이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌, 이 가이던스를 담당하는 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 라벨링에 남용 억제 특성이 기재된 오피오이드 의약품을 참조하는 경구용 고형 오피오이드 의약품의 제네릭 의약품 허가를 받기 위하여 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 개발·제출하려는 자(이하 예비 ANDA 신청자)를 돕기 위한 것이다. 이 가이던스는 제네릭 경구용 고형 오피오이드 의약품이 모든 잠재적 남용 경로에 대하여 참조의약품(RLD)보다 남용 억제 효과가 낮지 않음을 입증하기 위하여 예비 ANDA 신청자가 수행하여 ANDA로 FDA에 제출하여야 하는 시험(비교 시험관내 시험과 약동학(PK) 시험 포함)을 권고한다.

This guidance is intended to assist a person who plans to develop and submit an abbreviated new drug application (ANDA) (hereinafter potential ANDA applicant) to seek approval of a generic version of a solid oral opioid drug product that references an opioid drug product with abuse-deterrent properties described in its labeling. The guidance recommends studies, including comparative in vitro and pharmacokinetic (PK) studies, that the potential ANDA applicant should conduct and submit to FDA in an ANDA to demonstrate that a generic solid oral opioid drug product is no less abuse deterrent than its reference listed drug (RLD) with respect to all potential routes of abuse.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무엇인가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

처방 오피오이드 진통제는 현대 통증 관리의 중요한 구성 요소이다. 그러나 이 의약품의 남용과 오용은 심각하고 광범위한 공중보건 문제를 만들어 왔다. 더 안전한 오피오이드 진통제를 만든다는 목표를 향한 잠재적으로 중요한 한 걸음은 남용 억제 특성을 지닌 오피오이드 의약품의 개발이었다. FDA는 이러한 제품의 개발을 공중보건상 높은 우선순위로 본다.

Prescription opioid analgesics are an important component of modern pain management. However, abuse and misuse of these drug products have created a serious and widespread public health problem. One potentially important step toward the goal of creating safer opioid analgesics has been the development of opioid drug products with abuse deterrent properties. FDA considers development of these products a high public health priority.

2015년 4월 1일 FDA는 최종 가이던스 「남용 억제 오피오이드 — 평가와 라벨링(Abuse-Deterrent Opioids — Evaluation and Labeling)」(80 FR 17765)의 공개 고시를 연방관보(Federal Register)에 게재하였다.² 그 가이던스에서 “남용 억제 특성”은 남용을 완전히 막지는 못하더라도 남용을 의미 있게 억제하는 것으로 입증된 특성으로 정의된다. 그 가이던스에서 남용이라는 용어는 원하는 심리적 또는 생리적 효과를 얻기 위하여 의약품이나 물질을 단 한 번이라도 의도적으로, 치료 외 목적으로 사용하는 것으로 정의된다.³

On April 1, 2015, FDA published in the Federal Register a notice of availability for its final guidance, Abuse-Deterrent Opioids — Evaluation and Labeling (80 FR 17765).² For purposes of that guidance, “abuse-deterrent properties” are defined as those properties shown to meaningfully deter abuse, even if they do not fully prevent abuse. The term abuse is defined in that guidance as the intentional, nontherapeutic use of a drug product or substance, even once, to achieve a desired psychological or physiological effect.³

남용은 오용과 같지 않은데, 오용은 의약품을 치료 목적으로 의도적으로 부적절하게 사용하는 것을 말하며 남용의 정의는 명시적으로 제외한다.⁴ 오피오이드 의약품은 결국 환자에게 오피오이드를 전달할 수 있어야 하므로, 이러한 제품에는 어느 정도의 남용 가능성이 늘 있을 수 있다. 또한 남용 억제 특성을 지닌 제품이 중독을 막지는 않으며, 오피오이드 진통제는 권장대로 복용하더라도 중독을 일으킬 수 있다.

Abuse is not the same as misuse, which refers to the intentional therapeutic use of a drug product in an inappropriate way and specifically excludes the definition of abuse.⁴ Because opioid drug products must, in the end, be able to deliver the opioid to the patient, there may always be the potential for some abuse of these products. Further, products with abuse-deterrent properties do not prevent addiction; opioid analgesics, even when taken as recommended, can result in addiction.

진통제가 필요한 환자가 안전하고 유효한 진통제를 이용할 수 있도록, 라벨링에 남용 억제 특성이 기재된 RLD를 참조하는 더 저렴한 오피오이드 제네릭 의약품이 공급되는 것은 중요하다. 그러나 이러한 제네릭 의약품의 공급이 오피오이드 남용과 관련된 공중보건 문제를 악화시키지 않는 것도 중요하다. RLD의 라벨링에 남용 억제 특성이 기재되어 있는데 남용 억제 효과가 더 낮은 RLD 제네릭 의약품이 판매되면, 오피오이드 남용자가 남용하기 더 쉬운 그런 제네릭 의약품을 골라 찾아 남용하게 될 수 있다.

It is important that less costly generic versions of opioids that reference RLDs whose labeling describes abuse-deterrent properties are available to ensure access to safe and effective analgesics for patients who need them. However, it is also important that the availability of such generics does not exacerbate the public health problems associated with opioid abuse. Where abuse-deterrent properties are described in the labeling of an RLD, marketing a generic version of the RLD that is less abuse deterrent could lead opioid abusers to preferentially seek out and abuse such easier-to-abuse generics.

「남용 억제 오피오이드 — 평가와 라벨링」 가이던스는 남용 억제 기술을 일곱 범주로 설명한다 — 물리적/화학적 장벽, 작용제/길항제 복합, 혐오(aversion), 전달 시스템, 신규 활성물질(NME)과 전구약물, 이들의 조합, 새로운 접근법. 이 가이던스는 물리적 또는 화학적 장벽, 작용제/길항제 복합, 혐오제, 또는 이 기술 가운데 둘 이상의 조합을 넣어 제제화한 제네릭 경구용 고형 오피오이드 의약품의 남용 억제 효과를 개발·평가하는 일반 원칙에 초점을 둔다. 이 가이던스는 그 밖의 기술(즉, 전달 시스템, NME/전구약물, 새로운 접근법)을 넣은 오피오이드 의약품의 제네릭 의약품에 대한 시험 권고는 제공하지 않지만, FDA는 향후 개별 품목 가이던스에서 그러한 시험 권고를 제공할 수 있다.

The Abuse-Deterrent Opioids — Evaluation and Labeling guidance describes seven categories of abuse-deterrent technologies — physical/chemical barriers, agonist/antagonist combinations, aversion, delivery system, new molecular entities (NMEs) and prodrugs, combinations, and novel approaches. This guidance focuses on the general principles for developing and evaluating the abuse deterrence of generic solid oral opioid drug products formulated to incorporate physical or chemical barriers, agonist/antagonist combinations, aversive agents, or a combination of two or more of these technologies. It does not provide testing recommendations for generic versions of opioid drug products incorporating other technologies (i.e., delivery system, NME/prodrug, or novel approaches), but FDA may provide such testing recommendations in future product-specific guidance.

또한 FDA는 과학의 현황을 계속 평가하고, 새로운 기술이 발전하면 적절히 추가 가이던스를 발행하여 다룰 것이다.

Further, FDA will continue to assess the state of science and, as novel technologies develop, will address them by issuing additional guidance, as appropriate.

FDA가 ANDA를 승인하려면 일반적으로 무엇보다도 다음을 확인하여야 한다: 제네릭 의약품⁵이 RLD와 같은 유효성분, 사용 조건, 제형, 투여 경로, 함량, 그리고 (일부 허용되는 차이를 제외하고) 라벨링을 가질 것; RLD와 생물학적으로 동등할 것; 의약품의 제조, 가공, 포장에 사용되는 방법과 시설·관리가 그 확인, 함량, 품질, 순도를 보증하고 유지하기에 적절할 것; 그리고 제네릭 의약품의 비활성 성분과 조성이 라벨링에서 처방·권장·제안된 사용 조건에서 안전하지 않은 것이 아닐 것.⁶

For FDA to approve an ANDA, the Agency generally must find, among other things, that the generic drug⁵ has the same active ingredient(s), conditions of use, dosage form, route of administration, strength, and (with certain permissible differences) labeling as the RLD; it is bioequivalent to the RLD; the methods used in, and the facilities and controls used for, the manufacture, processing, and packing of the drug are adequate to assure and preserve its identity, strength, quality, and purity; and the inactive ingredients and composition of the generic drug are not unsafe under the conditions of use prescribed, recommended, or suggested in the labeling.⁶

FDA는 일정한 조건이 충족되면 제네릭 의약품이 그 RLD와 치료적으로 동등하다고 본다. 치료적 동등 의약품이란 생물학적 동등성이 입증된 약제학적 동등 의약품으로서 같은 임상 효과와 안전성 프로파일을 가질 것으로 기대할 수 있는 승인 의약품이다.⁷ FDA는 일정한 제한 아래, 치료적으로 동등하다고 분류된 제품은 대체된 제품이 처방된 제품/RLD와 같은 임상 효과와 안전성 프로파일을 낼 것이라는 충분한 기대 아래 대체할 수 있다고 본다.⁸

FDA considers a generic drug to be therapeutically equivalent to its RLD when certain conditions are met. Therapeutic equivalents are approved drug products that are pharmaceutical equivalents for which bioequivalence has been demonstrated and that can be expected to have the same clinical effect and safety profile.⁷ With certain limitations, FDA believes that products classified as therapeutically equivalent can be substituted with the full expectation that the substituted product will produce the same clinical effect and safety profile as the prescribed product/RLD.⁸

예비 ANDA 신청자가 제네릭 경구용 고형 오피오이드 의약품을 개발할 때에는 RLD의 승인 라벨링, 특히 약물 남용 및 의존성(DRUG ABUSE AND DEPENDENCE) 항의 9.2 남용(Abuse)에 실린 정보를 검토하여야 한다. 9.2항의 요약에 그 제품이 남용을 억제할 것으로 기대되는(또는 시판 후 연구나 임상시험에서 남용을 억제하는 것으로 확인된) 특성을 지닌다고 FDA가 결론 내렸다고 되어 있으면, 예비 ANDA 신청자는 ANDA를 뒷받침하는 데 필요할 수 있는 다른 시험에 더하여, 제안하는 제네릭 의약품이 모든 잠재적 남용 경로에 대하여 RLD보다 남용 억제 효과가 낮지 않음을 보이도록 평가하여야 한다.⁹

When a potential ANDA applicant develops a generic solid oral opioid drug product, the applicant should review the approved labeling for the RLD, particularly the information presented in the DRUG ABUSE AND DEPENDENCE section under 9.2 Abuse. If the summary in section 9.2 indicates that FDA has concluded that the product has properties that are expected to (or have been shown through postmarketing studies or trials to) deter abuse, in addition to other testing that may be needed to support the ANDA, the potential ANDA applicant should evaluate its proposed generic drug to show that it is no less abuse deterrent than the RLD with respect to all of the potential routes of abuse.⁹

이렇게 하면 제네릭 의약품이 모든 잠재적 남용 경로에 대하여 RLD보다 남용 억제 효과가 낮지 않음을 보장하고, 남용이 더 위험할 수 있는 다른 경로로 옮겨 갈 위험을 최소화할 수 있다. 제안하는 제네릭 제품의 남용 억제 효과를 평가하기 위하여 수행한 시험관내 시험과 생체내 시험의 자료는 ANDA 제출 시 국제공통기술문서(CTD)의 모듈 3.2.P.2와 모듈 5에 각각 넣어야 한다.¹⁰

This will ensure the generic drug is no less abuse deterrent than the RLD with respect to all potential routes of abuse and minimize the risk of shifting abuse to other, potentially more dangerous, routes. The data from in vitro and in vivo studies conducted to evaluate the abuse deterrence of a proposed generic product should be included in Module 3.2.P.2 and Module 5, respectively, of the Common Technical Document in an ANDA submission.¹⁰

FDA는 제네릭 경구용 고형 오피오이드 의약품의 남용 억제 효과를 평가할 때 증거 전체를 고려하고자 한다. 즉, FDA는 시험 유형, 방법론과 설계의 질, 유형별 시험 수, 표본 크기, 증거의 관련성, 결과의 재현, 증거의 전반적 일관성을 포함하되 이에 한정되지 않는, ANDA에 제시된 모든 증거를 고려하고자 한다.

FDA intends to consider the totality of the evidence when evaluating the abuse deterrence of a generic solid oral opioid drug product. That is, FDA intends to consider all of the evidence presented in the ANDA including, but not limited to, study type, methodological and design quality, number of studies of each type, sample sizes, relevance of the evidence, replication of results, and overall consistency of the evidence.

이 가이던스에서는 제안하는 제네릭 경구용 고형 오피오이드 의약품을 “시험(Test, T) 제품”, 그에 해당하는 RLD를 “대조(Reference, R) 제품”이라 한다. R 제품의 라벨링에 남용 억제 특성이 전혀 기재되어 있지 않으면 이 가이던스의 시험 권고는 적용되지 않는다. R 제품의 라벨링에 남용을 억제할 것으로 기대되는 특성이 기재되어 있으면, 모든 잠재적 남용 경로에 대하여 R 제품 대비 T 제품의 남용 억제 효과를 다음 일반 원칙에 따라 비교 평가하여야 한다:

In this guidance, a proposed generic solid oral opioid drug product is referred to as “Test (T) product” and its respective RLD as “Reference (R) product.” If the labeling for R product does not describe any abuse-deterrent properties, the testing recommendations in this guidance are not applicable. Where the labeling for R product describes properties expected to deter abuse, a comparative evaluation of the abuse deterrence of T product relative to R product for all potential routes of abuse should be conducted according to the following general principles:

이 항에서 설명한 일반 원칙은 이 가이던스의 적용 범위에 드는 모든 제네릭 경구용 고형 오피오이드 의약품에 적용된다. 이 시험은 ANDA 승인을 뒷받침하는 데 필요할 수 있는 다른 시험에 더하여 하는 것이다. FDA는 적절한 경우 시험관내 시험, PK 시험 또는 그 밖의 시험 수행에 관한 더 자세한 권고를 담은 개별 품목 가이던스를 발행하거나, 특정 남용 억제 기술을 평가하는 시험 수행에 관한 더 자세한 권고를 담은 가이던스를 발행할 수 있다.

The general principles outlined in this section are applicable to all generic solid oral opioid drug products within the scope of this guidance. This testing is in addition to other testing that may be needed to support ANDA approval. FDA may issue product-specific guidances, as appropriate, that provide more detailed recommendations for conducting in vitro testing, PK testing, or other studies or may issue guidances that provide more detailed recommendations for conducting testing to evaluate specific abuse-deterrent technologies.

예비 ANDA 신청자는 제네릭 경구용 고형 오피오이드 의약품의 남용 억제 효과 평가에 관한 질문을 FDA의 pre-ANDA 프로그램을 통해 할 수 있다. pre-ANDA 프로그램의 목표는 개발 과정 초기에 예비 신청자에게 규제 기대사항을 명확히 하고, 신청자가 완결된 제출 자료를 작성하도록 돕고, 더 효율적이고 효과적인 ANDA 심사 과정을 촉진하며, 특히 복잡 의약품의 경우 ANDA 승인을 받는 데 필요한 심사 주기 수를 줄이는 것이다. FDA는 남용 억제 오피오이드를 “복잡 의약품(complex product)”의 정의에 드는 제품으로 본다.¹¹ pre-ANDA 프로그램은 무엇보다도 복잡한 제네릭 의약품 개발 문제에 관하여 공식 질의의 제출과, FDA와 신청자 간 공식 회의 요청을 할 수 있게 한다.¹²

Potential ANDA applicants may pose questions regarding evaluation of the abuse deterrence for a generic solid oral opioid drug product through FDA’s pre-ANDA program. The goals of the pre-ANDA program are to clarify regulatory expectations for prospective applicants early in the development process, assist applicants in developing complete submissions, promote a more efficient and effective ANDA review process, and reduce the number of review cycles required to obtain ANDA approval, particularly for complex products. FDA considers abuse-deterrent opioids to be products that fall within the definition of “complex product.”¹¹ The pre-ANDA program provides for, among other things, submission of controlled correspondence and requests for formal meetings between FDA and applicants on complex generic drug development issues.¹²

RLD 라벨링 9.2항의 요약에 RLD가 남용을 억제할 것으로 기대되는(또는 시판 후 연구나 임상시험에서 남용을 억제하는 것으로 확인된) 특성을 지닌다고 FDA가 결론 내렸다고 되어 있으면, ANDA 신청자는 ANDA를 뒷받침하는 데 필요할 수 있는 다른 시험에 더하여, 제안하는 제네릭 경구용 고형 오피오이드 의약품의 남용 억제 효과를 다음의 모든 잠재적 남용 경로에 대하여 평가하여야 한다:

If the summary in section 9.2 of the RLD labeling indicates that FDA has concluded that the RLD has properties that are expected to (or have been shown through postmarketing studies or trials to) deter abuse, in addition to other testing that may be needed to support an ANDA, an ANDA applicant should evaluate the abuse deterrence of its proposed generic solid oral opioid drug product for all of the potential routes of abuse:

FDA는 시험관내 시험에서 T 제품과 R 제품의 남용 억제 효과를 효율적으로 비교하기 위하여 예비 ANDA 신청자가 단계 기반 접근법을 따를 것을 권고한다. 부록 1은 경구용 고형 오피오이드 의약품의 남용 억제 효과 평가에 사용할 수 있는 물리적 조작에 관한 권고와, 각 단계에서 시험하는 의약품에 사용할 가장 효과적인 물리적 조작을 선택하는 방법에 관한 권고를 제공한다. 또한 부록 1은 T 제품과 R 제품 각각의 취약점을 평가하여 남용 억제 효과 비교에 활용할 수 있도록, 여러 수준의 용매를 사용하는 추출 시험에 관한 권고를 제공한다.

FDA recommends that potential ANDA applicants follow a tier-based approach to efficiently compare the abuse deterrence of T product to R product in in vitro studies. Appendix 1 provides recommendations for physical manipulations that may be used to evaluate the abuse deterrence of solid oral opioid drug products and recommendations for selecting the most effective physical manipulation to use on the drug product tested in the tiers. In addition, Appendix 1 provides recommendations for extraction studies using different levels of solvents to assess the particular vulnerabilities of T and R products to inform the comparison of their abuse deterrence.

FDA는 비교 시험관내 추출 시험의 각 단계에서 다음 수준의 용매를 사용할 것을 권고한다(부록 1):

FDA recommends the following levels of solvents be used in different tiers of comparative in vitro extraction studies (Appendix 1):

예비 ANDA 신청자는 위에 적은 용매 외에 다른 용매나 용매 조합을 사용할 수 있으며, 개별 품목 개발에 적합한 추가 시험에 관하여 FDA의 의견을 구할 것을 권장한다.

Potential ANDA applicants may use other solvents in addition to those described above or a combination of solvents and are encouraged to seek the Agency’s input on additional testing suitable for product-specific development.

제네릭 경구용 고형 오피오이드 의약품의 여러 함량에 대하여 승인을 받으려는 예비 ANDA 신청자는 모든 시험관내 시험에서 함량마다 T 제품을 R 제품과 비교 평가하여야 한다. 또는 예비 ANDA 신청자는 T 제품과 R 제품의 함량 간 조성 비례성을 입증하는 뒷받침 자료나, 시험관내 시험에서 모든 함량에 대해 T 제품을 R 제품과 비교 평가하지 않는 데 대한 그 밖의 적절한 타당성 근거를 제시하여야 한다. 그러한 타당성 근거를 제시하는 경우, 시험관내 평가 시험에는 남용 억제에 기여하는 첨가제 대비 오피오이드 원료의약품 비율의 양 극단을 포괄하는 브래킷팅 설계를 적용하여야 한다.¹³

A potential ANDA applicant seeking approval of more than one strength of a generic solid oral opioid drug product should evaluate and compare T product against R product for each of the strengths in any in vitro study(ies). Alternatively, the potential ANDA applicant should provide supportive data to demonstrate compositional proportionality across different strengths of T and R products or other justification as may be appropriate for not conducting studies to evaluate T product against R product for all strengths in the in vitro studies. When such justification is provided, a bracketing design covering the extremes of the ratios of opioid drug substance to excipients that contribute to the abuse deterrence should be applied to in vitro evaluation studies.¹³

신뢰할 수 있는 시험관내 시험 방법이 없거나, 시험관내 시험 방법이 지나치게 민감하거나 R 제품 대비 T 제품의 남용 억제 효과를 적절히 평가하지 못하는 경우에는 R 제품과 비교한 T 제품의 남용 억제 효과를 평가하는 PK 시험을 수행하여야 한다. 예를 들어 비강 경로와 경구 경로의 남용 억제 효과를 적절히 평가할 수 있는 신뢰할 만한 시험관내 시험이 현재 없으므로, 이 경로들에 대해서는 T 제품과 R 제품의 남용 억제 효과를 비교하는 PK 시험이 권고될 수 있다. 예비 ANDA 신청자는 시험을 수행하기 전에 PK 시험 설계에 관하여 FDA의 의견을 구할 수 있다. 여러 남용 경로에 대한 비교 PK 시험 수행에 관한 FDA의 권고는 다음과 같다.

PK studies to evaluate the abuse deterrence of T product in comparison to R product should be conducted in cases in which no reliable in vitro testing methodologies exist or when in vitro testing methodology is overly sensitive or cannot adequately assess the abuse deterrence of T product relative to R product. For example, PK studies may be recommended to compare the abuse deterrence of T and R products for the nasal and oral routes because no reliable in vitro testing currently exists that can adequately assess abuse deterrence by those routes. The potential ANDA applicant may seek the Agency’s input on the PK study design before conducting the study. FDA’s recommendations for conducting comparative PK studies for various routes of abuse follow.

제네릭 의약품의 경우, 비교 시험관내 시험과 PK 시험이 일반적으로 T 제품의 남용 억제 효과가 R 제품보다 낮지 않음을 입증하는 충분한 증거가 된다. 제네릭 제품이 RLD의 안전성·유효성 판단에 의존할 수 있음을 확립하는 데 그러한 시험이 필요할 수 있는 일부 상황을 제외하면, 그 밖의 시험은 일반적으로 권고하지 않는다. 예를 들어 R 제품에는 알려진 혐오제가 들어 있고 T 제품에는 다른 혐오제가 들어 있는 경우, FDA는 예비 ANDA 신청자에게 T 제품과 R 제품의 인체 남용 가능성(예: 재복용 의향)을 비교하는 PD 시험을 수행하도록 권고할 수 있다. 예비 ANDA 신청자는 그러한 시험을 수행하기 전에 시험 설계에 관하여 FDA의 의견을 구할 것을 권장한다.

For generic drugs, comparative in vitro and PK studies generally provide sufficient evidence to demonstrate that T product is no less abuse deterrent than R product. Other studies are generally not recommended, except in certain circumstances in which such studies may be needed to establish that a generic product can rely on the finding of safety and effectiveness for the RLD. For example, where R product contains a known aversive agent and T product contains a different aversive agent, FDA may recommend that the potential ANDA applicant conduct a PD study to compare human abuse potential (e.g., willingness to take the drug again) between T product and R product. Potential ANDA applicants are encouraged to seek the Agency’s input on study design before conducting such studies.

예비 ANDA 신청자는 R 제품 대비 T 제품의 남용 억제 효과를 평가할 때 추론적 분석을 사용하여야 한다. T 제품의 남용 억제 효과가 R 제품보다 낮지 않다고 결론 내리기 위하여 T 제품을 R 제품과 비교할 때에는 비열등성 접근법을 취하여야 한다. 이 가이던스에서 권고하는 분석에서는 계층적인 귀무가설 집합이 다음 귀무가설들의 관문(gatekeeper) 역할을 하여, 점점 더 까다로운 조건에서 T 제품과 R 제품의 남용 억제 효과를 평가한다. 계층적 추론 접근법은 실험 전체(family-wise) 제1종 오류율을 고정된 값으로 유지하기 위하여 사용한다. 일반적으로 허용 가능한 제1종 오류 확률(α)은 5%로 정한다.

Potential ANDA applicants should use inferential analyses to evaluate the abuse deterrence of T product versus R product. A non-inferiority approach should be taken when comparing T product with R product to conclude that T product is no less abuse deterrent than R product. In the analyses recommended in this guidance, a hierarchical set of null hypotheses serves as a gatekeeper for subsequent null hypotheses, evaluating the abuse deterrence of T and R products under progressively more challenging conditions. A hierarchical inferential approach is used to maintain a fixed family-wise experiment Type 1 error rate. Typically, the acceptable Type I error probability (α) will be set at 5 percent.

조작의 복잡성, 난이도, 노력으로 정의되는 단계는 가장 가벼운 조작 집합인 1단계(Tier 1)에서 시작한다. 1단계는 다음 단계들의 순차적 관문 역할을 한다. 다음 단계들의 귀무가설은 점점 더 까다로운 조건에서 T 제품이나 R 제품을 나타내는 관련 변수(예: 추출 시험에서 T 제품이나 R 제품으로부터 추출된 오피오이드 원료의약품의 백분율)로 정의되며, 이를 검정하기 전에 1단계 안의 귀무가설을 모두 기각하여야 한다. 1단계에서는 모든 귀무가설을 가설 수에 대한 보정 없이 제1종 오류 수준 α에서 평가하며, 이는 폐쇄 검정 원칙(closed testing principle)에서 나온다.

Tiers, defined by the complexity, difficulty, and effort of manipulations, start with the mildest set of manipulations in Tier 1. Tier 1 serves as a serial gatekeeper for the subsequent tiers. All the null hypotheses within Tier 1 should be rejected prior to testing the null hypotheses in the next tiers, which are defined by a relevant parameter describing T or R product (e.g., the percent of opioid drug substance extracted from T or R product in extraction studies) under progressively more challenging conditions. In Tier 1, all the null hypotheses are evaluated at the Type I error level of α without adjusting for the number of hypotheses; this follows from the closed testing principle.

단계(집합)에 T1, T2, T3 등의 이름을 붙여 계층적으로(즉, 엄격한 증가 순서로) 배열하면, Tj(j > 1)는 앞선 단계의 모든 귀무가설이 각 단계 안의 α 수준 검정으로 기각된 경우에만 검정한다. 폐쇄 검정 원칙에 따라, 이 부분 순서 절차는 T1, T2, T3 등 단계의 모든 귀무가설에 대하여 α 수준을 통제한다(Maurer 등¹⁴).

With tiers (sets) labeled T1, T2, T3, etc., and arranged hierarchically (i.e., in strictly increasing order), Tj (j > 1) is tested only if all null hypotheses in the preceding tiers have been rejected by their within-tier α-level tests. From the closed testing principle, it follows that this partially ordered procedure controls the α-level for all null hypotheses in the tiers T1, T2, T3, etc. (Maurer et al.¹⁴).

Dmitrienko 등¹⁵은 이 계층적 검정 절차를 더 일반화하였다. 이들은 한 단계 안의 여러 목적에 해당하는 여러 가지(branch)를 가진 의사결정 나무에 근거한 나무 구조 관문 검정(tree-structured gatekeeping test)을 제안하였다. 이 접근법은 예를 들어 실온에서의 용매 효과와 별개로 고온에서의 용매 효과에 관심이 있는 추출성 평가에 사용할 수 있다.

Dmitrienko et al.¹⁵ further generalized this hierarchical testing procedure. They proposed tree-structured gatekeeping tests that rely on a decision tree with multiple branches corresponding to multiple objectives within a tier. This approach could be used, for example, in evaluating extractability, where the effects of solvents at elevated temperature are of interest distinct from those at room temperature.

예를 들어 이 단계 기반 접근법으로 T 제품과 R 제품에서 오피오이드 원료의약품의 추출성을 평가하려면, 예비 ANDA 신청자는 먼저 R 제품에 가장 효과적인 물리적 조작을 찾아 사용하고, 그 단계 안의 용매마다 R 제품의 오피오이드 원료의약품 추출률을 평가하여야 한다. 추출 시험의 모든 용매에서 30분 시점의 R 제품 오피오이드 원료의약품 추출률이 통계적으로 50% 미만이면(제1종 오류 = 0.05), 예비 ANDA 신청자는 각 용매에서 T 제품의 오피오이드 원료의약품 최대 추출률이 같은 용매에서의 R 제품 최대 추출률에 10%를 더한 값 이상인지 평가하여야 하며, 여기서 10%는 절대 허용한계이다(예: R 제품에서 추출된 오피오이드 원료의약품이 25%이면 T 제품에서 추출된 비율은 35% 미만이어야 한다).

For example, to evaluate the extractability of opioid drug substance from T product and R product using this tier-based approach, a potential ANDA applicant should first find and use the most effective physical manipulation for R product and evaluate the percent extraction of opioid drug substance from R product in each solvent within the tier. If at 30 minutes the percent extraction of opioid drug substance from R product is statistically less than 50 percent (Type I error = 0.05) in all solvents for the extraction studies, the potential ANDA applicant should evaluate whether or not the maximum percent extraction of opioid drug substance from T product in each solvent is greater than or equal to maximum percent extraction of opioid drug substance from R plus 10 percent in the same solvent, 10 percent being an absolute margin (e.g., if the percent of opioid drug substance extracted from R product is 25 percent, the percent extracted from T product must be less than 35 percent).

제품에서 추출되는 오피오이드 원료의약품의 백분율을 비교하여 남용 억제 효과를 평가할 때, 그 단계 안의 어느 용매에서든 T 제품의 오피오이드 원료의약품 추출률이 R에 10%를 더한 값 이상으로 통계적으로 크면 T 제품은 R보다 남용 억제 효과가 낮은 것으로 보며, 따라서 T 제품은 더 이상 시험하지 않는다. 반대로 그 단계 안의 모든 용매에서 T 제품의 오피오이드 원료의약품 추출률이 R에 10%를 더한 값보다 통계적으로 작으면, 다음 단계에서 T 제품의 남용 억제 효과를 평가한다. T 제품이 대응하는 R 제품보다 남용 억제 효과가 낮지 않다고 주장하려면, 평가하는 모든 시험 조건에서 T 제품의 오피오이드 원료의약품 추출률이 R에 10%를 더한 값보다 작아야 한다(자세한 내용은 부록의 표 1과 표 2 참조).

When abuse deterrence is evaluated by comparing the percent of opioid drug substance extracted from a product, if the percent of opioid drug substance extracted from T product is statistically greater than or equal to the percent of opioid drug substance extracted from R plus 10 percent in any of the solvents within the tier, then T product is considered to be less abuse deterrent than R; thus, T product will not be tested further. In contrast, if the percent of opioid drug substance extracted from T product is statistically less than the percent of opioid drug substance extracted from R plus 10 percent in all the solvents within the tier, the abuse deterrence of T product is then evaluated in the next tier. The percent of opioid drug substance extracted from T product must be less than the percent of opioid drug substance extracted from R plus10 percent for each set of study conditions for which it is evaluated in order to claim it is no less abuse deterrent than the corresponding R product (see Tables 1 and 2 in the appendices for more detail).

모든 추론적 비교는 남용 억제 지표의 평균이나 평균의 함수(예: T 제품의 평균에서 R 제품의 평균을 뺀 값)를 대상으로 한다. 가설 평가에 사용하는 추론 검정은 예비 ANDA 신청자의 재량에 맡긴다. 일반적으로 FDA는 모든 시험관내 시험을 T 제품과 R 제품 각각 6단위(예: 정제나 캡슐)로 수행할 것을 권고한다. 예비 ANDA 신청자는 다른 표본 크기로도 평균을 정확하게 특성분석할 수 있다는 타당성 근거를 제시할 수 있다면 다른 표본 크기를 제안할 수 있다. FDA는 예비 ANDA 신청자가 여러 상황(예: 정규분포를 따르지 않는 자료, 왼쪽 중도절단 자료(즉, 정량한계 미만 값))에 대비한 대응책을 담은 분석 계획을 수립할 것을 권고한다.

All inferential comparisons involve the mean of the measure of the abuse deterrence or a function of the mean (e.g., the mean of T product minus the mean of R product). The inferential tests used to evaluate the hypotheses are left to the discretion of the potential ANDA applicant. In general, FDA recommends conducting all in vitro tests using 6 units (e.g., tablets or capsules) of each T and R product. The potential ANDA applicant may propose a different sample size if the applicant can provide justification that such sample size allows for accurate characterization of the mean. FDA recommends that the potential ANDA applicant develop an analysis plan that has contingencies for various scenarios (e.g., data that are not normally distributed and data that are left-censored (i.e., values below the limit of quantification)).

부록의 표 1과 표 2는 각각 추출성과 흡연(승화)에 의한 남용에 대하여 권고하는 일련의 시험 조건과 통계 분석을 예비 ANDA 신청자에게 안내한다. 각 단계의 첫 번째 절차로, 예비 ANDA 신청자는 가장 효과적인 물리적 조작을 찾고 R 제품을 상수와 비교하거나(추출성의 경우, 부록 1 참조) R 제품을 T 제품과 직접 비교하여야 한다(승화의 경우). 추출성의 경우 R 제품의 오피오이드 원료의약품 추출률이 상수보다 작으면, 그 단계 안의 두 번째 절차로 시험을 이어 가야 한다. 두 번째 절차를 마쳤을 때 T 제품의 남용 억제 효과가 R 제품보다 낮지 않다고 결론 내릴 수 있으면, T 제품의 시험은 다음 단계로 넘어가야 한다. 이 과정은 표 안의 나머지 단계에서 다음 중 하나에 이를 때까지 계속한다:

Tables 1 and 2 found in the appendices guide potential ANDA applicants through the recommended series of study conditions and statistical analyses for extractability and abuse by smoking (sublimation), respectively. As the first step in each tier, the potential ANDA applicant should identify the most effective physical manipulations and compare R product to a constant (in the case of extractability, see Appendix 1) or R product directly to T product (in the case of sublimation). If the percent of opioid drug substance extracted from R product is less than a constant in case of extractability, the testing should continue to the second step within that tier. If, at the end of the second step, it is possible to conclude that T product is no less abuse deterrent than R product, then testing of T product should move on to the next tier. This process continues for the remaining tiers within a table until:

T 제품의 남용 억제 효과가 R 제품보다 낮지 않음을 보이려면, 평가하는 모든 단계에서 T 제품이 R 제품에 비열등함을 보여야 한다.

In order to show that T product is no less abuse deterrent than R product, T product should be shown to be non-inferior to R product at each tier for which it is evaluated.

새로운 비활성 성분의 사용, 새로운 기술의 사용, 제제 설계 등을 포함하되 이에 한정되지 않는 요인 때문에, 이 가이던스에서 권고하는 시험으로는 T 제품의 전체 프로파일을 적절히 파악하지 못하는 경우가 있을 수 있다. 그러한 경우 FDA는 FD&C법 505(j)항이 허용하는 바에 따라, T 제품의 남용 억제 효과를 평가하기 위하여 부록 2~5에 설명한 시험 외의 추가 시험을 수행하도록 요청할 수 있다. 새로운 기술이 등장함에 따라, FDA는 진통제가 필요한 환자가 유효한 진통제를 이용할 수 있도록, 남용을 억제하도록 제제화한 제네릭 경구용 고형 오피오이드 의약품과 그 밖의 오피오이드 의약품의 개발·평가에 관한 권고를 계속 조정해 나갈 것이다.

There may be instances in which the testing recommended in this guidance cannot adequately capture the complete profile for T product because of factors including, but not limited to, inclusion of novel inactive ingredients, use of new technology, and formulation design. In such instances, FDA may, as permitted under section 505(j) of the FD&C Act, request that additional studies, aside from the ones described in Appendices 2 to 5, be conducted to evaluate the abuse deterrence of T product. As new technologies emerge, FDA intends to continue adapting its recommendations for developing and evaluating generic solid oral and other opioid drug products formulated to deter abuse to help ensure access to effective analgesics for patients who need them.

경구용 고형 오피오이드 의약품을 물리적으로 조작할 수 있는 정도는 조작 기술, 시간, 이용 가능한 조작 수단 등을 포함하되 이에 한정되지 않는 여러 요인에 따라 달라진다. 이 부록은 쉽게 구할 수 있는 가정용 도구로 경구용 고형 오피오이드 의약품을 물리적으로 조작하는 몇 가지 방법을 설명한다. 제품을 물리적으로 조작하는 방법은 이 밖에도 있다(예: 부수기, 망치질). FDA는 예비 제네릭의약품 허가신청(ANDA) 신청자가 특정 시험(T) 제품의 남용 억제 효과를 평가하는 시험을 수행할 때 남용자가 가장 사용할 가능성이 높은 물리적 조작을 사용할 것을 권고한다.

The extent to which a solid oral opioid drug product can be physically manipulated is a function of several factors including, but not limited to, tampering skills, time, and tampering resources available. This appendix describes some of the ways in which solid oral opioid drug products can be physically manipulated using readily available household equipment. There are additional ways in which products could be physically manipulated (e.g., crushing, hammering). The Food and Drug Administration (FDA) recommends that potential abbreviated new drug application (ANDA) applicants use the physical manipulation(s) most likely to be used by abusers when they conduct studies to evaluate the abuse deterrence of a specific Test (T) product.

물리적 조작 평가에서 답하여야 할 질문에는 다음과 같은 것이 있다:

Some of the questions that the physical manipulation evaluation should address include:

물리적 조작은 남용 억제 특성의 완건성을 이해하는 데 사용하여야 한다. 가장 효과적인 물리적 조작을 찾으려면 예비 신청자는 관련 평가변수를 사용하여야 하며, 이 평가변수는 제제 설계에 따라 다를 수 있다. 예를 들어 분쇄에 저항하도록 설계한 정제 제형이라면, 그러한 평가변수는 자르기, 갈기 또는 분쇄 후 조각의 크기가 될 수 있다. 이 경우 예비 신청자는 조작 방법 선택의 타당성을 입증하는 입자 크기 분포 자료를 제시하여야 한다. 물리적으로 조작한 제품의 입자 크기는 축척을 넣은 사진, 이미지 분석, 체 분석, 레이저 회절 등을 포함하되 이에 한정되지 않는 기법으로 분석할 수 있다. 또한 유용하다고 판단되면, 높은 추출 수준을 낳는 가장 효과적인 물리적 조작의 선택을 추가로 뒷받침하기 위하여 조작한 제형의 탈이온수 추출 자료를 사용할 수 있다.

Physical manipulation should be used to gain an understanding of the robustness of the abuse-deterrent properties. To identify the most effective physical manipulation, potential applicants should use a relevant endpoint, which may vary based on formulation design. For example, for a tablet dosage form designed to be crush resistant, such an endpoint could be the size of the fragment after cutting, grating, or milling. In this case, the potential applicant should provide particle size distribution data to justify the selection of the manipulation method. Particle size for physically manipulated products can be analyzed using techniques including, but not limited to, photograph with scale, image analysis, sieve analysis, and laser diffraction. In addition, if deemed useful, the extraction data in deionized water of manipulated dosage forms may be used to further justify the selection of the most effective physical manipulation that will result in high extraction levels.

아래 그림 1에서 보듯이, 자르기에 의한 단계적 조작은 다음과 같다:

As illustrated in Figure 1 below, progressive manipulation by cutting involves:

아래 그림 2에서 보듯이, 갈기에 의한 단계적 조작은 다음과 같다:

As illustrated in Figure 2 below, progressive manipulation by grating involves:

아래 그림 3에서 보듯이, 분쇄에 의한 단계적 조작은 다음과 같다:

As illustrated in Figure 3 below, progressive manipulation by milling involves:

예비 ANDA 신청자는 T 제품과 대조(R) 제품 각각의 취약점을 평가하여 남용 억제 효과 비교에 활용할 수 있도록 두 제품의 비교 추출성 시험을 수행하여야 한다. 비교 추출성 시험은 원형 그대로인 의약품과 가장 효과적으로 물리적 조작(예: 자르기, 갈기, 분쇄)을 한 의약품 모두에 대해 수행하여야 한다. 추출성 측면에서 T 제품의 남용 억제 효과가 R 제품보다 낮지 않다고 결론 내리려면, 예비 신청자는 원형 그대로인 T 제품과 물리적으로 조작한 T 제품을 시험하여 각각 원형 그대로인 R 제품과 조작한 R 제품보다 나쁘지 않음을 보여야 한다.

The potential ANDA applicant should conduct comparative extractability testing on T and Reference (R) products to assess the particular vulnerabilities of each product to inform the comparison of their abuse deterrence. Comparative extractability testing should be conducted on both the intact and most effectively physically manipulated (e.g., cut, grated, or milled) drug products. To conclude that T product is no less abuse deterrent than R product in terms of its extractability, the potential applicant should test the intact and physically manipulated T products and show they are no worse than the intact and manipulated R products, respectively.

많은 양의 물이나 유기용매로의 오피오이드 원료의약품 추출성은 실온¹⁶ 또는 고온(ET)¹⁷에서 평가할 수 있다. 추출 시험의 초점은 오피오이드 원료의약품의 추출성을 평가하고, 추출 매질의 농도와 부피를 측정하여 실험적으로 구한, 용액 중 이용 가능한 오피오이드 원료의약품의 양을 측정하는 데 있다.

Extractability of the opioid drug substance into large volumes of water or an organic solvent may be assessed at RT¹⁶ or elevated temperature (ET).¹⁷ The focus of the extraction studies is to assess the extractability of the opioid drug substance and measure the amount of opioid drug substance available in solutions, determined experimentally by measurement of the concentration and volume of the extraction media.

오피오이드 원료의약품 추출률은 다음과 같이 구한다: (CONC*V/R 제품의 표시 함량) *100, 여기서 CONC는 추출 매질 중 오피오이드 원료의약품의 농도이고 V는 추출 용액의 부피이다. R 제품이 작용제/길항제 복합 제품이면, 오피오이드 원료의약품 추출률과 함께 작용제와 길항제 추출률의 비도 구하여야 한다.

The percent of opioid drug substance extracted is determined as follows: (CONC*V/labeled strength of the R product) *100, where CONC is the concentration of opioid drug substance in the extraction medium and V is the volume of the extraction solution. If R product is an agonist/antagonist combination, both the percent of opioid drug substance extracted and the ratio of percent of agonist and antagonist extracted should be determined.

추출성 시험은 원형 그대로인 제품과 물리적으로 조작한 제품에 대해, 관련 용매를 사용하여 실온과 고온에서 단계 접근법으로 수행하여야 한다. 경구용 고형 오피오이드 의약품을 물리적으로 조작하는 몇 가지 방법은 위에서 설명하였다. 최소한 예비 ANDA 신청자는 원형 그대로인 T 제품과 R 제품, 그리고 가장 효과적으로 물리적 조작을 한 T 제품과 R 제품을 비교하여야 한다.

Extractability testing should be conducted for intact and physically manipulated product at RT and ET with relevant solvents using the tiered approach. Some of the ways in which solid oral opioid drug products can be physically manipulated are described above. At a minimum, the potential ANDA applicant should compare the intact T and R products and most effectively physically manipulated T and R products.

오피오이드 의약품에서 오피오이드 원료의약품을 추출하는 데 여러 용매가 사용될 수 있으므로, 추출성을 평가하려면 관련 단계 안의 모든 용매(VI항 참조)를 시험하여야 한다. 예를 들어 다음 범위의 추출 조건을 사용할 수 있다: 추출 부피 240밀리리터(mL), 해당 추출 매질에 대해 실온 또는 고온, 30분, 교반 유무 무관.

Because different solvents could be used to extract the opioid drug substance from the opioid drug product, all solvents within relevant tiers (see section VI) should be tested to assess extractability. For example, the following range of extraction conditions can be used: extraction volume of 240 milliliters (mL), RT or ET for the relevant extraction media, duration 30 minutes, with or without stirring.

추출성 평가의 단계 기반 접근법은 그림 4에 나타냈다. 비교 추출성 시험의 병렬 단계 기반 접근법(예: 1단계 → 2A단계 → 3A단계, 1단계 → 2B단계 → 3B단계)은 권고하는 시험 조건 범위 안에서 여러 수준의 용매를 사용하고 온도를 높여 가는 데 근거한다.

The tier-based approach for evaluating extractability is illustrated in Figure 4. The parallel tier-based approach (e.g., Tier 1 → Tier 2A → Tier 3A and Tier 1 → Tier 2B → Tier 3B) to the comparative extractability studies is based on using different levels of solvents and increasing temperature within the recommended range of study conditions.

1단계에서 T 제품의 오피오이드 원료의약품 추출률이 R 제품 추출률에 절대값 10%를 더한 값보다 작으면, 예비 ANDA 신청자는 2A단계와 2B단계 모두에서 추출성 시험을 수행하여야 한다. 2A단계에서 T 제품의 오피오이드 원료의약품 추출률이 R에 절대값 10%를 더한 값보다 작으면, 예비 ANDA 신청자는 3A단계 추출성 시험으로 진행하여야 한다. 2B단계에서 T 제품의 오피오이드 원료의약품 추출률이 R에 절대값 10%를 더한 값보다 작으면, 예비 ANDA 신청자는 3B단계 추출성 시험으로 진행하여야 한다. 그림 5와 표 1은 추출성 판정을 위하여 권고하는 일련의 시험 조건과 통계 분석을 예비 ANDA 신청자에게 안내한다.

If the percent of opioid drug substance extracted from T product is less than that extracted from R product plus an absolute 10 percent in Tier 1, the potential ANDA applicant should conduct the extractability study in both Tiers 2A and 2B. If the percent of opioid drug substance extracted from T product is less than that from R plus an absolute 10 percent in Tier 2A, the potential ANDA applicant should proceed with the extractability study in Tier 3A. If the percent of opioid drug substance extracted from T product is less than that from R plus an absolute 10 percent in Tier 2B, the potential ANDA applicant should proceed with the extractability study in Tier 3B. Figure 5 and Table 1 guide potential ANDA applicants through the recommended series of study conditions and statistical analyses for determining extractability.

R 제품 평가. 예비 ANDA 신청자는 실온에서 R 제품에 가장 효과적인 물리적 조작을 찾아야 한다. 240 mL 용매를 사용했을 때 원형 그대로인 R 제품이나 물리적으로 조작한 R 제품의 30분 시점 오피오이드 원료의약품 추출률이 50% 이상이면, 이 단계 시험에서 R 제품은 남용 억제 효과가 없는 것으로 본다. 따라서 T 제품과 R 제품의 비교 시험은 필요하지 않다.

Evaluate R product. A potential ANDA applicant should identify the most effective physical manipulation for R product at RT. If the percent of opioid drug substance extracted from R product using 240 mL of solvent is greater than or equal to 50 percent at 30 minutes for the intact or physically manipulated R product, R product is considered to have no abuse deterrence under this tier of testing. Therefore, no comparative testing of T product to R product is needed.

T 제품과 R 제품 비교. 수준 1 용매 240 mL에서 30분 동안 R 제품의 오피오이드 원료의약품 최대 추출률이 50% 미만이면, 예비 ANDA 신청자는 원형 그대로인 T 제품과 가장 효과적으로 물리적 조작을 한 T 제품의 오피오이드 원료의약품 최대 추출률을 각각 원형 그대로인 R 제품과 가장 효과적으로 물리적 조작을 한 R 제품의 최대 추출률과 비교하여야 한다. T 제품의 오피오이드 원료의약품 최대 추출률이 R 제품의 오피오이드 원료의약품 최대 추출률에 절대값 10%를 더한 값보다 작으면(VIII항), 예비 ANDA 신청자는 다음 단계의 시험을 수행하여야 한다.

Compare T and R products. If the maximum percent of opioid drug substance extracted from R product in 240 mL of solvent is less than 50 percent in 30 minutes in the level 1 solvent, the potential ANDA applicant should compare the maximum percent of opioid drug substance extracted from the intact and most effectively physically manipulated T product to the maximum percent extracted from the intact and most effectively physically manipulated R product, respectively. If the maximum percent of opioid drug substance extracted from T product is less than the maximum percent of opioid drug substance extracted from R product plus an absolute 10 percent (section VIII), the potential ANDA applicant should conduct testing at the next tier.

R 제품 평가. 예비 ANDA 신청자는 실온에서 R 제품에 가장 효과적인 물리적 조작을 찾아야 한다. 240 mL 용매를 사용했을 때 수준 2 용매 가운데 어느 하나에서든 30분 시점 R의 오피오이드 원료의약품 추출률이 50% 이상이면, 이 단계 시험에서 R 제품은 남용 억제 효과가 없는 것으로 본다. 따라서 T 제품과 R 제품의 비교 시험은 필요하지 않다.

Evaluate R product. A potential ANDA applicant should identify the most effective physical manipulation for R product at RT. If the percent of opioid drug substance extracted from R using 240 mL of solvent is greater than or equal to 50 percent at 30 minutes in any of the level 2 solvents, R product is considered to have no abuse deterrence under this tier of testing. Therefore, no comparative testing of T product to R product is needed.

T 제품과 R 제품 비교. 모든 수준 2 용매 240 mL에서 30분 동안 R 제품의 오피오이드 원료의약품 최대 추출률이 50% 미만이면, 예비 ANDA 신청자는 실온의 모든 수준 2 용매에서 원형 그대로인 T 제품과 물리적으로 조작한 T 제품으로부터 오피오이드 원료의약품이 최대로 추출되는 조건(물리적·열적 조작 방법)을 찾아야 한다. 각 용매에서 T 제품과 R 제품의 오피오이드 원료의약품 최대 추출률을 비교하여야 한다. T 제품과 R 제품의 추출성은 VIII항에 설명하고 그림 5와 표 1에 나타낸 대로 비교하여야 한다.

Compare T and R products. If the maximum percent of opioid drug substance extracted from R product in 240 mL of solvent is less than 50 percent in 30 minutes in all level 2 solvents, the potential ANDA applicant should identify conditions (physical and thermal manipulation methods) that lead to the extraction of the maximum percent of opioid drug substance from intact and physically manipulated T products in all level 2 solvents at RT. The maximum percent of opioid drug substance extracted from T and R products in each solvent should be compared. Extractability of T and R products should be compared as described in section VIII and shown in Figure 5 and Table 1.

표 2에서 보듯이, 고온에서 수준 1 용매를 사용하는 2B단계의 T 제품과 R 제품 시험에는 1단계에서 설명한 것과 같은 절차(T 제품과 R 제품에서 오피오이드 원료의약품 추출이 최대가 되는 시험 조건 찾기, R 제품 평가, T 제품과 R 제품 비교)를 사용하여야 한다.

As shown in Table 2, the same steps described in Tier 1 (identify the study condition where extraction of opioid drug substance from T and R products is maximum, evaluate R product, and compare T and R products) should be used for testing T and R products in Tier 2B using level 1 solvents at ET.

표 2에서 보듯이, 실온에서 수준 3 용매를 사용하는 3A단계의 T 제품과 R 제품 시험에는 2A단계에서 설명한 것과 같은 절차(T 제품과 R 제품에서 오피오이드 원료의약품 추출이 최대가 되는 시험 조건 찾기, R 제품 평가, T 제품과 R 제품 비교)를 사용하여야 한다.

As shown in Table 2, the same steps described in Tier 2A (identify the study condition where extraction of opioid drug substance from T and R products is maximum, evaluate R product, and compare T and R products) should be used for testing T and R products in Tier 3A using level 3 solvents at RT.

표 2에서 보듯이, 고온에서 수준 2 용매를 사용하는 3B단계의 T 제품과 R 제품 시험에는 2A단계에서 설명한 것과 같은 절차(각 용매에서 T 제품과 R 제품의 오피오이드 원료의약품 추출이 최대가 되는 시험 조건 찾기, R 제품 평가, T 제품과 R 제품 비교)를 사용하여야 한다.

As shown in Table 2, the same steps described in Tier 2A (identify the study condition where extraction of opioid drug substance from T and R products is maximum in each solvent, evaluate R product, and compare T and R products) should be used for testing T and R products in Tier 3B using level 2 solvents at ET.

섭취에 의한 남용에는 물리적으로 조작한(예: 자르기, 갈기, 분쇄) 의약품이나 씹은 의약품을 경구로 삼키는 것이 포함될 수 있다. RLD 라벨링 9.2항의 요약에 그 제품이 경구 경로의 남용을 억제할 것으로 기대되는 특성을 지닌다고 FDA가 결론 내렸다고 되어 있거나(즉, 약물 X는 “씹었을 때의 … 경구 남용을 줄일 것”으로 기대된다), FDA가 개별 품목 가이던스에서 달리 그러한 시험을 권고하는 경우, FDA는 물리적으로 조작하거나 씹은 제품에 대해 경구 PK 시험을 수행할 것을 권고한다.

Abuse by ingestion may involve orally ingesting physically manipulated (e.g., cut, grated, or milled) or chewed drug products. FDA recommends an oral PK study be conducted on physically manipulated or chewed products if the summary in section 9.2 of the RLD labeling indicates that FDA has concluded that the product has properties that are expected to deter abuse by the oral route (i.e., Drug X is expected “to reduce . . . oral abuse when chewed.”) or FDA otherwise recommends such a study in product-specific guidance.

FDA는 예비 ANDA 신청자가 T 제품과 R 제품 각각의 취약점을 평가하여 남용 억제 효과 비교에 활용할 수 있도록, 먼저 부록 1에 설명한 대로 비교 추출성 시험을 수행할 것을 권고한다. 예비 ANDA 신청자가 PK 시험을 수행하는 경우, 그 시험은 물리적으로 조작하거나 씹은 상태에서 경구 투여한 T 제품과 R 제품의 흡수 속도와 정도를 비교하여야 한다. PK 시험에 쓸 함량은 R 제품의 남용 억제 효과 평가에 사용한 함량에 근거하여 선택하여야 한다. 오피오이드 원료의약품의 경구 흡수 속도와 정도에 대한 T/R 비의 95% 신뢰구간 상한이 125% 미만이면 T 제품은 시험에 합격한다. 작용제/길항제 복합 제품의 경우, 길항제의 경구 흡수 속도와 정도에 대한 T/R 비의 95% 신뢰구간 하한이 80%를 넘으면 T 제품은 시험에 합격한다.

FDA recommends a potential ANDA applicant first conduct comparative extractability studies as described in Appendix 1 to assess the particular vulnerabilities of the T and R products to inform the comparison of their abuse deterrence. If the potential ANDA applicant conducts a PK study, the study should compare the rate and extent of absorption of orally administered T and R products that are physically manipulated or chewed. The strength(s) selected for the PK study should be based on the strength(s) used to evaluate the R product’s abuse deterrence. If the upper 95 percent confidence bound of the T/R ratio for the rate and extent of oral absorption of the opioid drug substance is less than 125 percent, then T product passes the test. For agonist/antagonist combination products, T product passes the test if the lower 95 percent confidence bound of the T/R ratio for the rate and extent of oral absorption of the antagonist is greater than 80 percent.

VII.A항은 경구 PK 시험 수행에 관한 일반 권고를 설명한다. 또는 시험관내 시험 방법과 자료가 경구 투여한 T 제품과 R 제품의 흡수 속도와 정도를 비교하여 경구 경로에서 T 제품의 남용 억제 효과가 R 제품보다 낮지 않은지 평가하기에 적절하다면, 예비 ANDA 신청자는 그 시험관내 시험 자료에 근거할 수 있다.

Section VII.A. outlines general recommendations for conducting oral PK studies. Alternatively, the potential ANDA applicant may rely on data from in vitro testing if such methods and data are adequate to compare the rate and extent of absorption of orally administered T and R products to evaluate whether T product is no less abuse deterrent than R product for the oral route.

주사에 의한 남용은 보통 원형 그대로이거나 물리적으로 조작한(예: 자르기, 갈기, 분쇄) 오피오이드 의약품에서 실온과 고온의 소량의 물로 오피오이드 원료의약품을 추출한 뒤 주사기로 주사하는 것이다. 비경구 경로의 남용 억제 효과를 평가하려면, 예비 ANDA 신청자는 사용한 용매를 사람에게 비경구 투여할 수 있는지 또는 재용해를 위해 증발시킬 수 있는지를 평가한 뒤, 주사에 쓸 수 있는 오피오이드 원료의약품의 양을 측정하여야 한다. 그 양은 물과 같은 용매 중 오피오이드 원료의약품의 농도(추출성), 주사기로 빨아들일 수 있는 부피, 주사기 바늘로 밀어낼 수 있는 부피(주사기 흡인성)로 정해진다.

Abuse by injection usually involves extraction of opioid drug substance from intact or physically manipulated (e.g., cut, grated, or milled) opioid drug products at RT and ET in small volumes of water followed by injection using a syringe. To evaluate abuse deterrence for the parenteral route, a potential ANDA applicant should measure the amount of opioid drug substance available for injection after evaluating whether or not the solvent used can be parenterally administered in humans or evaporated for reconstitution. The amount is determined by the opioid drug substance concentration in a solvent such as water (extractability), the volume that can be drawn into a syringe, and the volume that can be expelled from the syringe’s needle (syringeability).

예비 ANDA 신청자는 비교 추출성 시험과 주사기 흡인성 시험을 원형 그대로인 의약품과 물리적으로 조작한(예: 자르기, 갈기, 분쇄) 의약품으로 수행하여야 함에 유의하여야 한다. 비경구 남용 경로에서 T 제품의 남용 억제 효과가 R 제품보다 낮지 않은지 평가하려면, 아래에 설명한 대로 적용되는 각 시험 조건에서 원형 그대로인 T 제품과 물리적으로 조작한 T 제품을 각각 원형 그대로인 R 제품과 물리적으로 조작한 R 제품과 비교하여야 한다.

The potential ANDA applicant should note that comparative extractability and syringeability testing should be conducted with intact and physically manipulated (e.g., cut, grated, or milled) drug products. To evaluate whether T product is no less abuse deterrent than R product for the parenteral route of abuse, the intact and physically manipulated T products should be compared with intact and physically manipulated R products, respectively, under each applicable study condition, as described below.

주사에 의한 남용과 관련된 남용 억제 효과 평가에 의미 있다고 보는 지표는 오피오이드 원료의약품 추출률이며, 다음과 같이 구한다: (CONC*V/R 제품의 표시 함량) *100, 여기서 CONC는 주사기 바늘로 밀어낼 수 있는 시료 중 오피오이드 원료의약품의 농도이고 V는 밀어낸 용액의 부피이다. R 제품이 작용제/길항제 복합 제품이면, 작용제와 길항제의 오피오이드 원료의약품 추출률의 비를 구하여야 한다.

The measure considered meaningful for evaluating the abuse deterrence relevant to abuse by injection is the percent of opioid drug substance extraction determined as follows: (CONC*V/labeled strength of the R product) *100, where CONC is the concentration of opioid drug substance in the sample that can be expelled from the syringe needle, and V is the volume of the solution expelled. If R product is an agonist/antagonist combination, the ratio of the percent of opioid drug substance extraction of agonist to antagonist should be determined.

어느 단계에서 240 mL 용매로 30분 동안 R 제품의 오피오이드 원료의약품 최대 추출률이 50% 이상이거나, T 제품이 모든 단계의 대용량(240 mL) 추출 시험에 합격하면(그림 5), 원형 그대로인 T 제품·R 제품과 조작한 T 제품·R 제품에 대해 그림 6에 설명한 대로 관련 단계의 각 용매 소량(10 mL)으로 주사기 흡인성 시험을 수행하여야 한다. 대용량 용매로 R 제품에서 오피오이드 원료의약품을 추출할 수 있으면, 예비 신청자는 같은 용매 소량으로 비교 주사기 흡인성 시험을 수행하여야 한다. 일반적으로 FDA는 T 제품과 R 제품 각각 한 단위로 주사기 흡인성 시험을 수행할 것을 권고한다.

Syringeability testing should be conducted on the intact and manipulated T and R products in a small volume (10 mL) of each of the solvents in the relevant tier as described in Figure 6 if the maximum extraction of opioid drug substance from R product in 240 mL of solvent is equal or more than 50 percent in 30 minutes in a tier or T product successfully passes the large volume (240 mL) extraction study in all tiers (Figure 5). If the opioid drug substance can be extracted from R product in a large volume of solvent, the potential applicant should conduct comparative syringeability testing in a small volume of the same solvent. In general, FDA recommends conducting syringeability testing using a single unit of each T product and R product.

한 단위 주사기 흡인성 시험으로 R 제품의 주사기 흡인성을 정확하게 특성분석할 수 없으면, 예비 ANDA 신청자는 여러 단위 주사기 흡인성 시험을 수행하고, 주사기 흡인성 시험에 사용한 정제나 캡슐의 수가 T 제품과 R 제품의 주사기 흡인성 비교를 충분히 판별할 수 있음을 입증하여야 한다.

If single-unit syringeability testing cannot accurately characterize the syringeability of R product, the potential ANDA applicant should conduct multiple-unit syringeability tests and justify that the number of tablets or capsules used in syringeability tests can sufficiently discriminate the comparative syringeability of T and R products.

부록 1은 경구용 고형 오피오이드 의약품을 물리적으로 조작하는 몇 가지 방법을 설명한다. 남용자가 사용할 가능성이 있는 조작마다, VIII항에 설명한 대로 T 제품과 R 제품을 통계적으로 비교하여야 한다.

Appendix 1 describes some of the ways in which solid oral opioid drug products can be physically manipulated. For each manipulation likely to be used by abusers, T and R products should be statistically compared, as described in section VIII.

물리적 조작(예: 자르기, 갈기, 분쇄) 후에는 다음 범위의 시험 조건에서 주사기 흡인성을 추가로 시험할 것을 권고한다: 그 단계에서 사용한 용매, 부피 10 mL, 온도 실온 또는 고온, 시간 5~60분, 바늘 굵기 21게이지 또는 그보다 가는 것. 추출 시간, 주사기 흡인 시간, 바늘 게이지 번호, 입자 여과 여부를 포함한 시험 조건을 ANDA에 명시하여야 한다.

Following physical manipulation (e.g., cutting, grating, or milling), further testing of syringeability is recommended under the following range of study conditions: solvents used in the tier, volume 10 mL, temperature RT or ET, duration 5 to 60 minutes, and needle gauge 21 or finer. The study conditions, including extraction time, syringing time, needle gauge number, and filtering of particles, should be specified in the ANDA.

용매 평가. 용매를 사람에게 비경구 투여할 수 없거나 재용해를 위해 증발시킬 수 없으면, 그 용매로는 T 제품과 R 제품의 비교 주사기 흡인성 시험이 필요하지 않다. 용매를 사람에게 투여할 수 있거나 재용해를 위해 증발시킬 수 있으면, 예비 ANDA 신청자는 T 제품과 R 제품을 비교하여야 한다.

Evaluate solvents. If the solvent cannot be parenterally administered in humans or evaporated for reconstitution, no comparative syringeability testing of T product to R product is needed using that solvent. If the solvent can be administered in humans or evaporated for reconstitution, the potential ANDA applicant should compare T and R products.

T 제품과 R 제품 비교. 예비 ANDA 신청자는 원형 그대로인 T 제품과 조작한 T 제품을 시험하여, T 제품의 남용 억제 효과를 각각 원형 그대로인 R 제품과 조작한 R 제품과 비교하여야 한다. 그다음 T 제품의 오피오이드 원료의약품 최대 추출률을 평가하여 30분 동안 R에 절대값 10%를 더한 값 이상인지 판단하여야 한다.

Compare T and R products. The potential ANDA applicant should test the intact and manipulated T product and compare the abuse deterrence of T product to intact and manipulated R product, respectively. Then, the maximum percent of opioid drug substance extracted from T product should be evaluated to determine whether it is greater than or equal to R plus an absolute 10 percent in 30 minutes.

그림 6은 위에서 설명한, 주사에 의한 남용에 대한 오피오이드의 주사기 흡인성 평가 단계 기반 접근법을 나타낸다.

Figure 6 illustrates the tier-based approach for evaluating the syringeability of opioids for abuse by injection, as described above.

코 흡입(insufflation)에 의한 남용은 일반적으로 조작한 경구용 고형 오피오이드 의약품을 코로 들이마시는 것이다. 코 흡입을 억제하는 알려진 접근법에는 남용 제품의 생체이용률을 낮추는 것과 인체 남용 가능성(예: 선호도나 재복용 의향)을 낮추는 것이 있다. 따라서 비강 남용 경로의 남용 억제 효과를 평가하려면, 예비 ANDA 신청자는 T 제품의 생체이용률 감소 및/또는 인체 남용 가능성 감소를 시험하여야 한다.

Abuse by insufflation generally involves the snorting of manipulated solid oral opioid drug products. The known approaches to deterring insufflation include reducing bioavailability and reducing human abuse potential (e.g., likability or take-drug-again) of the abused product. Thus, to evaluate abuse deterrence for the nasal route of abuse, a potential ANDA applicant should test T product for reduced bioavailability and/or reduced human abuse potential.

생체이용률 감소의 시험관내 평가에 의미 있다고 보는 지표는 코 흡입에 쓸 수 있는 미세 입자(<500마이크로미터(µm))의 질량 백분율이다.

The measure considered meaningful for in vitro evaluation of reduced bioavailability is the mass percent of fine particles (<500 micrometers (µm)) available for insufflation.

코 흡입에 쓸 수 있는 오피오이드 원료의약품을 줄이는 방법으로는, 제제에 경도를 부여하여 조작하기 어렵게 하거나, 조작한 제품에서 오피오이드 원료의약품의 방출 속도를 늦추거나, 의약품의 크기를 키워 조작한 분말의 양을 늘림으로써 코로 흡입될 오피오이드 원료의약품의 양을 비례적으로 줄이는 첨가제를 넣는 것이 있다.

Reducing the opioid drug substance available for insufflation may be accomplished by inclusion of excipients that impart hardness to the formulation and make it difficult to manipulate, retard the rate of release of the opioid drug substance from the manipulated product, or increase the size of the drug product, thereby increasing the amount of manipulated powder and proportionally decreasing the amount of opioid drug substance to be insufflated.

결과적으로, 조작한 T 제품과 R 제품을 코로 흡입한 뒤 이용 가능한 오피오이드 원료의약품의 양은 의약품 조작의 용이성, 코 흡입에 쓸 수 있는 조작 제품의 양, 조작에 필요한 노력의 정도, 조작한 제품에서 오피오이드 원료의약품이 방출되는 속도 등을 포함하되 이에 한정되지 않는 여러 요인에 따라 달라진다. 그러므로 제품의 생체이용률 평가에는 코 흡입에 쓸 수 있는 입자의 크기와 양을 측정하는 것과, 조작한 T 제품과 R 제품을 비강 투여한 뒤의 흡수 속도와 정도를 측정하는 것이 포함된다.

Consequently, the amount of opioid drug substance available following insufflation of manipulated T and R products is a function of several factors, including, but not limited to, the ease of manipulation of the drug product, the amount of manipulated product available for insufflation, the degree of effort needed for manipulation, and the rate of release of opioid drug substance from the manipulated product. Therefore, evaluation of a product’s bioavailability includes measuring the size and amount of particles available for insufflation and measuring the rate and extent of absorption of manipulated T and R products following nasal administration.

비강 경로로 남용될 때 오피오이드 원료의약품의 생체이용률을 평가하는 비교 시험의 단계 기반 접근법은 1단계의 시험관내 시험에서 2단계의 PK 시험으로 점점 더 복잡한 시험으로 나아가는 데 근거한다. 예비 ANDA 신청자는 대안 시험관내 평가 방법이 코 흡입 후 조작한 오피오이드 의약품의 PK 거동과 성능에 대해 신뢰할 수 있고 예측력 있는 정보를 제공한다면, PK 시험을 하지 않기 위하여 T 제품의 남용 억제 효과를 평가하는 그러한 방법을 제안할 수 있다.

The tier-based approach to the comparative studies for evaluating bioavailability of opioid drug substance when abused through the nasal route is based on the progressively more complex studies moving from in vitro studies in Tier 1 to a PK study in Tier 2. The potential ANDA applicant can propose alternative in vitro evaluation methods to assess the abuse deterrence of T products to avoid conducting a PK study if the methods provide reliable and predictive information on the PK behavior and performance of manipulated opioid drug products following insufflation.

시험 조건 찾기. 부록 1은 경구용 고형 오피오이드 의약품을 물리적으로 조작하는 몇 가지 방법을 설명한다. T 제품과 R 제품을 (열 전처리 유무와 관계없이) 5분 동안 조작한 뒤에도 미세 입자(<500 µm)로 분쇄할 수 없으면, 부수기, 망치질, 열 전처리 후 갈기와 같은 대안 접근법으로 500 µm 미만 크기의 입자를 만들 수 있다.

Identify study condition. Appendix 1 describes some of the ways in which solid oral opioid drug products can be physically manipulated. If T and R products cannot be pulverized into fine particles (<500 µm) after 5 minutes of manipulation (with or without thermal pretreatment), alternative approaches such as crushing, hammering, or grating after thermal pretreatment can be used to generate particles of size less than 500 µm.

T 제품 평가. T 제품의 미세 입자(<500 µm) 질량 백분율이 10% 이하이면, T 제품은 코 흡입에 적합하지 않은 것으로 본다. T 제품과 R 제품의 비교 시험은 필요하지 않다. 그렇지 않으면 예비 신청자는 R 제품을 평가하여야 한다.

Evaluate T product. If the mass percent of fine particles (<500 µm) of T product is less than or equal to 10 percent, then T product is deemed unsuitable for insufflation. No comparative testing of T product to R product is needed. Otherwise, the potential applicant should evaluate R product.

R 제품 평가. R 제품은 같은 조작 조건으로 조작한다. R 제품의 미세 입자(<500 µm) 질량 백분율이 10% 이하이면, 코 흡입에 대하여 R 제품이 T 제품보다 물리적 조작에 대한 저항성이 더 큰 것으로 본다. R 제품의 미세 입자(<500 µm) 질량 백분율이 10%를 넘으면 2단계로 시험을 진행하여야 한다.

Evaluate R product. R product is manipulated under the same manipulation condition. If the mass percent of fine particles (<500 µm) of R product is less than or equal to 10 percent, then R product is deemed more resistant to physical manipulation than T product for insufflation. If the mass percent of fine particles (<500 µm) of R product is greater than 10 percent, testing should proceed to Tier 2.

T 제품과 R 제품 모두 미세 입자(<500 µm) 질량 백분율이 10%를 넘는 미세 입자로 조작될 수 있으면, FDA는 일반적으로 제안하는 제네릭 의약품이 비강 경로의 남용을 억제하는지 평가하기 위하여 비교 PK 시험(2단계)을 수행할 것을 권고한다. 예외가 있으면 개별 품목 가이던스에서 제시할 것이다.

If both T and R products can be manipulated into fine particles with the mass percent of fine particles (<500 µm) being greater than 10 percent, FDA generally recommends conducting a comparative PK study (Tier 2) to evaluate whether a proposed generic drug deters abuse by the nasal route. Any exceptions would be provided in product-specific guidance.

조작 조건 찾기. 사람 코 흡입 PK 시험에 안전하고 견딜 만하다고 보는 입자 크기 범위(즉, D10>100 µm, D90<1000 µm)에 이르도록 T 제품의 물리적 조작 방법을 찾아야 한다. 비교 비강 PK 시험을 수행하려면, R 제품을 같거나 더 적은 에너지 투입량으로 같은 입자 크기 범위로 조작하여야 한다. 예비 ANDA 신청자는 비강 PK 시험에 사용하는, 물리적으로 조작한 T 제품과 R 제품의 입자 크기 분포를 적절한 절차로 특성분석하여야 한다.

Identify manipulation condition. Approaches to physical manipulation of T product should be identified to achieve a particle size range that is considered safe and tolerable for human insufflation PK studies (i.e., D10>100 µm and D90<1000 µm). To conduct a comparative nasal PK study, R product should be manipulated into the same particle size range using an equal or lesser amount of energy input. A potential ANDA applicant should characterize the particle size distribution of physically manipulated T and R products used in a nasal PK study using an appropriate procedure.

T 제품과 R 제품 비교. VII.A항에서 FDA는 비강 PK 시험 수행에 관한 일반 권고를 제공한다. PK 시험에 쓸 함량은 R 제품의 남용 억제 효과 평가에 사용한 함량에 근거하여 선택하여야 한다. 코로 흡입한 오피오이드 원료의약품의 흡수 속도와 정도에 대한 T/R 비의 95% 신뢰구간 상한이 125% 미만이면 T 제품은 시험에 합격한다. 또한 작용제/길항제 복합 제품의 경우, 코로 흡입한 길항제의 흡수 속도와 정도에 대한 T/R 비의 95% 신뢰구간 하한이 80%를 넘으면 T 제품은 시험에 합격한다. 그렇지 않으면 T 제품은 R 제품보다 남용 억제 효과가 낮은 것으로 본다.

Compare T and R products. In section VII.A., FDA provides general recommendations for conducting nasal PK studies. The strength(s) selected for a PK study should be based on the strength(s) used to evaluate R product’s abuse deterrence. If the upper 95 percent confidence bound of the T/R ratio for the rate and extent of absorption of the insufflated opioid drug substance is less than 125 percent, then T product passes the test. In addition, for agonist/antagonist combination products, T product passes the test if the lower 95 percent confidence bound of the T/R ratio for the rate and extent of absorption of the insufflated antagonist is greater than 80 percent. Otherwise, T product is considered to be less abuse deterrent than R product.

방금 설명한, 비강 생체이용률에 대한 제품 시험의 단계 기반 접근법은 그림 7에 나타냈다.

The tier-based approach to testing products for nasal bioavailability, as just described, is illustrated in Figure 7.

비강 경로의 남용 억제는 제형을 조작하여 코로 흡입했을 때 불쾌한 효과를 내는 첨가제를 넣어서도 이룰 수 있다. 혐오제(aversive agent)라 부르는 이러한 첨가제(예: 라우릴황산나트륨)는 비점막 자극을 일으키는 것으로 알려져 있다. R 제품에 알려진 혐오제가 들어 있으면, FDA는 개별 품목 가이던스에서 예비 신청자에게 인체 남용 가능성(예: 재복용 의향)을 평가하도록 권고할 수 있다.

Abuse deterrence by the nasal route may also be accomplished by addition of excipients that produce an unpleasant effect if the dosage form is manipulated and insufflated. These excipients (e.g., sodium lauryl sulfate), referred to as aversive agents, are known to cause nasal mucosal irritation. In product-specific guidance, FDA may recommend a potential applicant evaluate human abuse potential (e.g., willingness to take the drug again) if R product contains a known aversive agent.

R 제품 평가. R 제품의 제제에 알려진 혐오제가 들어 있지 않으면, T 제품과 R 제품의 비교 인체 남용 가능성 시험은 필요하지 않다. R 제품에 알려진 혐오제가 들어 있으면, 예비 신청자는 T 제품을 평가하여야 한다.

Evaluate R product. If R product does not contain a known aversive agent in its formulation, then no comparative human abuse potential testing of T and R products is needed. If R product contains a known aversive agent, the potential applicant should evaluate T product.

T 제품 평가. T 제품에 R 제품과 다른 혐오제가 들어 있으면, 예비 신청자는 R 제품과 비교한 T 제품의 인체 남용 가능성(예: 재복용 의향)을 판단하기 위하여 비교 약력학(PD) 시험을 수행하여야 한다. T 제품에 R 제품과 같은 혐오제가 들어 있으면, 예비 신청자는 조작한 T 제품과 R 제품에 대해 국소 혐오 부위에서의 혐오제 이용 가능성을 비교하여야 한다.

Evaluate T product. If T product contains a different aversive agent than R product, the potential applicant should conduct a comparative pharmacodynamics (PD) study to determine the human abuse potential (e.g., willingness to take the drug again) of T product in comparison to R product. If T product contains the same aversive agent as R product, the potential applicant should compare availability of the aversive agent at the local sites of aversion for manipulated T and R products.

같은 혐오제를 지닌 T 제품과 R 제품 비교. T 제품에 같은 혐오제가 들어 있고 국소 혐오 부위에서 T 제품의 혐오제 이용 가능성이 R보다 낮지 않으면, T 제품은 R 제품과 비슷한 남용 억제 효과를 지닌 것으로 보며 추가 시험은 필요하지 않다. 국소 혐오 부위에서의 혐오제 이용 가능성은 T 제품과 R 제품 간 제제의 정성적(Q1)·정량적(Q2) 동일성, 동등한 성능을 입증하는 시험관내 방법, 혐오제의 전신 노출을 측정하는 PK 시험 등을 포함하되 이에 한정되지 않는 증거에 근거할 수 있다. 예비 ANDA 신청자는 대안 시험이 국소 혐오 부위에서 T 제품과 R 제품의 혐오제 이용 가능성을 정확하고 민감하게 비교할 수 있다는 타당성 근거를 제시할 수 있다면 그러한 대안 시험을 제안할 수 있다.

Compare T and R products with same aversive agent. If T product contains the same aversive agent and the availability of the aversive agent in T product at the local sites of aversion is not less than that of R, T product is considered to have similar abuse deterrence as R product and no further testing is needed. The availability of an aversive agent at the local sites of aversion could be based on evidence including, but not limited to, qualitative (Q1) and quantitative (Q2) formulation sameness between T and R products, in vitro methods that demonstrate equivalent performance, and PK studies to measure systemic exposure of the aversive agent. The potential ANDA applicant may propose alternative studies if the applicant can provide justification that such study allows for accurate and sensitive comparison of availability of the aversive agent at the local sites of aversion between T and R products.

위의 접근법으로 국소 혐오 부위에서 T 제품의 혐오제 이용 가능성이 R 제품보다 낮지 않음을 확인할 수 없으면, 예비 ANDA 신청자는 R 제품과 비교한 T 제품의 인체 남용 가능성을 판단하기 위하여 비교 PD 시험을 수행하여야 한다. 예비 ANDA 신청자는 시험을 수행하기 전에 시험 설계를 FDA와 협의하여야 한다.

If the above approaches cannot confirm that the availability of the aversive agent of T product is not less than that of R product at the local sites of aversion, the potential ANDA applicant should conduct a comparative PD study to determine the human abuse potential of T product in comparison to R product. The potential ANDA applicant should discuss the study design with the Agency before conducting the study.

T 제품과 R 제품의 인체 남용 가능성 비교를 위해 제안하는 시험은 그림 8에 나타냈다.

The proposed testing for comparison of T and R products’ human abuse potential is illustrated in Figure 8.

흡연에 의한 남용은 오피오이드의 유효성분을 염 또는 유리염기 형태로 점화한 뒤 승화시키는 것이다. 흡입 경로의 남용 억제 효과를 평가하려면, 예비 ANDA 신청자는 원형 그대로인 의약품과 조작한 의약품에 대해 승화된 오피오이드 염 또는 유리염기의 양을 구하여야 한다.

Abuse by smoking involves the sublimation of the active ingredient in an opioid, in its salt or free-base form, following ignition. To evaluate abuse deterrence for the inhalation route, a potential ANDA applicant should determine the amount of sublimated opioid salt or free base for intact and manipulated drug product.

흡연에 의한 남용 평가에 사용하는 지표는 오피오이드 승화율이며 다음과 같이 계산한다: (승화량/R 제품의 표시 함량)* 100, 여기서 승화량은 제품을 점화한 뒤 흡연에 이용할 수 있는 약물의 양이다. R 제품이 작용제/길항제 복합 제품이면, 작용제와 길항제 승화율의 비를 구하여야 한다.

The measure used to evaluate abuse by smoking is the percent of opioid sublimation calculated as: (sublimed amount/labeled strength of the R product)* 100, where the sublimated amount is the amount of drug available for smoking following ignition of the product. If R product is an agonist/antagonist combination product, the ratio of sublimation percent of agonist and antagonist should be determined.

부록 1은 경구용 고형 오피오이드 의약품을 물리적으로 조작하는 몇 가지 방법을 설명한다. 예비 ANDA 신청자는 가정용 커피 그라인더나 그 밖의 가정용 분쇄 기구를 사용하여야 한다. 흡연 시험은 원형 그대로인 T 제품·R 제품과 조작한 T 제품·R 제품에 대해 서로 다른 세 온도에서 수행하여야 한다. 선택한 온도는 200°C~300°C 범위 안이어야 하며, 시간은 2~15분이다.

Appendix 1 describes some of the ways in which solid oral opioid drug products can be physically manipulated. The potential ANDA applicant should use a household coffee grinder or other household milling appliance. The smoking test should be conducted on intact and manipulated T and R products at three different temperatures. The selected temperatures should fall within the range of 200°C to 300°C for 2 to 15 minutes.

비교 승화의 단계 기반 접근법은 흡연용으로 제품을 준비하는 방법을 달리하는 데 근거하며, 1단계의 원형 그대로인 제품과 조작한 제품의 직접 승화에서 시작하여, 2단계의 원형 그대로인 제품과 조작한 제품에서 오피오이드 원료의약품을 유리염기로 만든 뒤 그 유리염기를 승화시키는 것으로 나아간다(표 2).

The tier-based approach to comparative sublimation is based on using different methods to prepare the product for smoking, starting with direct sublimation of the intact and manipulated product in Tier 1, to freebasing the opioid drug substance from the intact and manipulated product prior to sublimation of the free base in Tier 2 (Table 2).

시험 조건 찾기. 부록 1은 경구용 고형 오피오이드 의약품을 물리적으로 조작하는 몇 가지 방법을 설명한다. 5분 동안 조작을 시도한 뒤에도 T 제품이나 R 제품을 1 mm 미만의 입자로 만들 수 없으면, 부수기나 열 전처리 후 갈기와 같은 대안 접근법으로 1 mm 미만 크기의 입자를 만들 수 있다.

Identify study condition. Appendix 1 describes some of the ways in which solid oral opioid drug products can be physically manipulated. If T or R product cannot be manipulated to generate particles of less than 1 mm after attempted manipulation for 5 minutes, alternate approaches such as crushing or grating after thermal pretreatment can be used to generate particles of size less than 1 mm.

T 제품과 R 제품 평가. 원형 그대로인 R 제품과 조작한 R 제품을 200°C~300°C 사이의 서로 다른 세 온도(선택한 온도는 200°C~300°C 범위 안이어야 한다)에서 2~15분 가열하여 오피오이드 승화율을 구한다. 같은 조건과 온도로 원형 그대로인 T 제품과 조작한 T 제품의 오피오이드 승화율을 구한다.

Evaluate T and R products. Determine the percent of opioid sublimation of intact and manipulated R product by heating at three different temperatures between 200°C and 300°C (selected temperatures should fall within the range of 200°C to 300°C) for 2 to 15 minutes. Using the same conditions and temperatures, determine the percent of opioid sublimation of intact and manipulated T product.

T 제품과 R 제품 비교. T 제품과 R 제품의 남용 억제 효과를 통계적으로 비교한다. T의 오피오이드 승화율이 R보다 크면, T 제품은 R 제품보다 남용 억제 효과가 낮다. T의 오피오이드 승화율이 R 이하이고 시험한 오피오이드 의약품이 염이 아니면, T 제품의 남용 억제 효과는 R보다 낮지 않으며 T 제품과 R 제품의 추가 비교 시험은 필요하지 않다. T의 오피오이드 승화율이 R 이하이고 오피오이드 의약품이 염이면, T 제품의 남용 억제 효과를 2단계에서 추가로 시험하여야 한다.

Compare T and R products. Statistically compare the abuse deterrence of T and R products. If the percent of opioid sublimation of T is greater than R, then T product is less abuse deterrent than R product. If the percent of opioid sublimation of T is less than or equal to R and the opioid drug product tested is not a salt, T product is no less abuse deterrent than R and no further comparative testing of T product to R product is needed. If the percent of opioid sublimation of T is less than or equal to R and the opioid drug product is a salt, the abuse deterrence of T product should be tested further in Tier 2.

시험 조건 찾기. 가정용 시약(예: 베이킹소다)으로 원형 그대로인 T 제품·R 제품과 조작한 T 제품·R 제품의 오피오이드 염을 침전된 유리염기 오피오이드로 전환한다. T 제품과 R 제품에서 얻은 혼합물을 서로 다른 세 온도(선택한 온도는 200°C~300°C 범위 안이어야 한다)에서 2~15분 건조한다.

Identify study condition. Convert the opioid salt in intact and manipulated T and R products to precipitated free-base opioid with a household reagent (e.g., baking soda). Dry the resulting mixtures obtained from T and R products at three different temperatures (selected temperatures should fall within the range of 200°C to 300°C) for 2 to 15 minutes.

T 제품과 R 제품 평가. 유리염기로 전환한 뒤 R 제품의 오피오이드 승화율을 구한다. 같은 조건과 온도로 T 제품의 오피오이드 승화율을 구한다.

Evaluate T and R products. Determine the percent of opioid sublimation of the R product after conversion to a free base. Using the same conditions and temperatures, determine the percent of opioid sublimation of T product.

T 제품과 R 제품 비교. T 제품과 R 제품의 남용 억제 효과를 통계적으로 비교한다. T의 오피오이드 승화율이 R보다 크면, T 제품은 R 제품보다 남용 억제 효과가 낮다. T의 오피오이드 승화율이 R 이하이면, T 제품의 남용 억제 효과는 R 제품보다 낮지 않다.

Compare T and R products. Statistically compare the abuse deterrence of T and R products. If the percent of opioid sublimation of T is greater than R, T product is less abuse deterrent than R product. If the percent of opioid sublimation of T is less than or equal to R, T product is no less abuse deterrent than R product.

그림 9와 표 2는 위에서 설명한, 흡연에 의한 남용에 대한 오피오이드 원료의약품의 승화 평가 단계 기반 접근법을 나타낸다.

Figure 9 and Table 2 illustrate the tier-based approach for evaluating the sublimation of opioid drug substance for abuse by smoking, as described above.