I. 서론I. INTRODUCTION

II. 배경II. BACKGROUND

• “분석절차 밸리데이션 시 고려하여야 하는 특성에 대한 논의”
• “각 분석절차에 대해 여러 밸리데이션 특성을 어떻게 고려할지에 관한 지침과 권고사항”
• “신약 허가신청서에 제시하여야 하는 자료에 대한 안내”⁶

• A “discussion of the characteristics that should be considered during the validation of analytical procedures”
• “[G]uidance and recommendations on how to consider the various validation characteristics for each analytical procedure”
• An “indication of the data that should be presented in a new drug application”⁶

• 기기 요소(예: NIR 분광광도계, 반사 또는 투과 프로브, 스펙트럼 분석 소프트웨어로 구성된 분석기)
• 측정(획득) 파라미터
• 검체 제시 방식(인터페이스)
• 공정 적용을 위한 검체 채취 계획
• 스펙트럼 데이터 세트의 구성
• 스펙트럼 전처리
• 파장 범위
• 케모메트릭 모델

• Instrumentation elements (e.g., an analyzer consisting of an NIR spectrophotometer, a reflectance or transmission probe, or spectral analysis software)
• Acquisition parameters
• A sample presentation (interface)
• A sampling scheme for process applications
• The composition of spectral datasets
• Spectral pretreatments
• Wavelength ranges
• A chemometric model

III. NIR 도입 시 일반적인 측정 방식III. GENERAL MODES OF MEASUREMENT FOR NIR IMPLEMENTATION

• 오프라인(off-line): 검체를 공정 흐름이나 반응기에서 떨어진 곳에서 분석하는 방식(예: 품질관리 시험실에서 NIR로 원자재 검체를 확인시험)
• 앳라인(at-line): 검체를 꺼내 분리한 뒤 공정 흐름이나 반응기 가까이에서 분석하는 방식(예: 타정기 옆에 놓인 NIR 분석기에 수동 또는 자동으로 정제를 넣어 NIR로 정제의 함량이나 함량균일성을 측정)
• 온라인(on-line): 검체를 주 제조공정에서 곁흐름(side stream)으로 돌려 측정하고 공정 흐름이나 반응기로 되돌릴 수 있는 방식(예: 유통형 셀(flow-through cell)을 사용하여 혐기성 발효공정의 세포 밀도를 측정)
• 인라인(in-line): 검체를 공정 흐름이나 반응기에서 꺼내지 않는 방식(예: NIR 분석기를 창(window)을 통해 혼합기에 연결하여 스펙트럼을 연속 측정하면서 혼합 균일성을 인라인으로 모니터링)

• Off-line, where the sample is analyzed away from the process stream or reactor (e.g., the identity testing of raw material samples by NIR in the quality control lab)
• At-line, where the sample is removed, isolated from, and analyzed in close proximity to the process stream or reactor (e.g., a measurement of a tablet assay or content uniformity by NIR where the NIR analyzer is located next to the tablet press and fed manually or automatically)
• On-line, where the sample is diverted to a side stream off the main manufacturing process and may be returned to the process stream or reactor (e.g., a measurement of cell density in an anaerobic fermentation process using a flow-through cell)
• In-line, where the sample is not removed from the process stream or reactor (e.g., an in-line monitoring of blend uniformity by NIR where the NIR analyzer is interfaced with the blender through a window and takes continuous spectra measurements)

A. 오프라인 또는 앳라인A. Off-Line or At-Line

• 측정. NIR 기기는 일반적으로 투과 측정과 반사 측정이 모두 가능하지만, 알맞은 측정 유형은 검체의 광학적 특성과 의도한 용도를 모두 근거로 선택하여야 한다. 예를 들어 투과 측정은 검체 내부 전체(bulk)를 탐침하지만, 투과 측정의 유효 스펙트럼 범위는 반사 측정보다 좁은 경우가 많고, 투과 측정 스펙트럼에는 반사 측정 스펙트럼보다 잡음이 더 많을 수 있다. 마찬가지로 반사 측정에는 표면 신호 성분이 포함되지만, 반사 측정은 일반적으로 투과 측정보다 잡음이 적고 유효 스펙트럼 범위가 넓다. 따라서 신청자는 이러한 점들의 균형을 맞춘 NIR 기기를 신중하게 선택하여야 한다.

  Measurement. NIR instruments typically allow for transmission measurements and for reflectance measurements, but selection of the appropriate measurement type should be based on both the optical properties of the sample and the intended application. For example, although a transmission measurement probes the bulk of the sample, a transmission measurement’s useful spectral range is often more limited than a reflectance measurement’s useful range, and a transmission measurement’s spectra may contain more noise than a reflectance measurement’s spectra. Similarly, although a reflectance measurement includes a surface signal component, that reflectance measurement typically produces less noise and a wider useful spectral range than a transmission measurement. Therefore, applicants should carefully choose the NIR instrument that balances these issues.

• 스펙트럼 획득 시간. 해당 용도에 대해 신호 대 잡음비와 측정 소요 시간을 동시에 최적화하는 스펙트럼 획득 시간을 선택하여야 한다.

  Spectral Acquisition Time. A spectral acquisition time that simultaneously optimizes both the signal-to-noise ratio and the measurement duration for a given application should be selected.

• 검체 채취.⁹ 검체가 (1) 공정 처리된 물질을 대표하고, (2) 합리적인 기준에 근거하며, (3) 채취 대상 물질을 정확히 나타내도록 보장하는 검체 채취 계획을 수립하여야 한다. 아울러 검체 채취 계획에는 시간 기준과 위치 기준 검체 채취가 포함되어야 한다.

  Sampling.⁹ A sampling plan should be developed that ensures that the samples (1) represent the processed materials, (2) are based on rational criteria, and (3) accurately portray the material being sampled. Additionally, the sampling plan should involve time- and location-based sampling.

• 검체 전처리. 일반적으로 검체를 NIR 분석에 더 알맞게 만들려고 검체의 물리적 특성을 (분쇄 등으로) 조제하거나 바꿀 필요는 없다. 그러나 스펙트럼 획득 전에 검체를 조제한다면, 검량과 밸리데이션용 검체와 생산 배치 분석에 똑같은 검체 조제 방법을 사용하여야 한다.

  Sample Preparation. Generally, there is no need to prepare (or change) the physical characteristics of the sample (e.g., through grinding) to make the sample more suitable for NIR analysis. However, if samples are prepared before spectral acquisition, the same sample preparation should be used both for calibrating and validating the sample and for analyzing the production batches.

B. 온라인 또는 인라인B. On-Line or In-Line

• 인터페이스. 첫째, 알맞은 측정 인터페이스는 용도에 따라 달라진다. 예를 들어 회전식 혼합기나 믹서에서 혼합을 모니터링할 때에는 혼합기나 믹서의 벽 또는 뚜껑에 사파이어 창을 설치하고 분석기를 믹서 바깥에 볼트로 고정하여, 설비의 회전 운동으로 분석기가 빠지지 않도록 하는 경우가 많다. 다른 유형의 측정(예: 건조 중 용매 함량 측정)에는 광섬유 케이블로 분석기에 연결된 프로브를 쓸 수 있다. (다만 광섬유 케이블로 전송되는 NIR 신호는 의도한 측정에 충분하여야 한다.) 둘째, 인터페이스의 위치(예: 인터페이스의 자리, 거리, 깊이)는 공정 처리되는 물질 전체의 특성을 대표하는 스펙트럼을 얻을 수 있도록 하여야 한다.

  Interface. First, the appropriate measurement interface depends on the application. For example, to monitor blending in a rotary blender or mixer, a sapphire window is often built into the blender or mixer wall or lid with an analyzer bolted outside the mixer to ensure that the analyzer will not be dislodged by the rotary motion of the equipment. For other types of measurements (e.g., for measuring the solvent’s content during drying), a probe connected to the analyzer by a fiber optic cable can be used. (However, an NIR signal transmitted through a fiber optic cable should be adequate for the intended measurement.) Second, the location of the interface (e.g., the interface’s position, distance, and depth) should ensure that spectra that represent the properties of the entire processed materials are obtained.

  마지막으로 데이터 완전성을 보장하기 위해 데이터 획득 과정 전체에 걸쳐 NIR 인터페이스의 일관성과 청결을 유지하여야 한다.

  Finally, NIR interface consistency and cleanliness should be maintained throughout the entire data acquisition process to ensure data integrity.

• 스펙트럼 획득. 인터페이스는 스펙트럼 획득에 대한 간섭을 최소화하도록 설계하여야 한다. 단위공정을 정확히 모니터링하려면 스펙트럼 획득 시간 내내 인터페이스가 공정 처리 중인 물질에 노출되어 있어야 한다. 회전식 혼합기의 경우, 인터페이스가 혼합 중인 물질에 노출되어 있는 동안에만 검체 스펙트럼을 얻도록 스펙트럼 획득 시간과 빈도를 조정하여야 한다. (예를 들어 시간 측정이나 중력에 근거한 트리거를 사용하여 스펙트럼 획득의 시작과 중지를 동기화하여야 한다.) 액상 검체의 경우 기포 생성의 영향을 평가하여야 한다. 인터페이스를 개발하는 동안 물질이 인터페이스 창에 달라붙거나 고착되지 않는지 확인하여야 한다.

  Spectral Acquisition. The interface should be designed to minimize the interference of spectral acquisition. To accurately monitor an operation unit, the interface should be exposed to the material being processed throughout the entire spectral acquisition time. For rotary blenders, spectral acquisition time and frequency should be adjusted so that sample spectra are obtained only while the interface is exposed to the material being blended or mixed. (For example, triggers based on chronometry or gravity should be used to synchronize the start or stop of spectral acquisition.) For liquid samples, the effect of bubble formation should be evaluated. During development of the interface, it should be confirmed that the material does not stick or bind to the interface window.

  아울러 신청자는 인터페이스에서 분석되는 물질이 물질 전체를 대표하도록 단위공정 내 물질 특성을 이해하고 특성분석하여야 한다.

  Additionally, applicants should understand and characterize the material properties within the unit operation to ensure that the material analyzed at interface is representative of the material as a whole.

• 데이터 수집. NIR 신호를 제어기로 전송하는 데 무선 통신을 사용한다면, 데이터 전송의 완건성과 완전성을 보장하는 하드웨어와 소프트웨어를 설치하여야 한다.

  Data Collection. If wireless communication is used to transmit the NIR signal to the controller, hardware and software that ensures the robustness and integrity of the data transmission should be installed.

• 검체 채취. 일부 용도(예: 혼합 균일성 분석)에서는 유효 검체 크기의 평가가 중요하다. 신청자는 NIR 빔의 지름, 빔의 침투 깊이, 검체의 밀도를 평가하여 검체 크기가 NIR 측정에 유효한지 판단할 수 있다. 일반적으로 NIR 빔은 작은 검체 부피를 비추므로 유효 검체 크기는 작다. 특히 혼합 균질성을 모니터링할 때에는 유효 검체 크기가 완제의약품의 단위 용량과 비슷하여야 한다.

  Sampling. The assessment of an effective sample size is important for some applications (e.g., for a blend uniformity analysis). Applicants can determine if a sample size is effective for NIR measurements by evaluating the diameter of the NIR beam, the beam’s depth of penetration, and the density of the sample. Generally, an effective sample size is small because the NIR beam would then illuminate a small sample volume. Specifically, for monitoring blend homogeneity, the effective sample size should be comparable to a unit dose of the finished drug product.

• 참조 측정. 이상적으로는 검량 모델 개발에 사용할 동일한 검체로 스펙트럼 획득과 참조 분석을 수행하여야 한다. 그러나 특히 인라인 측정에서는 동일한 검체를 쓰기 어려울 수 있다. 따라서 동일한 검체를 쓸 수 없을 때에는 신청자가 스펙트럼과 참조 결과를 짝지은 방식의 타당성을 입증하여야 한다.

  Reference Measurement. Ideally, spectral acquisition and reference analysis should be performed on the same samples that will be used to develop the calibration model. It may be difficult, however, to use the same samples, particularly for in-line measurements. Therefore, when identical samples cannot be used, applicants should justify the pairing of the spectra with the reference results.

IV. NIR 모델의 개발IV. DEVELOPMENT OF NIR MODELS

A. 검량 세트의 구성A. Construction of a Calibration Set

• 검체 조제에서 오는 변동(예: 배치 균질성 부족)은 검량 결과에 영향을 줄 수 있다.

  Variations from sample preparations (e.g., lack of batch homogeneity) can affect the calibration results.

• 조제한 검체의 물리적 특성은 상업용 공정으로 제조한 물질과 비슷한 스펙트럼 반응을 보장하여야 한다. 예를 들어 시험실에서 조제한 정제는 상업용 공정으로 만든 정제와 동등한 물리적 특성을 가져야 한다.

  The physical attributes of the prepared samples should ensure a spectral response similar to the response of materials manufactured with the use of a commercial process. For example, tablets prepared in a laboratory should have physical characteristics equivalent to tablets prepared with a commercial process.

• 스펙트럼 전처리는 시험실 조제 검체와 생산 검체의 물리적 특성 차이가 측정 스펙트럼에 미치는 영향을 충분히 줄여야 한다.

  Spectral preprocessing should adequately minimize the influence of the difference in physical attributes for the laboratory-prepared and production samples on the measured spectra.

• 예상되는 물질 변동을 반영하려면 여러 공급업체 또는 여러 제조 로트의 적격 물질로 만든 검량 검체를 사용하여야 한다.

  To capture the expected material variabilities calibration samples of qualified materials from multiple vendors or from different manufacturing lots should be used.

• 정량 NIR 모델의 경우, 모델이 부적합 물질을 판별할 수 있도록 대상 분석물질의 농도가 허용 기준 한도보다 넓은 범위에 걸쳐야 한다.

  For quantitative NIR models, concentrations of the analyte of interest should span a range that is wider than the acceptable specification limit to ensure that the model can characterize nonconforming materials.

• NIR 절차로 여러 분석물질을 동시에 특성분석하려는 경우, 실험설계(design of experiment) 방법론을 사용하여 검량 검체 내 분석물질 농도의 최적 조합을 선택할 수 있다.

  When the NIR procedure is intended to simultaneously characterize multiple analytes, the design of the experiment methodology can be used to select the optimum combination of the concentrations of analytes in the calibration samples.

• 검체 제시 방식에서 생길 수 있는 모든 변동을 검량 세트에 반영하여야 한다.

  Any potential variability from the sample presentation should be built into the calibration set.

• 환경 변동은 서로 다른 환경 조건에서 스펙트럼을 측정하거나, 검체 채취와 스펙트럼 측정 동안 환경 조건을 일정하게 유지하여 다룰 수 있다.

  Environmental variability can be addressed either by measuring spectra under different environmental conditions or by maintaining constant environmental conditions during sample acquisition and spectral measurement.

• 같은 유형의 여러 기기에서 얻은 스펙트럼을 포함하면 향후 검량을 새 기기나 새 제조소로 확장하기 쉬워진다.

  Inclusion of spectra from multiple instruments of the same type can facilitate future extensions of the calibration to a new instrument or to a new site.

• 기기 특성은 중요한 변동 요인이 될 수 있다. 이 변동은 NIR 기기 관련 소프트웨어에 흔히 들어 있는 표준화(standardization) 기능을 켜서 줄일 수 있다. 이러한 표준화를 뒷받침하도록 검량 세트를 설계하면 향후 검량 모델을 새 기기나 새 제조소로 확장하기 쉬워진다.

  Instrument characteristics may introduce a significant source of variability. This variability can be lowered by activating standardization options, which are often available in the software associated with NIR instruments. The design of calibration sets to support this standardization can facilitate future extension of the calibration model to new instruments or to new sites.

B. 검체 제시B. Presentation of Samples

• 검량용 스펙트럼과 일상 생산 검체 스펙트럼을 얻을 때 동등한 인터페이스와 검체 제시 방식을 사용한다.
• 여러 위치를 가진 검체 홀더(예: 정제 휠, 트레이)를 사용한다면, 홀더 안 검체의 위치가 얻은 스펙트럼에 영향을 주지 않도록 한다.
• 정제의 어느 면을 분광기에 향하게 하느냐에 따라 스펙트럼이 달라진다면, 매 스캔마다 정제의 같은 면이 분광기를 향하도록 한다.
• 휴대형 프로브를 사용한다면 같은 물질에 대한 반복 스캔을 포함한다.
• 바이알에 담긴 검체를 바이알 너머로 스캔한다면, 바이알 간 변동의 간섭을 줄이기 위해 검체를 반복 스캔한다.

• Use an equivalent interface and sample presentation to obtain calibration and routine production sample spectra
• Ensure that, if sample holders are used that provide for multiple positions (e.g., tablet wheels or trays), the location of their samples in those holders does not affect the obtained spectra
• Ensure that, if the obtained spectra depend on which side of a tablet is presented to the spectrometer, the same side of the tablet is presented to the spectrometer for each scan
• Include replicate scans of the same materials if hand-held probes are used
• Perform a replicate scanning of the samples that are placed in vials if those samples are scanned through the vial to reduce the interference of vial variability

C. 케모메트릭 모델의 개발C. Development of Chemometric Models

• 케모메트릭 모델 구성에 사용하는 스펙트럼 데이터의 파장 범위가 분석기의 전체 범위를 포함할 필요는 없다. 그러나 검량 파장 범위를 분석물질 피크 주변의 좁은 영역으로만 제한하면 모델의 완건성이 떨어질 수 있으므로, 좁은 범위와 전체 범위를 모두 사용하여 모델 성능을 엄격하게 시험하여야 한다.

  The wavelength range of the spectral data used to construct the chemometric model does not need to include the full range of the analyzer. However, restricting the calibration wavelength range to cover only narrow regions around an analyte peak can compromise the model’s robustness; therefore, model performance should be tested rigorously using both narrow and full ranges.

• 보통 원시 NIR 스펙트럼은 변동을 줄이고 화학적 조성과 관련된 스펙트럼 효과를 강화하기 위해 전처리하여야 한다. 예를 들어 입자 크기나 압축력이 산란광 강도에 미치는 영향은 스펙트럼 전처리로 크게 줄일 수 있다. 그러나 부적절한 전처리는 인공 신호(artifact)를 만들거나 신호 대 잡음비를 떨어뜨릴 수 있다.

  Usually, raw NIR spectra should be pretreated to reduce their variability and to enhance spectral effects related to chemical composition. For example, impact of particle size or compression force on the intensity of scattered light can be significantly reduced through spectral pretreatment. However, inappropriate pretreatments can introduce artifacts or reduce the signal-to-noise ratio.

• 모델의 과소적합이나 과적합을 피하도록 알맞은 인자(factor) 수 또는 잠재변수(latent variable) 수를 선택하여야 한다. 대부분의 케모메트릭 소프트웨어 패키지에는 최적 인자 수를 정하는 데 도움이 되는 통계 도구가 들어 있다. 분석 검체의 성분 수에 근거하여 인자 수를 정하는 것은 이러한 도구 사용을 대신할 적절한 방법으로 보지 않는다. 적합 파라미터가 너무 많아 데이터에 과적합하면 모델의 완건성이 떨어지고 검량 모델의 예측 성능이 나빠질 수 있다.

  The appropriate number of factors or latent variables should be chosen to avoid underfitting or overfitting the model. Most chemometric software packages include statistical tools to help determine the optimal number of factors. Establishing the number of factors based on the number of components in the analyte sample is not considered to be a suitable substitute for the use of these tools. Overfitting the data with too many fitting parameters can lower the robustness of the model and lead to poor predictive performance of the calibration model.

• 검량 세트의 잠재적 이상값(예: 레버리지나 잔차가 큰 검체, 비정형 NIR 스펙트럼 또는 참조 결과)은 데이터를 육안으로 검토하거나 내부 밸리데이션 중에 찾아낼 수 있는 경우가 많으며, 이를 조사하여야 한다. 대부분의 소프트웨어 프로그램에는 예측 중 이상값 진단과 모델 진단 기능이 들어 있다. 스펙트럼 획득 오류나 참조 분석 오류에서 비롯된 데이터는 확인된 이상값으로 보아 제외하여야 한다. 이상값을 포함하거나 제외할 때에는 그 타당성을 입증하여야 한다.

  Potential outliers in the calibration set (e.g., samples with high leverages or high residuals or atypical NIR spectra or reference results), which can often be identified either by visual inspection of the data or during internal validation, should be investigated. Most software programs contain outlier and model diagnostics during prediction. Data resulting from spectral acquisition or reference analysis errors should be considered confirmed outliers and therefore rejected. Any inclusion or exclusion of outliers should be justified.

• 정제의 유효성분 함량에 대한 NIR 측정의 정확성을 높이려면, 정제마다 짝지은 무게와 농도에 근거한 개별 정제의 참조 함량값을 사용하여 검량 모델을 개발하여야 한다. 반대로 모델을 일상 분석에 쓸 때에는 각 정제의 NIR 농도 결과를 그 정제의 무게로 보정하여 함량값을 구하여야 한다. 무게 보정이 불가능하면 대체 접근 방법의 타당성을 입증하여야 한다.

  To increase the accuracy of the NIR measurement of the active ingredient content of a tablet, the calibration model should be developed using reference assay values from individual tablets based on the matched weight and concentration for each tablet. Conversely, during a routine analysis of the model, the NIR concentration result from each tablet should be corrected for the weight of that tablet to obtain the assay value. If weight correction is not feasible, an alternative approach should be justified.

• 전처리 방식, 스펙트럼 범위, 잠재변수 수는 내부 밸리데이션을 통해 모델의 성능과 완건성을 높이도록 최적화하여야 한다.

  The preprocessing regimen, the spectral range, and the number of latent variables should be optimized to improve the model’s performance and robustness through internal validation.

D. 확인시험 라이브러리의 내부 밸리데이션D. Internal Validation of Identification Libraries

E. 정량 검량 모델의 내부 밸리데이션E. Internal Validation of Quantitative Calibration Models

• (1) 검량 세트를 이용한 교차 밸리데이션. 교차 밸리데이션 과정은 다음 단계로 이루어진다. (a) 검량 세트에서 하나 이상의 스펙트럼을 뺀다
• (b) 남은 스펙트럼으로 모델을 만든다
• (c) 그 모델을 뺀 스펙트럼에 적용한다
• (d) 알려진 참조값과 모델이 예측한 값의 차이(즉, 잔차)를 계산한다

• (1) Cross-Validation Using the Calibration Set. The cross-validation process involves the following steps: (a) Removing one or more spectra from the calibration set
• (b) Creating a model based on the remaining spectra
• (c) Applying that model to the spectra that have been removed
• (d) Calculating the differences between the known reference values and the values predicted by the model (i.e., the residuals)

이 단계를 검량 세트 전체에 차례로 적용하여야 하며, 그 결과 얻은 잔차로 교차 밸리데이션 평균제곱근오차(root mean square error of cross-validation)를 계산할 수 있다.

These steps should be sequentially applied to the entire calibration set, and the resulting residuals can be used to calculate the root mean square error of cross-validation.

(2) 내부 밸리데이션 세트를 이용한 밸리데이션. 내부 밸리데이션 세트를 이용한 밸리데이션은 검량 세트에서 얻은 하나 이상의 모델을 내부 밸리데이션 세트에 적용하는 것이다. 그 결과 얻은 잔차로 예측 표준오차(SEP)를 계산할 수 있다.

(2) Validation Using an Internal Validation Set. Validation using an internal validation set involves applying one or more of the models that were obtained from the calibration set to the internal validation set. The resulting residuals can be used to calculate the standard error of prediction (SEP).

F. 변화율 모델의 개발F. Development of Rate-of-Change Models

• 종말점 기준은 검출된 종말점이 일시적 현상이 아니라는 보증을 제공하여야 한다. 예를 들어 신청자는 변화율이 미리 정한 시간 또는 혼합기 회전수 동안 종말점 값 아래로 유지되어야 한다고 규정할 수 있다.
• 통계적 고려에 근거한 종말점 기준(예: 연속한 스펙트럼 블록 간 F값)의 경우, 그 바탕이 되는 가정(예: 데이터의 정규성)을 충족하여야 한다.
• 관심 성분이 낮은 농도로 들어 있는 혼합물에서는 종말점이 주성분들의 균일성만 나타낼 위험이 있다. 이러한 혼합물에서는 종말점 기준이 저함량 관심 성분의 균일한 분포를 나타내야 한다.

• The endpoint criteria should provide assurance that the detected endpoint is not a transient phenomenon. For example, applicants can specify that the rate of change remains below the endpoint value for a predetermined time or number of blender revolutions.
• For endpoint criteria that are based on statistical considerations (e.g., the F-value between consecutive blocks of spectra), any underlying assumptions (e.g., data normality) should be met.
• For blends in which a component of interest is present in a low concentration, risk exists that the endpoint represents a uniformity of the major components. For these blends, the endpoint criteria should indicate a uniform distribution of the low-level component of interest.

• 혼합 균일성에 대한 변화율 모델(예: 혼합)이 유효성분 또는 다른 성분의 정량 모델에 근거한다면, 정확하고 신뢰할 수 있는 종말점 검출을 보장하기 위해 변화율 모델과 정량 모델을 각각 따로 개발하고 밸리데이션하여야 한다.

• If a rate-of-change model for blend uniformity (e.g., blending or mixing) is based on a quantitative model for either the active ingredient or another component, the rate-of-change model and the quantitative model should separately be developed and validated to ensure an accurate and reliable endpoint detection.

V. NIR 분석절차의 외부 밸리데이션V. EXTERNAL VALIDATION OF NIR ANALYTICAL PROCEDURES

A. 정성 분석절차A. Qualitative Analytical Procedures

B. 정량 분석절차B. Quantitative Analytical Procedures

• 정확성. NIR 절차의 정확성은 외부 밸리데이션 검체로 얻은 NIR 분석절차 결과를 적절한 참조 분석절차 결과와 비교하여 정하여야 한다. 외부 밸리데이션 세트에 대한 정확성의 척도로 SEP를 계산할 수 있다. SEC와 SEP 사이의 유의한 차이나 유의한 편향은 검량 검체와 밸리데이션 검체 사이의 차이 또는 충분히 최적화되지 않은 검량 모델을 나타낼 수 있으며, 어느 쪽이든 적절히 조사하고 바로잡아야 한다. NIR 절차의 정확성을 정하는 데 쓰는 독립 밸리데이션 세트는 알맞은 검체 농도 범위에 걸쳐 있어야 한다.

  Accuracy. The accuracy of the NIR procedure should be determined by comparing the results from the NIR analytical procedure using external validation samples with the results from a suitable reference analytical procedure. The SEP can be calculated as a measure of accuracy relative to the external validation set. Significant differences between the SEC and SEP, as well as significant biases, could indicate either differences between the calibration samples and the validation samples or an inadequately optimized calibration model, both of which should be appropriately investigated and rectified. The independent validation set used to determine the accuracy of the NIR procedure should span a suitable range of sample concentrations.

• 정밀성. 반복 측정의 표준편차(즉, 반복성)는 정밀성의 유용한 척도가 될 수 있다. 반복성 측정용 검체는 예상되는 검체 변동 범위를 포괄하여야 한다. 각 검체를 여러 번 측정하여야 한다. 가능하면 측정할 때마다 검체 홀더 안이나 검체 제시 모듈 위에서 검체 위치를 다시 잡아야 한다. 시험자나 시험일을 달리하는 실험실내 정밀성(intermediate precision)도 정하여야 한다.

  Precision. The standard deviation of repeat measurements (i.e., repeatability) can be a useful measure of precision. Samples for repeatability measurements should cover the expected range of sample variation. Multiple measurements should be made of each sample. If possible, the sample should be repositioned in the sample holder or on the sample presentation module after each measurement. Intermediate precision, which involves different analysts or different days, should also be determined.

• 특이성. 관례적으로 로딩 플롯(loadings plot)의 주요 특징이 대상 분석물질 NIR 스펙트럼의 로딩 플롯과 일치하면 특이성이 검증된 것으로 본다. 그 NIR 스펙트럼은 모델에 사용한 스펙트럼과 같은 방식으로 전처리하여야 한다. 특이성의 또 다른 요소는 이상값(예: 레버리지나 잔차가 큰 검체)을 걸러내는 방법의 능력이다.

  Specificity. Specificity is conventionally considered to be verified if the main features of the loadings plots correspond to the loadings plots of the NIR spectrum of the analyte of interest. The NIR spectrum should be pretreated in the same way as spectra used in the model. Another element of specificity is the ability of the method to reject outliers (e.g., samples with high leverages or high residuals).

• 직선성. 직선성을 평가하려면 NIR 분석절차로 얻은 외부 밸리데이션 검체의 분석 결과를 참조 분석절차로 얻은 결과와 비교하여야 한다. 그 결과값을 알맞은 범위에 걸쳐 도시했을 때 상관계수가 1에 가깝고, 해당하는 경우 y절편이 0에 가까우면 직선성이 허용 가능함을 나타낸다.

  Linearity. To evaluate linearity, analytical results for the external validation samples obtained using the NIR analytical procedure should be compared to the results obtained using the reference analytical procedure. If the resulting values are plotted over a suitable range, a correlation coefficient close to 1 and, where applicable, a y-intercept close to 0 indicate an acceptable linearity.

• 범위. ICH Q2(R1)의 권고대로, 밸리데이션 시험에 알맞은 범위는 평가 대상 특성에 따라 정하여야 한다.

  Range. As recommended in ICH Q2(R1), the appropriate range for validation studies should depend on the attribute being evaluated.

• 검출한계와 정량한계. NIR 분석절차를 검출 능력의 한계 가까이에서 사용할 경우, 예를 들어 미량 성분을 분석하거나 건조 종말점을 검출하는 방식으로 검출한계와 정량한계를 정하여야 한다.

  Detection and Quantitation Limits. If the NIR analytical procedure will be used near the limit of its detection capability, detection limit and quantitation limit should be determined by, for example, analyzing minor components or detecting the endpoint for drying.

• 완건성. 완건성은 검량 모델 개발 단계에서 예상되는 변동 요인(예: 원자재, 운전 조건, 환경 조건)을 포함시켜 다룰 수 있다. 완건성은 상업 생산 중 생길 수 있는 변동 요인을 포함한 밸리데이션 검체를 사용하여 밸리데이션 단계에서 확인할 수 있다.

  Robustness. Robustness can be addressed during the calibration model’s development by including anticipated sources of variability (e.g., raw materials and operating and environmental conditions). Robustness can be confirmed during validation by using validation samples that include sources of variability that may occur during commercial production.

C. 변화율 절차C. Rate-of-Change Procedures

VI. NIR 분석절차의 적용과 유지관리VI. IMPLEMENTING AND MAINTAINING NIR ANALYTICAL PROCEDURES

• 하드웨어를 적절히 유지관리한다(예: 평균 고장 시간과 평균 고장 간격을 추정하기 위한 신뢰성 시험 수행, 적합성 시험 수행, 유지보수·수리 일정 수립과 준수).¹³
• 경향과 변이(shift)를 포함한 변화를 검출하기 위해 검량 모델 예측값과 모델 진단 결과를 모니터링한다.¹⁴ 제품 불량을 막기 위한 신속한 검출과 적시 개입을 보장하려면 지속적인 모니터링이 권장된다.
• 다음과 같이 검량 모델의 개정이 필요할 수 있는 상황을 인지한다.¹⁵ 물질, 설비 및/또는 제조공정의 유의한 변경
• 비정상적이거나 잘못된 NIR 결과
• 일상적인 방법 확인 기준 미충족
• NIR 분석절차의 이전
• 분석기의 주요 수리

• Appropriately maintain hardware (by, for example, conducting reliability testing to estimate the mean time to failure and the mean time between failure, performing suitability testing, and creating and following a maintenance and repair schedule)¹³
• Monitor calibration model predictions and model diagnostics to detect changes, including trends and shifts;¹⁴ continual monitoring is recommended to ensure rapid detection and timely intervention to prevent product failure
• Recognize circumstances, such as the following, that may warrant revision of the calibration model:¹⁵ Significant changes of materials, equipment, and/or manufacturing processes
• Unusual or erroneous NIR results
• Failure to meet routine method verification criteria
• Transfer of the NIR analytical procedure
• Major repair of the analyzer

검량 모델을 개정하고 재밸리데이션한다.¹⁶

Revise and revalidate the calibration model¹⁶

VII. 허가신청서에 제출하는 정보VII. INFORMATION SUBMITTED IN AN APPLICATION

A. 절차 정보A. Procedural Information

• 다음을 포함한 절차의 목적 공정 내 위치(즉, 어느 단위공정인지)
• 측정 방식(즉, 인라인, 온라인, 앳라인, 오프라인)
• 측정할 관심 특성 또는 품질 특성
• 의도한 용도(예: 공정 중 시험 또는 최종 제품 출하시험)

• The purpose of the procedure, including: The location within the process (i.e., which unit operation)
• The mode of measurement (i.e., in-line, on-line, at-line, or off-line)
• The property or attribute of interest to be measured
• The intended use (e.g., for in-process or end-product release testing)

다음과 같은 분석기 및 소프트웨어 사양

The analyzer and software specifications, such as:

• 기기 제조사, 모델, 유형(예: 분산형 또는 푸리에 변환형)
• 스펙트럼 획득, 모델 개발, 일상 예측에 맞춤 제작 소프트웨어를 사용할지 여부
• 측정 원리(예: 투과 또는 반사 방식), 획득 시간, 평균한 스펙트럼 수, 스캔 수, 반복 수, 파장 범위 등을 포함한 데이터 획득 조건
• 검체 측정용 부속품
• 특수 검체 홀더를 사용하는 경우 검체의 방향(예: 무작위, 각인 면을 위 또는 아래로)

• The instrument manufacturer, model, and type (e.g., dispersive or Fourier Transform)
• Whether custom-made software will be used for spectral acquisition, model development, and routine prediction
• Data acquisition, including the measurement principles (e.g., the transmission or reflectance mode), the acquisition times, the number of spectra averaged, the number of scans, the number of replicates, and the wavelength ranges, among others
• The sampling accessories
• The sample’s orientation (e.g., random, with indentation up or down) if a specialized sample holder is used

해당하는 경우 다음을 포함한 검체 분석 단계

The steps for the sample’s analysis, including, when relevant:

• 참조(바탕) 스펙트럼 수집
• 검체 제시
• 검체 조제 또는 컨디셔닝
• 시스템 적합성에 대한 설명
• 함량과 함량균일성 측정을 위한 정제 무게 측정

• The reference (background) spectrum collection
• The sample presentation
• The sample preparation or conditioning
• A system suitability description
• The tablet weight measurement for assay and content uniformity

• NIR 기기를 공정에 연결하는 방식
• 인터페이스가 깨끗하고 부착 물질이 없는 상태로 유지되도록 하기 위해 따르는 시스템 또는 절차
• 온라인 혼합의 경우, 획득 내내 인터페이스 창이 혼합물로 덮여 있도록 스펙트럼 획득을 촉발하는 데 쓰는 시스템
• 혼합과 같은 공정의 종말점 기준
• NIR 분석기의 고장 가능성과, 공정 중 NIR 절차가 미리 정한 종말점을 검출하지 못할 가능성을 모두 다루는 비상 계획

• How the NIR instrument is interfaced to the process
• The system or procedure followed to ensure that the interface remains clean and free of adherent material
• For on-line blending or mixing, the system used to trigger spectral acquisition to ensure that the interface window remains covered by the blend throughout the acquisition
• The endpoint criteria of a process, such as blending or mixing
• Any contingency plan that addresses both a potential failure of the NIR analyzer and a potential failure of an in-process NIR procedure to detect the pre-established endpoint

B. 개발 정보B. Development Information

• 검량 세트와 내부 밸리데이션 세트에 대해 배치 수, 배치 크기, 검량 세트를 만드는 데 사용한 배치별 검체 수를 포함한 관련 배치
• 내부 밸리데이션 세트를 사용하는 경우, 검량 세트와 내부 밸리데이션 스펙트럼을 구분하는 데 사용한 방법
• 정량 절차의 경우, 검량 세트와 내부 밸리데이션 세트의 참조값 분포(예측값 대 참조 결과 그래프나 잔차 플롯으로 보여 줄 수도 있다)
• 일부 검체를 분석물질의 기지 농도를 나타내도록 소규모 배치로 조제한 경우, 소규모 배치 검체와 생산 검체 사이의 외관 차이(모양, 크기, 치수, 각인 등)
• 검량 세트에 포함된 변동 요인과, 그 변동이 상업 생산 중 예상되는 원자재·공정변수의 잠재적 변동과 어떻게 관련되는지

• For calibration and internal validation sets: The associated batches, including the number of batches, the batch size, and the number of samples from each batch that were used to create the calibration set
• If an internal validation set is used, the method used for distinguishing the calibration set from the internal validation spectra
• For quantitative procedures, the distribution of the reference values in the calibration and internal validation sets (which can also be shown in the form of predicted versus reference results or in residual plots)
• If some samples are prepared in small batches to represent a known concentration of the analyte, any differences in appearance (such as in shape, size, dimension, or indentation) between the small batch samples and the production samples
• Any sources of variation included in the calibration set and how these variations relate to potential variations in the raw materials and process parameters expected during commercial production

케모메트릭 모델에 대해

For chemometric models:

• 특정 파장 범위, 스펙트럼 전처리,²² 알고리즘, 임계값을 사용하는 근거
• 정량 방법의 경우, 잠재변수 수의 타당성을 입증하기 위해 수행한 내부 모델 밸리데이션(모델이 과적합되지 않았음을 보여 주는 예측 잔차 오차 제곱합(PRESS) 플롯 또는 다른 진단 자료 포함)
• 정성 모델(확인시험 라이브러리)의 경우, 사용한 양성 예측값(예: 작은 라이브러리는 모든 라이브러리 제품 간 거리(일치값), 큰 라이브러리는 그래프 표현)
• 신청자의 이상값 처리 방법
• 원시 스펙트럼과 전처리 스펙트럼(있으면 순수 성분 스펙트럼 포함)

• A rationale for using a particular wavelength range, spectral pretreatment,²² algorithm, and threshold
• For quantitative methods, the internal model validation conducted to justify the number of latent variables, including a predicted residual error sum of squares (PRESS) plot or other diagnostic to demonstrate that the model is not overfit
• For a qualitative model (identification library), the positive predictive value used, such as the distances (match values) between all library products for small libraries or a graphical representation for large libraries
• The applicant’s handling of outliers
• Raw and pretreated spectra, including pure component spectra, if available

인라인 또는 온라인 방법의 경우 해당하는 대로

For in-line or on-line methods, as applicable:

• 프로브 창 위치의 적합성을 입증하는 자료
• 공정을 오래 계속한 뒤에도 공정 중 NIR 방법이 미리 정한 종말점을 검출하지 못할 가능성에 대한 비상 계획을 뒷받침하는 자료

• Data that demonstrate the suitability of the probe window location
• Data that support a contingency plan for the potential failure of the in-process NIR method to detect the pre-established endpoint even after prolonged processing

혼합용 온라인·인라인 방법의 경우 해당하는 대로

For on-line and in-line methods for blending or mixing, as applicable:

• 스펙트럼 획득 중 검체가 움직일 가능성에 대한 신청자의 고려를 포함한, 유효 검체 크기의 추정값과 그 근거
• 변화율 기반 방법을 사용하는 타당성과, 혼합 공정의 종말점 기준을 뒷받침하는 자료

• An estimation of and a rationale for the effective sample size, including the applicant’s consideration of the sample’s potential movement during spectral acquisition
• A justification for using a rate-of-change-based method, as well as any data supporting the endpoint criteria of the blending or mixing process

C. 밸리데이션 정보C. Validation Information

• 다음을 포함한 외부 밸리데이션 세트 배치 수, 배치 크기, 외부 밸리데이션 세트를 만드는 데 사용한 배치별 검체 수를 포함한 관련 배치
• 정량 절차의 경우, 외부 밸리데이션 세트의 참조값 분포(예측값 대 참조 결과 그래프나 잔차 플롯으로 보여 줄 수도 있다)

• The external validation set, including: The associated batches, including the number of batches, the batch size, and the number of samples from each batch that were used to create the external validation set
• For quantitative procedures, the distribution of the reference values in the external validation set (which can also be shown in the form of predicted versus reference results or in residual plots)

해당하는 대로, 사용한 정량 절차의 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 완건성²³

The specificity, linearity, accuracy, precision, and robustness of the quantitative procedures used, as appropriate²³

특이성 시험을 포함한, 사용한 정성 방법의 밸리데이션

A validation of the qualitative method used, including testing for specificity of that method

참조 분석절차와 그 표준오차

The reference analytical procedure and its standard error

모델이 상업 규모에서 유효함을 입증하는 자료(예: 절차 개발 중 상업 규모 데이터 사용)

Data that demonstrate that the model is valid at commercial scale (e.g., the use of commercial-scale data during development of the procedure)

완제의약품 수명주기 동안의 절차 유지관리. 개략적인 요약으로 작성할 수 있으며, 예를 들어 다음을 포함할 수 있다.

The procedure’s maintenance over the drug product’s life cycle, which can be written as a high-level summary and include, for example:

• 주기적 모델 확인의 빈도, 방법, 허용기준
• 정기 일정 외에 방법 확인을 수행하게 하는 촉발 요건

• The frequency of, methods for, and acceptance criteria for periodic model verification
• Any possible triggers for method verification to be conducted outside of the regular schedule

VIII. 수명주기 관리VIII. LIFE CYCLE MANAGEMENT

• 절차의 성능(예: 절차의 정확성 또는 특이성)
• 원료의약품과 완제의약품의 확인, 함량, 품질, 순도, 역가

• The performance of the procedure (e.g., the procedure’s accuracy or specificity)
• The identity, strength, quality, purity, or potency of the drug substance and drug product

표: 변경 수준과 보고 방식Table: Levels of Changes and Reporting Mechanisms

A. 중대한 변경A. Major Changes

• 원료의약품 또는 완제의약품의 RTRT에 사용할 새 NIR 분석절차의 추가.
• 원료의약품 또는 완제의약품의 RTRT에 사용하는 NIR 분석절차에 새 스펙트럼 세트와 새 검량 모델이 필요해지는 분석기 또는 검체 인터페이스의 교체. (갱신된 절차의 밸리데이션 허용기준이 허가된 절차의 기준과 동등하면 더 낮은 보고 범주를 고려할 수 있다.)
• 원료의약품 또는 완제의약품의 RTRT에 사용하는 공정 중 절차의 유의한 변경으로서, 개정된 절차의 밸리데이션 허용기준이 허가된 절차의 기준과 동등하지 않은 경우.

• The addition of a new NIR analytical procedure that will be used for the RTRT of drug substances or drug products.
• The replacement of an analyzer or a sample interface that will necessitate a new spectral set and a new calibration model for the NIR analytical procedure that is used for the RTRT of drug substances or drug products. (When the acceptance criteria for validation of the updated procedure are equivalent to those of the approved procedure, a reduced reporting category could be considered.)
• Significant changes to the in-process procedures used for the RTRT of drug substances or drug products where the acceptance criteria for validation of the revised procedure are not equivalent to those of the approved procedure.

B. 중등도 변경B. Moderate Changes

• 원료의약품 또는 완제의약품의 원자재, 공정 중 물질, 중간체 시험에 사용할 NIR 분석절차에 대해 새 검량 세트로 새 케모메트릭 모델을 수립하는 것

• The establishment of a new chemometric model resulting from a new calibration set for an NIR analytical procedure that will be used for testing raw materials, in-process materials, or intermediates for a drug substance or a drug product

C. 경미한 변경C. Minor Changes

• 밸리데이션된 확인시험 라이브러리에 새 제품(물질)을 추가하는 것. 다만 허용기준이 원래 절차의 밸리데이션에 사용한 기준과 같아야 한다.
• 원료의약품 또는 완제의약품의 RTRT에 사용하는 NIR 절차의 경미한 변경(예: 소수 스펙트럼의 추가 또는 삭제, 파장 범위의 작은 변경)으로서 다음 조건을 충족하는 경우 검량 세트와 밸리데이션 세트의 크기, 구성, 분포, 변동이 처음 허가된 절차에 사용한 것과 동등하다
• 스펙트럼 데이터를 원래 절차와 같은 방법으로 전처리한다
• 인자 수를 원래 절차에서 사용한 접근 방법과 같은(또는 비슷한) 접근 방법으로 정한다
• 개정된 NIR 절차의 밸리데이션이 원래 절차와 최소한 같은 특성을, 같거나 더 나은 허용 한도로 다룬다

• The addition of a new product (material) to a validated identification library, provided that the acceptance criteria are identical to the criteria used in the validation of the original procedure
• A minor change to the NIR procedure used for RTRT of the drug substance or drug product (e.g., addition or subtraction of few spectra, small change in a wavelength range) providing the following conditions are met: The size, composition, distribution, and variation of the calibration and validation sets are equivalent to those used for the originally approved procedure
• The spectral data are pretreated using the same method that was used for the original procedure
• The number of factors is established using an approach that is the same (or similar) to the approach that was used in the original procedure
• The validation of a revised NIR procedure covers at a minimum the same attributes with the same or improved acceptance limits as those used in the original procedure

D. 그 밖의 최소 변경D. Other Minimal Changes

• 주요 검량 파라미터와 밸리데이션 범위가 원래 검량 모델과 같을 때, 검량 세트의 변동을 보강하기 위해 소수의 스펙트럼을 추가하는 것
• 검량 모델에 변경이 없을 때 기존 NIR 기기를 수리하는 것
• 확인 결과 방법의 예측 성능에 변화가 없을 때 NIR 절차와 관련된 기존 소프트웨어를 업데이트하는 것

• Addition of a few spectra to augment variation in the calibration set, when major calibration parameters and scope of validation remains the same as in the original calibration model
• Repairs to an existing NIR instrument(s) when there is no change in the calibration model
• Update to existing software associated with the NIR procedure when verification shows there are no changes in the predictive performance of the method

용어 정의GLOSSARY

정확성Accuracy

ICH Q2(R1)의 정의에 따르면 “분석절차의 정확성은 관례적 참값 또는 인정된 참조값으로 받아들여지는 값과 측정값 사이의 일치 정도를 나타낸다.”³³ NIR 절차에서 인정된 참조값은 보통 참조 절차로 얻는다.

As defined in ICH Q2(R1), “[t]he accuracy of an analytical procedure expresses the closeness of agreement between the value which is accepted either as a conventional true value or an accepted reference value and the value found.”³³ For NIR procedures, the accepted reference value is usually obtained from a reference procedure.

검량 모델Calibration Model

미지 검체의 특성이나 성질을 예측하는 데 사용하는 모델.

A model used to predict characteristics or properties of unknown samples.

검량 세트Calibration Set

대응하는 물리적 특성과 알려진 농도를 가진 스펙트럼의 집합.

A set of spectra with corresponding physical characteristics and known concentrations.

케모메트릭 모델Chemometric Models

검량 세트의 스펙트럼 변동과 검체 특성(예: 검체의 약물 농도와 정체) 사이의 관계를 기술하는 다변량 모델.

Multivariate models that describe the relationship between the spectral variation in the calibration set and the sample’s characteristics (e.g., the sample’s drug concentration and identity).

케모메트릭스Chemometrics

화학 시스템에서 얻은 데이터를 분석, 추출, 비교하는 다변량 방법.

Multivariate methods to analyze, extract, or compare data from chemical systems.

검출한계Detection Limit

검체 중 분석물질을 지정된 신뢰 수준에서 검출할 수 있는 최소량으로, 반드시 적절한 정밀성과 정확성으로 정량할 수 있어야 하는 것은 아니다.

The lowest amount of analyte in a sample that can be detected at a specified confidence level but not necessarily quantitated with suitable precision and accuracy.

외부 밸리데이션External Validation

정량 모델의 경우, 외부 밸리데이션은 독립적인(또는 모델이 접하지 않은) 데이터 세트로 NIR 검량 모델의 성능을 확인하는 것이다. 확인시험 라이브러리의 경우, 외부 밸리데이션은 라이브러리 모델의 판별 능력을 입증하기 위해 라이브러리에 포함되지 않은 검체(챌린지)를 분석하는 것이다.

For quantitative models, external validation involves confirming the NIR calibration model’s performance with an independent (or naïve) dataset. For identification libraries, external validation involves analyzing samples (challenges) not represented in the library to demonstrate the discriminative ability of the library model.

외부 밸리데이션 세트External Validation Set

(1) 검량 세트 및 내부 밸리데이션 세트와 분리되어 있고, (2) 검량 모델의 성능을 독립적으로 평가하는 데 쓰이는 스펙트럼과 관련 참조값의 집합. 이상적으로는 밸리데이션 세트의 범위가 검량 세트의 범위와 비슷하여야 한다.

A set of spectra and the related reference values that are (1) separate from the calibration set and internal validation set, and (2) used to give an independent assessment of the performance of the calibration model. Ideally, the range of the validation set should be similar to that of the calibration set.

확인시험Identification Test

NIR 분광법을 정성적으로 적용한 NIR 절차로, 미지 검체의 스펙트럼을 스펙트럼 라이브러리에 포함된, 정체가 알려진 물질을 나타내는 하나 이상의 스펙트럼과 비교한다.

A qualitative implementation of NIR spectroscopy for NIR procedures where an unknown sample spectrum is compared to one or more spectra representing materials of known identity included in a spectral library.

내부 밸리데이션Internal Validation

모델 최적화 과정의 일부로, NIR 예측값을 대응하는 참조값과 비교하는 것. 내부 밸리데이션은 내부 밸리데이션 세트(테스트 세트)를 사용하거나 교차 밸리데이션으로 검량 데이터를 사용하여 수행할 수 있다. 내부 밸리데이션은 모델의 외부 밸리데이션을 대신하지 않는다. 이 가이던스는 내부 밸리데이션이라는 용어를 사용하지만, 다른 문헌에서는 특히 다변량 방법 일반을 언급할 때 내부 모델 시험(internal model testing)이나 모델 최적화(model optimization)라는 용어를 대신 쓰기도 한다.

A part of the model optimization process that involves a comparison of NIR predictions with corresponding reference values. Internal validation can be accomplished using an internal validation set (test set) or the calibration data by cross-validation. Internal validation is not a substitute for the external validation of the model. Although this guidance uses the term internal validation, other publications might use the terms internal model testing or model optimization instead, in particular when referring to multivariate methods in general.

내부 밸리데이션 세트Internal Validation Set

검량 세트 구성에 사용한 검체와 비슷한 변동 범위의 물리적·화학적 특성을 가진 검체에서 얻은, 대응하는 물리적 특성과 알려진 농도를 가진 스펙트럼의 집합. 이 가이던스는 일관성을 위해 내부 밸리데이션 세트라는 용어를 사용하지만, 다른 문헌에서는 같은 뜻의 테스트 세트(test set) 또는 내부 테스트 세트(internal test set)라는 용어를 볼 수 있다.³⁴

A set of spectra with corresponding physical characteristics and known concentrations obtained from samples that have physical and chemical characteristics that span a range of variabilities similar to the samples used to construct the calibration set. Note that this guidance uses the term internal validation set for consistency; however, the equivalent terms test set or internal test set can be found in other publications.³⁴

직선성Linearity

(주어진 범위 안에서) 검체 중 분석물질의 농도(즉, 참조 농도)에 비례하는 예측값을 얻는 NIR 절차의 능력.

The ability of the NIR procedure (within a given range) to achieve predictions that are proportional to the concentration of the analyte in the sample (i.e., the reference concentration).

NIR 모델NIR Model

NIR 스펙트럼 데이터가 관심 있는 분석물질 특성과 어떻게 관련되는지 기술하는 수학적 표현.

A mathematical expression that describes how the NIR spectral data are related to the analyte property of interest.

정밀성Precision

규정된 측정 조건에서 같은 균질 검체를 여러 번 채취하여 얻은 일련의 측정값 사이의 일치 정도. 정밀성은 (1) 반복성(시험내 정밀성), (2) 실험실내 정밀성, (3) 실험실간 재현성의 세 가지로 정한다.

The closeness of agreement between a series of measurements obtained from multiple sampling of the same homogeneous sample under the measurement’s prescribed conditions. Precision is determined by three factors: (1) repeatability (intra-assay precision); (2) intermediate precision (within laboratory); and (3) reproducibility (between laboratories).

예측 잔차 오차 제곱합(PRESS) 플롯Predicted Residual Error Sum of Squares (PRESS) Plot

잠재변수 수에 대한 함수. PRESS 값은 잠재변수 수가 늘어남에 따라 처음에는 줄어들다가 최솟값에 도달한 뒤 다시 늘어나거나 일정하게 유지된다. PRESS 플롯은 과적합을 피하기 위한 최적 잠재변수 수를 추정하는 데 쓰인다.

A function of the number of latent variables. PRESS values decrease initially with an increasing number of latent variables, reach a minimum, and then increase again or remain stable. PRESS plots are used to estimate an optimal number of latent variables to avoid overfitting.

정량한계Quantitation Limit

검체 중 분석물질을 원하는 정밀성과 정확성으로 정량할 수 있는 최소량.

The lowest amount of analyte in a sample that can be quantitatively determined with the desired precision and accuracy.

변화율 모델Rate-of-Change Model

(1) 유효성분의 농도, (2) 다른 성분(즉, 주된 관심 성분), (3) 스펙트럼 크기에서 관찰되는 변화에 근거한 NIR 절차. 이 모델은 일반적으로 혼합 모니터링에 쓰이며, 종말점은 흔히 변화율이 일정 임계값 아래로 떨어지는 것과 관련된다.

An NIR procedure based on observed changes in (1) the concentration of the active ingredient, (2) the other ingredients (i.e., the ingredients of primary interest), or (3) the spectral magnitude. This model is typically used for blending monitoring where the endpoint is often related to the rate of change falling below a certain threshold.

실시간 출하시험(RTRT)Real-Time Release Testing (RTRT)

공정 데이터에 근거하여 공정 중 제품 및/또는 최종 제품의 품질을 평가하고 보장하는 능력으로, 공정 데이터에는 일반적으로 측정한 물질 특성과 공정 관리의 타당한 조합이 포함된다.

The ability to evaluate and ensure the quality of the in-process and/or final product based on process data, which typically include a valid combination of measured material attributes and process controls.

참조 방법Reference Method

검량 검체와 밸리데이션 검체의 참조값을 얻기 위한 분석절차(예: 고성능 액체크로마토그래피 시험).

An analytical procedure (e.g., a high-performance liquid chromatography test) to obtain the reference values of the calibration and validation samples.

참조값Reference Values

참조 방법으로 얻은 수치 결과.

Numerical results obtained from a reference method.

완건성Robustness

제조 조건과 환경 조건의 작은 변동에 영향을 받지 않고 유지되는 NIR 모델 예측의 능력. 완건성은 정상 사용 중 절차의 신뢰성을 나타낸다.

The capacity of NIR model predictions to remain unaffected by small variations in manufacturing and environmental conditions. Robustness indicates the procedure’s reliability during its normal usage.

특이성Specificity

존재할 것으로 예상되는 성분(예: 불순물, 분해산물, 매트릭스)이 있는 상태에서 분석물질을 명확하게 평가하는 능력.³⁵

The ability to unequivocally assess the analyte in the presence of components that may be expected to be present (e.g., impurities, degradants, or matrices).³⁵

스펙트럼 획득 시간Spectral Acquisition Time

지정된 수의 스캔을 평균하여 하나의 검체 스펙트럼으로 만드는 동안의 시간.

The period during which a specified number of scans are averaged into a sample spectrum.

검량 표준오차(SEC)Standard Error of Calibration (SEC)

같은 검량 세트의 NIR 값과 참조값 사이 차이의 척도. SEC는 다음 식으로 나타낸다.

A measure of the difference between the NIR values and reference values of the same calibration set. SEC is shown by the following equation:

SEC = √[ Σ_i=1ⁿ (y_C,i − Y_C,i)² / (n − p − 1) ]

여기서 Yc = 검량 세트 검체에서 얻은 NIR 예측값, yc = 같은 검량 세트 검체의 참조값, n = 검체 수, p = 모델의 계수 수(예: 파장(다중선형회귀 등), 주성분(주성분 분석 또는 주성분 회귀 등), 인자(부분최소제곱 등))이다.

Where Yc = NIR predicted value obtained from a calibration set sample; yc = reference value from the same calibration set sample; n = number of samples; and p = number of coefficients in the model (e.g., wavelength (such as multiple linear regression), principle components (such as principal component analysis or principal component regression), or factors (such as partial least square)).

예측 표준오차(SEP)Standard Error of Prediction (SEP)

밸리데이션 세트의 NIR 값과 참조값 사이 차이의 척도. SEP는 다음 식으로 나타낸다.

A measure of the difference between the NIR values and reference values of the validation set. SEP is shown by the following equation:

SEP = √[ Σ_i=1ⁿ (y_V,i − Y_V,i)² / n ]

여기서 Yv = 확립된 NIR 검량 모델로 얻은 밸리데이션 세트 검체의 NIR 예측값, yv = 같은 밸리데이션 세트 검체의 참조값, n = 검체 수이다.

Where Yv = NIR predicted value from a validation set sample obtained using the established NIR calibration model; yv = reference value of the same validation set sample; and n = number of samples.