이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 사람용 씹어먹는 정제(chewable tablet)² 제조업자에게 이러한 의약품을 개발하는 동안 평가하여야 하는 핵심품질특성에 관한 의약품평가연구센터(CDER)의 현재 견해를 제공한다.³ 또한 이 가이던스는 씹어먹는 정제의 개발·제조·표시기재 정보를 신청 자료에 제출하는 것에 관하여 의뢰자/신청자에게 권고 사항을 제공한다. 이 가이던스의 권고 사항은 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA),⁴ 그리고 이들 신청에 대한 일부 화학·제조·품질관리(CMC) 변경신청(supplement)에 적용된다.⁵ 개발 정보 제출에 관한 권고 사항 중 일부는 임상시험계획(IND)에도 적용될 수 있다.

This guidance provides manufacturers of chewable tablets² for human use with the Center for Drug Evaluation and Research’s (CDER) current thinking on the critical quality attributes that should be assessed during the development of these drug products.³ This guidance also provides recommendations for sponsors/applicants regarding the submission of developmental, manufacturing, and labeling information for chewable tablets in applications. The recommendations in this guidance apply to new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs),⁴ and certain chemistry, manufacturing, and controls (CMC) supplements to these applications.⁵ Some of the recommendations about the submission of developmental information may also apply to investigational new drug applications (INDs).

핵심품질특성 평가에 관한 권고 사항은 허가신청 대상이 아닌 제품을 포함하여 모든 사람용 속방성(IR) 씹어먹는 정제에 적용된다.

The recommendations about assessing critical quality attributes apply to all immediate release (IR) chewable tablets for human use, including non-application products.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 또는 법적 요건을 인용한 경우가 아니면 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 무엇인가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

씹어먹는 정제는 환자가 통째로 삼키지 않고 씹은 다음 삼키도록 만든 경구 제형이다. 씹어먹는 정제는 맛이 좋고 쉽게 씹어 삼킬 수 있도록 설계하여야 한다. 씹어먹는 정제는 정제 크기나 삼킴 곤란 때문에 정제를 그대로 삼킬 수 없거나 삼키기를 꺼리는 소아·성인·고령 환자 등 다양한 환자군에서 안전하고 쉽게 사용할 수 있어야 한다. 안전하고 사용하기 쉬운 제형을 이용할 수 있다는 것은 임상 현장에서 중요하다. 씹어먹는 정제는 여러 일반의약품(OTC)과 전문의약품에 나와 있다.

Chewable tablets are an oral dosage form intended to be chewed and then swallowed by the patient rather than swallowed whole. They should be designed to be palatable and be easily chewed and swallowed. Chewable tablets should be safe and easy to use in a diverse patient population of pediatric, adult, or elderly patients who are unable or reluctant to swallow intact tablets due to the size of the tablet or difficulty with swallowing. The availability of safe, easy-to-use dosage forms is important in clinical practice. Chewable tablets are available for many over-the-counter (OTC) and prescription drug products.

미국약전(USP)은 씹어먹는 정제를 두 가지로 인정하고 구분한다: (1) 복용 편의를 위해 씹을 수 있는 정제, (2) 질식을 피하거나 유효성분 방출을 보장하기 위해 삼키기 전에 반드시 씹거나 부수어야 하는 정제.⁶ 이 가이던스의 개념은 두 종류의 씹어먹는 정제에 모두 적용된다.

The United States Pharmacopeia (USP) recognizes and differentiates between two types of chewable tablets: (1) those that may be chewed for ease of administration, and (2) those that must be chewed or crushed before swallowing to avoid choking and/or to ensure the release of the active ingredient.⁶ The concepts in this guidance are applicable to both types of chewable tablets.

씹어먹는 정제에 대해 보고된 이상사례에는 환자가 정제를 통째로 또는 덜 씹은 채로 삼켜 생긴 위장관(GI) 폐색, 정제 경도가 지나치게 높아 생긴 치아 손상이나 의치 파손, 그 밖의 식도 자극이 있다.⁷ 보고된 이상사례에 비추어 FDA는 허가된 씹어먹는 정제의 의약품 신청 자료를 검토하였고, 일부 경우 경도, 붕해, 용출 같은 핵심품질특성이 일관되게 평가되지 않았음을 확인하였다. 이는 관련된 모든 핵심품질특성을 빠짐없이 모니터링하지 않았거나, 타당성이 입증되지 않은 폭넓은 값을 허용기준으로 사용한 사례에서 드러났다. 또한 분석절차가 크게 다르다는 점도 보고되었다.^8,9,10

Adverse events reported for chewable tablets include gastrointestinal (GI) obstruction resulting from patients swallowing whole or incompletely chewed tablets, and tooth damage or denture breakage resulting from excessive tablet hardness, and other esophageal irritation.⁷ In light of these reported adverse events, the Agency reviewed approved drug product applications for chewable tablets and found that in certain cases critical quality attributes such as hardness, disintegration, and dissolution were not consistently evaluated. This was evidenced by instances of incomplete monitoring of all relevant critical quality attributes or the use of widely ranging values that were not justified as acceptance criteria. In addition, a wide variation in analytical procedures has been reported.^8,9,10

이 가이던스는 씹어먹는 정제를 개발할 때 고려하여야 하는 핵심품질특성을 설명하고, 제품 유효기간 동안 제품 성능을 적절하고 의미 있게 나타내는 허용기준을 선정할 것을 권고한다.

This guidance describes the critical quality attributes that should be considered when developing chewable tablets and recommends selection of acceptance criteria that are appropriate and meaningful indicators of product performance throughout the shelf life of the product.

씹어먹는 정제의 제조공정에서는 다양한 물리적 특성을 고려하여야 한다. 이상적인 씹어먹는 정제는 다음과 같아야 한다:

A variety of physical characteristics should be considered in the manufacturing process for chewable tablets. An ideal chewable tablet should be:

씹어먹는 정제의 핵심품질특성에는 경도, 붕해, 용출과 함께 의약품의 생체이용률과 생물학적 동등성에 영향을 줄 수 있는 모든 요인이 포함되어야 한다. 또한 환자가 씹어먹는 정제를 씹을 수 있는지 또는 씹으려 하는지에 영향을 줄 수 있는 정제 크기, 두께, 마손도와 맛에도 세심한 주의를 기울여야 한다(즉, 환자는 맛이 나쁜 정제를 씹지 않고 통째로 삼킬 수 있다). 어느 한 가지 품질 특성만으로는 씹어먹는 정제의 성능을 관리하기에 충분하지 않다. 대신 이러한 특성들을 알맞게 조합하여 씹어먹는 정제가 의도한 용도대로 성능을 발휘하도록 보장하는 것을 목표로 삼아야 한다.

Critical quality attributes for chewable tablets should include hardness, disintegration, and dissolution, as well as all factors that may influence drug bioavailability and bioequivalence. In addition, careful attention should be given to tablet size, thickness, and friability, as well as taste, which may impact the ability or willingness of a patient to chew the chewable tablet (i.e., a patient may swallow whole, rather than chew, a bad tasting tablet). No single quality characteristic is considered sufficient to control the performance of a chewable tablet. Instead, the goal should be to develop the proper combination of these attributes to ensure the performance of the chewable tablet for its intended use.

씹어먹는 정제의 경도는 제조, 포장, 운송, 유통 과정의 부담을 견디면서도 의도한 환자군이 쉽게 씹을 수 있는 정도여야 한다. 경도는 일반적으로 정제를 특정 면에서 부수는 데 필요한 힘으로 측정한다. 정제 경도를 일관되게 측정하기 위한 공적 기준(Tablet Breaking Force¹²)이 있다. 정제 경도는 다양한 단위로 측정하고 나타낼 수 있다.¹³ FDA에 제출하는 신청 자료는 시험 결과와 기준 및 시험방법을 보고할 때 같은 측정 단위를 사용하여야 한다.

The hardness of chewable tablets should be such that they withstand the rigors of manufacturing, packaging, shipping, and distribution, as well as be easily chewed by the intended patient population. Hardness is generally measured as the force needed to break the tablet in a specific plane. Public standards exist to ensure consistent measurement of the tablet hardness (Tablet Breaking Force¹²). Tablet hardness may be measured and expressed in a variety of units.¹³ Applications submitted to FDA should use the same unit of measure in reporting testing results and specifications.

정제 경도와 그 정제를 부수는 데 드는 하중을 함께 반영하여, 씹어먹는 정제가 얼마나 쉽게 씹히는지 비교하는 데 쓸 수 있는 수치를 만드는 지수가 개발되었다.¹⁴ 이 지수(씹기 난이도 지수(Chewing Difficulty Index))에 대한 설명과 근거는 이 문서의 부록 I을 참조한다. FDA는 의뢰자/신청자가 제품 개발 동안 씹기 난이도 지수 데이터를 축적하여 제출할 것을 권장한다.¹⁵

An index has been developed that factors tablet hardness with the load to break that tablet to create a numerical value that can be used to compare chewable tablets for their ease of being chewed.¹⁴ See Appendix I of this document for the description and rationale for this index (Chewing Difficulty Index). We encourage sponsors/applicants to accumulate and submit Chewing Difficulty Index data during product development.¹⁵

정제가 작은 입자로 부서지는 데 걸리는 시간이 붕해 시간이다. 씹어먹는 정제의 붕해 시간은 환자가 정제를 완전히 씹지 않은 경우에도 위장관 폐색을 막을 수 있을 만큼 짧아야 한다. 일반적으로 알맞은 종류와 양의 붕해제가 있으면 정제가 빠르게 붕해된다. 시험관내 붕해시험은 확립된 붕해 시험기(USP 붕해 시험기 등)와 방법을 사용하여 적합한 시험액에서 온전한 정제로 실시하여야 한다.¹⁶

The time required for a tablet to break up into small particles is its disintegration time. For chewable tablets, disintegration time should be short enough to prevent GI obstruction in the event a tablet is not completely chewed by the patient. Usually, the presence of the correct type and amount of a disintegrant facilitates rapid disintegration of the tablet. In vitro disintegration testing should be conducted using intact tablets in suitable medium using established disintegration equipment (such as USP Disintegration Apparatus) and methods.¹⁶

씹어먹는 정제에서의 약물 흡수는 온전한 정제나 씹은 정제에서 원료의약품이 방출되는 것에 달려 있으므로, 씹어먹는 정제의 시험관내 용출시험은 일반 속방성 정제의 용출시험 원칙을 따라야 한다.¹⁷ 즉, 씹어먹는 정제의 활성 성분(API)은 정제에서 충분히 용출되어야 한다.

Drug absorption from chewable tablets depends on the release of the drug substance(s) from the intact or the chewed tablets; therefore, in vitro dissolution testing of chewable tablets should follow the principles of dissolution testing of conventional IR tablets.¹⁷ That is, the active pharmaceutical ingredient(s) of the chewable tablets should adequately dissolve out of the tablet.

개발 중 제품 특성분석을 위해서는 물, pH 1.2 수성 시험액, pH 4.5 완충 수성 시험액, pH 6.8 완충 수성 시험액 등 최소 4가지 시험액에서, USP 장치 1(바스켓), USP 장치 2(패들), USP 장치 3(왕복 실린더) 같은 장치를 사용하는 확립된 용출 방법으로 온전한 정제의 시험관내 용출시험을 실시하여야 한다.¹⁸

For product characterization during development, in vitro dissolution testing should be conducted on intact tablets in at least four media, such as water, aqueous media at pH 1.2, buffered aqueous media at pH 4.5, and buffered aqueous media at pH 6.8, with established dissolution methods using equipment such as USP Apparatus 1 (basket), USP Apparatus 2 (paddle), or USP Apparatus 3 (reciprocating cylinder).¹⁸

의약품 개발 동안에는 의약품의 생체내 성능에 영향을 주는 요인을 충분히 이해하고 평가하여야 한다. 타액, 위액 같은 모의 생리 시험액을 사용하는 시험관내 방법을 활용하면, 특히 난용성 원료의약품으로 만든 경구 제형의 생체내 성능을 예측·평가할 수 있다.^19,20,21,22

A sound understanding and assessment of the factors impacting the in vivo performance of drug products is needed during drug development. Utilizing in vitro methods that use simulated physiological media such as saliva and gastric fluids can provide an assessment of likely in vivo performance of oral dosage forms, particularly those made with poorly soluble drug substances.^19,20,21,22

특히 씹어먹는 정제는 효소를 넣은 공복·식후 상태 모의 위액과 모의 장액(생체 관련 용출 시험액(biorelevant dissolution media)) 같은 용출 시험액을 사용하여 평가하여야 한다. 소량(예: 1 mL)의 사람 모의 타액에 짧게(30초) 노출한 뒤의 경도 시험은 경도 기준을 뒷받침하는 데 쓸 수 있는 데이터를 제공할 수 있다.²³ 대상 환자군의 특성에 맞는 생리 시험액에서의 시험관내 시험은 의약품과 그 핵심품질특성을 더 깊이 특성분석하는 데 도움이 될 수 있다.

In particular, chewable tablets should be evaluated using dissolution media such as simulated fasted and fed state gastric and intestinal fluids with enzymes (biorelevant dissolution media). Hardness testing after brief exposure (30 seconds) to a small quantity (for example, 1 mL) of human simulated saliva may provide data that could be used to support the hardness specification.²³ In vitro testing in physiological media consistent with the targeted patient population characteristics may support further characterization of the drug product and its critical quality attributes.

원료의약품의 용해도와 투과도 특성을 사용하여 그 약물이 생물약제학 분류체계(BCS)에서 어디에 속하는지 정할 수 있다. 원료의약품의 BCS 분류에 따라, 씹어먹는 정제에서는 생물학적 동등성(BE)을 뒷받침하는 데 시험관내 데이터를 사용하는 것을 고려할 수 있다.²⁴ 씹어먹는 정제의 허가 후 화학·제조·품질관리 변경은 SUPAC IR(Scale-up and Post-Approval Changes Immediate Release) 가이던스에 제시된 원칙에 따라 하여야 한다.²⁵

The solubility and permeability characteristics of the drug substance may be used to determine where the drug fits within the Biopharmaceutics Classification System (BCS). Depending on the BCS classification of the drug substance, use of in vitro data to support bioequivalence (BE) may be considered for chewable tablets.²⁴ Changes in the chemistry, manufacturing, and controls after approval of the chewable tablets should be made in conformance with the principles outlined in the Scale-up and Post-Approval Changes Immediate Release (SUPAC IR) guidance.²⁵

씹어먹는 정제를 개발하는 동안 다음의 일반 권고와 구체적 권고를 고려하여야 한다.

The following general and specific recommendations should be considered during the development of a chewable tablet.

제품 설계·개발 시 고려 사항에는 유효성분 방출을 돕는 붕해제와, 맛 차폐를 위한 감미제·향미제가 포함되어야 한다.^26,27 첨가제끼리 또는 첨가제와 원료의약품 사이의 상호작용 가능성과 그것이 제조공정에 미칠 영향을 평가하여야 한다.

Potential product design and development considerations should include disintegrant(s) to facilitate release of the active ingredient, and sweeteners and flavoring agents for taste-masking.^26,27 The possibility of the interaction of excipients with each other and/or the drug substance(s), and their likely impact on the manufacturing process, should be evaluated.

NDA의 경우 임상시험을 실시하는 동안 다음 정보를 수집하여 보고하여야 한다:

For an NDA, the following information should be collected during the conduct of clinical trials and reported:

생체내 생물학적 동등성시험을 실시하는 ANDA의 경우, 시험대상자의 감각 경험(맛, 입안 느낌, 뒷맛의 수용성)과 정제를 충분히 씹지 않았을 때 삼키기 쉬운 정도 같은 일반 정보를 생물학적 동등성시험 실시 중에 수집하여 이후 제출하는 ANDA에 보고하여야 한다.

For ANDA applications for which in vivo bioequivalence studies are conducted, general information such as the subject’s sensory experience (acceptability of taste, mouthfeel, and aftertaste) and ease of swallowing – in the event that the tablet is not thoroughly chewed – should be collected during the conduct of bioequivalence studies and reported in the subsequent ANDA.

원료의약품의 구강 점막 흡수 가능성을 평가하여 NDA에 기술하여야 한다. 구강 점막 흡수가 얼마나 중요한지는 원료의약품의 용해도와 투과도 특성, 타액(pH 6.0~7.5 범위)에서의 안정성, 광범위한 초회 통과 대사를 받는지 여부에 따라 달라질 수 있다.

The potential for buccal absorption of the drug substance should be evaluated and described in the NDA. The importance of any buccal absorption may depend on the solubility and permeability characteristics of the drug substance, its stability in saliva (over a pH range 6.0 to 7.5), and whether it undergoes extensive first-pass metabolism.

구강 환경에서의 안정성은 대개 시험관내에서 평가할 수 있다. 예를 들어 해당 pH 범위에서 짧은 시간(예: <5분) 동안 원료의약품 방출이 최소이거나 원료의약품이 분해되지 않음을 보여 주는 시험이면 구강 환경에서의 단기 안정성을 입증하기에 충분할 수 있다.

Stability in the buccal environment can usually be assessed in vitro. For example, studies at the applicable pH range over a short period of time (e.g., <5 min) showing minimal drug substance release or lack of degradation of the drug substance may be adequate to demonstrate short-term stability in the buccal environment.

씹어먹는 정제의 경도, 용출, 붕해에 대한 적절한 허용기준은 개발 초기에 설정하여야 한다. FDA는 씹어먹는 정제의 성능을 다루기 위해 여러 특성을 연구하고 이를 제품 기준 및 시험방법에 반영할 것을 권고한다. 한 가지 특성에만 의존하는 것은 피하여야 한다.

Appropriate acceptance criteria for hardness, dissolution, and disintegration of the chewable tablet should be established early in development. FDA recommends that multiple attributes be studied to address the performance of the chewable tablet and incorporated in the product specification. Reliance on only one attribute should be avoided.

FDA에 신청 자료를 제출하여야 하는 의약품의 경우, 개발 정보는 국제공통기술문서(CTD) 형식 제출 자료의 3.2.P.2항(의약품 개발)에 제시하여야 한다. 정제 경도, 붕해, 용출에 관한 정보는 CTD 형식 신청 자료의 3.2.P.3.4항(중요 공정 및 중간생성물의 관리) 또는 3.2.P.5.1항(기준 및 시험방법)에 제시하여야 한다.³¹ 의뢰자/신청자는 씹기 난이도 지수(부록 I 참조)를 계산하여 3.2.P.2항에 제출할 것을 권장한다.

For drug products that require filing of an application with the Agency, the development information should be provided in section 3.2.P.2 (Pharmaceutical Development) of a common technical document (CTD)-formatted submission. The information on tablet hardness, disintegration and dissolution should be provided in section 3.2.P.3.4 (Control of Critical Steps and Intermediates) or section 3.2.P.5.1 (Specifications) of a CTD-formatted application.³¹ Sponsors/applicants are encouraged to calculate and submit the chewing difficulty index (see Appendix I) in section 3.2.P.2.

FDA는 현재 허가된 씹어먹는 정제의 신청자와 허가신청 대상이 아닌 씹어먹는 정제의 의뢰자가 위 권고 사항을 고려하여 제품의 핵심품질특성을 재평가하고 적절한 기준 및 시험방법을 갖추도록 권고한다.³² 시판 중인 씹어먹는 정제가 씹기 어려워(예: 치아나 의치 손상, 위장관 폐색을 일으킴) 공중보건에 특별한 위험을 준다고 FDA가 확인하면, FDA는 의뢰자/신청자 또는 제조업자와 소통하고 공중보건 위험을 줄이기 위한 적절한 조치를 검토할 것이다.

The Agency recommends that applicants of currently approved chewable tablets and sponsors of nonapplication chewable tablets reevaluate the product’s critical quality attributes and ensure appropriate specifications are in place considering the recommendations above.³² If the Agency identifies that a marketed chewable tablet poses a particular risk to public health because it is difficult to chew (e.g., causes damage to teeth or dentures, or GI obstruction), the Agency will communicate with the sponsor/applicant or manufacturer and consider appropriate action to alleviate the risk to public health.

앞서 언급한 바와 같이, USP는 씹어먹는 정제를 두 가지로 인정하고 구분한다: (1) 복용 편의를 위해 씹을 수 있는 정제, (2) 질식을 피하고 유효성분 방출을 보장하기 위해 삼키기 전에 반드시 씹거나 부수어야 하는 정제.³⁴ 이 두 종류의 씹어먹는 정제는 명칭과 표시기재 방식으로 구분된다.^35,36

As previously stated, the USP recognizes and differentiates between two types of chewable tablets: (1) those that may be chewed for ease of administration, and (2) those that must be chewed and/or crushed before swallowing to avoid choking and to ensure the release of the active ingredient.³⁴ These two types of chewable tablets are differentiated by the way they are named and labeled.^35,36

환자가 “[DRUG] Chewable Tablets”를 통째로 삼키지 않도록, 용기 표시와 (해당하는 경우) 외부 포장 표시기재의 주 표시면에 다음 문구를 눈에 띄게 적을 것을 강력히 권고한다:

To help prevent patients from swallowing intact “[DRUG] Chewable Tablets,” it is strongly recommended that the principal display panel of the container label and the carton labeling (if applicable) prominently state the following:

삼키기 전에 정제를 완전히 씹거나 부수십시오.

Chew or crush tablets completely before swallowing.

공간이 허락하면, 정제를 씹는 것의 중요성을 강조하기 위해 주 표시면에 다음 문구를 덜 두드러지게 표시할 것을 권고한다:

If space permits, it is recommended that the following statement be displayed on the principle display panel with lesser prominence to reinforce the importance of chewing the tablets:

정제를 통째로 삼키지 마십시오.

Do not swallow tablets whole.

또한 앞에 언급한 문구와 비슷한 표현을 처방정보의 DOSAGE AND ADMINISTRATION(용법·용량) 항과 PATIENT COUNSELING INFORMATION(환자 상담 정보) 항, 그리고 적절한 경우 다른 항에 넣어야 하며, 해당하는 경우 함께 제공되는 환자용 표시기재(예: 복약 안내서(Medication Guide), 환자용 첨부문서(Patient Package Insert), 사용 설명서(Instructions for Use))에도 넣어야 한다.

Additionally, language similar to the previously mentioned statements should appear in the DOSAGE AND ADMINISTRATION and PATIENT COUNSELING INFORMATION sections of the prescribing information as well as other sections when appropriate, and any accompanying patient labeling (e.g., Medication Guide, Patient Package Insert, Instructions for Use) if applicable.

정제의 핵심품질특성 가운데 하나인 정제 경도³⁷는 파단력(breaking force) 또는 압쇄력(crushing force)이라고도 하며, 정제를 특정 면에서 부수는 데 필요한 힘이다. 정제 경도는 공정 중 관리와 품질보증에 유용한 변수이다.

One of the critical quality attributes for tablets, tablet hardness,³⁷ also referred to as breaking force or crushing force, is the force required to cause the tablets to break in a specific plane. Tablet hardness is a useful parameter for in-process control and quality assurance.

씹어먹는 정제에서 정제 경도는 대상 환자군이 사용하기에 적합한지를 보여 주는 중요한 지표이기도 하다.

For chewable tablets, tablet hardness is also an important indicator for its suitability for use by the targeted patient population.

초기 문헌은 파괴 강도의 편차가 여러 경도계의 계기 눈금 부정확성과 함께 하중을 가하는 방법, 정제의 물리적 치수와 모양의 차이 때문임을 보여 주었다.^38,39,40,41 정제 파괴 강도를 측정하는 여러 접근 방법 가운데 인장 강도 측정은 방법에 따른 편차가 최소화되는 더 신뢰할 수 있는 접근 방법으로 제시된다. 인장 강도 측정은 압축된 물질 고유의 강도로 파단력을 견디는 정제의 능력을 더 근본적으로 나타내는 척도로 쓰인다.⁴²

Early publications have shown that the variations in fracture strength were due to inaccuracies of the instrumental scales of the various hardness testers as well as variations in the method of application of the load, physical dimensions, and shape of the tablet.^38,39,40,41 Of the several approaches applied to measure tablet breaking strength, tensile strength measurement is indicated as a more reliable approach where variations due to the method are minimized. Tensile strength measurement is applied as a more fundamental measure of the tablet’s ability to withstand breaking force due to the inherent strength of the compacted material.⁴²

정제 강도를 측정하는 데 쓰는 두 가지 방법은 직경 압축(직경 인장 강도)과 굽힘(굽힘 인장 강도 시험)이다. 두 방법의 관계를 살펴 여기에서 씹기 난이도 지수라고 하는 값을 계산한다.⁴³

Two methods used for measuring tablet strength are: diametral compression (diametrical tensile strength) and flexural bending (flexure tensile strength test). The relationship between the two methods is explored to calculate a value which is described here as a chewing difficulty index.⁴³

직경 인장 강도 측정은 평평한 원반 모양 정제에 대해 그 모양(원형)과 크기(두께 보정)를 고려하여 실시하며, 식 1로 나타낼 수 있다. 모양과 크기가 다른 정제에 대한 수정된 인장 강도 식도 있지만, 여기에서 설명하는 접근 방법은 평면 원형 정제에 대한 것이다.^44,45,46

A diametral tensile strength measurement is carried out for a flat disc-like tablet, taking into account its shape (round) and size (adjustment for its thickness), and can be described by Equation 1. While modified tensile strength equations for tablets with different shapes and sizes are available, the approach described here is for flat-faced round tablets.^44,45,46

직경 인장 강도(σh)는 다음 식으로 계산한다:⁴⁷

The diametral tensile strength (σh) is calculated using the following equation:⁴⁷

여기서 “F_h”는 정제를 부수는 데 필요한 하중, “D”는 정제 직경, “H”는 정제 두께이다(정제를 옆으로 세워 놓은 그림 A 참조).

where “F_h” is the load required to break the tablet, “D” is the tablet diameter and “H” is the tablet thickness (see Figure A where the tablet is placed on its side).

식 2는 굽힘으로 직경 인장 강도를 계산하는 대체 접근 방법이다. 강도를 구하는 이 정제 하중 방법에서의 정제 파단력(F_f)은 3점 굽힘 시험이라고도 하며, 정제 아랫면을 두 개의 하부 지지대로 받친 상태에서 지지되지 않은 정제 윗면 중앙에 곧은 날을 대어 파단력을 가하여 측정한다.⁴² 이 경우 인장 강도(σf)는 다음과 같이 계산할 수 있다:⁴⁸

Equation 2 provides an alternate approach to calculate diametral tensile strength by flexural bending. Tablet breaking force (F_f) using this tablet loading method for determining strength is also referred to as a three-point bending test and is measured by applying the breaking force by means of a straight edge to an unsupported midpoint of the top face of a tablet which is supported at the lower face of the tablet with two lower supports.⁴² The tensile strength (σf) in this case may be calculated as:⁴⁸

여기서 “L”은 두 하부 지지대 사이의 일정한 거리이며, 나머지 항은 앞에서 정의한 것과 같다(그림 B 참조). 3점 굽힘 인장 강도 시험에서는 L=(2/3)D로 할 것을 권장한다.^42,49,50

where “L” is the constant distance between the two lower supports and the other terms are as defined earlier (see Figure B). For the three-point flexural tensile strength test, it is recommended that L=(2/3)D.^42,49,50

여러 문헌에서 시험 조건에 따라 두 시험 방법(직경 압축법과 굽힘법)으로 구한 인장 강도 값이 서로 비례함이 밝혀졌다.

Several publications have shown that depending on test conditions, the tensile strength values determined from the two test methods (diametral and flexural methods) have been shown to be proportional to each other.

따라서,

Thus,

여기서 “k”는 비례 상수이다.

where “k” is the proportionality constant.

식 1과 식 2를 식 3에 대입하면 다음과 같다.

Substituting equations 1 and 2 in equation 3, gives

식 4를 정리하면 힘 F_f와 F_h의 관계는 다음과 같다.

Rearranging Equation 4 gives the relationship between the forces F_f and F_h as

“3πL/4”는 실험 상수이고 “k”는 두 인장 강도 사이의 비례 상수이므로, 식 5는 씹기 난이도 지수의 지표가 되는 변수와 그 관계를 정의하는 것으로 볼 수 있다.

Since “3πL/4” is an experimental constant, while “k” is a proportionality constant between the two tensile strengths, Equation 5 may be viewed as defining the parameters and their relationship as indicators of the Chewing Difficulty Index.

인장 강도 측정에 직경 압축 시험을 사용하는 경우, 정제를 부수는 데(즉, 파괴 시) 필요한 하중(F_h)과 정제 두께(H)의 곱이 씹어먹는 정제를 부수거나 씹기 어려운 정도의 척도가 되며, 다음과 같다.

If the diametral compression test is used for tensile strength measurement, the product of the load required to break the tablet (i.e., at failure) (F_h) and tablet thickness (H) provide a measure of the difficulty of breaking/chewing the chewable tablets, as

현재 모의 타액 조성에 대한 공식 기준은 없다. 문헌에는 여러 조성이 제안되어 있다.⁵¹ 모의 타액(pH 6.8)의 한 예를 아래에 제시한다.⁵²

Currently, there is no official standard for the composition of simulated salivary fluid. Different compositions have been proposed in the literature.⁵¹ An example of simulated salivary fluid (pH 6.8) is presented below.⁵²