이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 신약 허가신청(NDA)으로 제출될 식물성 의약품(botanical drug)의 적절한 개발 계획에 관한 의약품평가연구센터(CDER)의 현재 견해와, 식물성 의약품의 향후 NDA 제출을 뒷받침하기 위한 임상시험계획(IND) 제출에 관한 구체적 권고를 기술한다. 또한 이 가이던스는 식물성 의약품에 대한 일반의약품(OTC) 모노그래프 제도에 관한 일반 정보를 제공한다. 이 가이던스는 생물의약품 허가신청(BLA)으로 판매될 식물성 의약품에 특화된 권고를 제공하려는 것은 아니지만, 이 가이던스에 기술된 많은 과학적 원칙은 그러한 제품에도 적용될 수 있다.

This guidance describes the Center for Drug Evaluation and Research’s (CDER’s) current thinking on appropriate development plans for botanical drugs to be submitted in new drug applications (NDAs) and specific recommendations on submitting investigational new drug applications (INDs) in support of future NDA submissions for botanical drugs. In addition, this guidance provides general information on the over-the-counter (OTC) drug monograph system for botanical drugs. Although this guidance does not intend to provide recommendations specific to botanical drugs to be marketed under biologics license applications (BLAs), many scientific principles described in this guidance may also apply to these products.

이 가이던스는 식물성 의약품의 고유한 특성 때문에 FDA가 비식물성 의약품(합성, 반합성 또는 그 밖에 고도로 정제되거나 화학적으로 변형된 의약품으로, 미생물 유래 항생제를 포함한다)에 적용하는 것과 다른 규제 정책을 적용하는 것이 적절하다고 보는 몇 가지 분야를 구체적으로 논의한다. 이 가이던스는 식물성 의약품에 고유한 고려사항에 초점을 두므로, 식물성 의약품과 비식물성 의약품 모두에 적용되는 정책과 권고는 일반적으로 이 문서에서 다루지 않는다. 해당 정보는 다른 FDA 가이던스 문서를 참조하여야 한다.

This guidance specifically discusses several areas in which, due to the unique nature of botanical drugs, the Agency finds it appropriate to apply regulatory policies that differ from those applied to nonbotanical drugs, such as synthetic, semi-synthetic, or otherwise highly purified or chemically modified drugs, including antibiotics derived from microorganisms. Because this guidance focuses on considerations unique to botanical drugs, policies and recommendations applicable to both botanical and nonbotanical drugs are generally not covered in this document; readers should refer to other FDA guidance documents for appropriate information.

이 가이던스는 2004년 6월 발행된 산업계 가이던스 「Botanical Drug Products」를 대체한다.² 식물성 의약품 개발에 대한 전반적 접근 방법은 그 이후 바뀌지 않았다. 다만 식물성 의약품에 대한 이해가 깊어지고 이들 의약품의 NDA와 IND를 심사하며 얻은 경험을 바탕으로, 구체적 권고를 수정하고 식물성 의약품의 후기 개발과 NDA 제출을 더 잘 다루기 위한 새 항을 추가하였다.

This guidance replaces the Guidance for Industry on Botanical Drug Products issued in June 2004.² The general approach to botanical drug development has remained unchanged since that time; however, based on improved understanding of botanical drugs and experience acquired in the reviews of NDAs and INDs for these drugs, specific recommendations have been modified and new sections have been added to better address late-phase development and NDA submission for botanical drugs.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 기술하며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 문서에서 식물성 제품(botanicals)이란 식물 재료, 조류, 육안으로 보이는 크기의 균류(macroscopic fungi) 및 이들의 조합을 포함하는 제품을 말한다. 다음은 포함하지 않는다.

For the purposes of this document, the term botanicals means products that include plant materials, algae, macroscopic fungi, and combinations thereof. It does not include:

식물 재료가 전통적인 재배 또는 육종 기법에서 유래했거나(예: 유전적으로 변형되지 않음), 식물성 원료의 발효가 여러 활성 성분으로 이루어진 천연 혼합물인 제품을 생산하는 제조공정의 일부인 경우에는,³ 이 가이던스의 해당 조항이 적용된다.

If the botanical material is derived from traditional cultivation or breeding techniques (e.g., not genetically modified), or if fermentation of a botanical raw material is part of the manufacturing process to produce a product that is a natural mixture consisting of multiple active constituents,³ then appropriate provisions in this guidance will apply.

완제의약품이 식물성 원료의약품을 (1) 합성 또는 고도로 정제된 의약품이나 (2) 생명공학 유래 또는 그 밖의 천연 유래 의약품과 함께 함유하는 경우, 이 가이던스는 일반적으로 제품의 식물성 부분에 적용할 수 있다.

When a drug product contains a botanical drug substance in combination with either a (1) synthetic or highly purified drug or (2) biotechnology-derived or other naturally derived drug, this guidance can generally be applied to the botanical portion of the product.

식물성 제품은 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)에 따라 식품(식이보충제 포함), 의약품(생물학적 의약품 포함), 의료기기 또는 화장품으로 분류될 수 있다. 어떤 물품이 식품, 의약품, 의료기기 또는 화장품인지는 주로 그 의도된 용도에 따라 정해지지만,⁴ 일부 제품 유형은 다른 요인도 고려하여야 한다.⁵ 의도된 용도는 특히 제품의 표시기재(labeling), 광고, 유통을 둘러싼 정황 등으로 정해진다.⁶

A botanical product may be classified as a food (including a dietary supplement), drug (including a biological drug), medical device, or cosmetic under the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act). Whether an article is a food, drug, medical device, or cosmetic depends in large part on its intended use,⁴ though for some product types, other factors must also be considered.⁵ Intended use is established by, among other things, the product’s labeling, advertising, and the circumstances surrounding its distribution.⁶

질병의 진단, 치료, 경감 또는 처치에 사용할 목적의 식물성 제품은 FD&C법 201(g)(1)(B)항의 의약품 정의에 해당하며 의약품으로 규제를 받는다. 질병 예방을 목적으로 한 식물성 제품도 일반적으로 201(g)(1)(B)항의 의약품 정의에 해당하여 의약품으로 규제된다. 그러나 특정 상황에서는 의약품 정의에 해당하는 물품이라도 다른 규제 체계를 적용받는다. 예를 들어 일반 식품이나 식이보충제가 질병 위험 감소에 관한 건강강조표시를 하고 그 표시가 FD&C법 403(r)(1)(B)항(21 USC 343(r)(1)(B))에 따라 발행된 허용 규정에 맞게 이루어진 경우, 그 제품은 표시기재에 그러한 표시가 있다는 이유만으로 의약품으로 규제되지 않는다. 이 가이던스의 권고는 의약품으로 규제되는 식물성 제품에만 해당한다.

A botanical product intended for use in diagnosing, curing, mitigating, or treating disease would meet the definition of a drug under section 201(g)(1)(B) of the FD&C Act and would be subject to regulation as such. A botanical product intended to prevent disease would also generally meet the definition of a drug under section 201(g)(1)(B) and be regulated as a drug. Under certain circumstances, however, an article that meets the definition of a drug would nevertheless be subject to a different regulatory scheme. For example, when a conventional food or dietary supplement bears a health claim about reducing the risk of a disease and the claim is made in accordance with an authorizing regulation issued under section 403(r)(1)(B) of the FD&C Act (21 USC 343(r)(1)(B)), such a product would not be regulated as a drug solely because its labeling contains such a claim. The recommendations in this guidance are only for botanical products that are subject to regulation as drugs.

FD&C법 503(b)(1)항의 전문의약품 정의에 해당하지 않는 의약품은 모두 비처방 의약품 또는 OTC 의약품이다. 특정 OTC 적응증으로 상당한 기간 동안 상당한 규모로 판매된 식물성 의약품은 OTC 의약품 모노그래프 제도에서 검토 대상이 될 수 있다.⁷ 현재 몇몇 식물성 원료의약품(예: 차전자피(psyllium), 센나(senna))이 OTC 의약품 검토에 포함되어 있으며, 위치하젤(witch hazel)은 현재 OTC 의약품 모노그래프에 따라 판매되고 있다. OTC 의약품 모노그래프에 포함되려면 식물성 의약품은 21 CFR 330.10(a)(4)에 규정된 안전성·유효성 기준에 근거하여 일반적으로 안전하고 유효하다고 인정되어야 한다.

Any drug that does not fall within the definition of a prescription drug in section 503(b)(1) of the FD&C Act is a nonprescription or OTC drug. A botanical drug that has been marketed for a material time and to a material extent for a specific OTC indication may be eligible for consideration in the OTC drug monograph system.⁷ Currently, several botanical drug substances (e.g., psyllium and senna) are included in the OTC drug review, and witch hazel is currently marketed under an OTC drug monograph. To be included in an OTC drug monograph, a botanical drug must generally be recognized as safe and effective based on the standards for safety and effectiveness set forth in 21 CFR 330.10(a)(4).

식물성 원료의약품을 포함하도록 OTC 의약품 모노그래프 개정을 요청하려면 21 CFR 10.30 및 330.10(a)(12)에 따른 시민청원(citizen petition) 또는 21 CFR 330.14에 따른 시간·범위 신청(TEA, Time and Extent Application)으로 제출할 수 있다.⁸ OTC 의약품 모노그래프에 포함되려면 식물성 원료의약품은 확인, 함량, 품질, 순도 기준을 규정한 공식 미국약전·국민의약품집(USP-NF) 의약품 모노그래프에 수재되어 있어야 한다.⁹ 따라서 식물성 원료의약품을 OTC 의약품 모노그래프에 포함해 달라는 요청에는 해당 USP-NF 의약품 모노그래프의 참조를 포함하여야 한다.

A request to amend an OTC drug monograph to include a botanical drug substance may be submitted by a citizen petition in accordance with 21 CFR 10.30 and 330.10(a)(12) or a Time and Extent Application (TEA) in accordance with 21 CFR 330.14.⁸ To be included in an OTC drug monograph, a botanical drug substance must be recognized in an official United States Pharmacopeia and National Formulary (USP-NF) drug monograph that sets forth its standards of identity, strength, quality, and purity.⁹ Therefore, a request for a botanical drug substance to be included in an OTC drug monograph should include a reference to the applicable USP-NF drug monograph.

그러한 USP-NF 의약품 모노그래프가 없는 경우에는, 21 CFR 330.10(a)(2)에 기술된 바와 같이 공식 USP-NF 의약품 모노그래프로 수재될 항목에 넣을 기준안을 요청에 포함하여야 한다. 식물성 의약품의 복잡성을 고려하면 이 접근 방법에는 어려움이 따른다. 이해관계자(예: 식물성 의약품 제조업자)는 식물성 의약품 판매를 위한 OTC 의약품 모노그래프 접근 방법에 관한 추가 정보가 필요하면 CDER 신약실/의약품평가실 IV(Office of New Drugs/Office of Drug Evaluation IV)의 비처방의약품과(Division of Nonprescription Drug Products)에 연락하여야 한다.

In the absence of such a USP-NF drug monograph, the request should include a proposed standard for inclusion in an article to be recognized in an official USP-NF drug monograph, as described in 21 CFR 330.10(a)(2). Considering the complexity of botanical drugs, there are challenges to this approach. Interested parties (e.g., a botanical drug manufacturer) should contact the Division of Nonprescription Drug Products in CDER’s Office of New Drugs/Office of Drug Evaluation IV for additional information about the OTC drug monograph approach to marketing a botanical drug.

미국에서 신약을 판매하려는 자는 누구든지 NDA를 제출하고, 제안한 용도로 그 신약 완제의약품을 판매하기 전에 FDA 허가를 받아야 한다(FD&C법 201(p)항 및 505항 참조). FDA는 FD&C법 505항에 따라 제출된 신청에 근거하여 그러한 원료의약품을 함유한 완제의약품을 OTC 판매용으로 허가할 수 있다. 따라서 신청자는 FD&C법 505항에 따라 식물성 의약품을 전문의약품 또는 OTC 용도로 판매 허가를 신청할 수 있다.¹⁰

Any person who wishes to market a new drug in the United States must submit an NDA and obtain Agency approval prior to marketing the new drug product for the proposed use (see sections 201(p) and 505 of the FD&C Act). FDA may approve a drug product containing such a drug substance for OTC sale pursuant to an application submitted under section 505 of the FD&C Act. Accordingly, an applicant could seek marketing approval for a botanical drug under section 505 of the FD&C Act for either prescription or OTC use.¹⁰

식물성 의약품은 불균질한 성질을 띠고 그 활성 성분이 불확실할 수 있으므로, 식물성 의약품의 핵심 과제 중 하나는 판매되는 완제의약품 배치들의 치료 효과가 일관되도록 보장하는 것이다. 일반적으로 치료 일관성은 다음 고려사항을 포함하는 '증거의 총체(totality of the evidence)' 접근 방법으로 뒷받침할 수 있다.

Because of the heterogeneous nature of a botanical drug and possible uncertainty about its active constituents, one of the critical issues for botanical drugs is ensuring that the therapeutic effect for marketed drug product batches is consistent. In general, therapeutic consistency can be supported by a “totality of the evidence” approach, including the following considerations:

이 가이던스 VII항은 식물성 완제의약품의 치료 일관성을 뒷받침하는 정보 제출 방법을 포함한 NDA 제출 권고를 기술하고, 식물성 완제의약품의 시판 후 문제를 논의한다.

Section VII of this guidance describes recommendations for submitting NDAs, including instructions for submitting information to support therapeutic consistency for botanical drug products, and discusses post-marketing issues for botanical drug products.

식물성 의약품의 NDA 또는 OTC 모노그래프를 뒷받침할 정보를 마련하기 위해 이해관계자는 특히 임상시험을 수행하여 자료를 확보해야 할 수 있다.

To develop information to support either an NDA or an OTC monograph for a botanical drug, interested parties may need to develop data by, among other things, conducting clinical investigations.

FD&C법 505(i)항과 21 CFR 312는 의약품을 사람 시험대상자에게 투여하는 임상시험을 IND에 따라 수행하도록 요구한다(§ 312.2(b)에 따라 면제되는 경우는 제외). 제안된 시험이 IND 요건에서 면제되는지 판단하려면 의뢰자¹¹(또는 개별 연구자 주도 시험의 의뢰자 겸 연구자)는 「Guidance for Clinical Investigators, Sponsors, and Institutional Review Boards on Investigational New Drug Applications (INDs)— Determining Whether Human Research Studies Can Be Conducted Without an IND」를 참고하여야 한다.¹²

Section 505(i) of the FD&C Act and 21 CFR Part 312 require clinical investigations in which a drug is administered to human subjects to be conducted under an IND (unless exempt under § 312.2(b)). To determine whether a proposed study would be exempt from the IND requirements, a sponsor¹¹ (or sponsor-investigator of an individual investigator-initiated study) should consult the Guidance for Clinical Investigators, Sponsors, and Institutional Review Boards on Investigational New Drug Applications (INDs)— Determining Whether Human Research Studies Can Be Conducted Without an IND.¹²

의뢰자가 확신하지 못하는 경우, IND 규정이 적용되는지 해당 신약실(OND) 심사부에 연락하여 조언을 구할 것을 권고한다.

If a sponsor is uncertain, we recommend that the sponsor contact the appropriate Office of New Drugs (OND) review division for advice about whether the IND regulations apply.

식물성 의약품의 의뢰자는 IND 제출 또는 NDA를 위한 기존 정보의 적절성을 평가하고, 추가 시험의 필요성에 관한 조언을 얻으며, 임상시험 계획서가 적절히 설계되도록 하고, 초기 또는 전체 개발 계획을 논의하기 위해 IND 전, 1상 종료, 2상 및 2A상 종료, 3상 전, NDA 전 상담¹³을 받을 것을 강력히 권장한다. 의뢰자는 아래에 기술한 내용 및 형식 요건에 따라 이용 가능한 모든 정보를 해당 OND 심사부에 제출하여야 한다.

Pre-IND, end-of-phase 1, end-of-phase 2 and 2A, pre-phase 3, and pre-NDA consultations¹³ are strongly encouraged for the sponsor of a botanical drug to assess the adequacy of existing information for an IND submission or an NDA, obtain advice regarding the need for additional studies, ensure that clinical protocols are properly designed, and allow discussion of the initial or overall development plan. The sponsor should submit all available information to the appropriate OND review division in accordance with the content and format requirements outlined below.

IND 제출의 형식 및 내용 요건은 § 312.23에 규정되어 있고 여러 FDA 가이던스 문서에서 논의된다.¹⁴ 일반적으로 IND에는 해당 의약품이 사람 대상 시험에 안전하고 임상시험 계획서가 의도한 목적에 맞게 적절히 설계되었음을 입증할 충분한 정보가 들어 있어야 한다. 이러한 일반 요건은 식물성 의약품 IND에도 적용되지만, 식물성 의약품에는 IND에 제공해야 할 정보에 영향을 줄 수 있는 몇 가지 고유한 특성이 있다. 식물성 의약품은 일반적으로 불균질한 혼합물이다. 따라서 그 화학 성분이 잘 규명되지 않은 경우가 많고, 어떤 경우에는 활성 성분이 확인되지 않았으며 생물학적 활성도 충분히 특성분석되지 않았다.

The format and content requirements for IND submissions are provided in § 312.23 and discussed in several FDA guidance documents.¹⁴ In general, an IND must contain sufficient information to demonstrate that the drug is safe for testing in humans and that the clinical protocol(s) is properly designed for its intended objectives. While these general requirements are applicable to botanical drug INDs, botanical drugs have certain unique characteristics that may affect the information necessary to be provided in an IND. Botanical drugs are generally heterogeneous mixtures. As such, their chemical constituents often are not well defined; in some cases, their active constituents are not identified and their biological activities are not well characterized.

그러나 일부 식물성 의약품은 제출 전에 이미 사람에게 사용되었을 수 있으며, 이는 그 안전성을 어느 정도 시사할 수 있다. 그러한 식물성 의약품의 고유한 특성은 개발 프로그램(예: 품질관리, 임상시험 설계)에 상당한 영향을 줄 수 있다. 아래 V항과 VI항은 이러한 고유한 특성을 고려한 IND 제출 권고를 제공한다.

However, certain botanical drugs may have been used in humans prior to submission, which may provide some indication of their safety. The unique characteristics of such botanical drugs could have significant impact on their development program (e.g., quality control and clinical study design). Sections V and VI below provide recommendations for IND submissions that consider these unique characteristics.

§ 312.22(b)에 따라 특정 의약품의 IND에 제출해야 하는 정보의 양은 여러 요인에 따라 달라지며, 여기에는 이전 사람 사용 경험과 과거 임상시험의 범위, 의약품의 알려진 또는 의심되는 위험, 의약품의 개발 단계가 포함된다. 예를 들어 1994년 식이보충제 건강교육법(DSHEA)에 따라 판매되고 알려진 안전성 문제가 없는 식물성 식이보충제는, 새로 발견되었거나 판매된 적이 없거나 알려진 안전성 문제가 있는 식물성 제품에 비해 초기 시험을 위한 IND에서 화학, 제조 및 품질관리(CMC) 또는 독성 자료가 덜 상세해도 되는 경우가 많다.

Under § 312.22(b), the amount of information that must be submitted in an IND for a particular drug depends on several factors, including the extent of prior human experience and past clinical studies, the drug’s known or suspected risks, and the developmental phase of the drug. For example, a botanical dietary supplement marketed under the Dietary Supplement Health and Education Act of 1994 (DSHEA) that has no known safety issues often would require less detailed information on chemistry, manufacturing, and controls (CMC) or toxicological data in an IND for early-phase studies than would a botanical product that is newly discovered, has not been marketed, or has known safety issues.

대부분의 식물성 의약품에서 초기 개발(1상 및 2상 임상시험)에는 상세한 CMC 정보(예: 원료의약품의 포괄적 특성분석 자료)가 필요하지 않을 수 있다. 그러나 이러한 예비 정보는 3상 시험 착수 전에 제출하여야 하므로 CMC 자료 수집은 이 단계에서 시작하여야 한다.

For most botanical drugs, detailed CMC information (e.g., data on comprehensive characterization of the drug substance) may not be warranted for early-phase development (Phase 1 and Phase 2 clinical studies); however, gathering of CMC data should be initiated during these phases because such preliminary information should be submitted prior to initiating Phase 3 studies.

식물성 의약품마다 고유한 고려사항이 있으므로, FDA는 의뢰자가 IND를 정식 제출하기 전에 해당 OND 심사부의 의견을 구할 것을 권장한다. FDA는 원료 관리 고려사항, 분석적 특성분석 자료, 초기 시험 결과가 후기 시험 설계에 도움이 되도록 식물성 의약품의 임상 개발을 단계적으로 진행할 것을 권고한다. 그러나 공정 최적화의 결과로 식물성 원료의 농업 관행 및 채집 및/또는 제조공정 조건이 바뀔 수 있으므로, 개발 단계마다 사용한 식물성 원료의약품은 일부 특성(예: 화학 조성)이 다를 수 있다. 따라서 이러한 차이를 정당화하기 위해 가교시험이 필요할 수 있다. 의뢰자는 심사부가 개발 중 식물성 원료의약품의 변경을 평가하고 지침(예: 필요할 수 있는 가교시험의 유형)을 제공할 수 있도록 해당 OND 심사부에 의견을 요청하여야 한다.

Every botanical drug has unique considerations, and the Agency encourages a sponsor to seek input from the appropriate OND review division before formally submitting an IND. We recommend that the clinical development of a botanical drug take a stepwise approach so that raw material control considerations, analytical characterization data, and early-phase study results can assist in the design of late-phase studies. However, botanical drug substances used in various stages of development may differ in some characteristics (e.g., chemical composition), as there could be possible changes in agricultural practice and collection for botanical raw material(s) and/or manufacturing process conditions as a result of process optimization. Therefore, bridging studies may be needed to justify these differences. The sponsor should request input from the appropriate OND review division so the review division can evaluate any changes in the botanical drug substance during development and provide guidance (e.g., on the type of bridging studies that may be needed).

21 CFR 312.23의 요건을 준수하기 위해 의뢰자는 IND 제출 시 식물성 의약품에 고유한 다음 사항을 구체적으로 다루어야 한다. FDA는 다음 품질관리 전략의 일부 측면이 3상 시험 때까지 완료되지 않을 수 있음을 인정한다. 그렇더라도 이용 가능한 모든 정보를 제공하여야 한다.

To comply with the requirements outlined in 21 CFR 312.23, the sponsor should specifically address the following issues unique to botanical drugs in the IND submission. We recognize that some aspects of the following quality control strategy may not be completed until Phase 3 studies; nonetheless, all available information should be provided:

식물성 완제의약품 안의 식물성 원료의약품의 기원으로 사용한 각 식물성 원료에 대해 다음 일반 정보를 제공한다.

Provide the following general information for each of the botanical raw materials used as the source of the botanical drug substance in a botanical drug product:

§ 312.23(a)(9)에 따라 의뢰자는 임상시험용 의약품에 대한 이전 사람 사용 경험 정보가 있으면 제출하여야 한다. 많은 식물성 의약품은 이전에 판매되었거나, 문헌에 보고된 임상시험을 포함한 임상시험에서 시험된 바 있다. 임상시험이 수행된 경우에는 자료 품질과 제안된 용도와의 관련성에 대한 비판적 검토와 함께 시험 보고서를 IND에 제출하여야 한다. 식물성 의약품의 판매 이력도 기술하여야 한다. 특히 연간 판매량, 노출 인구 규모 추정치, 이상반응 발생률의 문서를 포함하고, 약전·의약서 및 출판물(예: 아유르베다, 중의학, 우나니, 시다 및 그 밖의 생약 의학의 진료서, 생약학 교과서)의 참고문헌을 제시하여야 한다. 해외 시장에서만 구할 수 있는 식물성 의약품의 경우, 그 정보의 신뢰성과 제안된 임상시험과의 관련성을 정당화하여야 한다.

Under § 312.23(a)(9), a sponsor must submit information about prior human experience with the investigational drug, if available. Many botanical drugs have been previously marketed or tested in clinical studies, including clinical studies reported in literature. Where clinical studies have been conducted, the study reports should be submitted in the IND with a critical review of the data quality and the data’s relevance to the proposed use. The botanical drug’s marketing history also should be described. In particular, it should include documentation of the annual sales volume, an estimate of the size of the exposure population, and rates of adverse effects, as well as provide references to compendia and publications (e.g., books of medical practice in Ayurveda, traditional Chinese medicine, Unani, Sidha, and other herbal medicine and pharmacognosy textbooks). For botanical drugs only available in foreign markets, the information’s reliability and relevance to the proposed clinical study should be justified.

IND에 따라 수행되지 않은, 잘 설계되고 잘 수행된 해외 임상시험으로 IND를 뒷받침하려는 의뢰자는 § 312.120과 관련 FDA 가이던스 문서를 참조하여야 한다.¹⁵ 제출하는 모든 문헌은 영어로 제공하여야 한다(원어가 영어가 아니면 원어본도 함께 제공).¹⁶

A sponsor planning to support its IND with a well-designed and well-conducted foreign clinical study or studies not conducted under an IND should refer to § 312.120 and related FDA guidance documents.¹⁵ Any literature that is submitted should be provided in English (and in its original language, if other than English).¹⁶

의뢰자는 식물성 의약품과 그 식물성 원료의 과거 사람 사용 경험을 철저히 검토하는 것에 더해, 과거 경험과 현재 제안한 임상시험을 잇는 정보도 제시하여야 한다. 이 정보에는 다음이 포함될 수 있다.

In addition to a thorough review of the past human experience with the botanical drug and the drug’s botanical raw material(s), the sponsor should also present information to bridge the past experience with the current proposed investigation. This information may include a:

FDA는 IND에 따라 제안된 임상시험에서 식물성 의약품의 안전성을 평가할 때 전통 조제물에 대한 이전 사람 사용 경험의 관련성을 사례별로 판단한다.

The Agency will determine the relevance of prior human experience with traditional preparations to the assessment of botanical drugs’ safety in clinical studies proposed under INDs on a case-by-case basis.

IND에 따라 수행하는 임상시험을 뒷받침하는 CMC 정보의 양은 식물성 의약품의 판매 이력과 개발 단계를 비롯한 여러 요인에 따라 달라진다. 해외 시장에서의 식물성 의약품 사용은 유용한 사람 사용 경험이 될 수 있다. 그러나 초기 임상시험에 필요한 CMC 정보의 양을 정하는 데 그러한 경험이 얼마나 관련되는지는 해외에서 제조된 식물성 의약품의 관리 조치의 완전성과 품질에 달려 있다. 아래에 식물성 의약품의 초기 임상시험을 뒷받침하기 위해 권장되는 CMC 정보의 개요를 제시한다. 후기 임상시험으로 진행하려면 더 상세한 CMC 정보가 필요하다(VI항 참조).

The amount of CMC information to support clinical studies conducted under an IND depends on a number of factors, including the botanical drug’s marketing history and the phase of development. The use of botanical drugs in foreign markets may provide useful human experience; however, the relevance of such experience to determining the amount of CMC information needed for early-phase clinical studies depends on the integrity of the control measures and the quality of the foreign manufactured botanical drug. Provided below is an overview of the CMC information that is recommended to support early-phase clinical studies for a botanical drug. More detailed CMC information will be needed to proceed into late-phase clinical studies (see Section VI).

식물성 원료의약품은 같거나 다른 식물 종에서 얻은 하나 이상의 식물성 원료로부터 유래할 수 있다. 다음 권고는 사용한 각 식물성 원료에 개별적으로 적용된다.

A botanical drug substance can be derived from one or more botanical raw materials of the same or different plant species. The following recommendations apply to each individual botanical raw material used.

원료 관리를 위해 훈련된 인원이 관능검사, 육안검사, 현미경검사 등의 방법으로 사용한 식물 종, 식물 부위, 조류 또는 육안으로 보이는 크기의 균류를 확인하여야 한다. 이 확인은 증거표본(voucher specimen, 즉 참조 표본)과 대조하여 수행하여야 한다. 이 단계에서 유전적 분류학적 방법(예: USP 일반 시험법 <563> Identification of Articles of Botanical Origin에 기술된 DNA 바코딩)을 개발할 수 있다. 한 종의 변종을 둘 이상 사용하는 경우에는 각 변종을 명시하여야 한다. 식물성 원료 공급업체와 원료의약품 제조업자는 배치마다 식물, 식물 부위 또는 그 밖의 식물 재료의 검체를 적절한 조건에서 보관·저장하여야 한다. 이 검체는 필요하면 동일성을 추가로 확인하는 데 사용할 수 있다.

For raw material control, trained personnel should identify the plant species, plant parts, alga, or macroscopic fungus used via methods including organoleptic, macroscopic, and microscopic examination. This identification should be done against a voucher specimen (i.e., reference specimen). A genetic taxonomic method (e.g., DNA barcoding described in USP General Chapter <563>: Identification of Articles of Botanical Origin) may be developed at this stage. If more than one variety of a given species is used, each variety should be specified. The botanical raw material supplier and drug substance manufacturer for each batch should retain and store under appropriate conditions a sample of the plant, plant parts, or other botanical materials. These samples can be used to further verify identity, if needed.

의뢰자는 다음 정보를 제공하여야 한다.

The sponsor should provide the following information:

의뢰자는 식물성 원료의약품이 하나 또는 여러 식물성 원료로 조제되었는지와 관계없이 그 원료의약품에 대해 다음 정보를 제공하여야 한다.

The sponsor should provide the following information for the botanical drug substance, regardless of whether it is prepared from one or more botanical raw materials:

의뢰자는 식물성 완제의약품에 대해 다음 정보를 제공하여야 한다.

The sponsor should provide the following information for a botanical drug product:

일반적으로 권장하지 않지만, 예외적인 경우에는 치료 효과의 배치 간 일관성을 확보하기 위해 식물성 완제의약품의 개별 활성 성분 수준을 높이는 것이 허용될 수 있다. 일반적으로 이 접근 방법은 원료의약품의 활성 성분이 알려져 있고 식물성 원료에서 그 활성 성분 농도의 자연 변동이 상당한 경우(예: 관리할 수 없는 시간에 따른 생육 조건 변화 때문)에만 적절하다. 그러한 경우에는 기준 원료의약품(benchmark drug substance)의 기준을 충족하도록 정제된 활성 성분을 제한된 양만큼 첨가할 수 있다. 활성 성분의 목표 수준은 자연적으로 나타나는 수준을 넘어서는 안 된다. 의뢰자는 특정 사례에서 활성 성분 수준을 높이는 것이 적절한지와 기준 원료의약품의 기준을 정하는 절차에 관해 미리 FDA와 협의하여야 한다.

Although generally discouraged, it may be permissible in unusual cases to augment levels of individual active constituents in a botanical drug product to achieve batch-to-batch consistency in the therapeutic effect. In general, this approach would only be appropriate in situations in which the active constituents in the drug substance are known and there is a substantial natural variation in the concentrations of these active constituents in the botanical raw material (e.g., due to changes in growing conditions over time that cannot be controlled). In such cases, limited amounts of the purified active constituents could be added to meet the specification for a benchmark drug substance. The target levels for active constituents should not exceed levels that occur naturally. The sponsor should consult with the Agency in advance concerning the appropriateness of augmenting levels of active constituents in a specific case and the process for determining the specification for the benchmark drug substance.

활성 의약품의 정체를 가리기 위해 위약에 특정 식물 재료를 사용해야 할 수 있지만, 그러한 식물성 물질은 알려진 약리 활성이 없어야 한다. 약리 활성이 있으면 임상 자료를 해석하기 어려워지기 때문이다. FDA는 일부 식물성 의약품의 경우 활성 의약품과 맛, 냄새, 외관이 똑같은 위약을 만들기 어려울 수 있음을 이해한다. 시험자와 시험대상자가 활성 의약품과 위약을 구별할 수 없고 임상시험의 눈가림을 유지할 수 있다면, 위약의 이러한 특성이 식물성 의약품과 미묘하게 달라도 허용될 수 있다. 의뢰자는 임상시험에서 그러한 위약을 사용하는 것에 관해 해당 OND 심사부와 협의할 것을 권장한다.

Use of certain botanical materials in the placebo to mask the identity of active drug may be necessary, but such botanical substances should not have any known pharmacological activity because that will make the clinical data difficult to interpret. The Agency understands that for some botanical drugs, it may be difficult to create a placebo with the identical taste, odor, and appearance of the active drug. It may be acceptable for these attributes in the placebo to be subtly different from those of the botanical drug if the investigators and study subjects cannot differentiate the active drug from the placebo and blinding of the clinical study can be maintained. The sponsor is encouraged to consult with the appropriate OND review division regarding the use of such a placebo in clinical studies.

IND에 대해서는 일반적으로 환경영향평가(EA) 작성 요건으로부터의 범주적 제외를 주장할 수 있다(21 CFR 25.31(e)). 다만 식물성 완제의약품의 범주적 제외 주장을 뒷받침하기 위해 IND에 추가 정보를 제공하여야 한다.²⁰

A claim of categorical exclusion from the requirement for preparation of an environmental assessment (EA) can ordinarily be made for an IND (21 CFR 25.31(e)); however, additional information should be provided in the IND to support a claim for a categorical exclusion for a botanical drug product.²⁰

식물성 제품의 1상 및 2상 임상시험을 뒷받침하기 위해 권장되는 비임상 정보의 양은 이전 사람 사용 범위와 제안된 임상시험의 설계에 따라 달라진다. 다음과 같은 예가 있다.

The amount of nonclinical information recommended to support Phase 1 and Phase 2 clinical studies with botanical products will depend on the extent of previous human use and the design of the proposed clinical studies. Examples are provided below:

IND 제출을 위한 정식 비임상시험을 수행하지 않은 경우, 의뢰자는 다음의 안전성에 관한 공개 정보를 찾기 위해 문헌 검색을 수행하여야 한다.

If formal, nonclinical studies have not been performed for the IND submission, the sponsor should conduct a literature search to identify any publicly available information pertaining to the safety of the following:

§ 312.23(a)(8)(ii)에 따라 의학 및 독성 문헌(예: Medline, Toxline)에서 얻은 이용 가능한 자료의 통합 요약을 심사용으로 제출하여야 한다. 최초 IND에서 다음 사항을 심사용으로 다루어야 한다.

Under § 312.23(a)(8)(ii), an integrated summary of available data from medical and toxicological literature (e.g., Medline and Toxline) should be submitted for review. The following issues should be addressed in the original IND for review:

이전에 미국 밖에서만 판매된 식물성 의약품의 경우, 의뢰자는 이전 사람 사용의 안전성을 확인하고 문서화하는 추가 자료를 제공하여야 한다.

For botanical drugs that have been previously marketed only outside of the United States, the sponsor should provide additional data to verify and document the safety of prior human use.

약동학 및 약력학 정보는 임상시험의 설계와 해석에 도움이 된다. 식물성 완제의약품은 둘 이상의 화학 성분으로 이루어진 경우가 많고 활성 성분이 확인되지 않았을 수 있으므로, FDA는 전신 노출에 대한 표준 약동학 측정을 하는 데 기술적 어려움이 있음을 인정한다. 그러나 식물성 제품의 주요 활성 성분이 알려진 경우, 의뢰자는 비식물성 의약품의 임상약리 시험과 같은 목적을 달성하기 위해 민감한 분석법으로 활성 성분의 혈중 농도를 측정하도록 시도하여야 한다. 이러한 목적의 예는 다음과 같다.

Pharmacokinetic and pharmacodynamic information is helpful in the design and interpretation of clinical studies. The Agency recognizes the technical challenges in determining standard pharmacokinetic measurements of systemic exposure because a botanical drug product often consists of more than one chemical constituent and the active constituents may not be identified. However, if the major active constituent(s) in a botanical product is known, the sponsor should attempt to measure the blood levels of the active constituent(s) using a sensitive analytical method to achieve the same objectives of clinical pharmacology studies for nonbotanical drugs. Examples of these objectives are provided below:

생체내 약동학 시험이나 시험관내 시험에 쓸 수 있는 정량 가능한 활성 성분이 없는 경우에는 약력학 또는 임상 평가변수에 근거한 접근 방법이 적절할 수 있다.

An approach based on a pharmacodynamic or clinical endpoint may be appropriate if no quantifiable active constituents are available for in vivo pharmacokinetic or in vitro studies.

초기 임상시험에서 식물성 의약품의 임상 평가는 그러한 시험에서 합성 또는 고도로 정제된 의약품의 임상 평가와 크게 다르지 않다(21 CFR 314.126 참조). 현재 DSHEA에 따라 식이보충제로 판매되는 식물성 완제의약품은 의뢰자가 이전 사람 사용의 관련성을 적절히 정당화할 수 있으면 일반적으로 통상의 1상 내약성 시험이 필요하지 않다. 그러한 완제의약품의 의뢰자는 개발 프로그램 초기에 치료 효과를 탐색하기 위해 잘 통제되고 더 확정적인 임상시험을 시작할 것을 강력히 권장한다. 용량 선택이 불확실하면 3상 임상시험의 최적 용량을 정하기 위해 임상 용량-반응 시험이 필요할 수 있다. 일반적으로 모든 의약품이 그러하듯이, 이러한 초기 임상시험 중에 안전성 자료를 수집하여야 한다.

The clinical evaluation of botanical drugs in early-phase clinical studies does not differ significantly from that of synthetic or highly purified drugs in such studies (see 21 CFR 314.126). Botanical drug products currently marketed as dietary supplements under DSHEA generally would not require typical Phase 1 tolerability studies if sponsors can provide adequate justification for the relevance of the prior human use. The sponsors of such drug products are strongly encouraged to initiate well-controlled and more definitive clinical studies in order to explore the therapeutic effect early in the development program. If there is uncertainty about the dose selection, a clinical dose-response study may be necessary to determine the optimal dose for Phase 3 clinical studies. As is generally the case with all drugs, safety data should be collected during these early-phase clinical studies.

식물성 완제의약품의 IND에 해외 판매 경험만 있거나, 이전 사람 사용 경험이 없거나, 알려진 안전성 문제가 있는 경우, 의뢰자는 더 큰 규모의 후기 임상시험을 시작하기 전에 추가 초기 임상 자료를 제공하여야 한다. 전통 관행의 사용 방식을 모방하기 위해, 조제가 간단한 경우(예: 달임) 식물성 원료를 임상시험 실시기관에서 조제·교부하고 환자가 집에서 조제하게 하는 경우가 있다. 이 관행은 안전성 및 유효성 자료에 변동을 일으킬 수 있으므로 임상시험에서 신중하게 적용하여야 한다. 의뢰자는 이 문제를 해당 OND 심사부와 논의할 것을 권장한다.

If an IND of a botanical drug product includes only foreign marketing experience, no prior human experience, or known safety issues, the sponsor should provide additional early-phase clinical data before initiating larger-scale, late-phase clinical studies. To mimic the use in traditional practice, when the preparation is simple (e.g., decoction), botanical raw materials are sometimes dispensed at clinical study centers and subsequently prepared by patients at home. This practice should be applied cautiously in clinical studies because it may introduce potential variability to safety and efficacy data. The sponsor is encouraged to discuss this issue with the appropriate OND review division.

3상 개발 동안 식물성 완제의약품의 특성분석을 지속하면 원료의약품 품질, 나아가 생성되는 임상 자료의 타당성과 신뢰성을 보장할 수 있다. 후기 임상시험에서는 노출이 더 광범위하므로, 안전한 사람 사용을 뒷받침하고 임상 안전성 평가 설계를 돕기 위한 추가 독성 자료가 필요하다. 이 추가 정보는 이전 판매 이력과 관계없이 제공하여야 한다.

During the Phase 3 development, further ongoing characterization of the botanical drug product will ensure drug substance quality and, therefore, the validity and reliability of the clinical data that are generated. Given the more extensive exposure in late-phase clinical studies, additional toxicology data are warranted to support safe human use and facilitate the design of clinical safety evaluations. This additional information should be provided regardless of prior marketing history.

식물성 원료의약품의 배치들 사이에는 배치 간 변동(예: 화학 조성의 변동)이 존재하는 것으로 알려져 있다. 따라서 그러한 변동이 식물성 완제의약품의 치료 효과에 미치는 영향을 파악하는 것은 과학적으로나 규제적으로나 의미가 있다. 의뢰자는 식물성 원료의약품 배치에서 관찰된 변동이 치료 효과에 의미 있는 차이를 일으키지 않음을 뒷받침하는 데 어떤 증거가 필요할지 검토하여야 한다. 한 가지 접근 방법은 3상 임상시험에서 식물성 완제의약품의 여러 배치(즉, 각각 다른 원료의약품 배치로 제조한 것)를 사용하고 이들 완제의약품 배치에 걸친 임상 효과를 검토하는 것이다(자세한 논의는 VI.F항 참조).

Batch-to-batch variations (e.g., a variation in chemical composition) are known to exist in different batches of the botanical drug substances. Therefore, it would be of both scientific and regulatory interest to learn the impact of such variations on the therapeutic effect of botanical drug products. The sponsor should consider what evidence will be needed to support that the variations observed in botanical drug substance batches do not cause any meaningful differences in the therapeutic effect. One approach is to use multiple batches of the botanical drug product (i.e., each manufactured by using a different batch of the drug substance) in the Phase 3 clinical studies and to examine the clinical effects across these drug product batches (see Section VI.F for further discussion).

이러한 조사는 의뢰자가 어떤 변동이 임상적으로 관련되는지, 그리고 임상적으로 관련된다면 식물성 완제의약품의 동일성, 유효성, 안전성을 일관되게 유지하기 위해 어느 범위의 변동까지 허용할 수 있는지를 더 잘 이해하는 데 도움이 된다. 이렇게 이해가 깊어지면 임상적으로 의미 있는 기준의 허용기준을 설정하는 데 도움이 된다.

This type of investigation would help the sponsor better understand which variations are clinically relevant, and, if clinically relevant, what range of variability can be tolerated to consistently maintain a botanical drug product’s identity, efficacy, and safety. Such an improved understanding would aid in setting acceptance criteria for a clinically relevant specification.

앞선 개발 단계에서 얻은 비임상 및/또는 임상 자료를 IND에 제공하거나 참조하는 경우, 의뢰자는 IND에 사용할 임상시험용 식물성 완제의약품과 참조한 시험에 사용한 식물성 완제의약품을 비교한 자료(예: 원료의약품 안의 활성 성분 또는 화학 성분의 화학적 확인 및 정량, 완제의약품의 조성과 제제)를 제공하여야 한다. 마찬가지로 개발 중에 식물성 원료, 원료의약품 또는 완제의약품의 기원과 제조공정이 바뀌는 경우에도 의뢰자는 이전과 새 기원 및 제조공정의 비교를 제공하여야 한다. 기원 및/또는 공정의 겉보기에 사소한 변경이 임상 효과에 의미 있는 차이를 낳아, 앞선 약리, 비임상 및 임상 자료의 적용 가능성에 의문을 제기할 수 있기 때문이다.

If previously available nonclinical and/or clinical data in the earlier phases of development are provided or referenced in the IND, the sponsor should provide a comparison of the investigational botanical drug product to be used in the IND and the botanical drug product(s) used in the referenced studies (e.g., chemical identification and quantification of active or chemical constituents in the drug substance, drug product composition and formulation). Likewise, when the source and manufacturing process of the botanical raw material, drug substance, or drug product are changed during development, the sponsor should provide a comparison of the previous and new sources and manufacturing processes, because seemingly minor changes in the source and/or process may result in a meaningful difference in the clinical effects and raise the question about the applicability of earlier pharmacological, nonclinical, and clinical data.

원료의약품의 서로 다른 배치가 유사한지 불확실한 경우에는, 개발 각 단계에서 사용한 원료의약품이 이전 비임상 및 임상 시험 결과에 의존하는 것을 정당화할 만큼 충분히 유사함을 입증하기 위해 가교시험(예: 원료의약품 안의 활성 성분 또는 화학 성분의 화학적 확인 및 정량, 생물학적 시험 및/또는 그 밖의 비임상시험)이 필요할 수 있다. 향후 화학적 특성분석 및/또는 약리/독성 시험을 위해 서로 다른 배치의 식물성 원료와 원료의약품을 충분한 양 보관하여야 한다.

If there is uncertainty about whether different batches of the drug substance are similar, bridging studies (e.g., chemical identification and quantification of active or chemical constituents in the drug substance, biological assay, and/or other nonclinical studies) may be warranted to demonstrate that the drug substances used in various stages of development are sufficiently similar to justify reliance on previous nonclinical and clinical testing results. Sufficient quantities of the botanical raw material and drug substance from the different batches should be retained for future chemical characterization and/or pharmacological/toxicological testing.

의뢰자는 임상시험용 식물성 의약품에 대한 고정용량 복합제 규칙의 적용 여부에 관해 아래 VI.G항도 참조하여야 한다.

The sponsor should also refer to Section VI.G below regarding the applicability of the fixed-dose combination rule to the investigational botanical drug.

3상 시험은 NDA 제출의 핵심 근거가 되어야 한다. 따라서 의뢰자는 이 단계에서 적절한 기술과 잘 설계된 시험으로 필요한 정보를 수집할 수 있도록, NDA 제출 시 식물성 의약품 특유의 내용으로 권장되는 정보에 관한 이 가이던스 VI항과 VII항을 검토하는 것이 중요하다.

Phase 3 studies should provide pivotal support for an NDA submission. Thus, it is important that the sponsor reviews sections VI and VII of this guidance regarding the information recommended for botanical-specific contents in an NDA submission to ensure that the necessary information will be collected with appropriate technologies and well-designed studies during this phase.

이 정보는 § 312.23에 따라 1상 및 2상 임상시험을 뒷받침하기 위해 이미 IND에 제출되었어야 한다. 자세한 내용은 이 가이던스 V.A항을 참조한다.

This information should have been submitted to the IND in support of Phase 1 and Phase 2 clinical studies in accordance with § 312.23. See Section V.A of this guidance for details.

식물성 완제의약품의 3상 임상시험을 뒷받침하기 위해 의뢰자는 § 312.23에 따라 V.B항에 제시한 것과 같은 범주의 정보를 제공하여야 한다. 다만 아래에 기술한 바와 같이 이 시험을 뒷받침하기 위해 더 상세한 정보를 제공하여야 한다.

To support Phase 3 clinical studies of a botanical drug product, the sponsor should provide information under the same categories outlined in Section V.B in accordance with § 312.23; however, more detailed information should be provided to support these studies, as described below.

품질과 치료 일관성을 평가하려면, 다중 배치 3상 시험용 임상 원료의약품 제조를 위해 대표성 있는 원료 배치(즉, 대표성 있는 재배지 또는 농장 세 곳 이상에서 얻은 원료)를 선정하는 것이 중요하다. 의뢰자는 각 식물성 원료에 대해 우수 농업 및 채집 관리기준(GACP)의 원칙에 따라, 해당 지역을 대표하도록 위치를 의도적으로 선정한 재배지 또는 농장 세 곳 이상으로 이루어진 넓은 재배 지역을 확보하여야 한다.²¹ 이는 NDA 허가 후 식물성 원료 공급이 부족해질 가능성을 줄이는 데 도움이 된다.

To assess quality and therapeutic consistency, it is important to select representative raw material batches (i.e., raw material from three or more representative cultivation sites or farms) for the manufacturing of the clinical drug substance for multiple batch Phase 3 studies. The sponsor should establish large growing regions with three or more cultivation sites or farms whose locations are purposefully selected to be representative of the regions for each of the botanical raw materials following the principles of Good Agricultural and Collection Practices (GACP).²¹ This will help reduce the likelihood of an insufficient supply of the botanical raw material post-NDA approval.

의뢰자는 NDA 제출 준비를 위한 최종 개발을 목표로, 식물성 원료의 특성분석을 위해 수행한 추가 작업(예: 분광법 또는 크로마토그래피법에 의한 각 식물성 원료의 화학적 확인, 필요한 경우 DNA 지문분석법에 의한 각 식물성 원료의 진위 확인), 식물성 원료 공급업체가 적용하는 품질관리 시험과 분석절차의 갱신 내용, 제안 허용기준에 관한 정보를 제공하여야 한다.

The sponsor should provide information on additional work performed to characterize the botanical raw material(s) (e.g., chemical identification of each botanical raw material by a spectroscopic or chromatographic method, and authentication of each botanical raw material by a DNA fingerprinting method as necessary), updates on the quality control tests and analytical procedures applied by the botanical raw material supplier, and the proposed acceptance criteria, with the goal of working toward final development in preparation for an NDA submission.

원료의약품과 완제의약품에 대해 의뢰자는 식물성 의약품과 그 활성 성분의 특성분석을 개선하기 위해 수행한 추가 작업의 갱신 내용을 (필요에 따라) 제공하여야 한다. 의뢰자는 3상 임상시험 결과에 근거하여 NDA 심사 중에 확정할 수 있는 기준(잠정 허용기준 포함)을 설정하여야 한다. 또한 판매 허가신청을 뒷받침하는 3상 임상시험 동안 식물성 원료와 제조공정을 크게 바꿀 필요가 없도록 원료의약품과 완제의약품의 제제 개발이 충분히 진척되어 있어야 한다. 예를 들어, 임상시험용 물질과 판매 예정 물질이 일관되도록 원료의약품과 완제의약품의 견고한 제조공정을 확립·입증하여야 하며, 그러면 판매 허가신청을 뒷받침하기 위한 가교시험이 필요하지 않을 수 있다(V항 참조).

For the drug substance and drug product, the sponsor should provide updates (as necessary) on additional work conducted to improve characterization of the botanical drug and its active constituents. The sponsor should establish specifications (with interim acceptance criteria) that can be finalized during the NDA review based on the results of Phase 3 clinical studies. In addition, pharmaceutical development of the drug substance and drug product should be well advanced so that no significant changes of the botanical raw material(s) and manufacturing processes will be needed during Phase 3 clinical studies to support the marketing application. For example, a robust manufacturing process for the drug substance and drug product should be established and demonstrated to ensure that the clinical study materials and the to-be-marketed materials are consistent, so bridging studies may not be necessary to support the marketing application (see Section V).

후기 임상시험을 뒷받침하기 위해 일반적으로 동물에서 수행한 표준 독성시험의 독성 자료를 제공하여야 한다.²² 3상 임상시험 중인 식물성 완제의약품은 일반적으로 § 312.23(a)(8)에 따라 개발 중인 다른 신약과 같은 전반적 비임상 심사 기준으로 평가된다.

Toxicity data from standard toxicology studies in animals should generally be provided to support late-phase clinical studies.²² A botanical drug product in Phase 3 clinical studies will generally be assessed with the same overall nonclinical review standards as any other new drug under development in accordance with § 312.23(a)(8).

제제의 특정 변경은 이전에 수행한 약리 또는 독성 시험을 새 제제에 적용할 수 있는지에 영향을 줄 수 있으며, 경우에 따라 비임상 가교시험 제출이 필요할 수 있다. 의뢰자는 변경으로 인해 가교시험이나 다른 유형의 시험이 필요한지 판단하기 위해 제안하는 모든 제제 변경을 해당 OND 심사부와 논의하여야 한다.

Certain changes in formulation could affect whether previously performed pharmacology or toxicology studies are applicable to the new formulation, and in some cases may warrant the submission of nonclinical bridging studies. The sponsor should discuss all proposed formulation changes with the appropriate OND review division to determine whether the changes would warrant bridging or other types of studies.

의뢰자는 3상 임상시험에 사용할 식물성 완제의약품의 비임상 약리/독성 개발 계획을 마련할 때 다음 사항을 고려하여야 한다. 식물성 완제의약품 개발의 어느 단계에서든 의문이 생기면 의뢰자는 해당 OND 심사부와 협의할 것을 권장한다.

The sponsor should consider the following points when preparing a nonclinical pharmacology/toxicology development plan for a botanical drug product that is intended to be used in Phase 3 clinical studies. If questions arise during any stage of botanical drug product development, the sponsor is encouraged to consult the appropriate OND review division.

일반적으로 후기 임상시험의 경우, 식물성 의약품의 일반 약리/독성 평가 권고는 비식물성 의약품과 다르지 않다.²³ 독성시험에 사용하는 용량은 ICH M3(R2)의 원칙을 따라야 한다.

In general, for late-phase clinical studies, the recommendations for general pharmacology/toxicology assessment of botanical drugs are no different from those for nonbotanical drugs.²³ Doses used in toxicology studies should follow the principles in ICH M3(R2).

의뢰자는 안전성약리시험(ICH S7A 및 S7B 참조)²⁴과 독성시험에서 허용 가능한 용량 수준을 정하는 데 사용할 방법에 관해 해당 OND 심사부와 합의하여야 한다. 원칙적으로 독성시험의 최고 용량은 측정 가능한 독성을 어느 정도 나타내야 한다. 이 독성 정보는 사람 대상 시험 중 안전성 모니터링에 활용할 수 있다.

The sponsor should reach agreement with the appropriate OND review division about the methods it plans to use for arriving at acceptable dose levels in safety pharmacology (see ICH S7A and S7B)²⁴ and toxicology studies. In principle, the highest dose used in toxicology studies should produce some measurable toxicity. This toxicity information can be used to inform safety monitoring during human studies.

식물성 완제의약품은 보통 둘 이상의 화학 성분으로 이루어지므로, 표준 약동학 측정으로 동물에서 식물성 의약품의 전신 노출을 입증하기는 기술적으로 어려울 수 있다. 민감한 분석법으로 식물성 완제의약품의 대표 화학 성분을 모니터링하면 전신 노출에 관한 정보를 얻을 수 있다. 가능하다면 독성이나 약리에 기여하는 완제의약품의 화학 성분을 약동학/독성동태 시험에서 평가하여야 한다. 의뢰자는 이러한 화학 성분의 대사 운명도 규명하도록 시도하여야 한다. 독성시험 중 수집한 약동학/독성동태 정보는 의뢰자가 수행한 시험의 결과를 해석하는 데 도움이 될 수 있다.²⁵

Because a botanical drug product usually consists of more than one chemical constituent, it may be technically challenging to use standard pharmacokinetic measurements to substantiate the systemic exposure of a botanical drug in animals. Monitoring representative chemical constituent(s) in a botanical drug product using a sensitive analytical method can provide information regarding systemic exposure. If feasible, chemical constituents of a drug product that contribute to toxicity or pharmacology should be assessed in the pharmacokinetic/toxicokinetic studies. The sponsor should also attempt to determine the metabolic fates of these chemical constituents. Pharmacokinetic/toxicokinetic information collected during the toxicity studies may help the sponsor to interpret the outcome of the studies performed.²⁵

대부분의 식물성 완제의약품에서 이전 사람 사용 경험은 전문적인 동물 독성시험보다 생식 안전성의 지표로서 신뢰성이 낮을 수 있다. 사람이나 동물에서 문서화된 생식 안전성 자료가 없는 경우, 생식독성시험은 통상 ICH 가이드라인의 권고에 따라 수행한다(비식물성 의약품과 같음).²⁶

For most botanical drug products, prior human experience may be a less reliable indicator of reproductive safety than are specialized animal toxicology studies. In the absence of documented reproductive safety data in humans or animals, reproductive toxicology studies are normally conducted per recommendations provided in ICH guidelines (same as for nonbotanical drugs).²⁶

유전독성 평가가 앞서 수행되지 않았다면 3상 임상시험 전에 완전한 유전독성 평가가 필요할 수 있다. 유전독성 표준 시험군의 정의는 ICH S2(R1)를 참조한다.²⁷ 이 표준 시험군 결과의 해석과 추가 시험 필요성의 판단은 식물성 의약품과 비식물성 의약품 사이에 차이가 없어야 한다.²⁸

A complete assessment of genetic toxicity may be warranted prior to Phase 3 clinical studies if these assessments have not been conducted earlier. See ICH S2(R1) for the definition of a standard battery of genotoxicity tests.²⁷ Interpretation of the results of this standard battery of tests and the determination of the need for additional tests should be no different for botanical and nonbotanical drugs.²⁸

발암성시험은 일반적으로 만성 사용 적응증의 NDA와 함께 제출된다. 이를 위해 용량 범위 설정 시험과 발암성시험은 일반적으로 IND 단계에서 수행하여야 한다. 식물성 완제의약품의 적응증과 의도한 사용 기간은 발암성시험의 필요성과 임상 개발 대비 그 시기에 영향을 준다.²⁹ 용량 선택과 시험 설계가 허용 가능한지 확인하기 위해, 발암성시험 계획서는 시험 착수 전에 특별 계획서 평가(Special Protocol Assessment)³⁰에 따른 심사와 동의를 위해 FDA에 제출하여야 한다. 특히 이 계획서에는 발암성시험의 고용량 선택 근거를 밝혀야 한다.³¹

Carcinogenicity studies are typically submitted with an NDA for chronic use indications. To meet this goal, dose range finding studies and the carcinogenicity studies should generally be conducted during the IND phase. The indication and duration of the intended use of the botanical drug product will influence the need for carcinogenicity studies and their timing relative to clinical development.²⁹ Protocols for carcinogenicity studies should be submitted to the Agency for review under Special Protocol Assessment³⁰ and for concurrence prior to the initiation of such studies to ensure that the dose selection and study design are acceptable. In particular, these protocols should identify the rationale for selecting the high dose for the carcinogenicity study.³¹

일반적으로 식물성 의약품의 특수 약리/독성 시험(예: 잠재적 바이오마커를 찾거나 기전적 이해를 제공하는 데 쓰이는 시험)에 대한 권고는 비식물성 의약품과 다르지 않다.

In general, recommendations for special pharmacological/toxicological studies (e.g., studies that are used to identify potential biomarkers or provide mechanistic understanding) for botanical drugs are not different from those for nonbotanical drugs.

의뢰자가 식물성 의약품 개발의 일환으로, 그리고 안전성을 뒷받침하기 위해 수행하는 비임상 약리·독성 시험은 일반적으로 21 CFR 58의 비임상시험관리기준(GLP) 규정에 따라 수행하여야 한다. 식물성 원료의약품과 완제의약품은 모두 이 가이던스의 CMC 항에 기술된 대로 적절한 배치 간 일관성을 확보하도록 제조하여야 한다. 임상 개발 중에 식물성 원료의약품이나 식물성 완제의약품에 변경이 생기면 21 CFR 312.23(a)(8)(ii)(a)를 준수하기 위해 비임상 가교시험이 필요할 수 있다.

Nonclinical pharmacological and toxicological studies that the sponsor conducts as part of botanical drug development and to support safety should generally be performed in accordance with regulations governing good laboratory practices under 21 CFR Part 58. Both the botanical drug substance and drug product should be manufactured to achieve adequate batch-to-batch consistency as outlined in this guidance’s CMC sections. If changes occur in the botanical drug substance or botanical drug product during clinical development, nonclinical bridging studies may be needed to comply with 21 CFR 312.23(a)(8)(ii)(a).

식물성 완제의약품의 3상 임상시험을 뒷받침하기 위해, 의뢰자는 미국 또는 다른 국가에서의 판매 경험과 관계없이 용량 선택 근거(가능한 경우 유효성과 안전성 모두에 대한 사람 약동학·약력학 관계의 기술 포함)를 제공하여야 한다. 이 정보는 V.D항에서 권고한 정보에 더하여 제공하여야 한다. 가능하다면 의뢰자가 3상 임상시험을 수행하기 전에 임상시험 시뮬레이션을 수행하는 것이 유용할 수 있다. 의뢰자는 3상 전에 FDA와 만나 계획한 임상약리 개발 프로그램에 관해 합의하는 것이 권장된다.

To support Phase 3 clinical studies of a botanical drug product, regardless of its marketing experience in the United States or other countries, the sponsor should provide the dose selection rationale (including a description of the human pharmacokinetic and pharmacodynamic relationships for both efficacy and safety, if available). This information should be provided in addition to the information recommended in Section V.D. It may be useful for the sponsor to perform clinical trial simulations prior to conducting Phase 3 clinical studies, if feasible. The sponsor is encouraged to meet with the Agency to reach agreement on the sponsor’s planned clinical pharmacology development programs prior to Phase 3.

식물성 의약품의 3상 임상시험은 비식물성 의약품의 3상 임상시험과 목적이 같다. 일반 가이던스와 치료 영역별 가이던스 다수를 FDA 의약품 가이던스 웹페이지에서 볼 수 있다.³² 식물성 의약품 3상 임상시험의 특별 고려사항을 요약하면 다음과 같다.

Phase 3 clinical studies of botanical drugs have the same purpose as Phase 3 clinical studies of nonbotanical drugs. Many general and therapeutic area-specific guidance documents are available on the FDA Drugs guidance web page.³² Special considerations for Phase 3 clinical studies of botanical drugs are summarized as follows:

완제의약품 배치들이 임상 결과에 영향을 줄 수 있는 변동(예: 화학적 조성의 변동)을 보이는 경우에는 임상 평가변수에 대한 배치 효과 분석(즉, 배치 효과 분석)을 고려하여야 한다. 이는 통상 수행하는 표준 일차 유효성 분석 외에 추가로 하는 분석이다. 표준 분석은 대조군과, 여러 배치에 걸친 시험대상자를 합쳐 구성한 투여군을 비교하는 것이다. 선택한 배치는 판매용 배치를 대표하여야 하며 지나치게 균질해서는 안 된다. 이 분석의 목적은 시험에서 서로 다른 배치를 투여받은 시험대상자들 사이의 임상 결과에 나타날 수 있는 이질성을 정량하는 것이다. 이는 원칙적으로 다른 유형의 하위군 분석과 비슷하다.³³

Analyses of batch effects on clinical endpoints (i.e., batch effect analyses) should be considered when drug product batches exhibit variations (e.g., a variation in chemical composition), potentially affecting clinical outcomes. These are additional analyses beyond the standard primary efficacy analyses usually performed. Standard analyses involve comparing a control group to a treatment group composed of subjects pooled across different batches. The batches that are chosen should be representative of the marketing batches and should not be too homogenous. The goal of these analyses is to quantify potential heterogeneity in clinical outcomes for subjects who receive different batches in the study. This is in principle similar to other types of subgroup analyses.³³

배치 효과 분석이 필요한 경우, 의뢰자는 이 분석을 쉽게 할 수 있도록 임상시험을 설계하고, 분석 수행 방법을 계획서에 미리 정하며, 이 분석을 위해 사전에 계획한 모형을 해당 OND 심사부와 논의하고, 분석 결과를 임상시험 결과보고서에 제시하여야 한다. 배치 효과 분석은 대개 탐색적 분석이며, 제1종 오류율 통제에 대한 공식 요건은 없다. 이 항의 나머지 부분에서는 배치 효과 분석을 수용하기 위한 임상시험 설계와 임상시험 결과의 모형화 및 제시에 관한 권고를 더 자세히 설명한다.

If batch effect analyses are warranted, the sponsor should design clinical studies to facilitate these analyses, pre-specify in the protocols how these analyses will be carried out, discuss with the appropriate OND review division the pre-planned models for these analyses, and present the results of these analyses in the clinical study report. Batch effect analyses are usually exploratory, with no formal requirement of control of the Type I error rate. The remainder of this section provides more details on our recommendations for clinical study design, as well as modeling and presentation of clinical study results, to accommodate batch effect analyses.

배치 효과 분석을 쉽게 하기 위해 각 실시기관에서 시험대상자를 서로 다른 배치에 무작위배정하는 것이 강력히 권장된다. 예를 들어 서로 다른 세 배치를 쓰는 시험은 개념적으로 무작위배정한 세 용량군과 대조군 하나를 둔 시험과 비슷하다. 시험대상자를 서로 다른 배치에 무작위배정하지 않으면, 배치 간 임상 결과의 직접 비교가 다른 효과와 교락될 수 있다. 예를 들어 어느 실시기관에 공급된 완제의약품이 여러 배치가 아니라 한 배치에서만 나온 것이라면, 배치 간 임상 결과의 직접 비교는 임상 결과에 대한 실시기관 효과와 교락된다.

Randomization of subjects to different batches in each site is highly recommended to facilitate batch effect analyses. For instance, a study of three different batches is conceptually similar to a study with three different randomized dosage groups and one control group. If subjects are not randomized to different batches, a direct comparison of clinical outcomes in different batches can be confounded by other effects. For example, if drug products supplied to any given site are only from one batch rather than from multiple batches, then a direct comparison of clinical outcomes in different batches is confounded with site effects on clinical outcomes.

의뢰자는 또한 특정 배치군에 무작위배정된 시험대상자가 시험 기간 내내 같은 배치의 시험약을 투여받도록 하여야 한다. 그렇게 할 수 없는 상황에서는 배치 효과 분석으로 배치 순서 효과만 추정할 수 있을 것이다.

The sponsor should also ensure that subjects randomized to a certain batch group receive study drug from the same batch for the duration of the study. In situations where this may not be possible, the batch effect analyses may only be able to estimate a batch sequence effect.

배치 효과 분석 결과의 모형화와 제시에 관해서는, 의뢰자는 배치별 임상 결과 또는 치료 효과의 추정값과 신뢰구간을 보여 주는 요약표 및/또는 숲 그림(forest plot)을 포함하고, 이 결과를 산출하는 데 사용한 사전 계획 모형을 기술하며, 서로 다른 배치를 투여받은 시험대상자들 사이의 임상 결과 이질성 가능성을 평가하고, 사용한 이질성의 통계적 척도와 동질성 통계 검정을 기술하여야 한다. 또한 의뢰자는 배치 간 시험대상자 기저 특성의 불균형 가능성을 살펴보고 임상 결과에 대한 배치 효과의 교락 요인 가능성을 찾기 위해, 배치별 시험대상자 기저 특성 요약을 제공하여야 한다.

With regard to modeling and presentation of results from batch effect analyses, the sponsor should include summary tables and/or forest plots displaying estimates and confidence intervals of clinical outcomes or treatment effect by batch, describe the pre-planned models used to generate these results, assess possible heterogeneity of clinical outcomes in subjects that receive different batches, and describe the statistical measures of heterogeneity and statistical tests of homogeneity used. In addition, the sponsor should provide a summary of the subjects’ baseline characteristics by batch to explore possible imbalances in the subjects’ baseline characteristics between batches and identify possible confounders of batch effect on clinical outcomes.

식물성 의약품에 대한 임상 반응이 배치 간 변동의 영향을 받지 않음을 보이는 또 다른 접근 방법은, 시험한 용량이 위약이나 대조보다 더 효과적이거나 활성 치료에 비해 열등하지 않음을 입증하는 동시에, 임상 결과에 대한 의약품의 효과가 용량에 민감하지 않음을 입증하는 것이다. 무작위배정, 다중 용량, 평행군 설계의 3상 시험에서 여러 용량에 걸쳐 비슷한 치료 효과가 입증되면, 배치 간 화학적 조성 변동성의 영향에 대한 우려가 줄어들 수 있다. 따라서 FDA가 임상 결과에 대한 용량의 효과를 쉽게 평가할 수 있도록, 의뢰자는 표 및/또는 숲 그림으로 나타낸 용량별 치료 효과의 추정값과 신뢰구간을 포함하여 여러 용량이 임상 결과에 미친 결과를 임상시험 결과보고서에 요약하여야 한다.

Another approach to show that clinical response to a botanical drug will not be affected by variations of different batches is to demonstrate that the drug’s effect on clinical outcomes is not sensitive to dose, while also demonstrating that the studied doses are more effective than placebo or control, or not inferior to active treatment. If a randomized, multiple-dose, parallel group design, Phase 3 study demonstrates a similar treatment effect across multiple doses, concerns about the impact of variability in chemical composition across batches may be diminished. Therefore, to facilitate the Agency’s evaluation of the effects of doses on clinical outcomes, the sponsor should summarize the results of different doses on clinical outcomes, including estimates and confidence intervals of treatment effects by dose displayed in tables and/or forest plots, in the clinical study report.

일부 식물성 의약품에는 광범위한 일화적 사람 사용 경험이 있을 수 있지만, 활성 성분 및/또는 작용기전을 모르면 그 의약품의 추정 유효성에 의문이 생길 수 있다. 유효성을 뒷받침할 과학적으로 신뢰할 수 있고 관련성 있는 자료가 없으면, 특히 중대한 질환에서 식물성 의약품을 단독으로 평가하는 임상시험에 윤리적 우려가 생길 수 있다. 이러한 경우 중대한 질환 임상시험에서는 '단독 투여 대 대조' 설계보다 '표준 치료에 추가 투여 대 표준 치료' 설계가 선호된다. 그러나 추가 투여 설계에서는 표준 치료와 식물성 의약품 사이에 유해한 상호작용이 생길 가능성이 있다. 그러한 상호작용이 가능하고 식물성 의약품 단독의 추정 유효성을 뒷받침하는 강력한 근거가 있으면, 다른 설계(예: 식물성 의약품 단독 투여군을 세 번째 군으로 추가)를 고려하여야 한다.

While extensive anecdotal human experience for some botanical drugs may exist, not knowing the active constituent(s) and/or mechanisms of action may cast doubt on the drug’s presumed efficacy. Lack of scientifically reliable and relevant data to support efficacy may raise ethical concerns for clinical studies evaluating the botanical drug alone, especially for serious conditions. In these cases, an “add-on to standard care versus standard care” design is preferred to a “stand-alone versus control” design in clinical studies for serious conditions. However, add-on designs present the possibility of an adverse interaction between the standard of care and the botanical drug. If such an interaction is possible and strong evidence is available to support the presumed efficacy of the botanical drug alone, alternative designs (e.g., adding a third arm of botanical drug alone) should be considered.

특정 식물성 완제의약품을 개발하는 근거가 대체의학 체계(예: 아유르베다, 중국 전통의학, 우나니, 시다, 그 밖의 약초 의학 및 생약학 교과서)에서의 이전 임상 경험에 기반한 경우, 의뢰자는 전통적 관행을 임상시험 계획서에 반영하자고 제안할 수 있다. 예를 들어 대체의학 이론이나 관행에 따라 환자를 선정하거나 분류하고 그에 맞추어 특정 식물성 요법으로 치료할 수 있으며, 또는 최종 제형을 중국이나 인도의 전통 방법에 따라 환자가 각자 조제할 수도 있다.

When the rationale for developing certain botanical drug products is based on prior clinical experience in alternative medical systems (e.g., Ayurveda, traditional Chinese medicine, Unani, Sidha, and other herbal medicine and pharmacognosy textbooks), the sponsor may propose to incorporate traditional practices into their clinical protocols. For example, patients may be selected or grouped based on alternative medical theory or practice and treated with specific botanical regimens accordingly, or the final dosage form may be prepared by individual patients according to traditional Chinese or Indian methods.

이러한 비전통적 방식은 개별적으로 검토하여야 하며, 허용 가능한 적응증에 대한 치료 효과를 보장하거나 높이는 데 도움이 되고, 미국의 환자와 의료인을 위한 표시기재(labeling)의 실제 사용 지침으로 기술·전환할 수 있다면 허용될 수 있다. 이러한 접근 방법을 고려하는 의뢰자는 해당 OND 심사부와 상의하여야 한다.

These unconventional measures should be considered individually and could be acceptable if they will help ensure or enhance the therapeutic effect for an acceptable indication and can be described and translated into practical instructions for use in the labeling for patients and healthcare providers in the United States. The sponsor contemplating such approaches should consult with the appropriate OND review division.

고정용량 복합제(FDC)는 고정 복합제 규정(21 CFR 300.50 및 330.10(a)(4)(iv))에 정의된 대로 두 가지 이상의 활성 의약품을 하나의 제형에 담은 복합제이다. 현행 규정은 복합 완제의약품의 각 구성 성분이 전체 유효성과 안전성에 기여함을 입증하도록 요구하지만, 이 규정을 식물성 완제의약품에 적용할지는 그 의약품이 유래한 혼합물의 유형에 따라 달라진다. 예를 들어 단일 기원(예: 미국 인삼 뿌리)에서 유래한 식물성 완제의약품은 일반적으로 식물성 혼합물 전체가 활성 성분으로 간주되므로 고정 복합제 규정에 따른 고정 복합 완제의약품으로 보지 않는다. FDA는 여러 식물성 원료를 함유한 제품에서 각 식물성 원료가 안전성과 유효성에 기여함을 입증하는 것이 항상 가능하지는 않을 수 있음을 인정한다.

Fixed dose drug combinations (FDCs) are combinations of two or more active drugs in a single dosage form, as defined under the Fixed-Combination regulations (21 CFR 300.50 and 330.10(a)(4)(iv)). Current regulations require demonstration of the contribution toward overall efficacy and safety of each component of a combination drug product; however, the applicability of this regulation to a botanical drug product is dependent on the type of mixture from which the drug is derived. For example, a botanical drug product derived from a single source (e.g., American ginseng root) would not be considered a fixed combination drug product under the Fixed-Combination regulations because the entire botanical mixture generally is considered to be the active ingredient. The Agency recognizes that demonstrating each botanical raw material’s contribution to safety and efficacy in a product with multiple botanical raw materials may not always be feasible.

또한 FDA는 사람에게 사용되어 온 천연 기원 제품의 개발을 촉진하는 것이 바람직하다고 보며, 이에 따라 특정 상황에서 FDA가 복합제 규칙 요건을 면제할 수 있도록 하는 현행 고정 복합제 규정 개정안을 제안하였다.³⁴ 예를 들어 제안 규칙은 여러 식물성 원료를 고정 비율로 구성한 식물성 완제의약품(예: 같은 식물의 여러 부위 또는 서로 다른 식물 종의 부위에서 얻은 것)에 대해, 그러한 조합의 임상 사용에 대한 이전 사람 사용 경험이 있다면 면제를 검토할 수 있다고 상정한다. 최종 규칙이 공표될 때까지, 의뢰자는 여러 식물성 원료로 구성된 식물성 완제의약품 후보에 대한 이러한 접근 방법을 해당 OND 심사부와 논의하는 것이 권장된다.

In addition, the Agency believes that it is desirable to facilitate the development of natural source products that have been used in humans, thus the Agency has proposed revisions to the current Fixed-Combination regulations that would allow FDA to waive the combination rule requirements in certain situations.³⁴ For example, the proposed rule envisions that botanical drug products composed of multiple botanical raw materials in fixed ratios (e.g., from multiple parts of the same plant or from parts of different plant species) could be considered for waiver, provided that there is prior human experience for the clinical use of such a combination. Until a final rule is issued, sponsors are encouraged to discuss such approaches for a botanical drug product candidate composed of multiple botanical raw materials with the appropriate OND review division.

식물성 완제의약품은 고유한 특성과 고려사항이 있으므로 NDA 제출 전 회의(pre-NDA meeting)가 특히 중요하다. NDA 제출 전 회의는 신청자가 FDA의 의견에 의미 있게 대응할 시간을 충분히 가질 수 있도록, 계획한 NDA 제출보다 충분히 앞서(예: 2개월 이상 전에) 열어야 한다. 처방의약품 사용자 수수료법(PDUFA V) 성과 목표에 따라,³⁵ FDA와 신청자는 NDA 제출 전 회의에서 제안 적응증에 대한 완전한 신청서의 내용에 합의한다. 합의 사항과 논의 내용은 회의를 마칠 때 요약되며 FDA 회의록에 반영된다.

The pre-NDA meeting is of particular importance for botanical drug products, given their unique characteristics and considerations. The pre-NDA meeting should be held sufficiently in advance of (e.g., more than 2 months before) the planned NDA submission to allow the applicant enough time to meaningfully respond to the Agency’s feedback. In accordance with the Prescription Drug User Fee Act (PDUFA V) performance goals,³⁵ the Agency and applicant will agree on the content of a complete application for the proposed indication(s) at the pre-NDA meeting. Agreements and discussions will be summarized at the conclusion of the meeting and reflected in the Agency’s meeting minutes.

식물성 완제의약품 NDA의 제출 요건은 일반적으로 다른 완제의약품과 다르지 않다. NDA 제출에 관한 지침과 조언(모든 완제의약품에 적용)은 기존 FDA 규정과 FDA 가이던스를 참조하여야 한다. 신청자는 식물성 완제의약품의 NDA를 전자 국제공통기술문서(eCTD) 형식으로 제출하여야 한다.³⁶ 이 항에서는 식물성 완제의약품 NDA에 특유한 문제를 논의한다. IND 과정에서 확보할 자료와 그 자료를 수집하기 위해 수행할 시험에 관한 자세한 내용은 이 가이던스의 앞 항들을 참조한다.

Submission requirements for an NDA for a botanical drug product are generally no different from those for other drug products. For instructions and advice on submitting NDAs (applicable to all drug products), the applicant should refer to existing Agency regulations and FDA guidances. The applicant should submit an NDA for a botanical drug product in the Electronic Common Technical Document (eCTD) format.³⁶ Issues specific to NDAs for botanical drug products are discussed in this section. Refer to previous sections of this guidance for details on data to be acquired and the studies to be conducted to collect such data during the IND process.

IND에 제공한 모든 정보를 NDA에 제출하여야 한다. V.A.1항과 2항을 참조한다. 식물성 의약품에 대한 더 최근의 사람 사용 경험(예: 외국에서 판매되는 유사 완제의약품에 근거한 경험)이 있으면 NDA에 갱신된 요약도 제공하여야 한다.

All information provided in the IND should be submitted in the NDA. Refer to Sections V.A.1 and 2. If more recent human experience exists for the botanical drug (e.g., based on a similar drug product marketed in foreign countries), an updated summary also should be provided in the NDA.

원료의약품의 활성 성분이 명확하게 확인되지 않을 수 있으므로, 품질관리의 기술적 과제는 식물성 의약품의 확인과 함량 일관성 보장이다. 식물성 완제의약품의 품질관리는 III.B항과 VII.F항에 기술한 증거의 총체 접근 방법을 고려하여야 한다. 품질관리는 원료까지 확장하여야 하며, 생물학적 시험 및/또는 다중 배치 임상시험에서 얻은 임상 결과에 대한 변동의 영향 정보 같은 추가 조치가 필요할 수 있다.

Because the drug substance’s active constituents may not be unequivocally identified, the technical challenges for quality control are to determine a botanical drug’s identity and ensure its consistency of strength. A botanical drug product’s quality control should consider a totality-of-the-evidence approach as outlined in Sections III.B and VII.F. It should extend to the raw material(s) and may require additional measures such as biological assays and/or information on the effect of variations on clinical outcomes from a multiple batch clinical study.

식물성 완제의약품의 품질관리는 원료에서 시작하여야 하며 NDA에 기술하여야 한다. 약용식물에 관한 구체적 정보(예: 형태학, 육안 및 현미경 분석, 화학 분석에 의한 진위 확인), 농업 관행(예: 재배, 수확, 보관 조건), 지리적 위치, 채집 및 가공 방법을 밝혀야 한다. 신청자는 NDA를 제출할 때 각 식물성 원료에 대해 GACP를 확립하고 관련 절차를 요약하여야 한다. 세계보건기구(WHO), 유럽의약품청(EMA) 또는 식물성 원료 재배 지역 규제 기관이 정한 일반 GACP 원칙을 참조하여야 한다. 분류학적으로 복잡하고 식물성 원료의 확인에 문제가 있는 경우에는 DNA 지문분석이 필요할 수 있다.

A botanical drug product’s quality control should start with the raw material(s) and should be described in the NDA. Specific information on medicinal plants (e.g., verification of authenticity with morphology, macroscopic and microscopic analysis, and chemical analysis), agricultural practices (e.g., growing, harvesting, and storage conditions), geographic locations, and collection and processing methods should be identified. The applicant should establish GACP and summarize the related procedures for each of the botanical raw materials when submitting an NDA. The general GACP principles established by the World Health Organization (WHO), European Medicines Agency (EMA), or the regulatory body of the botanical raw material growing region should be referenced. DNA fingerprinting may be warranted in cases of complicated taxonomy and when identification issues related to the botanical raw material exist.

예를 들어 서로 가까운 여러 식물 종이 특정 식물성 원료의 생산에 사용되어 온 경우, DNA 지문은 다른 방법보다 확인에 쓸 수 있는 식물 특이적 특성을 더 많이 제공할 수 있다. 또한 신청자는 오염, 변질, 변동을 최소화하기 위해 사용한 접근 방법을 기술하여야 한다. 초기 임상시험에서 시험한 식물성 원료의약품과 후기 임상시험에서 시험한 원료의약품을 제조하기 위한 원료의 채집·가공에는 같은 방법을 사용하여야 한다. 임상 개발 중에 이러한 채집·가공 방법을 바꾸면 그로부터 만든 식물성 완제의약품에 든 원료의약품의 화학적 프로파일이 바뀔 수 있으며, 이전 임상시험 결과에 계속 의존하는 것을 정당화하기 위해 가교시험이 필요할 수 있다. V.A.1항과 B.1항도 참조한다.

For example, if multiple related plant species have been used to produce a particular botanical raw material, the DNA fingerprint may provide more plant-specific characteristics for identification than would other methods. In addition, the applicant should describe approaches used to minimize contamination, deterioration, and variations. The same methods should be used to collect and process the raw material(s) for manufacturing the botanical drug substance tested during early-phase clinical studies and the drug substance tested during late-phase clinical studies. Making changes to these collection and processing methods during clinical development could change the chemical profile of the drug substance in the resulting botanical drug product and may warrant bridging studies to justify reliance of previous clinical testing results. Also see Sections V.A.1 and B.1.

식물성 의약품은 모든 화학 성분의 특성을 분석하기가 본질적으로 어렵기 때문에, 그 확인은 혼합물 내 분자의 화학적 특성분석뿐 아니라 약용식물 수준의 원료 관리, 생물학적 시험에 의한 상대 역가 및 활성의 특성분석, 및/또는 다중 배치 임상시험 결과에 근거한 임상적으로 관련된 기준 등 다른 측면에도 의존한다. 그럼에도 신청자는 현재 기술과 새로 등장하는 기술을 평가하고 직교 분석법을 개발하여 식물성 의약품 내 활성 성분 또는 화학 성분을 적절히 확인·정량할 수 있어야 한다. 활성 성분이 알려지지 않았고 식물성 혼합물의 특성을 완전히 분석할 수 없는 경우, 신청자는 확인시험을 위해 화학 성분의 특징적 프로파일(원료의 품질 및/또는 원료의약품·완제의약품 제조 조건의 변화에 민감한 프로파일)을 선택할 수 있다.

Because of inherent difficulties in characterizing all chemical constituents in botanical drugs, establishing their identity relies not only on chemical characterization of molecules in the mixture, but also on other aspects, including control of the raw material(s) at the medicinal plant level, characterization of relative potency and activity by a biological assay, and/or clinically relevant specifications based on results of the multiple batch clinical studies. Nevertheless, the applicant should evaluate the current and emerging technologies and develop orthogonal analytical methods to provide adequate identification and quantification of the active or chemical constituents in a botanical drug. When the active constituents are not known and the botanical mixture cannot be fully characterized, the applicant may then select a characteristic profile of chemical constituents (which shows sensitivity to changes in the quality of the raw material(s) and/or manufacturing conditions for drug substance and product) for identity testing.

식물성 의약품의 화학적 특성분석에 사용한 여러 분석 방법론을 NDA에 모두 기술하여야 한다. NDA에는 활성 성분 또는 화학 성분의 정성·정량 특성분석을 위해 수행한 모든 화학 시험을 포함하고, 물질수지(mass balance)를 다루는 자료를 제공하여야 한다.

The multiple analytical methodologies used for chemical characterization of the botanical drug should be fully described in the NDA. The NDA should include all chemical tests performed to qualitatively and quantitatively characterize active or chemical constituents, as well as provide data to address mass balance.

신청자는 상업 유통용 원료의약품과 완제의약품을 제조하는 데 사용할 모든 제조소에 관한 정보를 제공하여야 한다. 원료의약품 제조소 변경은 특히 후기 임상 개발 중에는 피하여야 한다. NDA에는 사용한 제조 설비, 공정 관리 및 시험을 포함한 전체 제조 정보를 포함하여야 한다.

The applicant should provide information about all of the sites that will be used to manufacture the drug substance and drug product for commercial distribution. Changes in the drug substance’s manufacturing sites should be avoided, especially during late-phase clinical development. The NDA should include full manufacturing information, including manufacturing equipment used, in-process controls, and testing.

원료의약품과 완제의약품의 제조공정을 확정하고 공정 관리와 시험을 확립하여야 한다.

The drug substance and drug product manufacturing processes should be finalized, and in-process controls and testing should be established.

화학적 시험만으로는 품질과 그에 따른 치료 일관성을 보장하기에 충분하지 않을 수 있는 경우, 신청자는 식물성 원료의약품 및/또는 완제의약품의 출하 기준과 안정성 계획서에 생물학적 시험을 포함하여야 한다. 의약품의 알려진 또는 의도된 작용기전을 반영하는 생물학적 시험이 선호된다.

In cases where chemical testing alone may not be sufficient to ensure quality and thus therapeutic consistency, the applicant should include a biological assay in the release specifications and stability protocols for the botanical drug substance and/or drug product. A biological assay that reflects the drug’s known or intended mechanism of action is preferred.

생물학적 시험 결과는 대부분의 화학적 시험보다 본질적으로 변동이 크므로, 배치의 역가와 활성은 적절한 표준품 또는 표준물질에 대한 상대값으로 측정하여야 하며, 결과는 표준품 또는 표준물질에 대해 보정한 활성 단위로 나타내야 한다. 신청자는 시험이 재현성 있고 예측 가능하게 수행되도록 시스템 적합성 기준과 정도관리를 포함하여야 한다.

Because results from a biological assay are inherently more variable than most of the chemical assays, the batch potency and activity should be measured relative to a suitable reference standard or material; results should be expressed in units of activity calibrated against the reference standard or material. The applicant should incorporate system suitability criteria and quality controls to ensure that the assay will perform in a reproducible and predictable manner.

신청자는 NDA 제출 시점에 생물학적 시험을 적절히 밸리데이션하여야 한다. 밸리데이션은 최소한 정확성, 정밀성, 특이성, 직선성, 범위를 입증하여야 한다.

At the time of the NDA submission, the applicant should appropriately validate the biological assay. At a minimum, the validation should demonstrate accuracy, precision, specificity, linearity, and range.

같은 식물성 완제의약품을 여러 적응증에 쓰려는 경우, 신청자는 적응증마다 별도의 생물학적 시험을 개발해야 하는지에 관해 해당 OND 심사부와 상의하여야 한다.³⁷

When the same botanical drug product is intended for multiple indications, the applicant should consult with the appropriate OND review division regarding whether it is necessary to develop a separate biological assay for each indication.³⁷

식물성 의약품 개발 중에 축적한 경험과 자료는 임상적으로 관련된 기준을 설정하는 근거가 되어야 한다. 분석절차는 적절히 밸리데이션하여야 한다. 또한 여러 직교 방법을 사용하는 경우, 모든 분석절차에서 얻은 자료 전체로 화학물질 계열별로, 그리고 적절한 경우 한 화학물질 계열 안에서 검출된 개별 성분 사이에서, 시험 검체의 물질수지를 입증할 수 있어야 한다. 분석법은 또한 여러 배치 사이의 핵심품질특성 차이를 검출할 만큼 민감하여야 한다.

The experience and data accumulated during the development of a botanical drug should form the basis for setting clinically relevant specifications. Analytical procedures should be properly validated. In addition, when multiple orthogonal methods are used, the totality of the data from all analytical procedures should be able to demonstrate the mass balance in the test sample on the basis of the different classes of chemicals and, if appropriate, among the individual constituents detected within a chemical class. Analytical methods should also be sensitive to detect any differences in critical quality attributes among multiple batches.

가능하다면 원료의약품에 대해 다음 시험을 포함하여야 한다(§ 314.50(d)(1) 참조).

The following tests on the drug substance should be included, if possible (see § 314.50(d)(1)):

품질관리에 생물학적 시험이 필요한 경우에는 물질수지를 생물학적 시험과 함께 평가하여야 한다.

If a biological assay is needed for quality control, the mass balance should be evaluated in conjunction with the biological assay.

신청자는 식물성 원료의약품과 완제의약품의 안정성을 모니터링하기 위해 안정성 지시 분석법 및/또는 생물학적 시험을 개발·밸리데이션하여 사용하여야 한다. 신청자는 또한 가혹 안정성시험을 수행하여 원료의약품과 완제의약품의 분해산물을 확인하고, 잠재적 독성을 평가하며, 이러한 분해산물을 적절히 관리하여야 한다. 원료의약품의 재시험 기간과 식물성 완제의약품의 유효기간은 ICH Q1A(R2)에 기술된 과학적 원칙에 따라 설계한 안정성시험 자료를 근거로 설정하여야 한다.³⁸

The applicant should develop, validate, and use stability-indicating analytical methods and/or a biological assay to monitor the stability of the botanical drug substance and drug product. The applicant also should perform stress stability studies to identify degradation products in the drug substance and drug product, assess the potential toxicity, and provide adequate control of these degradation products. A retest period for a drug substance and an expiration dating period for a botanical drug product should be established based on data from stability studies designed according to the scientific principles described in ICH Q1A(R2).³⁸

식물성 원료 및/또는 원료의약품에 관한 CMC 정보는 IND, NDA 또는 원료의약품 등록자료(DMF)의 일부로 제출할 수 있다. 다만 신청자가 DMF의 정보에 의존하는 경우, 신청자는 DMF 보유자로부터 받은 원료 및/또는 원료의약품을 추가 가공하거나 사람에게 직접 사용하기 위해 인수하기 전에 적절한 인수 시험(예: 화학적 확인시험, 함량, 생물학적 시험)을 하여야 한다.

CMC information about the botanical raw material and/or drug substance may be submitted as part of the IND, NDA, or a drug master file (DMF). However, if the applicant relies on information in a DMF, the applicant should have adequate acceptance testing (e.g., chemical identification test, content, biological assay) before accepting the raw materials and/or drug substance received from the DMF holder for further processing or for direct use in humans.

21 CFR § 299.4(d) 규정은 신청자가 확립된 명칭(established name)을 지정받기 위해 미국 일반명 위원회(USAN Council)에 연락하도록 권장한다. 식물성 원료의약품의 확립된 명칭을 정할 때 USAN 위원회는 혼합물 내 활성 성분 또는 화학 성분에 공통된 유사 약리작용이나 공통 구조 유형을 근거로 검토한다.³⁹

Regulation at 21 CFR § 299.4(d) encourages the applicant to contact the United States Adopted Name (USAN) Council for designation of an established name. When deriving an established name for the botanical drug substance, the USAN Council will base its consideration on a common similar pharmacological action or common structural type for the active or chemical constituents in the mixture.³⁹

이에 대응하는 국제 명명 기구(INN 전문가위원회)는 혼합물에 INN을 부여하지 않으므로, 식물성 원료의약품은 INN을 받지 못한다.

The corresponding International Nomenclature body (the INN Expert Committee) does not grant INNs for mixtures, so a botanical drug substance will not be granted an INN.

식물성 의약품은 불균질한 성질을 띠고 정의된 활성 성분이 불확실하기 때문에, 식물성 원료의약품 제조에서는 식물성 원료의 관리(보관 조건과 가공 방법 포함)가 특히 중요하다. 신청자는 신청서에 출발물질의 품질에 관한 충분한 정보를 제공하여야 하며, 식물성 완제의약품에 대해 최종 제품의 품질관리에만 의존해서는 안 된다. 식물성 원료의약품의 제조는 CGMP를 준수하여야 한다. 경우에 따라 식물성 원료의 재배, 채집, 가공, 보관 방식을 포괄하기 위해 GACP와 CGMP를 모두 준수해야 할 수 있다. 신청자는 원료의약품 생산이 시작되는 시점을 지정하고 그 근거를 문서화하여야 하며, 이 사항에 관해 합의하기 위해 의약품품질실(Office of Pharmaceutical Quality)의 해당 심사부에 연락하는 것이 권장된다.

Because of a botanical drug’s heterogeneous nature and uncertainty in its defined active constituents, control of botanical raw materials—including their storage conditions and processing methods—is of particular importance in the manufacture of a botanical drug substance. The applicant should provide sufficient information about the quality of the starting material in the application and should not rely solely on quality control of the finished product for a botanical drug product. The manufacturing of botanical drug substance should be in compliance with current good manufacturing practices (CGMPs). In some cases, compliance with both GACP and CGMPs may be warranted to cover the way in which the botanical raw material is grown, collected, processed, and stored. The applicant should designate and document the rationale for the point at which production of the drug substance begins and is encouraged to contact the appropriate review division in the Office of Pharmaceutical Quality to reach agreement on this aspect.

NDA 승인을 위한 환경영향평가(EA) 요건은 21 CFR §§ 25.30, 25.31, 25.40에 기술되어 있다. FDA는 야생에서 채취한 식물에서 유래한 의약품의 NDA 제출을 EA 제출이 필요한 특별한 상황으로 본다.⁴⁰

Environmental assessment (EA) requirements for NDA approval are described in 21 CFR §§ 25.30, 25.31, and 25.40. The Agency regards the submission of an NDA for a drug derived from plants taken from the wild as an extraordinary circumstance requiring the submission of an EA.⁴⁰

식물성 의약품 NDA의 약리·독성 요건은 비식물성 의약품과 같을 것으로 예상된다. 표준 가이던스 문서는 FDA 의약품 가이던스 웹페이지에서 볼 수 있다.⁴¹ 신청자는 IND 과정에서 필요한 약리·독성 시험과 관련된 모든 규제 문제에 관해 FDA와 긴밀히 협력하여야 한다. 통상적인 의약품 개발 권고에 대한 예외 가능성은 2상 종료 시까지 FDA와 처음 논의했어야 하며, 3상 시험 종료 시까지 전반적인 합의에 이르러 PDUFA V 성과 목표에 따라 NDA 제출 전 회의록에 기록되어야 한다.

Pharmacology and toxicology requirements for an NDA for a botanical drug are anticipated to be the same as those for a nonbotanical drug. Standard guidance documents are available on the FDA Drugs guidance web page.⁴¹ The applicant should work closely with the Agency on all regulatory issues relating to pharmacology and toxicology studies needed during the IND process. Possible exceptions to normal drug development recommendations should have been initially discussed with the Agency by the end of Phase 2, and general agreements should be reached by the end of Phase 3 studies and captured in pre-NDA meeting minutes in accordance with PDUFA V performance goals.

NDA의 생체내 생체이용률 자료에 대한 일반 요건(§ 320.21에 기술)은 식물성 의약품에도 적용된다(V.D항 및 VI.E항 참조). 특정 식물성 완제의약품에 적절한 생체이용률 시험의 유형은 다음에 근거한다. (1) 알려진 경우 활성 성분에 관한 정보, (2) 원료의약품의 복잡성, (3) 민감한 분석법의 이용 가능성. 식물성 의약품에는 화학 성분이 둘 이상 있을 가능성이 높거나 활성 성분이 확인되지 않았을 수 있으므로, 활성 부분이나 활성 대사체의 혈중 또는 요중 농도를 측정하는 표준 생체내 생체이용률·약동학 시험은 수행하기 어렵거나 불가능할 수 있다. 평가한 방법과 이를 포기한 이유를 문서로 제공하여야 한다. 대안으로, 적절한 생물학적 시험 방법을 사용해 급성 약리 효과를 시간의 함수로 측정하는 것이 합리적일 수 있다.

The general requirements for in vivo bioavailability data in an NDA (described in § 320.21) are applicable to botanical drugs (see Sections V.D and VI.E). The type of bioavailability study that is appropriate for a specific botanical drug product is based on the following: (1) information on the active constituents, if known; (2) the complexity of the drug substance; and (3) the availability of sensitive analytical methods. Because there could likely be more than one chemical constituent in a botanical drug or the active constituents may not be identified, standard in vivo bioavailability and pharmacokinetic studies that measure the blood or urine concentration of the active moieties or active metabolites may be difficult or impossible to perform. Documentation of the methods evaluated and the reason for their abandonment should be provided. As an alternative, it may be reasonable to measure an acute pharmacological effect as a function of time using an appropriate biological assay method.

다른 방법이 불가능한 경우에는 식물성 의약품의 안전성과 유효성을 확립하는 잘 통제된 임상시험을 생체이용률 측정용으로 허용할 수 있다.

Well-controlled clinical studies that establish the botanical drug’s safety and efficacy may be considered acceptable for measuring bioavailability when other methods are not possible.

§ 320.22에 기술된 NDA의 생체내 생체이용률 자료 면제 부여의 일반 기준은 식물성 완제의약품에도 적용된다. FDA는 정당한 사유가 있으면, 면제나 유예가 공중보건 보호와 양립하는 경우 생체내 생체이용률 시험 요건을 면제하거나 유예할 수 있다(§ 320.22(e) 참조).

The general criteria for granting a waiver of in vivo bioavailability data in an NDA, described in § 320.22, are applicable to botanical drug products. The Agency may, for good cause, waive or defer the in vivo bioavailability study requirement if a waiver or deferral is compatible with the protection of the public health (see § 320.22(e)).

신청자는 NDA 임상약리 항의 형식과 내용에 관한 추가 지침은 기존 규정과 FDA 가이던스 문서를 참조하여야 한다.

The applicant should refer to existing regulations and FDA guidance documents for further instructions on the format and content of the clinical pharmacology sections of NDAs.

식물성 완제의약품의 유효성과 안전성 입증에 대한 전반적 요건은 다른 완제의약품과 같다. 신청자는 NDA 임상 항의 형식과 내용에 관한 추가 지침은 기존 규정과 FDA 가이던스 문서를 참조하여야 한다. VI.F항과 G항도 참조한다.

The overall requirements for demonstrating a botanical drug product’s efficacy and safety are the same as those for other drug products. The applicant should refer to existing regulations and FDA guidance documents for further instructions on the format and content of the clinical sections of NDAs. See also Sections VI.F and G.

식물성 완제의약품 제조업자의 핵심 과제 중 하나는 변동을 지닌 여러 판매용 배치가 3상 임상시험에 사용한 배치와 일관된 치료 효과를 갖도록 보장하는 것이다. 식물성 완제의약품의 불균질한 성질을 고려하면, 화학적 시험만으로는 품질관리, 나아가 치료 일관성 보장에 충분하지 않을 수 있다. III.B항에 기술한 대로, 식물성 완제의약품의 품질관리는 다음 세 가지 측면을 고려하여야 한다. (1) 식물성 원료 관리, (2) 화학적 시험에 의한 품질관리와 제조 관리, (3) 생물학적 시험과 임상 자료. 품질관리의 이러한 여러 측면은 함께 보아야 한다. 예를 들어 (1) 및/또는 (3)(생물학적 시험)에서 필요한 자료의 양은 (2)의 화학적 시험을 바탕으로 식물성 혼합물 내 분자의 특성이 어느 정도 분석되었는지에 따라 달라질 수 있다.

One of the key challenges for manufacturers of a botanical drug product is to ensure that different marketing batches, with their variations, have the therapeutic effect consistent with those of the batches used in the Phase 3 clinical studies. Given the heterogeneous nature of botanical drug products, chemical testing alone may not be sufficient for quality control and therefore for ensuring therapeutic consistency. As outlined in Section III.B, quality control of botanical drug products should take into consideration the three following aspects: (1) botanical raw material control, (2) quality control by chemical tests and manufacturing control, and (3) biological assay and clinical data. These different aspects of the quality control should be viewed collectively. For example, the amount of data needed from (1) and/or (3) (biological assay) could depend on the extent to which the molecules in a botanical mixture are characterized based on the chemical testing in (2).

신청자는 상업용 식물성 완제의약품 배치가 시판 전 임상시험에서 관찰된 것과 일관된 치료 효과를 가질 것임을 입증하기 위해 위의 세 가지 품질관리 측면에 대한 통합 평가를 제공하여야 한다.

The applicant should provide an integrated assessment of the above three quality control aspects to demonstrate that the commercial botanical drug product batches will have the therapeutic effect consistent with those observed in the pre-marketing clinical testing.

품질 정보는 이 가이던스 앞부분의 여러 항에서 논의한 대로 의약품 개발 중 수행한 임상시험에서 수집하여야 한다. 이용 가능한 모든 자료를 요약하고, 통합 평가를 NDA의 모듈 2.3.P.2(제품 개발) 아래 '치료 일관성 보증(Assurance of Therapeutic Consistency)'이라는 식물성 의약품 전용 항에 제시하여야 한다.

The quality information should be collected from the clinical studies conducted during drug development, as discussed under different sections earlier in this guidance. All available data should be summarized and an integrated evaluation should be presented in the NDA in a botanical drug-specific section entitled “Assurance of Therapeutic Consistency” under Module 2.3.P.2 (Pharmaceutical Development).

VII.B.1항을 참조한다.

Refer to Section VII.B.1.

VII.B.2항을 참조한다.

Refer to Section VII.B.2.

원료 관리와 그 밖의 CMC 조치는 식물성 완제의약품의 확인을 확립하고 품질을 보장하는 데 도움이 되지만, 경우에 따라서는 원료와 원료의약품의 변동이 식물성 완제의약품의 치료 일관성에 영향을 주지 않음을 보장하기 위해 이러한 품질 변수와 약리 활성 또는 임상 효과 사이의 상관관계에 관한 정보가 필요할 수 있다. 이러한 정보의 예는 다음과 같다.

While the raw material control and other CMC measures will help establish the identity and ensure the quality of the botanical drug products, information on correlations between such quality parameters and the pharmacological activity or clinical effect may be warranted in certain cases to ensure that variations in raw materials and drug substance will not affect a botanical drug product’s therapeutic consistency. Examples of such information are as follows:

앞서 언급한 대로, 생물학적 시험은 식물성 의약품의 역가와 활성을 측정하는 중요한 방법이다. 생물학적 시험은 의약품의 추정 작용기전과 가능한 한 밀접하게 관련되어야 하지만, 관련성이 덜한 다른 시험도 개별 사례에서 고려·평가할 수 있다. VII.B.2항도 참조한다.

As noted above, a biological assay is an important method by which to measure a botanical drug’s potency and activity. While the biological assay should be as closely related to the drug’s presumed mechanism of action as possible, other less relevant assays may also be considered and evaluated in individual cases. Also see Section VII.B.2.

용량-반응 자료(VI.F.2항 참조): 임상 효과가 용량에 민감하지 않다면(그러나 여전히 위약 대조군보다 우월하다면), 설정된 기준 안의 변동은 아마도 완제의약품의 치료 일관성에 영향을 주지 않을 것이라고 합리적으로 가정할 수 있다.

Dose-response data (see Section VI.F.2): If the clinical effects are not sensitive to dose (but are still superior to the placebo control group), it can reasonably be assumed that the variations within the established specifications probably will not affect the therapeutic consistency of drug products.

다중 배치 임상 자료(VI.F.1항 참조): 시험대상자를 서로 다른 완제의약품 배치에 무작위배정하는 임상시험은 치료와 배치 간 상호작용을 평가하는 데 사용할 수 있다. 유의한 상호작용이 없으면 설정된 기준 안에서는 치료 효과가 의약품 배치와 무관할 것이라는 확신을 줄 수 있다.

Multiple batch clinical data (see Section VI.F.1): Clinical studies in which subjects are randomized to receive different drug product batches can be used to assess treatment-by-batch interactions. Lack of significant interaction could provide confidence that therapeutic effects will be independent of drug batches within the established specification.

식물성 원료의 안정적인 공급원과 식물성 원료의약품의 일관된 제조공정을 갖추는 것이 중요하므로, 허가 후 이루어지는 모든 변경(예: 재배지, 재배 및 채집 관행, 및/또는 가공 방법의 변경)은 신중하게 평가하여, 제안된 변경 후 생산한 완제의약품 배치가 변경 전에 생산한 배치와 (약리학적 및/또는 치료적으로) 충분히 유사한지 판단하여야 한다. 식물성 완제의약품에서는 변경의 영향이 쉽게 드러나지 않을 수 있다. 추가 시험(예: 생물학적 시험을 이용한 역가 및 활성 평가 및/또는 그 밖의 생체내 가교시험)이 필요할 수 있다. FDA는 예를 들어 변경의 성격과 정도, 혼합물 내 활성 성분 또는 화학 성분의 특성분석 정도 등 여러 요인을 고려하여 필요한 자료의 양을 사례별로 결정한다.

Because of the importance of having a stable source of the botanical raw material and consistent manufacturing process for the botanical drug substance, any changes made post-approval (e.g., change in agricultural sites, agricultural and collection practice, and/or processing methods) should be assessed carefully to determine if drug product batches produced after such a proposed change would be sufficiently similar (pharmacologically and/or therapeutically) to batches produced before such a change. For botanical drug products, the effect of changes may not be easily evident. Additional studies (e.g., assessment of potency and activity using biological assays and/or other in vivo bridging studies) may be necessary. The Agency will determine the amount of data required on a case-by-case basis, taking into consideration a number of factors including, for example, the nature and extent of the changes and the extent of characterization of the active or chemical constituents in the mixture.