이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not create any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 1998년 7월 발행된 FDA의 산업계용 가이던스 「사람용 의약품 및 생물의약품 허가신청의 환경평가(Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications)」(이하 EA 가이던스)²를 보완하기 위한 것으로, 환경에서 에스트로겐성, 안드로겐성 또는 갑상샘 호르몬 경로 활성(E, A 또는 T 활성)을 나타낼 가능성이 있는 의약품에 특유한 고려사항을 다룬다.

This guidance is intended to supplement FDA’s guidance for industry on Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications, issued July 1998 (the EA Guidance),² by addressing specific considerations for drugs that have potential estrogenic, androgenic, or thyroid hormone pathway activity (E, A, or T activity) in the environment.

이 가이던스는 이러한 의약품의 의뢰자가 의약품 허가신청과 일부 변경신청(supplement)에 환경평가(EA)를 제출하여야 하는지 판단하도록 돕고, 그러한 의뢰자가 EA 대신 범주적 제외(categorical exclusion) 주장을 제출하는 경우 어떤 정보를 포함하여야 하는지 명확히 하기 위한 것이다.

It is intended to help sponsors of such drugs determine whether they should submit environmental assessments (EAs) for drug applications and certain supplements, and to clarify what information such sponsors should include if they submit a claim of categorical exclusion instead of an EA.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률상 요건을 인용하지 않는 한 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

1969년 국가환경정책법(National Environmental Policy Act, NEPA)³은 모든 연방 기관이 자신의 조치가 환경에 미치는 영향을 평가하고, 이해관계가 있거나 영향을 받는 대중에게 그 환경 분석을 알리도록 요구한다. NEPA를 준수하기 위하여 FDA는 자신의 조치가 환경에 미치는 영향을 규제 과정의 필수 부분으로 고려한다. 21 CFR 25의 FDA 규정은 조치가 범주적 제외에 해당하지 않는 한, 일부 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA), 생물의약품 허가신청(BLA), 이러한 허가신청의 변경신청, 임상시험계획(IND)과 그 밖의 여러 조치에 EA를 제출하여야 한다고 정한다.

The National Environmental Policy Act of 1969 (NEPA)³ requires all Federal agencies to assess the environmental impact of their actions and to ensure that the interested and affected public is informed of the environmental analyses. To comply with NEPA, the Food and Drug Administration (FDA) considers the environmental impacts of its actions as an integral part of its regulatory process. FDA regulations at 21 CFR part 25 specify that EAs must be submitted as part of certain NDAs, abbreviated new drug applications (ANDAs), biologic license applications (BLAs), supplements to such applications, and investigational new drug applications (INDs), as well as for various other actions, unless the action qualifies for a categorical exclusion.

EA나 범주적 제외 주장 중 어느 것도 제출하지 않으면 FDA가 허가신청의 접수를 거부하거나 허가를 거부할 충분한 근거가 된다(21 CFR 25.15(a), 314.101(d)(4), 601.2(a) 및 (c)).

Failure to submit either an EA or a claim of categorical exclusion is sufficient grounds for FDA to refuse to file or approve an application (21 CFR 25.15(a), 314.101(d)(4), and 601.2(a) and (c)).

사람용 의약품 및 생물의약품 관련 조치의 범주적 제외는 21 CFR 25.31에 나열되어 있다. 이 가이던스는 활성 부분(active moiety)의 사용을 늘리지만 수생 환경 유입 지점에서 그 물질의 추정 농도가 10억분의 1(1 ppb) 미만인 NDA 및 NDA 변경신청에 대한 조치의 범주적 제외(21 CFR 25.31(b))에 초점을 둔다. 이 제외에 해당하는 조치는 보통 EA가 필요하지 않지만, “특별한 상황(extraordinary circumstances)”으로 보아 특정 제안 조치(예: NDA 허가)가 인간 환경의 질에 유의한 영향을 미칠 수 있으면 FDA는 “최소한 EA”를 요구한다(21 CFR 25.21).⁴

Categorical exclusions for actions related to human drugs and biologics are listed at 21 CFR 25.31. This guidance focuses on the categorical exclusion for actions on NDAs and NDA supplements that would increase the use of an active moiety, but the estimated concentration of the substance at the point of entry into the aquatic environment would be below 1 part per billion (1 ppb) (21 CFR 25.31(b)). Although an action that qualifies for this exclusion ordinarily does not require an EA, FDA will require “at least an EA” if “extraordinary circumstances” indicate that the specific proposed action (e.g., the approval of the NDA) may significantly affect the quality of the human environment (21 CFR 25.21).⁴

FDA 규정에 제시된 특별한 상황의 한 예는 이용 가능한 데이터로 볼 때 예상 노출 수준에서 환경에 심각한 해를 끼칠 가능성이 확인되는 조치이다(21 CFR 25.21(a)).

One example of extraordinary circumstances provided in FDA’s regulations is an action for which available data establish that, at the expected level of exposure, there is the potential for serious harm to the environment (21 CFR 25.21(a)).

이 규정에 따라 NDA 또는 NDA 변경신청⁵의 의뢰자가 21 CFR 25.31(b)에 따른 범주적 제외 주장을 제출하면, FDA는 21 CFR 25.21에 따른 특별한 상황이 있는지 검토한다. 특별한 상황이 있으면 FDA는 의뢰자에게 EA 제출을 요구한다. 특별한 상황이 있는지 판단하는 데 정보가 더 필요하면, FDA는 의뢰자에게 그 허가신청이나 변경신청의 허가가 환경에 미칠 수 있는 영향에 관한 추가 정보를 제출하도록 요청할 수 있다.

Consistent with these regulations, when the sponsor of an NDA or NDA supplement⁵ submits a claim of categorical exclusion under 21 CFR 25.31(b), FDA considers whether extraordinary circumstances exist under 21 CFR 25.21. If extraordinary circumstances exist, FDA will require the sponsor to submit an EA. If FDA needs more information to determine whether extraordinary circumstances exist, FDA may ask the sponsor to submit additional information concerning the potential environmental effects of approval of the sponsor’s application or supplement.

내분비 관련 활성이 있는 의약품, 더 구체적으로는 E, A 또는 T 활성이 있는 의약품이 1 ppb 미만의 농도에서도 수생 환경에서 발생 또는 생식 영향을 일으킬 가능성이 있다는 연구⁶에 비추어, FDA는 특별한 상황이 있는지 판단하는 데 도움을 얻기 위해 사례별로 의뢰자에게 추가 정보를 요청해 왔다. 그러나 심사 후반에 추가 환경 정보를 요청하면 허가신청의 허가가 늦어질 수 있다. 따라서 이 가이던스는 E, A 또는 T 활성 가능성이 있는 의약품의 의뢰자가 제품 개발 초기에 FDA와 협의하여, EA가 요구될지 또는 범주적 제외 주장이 받아들여질지를 FDA가 판단하는 데 필요할 수 있는 정보와 EA 또는 범주적 제외 주장에 포함하여야 할 정보를 확인하여야 한다는 점을 명확히 하려는 것이다.

In light of research indicating that drugs with endocrine-related activity and, more specifically, drugs with E, A, or T activity, have the potential to cause developmental or reproductive effects in the aquatic environment at concentrations below 1 ppb,⁶ FDA has, on a case-by-case basis, requested additional information from sponsors to help it determine whether extraordinary circumstances exist. However, late cycle requests for additional environmental information have the potential to delay approval of applications. Accordingly, this guidance is intended to clarify that sponsors of drugs with potential E, A, or T activity should consult with the Agency early in product development concerning the information FDA may need to determine whether an EA will be required or whether a claim of categorical exclusion will be acceptable, and what information should be included in the EA or claim of categorical exclusion.

A. FDA 조치 중 일부 부류는 “범주적 제외” 대상이며, 따라서 보통 EA 작성이 필요하지 않다. 그 부류의 조치는 개별적으로나 누적적으로나 인간 환경의 질에 유의한 영향을 미치지 않기 때문이다(21 CFR 25.15(c), 40 CFR 1508.4). CDER 규제 제품의 범주적 제외는 21 CFR 25.31에 나열되어 있다. 범주적 제외를 주장하려면 신청자는 (1) 요청한 조치가 특정 범주적 제외에 해당한다는 진술과 주장하는 범주적 제외 조항, (2) 신청자가 아는 한 특별한 상황이 없다는 진술을 제출하여야 한다(21 CFR 25.15(d)).

A. Certain classes of Agency actions are subject to “categorical exclusion” and, therefore, ordinarily do not require the preparation of an EA because, as a class, these actions, individually or cumulatively, do not significantly affect the quality of the human environment (21 CFR 25.15(c), 40 CFR 1508.4). The categorical exclusions for CDER regulated products are listed at 21 CFR 25.31. To claim a categorical exclusion the applicant must provide: (1) a statement that the action requested qualifies for a specific categorical exclusion, citing the particular categorical exclusion that is claimed; and (2) a statement that, to the applicant’s knowledge, no extraordinary circumstances exist (21 CFR 25.15(d)).

A. 특별한 상황이란 특정 제안 조치가 인간 환경의 질에 유의한 영향을 미칠 수 있는 조건을 말하며, 보통이라면 범주적 제외에 해당할 조치도 포함한다. 그러한 특별한 상황이 있으면 FDA는 최소한 EA를 요구한다(21 CFR 25.21). FDA 조치의 특별한 상황에 관한 몇 가지 예가 21 CFR 25.21과 EA 가이던스 III.C항에 나열되어 있다. FDA는 특정 조치에 특별한 상황이 있어 추가 환경 정보의 제출이 필요할 수 있는지를 사례별로 판단할 수도 있다.

A. Extraordinary circumstances are conditions under which a specific proposed action may significantly affect the quality of the human environment, including actions that ordinarily would fall under a categorical exclusion. If such extraordinary circumstances exist, FDA will require at least an EA (21 CFR 25.21). Several examples of extraordinary circumstances for FDA actions are listed at 21 CFR 25.21 and in Section III.C of the EA guidance. The Agency can also determine on a case-by-case basis whether extraordinary circumstances exist for a specific action, such that the submission of additional environmental information may be necessary.

A. 이 가이던스는 E, A 또는 T 활성 가능성이 있는 의약품을 다룬다. 이러한 의약품에는 (1) 에스트로겐성, 안드로겐성 또는 갑상샘 호르몬, (2) 이 호르몬을 바탕으로 한 의약품(예: 에스트로겐 유도체), (3) 이 호르몬을 바탕으로 하지 않지만 E, A 또는 T 호르몬 경로와 상호작용할 가능성이 있는 의약품(예: 안드로겐을 에스트로겐으로 전환하는 핵심 효소를 차단하는 아로마타제 억제제)이 포함된다.

A. This guidance addresses drugs with potential E, A, or T activity. Such drugs include (1) estrogenic, androgenic, or thyroid hormones, (2) drugs that are based on these hormones (e.g., estrogen derivatives), and (3) drugs that are not based on these hormones but that have the potential to interact with E, A, or T hormone pathways (e.g., aromatase inhibitors, which block a key enzyme from converting androgens into estrogens).

A. 이 가이던스는 허가신청의 허가로 활성 부분의 사용이 늘어나지만 수생 환경 유입 지점에서 그 물질의 추정 농도가 1 ppb 미만일 NDA 및 NDA 변경신청에 대한 조치의 범주적 제외(21 CFR 25.31(b))에 초점을 둔다.⁷

A. This guidance focuses on the categorical exclusion for actions on NDAs and NDA supplements if approval of the application would increase the use of the active moiety, but the estimated concentration of the substance at the point of entry into the aquatic environment will be below 1 ppb (21 CFR 25.31(b)).⁷

A. 규정에 제시된 특별한 상황의 한 예는 이용 가능한 데이터로 볼 때 예상 노출 수준에서 환경에 심각한 해를 끼칠 가능성이 확인되는 조치이다(21 CFR 25.21(a)). 따라서 21 CFR 25.31(b)의 범주적 제외에 해당하는, E, A 또는 T 활성이 있는 의약품의 NDA 또는 NDA 변경신청에 대한 FDA 조치에 특별한 상황이 있는지 판단할 때, FDA는 그러한 의약품이 1 ppb 미만의 예상 노출 수준에서 수생 환경에 발생 또는 생식 영향을 일으킬 가능성에 관한 이용 가능한 과학 연구를 고려할 계획이다. FDA는 특별한 상황이 없다는 의뢰자의 진술을 뒷받침하기 위해 의뢰자가 제공한 모든 정보도 고려할 계획이다.

A. One example of extraordinary circumstances provided in the regulations is an action for which available data establish that, at the expected level of exposure, there is the potential for serious harm to the environment (21 CFR 25.21(a)). Accordingly, in determining whether extraordinary circumstances exist for an Agency action on an NDA or NDA supplement for a drug with E, A, or T activity that falls within the categorical exclusion under 21 CFR 25.31(b), FDA intends to consider available scientific research concerning the potential for such drugs to produce developmental or reproductive effects in the aquatic environment at expected levels of exposure below 1 ppb. FDA also intends to consider any information provided by the sponsor in support of the sponsor’s statement that no extraordinary circumstances exist.

A. 의뢰자는 비임상시험(예: 수용체 결합 및 효소 시험, 약리 시험, 반복투여 독성시험, 발생 및 생식 독성시험, 발암성 시험), 생태 독성시험(어류 및 무척추동물 단기 시험과 생활사 시험), 내분비계 장애물질 선별 프로그램(EDSP) 시험,⁸ 같거나 관련된 화합물에 관한 기존 문헌, 모델링(전문 지식을 활용해 검토한 전산 독성학 평가 포함), 구조적 요소, 그 밖의 과학 데이터와 같은 기존 정보를 평가할 수 있다. 의뢰자는 이 정보 전체를 철저히 평가한 결과를 바탕으로, 데이터가 E, A 또는 T 활성을 판단하기에 충분한지, 아니면 의약품의 E, A 또는 T 활성 가능성을 더 특성분석하기 위해 추가 시험을 실시하여야 하는지 평가하여야 한다.⁹

A. The sponsor can evaluate existing information such as nonclinical studies (e.g., receptor-binding and enzyme assays, pharmacology studies, repeat-dose toxicity studies, developmental and reproductive toxicity studies, carcinogenicity studies), ecological toxicity studies (fish and invertebrate short-term and life cycle studies), Endocrine Disruptor Screening Program (EDSP) studies,⁸ existing literature on the same or related compounds, modeling (including computational toxicology assessments reviewed with the use of expert knowledge), structural elements, or other scientific data. Based on a thorough evaluation of the totality of this information, the sponsor should assess whether the data are adequate for a determination of E, A, or T activity or whether additional studies should be conducted to further characterize the drug’s potential E, A, or T activity.⁹

A. 의뢰자는 EA를 제출하거나, 21 CFR 25.21에 따른 특별한 상황이 없다는 의뢰자의 진술을 뒷받침하는 정보를 첨부한 범주적 제외 주장을 제출하여야 한다. 이 정보는 의약품에 E, A 또는 T 활성이 있더라도 허가신청의 허가가 예상 노출 수준에서 인간 환경의 질에 유의한 영향을 미치지 않는다는 결론을 뒷받침하여야 한다. 예를 들어 의뢰자는 활성 부분, 대사체 또는 분해산물이 환경에 유입되는 양이 무시할 만하다는 것을 보여 주는 정보, 또는 활성 부분, 대사체 또는 분해산물이 예상 노출 수준에서 수생 환경에 발생 또는 생식 독성을 일으키지 않을 것으로 예상된다는 것을 보여 주는 정보를 제공할 수 있다. 어느 경우든 의뢰자는 아래에 설명한 대로 NDA 제출 전에 필요에 따라 FDA와 협의하여야 한다.

A. The sponsor should submit either an EA or a claim of categorical exclusion that is accompanied by information supporting the sponsor’s statement that no extraordinary circumstances exist under 21 CFR 25.21. Such information should support the conclusion that approval of the application would not, at the expected level of exposure, significantly affect the quality of the human environment despite the drug’s E, A, or T activity. For example, the sponsor could provide information demonstrating negligible introductions of the active moiety, metabolites, or degradation products into the environment, or information demonstrating that the active moiety, metabolites, or degradation products would not be expected to produce developmental or reproductive toxicity in the aquatic environment at expected levels of exposure. In either case, the sponsor should consult with the Agency as needed prior to the submission of the NDA as described below.

A. 의뢰자가 의약품에 E, A 또는 T 활성이 있거나 있을 수 있음을 나타내는 정보를 가지고 있으면, 의뢰자는 제품 개발 초기에, 가능하면 임상시험을 시작하기 전에 FDA와 협의하여야 한다. 의뢰자는 C형 회의(Type C meeting)를 요청하고 회의 전 자료(pre-meeting package)에 관련 E, A 또는 T 정보를 포함할 수 있다. FDA와 일찍 협의하면 의뢰자는 특정 시험이 필요한지, NDA와 함께 범주적 제외 주장을 제출할지 EA를 제출할지 알 수 있다. 이를 알면 의뢰자는 허가신청의 허가를 늦출 수 있는 심사 후반의 정보 요청을 피할 수 있으며, 이는 신속 의약품 개발(expedited drug development) 상황에서 특히 중요하다.

A. If the sponsor has information indicating that the drug has or may have E, A, or T activity, the sponsor should consult with the Agency early in product development and preferably before initiation of clinical trials. The sponsor can submit a Type C meeting request and include the relevant E, A, or T information in the pre-meeting package. By consulting early with the Agency, the sponsor may learn whether specific studies are needed and whether to submit a claim of categorical exclusion or an EA with the NDA. Such knowledge can help the sponsor avoid late cycle information requests that could delay approval of the application and is especially important in the context of expedited drug development.

A. EA 가이던스 IV.B.1항에 설명된 1단계(Tier 1) 및 2단계(Tier 2) 시험은 의약품의 급성 독성을 평가하는 데에도, 3단계(Tier 3) 만성 및 생활사 시험(예: 어류 생식 시험)을 실시하여야 하는지 판단하는 데에도 사용된다. 그러나 E, A 또는 T 활성이 있는 의약품의 경우, 의뢰자는 1단계 및 2단계 시험 결과와 관계없이 일반적으로 3단계 시험을 실시하여야 한다. E, A 또는 T 활성이 있는 의약품의 의뢰자는 시험 권고사항에 관한 안내를 받기 위해 의약품 개발 중 필요에 따라 FDA와 협의하여야 한다.

A. Tier 1 and Tier 2 studies described in section IV.B.1 of the EA Guidance are used both to assess a drug’s acute toxicity and to determine whether Tier 3 chronic and life-cycle studies (e.g., fish reproduction assays) should be conducted. For drugs with E, A, or T activity, however, sponsors generally should conduct Tier 3 studies, regardless of the outcome of Tier 1 and Tier 2 studies. The sponsor of a drug with E, A, or T activity should consult with the Agency as needed during drug development for guidance on study recommendations.

A. FDA는 다른 종류의 의약품에 관한 새로운 연구와 데이터를 계속 모니터링하고, 25부(Part 25)의 범주적 제외에 해당하는 FDA 조치에 특별한 상황이 있어 EA가 요구될지를 사례별로 판단하는 권한을 계속 행사할 계획이다. 다른 종류의 의약품과 관련된 제안 조치(예: 허가신청의 허가)에 특별한 상황이 있는지 판단하는 데 정보가 더 필요하다고 결론 내리면, FDA는 의뢰자에게 그 조치가 환경에 미칠 수 있는 영향에 관한 추가 정보를 제출하도록 요청할 수 있다. FDA는 다른 종류의 의약품에 대한 EA 고려사항에 관한 추가 가이던스를 발행할 수도 있다.

A. FDA intends to continue monitoring new research and data with respect to other types of drugs and to continue exercising its authority to determine on a case-by-case basis whether extraordinary circumstances exist and an EA will be required for an Agency action that falls within a categorical exclusion under Part 25. If FDA concludes that it needs more information to determine whether extraordinary circumstances exist for a proposed action involving another type of drug (e.g., approval of an application), FDA may ask the sponsor to submit additional information concerning the potential environmental effects of the action. FDA also may issue additional guidance on EA considerations for other types of drugs.