이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 표지에 적힌 연락처로 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s or Agency’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance using the contact information on the title page of this guidance.

FDA는 임상시험계획(IND) 의뢰자와 생물의약품 허가신청(BLA) 또는 BLA 변경신청(BLA supplement)의 신청자인 여러분에게, 유전자치료제, 벡터 백신 및 관련 재조합 바이러스·미생물 제품(GTVV)에 대해 환경성 평가(Environmental Assessment, EA)를 제출할지 판단할 때 고려할 사항에 관한 권고를 제공하기 위해 이 가이던스를 발행한다.¹ 이 가이던스는 또한 EA에 어떤 정보를 포함하여야 하는지, 그리고 EA를 제출한 뒤 무엇을 예상할 수 있는지에 관한 권고도 담고 있다. 이 가이던스는 2014년 6월자 같은 제목의 초안 가이던스를 최종 확정한 것이다.

We, FDA, are issuing this guidance to provide you, investigational new drug application (IND) sponsors and applicants for a biologics license application (BLA) or a supplement to a BLA (BLA supplement), with recommendations on considerations when assessing whether to submit an Environmental Assessment (EA) for gene therapies, vectored vaccines, and related recombinant viral or microbial products (GTVVs).¹ This guidance also contains recommendations as to what information should be included in an EA and what you can expect once an EA is filed. This guidance finalizes the draft guidance of the same title dated June 2014.

이 가이던스는 또한 1998년 7월자 「업계용 가이던스: 사람용 의약품 및 생물의약품 신청의 환경성 평가(Guidance for Industry: Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications)」(1998년 7월 27일, 63 FR 40127)(1998년 가이던스)를 보완하며, 1998년 가이던스 IV.B.1항 「환경 생물에 대한 독성 평가(Assessing Toxicity to Environmental Organisms)」의 GTVV 관련 권고를 대체한다.

This guidance also supplements the guidance entitled “Guidance for Industry: Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications” dated July 1998, (July 27, 1998, 63 FR 40127) (1998 Guidance) and supersedes the recommendations for GTVVs in section IV.B.1 “Assessing Toxicity to Environmental Organisms” in the 1998 Guidance.

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률상 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 요구가 아니라 제안 또는 권고를 뜻한다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

1969년 국가환경정책법(National Environmental Policy Act, NEPA)(42 U.S.C. § 4321 이하)은 모든 연방 기관이 자기 조치의 환경 영향을 평가하고, 이해관계가 있거나 영향을 받는 대중이 그 환경 분석을 알 수 있도록 하라고 요구한다. 환경품질위원회(Council on Environmental Quality, CEQ)는 NEPA를 준수하기 위한 연방 차원의 활동을 감독할 책임이 있다. FDA를 구속하는 CEQ 규정은 NEPA 시행 절차를 정하고 있으며, 연방규정집(CFR) 제40편 1500~1508부에서 찾을 수 있다.

The National Environmental Policy Act of 1969 (NEPA) (42 U.S.C. § 4321, et. seq.) requires all federal agencies to assess the environmental impacts of their actions and to ensure that the interested and affected public is informed of the environmental analyses. The Council on Environmental Quality (CEQ) is responsible for overseeing federal efforts to comply with NEPA. The CEQ regulations, which are binding on FDA, establish procedures for implementing NEPA and can be found under Title 40 of the Code of Federal Regulations (CFR) Parts 1500 through 1508.

FDA는 CEQ 규정을 보완하는 절차를 채택하였다. FDA의 NEPA 정책과 절차는 21 CFR 25에서 찾을 수 있다. 이 규정은 FDA의 조치를 요청하는 모든 신청(예: IND, BLA, BLA 변경신청)에 EA 또는 범주적 제외(categorical exclusion) 주장 중 하나를 첨부하여야 한다고 정한다(21 CFR 25.15(a)).

FDA has adopted procedures to supplement the CEQ regulations. FDA’s NEPA policies and procedures can be found under 21 CFR Part 25. These regulations specify that all applications requesting agency action (e.g., INDs, BLAs, and supplements to BLAs) must be accompanied by either an EA or a claim of categorical exclusion (21 CFR 25.15(a)).

1997년 FDA는 NEPA 규정을 개정하였다. 그 목적에는 FDA의 NEPA 시행 효율을 높이고, 개별적으로나 누적적으로나 통상 환경의 질에 중대한 영향을 미치지 않는 것으로 확인되어 환경영향평가서(environmental impact statement, EIS)도 EA도 필요하지 않은 조치 부류를 범주적 제외에 추가함으로써 NEPA 평가 건수를 줄이는 것 등이 포함된다.² 통상 제외되는 특정 조치라도 "특별한 상황(extraordinary circumstances)"으로 보아 그 특정 조치안이 환경의 질에 중대한 영향을 미칠 수 있으면, FDA는 최소한 EA를 요구한다는 점에 유의한다(21 CFR 25.21, 25.31).

In 1997, FDA amended its NEPA regulations to, among other things, increase the efficiency of the Agency’s implementation of NEPA and to reduce the number of NEPA evaluations by providing for categorical exclusions for additional classes of actions that had been identified as normally not having a significant impact, individually or cumulatively, on the quality of the environment and for which, therefore, neither an environmental impact statement (EIS) nor an EA is required.² Note that the FDA will require at least an EA for any specific action that ordinarily would be excluded if “extraordinary circumstances” indicate that the specific proposed action may significantly affect the quality of the environment (21 CFR 25.21 and 25.31).

FDA가 요청된 조치가 범주적 제외 대상이라고 판단할 수 있는 경우가 아니면, FDA의 조치를 요청하는 신청에 적절한 EA를 제출하지 않는 것은 FDA가 신청의 접수를 거부하거나 승인을 보류할 충분한 사유가 된다(21 CFR 25.15(a)). FDA는 EA에 담긴 정보를 평가하여 EIS 작성이 필요한지 판단한다(21 CFR 25.15(b)). 조치안이 환경의 질에 중대한 영향을 미치지 않으면, FDA는 그 대신 중대한 영향 없음 판정(finding of no significant impact, FONSI)을 작성한다(21 CFR 25.15(b)).

Failure to submit an adequate EA for an application requesting action by the agency, unless the Agency can determine that the requested action qualifies for categorical exclusion, is sufficient grounds for FDA to refuse to file an application or to withhold approval for an application (21 CFR 25.15(a)). The Agency evaluates the information contained in an EA to determine whether the preparation of an EIS is necessary (21 CFR 25.15(b)). If the proposed action will not significantly affect the quality of the environment, then the Agency will instead prepare a finding of no significant impact (FONSI) (21 CFR 25.15(b)).

이 가이던스는 GTVV의 IND, BLA 또는 BLA 변경신청에 EA를 제출하여야 하는지, 아니면 제출 자료가 21 CFR 25.31에 따른 범주적 제외 대상인지 판단할 때 고려할 사항을 설명한다. 또한 EA가 필요한 GTVV의 IND, BLA 또는 BLA 변경신청에 대해, 이 가이던스는 EA 제출 자료의 내용과 형식에 관한 정보를 제공한다. EA는 FDA 규제 대상 물품과 관련된 환경 문제에 초점을 맞추어야 한다. FDA는 자기 조치의 환경 영향을 규제 절차의 필수 부분으로 고려하며, FDA 규제 대상 제품이 사람과 공중보건에 미치는 영향은 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)과 공중보건서비스법(PHS법)에 따른 심사 과정에서 FDA가 일상적으로 평가하므로 EA에서 다룰 필요가 없다.³

This guidance describes what to consider when determining whether you are required to submit an EA for your IND, BLA, or BLA supplement for a GTVV, or whether your submission qualifies for categorical exclusion under 21 CFR 25.31. Additionally, for those INDs, BLAs, or BLA supplements for GTVVs for which an EA is required, this guidance provides information on the content and format of the EA submission. The EA should focus on relevant environmental issues relating to the FDA-regulated article. FDA considers the environmental impacts of its actions as an integral part of its regulatory process and the effects of FDA-regulated products on humans and public health are routinely assessed by the Agency during the review process under the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) and the Public Health Service Act (PHS Act) and therefore, do not need to be addressed in an EA.³

CBER는 마스터 파일(MF)에 대해 조치를 하지 않는다는 점(즉, MF 제출 자료를 승인하거나 불승인하지 않는다는 점)에 유의한다. 따라서 NEPA는 MF에 적용되지 않으며, MF에는 EA도 범주적 제외 주장도 제출할 필요가 없다. 다만 특정 IND, BLA 또는 BLA 변경신청에 EA를 제출하여야 한다면, 해당 환경 문제를 다루기 위해 MF에 들어 있는 일부 정보가 필요할 수 있다.⁴ 또한 FDA는 특정 IND, BLA 또는 BLA 변경신청이 범주적 제외 대상인지 판단할 때 MF에 들어 있는 정보를 고려할 수 있다.

Note that CBER does not take action on Master Files (MFs) (i.e., it does not approve or disapprove submissions to a MF). Therefore, NEPA does not apply to MFs, and neither an EA nor a claim of categorical exclusion need be submitted for a MF. However, if an EA is required to be submitted for a particular IND, BLA, or BLA supplement, certain information that is included in a MF may be needed to address the relevant environmental issue(s).⁴ Additionally, FDA may consider information that is included in a MF in the context of determining whether a particular IND, BLA, or BLA supplement qualifies for categorical exclusion.

이 가이던스의 적용 범위에는 유전자치료제⁵와 감염병 적응증의 벡터 백신⁶에 대한 IND, BLA, BLA 변경신청의 EA 고려 사항(즉, EA를 제출하여야 하는지 여부)이 포함된다. 이 가이던스는 또한 재조합 DNA 기술로 만든 관련 바이러스와 미생물(예: 점돌연변이나 유전자 결실로 약독화한 바이러스/미생물)에 대한 IND, BLA, BLA 변경신청의 EA 고려 사항도 다룬다. 연속 계대 같은 전통적 방법으로 만든 생약독화 바이러스·미생물 백신과 재조합 단백질 기반 백신의 IND, BLA, BLA 변경신청에 대한 EA 고려 사항은 이 가이던스의 적용 범위에 포함되지 않는다.

The scope of this guidance includes EA considerations (i.e., whether or not an EA is required to be submitted) for INDs, BLAs, and BLA supplements for gene therapies⁵ and vectored vaccines for infectious disease indications.⁶ This guidance also includes EA considerations for INDs, BLAs, and BLA supplements for related viruses and microbes that were generated using recombinant DNA technology (e.g., a virus/microbe with an attenuation created by a point mutation or gene deletion). EA considerations for INDs, BLAs, and BLA supplements for live-attenuated viral or microbial vaccines created by traditional methods such as serial passaging and recombinant protein based vaccines are not within the scope of this guidance.

FDA의 조치를 요청하는 모든 신청(예: IND, BLA)에는 EA 또는 범주적 제외 주장 중 하나를 첨부하여야 한다(21 CFR 25.15(a)). 앞서 설명한 바와 같이, 일부 조치 부류는 범주적 제외 대상이므로 통상 EA 작성이 필요하지 않다. FDA가 그 부류 전체로 보아 이러한 조치가 개별적으로나 누적적으로나 환경의 질에 중대한 영향을 미치지 않는다고 판단하였기 때문이다(21 CFR 25.15(c)). 통상 범주적으로 제외되는 제출 자료의 예는 다음과 같다.

All applications requesting agency action (e.g., INDs, and BLAs) must be accompanied by either an EA or a claim of categorical exclusion (21 CFR 25.15(a)). As discussed above, certain classes of actions are subject to categorical exclusion and, therefore, ordinarily do not require the preparation of an EA because, as a class, the Agency has determined that these actions, individually or cumulatively, do not significantly affect the quality of the environment (21 CFR 25.15(c)). Examples of submissions that are ordinarily categorically excluded include the following:

21 CFR 25.31에 따른 범주적 제외 대상 제출 자료는, 요청한 조치(예: IND 또는 BLA에 대한 조치)가 범주적 제외 대상이라고 밝히고, 주장하는 해당 범주적 제외를 인용하며, 아는 한 특별한 상황이 없다고 밝히면 EA를 제출하지 않아도 된다(21 CFR 25.15(d)). 통상적으로는 요청한 조치가 범주적 제외 대상이라는 주장을 뒷받침하는 데이터를 제출할 필요가 없다. 다만 범주적 제외 기준이 충족되었음을 FDA가 납득할 수 있도록 확인하는 데 필요하면 FDA는 추가 데이터를 요청한다. 아래에서 더 자세히 설명하는 바와 같이, 특별한 상황 때문에 제품이 범주적 제외 대상이 아니라고 FDA가 결론 내리면 EA를 제출하여야 한다(21 CFR 25.21).

For submissions that are subject to categorical exclusion under 21 CFR 25.31, you are not required to submit an EA if you state that the action requested (e.g., action on an IND or BLA) qualifies for categorical exclusion, cite the particular categorical exclusion that is claimed, and state that to your knowledge, no extraordinary circumstances exist (21 CFR 25.15(d)). Ordinarily, you do not need to provide data to support a claim that the action requested qualifies for categorical exclusion. However, the Agency will request additional data if needed to establish to its satisfaction that the criteria for categorical exclusion have been met. As discussed in more detail below, if the Agency concludes that a product is not categorically excluded because of an extraordinary circumstance, you will need to submit an EA (21 CFR 25.21).

IND에 대한 FDA의 조치 요청은, 특별한 상황으로 보아 특정 조치안이 환경의 질에 중대한 영향을 미칠 수 있는 경우가 아니면(21 CFR 25.21 및 이 문서 IV.C항 참조), 통상 EA 제출 요건에서 범주적으로 제외된다(21 CFR 25.31(e)). FDA는 대부분의 경우 GTVV를 사용하는 임상시험의 IND에 대한 FDA의 조치가 환경의 질에 중대한 영향을 미치지 않는다고 본다. 간단히 말해 이러한 임상시험은 면밀히 모니터링되고 지정된 시험군으로 한정되기 때문이다.⁷ 그러나 IND에 대한 FDA의 조치가 환경의 질에 중대한 영향을 미칠 수 있음을 보여 주는 특별한 상황이 있으면 범주적 제외는 적용되지 않으며, FDA는 EA의 작성과 제출을 요구한다(21 CFR 25.21).

A request for agency action on an IND is ordinarily categorically excluded from the requirement to submit an EA (21 CFR 25.31(e)), unless extraordinary circumstances indicate that the specific proposed agency action may significantly affect the quality of the environment (see 21 CFR 25.21 and section IV.C. of this document). FDA believes that, in most cases, agency action on an IND for a clinical study using a GTVV will not significantly affect the quality of the environment because, in brief, these clinical trials are closely monitored and are limited to a designated study group.⁷ However, if there are extraordinary circumstances that indicate that agency action on an IND may significantly affect the quality of the environment, then the categorical exclusion will not apply and the Agency will require preparation and submission of an EA (21 CFR 25.21).

IND에 대한 FDA의 조치 요청에 범주적 제외를 주장하려는 의뢰자는 IND 신청의 환경 분석 항(21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(e))에 그 주장을 포함하여야 한다. 범주적 제외 주장에서 의뢰자는 요청한 조치가 범주적 제외 대상이라고 밝히고, 주장하는 해당 범주적 제외를 인용하며, 아는 한 특별한 상황이 없다고 밝혀야 한다(21 CFR 25.15(d)). 이를 준수하기 위해 IND의 환경 분석 항에 다음 문구를 포함할 것을 권고한다.

A sponsor wishing to claim a categorical exclusion for a request for agency action on an IND must include a claim in the environmental analysis section (21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(e)) of the IND application. In the claim for categorical exclusion, a sponsor must state that the action requested qualifies for a categorical exclusion, cite the particular categorical exclusion that is claimed, and state that to his/her knowledge no extraordinary circumstances exist (21 CFR 25.15(d)). To comply, we recommend that the following statement be included in the environmental analysis section of the IND:

25.31(c)는 "환경에 자연적으로 존재하는 물질로서, FDA의 조치가 환경 중 그 물질, 대사체 또는 분해산물의 농도나 분포를 크게 바꾸지 않는 경우"의 BLA에 대한 FDA 승인을 범주적 제외로 정한다.⁸

Section 25.31(c) provides a categorical exclusion for FDA approval of a BLA for substances that “occur naturally in the environment when FDA’s action does not alter significantly the concentration or distribution of the substance, its metabolites, or degradation products in the environment.”⁸

21 CFR 25.31(c)의 목적상 GTVV가 "환경에 자연적으로 존재"하는 물질인지 판단할 때, FDA는 GTVV에 다른 속(genus)의 기능성 단백질 암호화 서열이 들어 있는지를 고려한다. 구체적으로, 서열을 발현하는 생물과 다른 속의 기능성 단백질 암호화 서열이 들어 있는 GTVV는 21 CFR 25.31(c)에서 "환경에 자연적으로 존재"하는 것으로 보지 않는다. 반면 단일 속에 속하는 하나 이상의 종에서 온 기능성 단백질 암호화 서열이 들어 있는 GTVV는 이 규정에서 "환경에 자연적으로 존재"하는 것으로 본다.⁹ 따라서 대부분의 GTVV에는 다른 속의 기능성 단백질 암호화 서열이 들어 있으므로, FDA는 대부분의 GTVV를 "환경에 자연적으로 존재"하지 않는 물질로 본다.

In determining whether a GTVV is a substance that “occur[s] naturally in the environment” for purposes of 21 CFR 25.31(c), FDA considers whether or not the GTVV includes functional protein-coding sequences from a different genus. Specifically, a GTVV that includes functional protein-coding sequences from a genus that is different from the organism that is expressing the sequences is not considered to “occur naturally in the environment” under 21 CFR 25.31(c). In contrast, a GTVV that includes functional protein-coding sequences from one or more species within a single genus is considered to “occur naturally in the environment” under the regulation.⁹ Accordingly, FDA considers most GTVVs to be substances that do not “occur naturally in the environment” because most GTVVs include functional protein-coding sequences from a different genus.

그러므로 다른 속의 단백질을 하나 이상 발현하도록 조작된 GTVV에 대해 FDA의 조치를 요청하는 신청에는 EA를 포함하여야 한다. FDA는 범주적 제외 주장의 기준이 충족되었다고 보지 않기 때문이다(21 CFR 25.15 및 25.31(c) 참조). 이러한 GTVV의 예로는 바이러스 외피 단백질을 발현하는 플라스미드 백신, 사람 효소를 발현하는 바이러스 벡터가 있다.

Therefore, applications requesting agency action for GTVVs that are engineered to express one or more proteins from a different genus should include an EA because FDA would not consider the criteria for a claim of categorical exclusion to be met (See 21 CFR 25.15 and 25.31(c)). Examples of such GTVVs include a plasmid vaccine expressing a viral envelope protein, or a viral vector expressing a human enzyme.

FDA는 일반적으로 아래 a~d에 설명한 범주에 해당하는 GTVV를 21 CFR 25.31(c)의 목적상 "환경에 자연적으로 존재"하는 물질로 본다. 따라서 이러한 GTVV의 신청은 21 CFR 25.31(c)에 따른 범주적 제외 대상이 될 수 있다. 21 CFR 25.31(c)에 따른 범주적 제외를 주장하고 BLA 제출에 관한 일반 규정을 준수하기 위해, 허가 신청의 환경 분석 항에 다음 문구를 포함할 것을 권고한다.

FDA generally considers GTVVs that fall into the categories described under sections a. and d. below to be substances that are “occur naturally in the environment” for purposes of 21 CFR 25.31(c). Accordingly, applications for such GTVVs may be eligible for a categorical exclusion under 21 CFR 25.31(c). To claim a categorical exclusion under 21 CFR 25.31(c) and comply with the general provisions for filing a BLA, we recommend that the following statement be included in the environmental analysis section of the licensing application:

a. FDA는 일반적으로 단일 속에 속하는 하나 이상의 종에서 온 기능성 단백질 암호화 서열이 들어 있는 GTVV를 21 CFR 25.31(c)의 목적상 "환경에 자연적으로 존재"하는 것으로 본다.¹⁰ 예를 들어 같은 속에 속하는 둘 이상의 종의 유전물질 조합이 관여된 재편성(reassortant) 바이러스는 21 CFR 25.31(c) 범주적 제외 대상이 될 수 있다. 이러한 재편성 바이러스는 전통적인 동시 감염 방법으로 만들었든 재조합 DNA 기술로 만들었든, 둘 이상의 속에서 온 서열이 들어 있지 않는 한 일반적으로 자연적으로 존재하는 것으로 본다.

a. FDA generally considers GTVVs that contain functional protein-coding sequences from one or more species within a single genus to “occur naturally in the environment” for purposes of 21 CFR 25.31(c).¹⁰ For example, reassortant viruses involving combinations of genetic material from more than one species within the same genus could be eligible for the 21 CFR 25.31(c) categorical exclusion. Such reassortant viruses are typically considered naturally occurring as long as they do not contain sequences from more than one genus, regardless of whether they were created by traditional co-infection methods or using recombinant DNA technology.

b. FDA는 일반적으로 야생형 물질과 약독화 점돌연변이 또는 결실만 다른 GTVV를 21 CFR 25.31(c)의 목적상 "환경에 자연적으로 존재"하는 물질로 본다. 이러한 돌연변이는 복제/증식 중에 자연 변이체로 생길 수 있기 때문이다.¹¹ 야생형 물질에 이러한 변화를 도입하는 이유에는 다음이 포함될 수 있다.

b. FDA generally considers GTVVs that differ from a wild-type substance only in attenuating point mutations or deletions to be substances that “occur naturally in the environment” for purposes of 21 CFR 25.31(c) because such mutations can occur as natural variants during replication/propagation.¹¹ Reasons for introducing these changes to a wild-type substance may include the following:

c. FDA는 일반적으로 복제 능력을 없애도록 설계된 특정 제조 단계를 거쳐 사멸 또는 불활화된 GTVV를 "환경에 자연적으로 존재"하는 물질로 본다. 이러한 GTVV는 생존할 수 없고 환경에 자연적으로 존재하는 물질로 분해되기 때문이다.¹²

c. FDA generally considers GTVVs that have been killed or inactivated by undergoing a specific manufacturing step designed to eliminate their ability to replicate to be substances that “occur naturally in the environment” because they are not viable and are degraded into substances that occur naturally in the environment.¹²

기능을 보존하면서 생물의약품을 불활화하는 방법은 여러 가지가 있다(예: 포름알데히드로 불활화한 바이러스 제제는 백신으로 쓰기에 충분한 면역원성을 유지할 수 있다). 이러한 경우 제품을 21 CFR 25.31(c)에서 "환경에 자연적으로 존재"하는 것으로 보아야 함을 입증하려면, 제품이 불활화되어 복제할 수 없음을 공정 밸리데이션 및/또는 로트 출하 시험으로 입증하고 효과적인 품질관리 절차로 그 상태가 유지됨을 입증하여야 한다. FDA는 이러한 방법이 우수 제조 관리 기준(good manufacturing practices)을 준수하는지 면밀히 검토한다.

There are a number of methods for inactivating biological products that preserve functionality (e.g., a formaldehyde inactivated virus preparation may retain sufficient immunogenicity for use as a vaccine). In these situations, to demonstrate that your product should be considered to “occur naturally in the environment” under 21 CFR 25.31(c), you should demonstrate that the product is inactivated and unable to replicate through process validation and/or lot release testing and maintained through effective quality control procedures. The Agency will carefully review these methods for compliance with good manufacturing practices.

d. FDA는 일반적으로 유전자 변형 사람 세포로 이루어진 GTVV를 21 CFR 25.31(c)의 목적상 "환경에 자연적으로 존재"하는 물질로 본다. 이러한 세포는 생존과 복제에 까다로운 영양 요구 조건이 있어 환경에서 생존할 수 없고, 자연적으로 존재하는 물질로 분해되기 때문이다.

d. FDA generally considers GTVVs that consist of genetically-modified human cells to be substances that “occur naturally in the environment” for purposes of 21 CFR 25.31(c) because these cells have stringent nutritional requirements for survival and replication and are therefore not viable in the environment and are degraded into naturally occurring substances.

21 CFR 25.21과 40 CFR 1508.4에 규정된 바와 같이, 통상 범주적으로 제외되는 조치라도 환경의 질에 "중대한(significantly)"¹³ 영향을 미칠 수 있는 특별한 상황이 있으면 FDA는 EA를 요구한다(21 CFR 25.21).

As provided in 21 CFR 25.21 and 40 CFR 1508.4, FDA will require an EA for an action that would ordinarily be categorically excluded if extraordinary circumstances exist that may “significantly”¹³ affect the quality of the environment (21 CFR 25.21).

특별한 상황은 임상시험 단계와 시판 단계 모두에서 있을 수 있다. 다만 FDA는 임상시험 단계든 시판 단계든 환경의 질에 중대한 영향을 미칠 수 있는 특별한 상황에 해당하는 GTVV 제출 자료는 비교적 적을 것으로 예상한다.

Extraordinary circumstances may exist at both the investigational and marketing phases; however, the Agency anticipates that relatively few submissions for GTVVs will present extraordinary circumstances that may significantly affect the quality of the environment at either the investigational or the marketing phase.

GTVV 제품이 환경의 질에 "중대한" 영향을 미칠 수 있는 특별한 상황에 해당하는지 평가할 때, CBER는 "중대한"의 정의(40 CFR 1508.27) 중 적용될 가능성이 가장 큰 다음 요소에 초점을 맞출 것을 권고한다.

In assessing whether your GTVV product presents extraordinary circumstances that may “significantly” affect the quality of the environment, CBER recommends that you focus on the following elements of the “significantly” definition (40 CFR 1508.27), which have the greatest potential to apply:

GTVV의 IND, BLA, BLA 변경신청에 대한 EA 제출 자료의 형식은 1998년 가이던스를 따르는 한편, 다음 네 항, 즉 "조치안의 대상 물질 확인", "잠재적 환경 영향의 확인 및 평가", "완화 조치", "조치안의 대안"에 대해 이 가이던스에서 아래에 권고하는 추가 정보도 제공하여야 한다.

The format of EA submissions for INDs, BLAs, and BLA supplements for GTVVs should follow the 1998 Guidance, as well as provide the additional information recommended below in this guidance for the following four sections: “Identification of Substances Subject to Proposed Action”; “Identifying and Assessing Potential Environmental Effects”; “Mitigation Measures”; and “Alternatives to the Proposed Action.”

GTVV의 EA에는 조치안의 대상 물질에 대한 설명과, 환경으로 방출되는 잠재적 대사체, 분해물 또는 부산물에 대한 설명을 포함할 것을 권고한다.

We recommend that EAs for GTVVs include a description of substances subject to the proposed action and a description of the potential metabolites, degradants, or byproducts released into the environment.

제품이 투여 후 분해된다면, 이 문서 V.B항에서 확인하는 환경 영향은 방출되는 분해산물과 관련된 영향만 포함할 수 있다. 예를 들어 근육주사로 투여하는 증식 결함 바이러스 벡터의 경우, 벡터 DNA가 환경으로 방출되고(주사 부위 및/또는 배설물에서 PCR로 검출 가능) 온전한 바이러스는 방출되지 않음(감염성 시험으로 검출 가능)을 보여 주는 데이터가 있으면, EA에서 벡터 DNA의 환경 영향만 고려하는 것이 타당할 수 있다.

If a product becomes degraded after administration, the environmental effects identified in section V.B. of this document might include only those related to the degradation products released. For example, in the case of a replication-deficient viral vector administered by intramuscular injection, data to demonstrate the release of vector DNA into the environment (detectable by PCR at the injection site and/or in excreta), and the absence of release of intact virus (detectable by infectivity assays), may justify consideration of the environmental effects of only vector DNA in the EA.

환경으로 방출되는 GTVV의 알려진 변이체와 잠재적 변이체도 확인하여야 한다. GTVV보다 잠재적 환경 위험이 큰 이론상 또는 관찰된 변이체의 특성을 규명하는 실험 데이터를 제출할 것을 권고한다. 예를 들어 GTVV가 증식 결함형으로 설계되었더라도 낮은 수준의 증식 가능 제품이 불순물로 존재할 수 있다. 투여 후 이 증식 가능 불순물은 환자나 시험대상자에게 활동성 감염을 일으킬 수 있고, 그 감염이 다른 사람에게 퍼져 감수성 있는 개인이나 집단에 질병이나 손상을 일으킬 수 있다. GTVV 자체가 복제할 수 있는 경우에는 자연 선택으로 선택적 이점을 지닌 변이체가 생길 수 있다. 이러한 변이체는 돌연변이, 복제 오류 또는 재조합 사건으로 인해 제조 중이나 제품 투여 후에 생길 수 있다.

You should also identify known and potential variants of the GTVVs released into the environment. We recommend that you submit experimental data to characterize theoretical or observed variants that have greater potential environmental risk than the GTVV. For example, GTVVs may be designed to be replication defective and yet a low level of replication competent product may be present as an impurity. Upon administration, this replication competent impurity may cause an active infection in the patient or study participant capable of disseminating to others and causing disease or injury to susceptible individuals or populations. When the GTVVs are themselves capable of replicating, natural selection may lead to the development of variants that have a selective advantage. These variants may arise during manufacture or after product administration because of mutations, replication errors, or recombination events.

이 항에서는 조치안과 관련된 환경 영향을 확인하여야 한다. 각 환경 영향의 크기와 가능성에 대한 평가를 제시하고, 환경에 대한 전반적 위험에 관한 결론을 내려야 한다. BLA 제출 시점의 EA에 어떤 종류의 근거 데이터가 필요할지 개발 초기에 FDA와 협의할 것을 권고한다. GTVV와 관련된 환경 문제를 다룰 때에는 다음 권고를 따라야 한다. FDA는 이 권고를 GTVV를 위해 특별히 마련하였으며, 1998년 가이던스 IV.B.1항 「환경 생물에 대한 독성 평가(Assessing Toxicity to Environmental Organisms)」에 제시된 권고 대신 이 권고를 따라야 한다.

This section should identify environmental effects associated with the proposed action. Assessment of the magnitude and likelihood of each environmental effect should be presented, and a conclusion should be given regarding the overall risk to the environment. We recommend that you consult with the Agency during early development about what types of supporting data will be needed in an EA at the time of BLA submission. When addressing the environmental issues associated with a GTVV, you should follow the following recommendations. We have developed these recommendations specifically for GTVVs, and you should follow these in lieu of those that are outlined in the 1998 Guidance in section IV.B.1. entitled, “Assessing Toxicity to Environmental Organisms.”

잠재적 환경 영향을 확인하려면 다음을 고려하여야 한다.

To identify potential environmental effects, you should consider the following:

a. 모균주 및/또는 벡터의 표현형 특성:

a. Phenotypic attributes of the parental strain and/or vector:

b. GTVV가 유입될 수 있는 환경:

b. Environment into which the GTVV may be introduced:

c. 유전적 변형의 특성:

c. Attributes of the genetic alteration:

환경 영향의 크기란 무시할 수 있고 저절로 그치는 결과부터, 심각한 영향을 주거나 장기적·영구적 유해 결과로 이어지는 중대한 결과에 이르기까지 결과의 심각도를 말한다. 영향의 크기는 환경으로 방출되는 구성 요소와 노출되는 생물에 따라 달라진다. 크기 추정은 일어나는 것으로 알려진 사건과 합리적으로 예견할 수 있는 사건 모두에 근거한다.

The magnitude of environmental effects refers to the severity of consequences ranging from those that are negligible and self-limiting to those that would be severe, having serious effects or leading to long term, permanent harmful consequences. The magnitude of an effect will vary depending on the components released into the environment and organisms exposed. Estimates of magnitude are based both on events known to occur and those that may be reasonably foreseeable.

투여 후 방출되는 분해된 구성 요소는 중대한 환경 영향이 없을 수 있다. 부분적으로 분해된 구성 요소는 환경에서 더 분해되어, 결국 자연적으로 존재하는 것과 구별할 수 없는 상태에 이를 수 있다(예: GTVV의 DNA 서열이 자연적으로 존재하는 서열과 뉴클레오티드로 분해되는 경우).

For degraded components released after administration, there may be no significant environmental effects. Partially degraded components may be further degraded in the environment, eventually reaching a point where they are indistinguishable from those occurring naturally (e.g., when DNA sequences from GTVVs are degraded into naturally occurring sequences and nucleotides).

GTVV의 부분적으로 분해된 구성 요소가 검출 가능한 수준의 생물학적 활성을 유지할 수도 있다. 예를 들어 초나선(super-coiled) 플라스미드는 제한적으로 분해된 뒤에도 유전물질(항생제 내성 유전자 등)을 다른 세균으로 전달하는 능력을 유지할 수 있다. 따라서 환경 중 항생제 내성 유전자의 지속성을 고려하여야 한다. 이 사건의 가능성은 낮을 수 있지만(이 문서 V.B.3항에서 설명), 드문 전달 사건 뒤에 항생제 내성 유전자가 환경 생물로 퍼져 기존 치료를 무력화할 가능성이 있다면 그 사건의 영향은 클 수 있다.

It may be possible for partially-degraded components of GTVVs to retain a level of detectable biological activity. For example, a super-coiled plasmid may still retain the ability to transfer genetic material (such as antibiotic resistance genes) to other bacteria even after limited degradation. Therefore, the persistence of antibiotic resistance genes in the environment should be considered. Although the likelihood of this event may be low (discussed in section V.B.3. of this document), the impact of the event may be significant if, after a rare transfer event, the antibiotic resistance gene could spread to environmental organisms and potentially compromise existing treatments.

영향의 크기를 추정할 때 의뢰자/신청자는 흡수나 감염에 특히 취약할 수 있는 집단을 고려하여야 한다. 예를 들어 면역 기능이 정상인 시험군에 살아 있는 약독화 재조합 폭스바이러스를 투여하는 임상시험은 가벼운 국소 피부 반응과 제한적인 환경 방출을 일으킬 수 있다. EA에서는 감염을 일으킬 수 있는 감수성 생물(예: 반려동물이나 환경 중의 종)에서 질병과 손상을 일으킬 가능성을 고려하여야 한다.

When estimating the magnitude of the effect, sponsors/applicants should consider populations that might be particularly susceptible to uptake or infection. For example, a clinical trial involving administration of a live, attenuated recombinant poxvirus in an immune-competent study population may cause mild localized skin reactions and limited environmental release. The EA should take into consideration the potential to cause disease and injury in susceptible organisms (e.g., household pets or species in the environment) in which it may cause infection.

영향의 크기를 추정할 때에는 유전적 불안정성도 고려하여야 한다. 돌연변이, 복귀, 재조합, 재편성은 영향의 크기를 바꿀 수 있다. 예를 들어 증식 결함 아데노바이러스는 증식 결함을 보완할 수 있는 세포기질에서 제조된다. 이 때문에 벡터 유전체와 세포 유전체 사이의 재조합 결과로 낮은 수준의 증식 가능 아데노바이러스(RCA)가 생길 수 있다. RCA 수준을 면밀히 모니터링하고 관리하더라도,¹⁴ 이식유전자를 지닌 증식 가능 아데노바이러스가 환경으로 방출될 때의 잠재적 크기를 고려하여야 한다.

Genetic instability should also be considered when estimating the magnitude of an effect. Mutation, reversion, recombination, and reassortment may alter the magnitude of an effect. For example, replication deficient adenoviruses are manufactured in cell substrates that can complement the replication deficiency. This may cause a low level of replication competent adenovirus (RCA) to form as a result of recombination between the vector genome and the cellular genome. Even though RCA levels are carefully monitored and controlled,¹⁴ you should consider the potential magnitude of environmental release of a replication competent adenovirus carrying a transgene.

가능성 추정은 일어나는 것으로 알려진 사건과 합리적으로 예견할 수 있는 사건 모두에 근거하여야 한다.

Estimates of likelihood are to be based both on events known to occur and those that may be reasonably foreseeable.

예를 들어 생물학적으로 활성인(예: 형질도입 및/또는 복제가 가능한) GTVV가 방출되면, 감염, 지속 또는 정착(colonization)의 가능성을 고려하여야 한다. 여기에는 생존 가능성을 높이거나 낮출 수 있는 향성, 숙주 범위, 선택압 관련 요인에 대한 평가가 포함된다.

For example, if biologically active (e.g., capable of transduction and/or replication) GTVVs are released, you should consider the likelihood of infection, persistence, or colonization. This would include an assessment of factors involved in tropism, host range and selection pressures, which may make survival more or less likely.

환경 영향의 가능성은 다음을 포함하여 실험적으로 평가할 수 있다.

The likelihood of environmental effects may be assessed experimentally, including:

이러한 문제를 다루기 위한 실험 데이터를 얻는 데에는(필요한 경우) 상당한 시간과 계획이 필요할 수 있다. BLA 제출 시점의 EA에 어떤 종류의 근거 데이터가 필요할지 초기 단계 임상시험 중에 FDA와 협의할 것을 권고한다.

Obtaining experimental data to address these issues (if needed) may require considerable time and planning. We recommend that you consult with the Agency during early-phase trials about what types of supporting data will be needed in an EA at the time of BLA submission.

앞의 항(이 가이던스 문서 V.B.1항~3항)을 바탕으로 전반적 환경 위험에 대한 평가를 제시하여야 한다. 환경 위험을 추정하려면 각 환경 영향의 크기와 그 영향이 일어날 가능성을 결합한다. 위험은 높음, 중간, 낮음부터 무시할 수 있음까지 정성적 용어로 기술할 수 있다.

Based on the previous sections (section V.B.1. through 3, of this guidance document), an evaluation of the overall environmental risk should be given. To estimate the environmental risk, the magnitude of each environmental effect is combined with the likelihood of the effect occurring. The risk may be described in qualitative terms ranging from high, moderate, and low to negligible.

이 항에서는 전반적 환경 위험을 피하거나 완화하기 위해 취한 조치를 기술하여야 하며, 여기에는 제품을 불활화, 봉쇄하거나 노출을 제한하거나 방출을 모니터링하는 절차가 포함될 수 있다. 환경 영향이 확인되지 않았다면 그 사실을 밝혀야 한다.

This section should describe any measures taken to avoid or mitigate the overall environmental risk and may include procedures to inactivate, contain, limit exposure, or monitor release of a product. You should state if no environmental effects have been identified.

환경 위험을 줄이기 위한 절차를 시행할 수 있으며, 대부분의 경우 노출 가능성을 줄이는 방식이다. 완화 조치의 몇 가지 예는 다음과 같다.

Procedures can be implemented to decrease environmental risk, in most cases by reducing likelihood of exposure. Some examples of mitigation measures are:

어떤 조치나 관련 조치 묶음에 대해 잠재적 환경 악영향이 확인되면, EA에서는 "조치안보다 환경 위험이 적거나 환경적으로 더 바람직한 합리적인 대체 조치 방안을 논의"하여야 한다(21 CFR 25.40(a)). 개별 영향을 완화하는 조치를 제안할 수 있으며, 그 조치가 얼마나 적절한지에 따라 전반적 위험 수준을 낮출 수 있다(이 문서 V.B.4항도 참조).

If potentially adverse environmental impacts are identified for an action or a group of related actions, the EA must “discuss any reasonable alternative course of action that offers less environmental risk or that is environmentally preferable to the proposed action” (21 CFR 25.40(a)). Measures may be proposed to mitigate individual effects and depending on the adequacy of these measures, they may lower the overall risk level (see also section V.B.4. of this document).

FDA는 EA에 담긴 정보와 대중의 의견을 평가하여 그 정보가 정확하고 객관적인지, 조치안이 환경의 질에 중대한 영향을 미칠 수 있는지, EIS 또는 FONSI가 필요한지 판단한다. 조치안 및 대안과 관련된 환경 위험을 평가한 뒤, FDA는 조치 방안을 선택하고 필요한 완화 조치가 그 조치 방안 승인의 조건으로 시행되도록 한다(21 CFR 25.40(e)). EA에 있거나 FDA가 달리 입수할 수 있는 데이터나 정보를 평가한 결과 조치안이 환경의 질에 중대한 영향을 미칠 수 있다는 판단에 이르면 EIS를 작성한다(21 CFR 25.22(b)). 그렇지 않으면 FDA는 FONSI를 작성한다(21 CFR 25.41).

The Agency evaluates the information contained in an EA and any public input to determine whether it is accurate and objective and to determine whether the proposed action may significantly affect the quality of the environment, and whether an EIS or a FONSI is necessary. After evaluating the environmental risks associated with the proposed action and the alternatives, the Agency will select a course of action and ensure that any necessary mitigating measures are implemented as a condition for approving the course of action (21 CFR 25.40(e)). When evaluation of data or information in an EA or otherwise available to the agency leads to a finding that a proposed action may significantly affect the quality of the environment, an EIS will be prepared (21 CFR 25.22(b)). Otherwise, the Agency will prepare a FONSI (21 CFR 25.41).

FDA가 EIS가 필요하다고 판단하면, EIS를 작성하고 제품 승인 시점에 공개한다(21 CFR 25.52). EIS는 이러한 영향을 충분하고 공정하게 논의하여야 하며, 악영향을 피하거나 최소화하거나 환경의 질을 높일 수 있는 합리적인 대안을 의사결정자와 대중에게 알려야 한다(40 CFR 1502.1). GTVV에 EIS가 필요한 경우, 제품의 성격이나 복잡성에 따라 어느 기관이 FDA와 함께 EIS를 작성할지가 정해진다. FDA와 다른 기관의 책임은 40 CFR 1501에 규정되어 있다.

If FDA determines that an EIS is necessary, an EIS will be prepared and become available at the time the product is approved (21 CFR 25.52). An EIS must provide full and fair discussion of these impacts, and must inform decision makers and the public of the reasonable alternatives that would avoid or minimize adverse impacts or enhance the quality of the environment (40 CFR 1502.1). In the event that an EIS is required for a GTVV, the nature or complexity of the product will direct which agencies will work with FDA to prepare the EIS. The responsibilities of FDA and other agencies are set forth in 40 CFR Part 1501.

FONSI는 달리 제외되지 않는 조치가 왜 환경에 중대한 영향을 미치지 않으며 따라서 EIS를 작성하지 않는지를 간략히 밝히는, FDA가 작성하는 공개 문서이다. FONSI에는 EA 또는 그 요약과, 다른 환경 문서에 대한 참조가 포함된다(21 CFR 25.41(a)).

A FONSI is a public document prepared by the Agency stating briefly why an action, not otherwise excluded, will not significantly affect the environment and for which, therefore, an EIS will not be prepared. A FONSI includes the EA or a summary of it and a reference to any other environmental documents (21 CFR 25.41(a)).