDE에 관한 구체적인 권고를 포함하지 않는다. 이에 관한 정보는 ICH Q3D를 참고한다. 승인되었거나 심사 중인 생물의약품 허가신청(BLA)의 보유자는 ICH Q3D를 참고하여야 한다.

This guidance does not include specific recommendations on the evaluation of toxicity data for potential elemental impurities, application of a risk-based approach to control elemental impurities in drug products, or PDE. For this information, please refer to ICH Q3D. Holders of approved or pending biologics license applications should refer to ICH Q3D.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규제 요건이나 법정 요건을 인용하지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

ICH 산업계 가이던스 Q3D 원소불순물은 사람용 의약품과 생물의약품의 제조업자를 위해 원소불순물 관리와 PDE에 위험 기반 접근방식을 적용하는 방법에 관한 권고를 담고 있다.

ICH guidance for industry Q3D Elemental Impurities contains recommendations for manufacturers of human drugs and biologics on applying a risk-based approach to control elemental impurities and PDE.

ICH Q3D는 제조업자가 먼저 원소불순물의 알려진 출처와 잠재적 출처를 확인하는 것으로 제품 위해성 평가를 수행하도록 권고한다. 제조업자는 의도적으로 첨가한 원소, 완제의약품 제조에 사용하는 물질에 존재할 가능성이 있는 원소, 제조 설비나 용기·마개 시스템에서 유입될 가능성이 있는 원소 등 원소불순물의 모든 잠재적 출처를 고려하여야 한다. 그런 다음 제조업자는 완제의약품에 존재할 가능성이 있는 각 원소불순물에 대해 관찰되거나 예측되는 불순물 수준을 구하고 이를 설정된 PDE와 비교하여 평가하여야 한다.

ICH Q3D recommends that manufacturers conduct a product risk assessment by first identifying known and potential sources of elemental impurities. Manufacturers should consider all potential sources of elemental impurities, such as elements intentionally added, elements potentially present in the materials used to prepare the drug product, and elements potentially introduced from manufacturing equipment or container closure systems. Manufacturers should then evaluate each elemental impurity likely to be present in the drug product by determining the observed or predicted level of the impurity and comparing it with the established PDE.

위해성 평가에서 원소불순물 수준이 관리 역치(control threshold; 완제의약품 중 설정된 PDE의 30퍼센트로 정의)보다 일관되게 낮다는 것이 입증되지 않으면, 완제의약품 중 원소불순물 수준이 PDE를 초과하지 않도록 보장하는 추가 관리를 설정하여야 한다. 이러한 추가 관리는 공정 중 관리로 두거나 완제의약품 또는 구성성분의 기준에 포함할 수 있다. ICH Q3D는 또한 여러 제형에 대한 선택지와 위해성 평가 결론에 영향을 줄 수 있는 특수한 상황도 다룬다.

If the risk assessment fails to show that an elemental impurity level is consistently less than the control threshold (defined as being 30 percent of the established PDE in the drug product), additional controls should be established to ensure that the elemental impurity level does not exceed the PDE in the drug product. These additional controls could be included as in-process controls or in the specifications of the drug product or components. ICH Q3D also discusses options for different dosage forms and special circumstances that might affect the risk assessment conclusions.

USP는 일반 장 <232> Elemental Impurities— Limits 및 <233> Elemental Impurities— Procedures에서 원소불순물에 대한 새로운 한도와 분석절차를 도입하였다. 이 장들의 주된 목표는 (1) 완제의약품 중 원소불순물의 허용 수준에 대한 한도를 설정하고, (2) 의약품 중 원소불순물 시험에 사용하는 방법론을 현대적인 분석절차를 포함하도록 개정하는 것이다.

USP introduced new limits and analytical procedures for elemental impurities in General Chapters <232> Elemental Impurities— Limits and <233> Elemental Impurities— Procedures. Their primary goals are to (1) set limits for acceptable levels of elemental impurities in finished drug products, and (2) update the methodology used to test for elemental impurities in drug products to include modern analytical procedures.

USP는 새 일반 장을 ICH Q3D와 일치시키기 위해 ICH와 긴밀히 협력하였다. 일반 장 <232>는 ICH Q3D에 기술된 원소불순물 관리의 위험 기반 접근방식을 지지한다.

USP worked closely with ICH to align its new General Chapters with ICH Q3D. General Chapter <232> endorses a risk-based approach to the control of elemental impurities as described in ICH Q3D.

일반 장 <232>는 허용 수준에 대한 한도를 설정하여 완제의약품 중 원소불순물을 관리하도록 요구한다. 일반 장 <232>는 또한 원소불순물이 존재하는 것으로 알려져 있거나, 첨가되었거나, 유입될 가능성이 있는 경우 정해진 수준에 적합함을 보증하도록 요구한다. 그러나 이 장은 적합성을 보장하기 위해 완제의약품을 일상적으로 시험하도록 요구하지는 않는다. 원소불순물의 출처와 완제의약품 중 그 수준이 PDE를 초과할 위험에 따라, 적합성을 보장하기 위한 대체 접근방식을 택할 수 있다. 예를 들어, 일상 시험을 완제의약품 대신 구성성분(원료의약품(API)과 첨가제)에 대해 수행할 수 있다. 완제의약품 중 원소불순물의 양이 PDE를 초과할 위험이 충분히 낮다면, 그 불순물에 대해 완제의약품의 모든 로트를 시험할 필요가 없을 수 있다.

General Chapter <232> requires control of elemental impurities in finished drug products by setting limits for acceptable levels. General Chapter <232> also requires assurance of compliance to the specified levels when elemental impurities are known to be present, have been added, or have the potential for introduction. However, the chapter does not require routine testing of the drug product to ensure compliance. Depending on the source of an elemental impurity and the risk that its level in the finished drug product will exceed the PDE, alternative approaches to ensure compliance can be taken. For example, routine testing could be performed on the components (active pharmaceutical ingredient (API) and excipients) instead of the finished drug product. If the risk that the amount of an elemental impurity will exceed its PDE in the drug product is sufficiently low, it may not be necessary to test each lot of drug product for that impurity.

일반 장 <232>와 <233>은 현재 공식적으로 시행 중이며, ICH Q3D와 일치시킨 <232> 개정판은 2017년 8월 1일(USP 40-NF 35 제1추보)에 공식 시행되었다. 일반 장 <232>와 <233>은 일반 장 <231> Heavy Metals(중금속)를 대체하였다. 2018년 1월 1일부터 일반 고시(General Notices) 5.60.30. Elemental Impurities in USP Drug Products and Dietary Supplements에 따라 일반 장 <232>는 <232>에서 특별히 제외한 의약품을 제외하고 USP 각조가 있는 모든 의약품에 적용되게 되었다.

General Chapters <232> and <233> are currently official, and the revised version of <232> that aligns with ICH Q3D became official on August 1, 2017 (first supplement to USP 40-NF 35). General Chapters <232> and <233> replaced General Chapter <231> Heavy Metals. Effective January 1, 2018, General Notices 5.60.30. Elemental Impurities in USP Drug Products and Dietary Supplements made General Chapter <232> applicable to all drug products with USP monographs except for those drug products specifically excluded in <232>.

USP는 특정 각조에 나오는 다른 특정 금속 한도 시험(예: 일반 장 <211> Arsenic(비소))을 유지할 수 있다.⁸ 경우에 따라 USP 각조와 일반 장은 일반 장 <232>와 다른 불순물 한도를 정할 수 있다. 각조 또는 각조가 인용하는 일반 장에 특정 한도가 포함된 경우, 그 한도가 제조업자가 준수하여야 하는 공식 한도이다.⁹

USP may retain other specific metal limit tests (e.g., General Chapter <211> Arsenic) that appear in a particular monograph.⁸ In some cases, USP monographs and General Chapters may specify impurity limits that differ from General Chapter <232>. When specific limits are included in a monograph, or in a General Chapter referenced by a monograph, those limits are the official limits with which manufacturers must comply.⁹

원소불순물은 독성학적 우려를 일으키고 환자에게 아무런 치료적 이익을 주지 않으므로, 의약품 중 그 수준을 허용 한도 이내로 관리하여야 한다. 일반적으로 FDA는 미국에서 판매되는 모든 의약품의 제조업자가, 해당 의약품이 USP–NF 요건을 준수하여야 하는 경우(아래 참조)가 아니라면, ICH Q3D 권고에 따라 위해성 평가와 제품별 고려사항에 근거하여 의약품 중 원소불순물을 확인하고 관리하는 적절한 절차를 수립할 것을 권고한다. 공정서 각조 적용 여부와 관계없이 신규 또는 기존 의약품의 원소불순물 관리 시행일은 2018년 1월 1일이었다.

Because elemental impurities pose toxicological concerns and do not provide any therapeutic benefit to the patient, their levels in drug products should be controlled within acceptable limits. In general, FDA recommends that the manufacturer of any U.S. marketed drug product follow ICH Q3D recommendations to establish appropriate procedures for identifying and controlling elemental impurities in the drug product based on risk assessment and product-specific considerations, unless the drug product must comply with USP–NF requirements (see below). January 1, 2018, was the implementation date for the control of elemental impurities in new or existing drug products whether or not they are subject to a compendial monograph.

일반 장 <232> 및 <233>의 시행에 따라, 공식 USP 각조가 있는 의약품에 대한 모든 신규 NDA와 ANDA는 이제 일반 장 <232> 및 <233>에 기술된 원소불순물 관리 요건을 충족할 것으로 기대된다.¹⁰

With implementation of General Chapters <232> and <233>, all new NDAs and ANDAs for drug products with an official USP monograph are now expected to meet the requirements for control of elemental impurities described in General Chapters <232> and <233>.¹⁰

2018년 1월 1일 이후 공식 USP 각조가 없는 의약품에 대해 신규 NDA와 ANDA를 제출하는 신청자는 ICH Q3D에 기술된 원소불순물 관리 권고를 따라야 한다.

Applicants submitting new NDAs and ANDAs after January 1, 2018 for drug products without an official USP monograph should follow the recommendations for the control of elemental impurities as described in ICH Q3D.

NDA 또는 ANDA로 승인되지 않고 판매되는 공정서 수재 의약품은 일반 장 <232> 및 <233>에 기술된 원소불순물 관리 요건을 충족할 것으로 기대된다. 상세한 위해성 평가, 선별 시험(screening), 출하 시험방법의 밸리데이션 자료를 포함하여 적합성을 입증하는 적절한 문서를 제조소에 보관하여 실태조사 때 FDA가 검토할 수 있도록 하여야 한다.¹¹

Marketed compendial drug products not approved under an NDA or ANDA are expected to meet the requirements for control of elemental impurities described in General Chapters <232> and <233>. Appropriate documentation demonstrating compliance, including detailed risk assessment, screenings, and validation data for release methods, must be maintained at the manufacturing site to be available for Agency review during an inspection.¹¹

NDA 또는 ANDA로 승인되지 않고 판매되는 의약품 중 공식 USP 각조가 없는 의약품은 ICH Q3D에 기술된 원소불순물 관리 권고를 따라야 한다. 상세한 위해성 평가, 선별 시험, 출하 시험방법의 밸리데이션 자료 등 적합성을 입증하는 적절한 문서를 제조소에 보관하여 실태조사 때 FDA가 검토할 수 있도록 하여야 한다.¹²

Marketed drug products not approved under an NDA or ANDA that do not have an official USP monograph should follow the recommendations for the control of elemental impurities as described in ICH Q3D. Appropriate documentation demonstrating compliance such as detailed risk assessment, screenings, and validation data for release methods, must be maintained at the manufacturing site to be available for Agency review during an inspection.¹²

이미 NDA 또는 ANDA로 승인된 의약품을 보유한 신청자는 일반 장 <232>를 준수하기 위해(제품에 공식 USP 각조가 있는 경우) 또는 ICH Q3D 권고를 따르기 위해(제품에 공식 USP 각조가 없는 경우) 승인된 신청서에 확립된 조건¹³을 변경하여야 할 수 있다. 승인된 신청서에 확립된 조건의 변경은 모두 해당 규정과 가이던스(§ 314.70 및 산업계 가이던스 Changes to an Approved NDA or ANDA¹⁴)에 따라 보고하여야 한다.

An applicant with a drug product already approved under an NDA or ANDA may have to change conditions established in the approved application¹³ to comply with General Chapter <232> (if the product has an official USP monograph) or to follow the recommendations in ICH Q3D (if the product does not have an official USP monograph). Any changes to conditions established in the approved application should be reported in accordance with applicable regulations and guidances (§ 314.70 and the guidance for industry Changes to an Approved NDA or ANDA¹⁴).

FDA는 미국에서 판매되는 승인 의약품 대부분이 일반 장 <232>와 ICH Q3D에 기술된 PDE를 초과하는 원소불순물을 함유하지 않을 것으로 예상한다. PDE를 초과하지 않는 의약품의 경우, 일반 장 <232> 및 <233>을 준수하거나 ICH Q3D 권고를 따르려면 위해성 평가를 수행하고, 경우에 따라 새로운 공정 중 관리를 설정하거나 완제의약품 또는 완제의약품 구성성분(예: API, 첨가제, 용기·마개 시스템 구성요소)의 기준에 추가 관리를 포함하는 등의 변경을 시행하게 될 것이다.

FDA anticipates that most approved drug products marketed in the United States do not contain any elemental impurities that exceed the PDEs described in General Chapter <232> and ICH Q3D. For drug products that do not exceed the PDEs, complying with General Chapters <232> and <233> or following the recommendations in ICH Q3D will involve performing a risk assessment and perhaps implementing changes, such as establishing new in-process controls or including additional controls in the specifications of the drug product or drug product components (e.g., APIs, excipients, container closure system components).

일반 장 <232> 및 <233>을 준수하기 위한 이러한 변경은 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가에 나쁜 영향을 줄 가능성이 최소인 것으로 보며, 신청자는 21 CFR 314.81(b)(2)에 따라 다음 연차 보고에 기록하여야 한다.¹⁵ 마찬가지로, ICH Q3D 권고를 따르기 위한 이러한 변경도 신청자가 다음 연차 보고에 기록하여야 한다.¹⁶

Such changes made to comply with General Chapters <232> and <233> are considered to have a minimal potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product and must be documented by the applicant in the next annual report in accordance with 21 CFR 314.81(b)(2).¹⁵ Similarly, such changes made to follow the recommendations in ICH Q3D must also be documented by the applicant in the next annual report.¹⁶

NDA 또는 ANDA로 승인된 의약품이 일반 장 <232>에 기술된 요건이나 ICH Q3D 권고를 충족하지 않으면, 연차 보고에 변경을 기록하는 것은 적절하지 않다. 신청자는 그 의약품에 원소불순물에 대한 더 높은 한도를 적용하여야 하는지, 또는 제조 변경으로 원소불순물의 양을 줄일 수 있는지를 검토하여야 한다. 원소불순물의 양을 줄이기 위해 시행하는 제조 변경은 기존의 허가 후 CMC 변경 가이던스 문서에 따라 제출하여야 한다.¹⁷ FDA는 일반 장 <232>에 기술된 요건과 ICH Q3D 권고가 모든 의약품에 적절한 것은 아님을 인정한다. (예를 들어, 방사성의약품이나 금속을 의도적으로 첨가한 제품에는 적용되지 않을 수 있다.)

If a drug product approved under an NDA or ANDA does not meet the requirements described in General Chapter <232> or the recommendations in ICH Q3D, documenting changes in an annual report is not appropriate. Applicants should consider whether higher limits for elemental impurities should apply to the drug product or whether manufacturing changes could reduce elemental impurity amounts. Manufacturing changes implemented to reduce the amounts of elemental impurities should be submitted according to existing postapproval CMC change guidance documents.¹⁷ FDA recognizes that the requirements described in General Chapter <232> and the recommendations in ICH Q3D are not appropriate for all drug products. (For example, they may not be applicable for radiopharmaceuticals or products to which metals have been intentionally added.)

신청자는 일반 장 <232> 또는 ICH Q3D를 충족하지 않는 의약품에 대해 해당 심사 부서와 협의하여야 한다.

Applicants should discuss drug products that do not meet General Chapter <232> or ICH Q3D with the appropriate review division.

신청자는 시행일까지 일반 장 <232>를 준수하기 위한 변경을 마쳤어야 한다. 신청자는 2018년 1월 1일까지 ICH Q3D 권고를 따르기 위한 변경을 마쳤어야 한다.

Applicants must have made changes to comply with General Chapter <232> by the implementation date. Applicants should have made changes to follow the recommendations in ICH Q3D by January 1, 2018.

ICH Q3D와 일반 장 <232>에 기술된 바와 같이, 원소불순물 관리를 위한 위험 기반 접근방식의 첫 단계는 위해성 평가를 수행하는 것이다. 제조업자는 위해성 평가 결과를 사용하여 완제의약품에 존재할 가능성이 있는 원소불순물이 무엇인지, 그리고 그 원소불순물에 대한 현재의 관리가 적절한지를 판단하여야 한다. 추가 관리를 두어야 한다면, 위해성 평가 결과는 어떤 유형의 관리를 사용하여야 하는지 판단하는 데에도 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 위해성 평가는 새로운 공정 중 관리를 설정하거나 구성성분의 기준에 추가 관리를 포함하는 것으로 충분한지, 아니면 제조업자가 완제의약품의 기준에 추가 관리를 포함하여야 하는지 판단하는 데 도움이 될 수 있다.

As described in ICH Q3D and General Chapter <232>, the first step in a risk-based approach to the control of elemental impurities is performing a risk assessment. Manufacturers should use the results from the risk assessment to determine which elemental impurities are likely to be present in the drug product and whether current controls for those elemental impurities are adequate. If additional controls should be put in place, the results of the risk assessment can also help determine which types of controls should be used. For example, the risk assessment can help determine whether establishing new in-process controls or including additional controls in the specifications of components would be adequate or whether manufacturers should include additional controls in the specifications of the drug product.

위해성 평가는 원소불순물에 대한 제조업자의 관리를 타당화하는 데 중요하므로, 제조업자는 원소불순물 관리에 관한 문서에 위해성 평가(또는 위해성 평가 요약¹⁸)를 포함하여야 한다.

Because the risk assessment is important to the justification of the manufacturer’s controls on elemental impurities, manufacturers should include the risk assessment (or a summary of the risk assessment¹⁸) in the documentation related to the control of elemental impurities.

원소불순물 관리에 관한 문서에는 관리에 대한 설명도 포함하여야 한다. 여기에는 분석 시험에 관련된 허용기준과, 적절한 경우 분석절차 및 밸리데이션 정보를 포함하여야 한다. 관리에 완제의약품 구성성분(예: API, 첨가제, 용기·마개 시스템 구성요소)의 일상 시험이 포함되는 경우, 이 시험은 완제의약품 제조업자가 수행하거나, 해당되는 경우 21 CFR 211.84(d)(2)에 기술된 대로 적절히 적격성 평가를 받은 공급업체가 수행할 수 있다. 전체 위해성 평가는 완제의약품 제조소에 보관하여야 한다.

Documentation on the control of elemental impurities should also include descriptions of the controls. This should include acceptance criteria associated with any analytical testing and, if appropriate, the analytical procedures and validation information. If the controls include routine testing of drug product components (e.g., APIs, excipients, container closure system components), these tests can be performed by the drug product manufacturer or, if applicable, by properly qualified suppliers as described in 21 CFR 211.84(d)(2). The full risk assessment should be maintained at the drug product manufacturing site.

공식 USP 각조가 있는 의약품의 경우, 일반 장 <233>은 의약품 또는 의약품 구성성분 중 원소불순물의 양을 측정하는 데 통상 사용하는 분석절차를 기술한다. 이 분석절차는 물질의 일상 시험이나 위해성 평가 수행에 사용할 수 있다.

For drug products with an official USP monograph, General Chapter <233> describes the analytical procedures that ordinarily would be used to determine the amount of elemental impurities in drug products or drug product components. These analytical procedures can be used for routine testing of materials or for performing a risk assessment.

일반 장 <233>은 허용 가능한 분석절차의 기준도 기술한다. 일반 장 <233>에 기술된 분석절차를 의약품 또는 그 구성성분(예: API, 첨가제, 용기·마개 시스템 구성요소)과 관련된 특정 품목에 사용할 수 없는 경우, USP는 General Notices and Requirements 6.30, Alternative and Harmonized Methods and Procedures에 따라 대체 절차의 사용을 허용한다. 모든 분석절차는 일반 장 <233>에 기술된 밸리데이션 요건을 충족하여야 한다.

General Chapter <233> also describes criteria for acceptable analytical procedures. If the analytical procedures described in General Chapter <233> cannot be used for a specific item associated with the drug product or its components (e.g., APIs, excipients, container closure system components), USP permits the use of alternative procedures in accordance with General Notices and Requirements 6.30, Alternative and Harmonized Methods and Procedures. Any analytical procedure must meet the validation requirements described in General Chapter <233>.

대체 절차는 적절히 기술하여야 하며, 일상 시험에 사용하는 경우 21 CFR 211.165(e) 및 211.194(a)(2), 또는 해당되는 경우 212.70(b)에 기술된 대로 실제 사용 조건에서 그 적합성을 확인하여야 한다.

Alternative procedures should be properly described, and if used for routine testing, their suitability must be verified under actual conditions of use as described in 21 CFR 211.165(e) and 211.194(a)(2) or, if applicable, 212.70(b).

공식 USP 각조가 없는 의약품의 경우, 제조업자는 ICH Q3D 권고를 따라야 한다. ICH Q3D는 물질의 일상 시험이나 위해성 평가 수행을 위한 구체적인 분석절차를 기술하지 않는다. FDA는 제조업자가 일반 장 <233>에 기술된 분석절차를 사용하거나, 그 분석절차를 특정 품목에 사용할 수 없는 경우 일반 장 <233>에 기술된 밸리데이션 요건을 충족하는 분석절차를 사용할 것을 권고한다. 원소불순물 시험에 사용하는 모든 분석절차는 적절히 기술하여야 하며, 일상 시험에 사용하는 경우 §§ 211.165(e) 및 211.194(a)(2), 또는 해당되는 경우 212.70(b)에 기술된 대로 실제 사용 조건에서 그 적합성을 확인하여야 한다.

For drug products without an official USP monograph, manufacturers should follow the recommendations in ICH Q3D. ICH Q3D does not describe specific analytical procedures for routine testing of materials or for performing a risk assessment. FDA recommends that manufacturers use the analytical procedures described in General Chapter <233> or, if those analytical procedures cannot be used for a specific item, analytical procedures that meet the validation requirements described in General Chapter <233>. Any analytical procedure used to test for elemental impurities should be properly described, and if used for routine testing, its suitability must be verified under actual conditions of use as described in §§ 211.165(e) and 211.194(a)(2) or, if applicable, 212.70(b).

밸리데이션은 분석절차가 의도한 목적에 적합함을 입증하는 과정이다. 위해성 평가용 분석절차와 일상 시험용 분석절차 모두 밸리데이션하여야 하지만, 밸리데이션 기준(예: 정확성, 정밀성, 검출한계)은 분석절차의 의도한 목적에 따라 달라질 수 있다.

Validation is the process of demonstrating that an analytical procedure is suitable for its intended purpose. Analytical procedures for both risk assessments and routine testing should be validated, but the validation criteria (e.g., accuracy, precision, detection limits) can depend on the analytical procedure’s intended purpose.

ICH 산업계 가이던스 Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology와 FDA 산업계 가이던스 Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics는 분석절차 밸리데이션에 관한 권고를 제시한다. 이 권고는 의약품과 의약품 구성성분의 일상 시험에 사용하는 분석절차를 위해 만들어졌다. 또한 일반 장 <233>은 이러한 분석절차의 밸리데이션 중 고려하여야 할 요소를 기술한다. 분석절차(예: 일반 장 <233>에 기술된 분석절차)의 적합성은 실제 사용 조건에서 확인하여야 한다.¹⁹

ICH guidance for industry Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology and FDA guidance for industry Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics provide recommendations pertaining to the validation of analytical procedures. These recommendations were developed for analytical procedures used for routine testing of drug products and drug product components. In addition, General Chapter <233> describes factors that should be considered during the validation of these analytical procedures. The suitability of an analytical procedure (e.g., the analytical procedures described in General Chapter <233>) should be verified under actual conditions of use.¹⁹

제조업자는 위해성 평가에 사용하는 분석절차가, 관리전략에 물질의 일상 시험을 포함할지 결정하는 데 측정값을 신뢰할 수 있다고 합리적으로 확신(예: 95퍼센트 신뢰수준)할 수 있을 만한 특성(예: 정확성, 정밀성, 특이성)을 갖추었음을 확인하여야 한다. 이 결정은 물질 중 원소불순물의 양이 관리 역치보다 일관되게 낮은지에 달려 있다. 분석절차는 이 목표를 염두에 두고 밸리데이션하여야 한다.

Manufacturers should establish that the analytical procedures used during risk assessments possess characteristics (e.g., accuracy, precision, specificity) such that the manufacturers can be reasonably certain (e.g., at the 95-percent confidence level) that the measurements can be relied upon to decide whether to include routine testing of materials in the control strategy. This decision depends on whether the amounts of the elemental impurities in the materials are consistently below control thresholds. The analytical procedures should be validated with this goal in mind.

일반 장 <232> 및 <233>이 채택됨에 따라, 의약품과 그 구성성분은 일반 장 <231>에 대한 적합성을 입증할 필요가 없다.

Upon adoption of General Chapters <232> and <233>, drug products and any components are not expected to demonstrate compliance with General Chapter <231>.