이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 FDA가 2013년 1월 22일 공포한 복합제품(combination product)에 대한 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건에 관한 최종 규칙(이하 "최종 규칙")²(21 CFR(연방규정집) part 4)을 설명하고 해설한다. 최종 규칙이 공포되기 전에는 의약품, 의료기기, 생물의약품, 인체 세포·조직 및 세포·조직 기반 제품(HCT/P)에 대한 요건을 정한 CGMP 규정은 있었으나, 이 CGMP 요건이 복합제품에 어떻게 적용되는지를 명확히 하고 설명하는 규정은 없었다.

This guidance describes and explains the final rule on current good manufacturing practice (CGMP) requirements for combination products that FDA issued on January 22, 2013 (final rule).² (21 Code of Federal Regulations (CFR) part 4). Prior to issuance of the final rule, although CGMP regulations were in place to establish requirements for drugs, devices, biological products, and Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps), there were no regulations to clarify and explain the application of these CGMP requirements to combination products.

최종 규칙은 새로운 요건을 만들지 않았다. 최종 규칙은 의약품, 의료기기, 생물의약품이 결합되어 복합제품이 될 때 어떤 CGMP 요건이 적용되는지를 명확히 하고, 업체가 적용 CGMP 요건 준수를 입증할 때 쓸 수 있는 투명하고 간소화된 규제 틀을 제시하기 위한 것이었다.³

The final rule did not establish any new requirements; it was intended to clarify which CGMP requirements apply when drugs, devices, and biological products are combined to create combination products, and to set forth a transparent and streamlined regulatory framework for firms to use when demonstrating compliance with applicable CGMP requirements.³

이 문서의 II항은 "복합제품"의 정의와 최종 규칙의 개요를 제시하고, 복합제품 CGMP 문제에 관한 주관 센터와 그 밖의 FDA 내부 조직(Agency component)⁴의 역할을 설명한다. III항은 복합제품의 CGMP 준수에 관한 일반적 고려사항 몇 가지를 다룬다. IV항은 최종 규칙에서 다루는 개별 CGMP 요건의 목적과 내용을 제시한다. 끝으로 V항은 특정 유형의 복합제품에서 일부 CGMP 요건을 어떻게 준수하는지 보여 주는 가상 사례를 분석한다. FDA는 이 가이던스 전반에서 의약품, 의료기기, 생물의약품, HCT/P의 CGMP 요건을 다루는 기존 가이던스와 추가 자료도 함께 언급하여, 복합제품 제조업자가 CGMP 요건을 준수하는 방법을 더 잘 알 수 있게 한다.

Section II of this document provides the definition of “combination product,” an overview of the final rule, and describes the role of the lead center and other Agency components⁴ with respect to combination product CGMP issues. Section III addresses certain general considerations for CGMP compliance for combination products. Section IV presents the purpose and content of specific CGMP requirements addressed in the final rule. Finally, Section V analyzes hypothetical scenarios that illustrate how to comply with certain CGMP requirements for specific types of combination products. Throughout this guidance, the Agency also refers to existing guidance and additional resources that address CGMP requirements for drugs, devices, biological products, and HCT/Ps, to further inform combination product manufacturers on how to comply with CGMP requirements.

이 가이던스를 비롯한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 대신 이 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 구체적인 규정 또는 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 말은 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, this guidance describes the Agency’s current thinking on a topic that should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

part 3(21 CFR part 3)에 정해진 대로, 복합제품은 두 가지 이상의 서로 다른 유형의 의료제품으로 구성된 제품(즉, 의약품, 의료기기, 생물의약품 중 둘 이상의 조합)이다.⁵ 복합제품에 포함된 의약품, 의료기기, 생물의약품을 그 복합제품의 "구성품(constituent part)"이라 한다.

As set forth in part 3 (21 CFR part 3), a combination product is a product composed of two or more different types of medical products (i.e., a combination of a drug, device, and/or biological product with one another).⁵ The drugs, devices, and biological products included in combination products are referred to as “constituent parts” of the combination product.

21 CFR 3.2(e)에 따르면 복합제품에는 다음이 포함된다.

Under 21 CFR 3.2(e), a combination product includes:

FDA의 목표 가운데 하나는 적용 요건과 기준에 일관되게 부합하는 고품질 의약품, 생물의약품, 의료기기, 복합제품을 이용할 수 있게 보장하는 것이다. 의약품 CGMP와 의료기기 품질시스템(QS) 규정, 그리고 생물의약품 CGMP와 HCT/P에 대한 현행 우수 조직관리기준은 제품 품질 보증을 돕는 최소 요건의 틀을 제공한다. 이 규정들에 담긴 핵심 요건은 제조공정과 시설의 적절한 설계, 모니터링, 관리를 보증하는 시스템을 갖추게 한다. 여기에는 강력한 품질경영시스템 구축, 적절한 품질의 원자재 사용, 건전한 설계 원칙에 바탕을 둔 견고한 제조·관리 절차 수립, 제품 품질 일탈의 검출과 조사가 포함된다. 또한 이 규정들은 시스템을 지속적으로 평가하고 적절한 경우 시정조치를 실시하도록 요구한다.

One of FDA’s goals is to assure the availability of quality drugs, biologics, devices, and combination products that consistently meet applicable requirements and specifications. The drug CGMP and device QS regulations, as well as the CGMPs for biologics and current good tissue practices for HCT/Ps, provide a framework of minimum requirements to help assure product quality. The core requirements embedded in these regulations provide for systems that assure proper design, monitoring, and control of manufacturing processes and facilities. This includes establishing a strong quality management system, using appropriate quality raw materials, establishing robust manufacturing and control procedures based on sound design principles, and detecting and investigating product quality deviations. In addition, these regulations call for ongoing assessment of systems and the implementation of corrective actions where appropriate.

복합제품의 구성품은 결합된 뒤에도 그 규제상 지위(예: 의약품 또는 의료기기)를 유지한다. 최종 규칙은 각 구성품에 적용되는 CGMP 요건이 그 구성품으로 이루어진 복합제품에도 적용됨을 명확히 한다. 이 가이던스에서 "CGMP 운영 시스템"이란 복합제품 제조에 적용되는 CGMP 요건을 다루고 충족하도록 설계·실행된 시설 내 운영 시스템을 말한다.

The constituent parts of a combination product retain their regulatory status (as a drug or device, for example) after they are combined. The final rule clarifies that the CGMP requirements that apply to each of the constituent parts apply to the combination product they constitute. This guidance refers to a “CGMP operating system” to mean the operating system within an establishment that is designed and implemented to address and meet the current good manufacturing practice requirements applicable to the manufacture of a combination product.

복합제품 CGMP 요건에 관한 최종 규칙은 모든 복합제품에 적용된다. 구성품 전체가 각각 다른 시설에서 제조되는 교차 표시 복합제품의 구성품에 대한 CGMP 요건은 그 구성품이 복합제품의 일부가 아닐 때 적용될 요건과 같다(예: 의약품/의료기기 복합제품이라면 교차 표시 복합제품의 의약품 구성품 제조에는 part 210과 211(21 CFR part 210 및 211)만, 의료기기 구성품에는 part 820(21 CFR part 820)만 적용된다). 교차 표시 복합제품과 관련하여 part 4는 의약품, 의료기기 또는 생물의약품에 적용되는 CGMP 의무가 그것이 교차 표시 복합제품의 구성품일 때에도 적용된다는 점만 명확히 하려는 것이었다.

The final rule on CGMP requirements for combination products applies to all combination products. The CGMP requirements for constituent parts of cross-labeled combination products that are entirely manufactured at separate facilities are the same as those that would apply if these constituent parts were not part of a combination product (e.g., for a drug/device combination product, only parts 210 and 211 (21 CFR parts 210 and 211) would apply to the manufacture of the drug constituent part(s) of the cross-labeled combination product, and only part 820 (21 CFR part 820) would apply to the device constituent part(s)). With regard to cross-labeled combination products, part 4 was intended to clarify only that the CGMP obligations applicable to the drugs, devices, or biological products also apply to these types of articles when they are constituent parts of cross-labeled combination products.

교차 표시 복합제품의 구성품은 그 유형의 제품에 원래 적용되는 요건(예: 의약품 구성품이면 part 211, 의료기기 구성품이면 part 820)만 준수하면 되므로, (아래에서 설명하는) "간소화 접근법(streamlined approach)"은 일반적으로 이들과 관련이 없거나 이들에 적용되지 않는다. 그러나 교차 표시 복합제품의 구성품이 같은 시설에서 제조되는 경우라면, 그 제조공정은 동시 포장 복합제품의 구성품 제조가 같은 시설에서 이루어지는 경우와 비슷할 것이다. 따라서 같은 시설에서 제조되는 교차 표시 복합제품에 대해서는, 그 시설에서 이루어지는 각 구성품 제조마다 별개의 시스템을 두는 대신 복합제품 제조에 간소화된 CGMP 운영 시스템을 쓰더라도 FDA는 이의를 제기하지 않을 것이다.

Because constituent parts of cross-labeled combination products need only comply with the requirements otherwise applicable to that type of product (e.g, part 211 for a drug constituent part or part 820 for a device constituent part), the “streamlined approach” (discussed below) is generally not relevant or applicable to them. However, to the extent that the constituent parts of a cross-labeled combination product are manufactured at the same facility, the manufacturing process would be akin to when the manufacture of the constituent parts of a co-packaged combination product occurs at the same facility. Accordingly, for cross-labeled combination products when manufactured at the same facility, the Agency does not intend to object to the use of a streamlined CGMP operating system for the manufacture of the combination product rather than distinct systems for the manufacture of each constituent part that is occurring at that facility.

FDA는 이 접근법이 part 4의 원칙과 일치한다고 본다.

We believe this approach is consistent with the principles of part 4.

단일 개체 복합제품과 동시 포장 복합제품에 대하여 part 4는 CGMP 요건 준수를 입증하는 두 가지 방법을 정한다. 첫째 방법에서는 제조업자가 복합제품에 포함된 각 구성품에 적용되는 모든 CGMP 규정의 준수를 입증한다.⁶ 둘째 방법에서는 의약품과 의료기기를 모두 포함하는 복합제품에 대해 제조업자가 의약품 CGMP(21 CFR part 210 및 211) 또는 의료기기 품질시스템(QS) 규정(21 CFR part 820) 가운데 하나의 준수를 입증하고, 나머지 한 CGMP 요건에서 지정된 조항의 준수도 함께 입증하는 간소화 접근법을 실행한다.^{7, 8}

For single-entity combination products and co-packaged combination products, part 4 identifies two ways to demonstrate compliance with CGMP requirements. Under the first option, manufacturers demonstrate compliance with all CGMP regulations applicable to each of the constituent parts included in the combination product.⁶ Under the second option, manufacturers implement a streamlined approach for combination products that include both a drug and a device by demonstrating compliance with either the drug CGMPs (21 CFR parts 210 and 211) or the device Quality System (QS) regulation (21 CFR part 820) and also demonstrating compliance with specified provisions from the other of these two sets of CGMP requirements.^{7, 8}

또한 생물의약품을 포함하는 복합제품이면 제조업자는 part 600~680(21 CFR part 600~680)의 생물의약품 고유 CGMP 요건 준수를 입증하여야 한다. HCT/P를 포함하는 복합제품이면 제조업자는 현행 우수 조직관리기준(CGTP) 요건과 공여자 적격성 요건을 포함한 part 1271(21 CFR part 1271) 규정의 준수를 입증하여야 한다.^{9, 10, 11}

In addition, for a combination product that includes a biological product, the manufacturer must demonstrate compliance with the CGMP requirements specific to biological products in parts 600 through 680 (21 CFR parts 600 through 680). For a combination product that includes any HCT/P, the manufacturer must demonstrate compliance with the regulations in part 1271 (21 CFR part 1271)—including the current good tissue practice (CGTP) requirements and donor eligibility requirements.^{9, 10, 11}

구체적으로, 21 CFR 4.4(b)에 따른 간소화 접근법에서는 복합제품 제조업자가 다음 가운데 하나의 준수를 입증하는 CGMP 운영 시스템을 설계·실행함으로써 의약품 CGMP와 의료기기 QS 규정의 요건을 모두 충족할 수 있다.

Specifically, the streamlined approach under 21 CFR 4.4(b) provides that combination product manufacturers may meet the requirements of both the drug CGMPs and device QS regulation by designing and implementing a CGMP operating system that demonstrates compliance with either of the following:

또는

OR

제조업자는 예를 들어 해당 시설에서 쓰는 제조공정의 세부 사항이나 그 시설에서 수행하는 다른 제조 활동을 고려하여 두 접근법 가운데 하나를 선호할 수 있다. 제조업자가 복합제품의 주된 작용 방식(PMOA)을 제공하는 구성품의 CGMP 규정을 기반으로 간소화 접근법을 선택하여야 하는 것은 아니다(아래 II.D 참조). 예를 들어 의약품-의료기기 복합제품에서 의약품 구성품이 제품의 PMOA를 제공하더라도, 그 복합제품의 제조업자는 의료기기 QS 규정 기반 또는 의약품 CGMP 기반 간소화 접근법 가운데 어느 것이든 채택하거나, 의약품 CGMP와 의료기기 QS 규정 양쪽의 적용 조항 세부 내용을 모두 준수하는 CGMP 운영 시스템을 구축할 수 있다.

A manufacturer may prefer one approach over the other based, for example, on the details of the manufacturing process used at the facility or in light of other manufacturing activities undertaken at the facility. The manufacturer is not required to choose a streamlined approach based on the CGMP regulations for the constituent part that provides the primary mode of action (PMOA) of the combination product (see II.D below). For example, if the drug constituent part of a drug-device combination product provides the product’s PMOA, the manufacturer of that combination product may choose to adopt either the device QS regulation-based or drug CGMP-based streamlined approach, or choose to develop a CGMP operating system that wholly complies with the specifics of applicable provisions of both the drug CGMPs and the device QS regulation.

21 CFR 4.4(c)는 어떤 시설이 동시 포장 또는 단일 개체 복합제품의 구성품 가운데 한 유형(예: 의약품 또는 의료기기 구성품)만 제조하는 경우, 그 시설은 그 구성품에 적용되는 CGMP 규정(즉, 의약품이면 part 211, 의료기기이면 part 820, 그리고 생물의약품이면 part 600~680, HCT/P이면 part 1271)만 적용받는다고 정한다. 21 CFR 4.4(d)는 단일 개체 또는 동시 포장 복합제품에 포함될 두 가지 이상 유형의 구성품이 같은 시설에 들어왔거나 그 구성품들의 제조가 같은 시설에서 이루어지는 경우, 그 시설은 그곳의 제조 활동에 적용되는 part 4의 모든 CGMP 요건을 준수하여야 하며, 이 요건의 준수를 입증하는 데 21 CFR 4.4(b)의 간소화 접근법을 쓸 수 있다고 정한다.

21 CFR 4.4(c) provides that if a facility manufactures only one type of constituent part (e.g., a drug or device constituent part) of a co-packaged or single-entity combination product, that facility is subject only to the CGMP regulations applicable to that constituent part (i.e., part 211 for a drug or part 820 for a device, as well as those under parts 600 through 680 for a biological product and part 1271 for an HCT/P). 21 CFR 4.4(d) provides that when two or more types of constituent parts to be included in a single-entity or co-packaged combination product have arrived at the same facility, or the manufacture of these constituent parts is occurring at the same facility, that facility must comply with all CGMP requirements described in part 4 applicable to the manufacturing activities at that facility, and a streamlined approach under 21 CFR 4.4(b) may be used to demonstrate compliance with these requirements.

마찬가지로, 어떤 시설이 복합제품의 구성품이 아닌 의약품 또는 의료기기를 제조하면서 복합제품도 제조하는 경우, 단독으로 판매되는 그 의약품 또는 의료기기에 대한 CGMP 요건(각각 part 210/211 또는 part 820 준수)은 바뀌지 않는다. 따라서 어떤 시설이 part 820을 적용받는 단독 판매 의료기기와 복합제품을 함께 제조한다면, 그 운영 시스템이 복합제품에 쓰이더라도 그 의료기기를 의약품 CGMP 기반 간소화 운영 시스템으로 제조할 수는 없다. 이 운영 시스템에는 QS 규정 가운데 지정된 일부 조항만 포함되기 때문이다. 그러나 그 의료기기와 복합제품을 모두 의료기기 QS 규정 기반 간소화 운영 시스템으로 제조할 수는 있으며, 이때 복합제품의 일부가 아닌 의료기기는 part 820만 적용받는다.

Similarly, if a facility manufactures a drug or device that is not a constituent part of a combination product and also manufactures a combination product, the CGMP requirements for the independently marketed drug or device do not change (compliance with parts 210/211 or part 820, respectively). Accordingly, if a facility manufactures an independently marketed device that is subject to part 820 and a combination product, it cannot manufacture the device under a drug CGMP-based streamlined operating system, even if it is used for the combination product, because this operating system only includes limited, specified provisions from the QS regulation. However, both the device and the combination product may be manufactured under a device QS regulation-based streamlined operating system, with the device that is not part of a combination product then being subject only to part 820.

복합제품 제조업자는 part 4 준수를 입증하는 데 필요한 모든 문서를 파악할 수 있어야 하며, FDA 실태조사 때 바로 제시할 수 있게 하여야 한다. 시설의 품질시스템 문서에는 그 시설에서 제조하는 복합제품의 CGMP 운영 시스템을 밝혀 두어야 하며, 제조업자는 실태조사를 시작할 때 이 정보를 조사관에게 알려야 한다. 간소화 접근법을 실행하는 복합제품 제조업자(위 II.B.1항 참조)의 경우, 기반 CGMP 운영 시스템(즉, 21 CFR part 210/211 또는 21 CFR part 820)에 대한 실태조사는 일반적으로 그 시스템과 관련된 기존 컴플라이언스 프로그램 및 정책에 따른다. 비기반 시스템에서 지정된 조항에 대해서는 FDA가 그 조항에 고유한 컴플라이언스 프로그램 및 정책 요소를 활용할 계획이다.¹²

Combination product manufacturers should be able to identify all documentation needed to demonstrate compliance with part 4, and make it readily accessible for an FDA inspection. The facility’s quality system documentation should identify the CGMP operating system for the combination product(s) manufactured at that facility, and the manufacturer should share this information with investigators at the initiation of an inspection. For combination product manufacturers implementing a streamlined approach (See Section II.B.1 above), inspection of the base CGMP operating system (i.e., 21 CFR part 210/211 or 21 CFR part 820) will typically be consistent with existing compliance programs and policies associated with it. For specified provisions from the non-base system, FDA intends to utilize the compliance program and policy elements specific to these provisions.¹²

part 4가 공포되기 전에도 복합제품 제조업자는 복합제품의 각 구성품에 적용되는 CGMP 요건의 준수를 이미 입증하여야 했다. 제조업자는 자사의 CGMP 절차와 공정이 part 4가 제시하는 규제 틀에 부합하도록 하여야 한다. 운영 시스템이 요건에 부합하려면 변경이 필요한 경우, 제조업자는 제품의 안전성과 유효성을 지속적으로 보장하기 위해 취하는 조치를 문서화하여야 한다. 제조업자는 실태조사 때 자사의 접근법을 설명할 수 있도록 준비하여야 한다.

Prior to the promulgation of part 4, manufacturers of combination products already had to demonstrate compliance with the applicable CGMP requirements for each constituent part of their combination product. Manufacturers should ensure that their CGMP procedures and processes are compliant with the regulatory framework provided in part 4. If the operating system requires changes to come into compliance, manufacturers should document the steps they take to ensure ongoing product safety and effectiveness. Manufacturers should be prepared to discuss their approach during inspections.

시판 전 심사 과정에서 CGMP 사항을 다루어야 하는 복합제품 제조업자는 시판 전 제출 자료에 간소화 접근법으로 운영하는지, 그렇다면 의약품 CGMP 기반인지 의료기기 QS 규정 기반인지를 밝혀야 한다.¹³ 시판 전 제출 자료에는 관련 시설마다 CGMP 접근법을 밝혀야 한다. NDA, BLA, ANDA의 경우 CGMP 접근법은 국제공통기술문서(CTD)에 기술하여야 한다. CTD 내 기재 위치에 관한 자세한 내용은 eCTD Technical Conformance Guide의 3.3.2항을 참조한다.¹⁴ PMA의 경우 CGMP 접근법은 PMA의 제조 항목(모듈식 PMA이면 제조 모듈)에 기록하여야 한다.

Combination product manufacturers who are required to address CGMP issues as part of premarket review should identify in premarket submissions whether they are operating under a streamlined approach, and if so, whether it is a drug CGMP-based or device QS regulation-based streamlined approach.¹³ In premarket submissions, the CGMP approach should be identified for each relevant facility. For NDAs, BLAs and ANDAs, the CGMP approach should be described in the Common Technical Document. For additional details on placement within the CTD, see eCTD Technical Conformance Guide, Section 3.3.2.¹⁴ For PMAs, the CGMP approach should be documented in the manufacturing section of the PMA (the manufacturing module for a modular PMA).

복합제품은 그 복합제품의 시판 전 심사와 규제에 대해 주된 관할권(즉, 주관)을 갖는 FDA 센터에 배정된다. 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 503(g)(1)항(21 U.S.C. 351(g))에 따라, 복합제품의 주관 센터 배정은 어느 구성품이 복합제품의 PMOA를 제공하는지에 대한 판단에 근거한다.¹⁵

A combination product is assigned to an Agency center that will have primary jurisdiction (i.e., the lead) for that combination product’s premarket review and regulation. Under section 503(g)(1) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 351(g)), assignment of a combination product to a lead center is based on a determination of which constituent part provides the PMOA of the combination product.¹⁵

예를 들어 의료기기-생물의약품 복합제품의 PMOA가 생물의약품에 기인한다면, 그러한 생물의약품의 시판 전 심사를 담당하는 센터가 그 복합제품의 규제에 대해 주된 관할권을 갖는다. 복합제품의 시판 전 심사 주관 센터는 CGMP 규제 요건 준수 확인도 주관한다. PMOA와 관계없이 FDA 내부 조직들은 적절한 CGMP 실태조사를 포함하여 효율적이고 효과적인 CGMP 규제 감독이 이루어지도록 필요에 따라 협조한다.

If the PMOA of a device-biological product combination product is attributable to the biological product, for example, the center responsible for premarket review of such a biological product would have primary jurisdiction for the regulation of the combination product. The lead center for premarket review of the combination product also has the lead for ensuring compliance with CGMP regulatory requirements. Regardless of the PMOA, Agency components will coordinate as appropriate to enable efficient, effective CGMP regulatory oversight, including appropriate CGMP inspections.

주관 센터는 제조업자의 1차 연락 창구이다. 제조업자는 (주관 센터 내 연락처를 포함한) 적절한 연락처를 찾거나, 실질적 쟁점을 해결하거나, 그 밖에 FDA와의 소통 및 각 센터와 규제업무실(ORA)을 비롯한 FDA 내부 조직 간 협력을 원활히 하는 데 필요하면 복합제품실(OCP)에도 도움을 요청할 수 있다.

The lead center is a manufacturer’s primary point of contact. Manufacturers may also contact the Office of Combination Products (OCP) for assistance, as needed, in identifying appropriate contact points (including those in the lead center), resolving substantive issues, or otherwise facilitating interactions with the Agency and collaboration among Agency components, including centers and the Office of Regulatory Affairs (ORA).

이 항은 복합제품의 CGMP 준수에 관한 일반적 고려사항 몇 가지를 다룬다. 이 가이던스는 CGMP 요건만 다룬다는 점에 유의한다. 제품 설계, 의도한 용도 또는 제조의 변경에 따라 시판 전 제출이 필요해지는 것을 포함하여 추가 요건이 적용될 수 있다.

This section addresses some general considerations for CGMP compliance for combination products. Note that this guidance addresses only CGMP requirements. Additional requirements may apply including the need for premarket submissions as a result of changes to product design, intended use, or manufacture.

최종 규칙은 동시 포장 및 단일 개체 복합제품 제조업자가 적용 CGMP 요건의 준수를 입증하는 두 가지 방법을 정한다. FDA는 part 4에서 "입증한다(demonstrate)"라는 용어가 21 CFR 4.3에 열거된 기본 CGMP 규정을 이행할 때와 같은 의미로 적용되도록 한다. 제조업자는 구성품과 복합제품에 적용되는 각 CGMP 요건의 준수를 입증하여야 한다.¹⁶

The final rule identifies two ways for co-packaged and single-entity combination product manufacturers to demonstrate compliance with applicable CGMP requirements. The Agency intends for the term “demonstrate” to apply for part 4 as it would be for purposes of fulfilling the underlying CGMP regulations listed in 21 CFR 4.3. Manufacturers must demonstrate compliance with each applicable CGMP requirement for constituent parts and combination products.¹⁶

간소화 접근법을 쓰는 경우, 제조업자는 의약품 CGMP 또는 의료기기 QS 규정 가운데 하나의 관련 조항 전부와, 그 제품에 적용되는 다른 CGMP 요건에 대해 21 CFR 4.4(b)에 지정된 조항의 준수를 입증하여야 한다. 21 CFR 4.4(b)에 지정된 규정의 준수를 입증하는 방법에 관한 추가 지침은 이 가이던스의 IV항에서 제공한다. 간소화 접근법을 실행하는 제조업자는 비기반 요건 가운데 21 CFR 4.4(b)에 지정된 것 외의 개별 조항 준수까지 입증할 필요는 없다(예: 의약품 CGMP 기반 간소화 접근법이라면 제조업자는 적용되는 의약품 CGMP와 part 820에서 지정된 6개 조항(해당하는 경우)의 준수를 입증하여야 하지만, part 820의 나머지 개별 조항 준수는 입증할 필요가 없다).

If a streamlined approach is used, the manufacturer must demonstrate compliance with all of the relevant provisions of either the drug CGMPs or device QS regulation, and the provisions specified in 21 CFR 4.4(b) for the other set(s) of CGMP requirements applicable to the product. Further guidance on how to demonstrate compliance with the regulations specified in 21 CFR 4.4(b) is provided in section IV of this guidance. A manufacturer who implements a streamlined approach is not expected to demonstrate compliance with the specific provisions of the non-base set of requirements other than those specified in 21 CFR 4.4(b) (e.g., for a drug CGMP-based streamlined approach, the manufacturer must demonstrate compliance with applicable drug CGMPs plus the six specified provisions from part 820, as applicable, but the manufacturer does not need to demonstrate compliance with the other specific provisions in part 820).

21 CFR 4.4(e)에 정해진 대로, part 4에 따라 적용되는 규정끼리 상충하는 경우에는 해당 구성품에 가장 구체적으로 적용되는 규정이 더 일반적인 규정에 우선한다. 이 조항의 취지는 규정 간에 있을 수 있는 상충을 해결하는 것이다. 이 조항은 FDA가 part 4에서 달리 적용 대상으로 정하지 않은 조항의 준수 입증을 제조업자에게 요구할 근거가 되지 않는다.

As provided in 21 CFR 4.4(e), in the event of a conflict between regulations applicable under part 4, the regulations most specifically applicable to the constituent part in question supersede the more general. The intent of this provision is to address any potential conflicts between regulations. This provision does not provide a basis for the Agency to require manufacturers to demonstrate compliance with provisions not otherwise identified in part 4 as applicable to them.

part 4에 지정된 의약품 CGMP와 의료기기 QS 규정의 조항 가운데 일부는 각각 part 211과 820의 다른 조항을 상호 참조한다. 이 때문에 제조업자가 이처럼 상호 참조된 조항의 준수까지 따로 입증하여야 하는지에 대한 의문이 생긴다. FDA는 제조업자가 의약품 CGMP 기반 또는 의료기기 QS 규정 기반 CGMP 간소화 접근법을 실행함으로써 이러한 상호 참조 조항의 기대 사항을 충분히 다룰 수 있다고 본다.

Some of the provisions specified in part 4 from the drug CGMPs and device QS regulation cross-reference other provisions of parts 211 and 820, respectively. This raises the question of whether manufacturers must specifically demonstrate compliance with these cross-referenced provisions. FDA believes that manufacturers can adequately address the expectations of these cross-referenced provisions through implementation of either a drug CGMP-based or device QS regulation-based CGMP streamlined approach.

예를 들어 21 CFR 211.170(보존 검체)은 21 CFR 211.192(제조기록 검토)를 참조한다. 그러나 part 820이 그 조항의 요건을 포괄하므로 21 CFR 211.192는 21 CFR 4.4(b)(2)의 지정 조항이 아니다. 특히 21 CFR 820.100의 시정 및 예방조치(CAPA) 요건에 따라, 의료기기 QS 기반 간소화 접근법으로 운영하는 제조업자는 21 CFR 211.192의 요건을 충족할 시스템을 갖추고 있어야 한다. 마찬가지로 21 CFR 211.103(수율 계산)은 수율 계산에 자동화 설비를 쓰고 그러한 설비를 적절히 관리하는 것과 관련하여 21 CFR 211.68(자동·기계·전자 설비)을 참조한다.

For example, 21 CFR 211.170 (Reserve samples) references 21 CFR 211.192 (Production record review). However, 21 CFR 211.192 is not a specified provision in 21 CFR 4.4(b)(2) because part 820 encompasses the requirements of that section. In particular, under the CAPA requirements in 21 CFR 820.100, a manufacturer operating under a device QS-based streamlined approach should have the systems in place that would satisfy the requirements of 21 CFR 211.192. Similarly, 21 CFR 211.103 (Calculation of yield) references 21 CFR 211.68 (Automatic, mechanical, and electronic equipment) in relation to using automated equipment for yield calculations and maintaining appropriate controls over such equipment.

QS 규정 기반 간소화 접근법에서 적용되는 이에 상응하는 21 CFR 820.70(i) 조항은 자동 데이터 처리 시스템을 의도한 용도에 맞게 밸리데이션하도록 요구한다. 또 다른 예로, 21 CFR 820.3의 설계 출력(design output) 정의는 "기기 마스터 기록(device master record)"을 언급한다. part 211과 part 820에는 모두 "마스터 기록"에 관한 요건이 있다(21 CFR 211.186, 마스터 제조·관리 기록 및 21 CFR 820.181, 기기 마스터 기록). FDA는 이 두 마스터 기록 조항의 실질적 기대 사항이 서로 일치하며 제품 개발과 제조를 관리하는 데 필요하다고 본다.

Corresponding provisions in 21 CFR 820.70(i), applicable under a QS-regulation based streamlined approach, require that automated data processing systems be validated for their intended uses. To take another example, the definition of design output in 21 CFR 820.3 makes reference to “device master record.” Both part 211 and part 820 have requirements for “master records” (21 CFR 211.186, Master Production and Control Records and 21 CFR 820.181, Device Master Record). FDA believes the substantive expectations of these master record provisions are aligned and needed to control product development and manufacture.

이 가이던스는 의약품 CGMP와 의료기기 QS 규정 가운데 21 CFR 4.4(b)에 지정된 것 외의 조항 준수를 입증하는 방법은 중점적으로 다루지 않는다. 이 규정들의 다른 조항은 예를 들어 공정 중 물질, 시설과 설비, 기록 관리, 표시기재, 인력, 입력 사항, 시험, 유통 등 여러 제조 관련 고려사항을 다룬다.

This guidance does not focus on how to demonstrate compliance with provisions of the drug CGMPs and device QS regulation other than those specified in 21 CFR 4.4(b). Other provisions of these regulations address a variety of manufacturing considerations regarding, for example, in-process materials, facility and equipment, record-keeping, labeling, personnel, inputs, testing, and distribution.

part 4는 의약품, 의료기기, 생물의약품, HCT/P에 대한 기본 CGMP 규정의 적용 범위를 바꾸지 않는다. 특히 part 4는 이 CGMP 규정이 임상시험용 제품에 적용되는지 여부를 바꾸지 않는다.

Part 4 does not alter the scope of the underlying CGMP regulations for drugs, devices, biological products, and HCT/Ps. In particular, part 4 does not alter the applicability of these CGMP regulations to investigational products.

1상 시험에 쓰는 임상시험용 의약품은 21 U.S.C. 351(a)(2)(B)에 규정된 법정 요건을 적용받는다. 그러한 의약품의 생산은 일반적으로 part 210 및 211 규정의 준수가 면제되며¹⁷, 따라서 1상 시험에 쓰는 의약품 구성품을 포함한 임상시험용 복합제품도 마찬가지이다. 그러나 이 면제는 임상시험용 복합제품이나 의약품 구성품이 의뢰자에 의해 또는 의뢰자를 위해 2상 또는 3상 시험용으로 제공된 뒤에는 적용되지 않으며, 적법하게 판매된 완제의약품에도 적용되지 않는다. 시험 단계에 관한 추가 정보는 21 CFR 312.21을 참조한다.

An investigational drug for use in a phase 1 study is subject to the statutory requirements set forth in 21 U.S.C. 351(a)(2)(B). The production of such a drug is generally exempt from compliance with the regulations in parts 210 and 211¹⁷ and, therefore, so is an investigational combination product that includes a drug constituent part for use in a phase 1 study. This exemption does not apply to an investigational combination product or drug constituent part, however, once it has been made available for use by or for the sponsor in phase 2 or phase 3 studies, nor does the exemption apply to a drug product that has been lawfully marketed. For additional information on study phases, see 21 CFR 312.21.

21 CFR 812.1에 따라 임상시험용 의료기기는 21 CFR 820.30의 설계 관리 요건을 제외하고 part 820이 면제된다. 이 면제는 의료기기 구성품을 포함하는 임상시험용 복합제품의 제조에도 적용된다. 의료기기 구성품을 포함하는 임상시험용 복합제품은 설계 관리를 적용받지만(의료기기 구성품이 설계 관리에서 면제되는 경우는 제외, 아래 III.C.3 참조), part 820의 다른 조항은 적용받지 않는다. 설계 관리는 회사가 제품에 임상적 유용성이 있어 보인다고 판단하고 경영진이 추가 개발을 결정한 뒤 가능한 한 일찍 시작하여야 한다(아래 IV.A.2도 참조).¹⁸

Under 21 CFR 812.1, investigational devices are exempt from part 820 except for design control requirements under 21 CFR 820.30. This exemption also applies to the manufacturing of investigational combination products that include device constituent parts. Investigational combination products that include a device constituent part are subject to design controls (except when the device constituent part is exempt from design controls, see III.C.3 below), but not to the other provisions of part 820. Design controls should start as early as possible, once a company has determined that a product appears to have clinical utility and management has committed to further development (see also IV.A.2 below).¹⁸

FDA는 part 211과 820의 요건에 대한 이러한 면제가 복합제품과 복합제품의 구성품에 대해, 그것이 임상시험용 의료기기 면제(IDE)로 시험되든 임상시험계획(IND)으로 시험되든 적용된다고 본다. 그러나 이러한 면제가 적용되는 경우에도 임상시험용 제품에 적절한 방법, 시설, 제조 관리를 사용하여야 한다. 적절한 제조 관행을 마련하고 적용할 때, FDA는 임상시험용 복합제품에 나쁜 영향을 줄 수 있는 제조 환경의 위해 요소와 관련 위험을 고려할 것을 권고한다.

The Agency considers these exemptions from requirements under parts 211 and 820 applicable to combination products and constituent parts of combination products whether they are being studied under an investigational device exemption (IDE) or an investigational new drug application (IND). Even when these exemptions apply, however, methods, facilities, and manufacturing controls that are appropriate for the investigational products should be used. When developing and applying appropriate manufacturing practices, the Agency recommends that the hazards and associated risks from the manufacturing environment that might adversely affect an investigational combination product be considered.

임상시험용 제품의 CGMP 요건에 관한 자세한 내용은 21 CFR 210.2(c), 21 CFR 820.1, 61 Federal Register (FR) 52,616-52,617, 그리고 산업계 가이던스 CGMP for Phase 1 Investigational Drugs(2008년 7월)를 참조한다. 자사 복합제품의 IDE 또는 IND 요건에 관해 질문이 있는 제조업자는 주관 센터에, 필요하면 OCP에도 문의하여 도움을 받아야 한다.

For further information on the CGMP requirements for investigational products, see 21 CFR 210.2(c), 21 CFR 820.1, 61 Federal Register (FR) 52,616-52,617, and the Guidance for Industry on CGMP for Phase 1 Investigational Drugs (July 2008). Manufacturers who have questions about IDE or IND requirements for their combination product should contact the lead center or OCP, if needed, for assistance.

21 CFR part 4에 명시적으로 달리 정하지 않는 한, 용어는 그 기본이 되는 참조 규정에서 쓰일 때와 같은 의미를 갖는다. 이 항은 "제조(manufacture)"와 "제조업자(manufacturer)", "구성품(constituent part)"과 "원료·부품(component)", "의료기기(device)", 의약품 "용기(container)"와 "마개(closure)"라는 용어가 복합제품에서 갖는 의미와 중요성을 다룬다. 또한 동시 포장 복합제품의 한 유형인 "편의 키트(convenience kit)"의 의미도 다룬다.

Unless 21 CFR part 4 expressly states otherwise, terms used have the same meaning as when used in the underlying, referenced regulations. This section addresses the meaning and significance for combination products of the terms “manufacture” and “manufacturer,” “constituent part” and “component,” “device,” and drug “container” and “closure.” It also addresses the meaning of “convenience kit” as a type of co-packaged combination product.

그 밖의 관련 정의는 part 4와 기본 CGMP 규정에서 찾을 수 있다(예: 21 CFR 210.3, 21 CFR 211.3, 21 CFR 600.3, 21 CFR 606.3, 21 CFR 820.3, 21 CFR 1271.3 참조)

Other relevant definitions can be found in part 4 and the underlying CGMP regulations (see, e.g., 21 CFR 210.3, 21 CFR 211.3, 21 CFR 600.3, 21 CFR 606.3, 21 CFR 820.3, and 21 CFR 1271.3)

part 4의 "제조"라는 용어 정의는 의약품, 의료기기, 생물의약품, HCT/P에서 제조의 범위로 보는 모든 활동을 포함하려는 것이다. 따라서 21 CFR 4.2의 "제조" 정의에는 설계, 가공, 조립, 충전, 처리, 시험, 표시, 포장, 재포장, 보관, 저장이 포함되며 이에 한정되지 않는다. 예를 들어 어떤 회사가 의약품-의료기기 복합제품을 설계한다면, 그 활동은 그 제품의 제조에 해당하며 설계 작업이 이루어지는 시설은 제조 시설이다. 그 복합제품 제조의 나머지 모든 측면(예: 가공, 표시, 포장)을 다른 주체가 수행하더라도, 그 회사는 자신이 수행하는 설계 활동에 대해 part 4를 적용받는 제조업자이다.

The definition of the term “manufacture” in part 4 is intended to include all of the activities considered within the scope of manufacturing for drugs, devices, biological products, and HCT/Ps. Accordingly, the definition of “manufacture” in 21 CFR 4.2 includes, but is not limited to, designing, fabricating, assembling, filling, processing, testing, labeling, packaging, repackaging, holding, and storage. For example, if a company designs a drug-device combination product, that activity constitutes manufacture of that product, and the facility at which the design work occurs is a manufacturing facility. That company is a manufacturer subject to part 4 for the design activities it performs, even if all other aspects of the combination product’s manufacture (e.g., fabricating, labeling, or packaging) are performed by another entity.

마찬가지로 복합제품의 보관과 저장을 맡는 시설은, 간소화 접근법을 적용하는지 여부와 적용한다면 어느 접근법인지에 따라 21 CFR 211.142(창고 보관 절차) 및/또는 21 CFR 820.150(보관) 같은 관련 CGMP 요건을 적용받는다.

Similarly, a facility responsible for the holding and storage of a combination product would be subject to related CGMP requirements such as 21 CFR 211.142 (Warehousing procedures) and/or 21 CFR 820.150 (Storage), depending upon whether the facility applies a streamlined approach and if so, which approach it applies.

FDA는 복합제품에 포함된 의약품, 의료기기 또는 생물의약품을 간결하게 가리키는 말로 "구성품"이라는 용어를 쓴다. 의약품 CGMP에서 "원료(component)"는 "완제의약품 제조에 사용하도록 의도된 모든 성분(그 완제의약품에 나타나지 않을 수 있는 것을 포함한다)"으로 정의된다.¹⁹ 의료기기 QS 규정에서 "부품(component)"이라는 용어는 "완성되고 포장·표시된 의료기기의 일부로 포함되도록 의도된 모든 원자재, 물질, 조각, 부분, 소프트웨어, 펌웨어, 표시기재 또는 조립품"으로 정의된다.²⁰ 부품에는 추가 가공을 거쳐 완제 의료기기가 되는 하위 조립품이 포함될 수 있다.

The term “constituent part” is used by the Agency as a succinct way to identify a drug, device, or biological product included in a combination product. Under the drug CGMPs, “component” is defined as “any ingredient intended for use in the manufacture of a drug product, including those that may not appear in such drug product.”¹⁹ Under the device QS regulation, the term “component” is defined as “any raw material, substance, piece, part, software, firmware, labeling, or assembly which is intended to be included as part of the finished, packaged, and labeled device.”²⁰ Components can include sub-assemblies that are further processed to make a finished device.

이와 달리 완제 의료기기는 "포장, 표시 또는 멸균 여부와 관계없이 사용에 적합하거나 기능할 수 있는" 것으로서²¹, 복합제품에 들어간 의료기기 구성품이 이에 해당한다.²²

In contrast, a finished device is “suitable for use or capable of functioning, whether or not it is packaged, labeled, or sterilized,”²¹ as would be the case for a device constituent part as incorporated into a combination product.²²

복합제품에 쓰이는 의료기기 부품을 포함하여 의료기기 부품만 제조하는 시설은 part 4에 의해 의료기기 QS 규정을 적용받게 되지 않는다.²³ 마찬가지로 원료의약품(API)만 제조하는 시설은 part 211을 적용받지 않지만, FD&C법 501조(21 U.S.C. 351)에 따른 법정 CGMP 요건은 적용받는다. part 4는 그러한 의약품 원료 제조 시설이 복합제품에 쓰일 원료를 제조한다고 해서 part 211을 적용받게 하지 않는다. 그러나 원료·부품으로 의약품-의료기기 복합제품을 만드는 시설은 part 211과 820을 적용받으며, part 4에 정한 대로 이 두 규정을 준수하여야 한다.²⁴

A facility that manufactures only device components, including device components used in a combination product, is not made subject to the device QS regulation by part 4.²³ Similarly, a facility that manufactures solely active pharmaceutical ingredients (APIs) is not subject to part 211, though it is subject to statutory CGMP requirements under Section 501 of the FD&C Act (21 U.S.C. 351). Part 4 does not make such a drug component manufacturing facility subject to part 211 if those components are for use in a combination product. However, a facility that manufacturers a drug-device combination product formed from components is subject to parts 211 and 820, and must comply with these two sets of regulations as provided in part 4.²⁴

요컨대 part 4의 "구성품"과 CGMP 규정의 "원료·부품"이라는 용어는 서로 다른 규제 목적에 쓰인다. part 4에서 쓰는 "구성품"이라는 용어는 복합제품에 포함된 의약품, 의료기기, 생물의약품을 가리키며, "원료·부품"이라는 용어의 의미를 바꾸거나 21 CFR 4.3에 열거된 규정이 원료·부품 제조업자에게 적용되는지 여부를 바꾸지 않는다.

In short, the terms “constituent part” in part 4 and “component” in the CGMP regulations serve different regulatory purposes. The use of the term “constituent part” in part 4 refers to drugs, devices, and biological products included in combination products and does not alter the meaning of the term “component” or alter whether the regulations listed in 21 CFR 4.3 apply to component manufacturers.

FDA는 단순한 의약품 용기·마개와 의료기기이기도 한 용기·마개를 구별한다. 본질적인 차이는 일반적으로 그 물품이 담고 있는 의약품을 전달하도록 설계되었는지, 아니면 단지 담아 두기만 하는지에 있다. 물품이 의약품을 담아 두기만 한다면, 그것은 용기 또는 마개로서 의약품 CGMP만 적용받는다. 의약품을 담아 두거나 포함하면서 전달도 하는 물품은 의약품 용기·마개 관련 요건에 더하여 의료기기 QS 규정을 적용받는 의료기기일 수도 있다.

The Agency draws a distinction between mere drug containers and closures and containers and closures that are also devices. The essential difference is generally whether the article is designed to deliver the drug it contains or merely to hold it. If the article merely holds the drug, it is only subject to drug CGMPs as a container or closure. An article that holds or contains a drug, but also delivers it, may also be a device subject to the device QS regulation in addition to the requirements relating to drug containers and closures.

용기마개 시스템은 함께 완제의약품을 담고 보호하는 포장 구성요소 전체를 말한다. 여기에는 1차 포장 구성요소와, 2차 포장 구성요소가 완제의약품을 추가로 보호하도록 의도된 경우 그 2차 포장 구성요소가 포함된다.²⁵ 의료기기 구성품에 해당하는 용기마개 시스템 요소로는 피스톤 주사기, 정량흡입기(MDI), 정맥 투여(IV) 수액 용기(식염수나 항응고제가 든 IV 백 등)가 있으며, 이들은 그 안에 든 의약품이나 생물의약품을 담아 두기도 하고 전달하기도 한다.²⁶ IV 용기의 경우 의약품은 IV 라인을 거쳐 환자에게 전달된다.

A container closure system is the sum of packaging components that together contain and protect the drug product. This includes primary and secondary packaging components if the latter are intended to provide additional protection to the drug product.²⁵ Elements of container closure systems that are device constituent parts include piston syringes, metered dose inhalers (MDIs), and containers for intravenously-administered (IV) fluids (such as IV bags containing saline or anti-coagulants), which both hold and deliver the drugs or biological products they contain.²⁶ In the case of an IV container, the drug is delivered to the patient via the IV line.

FDA는 일부 의료기기를 의료기기 QS 규정의 전부 또는 일부 조항에서 면제하였다. 예를 들어 21 CFR 880.6430은 액상 투약 기구(컵, 점적기 등)를 820.180과 820.198을 제외한 의료기기 QS 규정의 모든 조항에서 면제한다. 그러한 면제는 복합제품의 의료기기 구성품과 그 구성품이 속한 복합제품에도 미칠 수 있다. 의약품-의료기기 복합제품의 의료기기 구성품에 대한 면제가 21 CFR 4.4(b)(1)에 포함된 part 820 조항을 모두 포괄한다면, FDA는 CGMP 운영 시스템이 part 211에 부합하는 한 그 복합제품 제조업자가 CGMP를 준수하는 것으로 본다(part 820 준수 입증은 필요하지 않다).

The Agency has exempted some devices from all or certain provisions of the device QS regulations. For example, 21 CFR 880.6430 exempts liquid medication dispensers (cups, droppers, etc.) from all provisions of the device QS regulation with the exception of 820.180 and 820.198. Such exemptions may extend to device constituent parts of combination products and to the combination products of which they are a part. If the exemptions for a device constituent part of a drug-device combination product cover all of the part 820 provisions included in 21 CFR 4.4(b)(1), then the Agency will consider the combination product manufacturer CGMP compliant so long as the CGMP operating system is compliant with part 211 (no demonstration of compliance with part 820 will be necessary).

그러나 원래 part 820의 전부 또는 일부 조항에서 면제되는 의료기기가 용기마개 시스템에 들어가는 경우, 예를 들어 점적기가 의약품 병의 마개에 들어가는 경우에는 그 의료기기의 새로운 용도가 되어 part 820 면제가 적용되지 않을 수 있다.²⁷ 어떠한 경우에도 의료기기가 용기마개 시스템에 들어가면, part 211의 목적상 그 의료기기는 용기마개 시스템의 일부로 다루어야 한다(예: IV.B항에서 설명하는 21 CFR 211.84, 211.165, 211.166의 요건).

However, if a device that would ordinarily be exempt from all or certain provisions in part 820 is incorporated into a container closure system, for example if a dropper is incorporated into the cap of a bottle of a drug, this may be a new use of the device such that the exemptions from part 820 may not be applicable.²⁷ In any event, when incorporated into a container closure system, the device must be addressed as part of the container closure system for purposes of part 211 (e.g., requirements under 21 CFR 211.84, 211.165, and 211.166, discussed in section IV.B).

제조업자는 전달 특성이 있는 용기마개 시스템이 의료기기가 아니라고 보거나, 의료기기 구성품이 의료기기 QS 규정의 일부 또는 전부 조항에서 면제된다고 보는 경우 그 평가를 문서화하여야 한다. 자사 용기마개 시스템 또는 그 요소가 의료기기로 규제되는지, 또는 part 820 면제가 적용되는지에 관해 질문이 있는 제조업자는 주관 센터나 필요하면 OCP와 그 문제를 논의할 것이 권장된다.

Manufacturers should document their evaluation if they believe a container closure system that has delivery attributes is not a device, or if they believe a device constituent part is exempt from any or all provisions under the device QS regulation. Manufacturers who have questions about whether their container closure system, or an element thereof, is regulated as a device, or whether exemptions from part 820 apply, are encouraged to discuss the issue with the lead center or OCP, as needed.

두 가지 이상의 서로 다른 유형의 의료제품(예: 의료기기와 의약품)을 포함하는 키트는 동시 포장 복합제품이므로, 그 키트의 제조에는 part 4가 적용된다. 키트 제조업자에게 적용되는 CGMP 요건은 키트에 어떤 제품이 들어 있는지에 따라 달라진다.

A kit that includes two or more different types of medical products (e.g., a device and a drug) is a co-packaged combination product and, therefore, part 4 applies to the manufacture of the kit. The CGMP requirements applicable to a kit manufacturer depend on what products are included in the kit.

키트에 1) 단독으로 적법하게 판매되고 2) 단독 판매될 때와 같은 상태로(단독 판매에 쓰는 표시기재를 포함하여) 키트에 포장된 제품만 들어 있다면, 그것은 "편의 키트"이며²⁸, 그 복합제품의 제조 단계는 키트 자체의 조립, 포장, 표시, (있다면) 멸균, 추가 처리뿐이다. 따라서 키트 제조업자는 그러한 제조 활동에 관한 CGMP 요건의 준수만 입증하면 된다.

If the kit includes only products that are 1) legally marketed independently and 2) packaged in the kit as they are when independently marketed (including any labeling used for independent marketing), it is a “convenience kit,”²⁸ and the only manufacturing steps for the combination product would be the assembly, packaging, labeling, any sterilization, and further processing of the kit itself. Accordingly, the kit manufacturer would only have to demonstrate compliance with CGMP requirements with respect to those manufacturing activities.

키트 제조업자는 키트에 어떤 CGMP 요건이 적용되는지 신중하게 분석하여야 한다.²⁷ 키트에 단독 판매 제품을 재포장, 재표시 또는 그 밖의 방법으로 변경한 제품이 들어 있다면, 그 키트는 편의 키트가 아니다. 마찬가지로 키트 제조업자가 구성품의 의도한 용도를 바꾸는 키트 표시기재를 넣는다면, 그 키트는 편의 키트가 아니다. 이러한 경우 제조업자는 구성품과 제품 전체에 대한 CGMP 요건의 준수를 입증하여야 한다. 또한 의료기기 구성품이 키트 밖에서 판매된다면 의료기기 QS 규정에서 면제되는 것으로 보는 경우라도, 키트 안에서 그 의료기기 구성품의 의도한 용도가 새로운 것이라면 키트 제조업자는 part 820의 이 면제를 주장하지 못할 수 있다.

Kit manufacturers should carefully analyze what CGMP requirements apply to a kit.²⁷ If a kit includes any products that are repackaged, relabeled, or otherwise modified from the independently marketed product, then the kit is not a convenience kit. Likewise, if the kit manufacturer includes labeling for the kit that modifies the intended use for a constituent part, then the kit is not a convenience kit. In these cases, the manufacturer would have to demonstrate compliance with CGMP requirements for the constituent parts and the overall product. Also, if a device constituent part would be considered exempt from the device QS regulation if marketed outside the kit, the kit manufacturer may not be able to claim this exemption from part 820 if the intended use of the device constituent part in the kit is new.

편의 키트 제조업자를 포함한 동시 포장 복합제품 제조업자는 멸균 공정이 동시 포장된 품목에 미치는 영향을 신중하게 고려하여야 한다.²⁹ 예를 들어 수술용 봉합사처럼 구성품이 추가 처리에 민감할 수 있다. 마찬가지로 방사선 조사처럼 의료기기에 적합한 일부 멸균 방법은 많은 의약품에 적합하지 않다. 또한 재멸균 뒤 안전성과 유효성이 저하되지 않았음을 확인하는 추가 검증이 필요할 수 있다. 예를 들어 제조업자는 재멸균이 키트 안 제품의 안정성, 재료 특성, 사용기한/유효기간에 영향을 주는지 고려하여야 한다. 적절한 경우 키트 안 각 구성품의 무균성을 보장하기 위한 멸균 공정 밸리데이션 등 추가 사항도 고려해야 할 수 있다.³⁰

Co-packaged combination product manufacturers, including manufacturers of convenience kits, should carefully consider the impact of any sterilization process on the items in the co-package.²⁹ For example, a constituent part may be sensitive to further processing, as may be the case for surgical sutures. Similarly, some sterilization methods suitable for devices, such as irradiation, are not suitable for many drugs. Also, additional verification to confirm no degradation in safety and effectiveness after any re-sterilization may be necessary. For example, manufacturers should consider whether re-sterilization affects stability, material properties, and expiration dating/shelf-life of any of the products within the kit. Additional issues may need to be considered, including validation of the sterilization process to ensure sterility for each constituent part within the kit, as appropriate.³⁰

제조업자는 키트가 편의 키트에 해당한다고 보거나, 의료기기 구성품(따라서 키트)이 part 820의 요건을 적용받지 않아야 한다고 보는 경우 그 평가를 문서화하여야 한다. 자사 키트가 편의 키트인지, 또는 part 820 요건이 적용되는지에 관해 질문이 있는 키트 제조업자는 주관 센터나 필요하면 OCP에 문의할 것이 권장된다.

Manufacturers should document their evaluation if they believe a kit qualifies as a convenience kit or that a device constituent part (and, therefore, a kit) should not be subject to requirements under part 820. Kit manufacturers who have questions about whether their kit is a convenience kit, or about the applicability of part 820 requirements, are encouraged to contact the lead center or OCP, as needed.

복합제품 제조업자는 21 CFR 4.3에 따라 자사 복합제품에 적용되는 모든 CGMP 규정의 준수를 입증하여야 하지만, 앞서 설명한 대로 21 CFR 4.4(b)의 간소화 접근법 가운데 하나를 통해 의약품 CGMP와 의료기기 QS 규정 요건의 준수를 입증할 수 있다. 또한 21 CFR 4.3에 열거된 CGMP 규정의 조항이 모두 특정 복합제품이나 구성품에 적용되는 것은 아닐 수 있다.

While combination product manufacturers must demonstrate compliance with all of the CGMP regulations applicable to their combination product under 21 CFR 4.3, they may, as discussed above, demonstrate compliance with the drug CGMPs and device QS regulation requirements through one of the streamlined approaches under 21 CFR 4.4(b). Further, not all the provisions of the CGMP regulations listed in 21 CFR 4.3 may be applicable to a specific combination product or constituent part.

제안 규칙 전문은 어떤 CGMP 요건이 어떤 복합제품에 적용되는지를 다루면서(74 FR at 48426 참조), 예를 들어 일반의약품(OTC) 복합제품만 의약품 CGMP의 변조 방지 포장 요건을 준수하여야 하고, 설치되거나 서비스되는 유형의 의료기기 구성품을 포함하는 복합제품만 의료기기 QS 규정의 설치 및 서비스 요건을 준수하여야 한다고 밝혔다. 최종 규칙 전문은 생물의약품 구성품을 포함하는 복합제품에 대해 비슷한 고려사항을 다루면서, 생물의약품 요건 가운데 다수가 특정 유형의 생물의약품에만 적용된다고 설명하였다. 예를 들어 혈액과 혈액성분은 part 606(21 CFR part 606)에 따른 해당 제품 CGMP 요건을 적용받는다. 또한 포자 형성 미생물을 사용하여 제조하는 백신은 21 CFR 600.11(e)(3)을 적용받는다.

The preamble to the proposed rule addressed which CGMP requirements apply to which combination products (see 74 FR at 48426), noting, for example, that only an over-the-counter (OTC) combination product must comply with the tamper-evident packaging requirements in the drug CGMPs and only combination products that include a type of device constituent part that is installed or serviced must comply with installation and servicing requirements in the device QS regulation. The preamble to the final rule addressed similar considerations for combination products that include a biological product constituent part, explaining that many of the requirements for biological products are applicable only to certain types of biological products. For example, blood and blood components are subject to the CGMP requirements for such products under part 606 (21 CFR part 606). In addition, a vaccine manufactured using a spore-forming microorganism would be subject to 21 CFR 600.11(e)(3).

마찬가지로 복합제품 제조의 일부 측면만 수행하는 시설에는 모든 CGMP 요건이 적용되지 않을 수 있다. 21 CFR 210.2(b)와 820.1(a)(1)에 기술된 대로, part 210, 211, 600~680, 820, 1271 규정의 적용을 받는 작업 가운데 일부만 수행하는 주체는 그 작업에 적용되는 규정만 준수하면 된다. 예를 들어 의약품 CGMP에 따라 제조되어 다른 시설에서 받은 포장 완료 완제의약품을 포함하는 동시 포장 복합제품을 제조하는 시설은 그 의약품 구성품의 수율을 계산할 필요가 없다.

Similarly, not all CGMP requirements may apply at a facility that performs only certain aspects of the manufacture of a combination product. As 21 CFR 210.2(b) and 820.1(a)(1) describe, an entity that engages in only some operations subject to the regulations in parts 210, 211, 600 through 680, 820, and 1271, need only comply with the regulations applicable to those operations. For example, a facility that manufactures a co-packaged combination product that includes a finished, already-packaged drug manufactured under the drug CGMPs and received from another facility need not calculate yield for that drug constituent part.

업체는 part 4에 따라 자사 제품과 시설에 적용되는 모든 규정의 준수를 입증하여야 한다. 그러나 의약품 CGMP, 의료기기 QS 규정, HCT/P에 대한 CGTP는 "적절한 경우(where appropriate)"나 "필요한 경우(as necessary)" 같은 표현을 써서, 어떤 조치가 특정 상황에서는 필요하지 않거나 적용되지 않을 수 있으며 필요하다면 제조업자가 그 조치를 실시하여야 함을 밝힌다. 그러한 표현은 그 조치나 접근법이 특정 제품이나 업체가 수행하는 특정 제조 활동에 적절하지 않거나 필요하지 않다고 판단한 타당한 근거를 업체가 문서화할 수 있음을 뜻한다.³¹

Firms must demonstrate compliance with all regulations applicable to their product and facility under part 4. However, the drug CGMPs, device QS regulation, and CGTPs for HCT/Ps use language such as “where appropriate” or “as necessary” to acknowledge that certain measures may not be necessary or applicable under certain circumstances and that manufacturers must pursue such measures if they are needed. Such language indicates that firms have the opportunity to document justifications for determining that such a measure or approach is not appropriate or necessary for a particular product or the specific manufacturing activity they are undertaking.³¹

그러한 타당한 근거는 일반적으로 품질시스템 문서 안에 보관하여야 하며, 제품 유형과 관련 시판 전 제출 의무에 따라 실행 전에 FDA 심사가 필요할 수 있다.

Such justifications should generally be maintained within the quality system documentation and may warrant Agency review prior to implementation depending on the product type and relevant premarket submission obligations.

예를 들어 21 CFR 820.30(i)은 각 제조업자가 "설계 변경을 실행하기 전에 그 변경을 식별, 문서화, 밸리데이션 또는 적절한 경우 검증, 검토, 승인"하는 절차를 수립³²하고 유지하도록 정한다(강조 추가). 재료 특성이나 치수 규격 변경 같은 설계 변경은 적절한 측정·시험 방법으로 검증할 수 있다면 밸리데이션이 필요하지 않을 수 있다. 그러나 사용자 인터페이스 변경처럼 사용자 요구에 영향을 줄 수 있는 변경은 밸리데이션이 필요할 수 있다. 마찬가지로 part 211은 특정 의무를 "적절하게(as appropriate)" 준수하도록 요구한다(예: 품질관리 부서가 출고 판정하기 전 원료, 용기, 마개의 검체 채취, 시험 또는 검사를 다루는 21 CFR 211.84(a)).

For example, 21 CFR 820.30(i) stipulates that each manufacturer establish³² and maintain procedures for “the identification, documentation, validation or where appropriate verification, review, and approval of design changes before their implementation” (emphasis added). Changes to the design, such as changes to properties of the material or dimensional specifications, may not need to be validated if they can be verified through appropriate measurement and test methods. However, changes that could impact user needs, such as changes to the user interface, may require validation. Similarly, part 211 requires compliance with certain duties “as appropriate” (e.g., 21 CFR 211.84(a) addressing the sampling, testing, or examining of components, containers, and closures prior to release by the quality control unit).

예를 들어 육안 검사로 핵심 특성을 충분히 평가할 수 있다면 용기는 시험하지 않아도 될 수 있다.

Containers may not need to be tested, for example, if visual examination is sufficient to evaluate critical attributes.

복합제품의 구성품 또는 완전한 복합제품을 제조하는 시설은 그 시설에서 이루어지는 각 제조공정에 적용되는 CGMP 요건을 준수하여야 한다. 또한 복합제품 소유자(그 제품의 품목허가 보유자)는 제품 제조에 직접 관여하지 않더라도 제품에 대한 전반적 책임을 진다. 아래에 설명하듯이 품질 협약서와 감사는 적용 CGMP 요건의 준수를 보증하는 데 도움이 될 수 있다.

A facility that manufacturers a constituent part of a combination product or a complete combination product must be compliant with the CGMP requirements applicable to each manufacturing process that occurs at that specific facility. In addition, the combination product owner (the holder of the marketing authorization for the product) retains overall responsibility for the product, even if the owner is not directly engaged in its manufacture. As outlined below, quality agreements and audits can be helpful in assuring compliance with applicable CGMP requirements.

복합제품의 구성품이 될 완제 의료기기만 제조하는(즉, 그 복합제품의 다른 제조에는 관여하지 않는) 시설은 의료기기 QS 규정만 준수하면 된다. 마찬가지로 복합제품의 구성품이 될 의약품만 제조하는(즉, 그 복합제품의 다른 제조에는 관여하지 않는) 시설은 의약품 CGMP만 준수하면 된다. 시설이 복합제품의 구성품 가운데 한 유형만 제조하더라도, CGMP 운영 시스템은 적절한 범위에서 복합제품 전체에 대한 고려사항을 반영하여야 한다. 구성품의 제조공정을 변경하기 전에, CGMP 운영 시스템은 그 변경이 다른 구성품의 성능 및/또는 다른 구성품과의 상호작용에 영향을 줄 수 있는지, 그렇다면 복합제품의 안전성과 유효성이 영향을 받을 수 있는지를 반드시 검토하게 하여야 한다.

A facility that manufactures only a finished device intended to be a constituent part of a combination product (i.e., does not engage in any other manufacturing of the combination product) must comply only with the device QS regulation. Similarly, a facility that manufactures only a drug intended to be a constituent part of a combination product (i.e., does not engage in any other manufacturing of the combination product), must comply only with the drug CGMPs. Even if a facility is manufacturing only one type of constituent part for a combination product, the CGMP operating system should take into account considerations for the combination product as a whole as appropriate. Before changes are made to the manufacturing process of a constituent part, the CGMP operating system should ensure consideration of whether such changes could affect performance and/or interaction with the other constituent part(s) and, if so, whether the safety and effectiveness of the combination product could be impacted.

구성품 제조업자와 맺는 품질 협약서는 구성품 변경이 복합제품 제조업자나 소유자에게 투명하게 알려지도록 하는 한 가지 방법이다.

Quality agreements with constituent part manufacturer(s) are one way to ensure that changes to a constituent part are transparent to a combination product manufacturer or owner.

일부 CGMP 요건은 설계 관리처럼 제품 전체에 관한 것이고, 일부는 CAPA 요건처럼 제조공정 전체에 걸친 포괄적 고려사항에 관한 것이다. 예를 들어 어떤 제조 시설이 부적합 데이터를 수집하고, 그 데이터의 경향을 분석하여 복합제품의 CAPA 시스템에 입력한다고 하자. 제품 또는 공정 설계 변경이 필요한 문제가 발견되면, 그 변경에 다른 시설의 제조 활동 수정이 필요하거나, 변경을 개발하고 실행할 전문성이 다른 시설에 있을 수 있다. 마찬가지로 고객 전화만 처리하는 시설은 모든 품질 데이터의 경향 분석과 CAPA 시스템 관리를 맡는 다른 시설에 관련 불만 데이터를 제공할 수 있다. 여러 시설이 공유하는 CAPA 시스템이나, 서로 연결 체계를 갖춘 시설별 CAPA 시스템은 여러 시설의 협력이 필요한 문제의 처리를 쉽게 할 수 있다.

Some CGMP requirements concern the product as a whole, such as design controls, and some concern overarching considerations for the manufacturing process as a whole, such as CAPA requirements. Take, for example, a manufacturing facility collecting nonconformance data that are trended as an input to the CAPA system for a combination product. If a problem is detected that requires a product or process design change, the change may require modification of manufacturing activities at another facility or the expertise to develop and implement the change may reside at a different facility. Similarly, a facility that only handles customer calls may provide relevant complaint data to another facility responsible for trending all quality data and managing the CAPA system. A CAPA system that is shared between facilities, or facility-specific CAPA systems with established links between them, may facilitate handling of issues requiring multi-facility collaboration.

어떤 접근법을 쓰든, CAPA 시스템은 그 복합제품의 시설과 제조업자 사이에 정보가 충분히 오가게 하고, 확인된 CAPA 문제를 적절히 조사하고 해결할 수 있게 하여야 한다.

Regardless of the approach, the CAPA system(s) should allow for adequate flow of information between facilities and manufacturers for the combination product and appropriate investigation and resolution of identified CAPA issues.

여러 시설에서 이루어지는 제조 활동과 관련 CGMP 운영 시스템은 적절히 조율되어야 한다. 복합제품의 각 제조 시설은 각자의 책임을 명시한 문서를 갖추어야 하며, 완제 복합제품의 제조업자는 이 문서를 볼 수 있어야 한다. 예를 들어 완제 복합제품의 제조업자가 완제품 설계를 사양 개발자(specification developer)에게 맡긴다면, 그 제조업자는 설계 관리 기록을 보유하거나, 사양 개발자가 보유하는 경우 그 기록을 볼 수 있어야 한다. 또한 제조업자는 사양 개발자가 적절한 설계 관리 시스템을 유지하였다는 보증을 확보하여야 한다. 또 다른 예로, 제품 시험이 수탁 시험 기관에서 이루어진다면 완제 복합제품의 제조업자는 수탁 기관에서 수행한 시험과 적용한 관리에 관한 문서를 보유하거나, 그 문서를 수탁 기관이 보유하는 경우 볼 수 있어야 한다.

Manufacturing activities that occur at multiple facilities and associated CGMP operating systems should be coordinated appropriately. Each manufacturing facility for a combination product should have documentation specifying its respective responsibilities, and the manufacturer of the finished combination product should have access to this documentation. For example, if the manufacturer of the finished combination product uses a specification developer to design the finished product, that manufacturer should have the design control records or have access to them if they are held by the specification developer. In addition, the manufacturer should have assurances that the specification developer maintained an adequate design control system. To give another example, if product testing occurs at a contract testing facility, the manufacturer of the finished combination product should have documentation of the testing conducted and controls applied at the contract facility or have access to the documentation if held at the contract facility.

따라서 제조업자는 공급업체 평가와 관리의 일환으로 그러한 기록에 대한 접근 문제 등을 다루어야 한다.

Accordingly, manufacturers should address access to such records among other issues as part of supplier evaluation and oversight.

복합제품의 모든 제조 시설에서 CGMP 준수를 보장하기 위해 취할 수 있는 조치로는 감사와 그 밖의 관리 활동이 있다. 예를 들어 여러 시설이 제조공정에 참여하는 경우, 소유자는 여러 시설 및 공급업체와 포괄적인 품질 협약서를 체결하는 등 시설 간 상호작용을 조율함으로써 CGMP 준수를 도울 수 있다. 이 품질 협약서에는 예를 들어 어느 시설이 어떤 활동을 수행하고, 특정 CGMP 요건의 준수를 입증하는 데 필요한 어떤 문서를 작성·유지할지에 대한 기대 사항을 (예컨대 각 시설이 제조의 어떤 측면을 수행하는지에 근거하여) 명시할 수 있다. 이 협약서에는 시설이 CGMP 요건의 준수를 보장하기 위해 취할 조치와, 소유자가 그 시설에 부여한 그 밖의 관련 의무도 자세히 적을 수 있다.

Measures that might be taken to ensure CGMP compliance at all manufacturing facilities for the combination product include auditing and other oversight activities. For example, when multiple facilities participate in the manufacturing process, the owner may facilitate CGMP compliance by coordinating interactions among the facilities, including by entering into comprehensive quality agreements with the various facilities and suppliers. These quality agreements may, for instance, specify expectations as to which facility will perform what activities and develop and maintain what documentation needed to demonstrate compliance with particular CGMP requirements (based, for example, on which aspects of manufacture each facility conducts). These agreements may also detail what measures a facility will take to ensure compliance with CGMP requirements and any other relevant duties established by the owner for that facility.

예를 들어 소유자는 최종 복합제품의 제조를 수탁 제조 시설과 계약하고, 공급 계약서에 그 시설의 CGMP 책임과 접근법을 자세히 적을 수 있다.

For example, an owner may contract for the manufacture of the final combination product with a contract manufacturing facility, and detail in the supplier agreements the CGMP responsibilities and approaches for that facility.

복합제품에만 있는 문제는 아니지만, 복합제품 제조에 참여하는 제조업자들 사이의 변경 조율은 중요한 CGMP 문제이다. 복합제품이나 그 구성품의 변경으로 생길 수 있는 복합제품의 안전성 또는 유효성에 대한 영향을 적절히 고려하여야 한다.

While not an issue unique to combination products, coordination of changes among manufacturers participating in the manufacture of a combination product is an important CGMP issue. Appropriate consideration should be given to any implications for the safety or effectiveness of the combination product that might arise from changes to the combination product or its constituent parts.

단일 개체 및 동시 포장 복합제품 제조업자는 21 CFR 820.50에 따라, 가능한 경우 제품 또는 서비스의 변경을 통보받을 수 있도록 공급업체, 수탁자, 컨설턴트와 합의를 맺어야 한다. 이 통보에는 공급업체가 자신이 제조하는 공정이나 제품(API, 그 밖의 의약품 원료 또는 용기마개 시스템 포함)에 가하는 변경으로서, 후속 제조공정이나 복합제품 자체의 품질에 영향을 줄 수 있는 변경이 포함되어야 한다. 이러한 복합제품 제조업자는 원료·부품, 용기/마개, 구성품의 인수 절차도 수립하여, 이를 완제 복합제품에 넣기 전에 복합제품의 안전성 또는 유효성에 중요한 모든 변경을 검출하고 평가할 수 있게 하여야 한다.³³

Single-entity and co-packaged combination product manufacturers must establish arrangements with their suppliers, contractors, and consultants to receive notice of changes in the product or service, where possible, in accordance with 21 CFR 820.50. This notice should address changes the supplier makes to its process or product—including to an API, other drug components, or a container-closure system—that it manufactures, if the change might affect the downstream manufacturing process or the quality of the combination product itself. These combination product manufacturers should also establish procedures for acceptance of components, containers/closures, and constituent parts to ensure both detection and evaluation of any changes that are critical to the safety or effectiveness of the combination product prior to incorporating them into the finished combination product.³³

마찬가지로 교차 표시 복합제품의 한 구성품은 어떤 주체가, 다른 구성품은 또 다른 주체가 제조하는 경우, 양쪽 모두 복합제품의 안전성이나 유효성에 영향을 줄 수 있는 변경을 서로 알리고, 각 구성품의 규격이 계속 적절한지 확인하거나 복합제품의 안전성과 유효성이 유지되도록 필요에 따라 규격을 갱신하는 절차를 갖추어야 한다. 예를 들어 교차 표시 복합제품의 의약품 구성품이 변경되면, 복합제품의 안전성과 유효성을 유지하기 위해 의료기기 구성품의 설계 변경이 필요할 수 있다. 따라서 의약품 변경을 파악하고 평가하여 그러한 복합제품의 의료기기 구성품 변경이 필요한지 판단하는 것은 21 CFR 820.30에 따른 의료기기 설계 관리 요건 준수에 중요할 수 있다.

Similarly, if one entity manufactures one constituent part of a cross-labeled combination product and another entity manufactures the other constituent part, both should have procedures in place to inform one another of changes that may affect the safety or effectiveness of the combination product, and to confirm that the specifications for the respective constituent parts remain appropriate or are updated as needed to ensure that the combination product remains safe and effective. For example, a change to the drug constituent part of a cross-labeled combination product might require a design change to the device constituent part for the combination product to remain safe and effective. Accordingly, awareness and assessment of drug changes to determine whether they require a change to the device constituent part(s) of such a combination product may be important to compliance with design control requirements for the device under 21 CFR 820.30.

마찬가지로 교차 표시 복합제품의 의료기기 구성품이 변경되면 의약품 구성품의 변경이 필요해질 수 있으며, 이는 그 의약품의 화학·제조 및 품질관리(CMC) 변경을 요구할 수 있다.^{34, 35}

Similarly, a change to a device constituent part of a cross-labeled combination product may necessitate a change to a drug constituent part, which may require a change in its chemistry, manufacturing, and controls (CMC).^{34, 35}

이 항은 의료기기 구성품을 포함하는 단일 개체 및 동시 포장 복합제품의 제조업자가 21 CFR 4.4(b)(1)에 따른 의약품 CGMP 기반 간소화 접근법을 쓸 때 준수를 입증하여야 하는 의료기기 QS 규정 조항을 요약하여 설명하며, 이 의료기기 QS 규정 요건을 복합제품에 적용할 때의 고유한 고려사항도 함께 다룬다. 이 설명은 포괄적인 분석을 제공하려는 것이 아니라, 제조업자, 특히 의료기기 QS 규정에 덜 익숙할 수 있는 의약품·생물의약품 제조업자가 21 CFR 4.4(b)(1)에 명시된 의료기기 QS 규정 조항의 목적과 기본 요소를 이해하도록 돕기 위한 것이다. 이 항에는 도움이 될 수 있는 추가 가이던스 문서도 함께 제시한다.³⁶

This section provides summary descriptions of the provisions from the device QS regulation with which manufacturers of single-entity and co-packaged combination products that include a device constituent part must demonstrate compliance when using the drug CGMP-based streamlined approach established under 21 CFR 4.4(b)(1), including considerations specific to applying these device QS regulation requirements to combination products. This discussion is not meant to provide a comprehensive analysis, but rather to help manufacturers—particularly drug and biological product manufacturers who may be less familiar with the device QS regulation—understand the purpose and basic elements of the device QS regulation provisions specified in 21 CFR 4.4(b)(1). This section also includes references to additional guidance documents that may be helpful.³⁶

V항은 복합제품에서 이 조항들을 어떻게 다룰지에 관해 추가 지침을 주는 가상 사례를 제시한다.

Section V presents hypothetical examples offering additional guidance on how to address these provisions for a combination product.

21 CFR 820.20에 따른 요건은 경영 책임자(즉, 품질 방침과 품질시스템을 수립하거나 변경할 권한을 가진 제조업자의 고위 임직원)³⁷가 품질시스템의 감독에 적극적으로 관여하도록 보장하며, 경영 책임자가 품질시스템의 개발과 실행에 적극적이고 지속적인 의지를 보여 주어야 한다는 기대를 반영한다.³⁸ 의약품에 대한 법정 CGMP 조항과 규정은 경영 책임에 관한 요건을 정하고 있으며, FDA도 이 주제에 관한 가이던스를 발행하였다.³⁹ 그러나 21 CFR 820.20에는 의약품 CGMP 요건에서 명시적으로 다루지 않는 구체적 요건이 있으며, 의료기기 구성품을 포함하는 복합제품의 제조업자는 21 CFR 820.20에서 요구하는 요소가 충족되도록 하여야 한다.

Requirements under 21 CFR 820.20 ensure that management with executive responsibility (i.e., senior employees of a manufacturer who have the authority to establish or make changes to the quality policy and quality system)³⁷ are actively engaged in oversight of the quality system, and reflect the expectation that management with executive responsibility demonstrate an active, ongoing commitment to quality system development and implementation.³⁸ Statutory CGMP provisions and regulations for drugs establish requirements related to management responsibility, and the Agency has also issued guidance on this topic.³⁹ However, there are specific requirements in 21 CFR 820.20 that are not explicitly addressed in drug CGMP requirements, and a manufacturer of a combination product that includes a device constituent part must ensure that the elements required under 21 CFR 820.20 are satisfied.

복합제품 제조업자는 제품이 CGMP 요건에 따라 설계되고 생산되도록 적절한 조직 구조를 수립하고 유지하여야 한다. 이 구조는 품질에 영향을 주는 업무를 관리, 수행, 평가하는 모든 인원의 적절한 책임, 권한, 상호 관계를 정하고, 관리, 업무 수행, 평가 활동에 적절한 자원을 제공하며, 품질시스템 요건이 효과적으로 수립·유지되도록 하고 품질시스템의 성과를 경영 책임자에게 보고할 책임을 지는 경영진 대표를 지명하여야 한다.⁴⁰ 경영 책임자는 품질에 대한 방침과 목표, 의지를 수립하여야 한다.⁴¹ 이 방침과 목표는 품질 계획과 품질시스템 절차에 반영된다.⁴²

A combination product manufacturer must establish and maintain an adequate organizational structure to ensure that the product is designed and produced in accordance with CGMP requirements. This structure must: establish the appropriate responsibility, authority, and interrelation of all personnel who manage, perform, and assess work affecting quality; provide adequate resources for management, performance of work, and assessment activities; and include an appointed management member who is responsible for ensuring that quality system requirements are effectively established and maintained, and for reporting on the performance of the quality system to management with executive responsibility.⁴⁰ Management with executive responsibility must establish the policy and objectives for and commitment to quality.⁴¹ These policies and objectives are reflected in the quality plan and quality system procedures.⁴²

품질 계획은 설계·제조하는 복합제품과 관련된 품질 실무, 자원, 활동을 정의하고, 품질 요구사항을 어떻게 충족할지를 정하여야 한다.⁴³ 이 계획은 독립된 문서일 수도 있고, 제조업자 품질시스템의 요소를 참조할 수도 있다.

The quality plan must define the quality practices, resources, and activities relevant to the combination product that is being designed and manufactured and must establish how the quality requirements will be met.⁴³ The plan can either be an independent document, or it can reference elements of the manufacturer’s quality system.

품질시스템 절차(21 CFR 820.20(e))는 복합제품에 적용되는 CGMP의 각 측면을 준수하도록 보장한다.⁴⁴ 복합제품 제조업자의 절차와 지침의 수, 복잡성, 구조는 제조업자의 조직 구조, 제조하는 복합제품의 복잡성 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 의약품 제조업자는 21 CFR 211.22에 따른 품질관리 부서 요건의 일부로 그러한 절차 가운데 일부를 이미 갖추고 있을 수 있으며, 이 절차를 참조하고 필요에 따라 보완하여 21 CFR 820.20의 요건을 충족할 수 있다.

The quality system procedures (21 CFR 820.20(e)) ensure compliance with each aspect of the CGMPs applicable to the combination product.⁴⁴ The number, complexity, and structure of a combination product manufacturer’s procedures and instructions may vary depending on factors such as the manufacturer’s organizational structure and the complexity of the combination product being manufactured. Drug manufacturers may already have some such procedures in place as part of the requirements for a quality control unit under 21 CFR 211.22 and can reference these procedures and augment them as needed to meet the requirements of 21 CFR 820.20.

경영 책임자는 품질시스템이 수립된 품질 방침과 목표를 충족하는지 확인하는 것을 포함하여, 품질시스템의 적합성과 효과성을 주기적으로 검토하여야 한다.⁴⁵ 이 검토는 정해진 주기로 충분한 빈도로 실시하여야 한다. 경영 검토 절차는 복합제품의 제조 활동을 수행하도록 계약한 시설의 관련 정보에 경영진이 충분히 접근할 수 있도록 하여야 한다.

Management with executive responsibility must periodically review the suitability and effectiveness of the quality system, including to ensure that the quality system satisfies the established quality policy and objectives.⁴⁵ These reviews must be conducted at defined intervals and with sufficient frequency. Management review procedures should ensure that management has adequate access to relevant information from facilities contracted to perform manufacturing activities for the combination product.

규칙 전문은 복합제품의 설계 관리 요건을 상당히 자세히 논의한다.⁴⁶ 이 항은 설계 관리 대상인 의료기기 구성품을 포함하는 단일 개체 또는 동시 포장 복합제품에 적용되는 설계 관리를 설명한다.⁴⁷ 설계 관리 활동은 구성품 사이에 부정적인 상호작용이 없음을 확인하고, 이들을 함께 사용한 결과 안전하고 유효하며 예상대로 성능을 발휘하는 복합제품이 되도록 보장한다.

The preamble to the rule discusses design control requirements for combination products at some length.⁴⁶ This section discusses the design controls that apply to single-entity or co-packaged combination products that include a device constituent part that is subject to them.⁴⁷ Design control activities confirm that there are no negative interactions between constituent parts, and ensure that their combined use results in a combination product that is safe and effective and performs as expected.

다음은 동시 포장 및 단일 개체 복합제품의 설계 관리 요건과 유지하여야 하는 문서에 대한 설명이다.⁴⁸ 의약품 개발은 의약품 측면의 고려사항에 초점을 두지만, 복합제품의 다른 구성품과 그 상호 관계까지 고려하도록 넓히면 많은 의약품 개발 실무(예: 품질 고도화 설계(Quality by Design) 원칙⁴⁹)를 복합제품의 설계 관리 준수를 입증할 때 활용하고 발전시킬 수 있다. FDA는 21 CFR 820.30에서 쓰는 용어가 의약품 개발에서 쓰는 용어와 다를 수 있음을 인정한다. 제조업자는 자신이 쓰는 용어가 설계 관리 원칙 및 요건과 어떻게 대응하는지 FDA에 설명할 수 있어야 한다.

The following is a description of design control requirements and the documentation that must be maintained for co-packaged and single-entity combination products.⁴⁸ While pharmaceutical development focuses on drug considerations, if broadened to take into account the other constituent parts of combination products and how they interrelate, many pharmaceutical development practices (for example, Quality by Design principles⁴⁹) can be leveraged and built upon when demonstrating compliance with design controls for a combination product. The Agency recognizes that the terminology used in 21 CFR 820.30 can differ from that used for pharmaceutical development. Manufacturers should be able to communicate to the Agency how the terminology they use relates to design control principles and requirements.

설계 관리 요건은 제품 개발 중의 활동뿐 아니라 설계나 제조공정의 시판 후 변경에도 적용된다. 따라서 아래에 설명하는 활동은 시판 전 개발의 일부로 수행되어 시판 허가 과정에서 제출하는 문서에 반영될 수 있다. 활동이 언제 이루어지든, 관련 기록이 어디에 있든, CGMP 운영 시스템은 FDA 실태조사 때 바로 볼 수 있도록 적절한 문서를 포함하거나 참조하여야 한다.⁵⁰

Design control requirements apply to activities during product development as well as to postmarket changes to the design or manufacturing process. Accordingly, the activities described below may be conducted as part of premarket development and reflected in documentation submitted as part of the marketing authorization process. Regardless of when the activity occurs or where related records may reside, the CGMP operating system should include or reference appropriate documentation to ensure readily available access to this documentation for FDA inspection.⁵⁰

설계 관리 과정과 관련 문서의 범위와 복잡성은 제품에 따라 달라진다. 예를 들어 이미 단독으로 적법하게 판매되고 있는 완제의약품이 전달 기구(delivery device)까지 포함하는 복합제품의 일부로 판매될 때도 제형, 투여 경로, 사용 목적이 같은 경우를 생각해 보자. 설계 관리는 전달 기구의 구성이 개발하기에 실현 가능하고 적절하다고 판단되는 시점에 시작된다. 의약품의 특성은 설계 관리 활동의 입력이 되며, 이 활동은 기구가 의약품을 적절히 전달하고 의약품의 품질이 기구와의 접촉으로 나빠지지 않도록 하는 데 초점을 둔다. 반대로 새로운 의약품 구성품과 새로운 의료기기 구성품으로 이루어진 새로운 복합제품의 경우, 설계 관리는 의약품과 의료기기의 개발이 서로 조율되어 사용자 요구를 충족하고 사용 목적을 달성하는 최종 복합제품이 되도록 보장한다.

The extent and complexity of the design controls process and associated documentation will vary based on the product. For example, consider a drug product that is already legally marketed independently that will have the same formulation, route of administration and intended use when marketed as part of a combination product that also incorporates a delivery device. Design controls would begin when the delivery device configuration is judged to be feasible and appropriate to develop. The drug properties would be inputs for design control activities that would focus on ensuring that the device appropriately delivers the drug and that the drug quality is not adversely affected by its contact with the device. Conversely, for a novel combination product with novel drug and device constituent parts, design controls ensure coordinated development of the drug and device resulting in a final combination product that meets user needs and achieves intended uses.

제품의 설계 관리 활동과 관련 문서의 범위는 제품 개발 단계에도 상응하여야 한다.

The extensiveness of design control activities and related documentation for products should also be commensurate with the phase of product development.

설계 관리의 일부로, 설계·개발 활동을 기술하거나 참조하고 실행 책임을 정하는 설계·개발 계획을 수립하여야 한다. 이 계획은 설계·개발 과정에 입력을 제공하거나 입력을 낳는 여러 그룹이나 활동과의 접점을 식별하고 기술하여야 한다.⁵¹

As part of the design controls, a design and development plan must be established to describe or reference the design and development activities and define responsibility for implementation. The plans must identify and describe the interfaces with different groups or activities that provide, or result in, input to the design and development process.⁵¹

복합제품의 설계 입력 요구사항에는 성능 특성, 안전성·신뢰성 요구사항, 제품 사용자와 환자의 예상 요구 같은 고려사항이 포함되어야 한다.⁵² 설계 입력은 제품 개발 초기에 고려하여, 개발 노력이 환자를 포함한 사용자의 요구 등 제품의 사용 목적과 일치하도록 하여야 한다. 설계 입력이 확정되면, 그 입력을 바탕으로 설계 출력(예: 규격, 엔지니어링 도면)을 개발하여야 한다.⁵³ 모든 설계 입력에 대해 설계 출력이 확정되면, 복합제품의 설계 출력이 사용자 요구와 사용 목적을 포함한 설계 입력 요구사항을 충족하는지 확인하기 위한 설계 검증 및 밸리데이션 활동을 수행하여야 한다.

Design input requirements for the combination product should include considerations such as performance characteristics, safety and reliability requirements, and expected needs of product users and patients.⁵² Design inputs should be considered early in product development to ensure that development efforts are consistent with the product’s intended use, including the needs of users, including patients. Once the design inputs have been established, the design outputs (e.g., specifications and engineering drawings) must be developed based on those inputs.⁵³ Once design outputs have been established for all design inputs, design verification and validation activities must be performed to ensure that the combination product design output meets design input requirements, including user needs and intended uses.

제품 설계 개발의 적절한 단계에서 공식적이고 문서화된 설계 검토를 계획·실시하도록 설계 검토도 요구되며⁵⁴, 이 모든 활동은 설계 이력 파일에 문서화하여야 한다.⁵⁵

Design review is also required to ensure that formal and documented reviews of the design are planned and conducted at appropriate stages of the product’s design development,⁵⁴ and all of these activities must be documented in the design history file.⁵⁵

설계 입력은 설계 요구사항이 제품의 사용 목적을 다루기에 적절하도록 보장하며, 설계 출력에는 개발이 진행됨에 따라 설계 입력과 대비하여 평가할 수 있는 제품 규격 문서가 포함된다. 마찬가지로 의약품 개발의 목표 제품 품질 프로파일(QTPP)은 완제의약품의 안전성과 유효성을 고려하여 원하는 품질을 확보하도록 완제의약품의 품질 특성을 미리 고려하는 것이다. 제조업자는 제품 품질을 보장하기 위해 적절한 한도, 범위 또는 분포 안에 있어야 하는 완제의약품의 잠재적 핵심품질특성(CQA)이나 특성을 파악하고, 제품 개발이 진행됨에 따라 이 CQA를 다듬을 수 있다. QTPP와 CQA 원칙은 설계 입력·출력 요구사항과 일치하는 방식으로 복합제품에 적용할 수 있다.

Design inputs ensure that design requirements are appropriate to address the intended use of the product, and design outputs include documentation of the product specifications that can be evaluated against the design inputs as development progresses. Similarly, Quality Target Product Profile (QTPP) in pharmaceutical development involves prospective consideration of the quality characteristics of a drug product to ensure desired quality taking into account safety and efficacy of the drug product. A manufacturer may identify potential Critical Quality Attributes (CQAs) or properties of a drug product that should be within appropriate limits, ranges, or distributions to ensure product quality and refine these CQAs as product development continues. QTPP and CQA principles may be applied for combination products in a manner consistent with design input and output requirements.

또한 복합제품을 개발할 때 의약품 구성품의 QTPP와 CQA는 복합제품의 설계 입력과 설계 출력을 정하는 데 도움이 될 수 있다.

In addition, when developing a combination product, the QTPP and CQA for the drug constituent part may be helpful in establishing design inputs and design outputs for the combination product.

검증(verification)이란 검사와 객관적 증거 제시를 통해 규정된 요구사항이 충족되었음을 확인하는 것을 말한다.⁵⁶ 설계 검증은 개발된 제품이 설계 입력을 개발할 때 설계팀이 세운 가정과 일치함을 확인하지만, 그 제품이 사용 목적에 안전하고 유효함을 반드시 확인하는 것은 아니다. 설계 검증 활동에는 예를 들어 성능 시험, 안전성 시험, 육안 검사가 포함될 수 있다.

Verification means confirmation by examination and provision of objective evidence that specified requirements have been fulfilled.⁵⁶ Design verification confirms that the product developed is consistent with the assumptions made by the design team when developing design inputs, but does not necessarily confirm that the product is safe and effective for its intended use. Design verification activities may include, for example, performance tests, safety tests, or visual inspections.

설계 밸리데이션이란 제품 규격이 사용자 요구와 사용 목적에 부합함을 객관적 증거로 확립하는 것을 말한다.⁵⁷ 설계 밸리데이션은 제품이 사용 목적을 달성하도록 올바르게 설계되었음을 보장하며, 실제 또는 모의 사용 조건에서 생산 단위나 그 동등품(적절한 타당성 근거가 있는 경우⁵⁸)을 시험하는 것을 포함한다.

Design validation means establishing by objective evidence that product specifications conform to user needs and intended use(s).⁵⁷ Design validation ensures that the product is designed correctly to achieve its intended purpose(s), and includes testing of production units or their equivalents (with appropriate justification⁵⁸) under actual or simulated use conditions.

설계 밸리데이션 활동에는 예를 들어 모의 사용 시험이나, 인적 요인(human factors)⁵⁹ 및 소프트웨어 밸리데이션을 포함한 임상·비임상 평가가 포함될 수 있다. 일부 설계 검증(예: 벤치 시험 및/또는 전임상 시험)과 밸리데이션(예: 적절한 경우 인적 요인 시험)은 보통 복합제품의 안전성·유효성 임상시험을 시작하기 전에 완료되며, 이 임상시험도 설계 밸리데이션의 일부이다. 복합제품 구성품의 안전성 및/또는 유효성을 뒷받침하기 위해 수행한 임상시험은 복합제품 전체에 대한 누적 설계 밸리데이션 노력의 일부로 활용하는 것이 적절할 수 있다.

Design validation activities, for example, may include simulated use testing or clinical/nonclinical evaluation, including human factors⁵⁹ and software validation. Some design verification (e.g., bench and/or pre-clinical testing) and validation (e.g., human factors testing, when appropriate) will typically be completed prior to the initiation of clinical studies of safety and efficacy for the combination product, which are also part of design validation. Clinical studies conducted to support safety and/or efficacy of the constituent parts of a combination product may be appropriate to be leveraged as part of the cumulative design validation efforts for the overall combination product.

또한 제조업자는 적절한 경우 위험 분석을 수행하여야 하며⁶⁰, 위험 분석은 설계 과정 초기에 시작하여 제품 수명주기 전반에 걸쳐 계속하여야 한다. 위험 분석은 허용할 수 없는 위험을 찾아내어 완화할 수 있게 하여야 한다. 위험 분석은 설계 관리의 다른 측면과, 구매 관리(IV.A.3항 참조)를 비롯한 추가 활동에 영향을 준다. 복합제품의 구성품으로 쓰이는 제품에 대한 기존 위험 분석도 관련이 있을 수 있지만, 위험 분석에는 복합제품 전체에 대한 고려사항을 포함하여 그 설계, 제조공정, 사용 목적과 관련된 위험을 파악하여야 한다.

In addition, manufacturers must perform risk analysis where appropriate,⁶⁰ which should begin early in the design process and continue throughout the lifecycle for the product. Risk analysis should enable identification of unacceptable risks so that they can be mitigated. It influences other aspects of design control and additional activities including purchasing controls (see section IV.A.3). Although existing risk analysis for products used as constituent parts of the combination products may be relevant, risk analysis should include considerations for the combination product as a whole to identify risks associated with its design, manufacturing processes, and intended uses.

어떤 위험은 초기 설계 개발 중에 파악되어 설계 입력에서 다루어질 수 있지만, 다른 위험은 제품 개발 후반, 시판 전 심사 중, 또는 시판 후 경험(이상사례 보고 포함)을 통해 드러나 설계의 어떤 측면을 수정하여야 하는지 판단하는 데 쓰일 수 있다. 의료기기와 의약품에 대한 위해성 평가, 위험 통제, 위험 보고, 위험 검토 같은 위험관리 활동의 수행을 다루는 표준과 가이던스는 복합제품에 대한 이러한 활동에 참고하기에 적절하다.⁶¹ 또한 의약품 개발 실무에 따라 의약품 구성품에 대해 수행한 위해성 평가와 위험관리 활동은 복합제품 전체 위험 분석의 요소가 될 수 있다.

Some risks may be identifiable during initial design development and addressed in design inputs, while others may become apparent later in product development, during premarket review, or based on postmarket experience (including adverse event reporting) and used to determine whether any aspect of the design should be modified. Standards and guidance addressing conduct of risk management activities such as risk assessment, risk control, risk reporting, and risk review for devices and drugs are appropriate references to inform these activities for a combination product.⁶¹ Also, risk assessment and management activities performed for a drug constituent part under pharmaceutical development practices may become elements of the overall risk analysis for a combination product.

제조업자는 설계 규격이 생산 방법과 절차로 효과적으로 옮겨지도록 설계 이관 절차를 수립하고 유지하여야 한다.⁶² 설계 이관은 제품 설계와 상업용 제품을 만드는 제조공정을 잇는 다리이다.

Manufacturers must establish and maintain design transfer procedures to ensure effective translation of design specifications into production methods and procedures.⁶² Design transfer is the bridge between the design of the product and the manufacturing process to make the commercial product.

제조업자는 설계 요구사항의 모든 변경이 실행 전에 식별, 문서화, 밸리데이션 또는 적절한 경우 검증, 검토, 승인되도록 하는 절차를 갖추어야 한다.⁶³ 변경 관리는 제조업자가 초기 설계 입력을 승인한 때부터 적용된다.⁶⁴ 변경 관리 절차는 복합제품의 최초 설계 과정 동안에도, 설계가 제조로 이관된 뒤에도 설계 변경을 관리하는 데 필수적이다.⁶⁵ 이 변경 기록은 설계 이력 파일의 일부로 유지하여야 한다(21 CFR 820.30(j)). 이 기록은 설계가 발전해 온 이력이 되며, 이는 실패를 조사하거나 제품에 대해 제안된 추가 변경의 적절성을 평가할 때 중요할 수 있다.

Manufacturers are required to have procedures to ensure that any changes to design requirements are identified, documented, validated or verified where appropriate, reviewed, and approved prior to implementation.⁶³ Change controls apply once initial design inputs have been approved by the manufacturer.⁶⁴ A change control process is essential to manage design changes both during the original design process for the combination product and after the design has been transferred to manufacturing.⁶⁵ The records of these changes must be maintained as part of the design history file (21 CFR 820.30(j)). They create a history of the evolution of the design, which can be important when investigating failures or evaluating the appropriateness of proposed, additional changes to the product.

제조업자는 설계 변경 및 이관 절차가 21 CFR 820.30을 준수하는 한, 임상시험 단계에서 흔히 볼 수 있는 빠르고 반복적인 설계 과정에 맞추기 위해 시판 전 변경에 (시판 후 변경과는) 다른 절차를 쓰기로 할 수 있다.

A manufacturer may choose to use different processes for premarket (as opposed to postmarket) changes to accommodate the rapid, iterative design process that is often present during investigational stages, so long as the design change and transfer process is compliant with 21 CFR 820.30.

복합제품의 설계 이력 파일(DHF)은 구성품을 함께 사용하는 것과 관련된 모든 설계 문제를 담는다. 개별 구성품의 이미 확립된 특성, 예를 들어 동시 포장 복합제품의 의약품 구성품이 같은 적응증으로 이미 승인되었다면 그 의약품 구성품의 안전성과 유효성에 대해서는 DHF에 설계·개발 계획을 문서화할 필요가 없을 수 있다. 완제 의료기기, 의약품 또는 생물의약품을 구매하는 경우, 복합제품 제조업자는 이미 심사받은 그러한 특성에 대해 그 구성품을 소급하여 "설계"할 필요가 없다. 그보다 복합제품 제조업자는 그 구성품을 복합제품에 사용하는 데 대한 설계 관리를 제대로 수행하기 위해 그 구성품의 기존 설계 규격을 철저히 이해하여야 한다.⁶⁶

The Design History File (DHF) for a combination product captures all design issues relating to the combined use of the constituent parts. The DHF may not need to document design and development planning for established characteristics of the individual constituent parts, for example the safety and effectiveness of a drug constituent part of a co-packaged combination product, if that drug constituent part was previously approved for the same indication. If a finished device, drug, or biological product is purchased, the combination product manufacturer is not required to retrospectively “design” that constituent part with respect to such previously reviewed characteristics. Rather, the combination product manufacturer should understand the constituent part’s existing design specifications thoroughly in order to perform design controls properly for its use in the combination product.⁶⁶

따로 개발된 의약품, 의료기기 또는 생물의약품 구성품을 복합제품에 쓰기 위해 수정하여야 한다면(예: 의약품의 새 제형 또는 의료기기의 새 기능), 제조업자는 복합제품의 안전성과 유효성을 보장하기 위해 어떤 설계 관리 활동을 수행하여야 하는지 평가하여야 한다.⁶⁷

If a separately developed drug, device, or biological product constituent part needs to be modified to be used in the combination product, the manufacturer must assess what design control activities must be performed to ensure safety and effectiveness of the combination product (e.g., new formulation of a drug or new features of a device).⁶⁷

복합제품의 DHF가 개발 데이터와 데이터 시스템을 활용하고 상호 참조하는 것은 적절하다. 의약품 개발에서 복합제품 개발로 옮겨 가는 제조업자는 기존 개발 문서와 시스템을 평가하고, 21 CFR 820.30 준수를 입증하기 위해 변경이 필요한지, 필요하다면 어떤 변경인지를 판단하여야 한다. 제조업자는 시판 전 제출자료와 실태조사에서 자사 실무와 용어가 21 CFR 820.30의 요건과 어떻게 대응하는지 FDA에 설명할 수 있어야 하며, 설계 관리 요건 준수를 입증하는 데 필요한 모든 문서를 식별하고 FDA 실태조사 때 바로 볼 수 있게 하여야 한다.

It is appropriate for a DHF for a combination product to leverage and cross-reference developmental data and data systems. Manufacturers transitioning from drug development to combination product development should evaluate existing development documentation and systems and assess what, if any, changes may be needed to demonstrate compliance with 21 CFR 820.30. Manufacturers should be able to explain to FDA in premarket submissions and in inspections how their practices and terminology align with the requirements in 21 CFR 820.30, and be able to identify and readily access for FDA inspection all documentation needed to demonstrate compliance with design control requirements.

현재 판매 중인 복합제품에 대한 설계 관리와 문서의 적절성을 평가하는 제조업자라면, 그 복합제품의 시판 전 제출자료, 제품 위험 프로파일, 시판 후 경험을 검토하는 것이 도움이 될 수 있다. 이 검토 결과는 추가 시험과 문서화가 필요한지 결정하는 데 참고가 될 수 있다. FDA는 복합제품 제조업자가 설계 관리 조치와 문서의 적절성에 관한 구체적인 질문을 자사 제품의 주관 센터에, 필요하면 OCP에도 문의하여 도움을 받도록 권장한다. 설계 관리에 관한 자세한 정보는 최종 의료기기 QS 규정 전문을 참조한다.⁶⁸

If a manufacturer is evaluating the adequacy of their design controls and documentation for a currently marketed combination product, it may be helpful to review premarket submissions, the product risk profile, and postmarket experience for the combination product. The results of this review can inform decisions on whether additional testing and documentation is required. FDA encourages combination product manufacturers to direct specific questions on the adequacy of their design control measures and documentation to the lead center for their products, and OCP as needed, for assistance. For further information on design controls, see the preamble to the final device QS regulation.⁶⁸

의료기기 구성품을 포함하는 단일 개체 및 동시 포장 복합제품의 제조업자는 21 CFR 820.50에 기술된 대로 구매한 제품⁶⁹과 서비스를 관리하여야 한다. 제조업자는 복합제품 제조에 쓰려고 자사 시설에 들여오는 제품, 그 제품의 모든 공급업체, 그리고 외부에서 받는 서비스(외부 주체가 수행하는 최종 멸균 등)의 공급업체에 대해 그러한 구매 관리를 수립하여야 한다(21 CFR 820.50(a)). 의료기기나 복합제품이 아닌 의약품만 제조해 온 시설은 part 211 subpart E에 따른 관련 절차를 갖추고 있을 가능성이 크다. 그러나 이 절차가 21 CFR 820.50의 구체적 요건 준수를 입증하지 못한다면, 그렇게 되도록 보완하여야 한다.

Manufacturers of single-entity and co-packaged combination products that include a device constituent part must control purchased products⁶⁹ and services as described in 21 CFR 820.50. They must establish such purchasing controls for products received at their facility for use in the manufacture of the combination product, for all suppliers of these products, and for suppliers of services obtained (such as terminal sterilization conducted by an outside entity) (21 CFR 820.50(a)). Facilities that have previously manufactured only drugs, rather than devices or combination products, will likely have relevant procedures in place in accordance with part 211, subpart E. However, if these procedures do not demonstrate compliance with the specific requirements of 21 CFR 820.50, they must be augmented to do so.

제조업자는 잠재 공급업체를 평가하고, 평가 결과에 따라 공급업체에 대해 행사할 관리의 유형과 정도를 정하여야 한다.⁷⁰ 제조업자는 공급되는 제품이나 서비스와 관련된 위험, 그 규격의 복잡성 같은 요인을 바탕으로 그러한 평가를 설계하고 수행할 수 있다. 제조업자는 구매하는 제품과 서비스에 대해 적격 공급업체 기록을 수립·유지하여야 하며⁷¹, 받는 제품과 서비스에 대해 규정된 요구사항을 명확히 기술하거나 참조하는 데이터(예: 관련 조건을 담은 계약)를 수립·유지하여야 한다.⁷²

Manufacturers must evaluate potential suppliers and define the type and extent of control to be exercised over them based on the evaluation results.⁷⁰ Manufacturers may design and conduct such evaluations based on factors such as the risks associated with the supplied product or service and complexity of the specifications for it. Manufacturers must establish and maintain records of acceptable suppliers for purchased products and services,⁷¹ and establish and maintain data that clearly describe or reference the specified requirements for products and services received (e.g., contracts with relevant terms).⁷²

구매 관리를 쉽게 하는 한 가지 방법은 공급업체와의 구매 계약을 신중하게 구성하는 것이다. 가능한 경우, 그러한 계약은 제품, 제조공정 또는 제공되는 서비스의 변경을 복합제품 제조업자가 통보받도록 하는 데 쓰인다.⁷³ 그러한 변경 통보는 구매 관리 의무뿐 아니라, 변경에 대응하기 위해 추가 설계 검증 시험을 완료할 설계 관리 의무(예: 용기마개이기도 한 의료기기 구성품의 재질이 바뀔 때 의약품 구성품의 순도와 안정성이 유지되는지 확인) 등 그 밖의 규제 요건 준수에도 도움이 될 수 있다. 그러한 통보를 받을 수 없다면, 복합제품 제조업자는 변경을 파악하고 적절한 조치를 취할 수 있도록 추가 관리를 실행하여야 한다.

One way to facilitate purchasing control is the careful structuring of purchasing agreements with suppliers. Where possible, such agreements are used to ensure that the combination product manufacturer is notified of changes to the products, the manufacturing process, or the services being provided.⁷³ Such notice of changes facilitates compliance not only with purchasing control duties, but also, potentially, with other regulatory requirements, including design control obligations to complete additional design verification testing to address the change (e.g., to ensure that the purity and stability of a drug constituent part is maintained when the materials change in a device constituent part that is also a container closure). If it is not possible to obtain such notice, the combination product manufacturer should implement additional controls to ensure that changes are identified and appropriate measures are taken.

복합제품 제조업자는 공급업체·수탁 제조업자와 직접 계약을 맺든, 그 당사자들 사이에 적절한 계약이 있음을 확인하든, 계약이 적절히 구성되도록 하여야 한다. 예를 들어 복합제품 제조업자는 수탁 제조 시설에 재료를 직접 공급하는 재료 공급업체와 변경 합의를 유지하기로 할 수 있다.

The combination product manufacturer should ensure agreements are appropriately structured, whether through direct agreements with suppliers and contract manufacturers or through confirmation that such parties have adequate agreements between themselves. For example, a combination product manufacturer may choose to maintain a change agreement with a material supplier who provides material directly to a contract manufacturing facility.

구매 관리의 성격과 관계없이, 복합제품 제조업자는 의약품 원료·부품과 제품 용기 및 마개에 대해 21 CFR 211.84의 시험 요건을 준수하여야 한다(아래 IV.B.1항 참조).

Note that regardless of the nature of purchasing controls, combination product manufacturers must comply with the testing requirements under 21 CFR 211.84 with respect to drug components, and product containers and closures (see IV.B.1 below).

의료기기 구성품이 있는 동시 포장 또는 단일 개체 복합제품의 제조업자는 21 CFR 820.100에 따라 CAPA를 실행하는 절차를 수립하고 유지하여야 한다. 의약품 CGMP의 관련 요건으로는 21 CFR 211.192와 21 CFR 211.180(e)가 있다.⁷⁴ 복합제품 제조업자는 자사 시설에서 생긴 문제에 대해 필요한 경우 CAPA 조치를 취하여야 한다. 관련된 모든 제조업자는 문제의 근본 원인과, 그 문제를 시정하고 재발을 방지할 적절한 조치를 정하기 위해 적절한 경우 시설 간 공동 노력에 참여하여야 한다. 복합제품 제조업자는 이 활동을 문서화하여야 한다.⁷⁵ 복합제품의 CAPA 절차는 시정 및 예방조치가 모든 구성품과 복합제품 전체에 미치는 영향도 고려하여야 한다.

Manufacturers of co-packaged or single-entity combination products that have a device constituent part must establish and maintain procedures for implementing CAPA in accordance with 21 CFR 820.100. Relevant requirements in the drug CGMPs include 21 CFR 211.192 and 21 CFR 211.180(e).⁷⁴ Manufacturers of the combination product must undertake CAPA measures, when required, for issues arising at their facilities. All relevant manufacturers should participate in cross-facility efforts, as appropriate, to determine the root-cause of problems and the appropriate measures to correct such problems and prevent recurrence. Manufacturers of combination products should document these activities.⁷⁵ The CAPA process for combination products also should consider implications of corrective and preventive actions for all constituent parts and for the combination product as a whole.

복합제품 제조업자는 여러 시설에 걸쳐 CAPA 시스템을 조율하는 데 유연성이 있지만, 21 CFR 820.100 요건이 충족되도록 할 책임은 여전히 제조업자에게 있다. 제조업자는 구성품이나 복합제품 전체의 제조 문제, 일탈 또는 부적합을 포함할 수 있는 기존 또는 잠재 문제의 원인을 파악하기 위해, 관련 시설에서 활동을 적절히 포괄적으로 검토하도록 하여야 한다. 제조업자는 문제를 파악하고, 시정과 재발 방지에 필요한 조치를 취하며, 필요한 변경을 실행하도록 하는 적절한 체계를 갖추어야 한다. 제조업자는 문제를 시정하고 앞으로 이를 방지하거나 완화하기 위해, 모든 관련 시설의 모든 관련 제조 단계에 대해 CAPA를 포함할 수 있는 적절한 조치를 취하여야 한다.

While combination product manufacturers have flexibility in coordinating CAPA systems across facilities, they maintain responsibility for ensuring that the 21 CFR 820.100 requirements are met. Manufacturers should ensure that an appropriately comprehensive review of activities is undertaken at relevant facilities to determine the cause of existing or potential problems, which could include manufacturing problems, deviations, or nonconformities for a constituent part or the combination product as a whole. The manufacturer should have appropriate mechanisms in place to ensure that issues are identified, action(s) needed to correct and prevent recurrence are taken, and necessary changes are implemented. The manufacturer should take appropriate measures, which may include CAPAs, with regard to all relevant manufacturing steps at all relevant facilities to correct problems and to prevent or mitigate them going forward.

이 항은 단일 개체 및 동시 포장 복합제품 제조업자가 21 CFR 4.4(b)(2)에 따른 의료기기 QS 규정 기반 간소화 접근법을 쓸 때 준수를 입증하여야 하는 의약품 CGMP 조항을 간략히 설명하며, 이 요건을 복합제품에 적용할 때의 고유한 고려사항도 함께 다룬다. 이 설명은 포괄적인 분석을 제공하려는 것이 아니라, 제조업자, 특히 의약품 CGMP에 덜 익숙할 수 있는 의료기기 제조업자가 21 CFR 4.4(b)(2)에 명시된 의약품 CGMP 조항의 목적과 기본 요소를 이해하도록 돕고, 그러한 제조업자에게 추가 가이던스를 안내하기 위한 것이다.

This section provides a brief description of the provisions from the drug CGMPs with which single-entity and co-packaged combination product manufacturers must demonstrate compliance when using the device QS regulation-based streamlined approach established under 21 CFR 4.4(b)(2), including considerations specific to applying these requirements to combination products. This discussion is not meant to be a comprehensive analysis, but rather to help manufacturers—particularly device manufacturers, who may be less familiar with drug CGMPs—understand the purpose and basic elements of the provisions of the drug CGMPs specified in 21 CFR 4.4(b)(2), as well as to direct such manufacturers to additional guidance.

명시된 의약품 CGMP 조항에는 의약품 원료·부품, 의약품 용기와 마개, 의약품 구성품, 복합제품 전체 가운데 무엇이든 배치나 로트에 대한 시험과 그 밖의 확인 절차 요건이 포함된다. 복합제품 제조업자는 생산의 모든 단계에서 "배치" 또는 "로트"를 정의하는 절차를 수립하고, 입고 물질, 공정 중 물질, 완제품에 쓰는 모든 배치·로트 번호 체계를 기술하여야 한다. 이 절차를 통해 제조업자는 구성품, 원료·부품, 공정 중 물질의 특정 배치나 로트를 그것이 사용된 복합제품의 특정 배치나 로트와 연결할 수 있다. 이 절차는 검체 채취와 시험, 포장, 표시 활동의 추적성을 가능하게 하며, 불만과 이상사례 등의 문제를 평가하고 대응할 때 중요할 수 있다.

The specified provisions of the drug CGMPs include requirements for testing and other verification procedures for batches or lots, whether of drug components, drug containers and closures, drug constituent parts, or the whole combination product. Combination product manufacturers should establish procedures defining a “batch” or “lot” in all phases of production and describe all batch and lot numbering systems used for incoming material, in-process material, and finished products. These procedures allow manufacturers to connect specific batches or lots of constituent parts, components, and in-process material to the specific batches or lots of the combination product for which they are used. These procedures enable traceability of sampling and testing, packaging, and labeling activities, and can be important when assessing and responding to issues including complaints and adverse events.

제조·관리 기본 기록(master production and control records)은 이러한 추적성이 가능하도록 설계하여야 한다. 배치·로트의 정의, 관리, 추적에 대한 설명은 실태조사 때 검토할 수 있도록 갖추어 두어야 한다.

Master production and control records should be designed to enable this traceability. An explanation of batch and lot definitions, controls, and tracking should be available for review on inspection.

완제의약품 원료·부품, 용기, 마개는 21 CFR 211.84에 따라 시험하여야 한다. 의약품 원료·부품(drug component)이란 완제의약품 제조에 쓰려는 모든 성분을 말하며, 완제의약품에 나타나지 않을 수 있는 성분도 포함한다.⁷⁶ 용기마개 시스템은 완제의약품을 함께 담고 보호하는 포장 구성요소 전체를 말한다. 여기에는 1차 포장 구성요소가 포함되며, 2차 포장 구성요소도 완제의약품을 추가로 보호하려는 것이라면 포함된다.⁷⁷ 포장 구성요소의 예로는 앰플, 바이알, 스크루 캡, 고무마개, 고무마개 오버실이 있다. III.C.3항에서 설명한 대로, 용기마개 시스템과 그 구성요소는 의료기기로도 규제될 수 있다.

Drug product components, containers, and closures must be tested in accordance with 21 CFR 211.84. A drug component is any ingredient intended for use in the manufacture of a drug product, including those that may not appear in the drug product.⁷⁶ A container closure system is the sum of packaging components that together contain and protect the drug product. This includes primary packaging components and also secondary packaging components if the latter are intended to provide additional protection to the drug product.⁷⁷ Examples of packaging components are ampules, vials, screw caps, stoppers, and stopper overseals. As discussed in section III.C.3, container closure systems and elements of container closure systems may also be regulated as devices.

복합제품 제조업자는 의료기기 구성품이 의약품 용기나 마개 또는 그 일부이기도 한 경우가 아니라면, 의료기기 구성품이나 의료기기 구성품 제조에 쓰는 재료에 대해 이 조항의 준수를 입증할 필요가 없다. 예를 들어 21 CFR 4.4(b)(2)에 따라 수립한 CGMP 운영 시스템(의료기기 QS 규정 기반 간소화 접근법)에서, 재료가 의약품 용기나 마개의 일부가 아닌 의료기기 구성품(예: 동시 포장된 의료기기)의 제조에만 쓰인다면, 제조업자는 그 의료기기 구성품에 대한 그러한 재료의 적절한 관리를 보여 주기 위해 part 820의 해당 조항(21 CFR 820.30, 820.50, 820.80, 820.86 포함) 준수만 입증하면 된다.

Combination product manufacturers do not need to demonstrate compliance with this provision for device constituent parts or materials used in the manufacture of a device constituent part, unless the device constituent part is also the drug container or closure or a part thereof. For example, for a CGMP operating system established in accordance with 21 CFR 4.4(b)(2) (device QS regulation-based streamlined approach), if materials are used solely for manufacture of a device constituent part that is not part of the drug container or closure (e.g., a co-packaged device), the manufacturer need only demonstrate compliance with applicable provisions of part 820 to show appropriate control of such materials for that device constituent part (including 21 CFR 820.30, 820.50, 820.80, and 820.86).

21 CFR 211.84는 완제의약품 원료·부품, 용기, 마개의 검체를 채취하고 시험·검사하여 적합 또는 부적합 판정하는 방법을 자세히 정한다. 21 CFR 211.84는 그러한 시험 대신, 일정한 확인시험을 실시하고 제조업자가 적절한 주기로 시험 결과를 적절히 밸리데이션하여 공급업체 분석의 신뢰성을 확립한다는 조건으로, 공급업체의 시험성적서에 어느 정도 의존하는 것을 허용한다. 이 의무는 21 CFR 820.80에서 명시적으로 정한 인수 활동 요건을 보강하고 구체화한다. 따라서 시설에 이미 21 CFR 820.80에 기반한 인수 절차가 있다면, 21 CFR 211.84에 맞는 조치를 넣도록 기존 절차를 필요에 따라 보완하여 21 CFR 211.84 요건을 준수하게 하는 것이 적절하다.

21 CFR 211.84 details how to sample, test, examine, and accept or reject drug product components, containers, and closures. In lieu of such testing, 21 CFR 211.84 allows for some reliance on a supplier’s report of analysis, provided that certain identity testing is conducted and that the reliability of the supplier’s analysis is established by the manufacturer through appropriate validation of the testing results at appropriate intervals. These duties augment and elaborate upon acceptance activity requirements expressly established under 21 CFR 820.80. Accordingly, if a facility already has 21 CFR 820.80-based acceptance procedures, it would be appropriate to provide for compliance with 21 CFR 211.84 requirements by augmenting these existing procedures as needed to incorporate 21 CFR 211.84 compliant measures.

의약품 원료·부품, 용기, 마개의 각 로트는 적절하게 검체 채취, 시험 또는 검사를 거쳐 품질관리 부서가 사용을 승인할 때까지 사용하지 않고 보류하여야 한다.⁷⁸ 각 로트에서 채취한 검체는 로트 전체를 대표하여야 한다.⁷⁹ 이 대표 검체는 21 CFR 211.84에 명시된 절차에 따라 채취하고 시험 또는 검사하여야 한다. 이 절차는 특히 검체를 채취하는 원료·부품이나 다른 물질의 오염을 방지하는 적절한 검체 채취 기법을 요구한다.⁸⁰ 또한 검체를 채취할 용기 수와 각 용기에서 채취할 양은 적절한 기준(예: 원료·부품의 변동성, 신뢰수준, 원하는 정밀도, 공급업체의 과거 품질 이력, 분석에 필요한 양)에 근거하여야 한다.^{81, 82}

Each lot of drug components, containers, and closures must be withheld from use until it has been sampled, tested, or examined, as appropriate, and released for use by the quality control unit.⁷⁸ The samples collected for each lot must be representative of the entire lot.⁷⁹ These representative samples must be collected and tested or examined in accordance with the procedures specified in 21 CFR 211.84. These procedures require, among other things, appropriate sampling technique to prevent contamination of the sampled component or of other materials.⁸⁰ In addition, the number of containers to sample and the amount of material to be taken from each container must be based on appropriate criteria (e.g., component variability, confidence levels, degree of precision desired, past quality history of the supplier, and the quantity needed for analysis).^{81, 82}

복합제품의 의약품 구성품에 대한 실제 수율과 이론 수율 대비 백분율은 21 CFR 211.103에 기술된 대로 산출하여야 한다. 수율이 지나치게 높거나 낮으면 설비 고장을 포함하여 제품 품질에 영향을 줄 수 있는 생산공정 문제가 있음을 시사할 수 있으며, 이러한 문제는 검체 기반 출하 시험만으로는 발견되지 않거나 신속하게 발견되지 않을 수 있다. 이론 수율에서 확립·문서화된 허용 변동 범위를 벗어나는 실제 수율 차이는 조사하여야 한다.

Actual yields and percentages of theoretical yield for the drug constituent part(s) of a combination product must be determined as described in 21 CFR 211.103. Excess or low yields may suggest problems in the production process, including equipment failure, that may affect product quality and that may not be discovered, or not be discovered as quickly, using sample-based release testing alone. Actual yield discrepancies outside of established and documented allowable variation from theoretical yield should be investigated.

21 CFR 211.103에 따른 수율 계산 요건은 복합제품의 의약품 구성품에 적용된다. 복합제품 제조 중 사용되고 손실된 의료기기 구성품과 원료·부품의 수에 관한 데이터는 21 CFR 211.100 또는 21 CFR 820.70에 따라 제조공정을 적절히 관리하는 데 필요할 수 있지만, 의료기기 구성품에는 21 CFR 211.103에 따른 수율 계산이 요구되지 않는다. 그러나 복합제품 제조 중 의료기기 구성품의 문제는 의약품 수율에 영향을 주어 추가 조사로 이어질 수 있다. 예를 들어 주사기 바늘의 부적합으로 불합격 처리된 프리필드 시린지는 그 배치/로트에서 그만큼의 의약품 손실로 이어질 수 있다. 모든 손실은 의약품 구성품 수율 계산의 일부로 반영되며, 그 손실 원인을 조사하여 이러한 의료기기 부적합을 일으키는 제조 문제를 찾아내야 한다.

Yield calculation requirements under 21 CFR 211.103 apply to the drug constituent parts of combination products. Data on the number of device constituent parts and components used and lost during the manufacture of a combination product may be necessary to ensure appropriate control of the manufacturing process in accordance with 21 CFR 211.100 or 21 CFR 820.70, but yield calculation in accordance with 21 CFR 211.103 is not required for device constituent parts. However, problems with the device constituent part during combination product manufacturing may affect drug yield and result in further investigation. For example, prefilled syringes that are rejected due to nonconformity of the syringe needle may result in corresponding loss of drug from the batch/lot. Any loss would be captured as part of the yield calculations for the drug constituent part, and investigation of the cause of that loss should identify the manufacturing problem that is leading to these device nonconformities.

수율은 의약품 구성품과 복합제품 전체에 대해 제조, 가공, 포장, 보관의 각 해당 단계가 끝날 때 산출하여야 한다.⁸³ 따라서 수율 계산은 복합제품에 넣기 전 의약품의 조제 중, 복합제품에 넣는 중(예: 충전 또는 코팅), 그리고 경우에 따라 포장 공정 중을 포함하여 원료·부품, 공정 중 물질 또는 제품의 손실이 생길 수 있는 각 단계에서 하여야 한다. 이 계산은 한 사람이 수행하고 두 번째 사람이 독립적으로 확인하여야 하며, 21 CFR 211.68에 따라 자동화 설비로 수율을 계산하는 경우에는 한 사람이 독립적으로 확인하여야 한다.⁸⁴

Yield determinations must be made at the conclusion of each appropriate phase of manufacturing, processing, packaging, and holding for the drug constituent part(s) and for the combination product as a whole.⁸³ Accordingly, calculation of yield should be determined at each phase at which component, in-process material, or product loss may occur, including during the formulation of the drug prior to incorporation into the combination product, during incorporation into the combination product (e.g., filling or coating), and, possibly, during the packaging process. These calculations must be performed by one person and independently verified by a second person, unless the yield is calculated by automated equipment in accordance with section 21 CFR 211.68, in which case it must be independently verified by one person.⁸⁴

수행한 제조공정의 각 해당 단계마다, 그 단계의 수율 계산에 쓴 공식과 생성된 데이터를 문서화하여야 한다. 의료기기 QS 규정 기반 시스템으로 운영하는 제조업자는 수율 계산 문서를 기존 part 820 문서에 포함할 수 있다(예: 의료기기 이력 기록(21 CFR 820.184)의 일부로). 이 기록에는 의약품 구성품이 가공되어 복합제품의 다른 구성품과 결합되는 과정을 포함하여, 의약품 구성품의 실제 수율, 이론 수율 대비 백분율, 그리고 그 범위를 벗어나면 조사가 필요한 이론 수율 대비 최대·최소 백분율이 포함되어야 한다.

For each appropriate phase of the manufacturing process performed, the formula used and the data generated for the yield calculation for the phase should be documented. For manufacturers operating under a device QS regulation-based system, documentation of yield calculations may be incorporated into existing part 820 documentation (for example, as part of the device history record, 21 CFR 820.184). These records should include actual yields, percentages of theoretical yields, and the maximum and minimum percentages of theoretical yield beyond which investigation is required for the drug constituent part, including as it is processed and combined with the other constituent part(s) of the combination product.

제3자가 복합제품용 의약품을 제조한다면, 그 제조업자는 자신이 수행하는 의약품 제조공정의 해당 단계에서 수율 계산 요건을 준수할 책임이 있지만, 21 CFR 820.50에 따른 자사 제품의 구매 관리의 일부로 공급업체가 이 요건을 충족하도록 할 책임은 복합제품 제조업자에게 있다.

If a third party is manufacturing the drug for the combination product, that manufacturer is responsible for complying with the calculation of yield requirement at the appropriate phases of the drug manufacturing process it performs, but the combination product manufacturer is responsible for ensuring that the supplier satisfies these requirements, as a part of the combination product manufacturer’s purchasing controls for its product in accordance with 21 CFR 820.50.

OTC 복합제품의 제조업자는 21 CFR 211.132의 요건을 준수하여야 한다. 요구되는 관리에는 변조 방지 포장과, 제품 포장의 이러한 보호 기능을 소비자에게 알리는 표시기재가 포함된다. 이러한 관리는 OTC 복합제품 포장의 보안을 높이고 OTC 복합제품의 안전성과 유효성을 보장하는 데 중요하다.

Manufacturers of OTC combination products must comply with the requirements of 21 CFR 211.132. The required controls include tamper-evident packaging and labeling alerting customers to these protective features of the product’s packaging. These controls are important to help improve the security of OTC combination product packaging and help ensure the safety and effectiveness of OTC combination products.

단일 개체 복합제품의 경우, 변조 방지 포장 요건은 복합제품 전체의 포장에 적용된다. 동시 포장 복합제품의 경우, 그 복합제품에 적용되는 포장 및 표시기재 요건상 달리 허용되는 한, 더 큰 동시 포장 안에서 의약품 구성품을 적절히 포장하여 이 요건을 충족할 수 있다.

For single-entity combination products, tamper-evident packaging requirements apply to the packaging for the combination product as a whole. For co-packaged combination products, these requirements can be met through appropriate packaging of the drug constituent part(s) within the larger co-package so long as such an approach is otherwise permissible under the packaging and labeling requirements applicable to that combination product.

일부 복합제품은 OTC 변조 방지 포장 요건⁸⁵(예: 칫솔과 동시 포장된 치약)이나 포장에 변조 방지 기능 문구를 표시할 요건⁸⁶(예: 에어로졸 식염수 비강 분무제)에서 면제될 수 있다.

Certain combination products may be exempt from OTC tamper-evident packaging requirements⁸⁵ (e.g., toothpaste co-packaged with a toothbrush) or from bearing a statement of tamper-evident features on the package⁸⁶ (e.g., aerosol saline nasal spray).

OTC 복합제품의 변조 방지 포장 및 표시기재 요건 면제는 21 CFR 211.132(d)에 따라 요청할 수 있다. 제조업자가 21 CFR 211.132의 요건을 준수하기 위해 승인된 OTC 제품의 포장과 표시기재를 변경한다면, 그 제품을 유통하기 전에 그 복합제품의 주관 센터에 통보하여야 한다.⁸⁷

An exemption from tamper-evident packaging and labeling requirements for an OTC combination product may be requested in accordance with 21 CFR 211.132(d). If the manufacturer makes changes to packaging and labeling of an approved OTC product to comply with the requirements of 21 CFR 211.132, it must notify the lead center for the combination product before distributing it.⁸⁷

21 CFR 211.137은 제품 표시기재에 사용기한을 기재하도록 요구함으로써, 완제의약품(복합제품의 경우 의약품 구성품)이 사용 시점에 확인, 함량, 품질, 순도에 관한 해당 기준을 충족하도록 돕는다. 이 기한은 표시기재에 기재된 보관 조건을 고려하고, 21 CFR 211.166에 기술된 적절한 안정성 시험(IV.B.6항 참조)에 근거하여야 한다.⁸⁸ 사용기한 설정에는 그 밖의 해당 저장 수명 고려사항(예: 무균으로 공급하는 제품이라면, 포장재가 완전성을 유지하여 무균 차단벽을 지킬 수 있다고 보장되는 기간)도 반영하여야 한다. 경우에 따라 현행 규정이 이 요건을 면제하므로 의약품 구성품에 사용기한이 없을 수 있다.⁸⁹ 마찬가지로 일부 의료기기 구성품에는 사용기한이 없을 수 있다.

21 CFR 211.137 helps ensure that drug products (drug constituent parts in the case of combination products) meet applicable standards of identity, strength, quality, and purity at the time of use, by requiring that the product labeling bear an expiration date. This date must take into account any storage conditions stated in the labeling and be based on appropriate stability testing as described in 21 CFR 211.166 (See section IV.B.6).⁸⁸ The expiration dating also should take into account any other applicable shelf-life considerations (e.g., for a product that is to be provided sterile, the length of time that its packaging material can be ensured to retain its integrity and, thereby, maintain a sterile barrier). In some cases, the drug constituent part might not have an expiration date because current regulations exempt it from this requirement.⁸⁹ Similarly, some device constituent parts may not have expiration dates.

사용기한 설정이 요구되는 경우, 복합제품의 구성품마다 개별 사용기한을 둘 수도 있고, 복합제품 전체에 하나의 사용기한을 두는 것이 적절할 수도 있다. 일반적으로 동시 포장 복합제품의 구성품을 독립적으로 사용할 수 있는 경우, 사용기한은 구성품마다 따로 다루어야 한다. 동시 포장 복합제품에 사용기한을 하나만 기재한다면, 그 기한은 구성품 가운데 가장 이른 사용기한/가장 짧은 저장 수명이어야 한다. 복합제품의 사용기한은 그 구성품을 단독으로 판매할 때의 사용기한이나 저장 수명보다 짧을 수 있다. 사용기한이 더 짧아지는 이유로는 결합 시 구성품 사이의 상호작용, 추가 제조 단계의 영향, 또는 구성품의 결합에서 생기는 그 밖의 차이가 있을 수 있다.

When expiration dating is required, the constituent parts of combination products may have individual expiration dates or an expiration date for the entire combination product may be appropriate. Generally, when constituent parts of a co-packaged combination product can be used independently, expiration dating should be addressed separately for each constituent part. If a single expiration date is listed for a co-packaged combination product, this date should be the earliest expiration date/shortest shelf-life for any constituent part. The expiration date for a combination product may be shorter than the expiration date or shelf life for its constituent part(s) if marketed independently. Reasons for a shorter expiration period could include interactions between the constituent parts when combined, the effects of additional manufacturing steps, or other differences arising from the combination of the constituent parts.

시험과 출하 승인은 완제의약품 제조와 품질관리에서 매우 중요하다. 21 CFR 211.165는 출하 전에 완제의약품의 각 배치에 대해 최종 규격(각 유효성분의 확인과 함량 포함)에 적합한지를 적절한 시험실 시험으로 판정하도록 요구한다. 21 CFR 211.165는 또한 유해 미생물이 없어야 하는 완제의약품의 각 배치에 대해 필요에 따라 적절한 시험실 시험을 요구한다. 또한 검체 채취 및 시험 계획은 문서화된 절차로 기술하여야 한다.⁹⁰

Testing and release for distribution are critical in drug product manufacture and quality control. 21 CFR 211.165 requires that an appropriate laboratory determination of satisfactory conformance to final specifications (including the identity and strength of each active ingredient) is made for each batch of drug product prior to release. 21 CFR 211.165 also requires appropriate laboratory testing, as necessary, of each batch of a drug product required to be free of objectionable microorganisms. In addition, sampling and testing plans must be described by written procedures.⁹⁰

따라서 제조업자는 복합제품의 각 배치를 시험하여 의약품 구성품의 문서화된 최종 규격에 적합한지 판정하여야 한다.⁹¹ 단일 개체 복합제품은 복합제품의 모든 배치에 대해, 동시 포장 복합제품은 의약품 구성품의 모든 배치에 대해 시험실 시험을 실시하여야 한다.⁹² 이 시험은 모든 배치가 승인과 출하에 적절한 규격을 충족하도록 보장한다.⁹³ 수행한 모든 시험과 적용한 허용기준의 상세 목록을 유지하고 실태조사 때 볼 수 있게 하여야 한다.⁹⁴

Accordingly, manufacturers must test each batch of their combination product to determine satisfactory conformance to final written specifications for the drug constituent part.⁹¹ For single-entity combination products, laboratory testing must be performed on every batch of the combination product; for co-packaged combination products, laboratory testing must be performed on every batch of the drug constituent part(s).⁹² This testing ensures that all batches meet appropriate specifications for their approval and release.⁹³ A detailed listing of all the tests performed and the acceptance criteria used should be maintained and be available for inspection.⁹⁴

경우에 따라 단일 개체 복합제품에서, 제조업자는 의약품 구성품이 최종 규격을 충족하는지 판정하는 시험에 완제 복합제품 배치의 실제 단위 대신, 완제 복합제품은 아니지만 (시험하는 특성과 속성 면에서 완제 복합제품을 대표하는) 검체를 쓰고자 할 수 있다. FDA는 제조업자가 적절한 경우 가교시험과 그 밖의 정량적 수단을 통해, 검체와 완제 복합제품 사이의 제조공정 차이가 의약품 구성품에 영향을 주지 않음을 입증할 수 있다면 그러한 접근법에 이의를 제기하지 않을 것이다. 그러한 접근법은 적절한 타당성 근거와 데이터로 뒷받침하고, 주관 센터와, 필요하면 OCP와도 협의하여야 한다.

In some cases, for single-entity combination products, in lieu of using actual units from a finished combination product batch for testing to determine whether the drug constituent part meets final specifications, manufacturers may wish to use samples that are not finished combination products (but that are representative of the finished combination product with respect to the characteristics and attributes being tested). The Agency does not intend to object to such an approach where the manufacturer can establish, including where appropriate through bridging studies and other quantitative means, that any differences in the manufacturing process for the samples and the finished combination product do not affect the drug constituent part. Such approaches should be supported by appropriate justification and data and discussed with the lead Center, and OCP as needed.

한 시설이 다른 시설이나 제조업자에게 공급하여 동시 포장 복합제품에 넣을 구성품으로 완제의약품을 제조한다면, 완제의약품 제조 시설은 21 CFR 211.165에 따라 의약품 구성품을 출하하기 전에 적절하고 충분한 시험실 시험을 실시하여야 한다. 의료기기 구성품을 포함하는 복합제품의 경우, 복합제품 제조업자는 21 CFR 820.50에 따른 구매 관리를 통해 의약품 구성품이 시험실 시험 요건을 포함한 규정된 요구사항에 적합하도록 할 책임이 있다. 완제 동시 포장 복합제품의 나머지 제조 과정 전반에 걸쳐서도, 의약품 구성품이 계속 최종 규격에 적합하도록 적절한 시험 또는 검사(육안 검사 등)를 실시하여야 한다.

If one facility is manufacturing a drug product as a constituent part to be supplied to another facility or manufacturer for inclusion in a co-packaged combination product, appropriate and adequate laboratory testing should be conducted by the drug product manufacturing facility prior to release of the drug constituent part(s) for distribution in accordance with 21 CFR 211.165. For combination products that include a device constituent part, the combination product manufacturer is responsible for ensuring through purchasing controls in accordance with 21 CFR 820.50 that the drug constituent part conforms to specified requirements, including laboratory testing requirements. Appropriate testing or examination (such as visual inspection) should also be conducted throughout the remaining manufacture of the finished co-packaged combination product to ensure that the drug constituent part(s) continues to conform to its final specifications.

21 CFR 211.166은 완제의약품의 안정성 특성을 평가하도록 설계된 시험 프로그램을 요구한다. 나아가 21 CFR 211.166은 검체 크기, 시험용으로 보관하는 검체의 보관 조건, 그리고 시험 방법과 빈도에 관한 그 밖의 요소를 포함하여 시험 프로그램의 필수 요소를 정한다.⁹⁵

21 CFR 211.166 requires a testing program designed to assess the stability characteristics of drug products. Furthermore, 21 CFR 211.166 sets forth required elements of the testing program, including elements concerning sample size, storage conditions for samples retained for testing, and other elements related to testing methodology and frequency.⁹⁵

안정성 시험은 적절한 보관 조건과 사용기한을 정하기 위해 수행한다(IV.B.4항 참조). 여러 고려사항 가운데 특히, 이 시험은 의료기기 구성품(또는 의료기기 구성품의 부품)일 수 있는 판매용 용기마개 시스템에 보관함에 따라 의약품의 안정성에 미치는 영향을 평가할 수 있어야 한다.⁹⁶ 단일 개체 복합제품의 경우, 시험은 완제 복합제품에 들어간 상태의 의약품 구성품에 대해 수행하여야 한다.⁹⁷

Stability testing is performed to determine appropriate storage conditions and expiration dates (see section IV.B.4). Among other considerations, this testing must enable evaluation of any effects on the stability of the drug due to storage in its marketed container closure system, which may be a device constituent part (or component of a device constituent part).⁹⁶ For a single-entity combination product, testing must be performed on the drug constituent part as incorporated into the finished combination product.⁹⁷

FDA는 접근법의 타당성이 충분히 입증되고, 해당하는 경우 FDA의 심사를 받았다면 안정성 시험에 브라케팅법과 매트릭스법을 쓰는 데 이의를 제기하지 않을 것이다.⁹⁸ FDA는 또한 충분한 타당성 근거가 있고 해당하는 경우 FDA의 심사를 받았다면, 새 제품 개발 중 이미 판매 중인 복합제품의 안정성 데이터를 활용하는 데에도 이의를 제기하지 않을 것이다. 특히 새 복합제품의 사용기한을 정할 목적이라면, 새 제품이 의약품 구성품의 안정성에 영향을 주지 않는 기존 판매 복합제품의 수정(예: 풍선 부품은 그대로 두고 약물 코팅 풍선의 카테터 길이만 바꾸는 경우)이고 그 밖에 사용기한에 중요하지 않다면, 그러한 활용이 허용될 수 있다.⁹⁹

The Agency does not intend to object to the use of bracketing and matrix approaches for stability studies where the approach has been adequately justified and, where applicable, reviewed by FDA.⁹⁸ The Agency also does not intend to object to leveraging stability data for an already marketed combination product during new product development, with adequate justification and, where applicable, review by FDA. In particular, for purposes of establishing an expiration date for a new combination product, such leveraging may be acceptable if the new product represents a modification to the existing marketed combination product that would not impact the stability of the drug constituent part (for example, a change to the catheter length for a drug-coated balloon, where the balloon component remains unchanged) and is not otherwise material to the expiration date.⁹⁹

새 제품에 의약품의 안정성에 영향을 줄 위험이 낮은 작은 차이만 있다면(예: 앞서 사용기한을 정할 때 쓴 풍선 크기 매트릭스 안에 브라케팅되는 다른 크기의 약물 코팅 풍선으로서, 코팅 도포 공정 등 안정성과 관련된 다른 변경이 없는 경우)¹⁰⁰, FDA는 적절한 경우 다음에 이의를 제기하지 않을 것이다. i) 새 제품의 안정성 데이터 요구를 줄이기 위해(예: 단기 가속 데이터만 생성) 기존 제품(또는 제품군)에 대해 이전에 생성한 안정성 데이터를 쓰는 것, 또는 ii) 기존 제품이나 제품군의 안정성 데이터 경향과 안정성 이력이 이 목적에 충분히 견고하다는 조건으로, 그 제품을 기존 판매 제품의 지속적 안정성 프로그램에 편입하는 것.

If a new product has minor differences that present a low risk of affecting the stability of the drug (for example, a different size of a drug-coated balloon that is bracketed within the balloon size matrix previously used to establish the expiration date, and without other changes relevant to stability, for example, in the coating application process),¹⁰⁰ the Agency does not intend to object, in appropriate cases, to: i) the use of previously generated stability data for the existing product (or family of products) to support reduced stability data requirements for the new product (for example, generation of only short-term accelerated data) or ii) to incorporating the product into the ongoing stability program for the existing marketed product(s), provided that stability data trends and stability history for the existing product or product family are sufficiently robust for this purpose.

신청자는 그러한 접근법에 관해 자사 제품의 주관 센터에, 필요하면 OCP에도 문의하여야 한다.¹⁰¹

Applicants should contact the lead center for their product, or OCP as needed, regarding such approaches.¹⁰¹

복합제품의 어느 구성품이든 변경되면 새 안정성 시험이 필요한지 평가하여야 한다. 예를 들어 의약품을 담거나 의약품으로 코팅된 의료기기 구성품의 크기나 모양에 따른 변경을 포함한 제조공정 변경, 또는 그러한 의료기기 구성품의 구성 재질 변경은 의약품 안정성에 영향을 줄 수 있다.

The need for new stability studies should be evaluated when there are changes to any constituent part of a combination product. For example, changes to the manufacturing process, including changes based on the size or shape of the device constituent part that holds the drug or that is coated with the drug, or changes in material of construction of such a device constituent part, may impact drug stability.

안정성 프로그램을 수립하고 관리할 책임은 제조업자에게 있다. 복합제품 제조업자가 동시 포장 복합제품에 넣으려고 다른 제조업자에게서 완제의약품을 구매한다면, 복합제품 제조업자는 완제의약품 제조업자의 안정성 시험이 적절한지 확인하는 구매 관리를 실행하거나 추가 안정성 시험을 수행하는 등(21 CFR 820.50 참조) 적절한 방법으로, 동시 포장 제품으로 판매되는 상태의 완제의약품 안정성을 보장할 책임이 있다. 그러한 감독에 관한 문서는 CGMP 기록에 포함하여야 한다.

Manufacturers are responsible for establishing and managing the stability program. If a combination product manufacturer purchases a drug product from another manufacturer for inclusion in its co-packaged combination product, the combination product manufacturer is responsible for ensuring the stability of the drug product as marketed in the co-packaged product through appropriate mechanisms, such as by implementing purchasing controls to ensure the adequacy of the drug product manufacturer's stability testing or by conducting additional stability testing (see 21 CFR 820.50). Documentation of such oversight should be included in the CGMP records.

동시 포장 복합제품의 의약품 구성품에 사용기한이 있다면, 복합제품 제조업자는 동시 포장 제품에 수행하는 추가 제조 작업이 그 용기마개 시스템을 포함하여 구성품에 영향을 주지 않을 것으로 예상됨을 문서화할 수 있는 경우, 새 안정성 시험을 수행하는 대신 그 표시된 사용기한에 의존할 수 있다.

If a drug constituent part of a co-packaged combination product has an expiration date, the combination product manufacturer may be able to rely on that labeled expiration date in lieu of conducting new stability studies, if it can be documented that any additional manufacturing operations conducted on the co-packaged product would not be expected to impact the constituent part, including its container-closure system.

21 CFR 211.167은 특정한 특성을 가진 완제의약품에 적용되는 배치 시험 요건을 정한다. 구체적으로 21 CFR 211.167(a)는 무균 및/또는 무발열성을 표방하는 완제의약품에 대해 그 요건에 적합한지 판정하는 적절한 시험실 시험을 요구하고, 21 CFR 211.167(b)는 안연고에 대해 이물과 거칠거나 연마성 있는 물질의 존재에 관한 규격에 적합한지 판정하는 적절한 시험을 요구하며, 21 CFR 211.167(c)는 방출 조절 제형에 대해 각 유효성분의 방출 속도 규격에 적합한지 판정하는 적절한 시험실 시험을 요구한다.

21 CFR 211.167 establishes requirements for batch testing applicable to drug products having particular characteristics. Specifically, 21 CFR 211.167(a) requires appropriate laboratory testing of drug products purporting to be sterile and/or pyrogen-free to determine conformance with such requirements; 21 CFR 211.167(b) requires appropriate testing of ophthalmic ointments to determine conformance to specifications regarding the presence of foreign particles and harsh or abrasive substances; and 21 CFR 211.167(c) requires appropriate laboratory testing of controlled-release dosage forms to determine conformance to the specifications for the rate of release of each active ingredient.

21 CFR 211.167에 명시된 특수 시험 요건은 복합제품이나 그 의약품 구성품이 위에서 설명한 세 범주 가운데 하나 이상에 해당하는 경우에만 복합제품에 적용된다. 제품에 따라 의약품 구성품 또는 복합제품 전체에 특수 시험이 요구될 수 있다.

A special testing requirement specified in 21 CFR 211.167 applies to a combination product only if the combination product or a drug constituent part of it falls into one or more of the three categories described above. Special testing may be required for the drug constituent part, or the combination product as a whole, depending on the product.

21 CFR 211.167(a)와 관련하여, 단일 개체 복합제품(프리필드 시린지 등)에서는 유통될 때 복합제품이 무균이고 무발열성이도록 의약품 구성품과 완제 복합제품 모두에 배치 시험 요건이 적용된다. 이와 달리 백신 바이알이 빈 주사기와 동시 포장되었다면, 21 CFR 211.167(a)의 요건은 백신 바이알에만 적용된다.¹⁰² 안연고를 포함하는 단일 개체 복합제품과 동시 포장 복합제품의 21 CFR 211.167(b) 준수에도 비슷한 분석이 적용된다.

With respect to 21 CFR 211.167(a), batch testing requirements would apply both to the drug constituent part and to the finished combination product for a single-entity combination product (such as a prefilled syringe) to ensure the combination product is sterile and pyrogen-free when distributed. In contrast, if a vial of a vaccine were co-packaged with an empty syringe, the requirements in 21 CFR 211.167(a) would apply only to the vial of vaccine.¹⁰² A similar analysis would apply for compliance with 21 CFR 211.167(b) for a single-entity versus a co-packaged combination product that includes an ophthalmic ointment.

발열성물질 및 엔도톡신 시험을 수행할 목적으로, 경우에 따라 완제 복합제품이 아닌 완제의약품을 기준으로 "배치"를 정의하는 것이 허용될 수 있다. 예를 들어 의약품 구성품이 들어간 복합제품의 하위 부품을 배치로 정의하는 것이 허용될 수 있다. 그러나 그러한 접근법이 가능한지는 발열성물질과 엔도톡신을 줄이거나 제한하는 적절한 상류 관리, 구성품의 화학적 또는 재료 매개 발열성, 그리고 배치를 정의하는 단계 이후의 제조 작업으로 복합제품에 발열성물질과 엔도톡신이 유입될 위험 등 여러 요인에 달려 있다. 예컨대 어떤 제품은 공정 중 제조 단계에서 재료의 엔도톡신을 시험할 수 있어, 단일 개체 복합제품에서 엔도톡신을 시험할 필요가 없을 수 있다.

For purposes of conducting pyrogen and endotoxin testing, it may be permissible in some circumstances to define a “batch” based on the finished drug product rather than the finished combination product. For example, it may be acceptable to define a batch as a subcomponent of the combination product that incorporates the drug constituent part. However, the viability of such an approach would depend on many factors including: appropriate upstream controls to reduce/limit pyrogens and endotoxins; the chemical or materials-mediated pyrogenicity of the constituent parts, and the risks of pyrogen and endotoxin introduction to the combination product by manufacturing operations that occur after the step at which the batch is defined. For instance, for some products, it may be possible to test material for endotoxin during an in-process manufacturing step and there may be no need to test for endotoxins in the single entity combination product.

21 CFR 211.167(c)는 유효성분의 방출 속도를 확인하기 위해, 동시 포장 복합제품의 방출 조절 의약품 구성품과 방출 조절 단일 개체 복합제품 모두에 적용된다. 예를 들어 경피 약물 패치나 약물 방출 디스크 또는 스텐트는 21 CFR 211.167(c)를 적용받는다.

21 CFR 211.167(c) would apply both to a controlled-release drug constituent part of a co-packaged combination product and also to a controlled release single-entity combination product, to confirm rate of release of the active ingredient. For example, a transdermal drug patch or drug-eluting disc or stent would be subject to 21 CFR 211.167(c).

의약품과 의료기기의 경우와 마찬가지로, 적절한 데이터로 뒷받침된다면 일부 복합제품에는 파라메트릭 출하가 허용될 수 있다. 그러한 접근법은 실행 전에 주관 센터와, 필요하면 OCP와 협의하고 시판 전 제출자료에 포함하여야 한다.¹⁰³

As with drugs and devices, parametric release may be acceptable for some combination products when supported by appropriate data. Such approaches should be discussed with the lead Center, or OCP as needed, prior to implementation and included in premarket submissions.¹⁰³

의약품과 생물의약품의 경우와 마찬가지로, 유통 중인 복합제품의 안전성과 유효성을 보장하는 데 보존 검체가 필요하다. 보존 검체는 예를 들어 특정 제품 불만에 대응하고, 안정성 우려를 평가하고, 이상사례의 원인을 평가하는 데 쓰인다. 복합제품의 의약품 구성품에 대해 21 CFR 211.170의 보존 검체 요건을 충족하여야 한다.

Reserve samples are needed to help ensure the safety and effectiveness of combination products in distribution, as they are for drugs and biological products. They are used, for example, to address certain product complaints, evaluate stability concerns, and assess the causes of adverse events. The reserve sampling requirements of 21 CFR 211.170 must be met for the drug constituent parts of combination products.

21 CFR 211.170에 따라, 다음 둘 모두를 대표하는 보존 검체를 보관하여야 한다.

Under 21 CFR 211.170, reserve samples must be kept that are representative of both:

모든 보존 검체는 무균시험과 발열성물질시험을 제외한 모든 필요 시험을 수행하는 데 필요한 양의 2배 이상이어야 한다.¹⁰⁴ 나아가 완제의약품의 보존 검체는 제품 표시기재에 맞는 조건으로 보관하여야 하며, 완제의약품이 판매되는 것과 같은 직접 용기마개 시스템 또는 본질적으로 같은 특성을 가진 용기마개 시스템에 넣어 보관하여야 한다.¹⁰⁵

All reserve samples must consist of at least twice the quantity necessary to perform all required tests, except those for sterility and pyrogenicity.¹⁰⁴ Furthermore, reserve samples of drug products must be retained and stored under conditions consistent with product labeling and stored in the same immediate container-closure system in which the drug product is marketed or in one that has essentially the same characteristics.¹⁰⁵

따라서 단일 개체 복합제품 제조업자와 동시 포장 복합제품 제조업자 모두, 받는 유효성분이 있다면 그것이 자사 시설에 어떤 형태(예: 벌크 원료의약품 또는 공정 중 물질에 들어간 상태)로 들어오든 그 유효성분의 각 로트에 대해 보존 검체를 보관하여야 한다.

Accordingly, single-entity and co-packaged combination product manufacturers alike must keep reserve samples of each lot of the active ingredient, if any, that they receive, in whatever form it arrives at their facility (e.g., as bulk active pharmaceutical ingredient or incorporated into an in-process material).

동시 포장 복합제품의 경우, 완제의약품 보존 검체 보관 요건은 의료기기나 그 일부의 검체를 보관할 필요 없이 의약품 구성품을 직접 용기마개 시스템에 든 상태로 보관하여 충족할 수 있다.¹⁰⁶ 단일 개체 복합제품의 경우, 완제의약품 보존 검체는 유통용으로 포장된 상태에서 완제의약품과 접촉하는 의료기기 구성품 또는 그 부품 안이나 위에 있는 의약품 구성품이어야 한다.

For co-packaged combination products, the requirement to keep reserve samples of drug products can be met by maintaining samples of the drug constituent part in its immediate container-closure system, without the need to retain any samples of the device or portions of it.¹⁰⁶ For single-entity combination products, the drug product reserve samples should be of the drug constituent part in or upon the device constituent part or components thereof that come into contact with the drug product as packaged for distribution.

제조업자는 완제의약품 검체의 변질 여부를 검사하고, 변질의 증거를 조사하며, 그 검사 결과를 기록하고 유지하여야 한다.¹⁰⁷ 완제의약품 보존 검체는 일반적으로 그 완제의약품의 사용기한 후 1년까지 보관하여야 하며, 일부 방사성 제품과 OTC 제품에는 다른 기간이 적용된다.¹⁰⁸ 유효성분 검체는 일반적으로 그 유효성분을 함유한 복합제품의 마지막 로트의 사용기한 후 1년까지 보관하여야 한다.¹⁰⁹ 따라서 제조업자는 벌크 원료의약품의 각 로트에서 채취한 검체를, 그 유효성분 로트를 사용한 복합제품의 마지막 로트의 사용기한 후 1년까지 보관하여야 한다.

Manufacturers must examine drug product samples for deterioration, investigate evidence of deterioration, and record and maintain the results of such examination.¹⁰⁷ Drug product reserve samples generally must be maintained for 1 year after the expiration date for the drug product; different time periods apply to certain radioactive and OTC products.¹⁰⁸ Active ingredient samples generally must be kept for 1 year after the expiration date for the last lot of the combination product containing the active ingredient.¹⁰⁹ Accordingly, manufacturers should retain samples from each lot of bulk drug substance for 1 year after the expiration date of the last lot of the combination product that uses that lot of the active ingredient.

복합제품 제조업자는 API, 의약품/생물의약품 구성품 또는 완제 복합제품의 보존 검체를 복합제품 제조 시설이 아닌 장소에 두기로 할 수 있다. 이러한 경우 복합제품 제조업자는 21 CFR 211.170의 요건이 계속 충족되도록 적절한 관리를 갖추어야 한다. 그러한 관리에는 적절한 보관 조건, 복합제품 제조업자의 검체 접근, 필요할 때 보존 검체를 분석할 수 있는 능력, 각 로트별 충분한 검체 수 유지를 보장하기 위한, 보존 검체 보관 시설과의 합의가 포함될 수 있다.

Combination product manufacturers may choose to have their reserve samples of the API, drug/biologic constituent part, or finished combination product at a location other than the combination product manufacturing facility. In these cases, the combination product manufacturer should have appropriate controls in place to ensure that requirements under 21 CFR 211.170 continue to be met. Such controls could include agreements with the facilities holding the reserve samples to ensure appropriate storage conditions, access to the samples by the combination product manufacturer, ability to analyze the reserve samples, if needed, and maintenance of adequate numbers of samples for each lot.

복합제품의 경우, 일반적으로 유효성분의 각 로트와, 판매되는 직접 용기/마개에 든 의약품 구성품의 각 로트 또는 배치에서 적절한 수의 보존 검체를 보관하면 충분하다. 단일 개체 복합제품의 경우, 의료기기 구성품이 의약품의 용기/마개 또는 그 일부일 수도 있고, 용기/마개가 의료기기 구성품과 별개일 수도 있다. 예를 들어 약물 방출 스텐트나 디스크, 프리필드 시린지라면 일반적으로 복합제품 전체를 보존 검체로 보관하여야 한다. 이와 달리 예를 들어 복합제품이 사용자가 의약품이 든 프리필드 카트리지를 끼워 넣는 주입기 시스템(의료기기 구성품)으로 이루어져 있다면, 일반적으로 프리필드 카트리지만 보존 검체로 보관해도 완제의약품 검체 보관 요건을 충족하기에 충분하다. 다만 보존 검체를 시험할 수 있도록 주입기를 갖추어 두어야 할 수 있다.

For combination products, it is generally sufficient to maintain the appropriate number of reserve samples from each lot of the active ingredient and from each lot or batch of the drug constituent part in the immediate container/closure in which it is marketed. For single-entity combination products, the device constituent part may be the drug’s container/closure or a part of it, or the container/closure may be distinct from the device constituent part. For a drug-eluting stent or disc, or a prefilled syringe, for example, reserve samples should generally be kept of the entire combination product. In contrast, if, for example, the combination product consists of an injector system (device constituent part) into which the user inserts a prefilled cartridge containing the drug, reserve samples of the prefilled cartridge alone would generally suffice to comply with the drug product sample retention requirements. An injector may need to be available, however, to enable testing of reserve samples.

완제 의약품 구성품이나 복합제품(해당하는 쪽)을 대표하지만 그와 똑같지는 않은 보존 검체를 보관하려는 제조업자는 다음을 뒷받침하는 충분한 타당성 근거와 데이터를 포함하여야 한다.

Manufacturers that want to retain and store reserve samples that are representative of, but not identical to, a finished drug constituent part or combination product, as appropriate, should include adequate justification and data to support that:

모든 시험에 대해 완전한 검체를 보관하는 대신, 일부 시험에는 적절히 정의되고 밸리데이션된 대체물을 보관하고 다른 시험에는 복합제품의 완전한 검체를 보관하는 것이 가능할 수 있다. 브라케팅법과 매트릭스법도 허용될 수 있으며, 더 큰 배치의 대표 로트에서 채취한 검체(예: 같은 코팅 복합제품 제품군에서 여러 크기를 포함하도록 넓게 정의한 배치 안에서 크기별로 채취한 대표 검체)를 쓰는 것도 허용될 수 있다.¹¹⁰

It may be possible to keep properly defined and validated surrogates for some testing while retaining complete samples of the combination product for other tests as an alternative to retaining complete samples for all testing. Bracketing and matrixing approaches also may be acceptable, as may use of samples from representative lots of a larger batch (for example, representative samples of each size from within a broadly defined batch that includes multiple sizes from the same family of coated combination products).¹¹⁰

보존 검체 요건을 준수하기 위해 새로운 접근법을 쓰려는 제조업자는 그 접근법을 자사 복합제품의 주관 센터나, 필요하면 OCP와 협의하는 것이 바람직하다.

Manufacturers considering use of novel approaches to comply with reserve sampling requirements are advised to discuss them with the lead center for their combination product, or OCP, as needed.

생물의약품이나 HCT/P를 함유한 복합제품의 제조업자는 part 4에 따라 해당하는 의약품 CGMP와 의료기기 QS 규정 요건을 준수하는 것에 더해, 그 생물의약품이나 HCT/P가 복합제품의 일부가 아닐 경우 적용될 요건도 준수하여야 한다.

In addition to complying with drug CGMP and device QS regulation requirements as applicable in accordance with part 4, a manufacturer of a combination product that contains a biological product or an HCT/P must comply with the requirements that would apply to the biological product or HCT/P if it were not part of a combination product.

PHS법 351항에 따라 규제되는 생물의약품은 정의상 의약품이거나 의료기기이기도 하다는 점을 기억하는 것이 중요하다. 따라서 생물의약품은 복합제품의 구성품인지와 관계없이, part 600~680의 요건에 더해 언제나 의약품 CGMP 또는 의료기기 QS 규정을 적용받는다. part 600~680의 생물의약품 CGMP 요건은 생물의약품 고유의 문제가 충분히 고려되도록 의약품 CGMP와 의료기기 QS 규정을 보완한다. part 600~680의 생물의약품 CGMP 요건은 생물의약품의 상대적 복잡성에서 오는 문제를 비롯하여 생물의약품이 제기하는 특유의 과제를 다룬다. 실제로 생물의약품에서는 제조 절차의 일관성이 제품의 안전성, 순도, 역가를 보장하는 주된 수단이 될 수 있다.

It is important to remember that a biological product regulated under section 351 of the PHS Act is also, by definition, a drug or a device. Accordingly, in addition to the requirements in parts 600 through 680, a biological product is always either subject to the drug CGMPs or subject to the device QS regulation, regardless of whether the biological product is a constituent part of a combination product. The CGMP requirements for biological products in parts 600 through 680 augment the drug CGMPs and device QS regulation to ensure adequate consideration of issues for biological products. The CGMP requirements for biological products in parts 600 through 680 address the particular challenges biological products pose, including challenges arising from their relative complexity. For biological products, consistency of manufacturing procedures can, in fact, be a primary means by which to ensure the safety, purity, and potency of the product.

복합제품에 생물의약품 구성품이 포함되면 part 600~680의 생물의약품 CGMP 요건을 충족하여야 한다. 그러나 part 600~680의 많은 요건은 특정 유형의 생물의약품에만 적용된다. 예를 들어 part 600은 겉으로는 생물의약품 일반을 다루지만, 포자 형성 미생물을 사용하여 제조하는 제품만 21 CFR 600.11(e)(3)(포자 형성 미생물 취급 작업)을 적용받는다. 마찬가지로 혈액과 혈액성분만 part 606에 따른 해당 제품 CGMP 요건을 적용받는다. 또한 특정 제품에 적용되는 생물의약품 CGMP 요건은 그 생물의약품 고유의 고려사항에 따라 달라질 수 있다.

The CGMP requirements for biological products in parts 600 through 680 must be satisfied if a combination product includes a biological product constituent part. However, many requirements in parts 600 through 680 are applicable only to certain types of biological products. For example, while part 600 facially addresses biological products in general, only products manufactured using a spore-forming microorganism would be subject to 21 CFR 600.11(e)(3) (work with spore-forming microorganisms). Similarly, only blood and blood components are subject to the CGMP requirements for such products under part 606. In addition, the CGMP requirements for biological products applicable to a given product can vary based on considerations specific to the particular biological product.

요컨대, 생물의약품 구성품을 포함하는 특정 복합제품이 21 CFR 4.3과 4.4(c)를 준수하기 위해 충족하여야 하는 part 600~680의 구체적 요건은 그 제품에 포함된 생물의약품의 유형에 따라 달라진다. FDA는 건전하고 효과적인 CGMP 운영 시스템이 갖추어지도록 제조업자와 이 요건을 논의할 기회를 환영한다. 이 요건에 관해 질문이 있는 제조업자는 그 복합제품의 주관 센터에, 필요하면 OCP에도 문의하여 도움을 받을 수 있다.

In short, the specific requirements in parts 600 through 680 that must be met to comply with 21 CFR 4.3 and 4.4(c) for a particular combination product that includes a biological product constituent part will depend on the type of biological product it includes. The Agency welcomes the opportunity to discuss these requirements with manufacturers to ensure sound, effective CGMP operating systems. If manufacturers have questions regarding these requirements, they may contact the lead center for the combination product or OCP, as needed, for assistance.

PHS법 361항과 part 1271로만 규제되지 않는 HCT/P는 의약품, 의료기기 또는 생물의약품으로도 규제된다.¹¹¹ HCT/P에는 그 제품이 의약품, 의료기기, 생물의약품 가운데 무엇으로 규제되는지에 따라 의약품 CGMP, 의료기기 QS 규정, part 600~680의 요건이 적용될 수 있다.¹¹² CGMP와 HCT/P에 대한 CGTP는 서로 보완하며, 규정에서 달리 명시하지 않는 한 서로를 대체하지 않는다. part 1271의 규정이 part 210, 211, 600~680 또는 820의 요건과 상충하는 경우, 해당 제품에 더 구체적으로 적용되는 규정이 더 일반적인 규정에 우선한다.¹¹³

An HCT/P that is not regulated solely under section 361 of the PHS Act and Part 1271 is also regulated as a drug, device, or biological product.¹¹¹ The drug CGMPs, device QS regulation, and the requirements in parts 600 through 680 may apply to an HCT/P depending on whether the product is regulated as a drug, device, or biological product.¹¹² CGMPs and the CGTPs for HCT/Ps supplement one another and do not supersede each other unless the regulation specifically provides otherwise. In the event that a regulation in part 1271 is in conflict with a requirement in parts 210, 211, 600 through 680, or 820, the regulations more specifically applicable to the product in question will supersede the more general.¹¹³

part 1271에 따른 HCT/P 제조의 기증자 적격성 요건을 포함한 CGTP는 감염성 질환의 유입, 전파, 확산을 방지하도록 설계되었으며, 따라서 공중보건 보호에 필수적이다. 따라서 현행 CGTP는 HCT/P를 포함하는 복합제품에 적용된다. 그러나 part 1271의 일부 조항에 따른 요건은 의약품 CGMP와 의료기기 QS 규정의 요건과 겹친다. 이 중복은 part 1271과 산업계 가이던스 Current Good Tissue Practice (CGTP) and Additional Requirements for Manufacturers of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps)(CGTP 가이던스)에서 다룬다.

The CGTPs, including donor eligibility requirements for the manufacture of HCT/Ps under part 1271, are designed to prevent the introduction, transmission, and spread of communicable diseases, and thereby are essential to protecting the public health. Accordingly, the current CGTPs apply to combination products that include an HCT/P. However, requirements under some sections of part 1271 overlap with the requirements under the drug CGMPs and the device QS regulation. These overlaps are addressed in part 1271 and in the Guidance for Industry on Current Good Tissue Practice (CGTP) and Additional Requirements for Manufacturers of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps) (CGTP Guidance).

21 CFR 1271.150(d)는 생물의약품, 의약품 또는 의료기기로 규제되는 HCT/P에 대해 part 1271의 subpart D와 subpart C에 담긴 절차와 part 210, 211, 820에 담긴 절차가 서로 보완한다고 설명한다. 그 결과 part 211 또는 820의 특정 조항을 준수하면 part 1271의 특정 조항도 부분적으로 또는 완전히 준수하는 것이 될 수 있다. 그러나 어떤 사안에서는 CGTP 요건이 추가적인 제조 실무를 요구한다.

21 CFR 1271.150(d) explains that for HCT/Ps regulated as biological products, drugs or devices, the procedures contained in subpart D and in subpart C of part 1271 and the procedures contained in parts 210, 211, and 820, supplement one another. As a consequence, compliance with certain provisions of part 211 or 820 may also constitute partial or complete compliance with certain provisions of part 1271. However, for certain issues, the CGTP requirements would require additional manufacturing practices.

HCT/P를 포함하는 복합제품이 part 1271 CGTP 요건을 완전히 준수하도록 기존 CGMP 운영 시스템에 가하여야 할 수 있는 조정은, 보완 대상 시스템이 21 CFR 211에 따른 의약품 제조 시스템인지, part 820에 따른 의료기기 제조 시스템인지, 아니면 21 CFR 4.4(a)(1), 4.4(b)(1) 또는 4.4(b)(2)에 따라 21 CFR 211과 21 CFR part 820의 준수를 입증하는 복합제품 제조 시스템인지에 따라 다를 수 있다.

The adjustments that might need to be made to an existing CGMP operating system to be fully compliant with the part 1271 CGTP requirements for a combination product that includes an HCT/P may differ if the system being augmented is a drug manufacturing system under 21 CFR 211, a device manufacturing system under part 820, or a combination product manufacturing system that demonstrates compliance with 21 CFR 211 and 21 CFR part 820 in accordance with 21 CFR 4.4(a)(1), 4.4(b)(1), or 4.4(b)(2).

자세한 정보는 CGTP 가이던스를 참조한다. FDA는 HCT/P를 함유한 복합제품의 제조 고려사항과 의무가 복잡하다는 점을 이해한다. 따라서 FDA는 제조업자가 자사 제품의 CGMP 요건 준수 방법에 관한 질문이 있으면 그 제품의 주관 센터나, 필요하면 OCP에 문의하도록 권장한다.

For further information, see the CGTP Guidance. FDA understands the complexity of manufacturing considerations and duties for combination products that contain an HCT/P. Accordingly, the Agency encourage manufacturers to contact the lead center for their product or OCP, as needed, with questions about how to comply with CGMP requirements for their particular product.

이 항에서 다루는 가상 시나리오는 세 가지 유형의 복합제품에 초점을 둔다. 이 유형의 복합제품은 모두 의약품 CGMP와 의료기기 QS 규정을 함께 적용받지만, 각 사례는 21 CFR 4.4(b)에 명시된 CGMP 조항에 관한 특정 CGMP 고려사항에 초점을 맞추는 데 쓰인다. 구체적으로 다음과 같다.

The hypothetical scenarios addressed in this section focus on three types of combination products. While each of these types of combination products is subject both to the drug CGMPs and to the device QS regulation, each example is used to focus on particular CGMP considerations relating to CGMP provisions specified in 21 CFR 4.4(b). Specifically:

이 설명은 복합제품이 21 CFR 4.4(b)에 명시된 CGMP 조항과 관련하여 제기할 수 있는 일부 문제와 그 문제를 다루기 위한 고려사항만을 짚으려는 것이다. 이 설명은 시나리오에 나오는 유형의 복합제품뿐 아니라 다른 유형의 복합제품에 대해서도, 여기서 다루는 CGMP 조항을 이해하는 데 도움이 될 수 있다. 그러나 이 설명은 시나리오에서 다루는 유형의 제품이나 다른 유형의 복합제품에 대해 다루어야 하는 CGMP 문제를 완전히 분석하려는 것이 아니다. 또한 특정 제품은 아래에 제시한 가상 시나리오에서 고려하지 않은 별개의 문제를 제기할 수 있다. 자사 제품에 관해 구체적인 질문이 있는 제조업자는 그 제품의 주관 센터나, 필요하면 OCP에 문의하여 도움을 받을 것을 FDA는 권장한다.

This discussion is intended to highlight only certain issues that a combination product might raise relating to the CGMP provisions specified in 21 CFR 4.4(b), and considerations for addressing these issues. The discussion may be helpful to inform understanding of the CGMP provisions that are addressed here not only in regard to the types of combination products in the scenarios, but for other types of combination products as well. However, this discussion is not intended to reflect a complete analysis of the CGMP issues that need to be addressed for the types of products discussed in the scenarios or other types of combination products. In addition, specific products may raise distinct issues that are not taken into account in the hypothetical scenarios presented below. If manufacturers have specific questions relating to their particular products, the Agency recommends that they contact the lead center for the product or OCP, as needed, for assistance.

한 의약품 제조업자(제조업자 A)가 의약품을 프리필드 시린지 제형으로 판매하려고 한다.¹¹⁴ 제조업자 A는 이미 그 완제의약품에 대한 시판 허가를 받았으며, 프리필드 시린지 제형에 대한 시판 허가를 신청하려고 한다. 의약품 제제 처방은 바꾸지 않는다. 제조업자 A는 같은 부품으로 완제 주사기도 제조하는 공급업체(제조업자 B)에게서 기성품 주사기 부품을 구매할 것이다. 제조업자 A는 자사가 운영하는 시설에서 주사기 부품을 조립하고 주사기에 의약품을 미리 충전한 다음, 이 시설에서 프리필드 시린지를 포장, 표시, 유통할 것이다.

A drug manufacturer (Manufacturer A) plans to sell a drug in a prefilled syringe presentation.¹¹⁴ Manufacturer A already has marketing approval for the drug product and intends to apply for marketing approval for the prefilled syringe presentation. No changes to the drug formulation will be made. Manufacturer A will buy off-the-shelf syringe components from a supplier (Manufacturer B) who also manufactures finished syringes using the same components. Manufacturer A will assemble the syringe components, prefill the syringe at a facility it operates, and then package, label, and distribute the prefilled syringe from this facility.

제조업자 A의 시설에는 기존 의약품 CGMP 운영 시스템이 있다. 프리필드 시린지는 21 CFR 3.2(e)(1)에 따른 단일 개체 복합제품이므로, 제조업자 A는 의약품 CGMP와 의료기기 QS 규정 모두의 준수를 입증하여야 한다.¹¹⁵ 이를 위해 제조업자 A는 21 CFR 4.4(b)(1)에 따른 의약품 CGMP 기반 간소화 접근법으로 CGMP 운영 시스템을 수립하기로 한다. 제조업자 A는 의료기기 구성품이 포함되어 생기는 모든 문제를 고려하여 자사 운영 시스템이 이 제품에 대한 의약품 CGMP를 완전히 준수하도록 하여야 하지만, 이 사례는 21 CFR 4.4(b)(1)에 명시된 의료기기 QS 규정 조항의 준수를 입증하기 위한 고려사항에 초점을 둔다.

Manufacturer A’s facility has an existing drug CGMP operating system. As the prefilled syringe is a single-entity combination product under 21 CFR 3.2(e)(1), Manufacturer A must demonstrate compliance with both the drug CGMPs and device QS regulation.¹¹⁵ To do so, Manufacturer A opts to establish a CGMP operating system using the drug CGMP-based streamlined approach in accordance with 21 CFR 4.4(b)(1). While Manufacturer A must ensure that its operating system fully complies with the drug CGMPs for this product, taking into account all of the issues raised by inclusion of the device constituent part, this example focuses on considerations for demonstrating compliance with the provisions from the device QS regulation specified in 21 CFR 4.4(b)(1).

21 CFR 4.4(b)(1)에 따른 의약품 CGMP 기반 간소화 접근법을 쓰기로 했으므로, 제조업자 A는 의약품 CGMP의 준수를 입증하는 것에 더해 21 CFR 4.4(b)(1)에 명시된 의료기기 품질시스템(QS) 규정 조항을 준수하여야 한다. 이 설명은 각 조항마다, 의료기기 QS 규정 요건을 충족하려는 복합제품 제조업자를 위해 예시적인 고려사항과 활동을 제시한다.

Having chosen to use the drug CGMP-based streamlined approach under 21 CFR 4.4(b)(1), in addition to demonstrating compliance with the drug CGMPs, Manufacturer A must comply with the provisions of the device Quality System (QS) regulation specified in 21 CFR 4.4(b)(1). For each such provision, this discussion offers exemplary considerations and activities for the combination product manufacturer seeking to meet the device QS regulation requirements.

FD&C법 501항(21 U.S.C. 351)과 21 CFR 211.22, 211.25, 211.180이 경영 책임과 관련된 요건을 정하고 있지만, 제조업자 A는 자사 CGMP 운영 시스템이 21 CFR 820.20의 구체적 요건(IV.A.1항에서 자세히 설명) 준수를 입증하도록 하여야 한다.¹¹⁶

While section 501 of the FD&C Act (21 U.S.C. 351) and 21 CFR 211.22, 211.25, and 211.180 establish requirements relevant to management responsibility, Manufacturer A must ensure that its CGMP operating system demonstrates compliance with the specific requirements in 21 CFR 820.20 (discussed in greater detail in section IV.A.1).¹¹⁶

예를 들어 제조업자 A는 이 조항을 준수하기 위해 변경이 필요한지 판단하도록 기존 CGMP 운영 시스템을 검토하여야 한다. 이 검토의 일부로, 제조업자 A의 경영 책임자는 시설의 품질 방침을 검토하고, 적절한 감독 절차가 아직 없다면 이를 마련하여 실행함으로써 방침과 감독이 모두 적절하도록 하여야 한다. 감독 절차에는 경영 책임자가 품질 방침(방법과 절차로 옮기는 일 포함)과 시설에서 이 제품에 대한 CGMP 운영 시스템을 실행할 책임을 위임하는 인원을 명확히 구분하여 정하는 내용이 포함되어야 한다.

Manufacturer A should, for example, review its existing CGMP operating system to assess whether changes are needed to comply with this provision. As part of this review, management with executive responsibility for Manufacturer A should review the facility’s quality policy and develop and implement appropriate oversight procedures, if such procedures are not already in place, to ensure that both the policy and oversight are adequate. The oversight procedures should include clear delineation of the personnel to whom management with executive responsibility is delegating responsibility for implementing the quality policy (including translation into methods and procedures) and the CGMP operating system for this product at the facility.

제조업자 A는 복합제품의 설계 관리 활동 절차를 수립하고 유지할 책임이 있다. 이 시나리오에서 제조업자 A는 프리필드 시린지의 소유자이자 제조자이다. 따라서 제조업자 A는 복합제품 전체에 대한 책임과 함께, 복합제품의 일부로서 주사기에 대한 설계 관리 활동에도 책임이 있다. 그러나 제조업자 A는 같은 부품으로 완제 주사기를 제조하는 다른 제조업자인 제조업자 B에게서 주사기 부품을 구매한다. 그 결과 제조업자 A는 제조업자 B가 자사 완제 주사기에 적용하는 설계 관리에서 나온 주사기 관련 설계 관리 문서를 활용할 수 있다.¹¹⁷ 의약품은 주사기에 충전되는 것 외에는 바뀌지 않으므로, 아래와 같이 주사기 설계가 의약품의 특성을 충분히 고려하도록 의약품은 주사기 설계의 입력으로 설계 관리 과정에 들어온다.

Manufacturer A is responsible for establishing and maintaining procedures for design control activities for the combination product. In this scenario, Manufacturer A is the owner and is manufacturing the prefilled syringe. Accordingly, Manufacturer A is responsible for the design control activities for the syringe as part of the combination product, as well as having overall responsibility for the combination product. However, Manufacturer A is buying the syringe components from Manufacturer B, another manufacturer, which uses the same components to manufacture finished syringes. As a result, Manufacturer A may be able to leverage syringe-specific design control documentation from the design controls Manufacturer B uses for its finished syringes.¹¹⁷ Because no changes are to be made to the drug other than being put into the syringe, the drug comes into the design control process as an input to the design of the syringe to ensure that the syringe’s design reflects adequate consideration of the drug’s characteristics, as indicated below.

제조업자 A가 밟을 적절한 첫 단계는 제조업자 B의 설계 관리 데이터를 검토하여, 그 주사기를 의약품과 함께 쓸 때 어떤 새로운 질문이 생기는지 파악하고 그에 따라 어떤 추가 설계 관리 활동이 필요할지 평가하는 것이다. 예를 들어 제조업자 A는 새로 생기는 설계 질문이 의약품을 보관하는 용기/마개로서 주사기의 성능, 그리고 주사기와 의약품의 접촉이 전달 시스템으로서 주사기 성능에 영향을 줄 수 있는 정도에 관한 것뿐임을 입증할 수 있을 수도 있다. 어떤 경우든 제조업자 A는 복합제품에 대한 모든 설계 고려사항이 21 CFR 820.30에 따라 다루어지도록 하여야 한다.

An appropriate first step for Manufacturer A would be to review Manufacturer B’s design control data to determine what new questions are raised by the use of the syringe with the drug, and to assess what additional design control activities may be needed as a consequence. It may be the case, for example, that Manufacturer A can demonstrate that the only new design questions that are raised concern the performance of the syringe as a container/closure to store the drug and the extent to which the contact between the syringe and the drug may affect its performance as a delivery system. Regardless, Manufacturer A must ensure that all design considerations for the combination product are addressed in accordance with 21 CFR 820.30.

아래 표는 이 프리필드 시린지에 대한 설계 입력·사용자 요구와 관련 설계 출력의 예시를 보여 준다.

The table below includes illustrative examples of design inputs and user needs and related design outputs for this prefilled syringe.

제조업자 A는 모든 설계 입력에 대해 설계 출력을 확정한 뒤, 복합제품이 사용자 요구와 사용 목적을 포함한 설계 입력 요구사항을 충족하도록 설계 검증 및 밸리데이션 활동을 수행하여야 한다.¹¹⁸ 프리필드 시린지에 대한 적절한 시험의 예로는 반복 가능하고 정확한 약물 투여를 확인하기 위한 주사기의 약물 투여 벤치 시험, 운송 중 손상이나 완전성 손실이 없음을 확인하기 위한 포장된 프리필드 시린지의 충격·진동 시험, 예상 사용자가 사용설명서를 제대로 따를 수 있다는 밸리데이션, 그 밖의 인적 요인 시험, 생체적합성 시험¹¹⁹, 의약품-주사기 적합성 시험, 용출물·추출물 시험, 프리필드 시린지가 예상되는 모든 투여 방법(즉, 바늘, 무바늘)에서 작동한다는 검증이 있다.

Once Manufacturer A has established design outputs for all design inputs, it must perform design verification and validation activities to ensure that the combination product meets design input requirements, including user needs and intended uses.¹¹⁸ Examples of appropriate testing of the prefilled syringe include: bench testing of the delivery of the drug from the syringe to ensure repeatable and accurate drug delivery; shock and vibration testing of the packaged prefilled syringe to ensure no damage or loss of integrity in shipping; validation that expected users can adequately follow the instructions for use; other human factors studies; biocompatibility testing;¹¹⁹ drug and syringe compatibility studies; leachables and extractables testing; and verification that the prefilled syringe works with all expected delivery methods (i.e., needle, needleless).

이 활동은 21 CFR 820.30(j)에 따라 DHF에 문서화되며, 21 CFR 820.30(e)와 (i)에 따른 설계 변경 및 검토 요건을 적용받는다.

These activities would be documented in the DHF pursuant to 21 CFR 820.30(j) and would be subject to design change and review requirements pursuant to 21 CFR 820.30(e) and (i).

제조업자 A는 프리필드 시린지의 설계, 제조공정, 사용 목적과 관련된 위험을 파악하고, 허용할 수 없는 위험을 줄이거나 완화하여야 한다.¹²⁰ 아래 표는 프리필드 시린지와 관련된 몇 가지 잠재 위험과 그 위험에 대한 잠재 완화 조치를 보여 준다.

Manufacturer A should identify risks associated with the prefilled syringe design, its manufacturing processes, and intended uses, and also reduce or mitigate any unacceptable risk(s).¹²⁰ The table below lists some potential risks associated with prefilled syringes and potential mitigations for these risks.

제조업자 A는 또한 설계 요구사항의 모든 변경이 실행 전에 식별, 문서화, 밸리데이션 및/또는 검증, 검토, 승인되도록 하는 절차를 갖추어야 한다.¹²¹ 활동에는 원래 위험 분석의 검토, 개정된 설계 입력·출력의 검토와 승인, 설계 변경의 검토와 승인이 포함되어야 한다. 예를 들어 의약품과 접촉하는 주사기 재질을 바꾸기 전에, 제조업자 A는 재질 변경으로 복합제품의 사용기한 전에 성능 특성이 저하되지 않음을 확인하는 검증 활동을 수행하여야 한다.¹²² 마찬가지로 의약품 제제 처방을 바꿀 때에는 새 처방이 주사기 성능을 저하시키지 않음을 확인하는 검증 같은 설계 관리 활동을 포함하여야 한다. 이 모든 정보는 DHF의 일부가 되어야 한다.¹²³

Manufacturer A must also have procedures in place to ensure that any changes to design requirements are identified, documented, validated and/or verified, reviewed, and approved prior to implementation.¹²¹ Activities should include review of the original risk analysis, review and approval of the revised design inputs and outputs, and review and approval of the design change. For example, before changing a material used in the syringe that comes into contact with the drug, Manufacturer A should conduct verification activities to ensure that no degradation of performance characteristics will occur before the expiration date for the combination product as a result of the change of materials.¹²² Likewise, any change to the formulation of the drug should include design control activities such as verification to confirm that the new formulation does not degrade performance of the syringe. All of this information would need to become a part of the DHF.¹²³

DHF는 실태조사를 포함하여 필요할 때 필요한 정보에 바로 접근할 수 있을 만큼 참조나 지시가 정확하다면, 다른 곳에 있는 정보를 참조하거나 가리킬 수 있다. 예를 들어 복합제품 DHF를 뒷받침하기 위해 주사기 부품 제조업자의 설계 문서 요소에 의존할 수 있다. 제조업자 A에 대한 실태조사 중 필요한 문서에 합리적인 시간 안에 접근할 수 있다면, 주사기에 관한 그러한 정보는 제조업자 B(주사기 부품 제조업자)의 시설에 있어도 된다. 제조업자 A는 구매 관리(21 CFR 820.50)에 따라 제조업자 B와 맺은 공급업체 합의를 통해 그러한 문서에 대한 접근을 확보하여야 한다.

The DHF may include references or point to information residing elsewhere so long as the reference or pointer is precise enough to allow the necessary information to be readily accessed as needed, including for inspections. For example, elements of the syringe component manufacturer’s design documentation may be relied upon to support the combination product DHF. Such information on the syringe may reside at Manufacturer B’s (syringe component manufacturer) facility, so long as the necessary documentation can be accessed in a reasonable time during inspection of Manufacturer A. Manufacturer A should ensure access to such documentation through supplier agreements with Manufacturer B under its purchasing controls (21 CFR 820.50).

완제의약품을 프리필드 시린지에 넣기 위한 설계 작업보다 앞서 이루어진 완제의약품 개발에 관한 문서는 DHF에서 참조할 수 있으며 복합제품 설계 작업의 입력이 될 수 있다(다만 그러한 의약품 단독 개발 자체는 설계 관리 대상이 아니다).

Documentation of development of the drug product that preceded the design effort to incorporate the drug product into a prefilled syringe may be referenced in the DHF and become an input to the combination product design effort (though such drug-only development is not itself subject to design controls).

제조업자 A는 21 CFR 820.50에 따라 주사기 부품을 포함한 구매 활동을 관리하여야 한다.¹²⁴ 예를 들어 주사기 배럴과 플런저 재질이 의약품과 유해한 반응이 일어나지 않도록 하는 데 핵심적이라면, 제조업자 A는 이 재질의 변경을 실행 전에 통보받을 수 있도록 제조업자 B와의 구매 계약을 구성하여야 한다. 마찬가지로 제조업자 A가 프리필드 시린지의 최종 멸균에 외부 시설을 이용한다면, 그 멸균 서비스 제공자에 대해서도 적절한 관리를 갖추어야 한다.¹²⁵

Manufacturer A is required to control its purchasing activities, including for the syringe components, in accordance with 21 CFR 820.50.¹²⁴ For example, if the syringe barrel and plunger material is critical to ensuring that there is no adverse reaction with the drug, Manufacturer A should structure purchasing agreements with Manufacturer B to ensure that Manufacturer A is notified of any changes to this material prior to implementation of the change. Similarly, if Manufacturer A uses an outside facility for terminal sterilization of the prefilled syringe, Manufacturer A must also have appropriate controls over that sterilization service provider.¹²⁵

제조업자 A는 복합제품에 대한 CAPA 절차를 수립하고 유지하여야 한다. 다음은 발생할 수 있는 문제와 그 문제를 다루기 위한 예시 단계를 보여 주는 두 가지 사례이다.

Manufacturer A is required to establish and maintain CAPA procedures for the combination product. Following are two examples of issues that might arise and exemplary steps for addressing them:

사례 1: 제조업자 A는 주사기에 올바른 양의 의약품이 충전되고 있는지 확인하기 위한 공정 중 제조 검증 절차를 실행하고 있으며, 이 검증에서 나온 데이터를 잠재적 부적합에 대해 분석한다. 제조업자 A는 주사기에 넣는 의약품의 양과 관련된 부적합이 늘어난 것을 알아차리고, 그 문제를 조사하기 위해 CAPA를 개시한다. 잘못된 충전량의 원인을 조사한 결과, 제조업자 A는 충전 설비의 유지관리 절차가 잘못된 충전량의 원인이라고 판단한다. 제조업자 A는 유지관리 절차를 개정하고, 그 변경이 문제를 바로잡고 새로운 문제를 일으키지 않는지 확인하기 위해 검증/밸리데이션 시험을 수행한다.

Example 1: Manufacturer A has implemented in-process manufacturing verification procedures to confirm that the syringe is being filled with the correct amount of the drug, and the data from this verification are analyzed for potential nonconformities. Manufacturer A notes an increase in nonconformities relating to the volume of drug being put in the syringe and in turn opens a CAPA to investigate the problem. Upon investigation of the cause of the improper fill volume, Manufacturer A determines that maintenance procedures on the filling equipment are the cause of the incorrect fill volume. Manufacturer A updates the maintenance procedures and performs verification/validation testing to confirm that the changes correct the problem and do not cause new ones.

사례 2: 제조업자 A는 주사기의 무균 포장에 생긴 구멍이나 그 밖의 손상과 관련된 고객 불만을 점점 더 많이 받기 시작하고, 그 문제를 조사하기 위해 CAPA를 개시한다. CAPA 결과, 제조업자 B가 주사기 부품을 변경하여 운송 중 무균 파우치를 손상시킬 수 있는 날카로운 모서리가 생긴 것으로 드러난다. 제조업자 A는 제조업자 B와 협력하여 날카로운 모서리를 없애거나 새 공급업체를 찾는다. 제조업자 A는 또한 주사기 부품의 육안 검사를 수행하도록 구매 규격과 인수 시험 단계를 보강한다. 제조업자 A는 새 주사기가 모든 설계 요구사항을 충족하고 운송 중 파우치 손상을 일으키지 않는지 확인하기 위해 관련 설계 검증 시험을 다시 수행한다.

Example 2: Manufacturer A begins receiving an increased number of customer complaints related to holes or other damage to the syringe’s sterile package and opens a CAPA to investigate the issue. The CAPA reveals that Manufacturer B has made changes to a syringe component such that there are sharp edges that can damage the sterile pouch during shipping. Manufacturer A works with Manufacturer B to eliminate the sharp edge or finds a new supplier. Manufacturer A also augments purchasing specifications and acceptance test steps to perform visual inspection of the syringe components. Manufacturer A repeats related design verification testing to ensure that the new syringe meets all design requirements and does not result in pouch damage during shipping.

프리필드 시린지는 설치나 서비스 활동이 필요하지 않으므로 설치 및 서비스 요건은 적용되지 않는다.

Installation and servicing requirements would not apply to the prefilled syringe because the product does not require installation or servicing activities.

제조업자 A는 의약품으로 코팅한 합성 수술용 메시를 판매하려고 한다. 제조업자 A는 코팅하지 않은 메시를 판매할 수 있는 시판 허가를 보유하고 있다. 제조업자 A는 제품 이식 부위의 감염을 치료하기 위해 메시를 의약품으로 코팅하려고 한다. 제조업자 B는 이 등급의 의료기기 이식 부위 감염을 치료하기 위한 국소 투여 의약품의 시판 허가를 보유하고 있지만, 메시에 코팅하기에 적합한 제형은 아니다. 제조업자 A는 그 의약품을 사용하고 코팅 메시에 대한 제조업자 A의 시판 허가를 뒷받침하는 데 필요한 데이터를 확보하기 위해 제조업자 B와 사업 관계를 맺었다. 제조업자 B는 메시에 분무할 의약품 제제를 제조하고, 제조업자 A는 최종 약물 코팅 메시 복합제품을 제조할 것이다.

Manufacturer A plans to sell a synthetic surgical mesh coated with a drug. Manufacturer A has a marketing authorization to sell the uncoated mesh. Manufacturer A wants to coat the mesh with a drug to treat infection at the site of the product’s implantation. Manufacturer B has an approval to market a drug for local administration to treat infection at the site of implantation of this class of device, but not in a formulation suitable for coating onto the mesh. Manufacturer A has established a business relationship with Manufacturer B to use the drug and develop the data needed to support Manufacturer A’s marketing authorization for the coated mesh. Manufacturer B will manufacture the drug formulation for spraying onto the mesh, and Manufacturer A will manufacture the finished drug-coated mesh combination product.

코팅 메시 제품은 21 CFR 3.2(e)(1)에 따른 단일 개체 복합제품이다. 따라서 제조업자 A는 이 복합제품에 대해 의약품 CGMP와 의료기기 QS 규정을 모두 적용받는다. 이에 따라 제조업자 A는 21 CFR 4.4에서 허용하는 접근법 가운데 하나에 따라 자사 CGMP 운영 시스템이 의료기기 QS 규정과 의약품 CGMP를 모두 준수하도록 하여야 한다. 제조업자 A는 이미 코팅하지 않은 메시를 판매하고 있으므로 기존 의료기기 QS 규정 기반 운영 시스템을 갖추고 있으며, 이 복합제품에 대해 의료기기 QS 규정 기반 간소화 접근법으로 운영하기로 한다. 이 설명은 복합제품에 의약품 구성품이 포함되어 생기는 설계 관리 및 구매 관리 고려사항에 초점을 둔다.

The coated mesh product is a single-entity combination product under 21 CFR 3.2(e)(1). Therefore, Manufacturer A is subject both to the drug CGMPs and the device QS regulation for this combination product. Accordingly, Manufacturer A must ensure that its CGMP operating system complies with both the device QS regulation and drug CGMPs, in accordance with one of the approaches permitted under 21 CFR 4.4. Because Manufacturer A is already marketing the uncoated mesh, it has an existing device QS regulation-based operating system, and chooses to operate under a device QS regulation-based streamlined approach for the combination product. This discussion focuses on design control and purchasing control considerations arising from inclusion of the drug constituent part in the combination product.

복합제품의 의약품 구성품에 대한 설계 관리 과정의 초점 가운데 하나는 약물 코팅 메시가 이식 부위의 감염 치료에 안전하고 유효하도록 보장하는 것이다. 따라서 예를 들어 감염의 유효한 치료에 필요한 의약품 용량이 이미 알려져 있다면 그것이 입력이 될 것이며(정확한 용량이 아직 알려지지 않았다면, 제품이 안전하고 유효한 용량을 방출해야 한다는 것이 입력이 된다), 의약품이 메시에서 방출될 때 필요한 용량이 제공되도록 설계 출력과 밸리데이션 및 검증을 확립하여야 할 것이다.¹²⁶ 또한 메시의 설계, 제조, 사용과 관련된 위험을 파악하기 위해 위험 분석을 수행하여야 한다.¹²⁷ 그런 다음 파악된 위험을 다루기 위한 완화 조치를 정하고 수행하여야 한다.

A focus of the design control process for the drug constituent part of the combination product is to ensure that the drug-coated mesh will be safe and effective for treating infection at the site of implantation. Accordingly, if the necessary dose of the drug for effective treatment of infection, for example, is already known, it would be an input (if the precise dose is not yet known, then an input would be that the product elute a safe and effective dose); design outputs and validation and verification would need to be established to ensure that the required dose is provided when the drug elutes from the mesh.¹²⁶ In addition, risk analysis must be conducted to identify any risks associated with the design, manufacturing, and use of the mesh.¹²⁷ Mitigation measures should then be identified and performed to address any identified risks.

설계 검토는 제품에 대한 이러한 고려사항과 그 밖의 관련 설계 고려사항을 다루어야 하며, 의약품과 의료기기 고유의 문제 모두에 전문성을 갖춘 인력(그리고 검토 대상 설계 단계와 독립된 사람)이 이 검토에 포함되어야 한다. 제품 설계를 생산 규격으로 이전할 때는 복합제품에 쓰이는 의약품 구성품의 모든 중요한 측면을 다루어야 한다.¹²⁸

Design reviews should cover these and other related design considerations for the product, and personnel with expertise in both the drug- and device-specific issues (as well as an individual independent from the design stage being reviewed) should be included in these reviews. The transfer of the product design into production specifications should address all important aspects of the drug constituent part for use in the combination product.¹²⁸

아래 표는 의약품 구성품의 포함과 관련된 설계 입력(사용자 요구 포함)과 그에 대응하는 설계 출력의 예시를 보여 준다.

The table below includes illustrative examples of design inputs, including user needs, and corresponding design outputs relating to the inclusion of the drug constituent part.

설계 검증 및 밸리데이션 활동의 몇 가지 예를 아래에 설명한다.

Several examples of design verification and validation activities are described below:

아래 표는 의약품으로 코팅한 수술용 메시와 관련된 몇 가지 잠재 위험과 그 위험에 대한 잠재 완화 조치를 보여 준다.

The table below lists some potential risks associated with a surgical mesh coated with a drug, and potential mitigations for these risks.

21 CFR 820.30이 요구하는 모든 설계 관리 활동(위 IV.A.2에 요약)은 약물 코팅 메시의 DHF에서 다루어야 한다. 설계 관리 활동의 결과로 마련된 정보는 이 복합제품의 시판 전 심사의 일부로 평가될 것이다(예: 의약품 제제의 적합성, 메시와 의약품의 적합성). 따라서 DHF에 포함된 정보의 상당 부분은 시판 전 심사 과정의 일부로 제출될 것이다. 제조업자 A는 그러한 시판 전 문서를 상호 참조하는 방식으로 그 정보를 DHF에 포함할 수 있다. 제조업자 A가 어떤 접근법을 택하든, 필요한 모든 설계 이력 정보를 FDA가 검토할 수 있도록 즉시 제공할 수 있어야 한다.

All of the design control activities required by 21 CFR 820.30 (summarized in IV.A.2 above) must be addressed in the DHF for the drug-coated mesh. The information developed as a result of design control activities will be assessed as part of premarket review of this combination product (e.g., the suitability of the drug formulation and the compatibility of the mesh with the drug). Accordingly, much of the information included in the DHF would be submitted as part of the premarket review process. Manufacturer A may opt to incorporate such information into the DHF by cross-reference to such premarket documentation. Whatever approach Manufacturer A selects must ensure that all required design history information is readily available to FDA for review.

수술용 메시의 DHF에는 복합제품에 대한 설계 입력, 출력, 검증 및 밸리데이션 데이터와 설계 검토 결과가 포함되어야 한다. 의약품 구성품과 관련된 설계 관리를 마련할 때, 제조업자 A는 단독으로 판매되는 그 의약품의 안전성, 유효성, 품질 및 체내 국소(in situ) 용량 데이터에 의존할 수 있다. 그 의약품의 허가를 뒷받침한 이러한 기존 데이터는 복합제품 DHF의 참고 자료로 활용되어 의약품 구성품과 복합제품 전체의 설계 입력을 개발할 수 있게 하고, 따라서 개발 과정을 쉽게 할 것이다.

The DHF for the surgical mesh must include design input, output, verification and validation data, and the results of design reviews for the combination product. In developing the design controls related to the drug constituent part, Manufacturer A may rely on the safety, efficacy, quality and in situ dose data for the drug as independently marketed. These existing data that supported approval of the drug would be available as a reference for the combination product DHF to enable development of design inputs for the drug constituent part and the combination product as a whole, and thus facilitate its development process.

제조업자 A는 이미 21 CFR 820.50에 따라 구매/공급업체 활동을 관리하는 절차를 수립해 두었다. 이 조항에 따라 제조업자 A는 제조업자 B에 대한 적절한 구매 관리가 수립되고 유지되도록 하여야 한다. 특히 제조업자 A는 의약품과 공급업체에 관련된 위험을 바탕으로, 의약품의 잠재 공급업체로서 제조업자 B를 평가하고 선정된 공급업체인 제조업자 B에 대해 행사할 관리의 유형과 정도를 정하여야 한다.¹³²

Manufacturer A already has established procedures for controlling purchasing/supplier activities pursuant to 21 CFR 820.50. Under this provision, Manufacturer A must ensure that appropriate purchasing controls for Manufacturer B are established and maintained. In particular, based on risk associated with the drug and supplier, Manufacturer A must evaluate Manufacturer B as a potential supplier of the drug and establish the type and extent of control to be exercised over Manufacturer B as a selected supplier.¹³²

의약품 구성품에 관한 구매 관리(및 21 CFR 211.84에 따른 인수 활동)는 제조업자 B가 설계 관리 과정에서 제조업자 A가 정한 규격을 충족하는 의약품을 공급할 수 있도록 보장하는 데 초점을 두어야 한다. 제조업자 A는 복합제품의 성능에 영향을 줄 수 있는 변경을 제조업자 B가 실행하기 전에 통보받을 수 있도록 제조업자 B와 구매 계약을 맺어야 한다. 이 통보는 의약품 규격, 그 원료, 의약품 코팅 재료의 조성, 의약품 제조공정이나 시설의 변경 같은 사항을 다루어야 한다. 그러한 변경 제안이 있으면 제조업자 A가 추가 설계 검증 및/또는 밸리데이션을 완료해야 할 수 있다. 예를 들어 21 CFR 820.30(i)의 요건에 따라 의약품의 순도와 안정성이 유지되는지 확인하기 위한 검증 시험이 필요할 수 있다.

Purchasing controls (and acceptance activities under 21 CFR 211.84) with respect to the drug constituent part should focus on ensuring that Manufacturer B can supply the drug that meets the specifications that Manufacturer A has established during the design control process. Manufacturer A should establish purchasing agreements with Manufacturer B to ensure that Manufacturer A is notified of any changes that may affect the performance of the combination product prior to Manufacturer B’s implementation of the changes. The notifications should address issues including changes in the drug specification, its components, composition of drug coating materials, or the drug manufacturing process or facility. Such proposed changes may require that Manufacturer A complete additional design verification and/or validation. For example, verification testing may be necessary to confirm that the purity and stability of the drug is maintained, pursuant to the requirements of 21 CFR 820.30(i).

이 시나리오에서 제조업자 A는 의약품으로 코팅한 스텐트로 구성된 약물 방출 스텐트(DES)의 소유자이다. 제조업자 B는 원료의약품(API 또는 벌크 원료의약품)을 제조하고, 제조업자 C는 스텐트 코팅을 위해 벌크 원료의약품과 혼합할 고분자를 제조하며, 제조업자 D는 제품의 1차 포장에 쓰이는 재료를 제조한다. 제조업자 A는 제조업자 B에게서 벌크 원료의약품을, 제조업자 C에게서 고분자를 구매한 뒤, 자사 시설에서 의약품 코팅 용액을 조제하여 스텐트를 코팅한다. 같은 시설에서 제조업자 A는 제조업자 D에게서 구매한 1차 포장재를 사용하여 DES를 포장한다.

In this scenario, Manufacturer A is the owner for a drug-eluting stent (DES) composed of a stent coated with a drug. Manufacturer B manufactures the active pharmaceutical ingredient (API or bulk drug substance), Manufacturer C manufactures a polymer with which the bulk drug substance will be combined for coating onto the stent, and Manufacturer D manufactures the materials used for the product’s primary packaging. Manufacturer A purchases the bulk drug substance from Manufacturer B and the polymer from Manufacturer C, then formulates the drug coating solution and uses it to coat the stent in its own facility. At the same facility, Manufacturer A packages the DES using the primary packaging materials it purchases from Manufacturer D.

DES는 21 CFR 3.2(e)(1)에 정의된 단일 개체 복합제품이므로 의약품 CGMP와 의료기기 QS 규정을 모두 적용받는다. 의료기기 제조업자인 제조업자 A는 이미 의료기기 QS 규정을 준수하도록 설계된 CGMP 운영 시스템을 갖추고 있으며, 21 CFR 4.4(b)(2)에 따라 DES에 대해 의료기기 QS 규정 기반 간소화 접근법을 수립하기로 하였다. 제조업자 A는 의약품 구성품이 포함되어 생기는 모든 문제를 고려하여 이 운영 시스템이 의료기기 QS 규정을 준수하도록 하여야 하지만, 이 사례는 21 CFR 4.4(b)(2)에 명시된 의약품 CGMP 조항을 준수하기 위한 고려사항에 초점을 둔다.

The DES is a single-entity combination product as defined in 21 CFR 3.2(e)(1) and, therefore, is subject to both the drug CGMPs and device QS regulation. As a device manufacturer, Manufacturer A already has a CGMP operating system designed to comply with the device QS regulation and has elected to establish a device QS regulation-based streamlined approach for the DES in accordance with 21 CFR 4.4(b)(2). While Manufacturer A must ensure that this operating system complies with the device QS regulation, taking into account all of the issues raised by inclusion of the drug constituent part, this example focuses on considerations for complying with the drug CGMP provisions specified in 21 CFR 4.4(b)(2).

제조업자 A는 21 CFR 820.50과 21 CFR 820.80에 따라, 품질 및 그 밖의 규정 요구사항을 충족하는 능력을 바탕으로 공급업체, 계약자, 컨설턴트를 평가하고 입고 자재를 관리하는 체계를 갖추고 있다. 21 CFR 4.4(b)(2)에 따라 제조업자 A는 DES에 대한 21 CFR 211.84의 요건을 충족하도록 필요에 따라 기존 CGMP 운영 시스템을 보강하여야 한다.

Manufacturer A has controls in place to evaluate suppliers, contractors, and consultants based on their ability to meet quality and other specified requirements and to control incoming materials in accordance with 21 CFR 820.50 and 21 CFR 820.80. Under 21 CFR 4.4(b)(2), Manufacturer A must augment its existing CGMP operating system as needed to satisfy the requirements of 21 CFR 211.84 for the DES.

DES에 대한 제조업자 A의 구매 관리에는 21 CFR 820.50(a)(1)에 따라 벌크 원료의약품 공급업체인 제조업자 B, 코팅용 고분자 공급업체인 제조업자 C, 1차 포장재 공급업체인 제조업자 D에 대한 평가가 포함되어야 한다. 또한 제조업자 A는 그 시설의 CGMP 운영 시스템에 따라 제조된 제품의 인수 상태를 식별하는 관리 체계를 갖추고 있다. 21 CFR 211.84에 따른 제조업자 A의 책임은 의료기기 QS 규정에서 비롯되는 이러한 여러 의무 및 관리와 관련된다.

Manufacturer A’s purchasing controls for the DES must include evaluation of Manufacturer B as the supplier of the bulk drug substance, Manufacturer C as the supplier of the polymer for the coating, and Manufacturer D as the supplier of the primary packaging materials, in conformance with 21 CFR 820.50(a)(1). In addition, under its CGMP operating system for the facility, Manufacturer A has controls to identify the acceptance status of manufactured products. Manufacturer A’s responsibilities under 21 CFR 211.84 relate to these various obligations and controls arising from the device QS regulation.

21 CFR 211.84에 따라, 제조업자 B, C, D가 공급한 벌크 원료의약품, 고분자, 1차 포장재는 사용 적합·부적합을 판정하기 위해 제조업자 A가 적절하게 검체 채취, 시험 또는 검사하여야 한다. 1차 포장재는 제조업자 D에게서 올바른 규정 재료를 받았는지 확인하기 위해 육안 검사를 하여야 한다. 벌크 원료의약품과 고분자는 로트마다 순도, 품질, 함량에 대한 서면 규격에 적합한지 검증하기 위해 시험하여야 한다.¹³³ 무균 약물 방출 스텐트의 특성과 사용 목적상, 시험에는 벌크 원료의약품과 고분자의 미생물 시험이 포함되어야 한다.

In accordance with 21 CFR 211.84, the bulk drug substance, polymer, and primary packaging materials supplied by manufacturers B, C, and D must be sampled, tested, or examined, as appropriate, by Manufacturer A to determine whether they should be approved or rejected for use. The primary packaging materials should be visually inspected to ensure that the correct, specified materials are received from Manufacturer D. Each lot of bulk drug substance and polymer must be tested to verify conformity with written specifications for purity, quality, and strength.¹³³ Due to the nature and intended use of sterile drug eluting stents, testing must include microbiological testing of the bulk drug substance and polymer.

일정한 경우 제조업자 A는 자체 시험의 일부를 수행하는 대신 공급업체의 시험성적서에 의존할 수 있다. 예를 들어 제조업자 B가 제조업자 A에 자재를 출하하기 직전에 벌크 원료의약품의 적합성 시험(자재가 적절한 순도, 함량, 품질 규격을 충족하는지 확인하는 시험)을 수행한다면, 다음 조건을 충족하는 경우 제조업자 A는 이 특성들에 대한 자체 시험 대신 시험성적서를 받아들일 수 있다.¹³⁴

Under certain circumstances, Manufacturer A may rely on a report of analysis from a supplier in lieu of conducting some of its own testing. If, for example, Manufacturer B performs conformity testing for the bulk drug substance (testing to ensure that the material meets appropriate purity, strength, and quality specifications) just prior to the shipment of material to Manufacturer A, then a report of analysis may be accepted by Manufacturer A in lieu of testing for these characteristics by Manufacturer A, if the following conditions are met.¹³⁴

로트에 시험성적서가 첨부되어 있더라도, 제조업자 A는 벌크 원료의약품의 각 로트를 받을 때 최소 한 가지 특이적 확인시험을 수행할 책임이 여전히 있다.¹³⁵ 시험성적서에 의존하려면 또한 제조업자 A가 적절한 주기로 시험 결과를 적절히 밸리데이션하여 공급업체 분석의 신뢰성을 확립하여야 한다.¹³⁶ 공급업체는 최초 구매 관리를 통해, 그리고 그 뒤 적절한 주기로 평가할 수 있다. 제조업자 C가 제조업자 A에 공급하는 고분자의 적합성 시험을 수행하는 경우에도 비슷한 분석이 적용될 것이다. 제조업자 A의 입고 검사나 시험, 그리고 시험성적서의 수령은 DES 제조에 그 자재를 사용하기 전에 이루어져야 한다.

Manufacturer A is still responsible for the performance of at least one specific identity test upon receipt of each lot of the bulk drug substance, even when a report of analysis accompanies the lot.¹³⁵ Reliance on reports of analyses is also contingent on Manufacturer A establishing the reliability of the supplier’s analyses through appropriate validation of the test results at appropriate intervals.¹³⁶ The supplier can be evaluated through initial purchasing controls and subsequently at suitable intervals. A similar analysis would apply if Manufacturer C were to conduct conformity testing for the polymer it supplies to Manufacturer A. Incoming examination or testing by Manufacturer A and receipt of any reports of analysis must occur prior to use of the material in the manufacture of the DES.

수율 계산은 코팅 조제를 포함하여, 스텐트에 코팅을 적용하기 전과 후의 제조공정에서 모든 적절한 단계마다 수행하여야 한다.¹³⁷ 제조업자 A는 DES에 대한 코팅 적용과 DES 포장을 포함하여, 자사 시설에서 이루어지는 제조의 적절한 단계에서 수율을 계산할 책임이 있다. 계산에 쓴 공식과 생성된 데이터는 제조업자 A의 배치 생산 및 관리 기록에 보관하여야 한다.

Calculation of yield should be conducted during all appropriate steps in the manufacturing process prior to and after application of the coating to the stent, including the formulation of the coating.¹³⁷ Manufacturer A is responsible for the calculation of yield at appropriate phases of manufacture at its facility, including application of the coating to the DES, and the packaging of the DES. The formula used and the data generated for the calculation should be maintained in Manufacturer A’s batch production and control record.

약물 방출 스텐트는 OTC 제품이 아니므로 이 규제 요건은 적용되지 않는다.

This regulatory requirement is not applicable to drug-eluting stents, as they are not OTC products.

복합제품 제조업자로서 제조업자 A는 최종 복합제품의 표시기재에 사용기한을 설정할 책임이 있다. 사용기한은 포장 완료된 최종 DES의 안정성 시험 데이터를 바탕으로 설정하여야 하며, 설계 관리에서 요구하는 그 밖의 저장 수명 고려사항도 고려하여야 한다. 이러한 고려사항에는 스텐트와 고분자의 기능성, 코팅과 포장의 완전성이 포함된다.¹³⁸

As the manufacturer of the combination product, Manufacturer A is responsible for establishing the expiration date on the labeling of the finished combination product. The expiration date must be established based on the data from the stability studies for the finished packaged DES and should also take into account other shelf-life considerations as required under design control. These considerations include the functionality of the stent and polymer and the integrity of the coating and the packaging.¹³⁸

제조업자 A는 최종 복합제품의 각 배치를 시험하여 그 제품의 최종 서면 규격에 적합한지 판정하여야 한다.¹³⁹ DES에 대해 수행하는 모든 시험과 허용기준의 상세 목록은 제조, 생산, 시험실 시스템의 문서에 포함되어야 한다. 각 분석시험에 대한 설명을 작성하여 표준작업지침서(SOP)에 문서화하여야 한다. 약물 방출 스텐트에 대한 일반적인 시험 목록은 아래와 같다.

Manufacturer A must test each batch of the finished combination product to determine conformance with the final written specifications for the product.¹³⁹ A detailed listing of all the tests performed on the DES and the acceptance criteria should be incorporated into the documentation for the manufacturing, production, and laboratory systems. A description of each analytical test should be prepared and documented in standard operating procedures. A general list of tests for drug-eluting stents is provided below:

최종 DES 제품의 안정성 시험은 성상, 함량/의약품 함유량, 불순물/분해산물, 약물 방출 속도, 불용성 미립자, 무균, 포장 완전성을 고려하여야 한다. 21 CFR 211.165에 따른 배치 출하 승인에 쓰는 방법은 안정성 시험에도 적합할 수 있다. 안정성 시험용 분석절차는 안정성을 입증하는 데 적합하도록 완전히 밸리데이션되어야 한다.¹⁴⁰

Stability testing for the final DES product should address the following considerations: appearance, assay/drug content, impurities/degradation products, rate of drug release, particulate matter, sterility, and package integrity. Methods used for batch release under 21 CFR 211.165 may also be suitable for stability testing. Analytical procedures for stability testing should be fully validated as suitable to demonstrate stability.¹⁴⁰

이 유형의 제품은 무균이고 발열성이 없다고 표방하므로, 제조업자 A는 21 CFR 211.167(a)에 따라 DES의 시험을 수행하거나 위탁하여야 한다. 또한 DES는 방출조절 제형에 해당하므로 21 CFR 211.167(c)에 따른 시험도 수행하여야 한다.

Manufacturer A must conduct or contract to conduct testing of the DES in accordance with 21 CFR 211.167(a) because this class of product is purported to be sterile and non-pyrogenic. In addition, testing in accordance with 21 CFR 211.167(c) must be conducted because the DES constitutes a controlled-release dosage form.

제조업자 A는 복합제품에 쓰인 유효성분의 각 로트와, 포장 완료된 최종 DES의 각 로트 또는 배치를 대표하는 보존 검체를 보관하여야 한다.¹⁴¹ 보존 검체는 무균시험과 발열성물질시험을 제외하고, 유효성분과 최종 DES에 요구되는 모든 시험을 수행하는 데 필요한 양의 최소 두 배여야 한다.¹⁴² 보존 검체는 21 CFR 211.170이 요구하는 기간 동안 보관하여야 한다. 유효성분 검체는 그 유효성분 로트를 사용한 최종 약물 방출 스텐트 마지막 로트의 사용기한이 지난 뒤 1년 동안 보관하여야 한다.¹⁴³ 최종 DES의 각 로트 또는 배치의 검체는 복합제품의 사용기한이 지난 뒤 1년 동안 보관하여야 한다.¹⁴⁴

Manufacturer A must maintain reserve samples representative of each lot of the active ingredient used in the combination product and of each lot or batch of the finished, packaged DES.¹⁴¹ Reserve samples must consist of at least twice the quantity necessary to perform all tests required for the active ingredient and the finished DES, excluding sterility and pyrogen testing.¹⁴² The reserve samples must be kept for the time periods required by 21 CFR 211.170. The samples of the active ingredient must be kept for 1 year past the expiration date of the last lot of finished drug-eluting stents to use that lot of the active ingredient.¹⁴³ The samples for each lot or batch of the finished DES must be kept for 1 year after the expiration date for the combination product.¹⁴⁴

제조업자 A가 제3자 보관 시설에 보존 검체를 보관한다면, 구매 관리(21 CFR 820.50)를 통해 그 시설이 해당 CGMP 요건을 충족할 수 있도록 하여야 한다.¹⁴⁵

If Manufacturer A maintains reserve samples in a third-party storage facility, Manufacturer A should ensure, via purchasing controls (21 CFR 820.50), that the facility can meet applicable CGMP requirements.¹⁴⁵

이 가이던스와 이 문서에서 인용한 자료를 검토한 뒤에도 복합제품의 CGMP 요건 준수에 관해 질문이 있으면 FDA에 문의할 것을 권장한다. 먼저 해당 제품의 주관 센터에 문의할 것을 권고한다. 그러나 OCP에 도움을 요청할 수도 있다. 아래는 각 센터와 OCP의 연락처이다. 복합제품 문제에 관한 피드백을 요청할 때는 주관 센터의 기존 절차(예: CBER/CDER에 대한 회의 요청¹⁴⁶, CDRH에 대한 사전 제출(pre-submission)¹⁴⁷)를 따를 수 있다.

If you have questions regarding compliance with CGMP requirements for combination products after reviewing this guidance and the materials cited in this document, we encourage you to contact us. We recommend you contact the lead center for your product in the first instance. However, you may also contact OCP for assistance. Below are contact points for each center and OCP. You may follow existing processes for your lead center when requesting feedback on combination product issues (e.g., meeting requests to CBER/CDER,¹⁴⁶ pre-submissions to CDRH¹⁴⁷).

참고: 이 용어 해설은 이 가이던스 문서에서만 쓰기 위한 것이다. 연방 규정에서 가져온 정의에는 해당 인용 조항을 함께 적었다.

Note: this glossary is for use exclusively with this guidance document. Definitions that have been taken from federal regulations include the relevant citation.