이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌, 이 가이던스를 담당하는 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 공중보건서비스법(PHS Act) 351항에 따라 허가된 특정 유형의 생물의약품을 혼합²·희석·재포장³하는 행위가 그 제품의 승인된 표시기재(labeling)에 기술된 대로의 승인된 생물의약품 허가신청(BLA) 범위에 들지 않는 경우에 관한 FDA의 정책을 제시한다.

This guidance sets forth FDA’s policy regarding the mixing,² diluting, and repackaging³ of certain types of biological products that have been licensed under section 351 of the Public Health Service Act (PHS Act) when such activities are not within the scope of the product’s approved biologics license application (BLA) as described in the approved labeling for the product.

이 가이던스는 주(州) 면허 약국, 연방 시설 또는 아웃소싱 시설(outsourcing facility)⁴이 승인된 BLA 범위를 벗어나 특정 생물의약품을 희석·혼합·재포장할 때, FDA가 PHS법 351항과 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 502(f)(1)항, 582항 및 명시된 경우 501(a)(2)(B)항(각각 21 U.S.C. 352(f)(1), 21 U.S.C. 360eee-1, 21 U.S.C. 351(a)(2)(B)) 위반에 대해 조치를 취하지 않으려는 조건을 설명한다.

This guidance describes the conditions under which FDA does not intend to take action for violations of section 351 of the PHS Act and section 502(f)(1), section 582, and, where specified, section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 352(f)(1), 21 U.S.C. 360eee-1, and 21 U.S.C. 351(a)(2)(B), respectively), when a state-licensed pharmacy, a federal facility, or an outsourcing facility⁴ dilutes, mixes, or repackages certain biological products outside the scope of an approved BLA.

이 가이던스는 다음을 다루지 않는다.⁵

This guidance does not address the following:⁵

앞서 밝혔듯이, 이 가이던스는 FD&C법 505항에 따라 판매 허가신청을 적법하게 제출할 수 있는 생물의약품의 혼합·희석·재포장을 다루지 않는다(Affordable Care Act 7002(e)항 참조). 따라서 이 가이던스에서 생물의약품이라는 용어는 FD&C법 505항에 따라 판매 허가신청을 제출할 수 있거나 이미 제출한 제품을 포함하지 않는다.

As stated above, this guidance does not address the mixing, diluting, or repackaging of a biological product for which a marketing application could properly be submitted under section 505 of the FD&C Act (see section 7002(e) of the Affordable Care Act). Accordingly, in this guidance, the term biological product does not include products for which a marketing application can be or has been submitted under section 505 of the FD&C Act.

이 가이던스의 II항은 생물의약품과 이를 규제하는 FDA의 법적 체계에 관한 배경을 제공하고, FD&C법 503A항과 503B항(각각 21 U.S.C. 353a, 21 U.S.C. 353b)이 생물의약품의 혼합·희석·재포장에 대한 면제를 제공하지 않는다는 점을 설명한다. III항은 특정 허가 생물의약품을 그 제품의 승인된 표시기재에 기술된 대로의 승인된 BLA 범위에 들지 않게 혼합·희석·재포장하는 것에 관한 FDA의 정책을 설명한다.

Section II of this guidance provides background on biological products and the legal framework for FDA’s regulation of these products and explains that sections 503A and 503B of the FD&C Act (21 U.S.C. 353a and 21 U.S.C. 353b, respectively) do not provide exemptions for mixing, diluting, or repackaging of biological products. Section III describes FDA’s policy on mixing, diluting, or repackaging of certain licensed biological products that is not within the scope of the product’s approved BLA as described in the approved labeling for the product.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고 사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

“생물의약품(biological product)”이라는 용어는 PHS법 351(i)(1)항에서 다음과 같이 정의된다.

The term “biological product” is defined in section 351(i)(1) of the PHS Act as

생물의약품은 당, 아미노산 또는 핵산의 복잡한 사슬이나 조합일 수 있고, 세포 및 세포치료처럼 살아 있는 실체일 수도 있다. 생물의약품에는 치료용 단백질, 단클론항체, 알레르기 항원 추출물, 혈액 및 혈액 유도체, 세포치료제, 유전자치료제, 예방 백신, 치료 백신이 포함된다. 일반적으로 생물의약품은 의도한 효과에 필수적인 복잡한 구조적 특징(예: 아미노산 서열, 당쇄화, 접힘)을 가지며, 승인된 용기마개시스템 밖에서의 모든 조작을 비롯한 제조공정 변경에 매우 민감하다. 또한 많은 생물의약품은 보관·취급 조건에 특히 민감하여, 보관·취급 중에 열이나 빛에 노출되거나 떨어뜨리거나 흔들리면 분해되거나 응집할 수 있다.

Biological products can be complex chains or combinations of sugars, amino or nucleic acids, or living entities such as cells and cellular therapies. Biological products include therapeutic proteins, monoclonal antibodies, allergenic extracts, blood and blood derivatives, cell therapy products, gene therapy products, preventive vaccines, and therapeutic vaccines. Generally, biological products have a complex set of structural features (e.g., amino acid sequence, glycosylation, folding) essential to their intended effect and are very sensitive to changes to their manufacturing process, including but not limited to any manipulation outside of their approved container-closure systems. In addition, many biological products are particularly sensitive to storage and handling conditions and can break down or aggregate if exposed to heat or light, if dropped, or if shaken during storage and handling.

따라서 제조 관리가 없는 상태에서 생물의약품을 다른 성분으로 희석하거나 혼합하는 것, 또는 생물의약품을 승인된 용기마개시스템에서 꺼내 다른 용기마개시스템으로 옮겨 재포장하는 것은 생물의약품의 안전성이나 유효성에 영향을 줄 가능성이 매우 높다. 생물의약품은 오염되면 짧은 시간 안에 미생물이 증식하기도 특히 쉽다.

Accordingly, in the absence of manufacturing controls, diluting or mixing a biological product with other components or repackaging a biological product by removing it from its approved container-closure system and transferring it to another container-closure system is highly likely to affect the safety or effectiveness of the biological product. Biological products are also particularly susceptible to microbial proliferation in a short period of time if contaminated.

그럼에도 특정 환자의 필요를 충족하기 위해, 일부 허가 생물의약품은 그 제품의 승인된 표시기재에 기술되지 않은 방식으로 혼합되거나 희석되기도 한다. 예를 들어 일부 생물의약품은 허가된 소아용 함량이나 제형이 없어 소아 환자에게 쓰기 위해 희석한다. 또한 허가된 생물의약품을 원래 용기에서 꺼내 그 제품의 승인된 표시기재에 기술된 대로의 승인된 BLA 범위에 들지 않는 방식으로 다른 용기에 담아 재포장하는 상황도 있을 수 있다. 다른 의약품과 마찬가지로 생물의약품도 소아용이나 안과용 등 여러 이유로 재포장되기도 한다. 예를 들어 소아 투석실에서는 그 시점에 치료 중인 소아 투석 환자 각각에게 최적 용량을 투여할 수 있도록 많은 양의 제품을 더 작은 분량으로 나누어 재포장할 수 있다.

Nevertheless, to meet the needs of a specific patient, certain licensed biological products are sometimes mixed or diluted in a way not described in the product’s approved labeling. For example, some biological products have no licensed pediatric strength or dosage form, so the product is diluted for use in pediatric patients. There also may be certain circumstances where a person would repackage a licensed biological product by removing it from its original container and placing it into different containers in a manner that is not within the scope of the approved BLA as described in the approved labeling for the product. Like other drugs, biological products are sometimes repackaged for various reasons, including for pediatric or ophthalmic use. For example, a pediatric dialysis unit may repackage a larger quantity of a product into smaller aliquots so that the optimal dose may be administered to each pediatric dialysis patient being treated at that particular time.

의약품이나 생물의약품을 재포장하면 허가 과정에서 평가되지 않은 방식으로 그 특성이 바뀌어 제품의 안전성과 유효성에 영향을 줄 수 있다. 의약품과 생물의약품을 부적절하게 재포장하면 중대한 이상사례가 생길 수 있다. 특히 우려되는 것은 오염과 분해에 취약한 무균 의약품의 재포장이다. 예를 들어 무균 의약품(생물의약품 등)을 적절한 무균 조건에서 제대로 재포장하지 못하면 오염물질이 들어가 환자에게 중대한 손상이나 사망을 일으킬 수 있다. 승인된 제품 표시기재와 어긋나는 재포장 관행은 제품 분해로 이어져, 제품 내 불순물과 관련된 이상사례나 유효성분 열화에 따른 효과 부족을 초래한 바 있다. 생물의약품은 조성이 복잡하고 보관·취급 조건의 변동에 민감하기 때문에 이러한 위험이 더욱 심각한 경우가 많다.

Repackaging a drug or biological product could change its characteristics in ways that have not been evaluated during the approval process and that could affect the safety and effectiveness of the product. Improper repackaging of drugs and biological products can cause serious adverse events. Of particular concern is the repackaging of sterile drugs, which are susceptible to contamination and degradation. For example, failure to properly repackage a sterile drug (such as a biological product) under appropriate aseptic conditions could introduce contaminants that could cause serious patient injury or death. Repackaging practices that conflict with approved product labeling have led to product degradation, resulting in adverse events associated with impurities in the product or lack of efficacy because the active ingredient has deteriorated. These risks are often even more acute for biological products due to their complex composition and sensitivity to variations in storage and handling conditions.

세포치료제와 유전자치료제에는 살아 있는 세포나 온전한/활성 바이러스 벡터가 들어 있는 경우가 많다. 이들 제품의 제조공정은 복잡하며 제품의 안전성, 순도, 역가를 보증하기 위한 여러 관리를 포함한다. 많은 세포치료제는 동결보존되며, 제품의 안전성과 유효성을 유지하려면 승인된 표시기재에 기술된 투여 준비를 위한 해동·취급 절차를 따라야 한다. 이들 제품은 이식되거나 정맥 투여되는 경우가 많고 대개 최종 멸균이 적합하지 않기 때문에, 미생물학적 안전성은 주로 시설 설계, 무균 기법, 그리고 견고한 품질시스템으로 가장 잘 관리되는 제조 프로토콜에 달려 있다.

Cell and gene therapy products often contain viable cells or intact/active viral vectors. The manufacturing process for these products is complex and includes multiple controls to assure the product’s safety, purity, and potency. Many cell therapy products are cryopreserved, and the procedures for thawing and handling in preparation for administration described in the approved labeling must be followed to maintain the safety and effectiveness of the product. Because these products are frequently implanted or administered intravenously and are not typically amenable to terminal sterilization, their microbiological safety is dependent largely on facility design, aseptic technique, and manufacturing protocols that are best controlled by robust quality systems.

백신은 생물학적 시스템을 이용해 제조되며, 제조업자가 1회용량 또는 다회용량 형태로 공급한다. 대부분의 다른 의약품 및 생물의약품과 달리, 백신은 질병 예방을 위해 영아를 포함한 건강한 사람에게 투여된다. 백신에는 약독화 생균, 불활화 미생물, 또는 다당류·불활화 독소·정제 단백질 같은 세균이나 바이러스의 구성 성분이 들어 있을 수 있다. 백신의 제조공정은 복잡하며 안전성과 유효성을 보증하기 위한 여러 관리를 포함한다. 백신의 1회용량 하나하나는 접종자에게 정확한 양의 유효성분을 전달하도록 제형화되어 있다.

Vaccines are manufactured using biological systems and supplied by manufacturers in single- or multi-dose presentations. Unlike most other drugs and biological products, vaccines are administered to healthy individuals, including infants, to prevent disease. Vaccines may contain live attenuated organisms, inactivated organisms, or components of bacteria or viruses such as polysaccharides, inactivated toxins, or purified proteins. The manufacturing process for vaccines is complex and includes multiple controls to assure safety and effectiveness. Each single dose of a vaccine is formulated to deliver the correct quantity of an active ingredient to the recipient.

위에서 설명한 이들 제품의 특히 민감한 특성 때문에, 이 가이던스의 정책은 세포치료제, 유전자치료제, 백신을 대상으로 하지 않는다.

Because of the particularly sensitive nature of these products as described above, the policies in this guidance do not cover cell therapy products, gene therapy products, and vaccines.

이 가이던스의 정책은 또한 수혈용 혈액 및 혈액성분의 채혈과 가공을 대상으로 하지 않으며, 이를 규제하는 FDA의 기존 접근 방법을 바꾸지도 않는다. 이러한 활동은 현재 FDA 허가 또는 등록 채혈 시설과, 1988년 임상검사실 개선법(Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988)에 따라 메디케어·메디케이드 서비스센터(Centers for Medicare & Medicaid Services)가 일부 규제하는 병원 기반 수혈 서비스에서 수행된다. 어떤 경우든 수혈용 혈액 및 혈액성분의 채혈과 가공은 이미 혈액 및 혈액성분에 관한 기존 법령·규정 체계에 따른 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건을 적용받으며, 여기에 기술한 정책의 적용을 받지 않는다.

The policies in this guidance also do not cover or alter FDA’s existing approach to regulating the collection and processing of blood and blood components for transfusion. These activities are currently conducted in FDA-licensed or -registered blood collection establishments and in hospital-based transfusion services regulated in part by the Centers for Medicare & Medicaid Services under the Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988. In all instances, the collection and processing of blood and blood components for transfusion is already subject to current good manufacturing practice (CGMP) requirements under the existing statutory and regulatory framework for blood and blood components and will not be subject to the policies described here.

PHS법 351(a)(1)항은 “그 생물의약품에 대해 생물의약품 허가가 … 유효하지” 않으면 어떤 생물의약품도 주간 통상에 들여오는 것을 금지한다. FDA가 BLA를 승인하려면, BLA에 생물의약품이 안전하고 순수하며 역가가 있다는 것, 그리고 생물의약품이 제조·가공·포장·보관될 시설이 생물의약품이 계속 안전하고 순수하며 역가를 유지하도록 보증하기 위한 기준을 충족한다는 것을 입증하는 자료가 들어 있어야 한다(PHS법 351(a)(2)(C)항 참조). 제조 관리는 생물의약품의 안전성과 유효성을 보장하는 데 매우 중요하므로, FDA의 생물의약품 허가는 일부 신청자가 제출한 화학·제조·관리(CMC) 자료의 광범위한 심사에 근거한다.

Section 351(a)(1) of the PHS Act prohibits the introduction into interstate commerce of any biological product unless “a biologics license . . . is in effect for the biological product.” For FDA to approve a BLA, the BLA must contain data to demonstrate that the biological product is safe, pure, and potent and that the facility in which the biological product will be manufactured, processed, packed, or held meets standards designed to assure that the biological product continues to be safe, pure, and potent (see section 351(a)(2)(C) of the PHS Act). Because manufacturing controls are so important to ensuring the safety and effectiveness of biological products, FDA licensing of a biological product is based in part on an extensive review of chemistry and manufacturing controls data submitted by the applicant.

여기에는 제조의 일관성과 지속적인 안전성·유효성을 보장하기 위한 원자재, 원료의약품, 완제의약품의 철저한 평가가 포함된다. 또한 생물의약품의 안전성, 순도, 역가를 보장하는 데 적절한 보관·취급 조건을 정하기 위해 그 밖의 자료(예: 안정성 및 적합성 시험 결과)도 제출되어 심사된다.

This includes a thorough evaluation of the raw materials, drug substance, and drug product to ensure consistency in manufacturing and continued safety and effectiveness. In addition, other data are submitted and reviewed (e.g., stability and compatibility testing results) to establish the storage and handling conditions appropriate to ensure the safety, purity, and potency of the biological product.

승인된 BLA 범위를 벗어나 혼합·희석·재포장된 생물의약품은 PHS법 351항에 따른 미허가 생물의약품이다. 예를 들어 허가된 생물의약품을 그 제품의 승인된 표시기재에 기술된 것 이외의 성분으로 희석하거나 혼합하는 경우, 또는 원래 용기마개시스템에서 꺼내 그 제품의 승인된 표시기재에 기술되지 않은 새 용기마개시스템에 담는 경우, 이러한 추가 제조 단계는 새로운 미허가 생물의약품을 만들어 낸다. 적법하게 판매되려면, 그 새로운 생물의약품은 무엇보다 화학·제조·관리 자료를 포함한 승인된 BLA에 근거하여 허가를 받아야 한다.

A biological product that is mixed, diluted, or repackaged outside the scope of an approved BLA is an unlicensed biological product under section 351 of the PHS Act. For example, if a licensed biological product is diluted or mixed with components other than those described in the approved labeling for the product, or if it is removed from its original container-closure system and placed in a new container-closure system that is not described in the approved labeling for the product, these additional manufacturing steps would create a new, unlicensed biological product. To be legally marketed, the new biological product would have to be licensed on the basis of an approved BLA that includes, among other things, chemistry and manufacturing controls data.

FD&C법 503A항은 조제 의약품이 허가받은 의료인의 처방에 따라 개별적으로 특정된 환자를 위해 조제된 것이라는 조건 등 일정 조건을 충족하면, 조제 의약품을 FD&C법 505항(사람용 의약품의 신약 승인), 502(f)(1)항(적절한 사용 지침을 담은 의약품 표시기재), 501(a)(2)(B)항(CGMP)에서 면제한다.

Section 503A of the FD&C Act exempts compounded drugs from sections 505 (concerning new drug approval of human drug products), 502(f)(1) (concerning labeling of drug products with adequate directions for use), and 501(a)(2)(B) (concerning CGMP) of the FD&C Act, provided that certain conditions are met, including that the drug is compounded pursuant to a prescription for an individually identified patient from a licensed practitioner.

의약품 품질 및 보안법(Drug Quality and Security Act)은 FD&C법에 503B항을 새로 추가하였다. FD&C법 503B(b)항에 따라 조제자는 아웃소싱 시설로 FDA에 등록할 수 있다. 아웃소싱 시설에서 면허 약사의 직접 감독 아래 조제된 의약품은 503B항의 조건을 충족하면 FD&C법 505항의 FDA 승인 요건과 FD&C법 502(f)(1)항의 적절한 사용 지침 표시 요건을 면제받을 수 있다. 아웃소싱 시설에서 조제된 의약품은 501(a)(2)(B)항의 CGMP 요건에서 면제되지 않는다.

The Drug Quality and Security Act added a new section 503B to the FD&C Act. Under section 503B(b) of the FD&C Act, a compounder can register with FDA as an outsourcing facility. Drug products compounded under the direct supervision of a licensed pharmacist in an outsourcing facility can qualify for exemptions from the FDA approval requirements in section 505 of the FD&C Act and the requirement to label drug products with adequate directions for use under section 502(f)(1) of the FD&C Act if the conditions in section 503B are met. Drugs compounded in outsourcing facilities are not exempt from the CGMP requirements of section 501(a)(2)(B).

503A항과 503B항은 특정 조제 의약품에 FD&C법 505항에 따른 시판 전 승인 취득 요건의 면제를 제공하지만, PHS법 351항에 따른 시판 전 허가 취득 요건의 면제는 제공하지 않는다. 생물의약품 제조업자는 PHS법 351(a)항 또는 (k)항에 따라 승인된 허가를 받아야 한다. 따라서 503A항과 503B항에서 의약품은 PHS법 351항에 따른 허가 대상인 생물의약품을 포함하지 않는다. 그러므로 이러한 생물의약품은 FD&C법 503A항과 503B항의 조제 의약품 면제를 받을 자격이 없다. 다시 말해, FD&C법은 승인된 BLA 범위를 벗어나 조제된 생물의약품을 판매할 수 있는 법적 경로를 제공하지 않는다.

Although sections 503A and 503B provide an exemption for certain compounded drugs from the requirement to obtain premarket approval under section 505 of the FD&C Act, they do not provide an exemption from the requirement to obtain premarket approval under section 351 of the PHS Act. Manufacturers of biological products must obtain an approved license under section 351(a) or (k) of the PHS Act. Thus, for purposes of sections 503A and 503B, a drug does not include any biological product that is subject to licensure under section 351 of the PHS Act. Accordingly, such biological products are not eligible for the exemptions for compounded drugs under sections 503A and 503B of the FD&C Act. In other words, the FD&C Act does not provide a legal pathway for marketing biological products that have been prepared outside the scope of an approved BLA.

생물의약품은 PHS법 351항에 따라 승인된 표시기재에서 다루지 않는 방식으로 혼합·희석·재포장되기도 하지만 FD&C법 503A항이나 503B항의 면제 대상이 되지 않으므로, FDA는 특정 생물의약품이 승인된 표시기재에 기술되지 않은 방식으로 혼합·희석·재포장될 때 FDA가 조치를 취하지 않으려는 조건을 설명하기 위해 이 가이던스를 마련하였다.

Because biological products are sometimes mixed, diluted, or repackaged in ways not addressed in labeling approved for the product under section 351 of the PHS Act, but do not qualify for the exemptions in sections 503A or 503B of the FD&C Act, FDA has developed this guidance to explain the conditions under which FDA does not intend to take action when certain biological products are mixed, diluted, or repackaged in a manner not described in their approved labeling.

이 가이던스는 허가된 생물의약품의 혼합·희석·재포장을 다루며, 추가 제조용으로만 허가된 생물의약품이나 벌크 원료의약품은 다루지 않는다. 이 가이던스에 표명된 정책은 그 밖의 출발물질로 생물의약품을 혼합·희석·재포장하는 개인이나 주체에게는 적용되지 않는다. 예를 들어 벌크 원료의약품과 혼합한 허가 생물의약품은 이 가이던스의 정책 적용 대상이 아니다. PHS법 351항에 따라, 추가 제조용으로만 허가된 생물의약품이나 벌크 원료의약품을 혼합·희석·재포장하려는 주체, 또는 허가 생물의약품을 벌크 원료의약품과 혼합하려는 주체는 먼저 BLA를 제출하여 그 제품의 허가를 받아야 한다.

This guidance addresses the mixing, diluting, or repackaging of a licensed biological product, not a biological product licensed for further manufacturing use only or a bulk drug substance. The policies expressed in this guidance do not extend to any person or entity that mixes, dilutes, or repackages a biological product from any other starting material. For example, a licensed biological product mixed with a bulk drug substance would not be subject to the policies in this guidance. Consistent with section 351 of the PHS Act, an entity seeking to mix, dilute, or repackage a biological product licensed for further manufacturing use only, or a bulk drug substance, or to mix a licensed biological product with a bulk drug substance must first submit a BLA and obtain a license for the product.

또한 이 가이던스에 표명된 정책은 이 가이던스 III항에 명시된 조건에 따라 특정 허가 생물의약품을 혼합·희석·재포장하는 경우에만 적용된다. III항에 기술된 경우를 제외하고, 허가 생물의약품에 그 허가 제품의 승인된 표시기재에 명시된 조건을 벗어나 혼합·희석·재포장을 포함한 추가 제조가 이루어지면 FDA는 규제 조치를 검토할 것이다.

Furthermore, the policies expressed in this guidance apply only to the mixing, diluting, or repackaging of certain licensed biological products in accordance with the conditions specified in section III of this guidance. Except as described in section III, the Agency intends to consider regulatory action if a licensed biological product is subject to additional manufacturing outside of the conditions specified in the approved labeling for the licensed product, including mixing, diluting, or repackaging.

II.B항에서 설명했듯이, 승인된 BLA 범위를 벗어나 혼합·희석·재포장된 생물의약품은 PHS법 351항에 따른 미허가 생물의약품이다. 적법하게 판매되려면, 그 새로운 생물의약품은 승인된 BLA의 대상이어야 하고 CGMP 요건을 포함하여 생물의약품에 적용되는 그 밖의 모든 요건에 따라 제조되어야 한다.

As described in section II.B, a biological product that is mixed, diluted, or repackaged outside the scope of an approved BLA is an unlicensed biological product under section 351 of the PHS Act. To be legally marketed, the new biological product would have to be the subject of an approved BLA and made in accordance with all other requirements applicable to biological products, including CGMP requirements.

주 면허 약국, 연방 시설 또는 아웃소싱 시설이 아래에 기술한 조건과 적용되는 모든 요건에 따라 생물의약품을 혼합·희석·재포장하는 경우, FDA는 PHS법 351항 또는 FD&C법 502(f)(1)항이나 582항 위반에 대해 조치를 취하지 않을 것이다.⁹ 또한 주 면허 약국이나 연방 시설이 아래에 기술한 조건과 적용되는 모든 요건에 따라 생물의약품을 혼합·희석·재포장하는 경우, FDA는 FD&C법 501(a)(2)(B)항 위반에 대해 조치를 취하지 않을 것이다.¹⁰

FDA does not intend to take action for violations of section 351 of the PHS Act or sections 502(f)(1) or 582 of the FD&C Act if a state-licensed pharmacy, a federal facility, or an outsourcing facility mixes, dilutes, or repackages a biological product in accordance with the conditions described below, and any applicable requirements.⁹ In addition, FDA does not intend to take action for violations of section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act when a state-licensed pharmacy or a Federal facility mixes, dilutes, or repackages a biological product in accordance with the conditions described below, and any applicable requirements.¹⁰

앞 문단에서 말한 조건은 다음과 같다.

The conditions referred to in the preceding paragraph are as follows:

1. 혼합·희석·재포장되는 FDA 허가 생물의약품은 생물의약품이며, 추가 제조용으로만 허가된 생물의약품이나 벌크 원료의약품이 아니다. 또한 허가 생물의약품을 추가 제조용으로만 허가된 생물의약품이나 벌크 원료의약품과 합치지 않는다. 혼합이나 희석에 쓰는 모든 재료는 무균이고 의약품 등급(pharmaceutical grade)¹¹이며 그 밖에도 그 용도에 적합하다.

1. The FDA-licensed biological product is a biological product that is mixed, diluted, or repackaged, not a biological product licensed for further manufacturing use only or a bulk drug substance. Additionally, a licensed biological product is not combined with a biological product licensed for further manufacturing use only or with a bulk drug substance. Any materials used in mixing or diluting are sterile, pharmaceutical grade,¹¹ and otherwise appropriate for such use.

2. 생물의약품은 주 면허 약국, 연방 시설 또는 아웃소싱 시설에서 혼합·희석·재포장된다.

2. The biological product is mixed, diluted, or repackaged in a state-licensed pharmacy, a federal facility, or an outsourcing facility.

3. 생물의약품은 면허 약사가 직접 하거나 면허 약사의 직접 감독 아래 혼합·희석·재포장된다.

3. The biological product is mixed, diluted, or repackaged by or under the direct supervision of a licensed pharmacist.

4. 생물의약품을 주 면허 약국이나 연방 시설에서 혼합·희석·재포장하는 경우, 처방 의료인이나 환자로부터 개별적으로 특정된 환자에 대한 유효한 처방(의료 현장에서의 서면 지시나 환자 차트 기재 포함)을 직접 받은 뒤에만 유통¹²한다. 이 조건은 아웃소싱 시설에서 혼합·희석·재포장한 생물의약품에는 적용되지 않는다.¹³

4. If the biological product is mixed, diluted, or repackaged in a state-licensed pharmacy or a federal facility, it is distributed¹² only after the receipt of a valid prescription for an individually identified patient (including a written order or notation in a patient’s chart in a health care setting) directly from the prescribing practitioner or patient. This condition does not apply to biological products mixed, diluted, or repacked in an outsourcing facility.¹³

5. 아래에 규정한 경우를 제외하고, 생물의약품은 허가 생물의약품의 승인된 표시기재와 어긋나지 않는 방식으로 혼합·희석·재포장된 뒤 보관·운송된다.¹⁴

5. Except as provided below, the biological product is mixed, diluted, or repackaged, then stored and shipped in a way that does not conflict with the approved labeling for the licensed biological product.¹⁴

6. 혼합·희석·재포장된 생물의약품을 담는 용기마개시스템¹⁶(예: 주사기)은 BUD¹⁷까지 생물의약품을 보관하기에 적합하며, 1차 포장은 무균이다.

6. The container-closure system¹⁶ (e.g., syringe) into which the mixed, diluted, or repackaged biological product is placed is suitable for storage of the biological product through its BUD¹⁷ and the primary packaging is sterile.

7. 허가 생물의약품의 표시기재에 보관 또는 취급 지침(예: 차광, 동결 금지, 지정된 보관 온도 유지)이 있으면, 혼합·희석·재포장된 생물의약품의 표시기재에도 같은 보관 조건을 명시한다.¹⁸

7. If the labeling for the licensed biological product includes storage or handling instructions (e.g., protect from light, do not freeze, keep at specified storage temperature), the labeling for the biological product that is mixed, diluted, or repackaged specifies the same storage conditions.¹⁸

8. 생물의약품을 주 면허 약국이나 연방 시설에서 혼합·희석·재포장하는 경우, 시작(즉, 재포장하거나 혼합·희석에 쓸 원 생물의약품에 구멍을 내거나 그 밖의 방법으로 개봉한 때)부터 혼합·희석·재포장을 마칠 때까지의 시간은 4시간 이하이다.

8. If the biological product is mixed, diluted, or repackaged in a state-licensed pharmacy or federal facility, the duration of time from beginning (i.e., when the original biological product to be repackaged or to be used for mixing or diluting is punctured or otherwise opened) to end of mixing, diluting, or repackaging is no more than four hours.

9. 이 가이던스 II항에서 설명했듯이, 생물의약품은 혼합·희석·재포장할 때 제품 품질 문제가 생기기 매우 쉽다. 예를 들어 생물의약품은 미생물이 자라기 좋은 풍부한 배지가 되므로, 오염되면 시간이 지나면서 미생물이 증식하기 특히 쉽다. 따라서 혼합·희석·재포장된 생물의약품에는 아래에 규정한 해당 BUD보다 길지 않은 BUD¹⁹를 부여한다. 이 조건의 BUD 기간은 재포장하거나 혼합·희석에 쓸 원 생물의약품의 용기에 구멍을 내거나 그 밖의 방법으로 개봉한 때부터 시작한다.

9. As described in section II of this guidance, biological products are very susceptible to product quality concerns when mixed, diluted, or repackaged. For example, because biological products provide a rich media for microbial growth, they are particularly susceptible to microbial proliferation over time if contaminated. Therefore, the mixed, diluted, or repackaged biological product is given a BUD¹⁹ that is not longer than the applicable BUD specified below. The BUD timeframes in this condition begin from the time in which the container of the original biological product to be repackaged or to be used for mixing or diluting is punctured or otherwise opened.

a. 생물의약품을 주 면허 약국이나 연방 시설이 혼합·희석·재포장하는 경우, 다음과 같은 BUD를 부여한다.

a. If the biological product is mixed, diluted, or repackaged by a state-licensed pharmacy or a federal facility, it is given a BUD that:

b. 아웃소싱 시설의 경우:

b. Regarding outsourcing facilities:

i. 생물의약품을 혼합하거나 희석하는 경우, 다음과 같은 BUD를 부여한다.

i. If the biological product is mixed or diluted, it is given a BUD that

ii. 생물의약품을 그 제품에 대해 부록 A에 기술한 시험을 수행하지 않는 아웃소싱 시설이 재포장하는 경우, 다음과 같은 BUD를 부여한다²¹.

ii. If the biological product is repackaged by an outsourcing facility that does not perform the testing described in Appendix A for that product, it is given a BUD that²¹:

iii. 생물의약품을 그 제품에 대해 부록 A에 기술한 시험을 수행하는 아웃소싱 시설이 재포장하는 경우, BUD는 사용할 용기마개시스템마다 부록 A에 따라 수행한 안정성 프로그램에 근거하여 부여하고, BUD는 재포장하는 생물의약품의 유효기간을 넘지 않으며, 아웃소싱 시설은 부록 A에 따라 수행한 시험의 기록을 유지한다.²²

iii. If the biological product is repackaged by an outsourcing facility that performs the testing described in Appendix A for that product, the BUD is assigned based on a stability program conducted in accordance with Appendix A for each container closure system to be used, the BUD does not exceed the expiration date of the biological product being repackaged, and the outsourcing facility maintains records of the testing performed in accordance with Appendix A.²²

10. 생물의약품은 다음에 따라 혼합·희석·재포장된다.

10. The biological product is mixed, diluted, or repackaged in accordance with the following:

조건 10.b와 관련하여, FDA는 가이던스 Current Good Manufacturing Practice — Interim Guidance for Human Drug Compounding Outsourcing Facilities Under Section 503B of the FD&C Act(2014년 7월)²⁵가 최종 확정되면 그 가이던스에 기술된 정책을 적용할 예정이며, 다만 다음은 예외로 한다.

For purposes of condition 10.b, FDA intends to apply the policies described in the guidance, Current Good Manufacturing Practice — Interim Guidance for Human Drug Compounding Outsourcing Facilities Under Section 503B of the FD&C Act (July 2014),²⁵ once that guidance is finalized, except for the following:

11. 생물의약품은 그 생물의약품을 혼합·희석·재포장한 주체 이외의 주체가 판매하거나 양도하지 않는다. 이 조건에서 판매나 양도에는 의료 현장에서 생물의약품을 투여하는 것이 포함되지 않는다.

11. The biological product is not sold or transferred by an entity other than the entity that mixed, diluted, or repackaged the biological product. For purposes of this condition, a sale or transfer does not include administration of a biological product in a health care setting.

12. 혼합·희석·재포장된 생물의약품은 그 생물의약품을 혼합·희석·재포장하는 시설이 해당 주의 모든 요건을 충족하는 주에서만 유통된다.

12. The mixed, diluted, or repackaged biological product is distributed only in states in which the facility mixing, diluting, or repackaging the biological product meets all applicable state requirements.

13. 생물의약품을 아웃소싱 시설이 혼합·희석·재포장하는 경우:²⁶

13. If the biological product is mixed, diluted, or repackaged by an outsourcing facility:²⁶

a. 혼합·희석·재포장된 생물의약품의 직접 용기(1차 포장, 예: 주사기) 라벨에 다음을 포함한다.

a. The label on the immediate container (primary packaging, e.g., the syringe) of the mixed, diluted, or repackaged biological product includes the following:

b. 투여를 위해 개별 단위를 꺼내는 용기(2차 포장, 예: 혼합·희석·재포장된 생물의약품을 담아 유통하는 봉투, 상자 또는 그 밖의 포장)의 라벨에는 다음을 포함한다.

b. The label on the container from which the individual units are removed for administration (secondary packaging, e.g., the bag, box, or other package in which the mixed, diluted, or repackaged biological products are distributed) includes:

c. 혼합·희석·재포장된 생물의약품은, 매년 6월과 12월에 FDA에 제출하여 직전 6개월 동안 아웃소싱 시설이 만든 의약품을 밝히는 보고서에 포함한다. 이 보고서에는 유효성분, 유효성분의 공급원, 공급원 성분의 NDC 번호(있는 경우), 단위당 유효성분 함량, 제형과 투여 경로, 포장 설명, 혼합·희석·재포장한 개별 단위 수,²⁸ 혼합·희석·재포장된 생물의약품의 NDC 번호(부여된 경우)가 포함된다.²⁹

c. The mixed, diluted, or repackaged biological product is included on a report submitted to FDA each June and December identifying the drug products made by the outsourcing facility during the previous 6-month period, including the active ingredient; the source of the active ingredient; NDC number of the source ingredient, if available; strength of the active ingredient per unit; the dosage form and route of administration; the package description; the number of individual units mixed, diluted, or repackaged;²⁸ and the NDC number of the mixed, diluted, or repackaged biological product, if assigned.²⁹

d. 아웃소싱 시설은 자신이 혼합·희석·재포장한 생물의약품과 관련된 중대한 이상사례를 FDA에 보고한다.³⁰

d. The outsourcing facility reports serious adverse events to FDA that are associated with its mixed, diluted, or repackaged biological products.³⁰

FDA는 허가 생물의약품의 승인된 BLA에 명시되지 않은 알레르기 항원 추출물 조합이라도, 개별 환자에게 피하 면역요법을 제공하기 위해 허가 알레르기 항원 추출물을 혼합·희석하는 상황이 있음을 인정한다. 이러한 조합을 흔히 처방 세트(prescription set)라고 부른다.³² 이 가이던스에서 처방 세트란 면허 의사가 유효한 처방(의료 현장에서의 차트 지시 포함)의 지시에 따라 개별 환자를 위해 조제한, 허가된 표준화 및 비표준화 알레르기 항원 추출물을 미리 혼합하여 적절한 희석액으로 희석한 피하 면역요법용 바이알 또는 바이알 세트를 말한다.

FDA recognizes that there are circumstances in which licensed allergenic extracts would be mixed and diluted to provide subcutaneous immunotherapy to an individual patient, even though these allergenic extract combinations are not specified in the approved BLAs for the licensed biological products. Such combinations are commonly referred to as prescription sets.³² For the purpose of this guidance, a prescription set is defined as a vial or set of vials of premixed licensed standardized and non-standardized allergenic extracts for subcutaneous immunotherapy diluted with an appropriate diluent prepared by a licensed physician for an individual patient according to instructions from a valid prescription (including a chart order in a health care setting).

의사, 주 면허 약국, 연방 시설 또는 아웃소싱 시설이 아래에 기술한 조건과 적용되는 모든 요건에 따라 알레르기 항원 추출물의 처방 세트를 조제하는 경우, FDA는 PHS법 351항 또는 FD&C법 502(f)(1)항이나 582항 위반에 대해 조치를 취하지 않을 것이다.

FDA does not intend to take action for violations of section 351 of the PHS Act or sections 502(f)(1) or 582 of the FD&C Act if a physician, state-licensed pharmacy, federal facility, or outsourcing facility prepares prescription sets of allergenic extracts in accordance with the conditions described below, and any applicable requirements.

또한 FDA에 아웃소싱 시설로 등록되지 않은 의사, 주 면허 약국 또는 연방 시설이 처방 세트를 조제하고, 그 처방 세트가 아래에 기술한 조건과 적용되는 모든 요건에 따라 조제된 경우, FDA는 FD&C법 501(a)(2)(B)항 위반에 대해 조치를 취하지 않을 것이다.

In addition, FDA does not intend to take action for violations of section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act when the prescription set is prepared by a physician, state-licensed pharmacy, or a federal facility that is not registered with FDA as an outsourcing facility if the prescription set is prepared in accordance with the conditions described below, and any applicable requirements.

앞의 두 문단에서 말한 조건은 다음과 같다.

The conditions referred to in the preceding two paragraphs are as follows:

1. 처방 세트는 FDA 허가 알레르기 항원 추출물과, 무균이고 의약품 등급이며 그 밖에도 그 용도에 적합한 희석액으로 조제한다.

1. The prescription set is prepared from FDA-licensed allergenic extracts and diluents that are sterile, pharmaceutical grade, and otherwise appropriate for such use.

2. 처방 세트는 의사 진료실, 주 면허 약국, 연방 시설 또는 아웃소싱 시설에서 조제한다.

2. The prescription set is prepared in a physician’s office, state-licensed pharmacy, federal facility, or outsourcing facility.

3. 각 처방 세트는 처방 의료인이나 환자로부터 특정된 개별 환자에 대한 유효한 처방(의료 현장에서의 서면 지시나 환자 차트 기재 포함)을 직접 받은 뒤에만 유통³³한다.

3. Each prescription set is distributed³³ only after the receipt of a valid prescription for an identified, individual patient (including a written order or notation in a patient’s chart in a health care setting) directly from the prescribing practitioner or patient.

4. 처방 세트는 처방 세트를 이루는 허가 생물의약품의 승인된 표시기재와 어긋나지 않는 방식으로 조제한다.³⁴

4. The prescription set is prepared in a way that does not conflict with approved labeling of the licensed biological products that are part of the prescription set.³⁴

5. 처방 세트의 BUD는 처방 세트를 이루는 알레르기 항원 추출물이나 희석액 중 가장 이른 유효기간보다 늦지 않고, 처방 세트를 혼합하거나 희석한 날부터 1년을 넘지 않는다.³⁵

5. The BUD for the prescription set is no later than the earliest expiration date of any allergenic extract or any diluent that is part of the prescription set, and the BUD does not exceed one year from the date the prescription set is mixed or diluted.³⁵

6. 처방 세트는 다음에 따라 조제한다.

6. The prescription set is prepared in accordance with the following:

조건 6.b와 관련하여, FDA는 가이던스 Current Good Manufacturing Practice — Interim Guidance for Human Drug Compounding Outsourcing Facilities Under Section 503B of the FD&C Act가 최종 확정되면 그 가이던스에 기술된 정책을 적용할 예정이며, 다만 다음은 예외로 한다.

For purposes of condition 6.b, FDA intends to apply the policies described in the guidance, Current Good Manufacturing Practice — Interim Guidance for Human Drug Compounding Outsourcing Facilities Under Section 503B of the FD&C Act, once that guidance is finalized, except for the following:

7. 조제된 처방 세트는 그 처방 세트를 조제한 주체 이외의 주체가 판매하거나 양도하지 않는다. 이 조건에서 판매나 양도에는 의료 현장에서 처방 세트를 투여하는 것이 포함되지 않는다.

7. The prepared prescription set is not sold or transferred by an entity other than the entity that prepared the prescription set. For purposes of this condition, a sale or transfer does not include administration of a prescription set in a health care setting.

8. 처방 세트는 처방 세트를 조제하는 시설이 해당 주의 모든 요건을 충족하는 주에서만 유통된다.

8. The prescription set is distributed only in states in which the facility preparing the prescription set meets all applicable state requirements.

9. 처방 세트를 아웃소싱 시설이 조제하는 경우:³⁷

9. If the prescription set is prepared by an outsourcing facility:³⁷

a. 처방 세트의 모든 직접 용기(1차 포장) 라벨에 다음을 포함한다.

a. The label on any immediate containers (primary packaging) of the prescription set includes the following:

b. 투여를 위해 처방 세트의 개별 단위를 꺼내는 용기(2차 포장)의 라벨에는 이상사례 보고를 쉽게 하기 위한 다음 정보를 포함한다: www.fda.gov/medwatch 및 1-800-FDA-1088.

b. The label of the container from which the individual units of the prescription set are removed for administration (secondary packaging) includes the following information to facilitate adverse event reporting: www.fda.gov/medwatch and 1-800-FDA-1088.

c. 각 처방 세트에는 사용 지침도 함께 제공한다.

c. Each prescription set also is accompanied by instructions for use.

d. 처방 세트는, 매년 6월과 12월에 FDA에 제출하여 직전 6개월 동안 아웃소싱 시설이 만든 의약품을 밝히는 보고서에 포함한다. 이 보고서에는 유효성분, 유효성분의 공급원, 공급원 성분의 NDC 번호(있는 경우), 단위당 유효성분 함량, 제형과 투여 경로, 포장 설명, 생산한 개별 단위 수, 최종 제품의 NDC 번호(부여된 경우)가 포함된다.³⁸

d. The prescription set is included in a report submitted to FDA each June and December identifying the drug products made by the outsourcing facility during the previous 6-month period, including the active ingredients; source of the active ingredients; NDC number of the source ingredients, if available; strength of the active ingredients per unit; the dosage form and route of administration; the package description; the number of individual units produced; and the NDC number of the final product, if assigned.³⁸

e. 아웃소싱 시설은 자신의 처방 세트와 관련된 중대한 이상사례를 FDA에 보고한다.³⁹

e. The outsourcing facility reports serious adverse events to FDA that are associated with its prescription sets.³⁹

FD&C법 510(b)(1)항에 따라, 어느 주에서든 의약품(생물의약품 포함)의 제조, 조제, 증식, 조합 조제 또는 가공에 종사하는 시설을 소유하거나 운영하는 모든 사람은 매년 10월 1일부터 12월 31일 사이에 FDA에 등록하여야 하고, FD&C법 510(j)항에 따라 510(b)항에 의해 FDA에 등록하는 모든 사람은 상업적 유통을 위해 제조, 조제, 증식, 조합 조제 또는 가공한 의약품을 FDA에 등재하여야 한다. 의약품이 510항에 따라 등록되지 않은 시설에서 제조, 조제, 증식, 조합 조제 또는 가공되었거나, 510(j)항에서 요구하는 목록에 포함되지 않았으면 FD&C법 502(o)항(21 U.S.C. 352(o))에 따라 부정표시(misbranded) 의약품이 된다.

Under section 510(b)(1) of the FD&C Act, between October 1 and December 31 of each year, every person who owns or operates any establishment in any State engaged in the manufacture, preparation, propagation, compounding, or processing of a drug or drugs (including biological products) is required to register with FDA, and under section 510(j) of the FD&C Act, every person who registers with FDA under section 510(b) must list its drugs manufactured, prepared, propagated, compounded, or processed for commercial distribution with the Agency. A drug is misbranded under section 502(o) of the FD&C Act (21 U.S.C. 352(o)) if it was manufactured, prepared, propagated, compounded, or processed in an establishment that is not registered under section 510, or if it was not included on a list required by section 510(j).

생물의약품을 혼합·희석·재포장하는 약국은 등록 면제를 받을 수 있고, 따라서 의약품을 FDA에 등재하지 않아도 될 수 있다. 구체적으로, 510(g)(1)항에 따라 510항의 등록 요건은 다음에는 적용되지 않는다.

Pharmacies that mix, dilute, or repackage biological products may qualify for an exemption from registration and therefore also not be required to list their drugs with FDA. Specifically, under section 510(g)(1), the registration requirement of section 510 does not apply to

FD&C법 510항의 등록 면제를 받을 수 없는 주체와 관련하여,⁴⁰ FDA는 이 가이던스에 따라 혼합·희석·재포장한 생물의약품을 510항에 따라 등록·등재하지 않은 것에 따른 FD&C법 502(o)항 위반에 대해 아웃소싱 시설에 조치를 취하지 않을 것이다.⁴¹

With respect to entities that do not qualify for the exemptions from registration under section 510 of the FD&C Act,⁴⁰ FDA does not intend to take action against outsourcing facilities for violations of section 502(o) of the FD&C Act for failure to register and list under section 510 biological products that are mixed, diluted, or repackaged in accordance with this guidance.⁴¹

이 가이던스에는 1995년 문서감축법(Paperwork Reduction Act of 1995, 44 U.S.C. 3501-3520)에 따라 관리예산처(OMB)의 검토를 받아야 하는 정보 수집 조항이 들어 있다. 각주 18, 22, 26, 37 참조. 이 조항들은 검토가 필요하며, 현재 유효한 OMB 관리번호를 표시하기 전까지는 효력이 없다. 이 가이던스의 정보 수집 조항은 1995년 문서감축법 3507(d)항에서 요구하는 대로 OMB에 검토를 위해 제출되었다. FDA는 이 가이던스의 정보 수집 조항에 관한 OMB의 결정을 알리는 공고를 연방 관보(Federal Register)에 게재할 것이다.

This guidance contains information collection provisions that are subject to review by the Office of Management and Budget (OMB) under the Paperwork Reduction Act of 1995 (44 U.S.C. 3501-3520). See footnotes 18, 22, 26, and 37. These provisions require review and are not in effect until they display a currently valid OMB control number. The information collection provisions in this guidance have been submitted to OMB for review as required by section 3507(d) of the Paperwork Reduction Act of 1995. FDA will publish a notice in the Federal Register announcing OMB’s decision regarding the information collection provisions in this guidance.

앞서 언급했듯이, 아웃소싱 시설은 CGMP 요건을 적용받는다. 예를 들어 생물의약품을 재포장하는 아웃소싱 시설은 다음을 포함하는 문서화된 안정성시험 프로그램을 갖추어야 한다.⁴³

As noted above, outsourcing facilities are subject to CGMP requirements. For example, an outsourcing facility that repackages biological products must have a written stability testing program that includes:⁴³

아래에 기술한 시험의 최초 시점은 아웃소싱 시설이 재포장에 쓰는 최초 원료(즉, 허가 생물의약품)에 이 시험을 수행하는 시점이다.

The initial time point for the tests described below is the time at which the outsourcing facility conducts this testing on the initial source material (i.e., licensed biological product) used for repackaging.

안정성시험은 표시된 보관 조건에서 BUD 기간 동안 보관한 재포장 생물의약품의 특정 품질 특성을 확인하기 위한 것이다. 재포장 생물의약품에 24시간⁴⁴을 넘는 BUD를 부여하면서 이 가이던스에 기술된 정책의 적용 대상으로 남으려면, 아웃소싱 시설은 아래에 기술한 일련의 시험을 수행한다. 안정성 평가 검체는 채취한 배치를 대표하여야 한다(21 CFR 211.160 및 211.166 참조). 각 시점의 데이터는 아웃소싱 시설이 안정성 프로그램을 시작하기 전에 재포장 제품에 대해 설정한 기준에 비추어 평가한다. 기준은 시험하는 특정 제품에 의미가 있어야 하며, 아웃소싱 시설은 각 기준에 대한 과학적 근거를 갖추어야 한다.

Stability testing is intended to confirm certain quality attributes of a repackaged biological product held under the labeled storage conditions for the duration of the BUD. To assign a BUD beyond 24 hours⁴⁴ for a repackaged biological product and remain eligible for the policies described in this guidance, the outsourcing facility would conduct a series of tests, described below. Samples evaluated for stability must be representative of the batch from which they were obtained (see 21 CFR 211.160 and 211.166). The data from each time point would be evaluated against specifications that the outsourcing facility established for the repackaged product prior to beginning the stability program. Specifications should be meaningful for the specific product being tested, and the outsourcing facility should have scientific justification for each specification.

기준을 설정한 뒤, 아웃소싱 시설은 특정 생물의약품의 BUD를 정하기 위해 그 제품을 재포장할 용기에 담은 1개 로트에 대해 아래에 기술한 시험을 수행하고, 이후 매년 1개 로트에 대해, 그리고 재포장하는 생물의약품의 처방이나 재포장 용기가 바뀌었을 수 있을 때마다 이 시험을 수행한다.⁴⁵ 아웃소싱 시설은 직접 시험을 수행하는 대신 시험기관과 계약하여 이 시험을 수행하게 할 수 있다.⁴⁶

After specifications have been established, the outsourcing facility would conduct the testing described below on one lot of a particular biological product in the container into which it will be repackaged to establish the BUD for that product, and then the outsourcing facility would conduct these tests on one lot annually and whenever the formulation of the biological product being repackaged or the container into which it is being repackaged may have changed.⁴⁵ In lieu of performing the testing itself, the outsourcing facility may contract with a testing facility to perform this testing.⁴⁶

재포장 생물의약품의 BUD를 정할 때 어느 시험이든 데이터가 설정된 기준을 충족하지 못하면, BUD는 모든 데이터가 기준 안에 있던 시점으로 제한된다.⁴⁷ 이런 이유로 FDA는 하나 이상의 중간 시점에서 시험할 것을 권고한다. 마지막 시점의 데이터가 원하는 BUD에서 제품의 안정성을 확인하지 못하더라도(예: 일부 측정값이 설정된 기준을 벗어남) 중간 시점의 데이터가 설정된 기준을 충족하면, 그 중간 시점과 같은 BUD를 부여하는 것은 이 가이던스의 정책에 부합한다.

When establishing the BUD for a repackaged biological product, if the data for any test does not meet the established specifications, the BUD is limited to the time point at which all of the data remained within specifications.⁴⁷ For this reason, FDA recommends testing at one or more interim time points. If the data at the last time point do not confirm the stability of the product at the desired BUD (e.g., some measurements fall outside of the established specifications) but the data at the interim meet the established specifications, assigning a BUD equal to the interim time point would be consistent with the policies in this guidance.

안정성 연구는 사용할 용기마개시스템마다 수행한다.

The stability studies are performed for each container-closure system to be used.

아웃소싱 시설이 이 가이던스에 규정한 조건에 따라 생물의약품을 재포장하면서 최소한 다음 시험을 포함하는 안정성 프로그램을 수행한다면, FDA는 21 CFR 211.166 미준수에 대해 그 아웃소싱 시설에 조치를 취하지 않을 것이다. 아웃소싱 시설은 따로 명시한 경우를 제외하고 각 시점마다 이 시험을 수행한다.

FDA does not intend to take action against an outsourcing facility for non-compliance with 21 CFR 211.166 when it repackages biological products in accordance with the conditions set forth in this guidance provided that it conducts a stability program that includes, at minimum, the following tests. The outsourcing facility conducts these tests at each time point, except where specified:

재포장하는 생물의약품 및 그 승인된 표시기재와의 일관성을 보증하기 위해 다음 시험을 수행한다.

The following tests are conducted to assure consistency with the biological product being repackaged and its approved labeling:

수행할 시험은 다음과 같다.

The tests to be conducted include:

아웃소싱 시설은 운송 중에 생물의약품이 안정하게 유지되고 적절한 포장 완전성을 유지하도록 보장한다. 예를 들어 아웃소싱 시설은 운송 기간 내내 온도가 허가 생물의약품의 승인된 제품 표시기재에 제시된 권장 보관 온도 범위를 벗어나지 않도록 보장한다.

The outsourcing facility ensures that the biological product remains stable and maintains appropriate package integrity during shipping. For example, the outsourcing facility ensures that the temperature throughout the shipping period does not deviate from the recommended storage temperature range set forth in the approved product labeling for the licensed biological product.

21 CFR 211.165와 211.167은 완제의약품이 유통을 위해 출하되기 전에 최종 제품 기준에 맞는지 판정하기 위해 시험하도록 요구한다. 21 CFR 211.22는 품질관리부서를 두도록 요구하며, 품질관리부서는 이 시험이 수행되고 그 결과로 완제의약품이 기준에 맞음이 확인될 때까지 완제의약품이 출하되지 않도록 보장할 책임이 있다.

21 CFR 211.165 and 211.167 require that finished drug products be tested to determine whether they meet final product specifications before their release for distribution. 21 CFR 211.22 requires the establishment of a quality control unit, which is responsible for ensuring that the finished drug product is not released until this testing is conducted and the results confirm that the finished drug product meets specifications.