이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 고용해도 원료의약품을 함유한 경구 투여 속방성(IR) 의약품에 대하여, 해당하는 경우 신약 허가신청(NDA), 임상시험계획(IND) 또는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 제출할 때의 권고사항을 제조업자에게 제공하기 위해 마련되었다.² 이 가이던스는 광범위한 시험법 개발과 허용기준 설정 작업 대신 표준 출하시험과 기준을 사용할 수 있는 경우를 설명하기 위한 것이다.

This guidance is developed to provide manufacturers with recommendations for submission of new drug applications (NDAs), investigational new drug applications (INDs), or abbreviated new drug applications (ANDAs), as appropriate, for orally administered immediate-release (IR) drug products that contain highly soluble drug substances.² The guidance is intended to describe when a standard release test and criteria may be used in lieu of extensive method development and acceptance criteria-setting exercises.

이 가이던스는 산업계 가이던스 「생물약제학적 분류체계 1군 및 3군 약물을 함유한 속방성 고형 경구 제형의 용출시험 및 기준(Dissolution Testing and Specification Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Containing Biopharmaceutics Classification System Class 1 and 3 Drugs)」(2015년 8월)을 최종화한 것이다.³ 바뀐 이 가이던스의 제목은 완제의약품 안의 원료의약품 용해도에 초점을 둔다는 점을 더 잘 나타낸다. 따라서 투과도 요건은 이 가이던스의 초점이 아니므로 생물약제학적 분류체계(BCS) 1군과 3군을 직접 언급할 필요가 없다.

This guidance finalizes the guidance for industry on Dissolution Testing and Specification Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Containing Biopharmaceutics Classification System Class 1 and 3 Drugs (August 2015).³ The revised title of this guidance better reflects its focus on the solubility of the drug substance in the drug product. Therefore, a direct reference to biopharmaceutics classification system (BCS) class 1 and class 3 is not necessary because permeability requirements are not within the focus of this guidance.

이 가이던스의 권고사항은 이 가이던스 III항에 기술한 조건을 충족하는 속방성 완제의약품⁴ 중의 고용해도 원료의약품에 대하여 산업계 가이던스 「속방성 고형 경구 제형의 용출시험(Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms)」(1997년 8월)의 권고사항을 명확히 한다. 이 가이던스의 조건을 충족하지 않는 원료의약품에 대해서는 의뢰자/신청자가 위에서 언급한 1997년 8월 가이던스에 제시된 권고사항을 따라야 한다.

The recommendations in this guidance clarify the recommendations in the guidance for industry on Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms (August 1997) for high solubility drug substances in IR drug products⁴ that meet the conditions described in section III in this guidance. For drug substances that do not meet the conditions in this guidance, sponsors/applicants should follow the recommendations provided in the August 1997 guidance mentioned above.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무엇을 제안하거나 권장한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

경구 투여 후 고형 제형으로부터의 약물 흡수는 완제의약품에서 원료의약품이 방출되는 것, 생리적 조건에서 원료의약품이 용해 또는 가용화되는 것, 그리고 위장관 막을 투과하는 것에 달려 있다.^5,6 FDA에 제출되는 NDA와 ANDA에는 생체이용률(BA) 또는 생물학적 동등성(BE) 자료와 시험관내 용출 자료가 들어 있으며, 이 자료는 화학·제조·품질관리(CMC) 자료와 함께 완제의약품의 품질과 성능을 특성 짓는다. 시험관내 용출 자료는 일반적으로 (1) 핵심 임상시험 및/또는 BA/BE 시험에 사용한 배치, (2) 안정성 등록 배치로 사용한 배치, (3) 제품 개발 중 실시한 그 밖의 사람 대상 시험에 사용한 배치에서 얻는다.

Drug absorption from a solid dosage form after oral administration depends on the release of the drug substance from the drug product, the dissolution or solubilization of the drug substance under physiological conditions, and the permeation across the gastrointestinal membrane.^5,6 NDAs and ANDAs submitted to FDA contain bioavailability (BA) or bioequivalence (BE) data and in vitro dissolution data that, together with chemistry, manufacturing, and controls (CMC) data, characterize the quality and performance of the drug product. In vitro dissolution data are generally obtained from: (1) batches used in pivotal clinical and/or BA/BE studies, (2) batches used as stability registration batches, and (3) batches used in other human studies conducted during product development.

일반적으로 의약품 허가 과정에서 용출 허용기준을 정할 때에는 원료의약품과 완제의약품의 용해도, 투과도, 용출 및 약동학에 관한 지식을 고려한다.

In general, knowledge about the solubility, permeability, dissolution, and pharmacokinetics of a drug substance and drug product are considered when defining dissolution acceptance criteria as part of the drug approval process.

고용해도 원료의약품을 함유한 속방성 고형 경구 제형 의약품은, 시험관내 성능이 여기에서 다루는 권고사항을 충족하거나 넘어선다면, 용출이 생체내 성능에 미치는 영향 면에서 비교적 위험이 낮은 것으로 본다.

Immediate-release solid oral dosage form drug products containing high solubility drug substances are considered to be relatively low risk regarding the impact of dissolution on in vivo performance, provided the in vitro performance meets or exceeds the recommendations discussed herein.

이 가이던스는 속방성 제형으로 제제화한 고용해도 원료의약품에 적합한 표준 용출시험법과 허용기준을 정한다. 이러한 표준이 마련되면, 이들 제품에 대해 완제의약품 개발 중 용출시험법의 식별력을 보여 줄 필요 없이 용출시험법과 관련 허용기준을 신속하게 개발할 수 있다. 또한 이러한 표준은 신청서에 제출된 자료를 FDA가 평가하는 것을 쉽게 한다.

This guidance establishes standard dissolution methodology and acceptance criteria that are appropriate for highly soluble drug substances that are formulated in IR dosage forms. The availability of these standards will facilitate the rapid development of dissolution methodology and related acceptance criteria with no requirement to show discriminatory ability of the dissolution method for these products during drug product development. In addition, these standards will facilitate FDA’s evaluation of the data submitted in the application.

이 가이던스의 용출 표준을 적용하려면, 완제의약품은 속방성 제형이어야 할 뿐 아니라 다음 조건을 모두 충족하여야 한다. 완제의약품이 고용해도 원료의약품을 함유한다는 것을 입증하려면 FDA의 생물약제학적 분류체계(BCS) 가이던스를 따라야 한다.⁷ 의뢰자/신청자는 BCS 가이던스를 적용하는 데 도움이 필요하거나 특정 완제의약품이 아래에 나열한 특정 조건을 충족하는지 판단하는 데 도움이 필요하면 FDA에 연락할 수 있다.^8,9

In addition to being an IR dosage form, the drug product should meet all of the following conditions in order for the dissolution standards in this guidance to apply. The FDA’s Biopharmaceutics Classification System (BCS) guidance should be followed to establish that the drug product contains highly soluble drug substance.⁷ Sponsors/applicants may contact FDA for assistance in applying the BCS guidance or in determining whether a particular drug product meets any of the particular conditions listed below.^8,9

이 가이던스는 정제와 캡슐제처럼 삼켜서 복용하는 경구 투여 고형 속방성 의약품에 적용한다. 이 가이던스는 구강붕해정(ODT)에는 적용하지 않는다.¹⁰ 다만 ODT에서 구강 내 흡수를 배제할 수 있다면 ODT의 용출은 이 가이던스에 해당할 수 있다. 이 가이던스는 ODT일 수도 있는 설하 제형에도 적용하지 않는데, 설하 제형은 구강 내 흡수를 목적으로 하므로 이 가이던스의 전제가 되는 과학적 원리가 설하 투여 경로에는 적용되지 않기 때문이다. 츄어블정¹¹은 깨지지 않은 정제로 용출시험을 실시하고 제품이 이 가이던스에 기술한 조건을 충족하면 이 가이던스를 적용할 수 있다.

This guidance applies to solid orally-administered IR drug products, such as tablets and capsules, that are meant to be swallowed. This guidance does not apply to orally disintegrating tablets (ODT).¹⁰ However, if absorption from the oral cavity can be ruled out for the ODT, then the dissolution of the ODT may fall under this guidance. This guidance also does not apply to sublingual dosage forms which can be ODTs as well, as the scientific principles upon which this guidance is premised do not apply to the sublingual route of delivery, since sublingual dosage forms are intended for absorption in the oral cavity. This guidance may apply to chewable tablets¹¹ if the dissolution studies are conducted on the intact tablets and the product meets the conditions described in this guidance.

고용해도 완제의약품으로 보려면, 원료의약품이 고용해도로 인정되어야 하며 완제의약품의 최고 함량¹²이 37°C ± 1°C, pH 1~6.8 범위의 수성 매질 250 mL 이하에 녹아야 한다. 다시 말해, 최고 함량을 250으로 나눈 값이 pH 1~6.8 전체 범위에서 관찰된 가장 낮은 용해도보다 작거나 같아야 한다. 1회 최고 투여량이 최고 함량보다 높은 완제의약품은 추가 정보가 필요할 수 있다. 원료의약품은 완제의약품에 대해 규정한 용출 매질에서 적어도 마지막 용출 시점까지, 그리고 여기에 검체 조제와 크로마토그래피 분석 시간을 포함한 가장 긴 분석 시간 간격을 더한 시간까지 화학적으로 안정하여야 한다. 용해도 시험 방법에 관한 자세한 내용은 BCS 가이던스에서 찾을 수 있다.

To be considered a highly soluble drug product, the drug substance should be considered highly soluble with the highest drug product’s strength¹² soluble in 250 mL or less of aqueous media over the pH range of 1 to 6.8 at 37°C ± 1°C. In other words, the highest strength divided by 250 should be less than or equal to the lowest solubility observed over the entire pH range of 1 - 6.8. For drug products where the highest single dose administered is higher than the highest strength, additional information may be necessary. The drug substance should be chemically stable at least up to the last dissolution time point in the specified dissolution media for the drug product, plus the interval of the longest analysis time including sample preparation and chromatography run times. Additional details regarding solubility testing methods can be found in the BCS guidance.

이 가이던스는 생체이용 가능한 용량과 임상 성능 사이의 관계가 결정적이므로 치료역이 좁은(NTI) 의약품에는 적용하지 않는다. NTI 의약품은 유효/무효 용량 및/또는 독성/안전 용량 사이의 차이가 작아 치료상 위험이 더 크다. 이 가이던스에서 설명하는 간소화된 접근 방법으로는 안전성이나 유효성 면에서 NTI 성능에 영향을 줄 수 있는 배치 간 차이를 검출하지 못할 수 있다.¹³

This guidance does not apply to narrow therapeutic index (NTI) drug products because of the critical relationship between the bioavailable dose and clinical performance. NTI drug products pose higher therapeutic risks owing to their associated smaller differences between effective/ineffective and/or toxic/safe doses. The streamlined approach described in the guidance might not be able to detect the batch-to-batch difference(s) that might impact NTI performance with respect to safety or efficacy.¹³

최고 혈중농도 도달시간이 의도한 용도에 결정적이라면 이 가이던스는 적용하지 않는다. 예를 들어, 빠른 작용 발현이나 신속한 작용 발현을 표방하는 표시기재(예: 신속한 진통, 응급 구조용 의약품)가 있으면 그 완제의약품은 여기에서 제안하는 용출 표준을 채택할 수 없다.

If the time to maximum plasma concentration is critical to the intended use, this guidance does not apply. For example, labeling claims of early or rapid onset of action (e.g., rapid analgesia, rescue medications) exclude the drug product from adoption of the dissolution standard proposed herein.

유효기간 전체에 걸친 안정성시험을 포함한 제조 및 시험 이력은, 여기에 기술한 표준 용출시험 조건을 사용할 때 완제의약품이 이 가이던스의 허용기준을 충족한다는 것을 입증하여야 한다.

Manufacturing and testing history, including stability testing throughout its shelf-life, should demonstrate that the drug product will meet the acceptance criteria in this guidance when using the standard dissolution testing conditions described herein.

완제의약품 제제화에 선택한 첨가제는 속방성 의약품의 설계와 부합하여야 한다. 첨가제는 그 첨가제의 표시된 기능과 대상 집단에 맞는 양으로 넣어야 한다. 약물 흡수에 영향을 줄 수 있는 일부 감미제와 계면활성제 같은 첨가제를 과량 사용하면 문제가 될 수 있다. 예를 들어, 만니톨은 용량에 비례하여 소장 통과 시간을 줄인다.¹⁴ 이것이 요인이 되는 경우, FDA는 의뢰자/신청자가 특정 완제의약품에 관한 안내를 받기 위해 FDA에 연락⁹할 것을 권장한다.

Excipients chosen for drug product formulation should be consistent with the design of IR drug products. Excipients should be included in quantities that are consistent with the excipients’ labeled function and the target population. Excessive quantities of excipients, such as certain sweeteners and surfactants that can impact the drug absorption, may be problematic. For example, mannitol induces a dose proportional decrease in small intestinal transit time.¹⁴ When this is a factor, we encourage sponsors/applicants to contact FDA⁹ for guidance on a specific drug product.

완제의약품이 표준 용출시험법과 허용기준에 대해 III항에 기술한 적용 요건을 충족하면 다음 방법 중 하나를 사용할 수 있다.¹⁵ 장치와 시험할 단위 수에 관한 정보는 USP 일반 시험법 <711> 용출(Dissolution)에서 찾을 수 있다. 장치는 사용 전에 교정하여야 한다.¹⁶

If a drug product meets the eligibility requirements described in section III for a standard dissolution method and acceptance criterion, one of the following methods may be used.¹⁵ Information on apparatus and number of units to test can be found in the USP General Chapter <711> Dissolution. The apparatus should be calibrated before use.¹⁶

위장관의 유체역학은 복잡하여 USP 바스켓 장치나 패들 장치로 재현할 수 없지만, 바스켓법에서는 100 RPM의 회전 속도가 식별력이 있는 것으로 밝혀졌다. 패들법에서는 50 RPM(또는 적절한 타당성이 있으면 75 RPM)이 식별력을 가지면서도 더 낮은 회전수에서 나타나는 코닝(coning) 현상을 최소화할 수 있다.¹⁵ 패들법(USP 장치 2)에서는 캡슐 제형이 용출 시험조에 완전히 잠기도록 철사 나선(wire helix)을 몇 바퀴 감아 붙여도 된다. 매질의 산성 조건은 위의 조건을 반영한 것으로, 경구 제형을 물 한 잔과 함께 복용할 때 위의 부피는 250 mL로 추정된다.

Although the hydrodynamics of the gastrointestinal tract are complicated and cannot be reproduced by the USP basket or paddle apparatus, a rotation speed of 100 RPM has been found to be discriminatory for the basket method. For the paddle method, 50 RPM (or 75 RPM with appropriate justification) can be discriminating while minimizing coning effects seen with lower stirring rates.¹⁵ For the paddle method (USP apparatus 2), it is acceptable to add a few turns of a wire helix to ensure that capsule dosage forms are fully immersed in the dissolution bath. The acid conditions of the media reflect the conditions of the stomach whose volume is estimated at 250 mL when a glass of water is co-ingested with the oral dosage form.

이 부피는 현행 바스켓 장치와 패들 장치에 쓰기에는 너무 적으나, 500 mL 매질은 흔히 사용되며 빠르게 용출되는 고용해도 원료의약품에 적절한 매질 부피이다. 500 mL 용출 매질은 고용해도 약물의 용출에 싱크 조건(sink condition)을 제공하기에 적절한 부피여야 한다. 매질 900 mL를 사용하는 경우에는 적절한 타당성을 제시하여야 한다. 권장하는 수성 매질 중 0.1N HCl 외에도, 적절한 타당성을 제시하면 생리적 pH 범위 안의 다른 용출 매질도 허용될 수 있다.

This volume is too low to use with the current basket and paddle apparatus; however, 500 mL of medium is commonly used and is an appropriate volume of medium for a highly soluble, rapidly dissolving drug substance. The 500 mL dissolution medium should be an appropriate volume to provide sink conditions for dissolution of the high soluble drug. Proper justification should be provided if 900 mL volume of the medium is used. Besides the recommended 0.1N HCl in aqueous medium, other dissolution media within the physiological pH range may be acceptable if appropriate justification is provided.

완제의약품 용출 허용기준은 원료의약품의 높은 용해도에 근거한다. 다른 허용기준을 제안하는 경우, 의뢰자/신청자는 제안한 허용기준을 뒷받침하는 추가 자료를 제출하여야 한다. 추가 뒷받침 정보에는 용출 성능 자료와 함께 적절한 in silico 모델링이 포함될 수 있다. (여기에서 정의한) 고용해도 원료의약품을 함유한 속방성 고형 경구 의약품의 용출 기준은 30분에 Q=80%이다.

The drug product dissolution acceptance criterion is based on the high solubility of the drug substance. If an alternate acceptance criterion is proposed, the sponsor/applicant should provide additional data to support the proposed acceptance criterion. Additional supportive information could include appropriate in silico modeling in addition to dissolution performance data. For immediate release solid oral drug products containing a high solubility drug substance (as defined herein), the dissolution criterion is Q=80% in 30 minutes.

허가 후 변경과 관련하여, 제안한 변경을 뒷받침하는 데 필요한 용출 자료에 대해서는 SUPAC-IR 가이던스¹⁷에 제시된 권고사항을 따라야 한다.

In regard to post-approval changes, with respect to the dissolution documentation that is needed to support the proposed change(s), the recommendations provided in the SUPAC-IR Guidance¹⁷ should be followed.