이 초안 가이던스가 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 소아 집단에서 임상시험을 계획하는 임상시험계획(IND) 의뢰자, 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505항에 따른 신약 허가신청(NDA)과 공중보건서비스법(PHS법) 351(a)항에 따른 생물의약품 허가신청(BLA)의 신청자, 그리고 이러한 신청의 변경신청(supplement) 신청자를 돕기 위한 것이다.^2,3,4 또한 이 가이던스는 시험책임자가 소아 집단 임상시험을 설계·계획하고, 임상시험심사위원회(IRB)가 이를 평가하는 데 도움을 준다.

This guidance assists sponsors of investigational new drug applications (INDs) and applicants of new drug applications (NDAs) under section 505 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the FD&C Act), biologics license applications (BLAs) under section 351(a) of the Public Health Service Act (PHS Act), and supplements to such applications who are planning to conduct clinical studies in pediatric populations.^2,3,4 In addition, this guidance assists clinical investigators in the design and planning of, and Institutional Review Boards (IRBs) in the assessment of, clinical studies in pediatric populations.

소아 집단에서 수행하는 유효성, 안전성 또는 용량 탐색 시험은 용량 선택과 개별화에 정보를 제공하기 위해 제품의 약동학·약력학 정보와 같은 임상약리 정보를 수집하는 일을 포함한다. 이 가이던스는 소아 집단에서 의약품의 용량과 안전성 정보를 충분히 특성분석하여 유효성을 평가하는 잘 설계된 시험으로 이어지도록 시험을 수행할 때의 일반적인 임상약리 고려사항을 다룬다.

Effectiveness, safety, or dose-finding studies in pediatric populations involve gathering clinical pharmacology information, such as information regarding a product’s pharmacokinetics and pharmacodynamics, to inform dose selection and individualization. This guidance addresses general clinical pharmacology considerations for conducting studies so that the dosing and safety information for drugs in pediatric populations can be sufficiently characterized, leading to well-designed trials to evaluate effectiveness.

일반적으로 이 가이던스는 유효성·안전성 판단을 뒷받침하고 소아 집단에서 적절한 용량을 찾는 데 도움이 되는 임상약리 정보(예: 노출-반응, 약동학, 약력학)에 초점을 둔다. 또한 이 가이던스는 정량적 접근법(즉, 약물계량학(pharmacometrics))이 관련 선행 임상시험에서 얻은 질병 및 노출-반응 지식을 이용하여 향후 소아 임상시험을 설계·평가하는 데 어떻게 도움을 줄 수 있는지 설명한다.

In general, this guidance focuses on the clinical pharmacology information (e.g., exposure-response, pharmacokinetics, and pharmacodynamics) that supports findings of effectiveness and safety and helps identify appropriate doses in pediatric populations. This guidance also describes how quantitative approaches (i.e., pharmacometrics) can use disease and exposure-response knowledge from relevant prior clinical studies to help design and evaluate future pediatric studies.

이 가이던스는 다음을 설명하지 않는다: (1) 소아 집단 대상 의약품의 승인 기준, (2) 성인과 소아 집단에서 질병 경과가 같다는 판단, (3) 백신, 혈액제제 또는 의약품평가연구센터가 규제하지 않는 그 밖의 제품 개발을 위한 임상약리 시험.

This guidance does not describe: (1) the standards for the approval of drugs in the pediatric population; (2) the determination that the course of a disease is the same in adults and pediatric populations; or (3) the clinical pharmacology studies for the development of vaccine therapies, blood products, or other products not regulated by the Center for Drug Evaluation and Research.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

지난 수십 년 동안 FDA는 소아 환자에서 의약품 시험이 불충분하고 의약품 표시기재(labeling)에 소아 사용 정보가 부족한 문제를 해결해 왔다. 1997년 FDA 현대화법(FDAMA)은 독점권이나 특허 보호가 있는 의약품에 대해 소아 임상시험을 수행하도록 유인책을 마련함으로써 소아 집단 의약품 사용 정보를 개선할 필요성에 대응하였다.⁵ 이후 의회는 2002년에 아동용 최적 의약품법(BPCA)⁶을, 2003년에 소아연구형평법(PREA)을 통과시켰다.⁷ BPCA와 PREA는 모두 2007년에 재승인되었다.⁸

Over the past several decades, the FDA has tackled the problem of inadequate testing of drugs in pediatric patients and inadequate pediatric use information in drug labeling. The Food and Drug Administration Modernization Act of 1997 (FDAMA) addressed the need for improved information about the use of drugs in the pediatric population by establishing incentives for conducting pediatric studies on drugs for which exclusivity or patent protection exists.⁵ Congress subsequently passed the Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)⁶ in 2002 and the Pediatric Research Equity Act (PREA) in 2003.⁷ Both BPCA and PREA were reauthorized in 2007.⁸

2010년 생물의약품 가격경쟁 및 혁신법(Biologics Price Competition and Innovation Act)은 BPCA의 일부 조항을 생물의약품으로 확대하였다.⁹ 2012년 BPCA와 PREA는 FDA 안전 및 혁신법(FDASIA) 제5편(Title V)에 따라 영구화되었다.¹⁰

In 2010, the Biologics Price Competition and Innovation Act extended certain provisions of the BPCA to biological products.⁹ In 2012, BPCA and PREA were made permanent under Title V of the FDA Safety and Innovation Act (FDASIA).¹⁰

BPCA에 따라 FD&C법 505항과 PHS법 351(a)항에 따라 제출된 특정 신청 및 변경신청의 의뢰자는, 법률 요건에 따라 소아 집단의 의약품 사용에 관한 보건복지부 장관의 서면 요청(Written Request)에 응하는 정보를 제출하면 6개월의 추가 독점권을 얻을 수 있다.¹¹

Under BPCA, sponsors of certain applications and supplements filed under section 505 of the FD&C Act and under section 351(a) of the PHS Act can obtain an additional six months of exclusivity if, in accordance with the requirements of the statute, the sponsor submits information responding to a Written Request from the Secretary relating to the use of a drug in the pediatric population.¹¹

PREA에 따라 FD&C법 505항 또는 공중보건서비스법 351(a)항에 따라 제출된 특정 신청 및 변경신청의 의뢰자는, 이 요건에 대한 해당 면제나 유예를 받지 않는 한 소아 평가자료를 제출하여야 한다.^12,13 해당되는 경우 의뢰자는 초기 소아 임상시험 계획(iPSP)¹⁴의 일부로 유예나 면제 요청을 제출하여야 한다(이 가이던스 V항 참조).

Under PREA, sponsors of certain applications and supplements filed under section 505 of the FD&C Act or section 351(a) of the Public Health Service Act are required to submit pediatric assessments, unless they receive an applicable waiver or deferral of this requirement.^12,13 If applicable, sponsors must submit a request for a deferral or waiver as part of an initial pediatric study plan (iPSP)¹⁴ (see section V of this guidance).

FD&C법은 BPCA에 따른 서면 요청에 응하여 제출된 시험자료 및/또는 PREA에 따라 요구된 시험의 자료에서 나온 소아 시험자료를 그 결과가 긍정적이든 부정적이든 결론이 나지 않았든 표시기재에 기술하도록 요구한다.¹⁵ PREA 요건은 새로운 유효성분, 새로운 적응증, 새로운 제형, 새로운 투여 요법 또는 새로운 투여 경로에 대해 FD&C법 505항이나 PHS법 351항에 따른 의약품 신청 또는 변경신청을 제출할 때 적용된다.¹⁶ 의약품이 일부 또는 전체 소아 집단에서 효과가 없거나 안전하지 않다는 근거가 있어 PREA에 따라 전부 또는 일부 면제가 허용된 경우, 그 정보를 제품의 표시기재에 포함하여야 한다.¹⁷

The FD&C Act requires a description of pediatric study data in labeling arising from study data submitted in response to a Written Request under BPCA and/or data from studies required under PREA, whether the findings are positive, negative, or inconclusive.¹⁵ The PREA requirements are triggered by the submission of an application or supplement for a drug under section 505 of the FD&C Act or section 351 of the PHS Act for a new active ingredient, new indication, new dosage form, new dosing regimen, or new route of administration.¹⁶ If a full or partial waiver is granted under PREA because there is evidence that the drug would be ineffective or unsafe in some or all pediatric populations, the information must be included in the product’s labeling.¹⁷

이 가이던스는 BPCA나 PREA에 따라 수행되는지와 관계없이 계획된 모든 소아 임상시험의 임상약리 고려사항을 다룬다.¹⁸

This guidance addresses the clinical pharmacology considerations of any planned pediatric study, whether or not it is conducted pursuant to BPCA or PREA.¹⁸

소아 집단의 임상약리 시험은 그 의약품이 치료하고자 하는 질병을 가진 사람, 또는 드물게는 그 질병의 위험이 있는 사람을 대상으로 수행하여야 한다. 시험할 적절한 소아 집단을 정할 때에는 1) 질병, 2) 시험 대상 의약품의 특성, 3) 과학적·윤리적 타당성, 4) 소아 집단의 발달에 따른 변화를 고려하여야 한다.

Clinical pharmacology studies in the pediatric population should be conducted in individuals with the disease which the drug is intended to treat, or in rare instances, in those who are at risk of this disease. Identifying the appropriate pediatric population to study should take into consideration: 1) the disease; 2) the profile of the drug under study; 3) scientific and ethical justifications; and 4) developmental changes in the pediatric population.

의뢰자는 iPSP에서 소아 연령 범위 전체(출생부터 17세 미만¹⁹)를 다루어야 한다(특정 연령 범위에 대해서는 PREA 요건의 면제와 유예가 적절할 수 있다). 의약품의 약동학은 일반적으로 그 의약품이 사용될 소아 연령 범위 전체에 걸쳐 평가한다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 「E11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population」(2000년 12월)을 참조한다. 의약품평가연구센터는 일반적으로 소아 집단을 다음과 같이 나눈다.²⁰

Sponsors should address the entire pediatric age range (birth to <17 years of age¹⁹) in their iPSP (waivers and deferrals of the requirements under PREA may be appropriate for specific age ranges). The pharmacokinetics of a drug is typically evaluated over the entire pediatric age range in which the agent will be used. See the FDA guidance entitled E11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population (December 2000) for more information. The Center for Drug Evaluation and Research generally divides the pediatric population into the following groups:²⁰

기관계 발달이나 질병 병태생리에 근거한 생리학적 범주 등 다른 분류를 사용하는 경우에는 과학적 자료와 발달 자료로 뒷받침하여야 한다. 이러한 범주를 시험 등록에 임의로 적용하여서는 안 되지만, 이 범주는 소아 연령 범위 전체에 걸쳐 시험대상자가 적절히 포함되도록 하는 데 도움이 될 수 있다.

If other categorizations such as physiologic categories based upon systems ontogeny or disease pathophysiology are used, they should be supported with scientific and developmental data. These categories should not be arbitrarily applied for trial enrollment but can help ensure adequate inclusion of participants across the pediatric age range.

의약품의 약동학(노출)과 약력학(반응)을 측정하거나 예측하는 것은 임상약리 평가에 필수적이다. 유효 용량 범위에 대한 이해를 높이거나 연령이 높은 소아 시험대상자의 정보를 외삽할 수 있도록 뒷받침하기 위해, 가능하면 소아 집단에서 의약품의 노출-반응 관계를 기술하는 것이 중요하다. 소아 의약품 개발 프로그램에서는 시험 대상 의약품과 관련된(알려진 경우) 약물대사효소, 약물 배설계, 수송체, 약물 표적/수용체의 발달 시간 경과를 고려하여야 한다. 이는 적절한 소아 연령 범위에 걸쳐 의약품의 약동학 및/또는 약력학을 특성분석하여 다룰 수 있다.

The measurement or prediction of a drug’s pharmacokinetics (exposure) and pharmacodynamics (response) is essential to the clinical pharmacology assessment. It is important to describe the exposure-response relationship of a drug in the pediatric population when possible to enhance the understanding of effective dose ranges or support the ability to extrapolate information from older pediatric participants. A pediatric drug development program should consider the time course of development of the drug metabolizing enzymes, drug excretory systems, transporters and drug target/receptors relevant (if known) to the drug being studied. This can be addressed by characterizing the pharmacokinetics and/or pharmacodynamics of the drug across the appropriate pediatric age range.

곡선하면적(AUC), 최고 농도(Cmax) 같은 약동학(PK) 측정값과 청소율(CL), 반감기, 분포용적 같은 파라미터는 의약품의 흡수(A), 분포(D), 체외 배설(E)을 반영한다. 의약품은 변하지 않은(모약물) 형태로 제거되거나, 대사(M)되어 하나 이상의 활성·비활성 대사체가 될 수 있다. 이 일련의 과정을 흔히 ADME라 하며, ADME는 결국 의약품 투여 후 의약품과 그 대사체의 전신 노출을 결정한다. 의약품 또는 대사체 농도, 또는 둘 다로 나타나는 이 전신 노출은 일반적으로 의약품의 유익한 효과 및 유해 효과와 모두 상관관계가 있다. 모든 의약품은 PK 측정값과 파라미터에서 개체 간·개체 내 변동을 보인다.

Pharmacokinetic (PK) measures, such as area under the curve (AUC) and maximum concentration (Cmax), and parameters such as clearance (CL), half-life, and volume of distribution, reflect the absorption (A), distribution (D), and excretion (E) of a drug from the body. Drugs can be eliminated in the unchanged (parent) form or undergo metabolism (M) to one or more active and inactive metabolites. This overall set of processes is often referred to as ADME, which ultimately determines the systemic exposure to a drug and its metabolites after drug administration. This systemic exposure, reflected as drug or metabolite concentrations or both, is generally correlated with both beneficial and adverse drug effects. All drugs show inter- and intra-individual variability in PK measures and parameters.

소아 집단에서는 ADME에 영향을 주는 요인의 성장·발달 변화가 PK 파라미터 변화로 이어지고, 이것이 다시 의약품 반응/유해 효과의 변화로 이어질 수 있다. 특히 소아 PK 시험을 계획하고 자료를 분석할 때에는 약물대사효소, 수송체, 수용체의 발달(ontogeny)을 고려하여야 한다.

In the pediatric population, growth and developmental changes in the factors that influence ADME can lead to changes in PK parameters which can lead to changes in drug response/adverse effects. Specifically, the ontogeny of drug metabolizing enzymes, transporters, and receptors should be taken into account when planning and analyzing data from pediatric PK studies.

소아 PK 시험 설계의 방법론적 문제는 앞서 검토된 바 있다.²³ 소아 PK 시험을 계획할 때 특히 중요한 부분을 다음 문단에서 다룬다.

The methodological issues in designing pediatric PK studies have been reviewed previously.²³ Special areas of importance in planning pediatric PK studies are discussed in the following paragraphs.

흡수에 영향을 줄 수 있는 소아 집단의 발달 변화에는 위산도, 위·장 배출 속도, 흡수 부위 표면적, 위장관 약물대사효소계, 위장관 투과성, 담즙 기능, 수송체 발현에 대한 영향이 있다. 마찬가지로 수분 함량과 혈관 분포 정도의 변화를 포함한 피부, 근육, 지방의 발달 변화는 근육내, 피하 또는 경피 흡수로 전달되는 의약품의 흡수 양상에 영향을 줄 수 있다.²⁴ 제형이 의약품 흡수에 미치는 영향은 V.D항을 참조한다.

Developmental changes in the pediatric population that can affect absorption include effects on gastric acidity, rates of gastric and intestinal emptying, surface area of the absorption site, gastrointestinal drug-metabolizing enzyme systems, gastrointestinal permeability, biliary function, and transporter expression. Similarly, developmental changes in skin, muscle, and fat, including changes in water content and degree of vascularization, can affect absorption patterns of drugs delivered by intramuscular, subcutaneous, or percutaneous absorption.²⁴ See section V.D for a discussion on the effect of the formulation on drug absorption.

의약품의 분포는 체내 총수분량과 지방조직의 변화 같은 체성분 변화의 영향을 받을 수 있으며, 이러한 변화는 총체중 변화와 반드시 비례하지는 않는다. 성장·발달에 따른 체성분 변화에서 비롯되는 혈장 단백 결합과 조직 결합의 변화도 분포에 영향을 줄 수 있다. 뇌 같은 장기로 가는 혈류의 소아·성인 집단 간 차이도 체내 의약품 분포에 영향을 줄 수 있다.

Distribution of a drug can be affected by changes in body composition, such as changes in total body water and adipose tissue, which are not necessarily proportional to changes in total body weight. Plasma protein binding and tissue-binding changes arising from changes in body composition with growth and development can also influence distribution. Differences between the pediatric and adult populations in blood flow to an organ, such as the brain, can also affect the distribution of a drug in the body.

약물 대사는 주로 간에서 일어나지만 혈액, 위장관 벽, 신장, 폐, 피부에서도 일어날 수 있다. 대사 능력의 발달 변화는 장과 간의 대사 과정이 관여하는 정도에 따라 생체이용률과 제거 모두에 영향을 줄 수 있다.²⁵ 약물 대사의 발달 변화는 잘 알려져 있으며, 신생아·영아·어린이의 약물 대사 발달에 관한 정보는 현재 이들 집단의 약물 제거를 예측하는 모델링 접근법에 반영되어 있다. 대사체 생성 속도와 주요 대사 경로는 모두 소아 집단과 성인 사이에서, 그리고 소아 집단 안에서도 다를 수 있다. 의약품 개발 초기에 수행하는 시험관내 시험은 의약품의 대사 경로를 확인하는 데 유용할 수 있다.

Drug metabolism commonly occurs in the liver, but can also occur in the blood, gastrointestinal wall, kidney, lung, and skin. Developmental changes in metabolizing capacity can affect both bioavailability and elimination, depending on the degree to which intestinal and hepatic metabolic processes are involved.²⁵ Developmental changes in drug metabolism are well recognized, and information on the ontogeny of drug metabolism in newborns, infants, and children is now included in modeling approaches to predicting drug elimination in these groups. Both the rates of metabolite formation and the principal metabolic pathway can be different in the pediatric population compared to adults and within the pediatric population. In vitro studies performed early in drug development can be useful in identifying the metabolic pathways for a drug.

자세한 내용은 FDA 가이던스 「In Vitro Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions」(2020년 1월)를 참조한다.

See the FDA guidance entitled In Vitro Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions (January 2020) for more information.

신장을 통한 약물 배설은 사구체 여과, 세뇨관 분비, 세뇨관 재흡수의 최종 결과이다. 이 과정들은 소아 집단에서 서로 다른 속도로 성숙하므로, 신장 배설이 주된 제거 경로인 의약품에서는 연령이 전신 노출에 영향을 줄 수 있다. 담즙·폐 배설 경로를 포함한 다른 배설 경로의 성숙도 중요하다.

Drug excretion by the kidney is the net result of glomerular filtration, tubular secretion, and tubular reabsorption. Because these processes mature at different rates in the pediatric population, age can affect the systemic exposure of drugs when renal excretion is a dominant pathway of elimination. The maturation of other excretory pathways, including biliary and pulmonary routes of excretion, is also important.

의약품이나 그 대사체의 단백 결합은 연령과 동반 질환에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에서는 혈중 농도 측정 자료를 해석하고 적절한 용량 조절을 정하는 데 단백 결합에 대한 이해가 중요하다.²⁶ 시험관내 혈장 단백 결합 시험으로 모약물과 주요 활성 대사체의 결합 정도를 측정하고, 알부민과 알파-1 산성 당단백 같은 특이 결합 단백을 확인할 수 있다.

Protein binding to a drug or its metabolites can change with age and concomitant illness. In certain circumstances, an understanding of protein binding is important to interpret the data from a blood level measurement and to determine appropriate dose adjustments.²⁶ In vitro plasma protein binding studies can determine the extent of binding of the parent and the major active metabolite(s) and identify specific binding proteins, such as albumin and alpha-1 acid glycoprotein.

연령과 체중의 함수로 나타낸 의약품 청소율은 일반적으로 소아 집단의 용량을 정하는 데 유용한 파라미터이며, 의약품 청소율은 소아 임상약리 시험 평가에서 유용한 도구가 되어 왔다. 한 연령군의 의약품 청소율을 다른 연령군으로 척도화(scaling)하는 것은 흔히 쓰이는 접근법이다.

Clearance of drugs as a function of age and body weight is generally a valuable parameter for determining the dose in the pediatric population, and drug clearance has provided a valuable tool in the assessment of pediatric clinical pharmacology studies. Scaling of drug clearance from one age group to another is a commonly used approach.

의뢰자는 소아 임상시험에서 PK 자료와, 가능할 때마다 약력학(PD) 자료를 수집·분석하여 둘이 어떻게 연결되는지(즉, PK-PD 또는 노출-반응 관계)를 확인하여야 한다. PD 자료에는 유효성과 안전성 모두에 대해 의약품이 바이오마커나 임상 평가변수에 미치는 효과가 포함될 수 있다. 이러한 측정을 통해 소아에서 의약품의 PK-PD 관계가 성인에서 관찰된 것과 비슷한지를 더 잘 이해할 수 있고, 소아의 합리적인 용량 전략을 도출하는 데 도움을 받을 수 있다.

Sponsors should collect and analyze PK and, whenever possible, pharmacodynamic (PD) data in pediatric studies to determine how the two are linked (i.e., the PK-PD or exposure-response relationship). PD data can include the effect of the drug on biomarkers or clinical endpoints for both effectiveness and safety. These measurements can allow a better understanding of whether the PK-PD relationships of the drug in pediatrics are similar to those observed in adults and can help derive rational dosing strategies in pediatrics.

효과가 늦게 나타나거나 드물게 나타나 임상 평가변수를 직접 측정할 수 없는 경우, 임상 유효성이나 독성 평가변수를 대신할 적절한 바이오마커를 선택하는 것이 필수적이다. 평가변수 선택은 소아 임상시험 설계의 핵심 부분이다.²⁷

If the clinical endpoint cannot be measured directly because the effect is delayed or infrequent, then the selection of an appropriate biomarker to substitute for the clinical effectiveness or toxicity endpoint is essential. Endpoint selection is a critical part of pediatric study design.²⁷

유전적 차이가 의약품 노출과 반응에 영향을 줄 수 있다는 근거 자료는 늘어나고 있지만,²⁸ 유전체 프로파일과 발달에 따라 조절되는 유전자 발현 사이의 관계는 소아 집단에서 충분히 연구되지 않았다. 성인에서 관찰된 유전형-표현형 관계가 소아 집단, 특히 신생아와 영아에서 관찰되는 관계를 늘 대표하지는 않는다.²⁹ 그럼에도 의약품 노출 및/또는 반응이 잘 알려진 약물유전체 바이오마커(예: cytochrome P4502D6)에 좌우된다면, 소아 임상약리 시험에서 약물유전학 검체를 수집·분석하는 것이 PK·PD 결과 해석에 추가 정보를 줄 수 있다.

Documentation that genetic differences can impact drug exposure and response is increasing,²⁸ but the relationship between genomic profiles and developmentally regulated gene expression has not been extensively studied in pediatric populations. Genotype-phenotype relationships observed in adults are not always representative of those observed in pediatric populations, particularly neonates and infants.²⁹ Nevertheless, if drug exposure and/or response is dependent on a well-known pharmacogenomic biomarker (e.g., cytochrome P4502D6), collecting and analyzing pharmacogenetic samples in a pediatric clinical pharmacology study could provide additional information for the interpretation of the PK and PD results.

자세한 내용은 FDA 가이던스 「Clinical Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions」(2020년 1월)를 참조한다.

See the FDA guidance entitled Clinical Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions (January 2020) for more information.

FDA가 규제하는 임상시험은 부분적으로 21 CFR Part 56의 IRB 규정과 21 CFR Part 50의 시험대상자 보호 규정의 적용을 받는다. 21 CFR Part 50 subpart D 「임상시험에서 아동을 위한 추가 보호 조치(Additional Safeguards for Children in Clinical Investigations)」의 요건은 소아 시험대상자를 등록하는, FDA가 규제하는 임상약리 시험에 적용된다.

FDA-regulated clinical investigations are governed, in part, by IRB regulations in 21 CFR Part 56 and the human subject protection regulations in 21 CFR Part 50. The requirements in 21 CFR Part 50, subpart D, Additional Safeguards for Children in Clinical Investigations, apply to FDA-regulated clinical pharmacology studies that enroll pediatric participants.

제안된 중재나 절차가 개별 아동에게 직접적인 임상적 이익의 전망을 주지 않는 경우, 이 보호 조치는 임상시험에서 소아 시험대상자가 노출될 수 있는 허용 위험을 최소 위험(21 CFR 50.51) 또는 최소 위험을 약간 넘는 정도 이하(21 CFR 50.53)로 제한한다. 다만 IRB가 계획서를 FDA에 회부하여 21 CFR 50.54에 따라 진행이 허용된 경우는 예외이다(아래 설명 참조).

If the proposed intervention or procedure does not offer a prospect of direct clinical benefit to the individual child, these safeguards restrict the allowable risk to which a pediatric participant can be exposed in a clinical investigation to minimal risk (21 CFR 50.51) or no more than a minor increase over minimal risk (21 CFR 50.53) unless the protocol is referred to the FDA by the IRB and allowed to proceed under 21 CFR 50.54 (see further description below).

임상약리 시험은 일반적으로 개별 소아 시험대상자에게 직접적인 임상적 이익을 주지 않으므로, 21 CFR Part 50 subpart D에 따라 IRB 승인을 받으려면 최소 위험(21 CFR 50.51) 또는 최소 위험을 약간 넘는 정도 이하(21 CFR 50.53)여야 한다. 그러나 임상약리 시험이 의약품 혈청 농도를 치료 범위 안으로 유지하도록 보장하는 등의 방식으로 시험대상자에게 직접적인 이익의 전망을 준다면, 그 시험은 21 CFR 50.52에 따라 IRB 승인을 받을 수 있다.

Clinical pharmacology studies generally do not provide a direct clinical benefit to individual pediatric participants and must therefore present minimal risk (21 CFR 50.51) or no more than a minor increase over minimal risk (21 CFR 50.53) in order to be approved by an IRB under 21 CFR Part 50, subpart D. However, if a clinical pharmacology study offers the prospect of direct benefit to the participant, such as by ensuring that serum levels of a drug remain within the therapeutic range, then the study potentially could be approvable by an IRB under 21 CFR 50.52.

임상시험 개시 전에 IRB는 제안된 임상시험이 21 CFR 50 subpart D의 요건을 준수하는지 판단하여야 한다.³⁰ 그러나 FDA가 소아 시험대상자의 권리와 안전이 충분히 보호되지 않을 수 있다고 우려하는 경우, 그 임상시험이 소아 시험대상자에게 질병이나 손상의 불합리하고 유의한 위험을 줄 수 있으므로 이러한 우려는 FDA가 임상시험 보류(clinical hold)를 명할 충분한 근거가 될 수 있다(21 CFR 312.42(b)).

Before initiation of the clinical trial, an IRB must determine that the proposed trial is in compliance with the requirements of 21 CFR 50, subpart D.³⁰ However, if FDA has concerns that the rights and safety of pediatric participants may not be adequately protected, such concerns could present sufficient grounds for the FDA to impose a clinical hold because the investigation could present an unreasonable and significant risk of illness or injury to the pediatric participants (21 CFR 312.42(b)).

21 CFR part 50 subpart D에 따른 임상약리 계획서 평가는 임상시험용 의약품을 (1) 오로지 PK 자료를 얻을 목적으로 투여하는지, 또는 (2) 소아 시험대상자에게 직접적인 임상적 이익의 전망을 주는 방식으로 투여하는지에 따라 달라진다. 두 경우를 아래 사례에서 더 설명한다.

The assessment of a clinical pharmacology protocol under 21 CFR part 50, subpart D depends on whether the investigational drug is being administered: (1) solely for the purposes of obtaining PK data; or (2) in such a way that it offers the pediatric participant a prospect of direct clinical benefit. The two scenarios are discussed further in the case studies below.

어느 경우든 임상시험용 의약품 투여는 일반적으로 최소 위험을 넘는 것으로 보므로, 21 CFR 50.51(최소 위험을 넘지 않는 임상시험)에 따른 IRB 승인 요건을 충족하지 못한다. 21 CFR 50.53에 따른 IRB 승인을 받으려면 소아 시험대상자는 임상시험의 대상인 장애나 상태를 가지고 있어야 하고, 임상시험용 의약품은 그 시험대상자가 실제로 겪거나 겪을 것으로 예상되는 의료·치과·심리·사회·교육 상황에 내재된 경험과 합리적으로 상응하는 경험을 주어야 하며, 그 임상시험은 해당 장애나 상태를 이해하거나 개선하는 데 매우 중요한, 일반화 가능한 지식을 산출할 가능성이 있어야 한다.

Regardless of the scenario, administration of an investigational drug would generally be considered to represent more than minimal risk and thus would not meet the requirements for approval by an IRB under 21 CFR 50.51 (clinical investigations not involving greater than minimal risk). For IRB approval under 21 CFR 50.53, the pediatric participants must have a disorder or condition that is the focus of the clinical investigation, the investigational drug must present experiences to those subjects that are reasonably commensurate with those inherent in their actual or expected medical, dental, psychological, social, or educational situations, and the clinical investigation must be likely to yield generalizable knowledge about the disease or condition that is of vital importance for the understanding or amelioration of that disorder or condition.

21 CFR 50.52에 따라 임상시험의 IRB 승인을 받으려면, 소아 시험대상자가 임상시험용 의약품 투여로 직접적인 임상적 이익을 얻을 전망이 있어야 하고, 소아 시험대상자에 대한 위험이 예상 이익으로 정당화되어야 하며, 예상 이익과 위험의 관계가 소아 시험대상자에게 이용 가능한 대체 접근법과 적어도 같은 정도로 유리하여야 한다. 따라서 건강한 소아 시험대상자(즉, 연구 대상인 장애나 상태가 없는 사람)는 FDA 청장이 관련 분야 전문가 패널과 협의하고 공개 검토·의견 제출 기회를 거친 뒤 21 CFR 50.54의 조건이 충족된다고 판단하지 않는 한, FDA가 규제하는 임상약리 시험에 등록될 수 없다.³¹

For IRB approval of a clinical investigation under 21 CFR 50.52, the pediatric participants must have a prospect of direct clinical benefit from administration of the investigational product, the risk to the pediatric participants must be justified by the anticipated benefit, and the relation of the anticipated benefit to the risk must be at least as favorable to the pediatric participants as that presented by available alternative approaches. Accordingly, healthy pediatric participants (i.e., without a disorder or condition which is the focus of the research) cannot be enrolled in FDA-regulated clinical pharmacology studies unless the Commissioner determines, after consultation with a panel of experts in pertinent disciplines and opportunity for public review and comment, that the conditions in 21 CFR 50.54 are met.³¹

그 규정은 21 CFR 50.51, 50.52 또는 50.53에 따라서는 승인될 수 없지만, 아동의 건강이나 복지에 영향을 주는 심각한 문제를 이해하거나 예방하거나 완화할 기회를 주는 임상시험에 적용된다.

That regulation applies to clinical investigations that are not approvable under 21 CFR 50.51, 50.52, or 50.53 but that present an opportunity to understand, prevent, or alleviate a serious problem affecting the health or welfare of children.

임상시험용 의약품을 그 의약품이 개발되고 있는 질병이나 상태를 가진 소아 시험대상자에게 투여하지만 시험의 목적이 오로지 PK 자료를 얻는 것이라면, IRB 승인을 받기 위해서는 임상시험용 의약품, 투여 경로, PK 채혈 일정이 주는 위험이 최소 위험을 약간 넘는 정도 이하여야 한다(21 CFR 50.53(a)). 소아 시험대상자는 여러 기준 중에서도 특히 그 중재나 절차가 시험대상자의 장애나 상태를 이해하거나 개선하는 데 매우 중요한, 일반화 가능한 지식을 산출할 가능성이 있는 경우 최소 위험을 약간 넘는 정도 이하의 위험에 노출될 수 있다(21 CFR 50.53(c)). 따라서 이 범주에 따라 IRB가 임상시험을 승인하려면 등록된 소아 시험대상자는 이러한 요건을 충족하는 장애나 상태를 가지고 있어야 한다.

When the investigational drug is being administered to a pediatric participant with the disease or condition for which the drug is being developed, but the intent of the study is solely for the purpose of obtaining PK data, the risk(s) presented by the investigational drug, the route of administration, and the PK sampling schedule must represent no more than a minor increase over minimal risk (21 CFR 50.53(a)) in order to be approvable by the IRB. Pediatric participants may be exposed to no more than a minor increase over minimal risk if, among other criteria, the intervention or procedure is likely to yield generalizable knowledge about the subjects’ disorder or condition that is of vital importance for the understanding or amelioration of that disorder or condition (21 CFR 50.53(c)). Thus, for a clinical investigation to be approved by an IRB under this category, the enrolled pediatric participant must have a disorder or condition that meets these requirements.

FDA는 “상태(condition)”에 예를 들어 역학적·유전적 요인 및 그 밖의 요인에 근거하여 질병(장애)의 위험이 있는 경우도 포함된다고 해석한다.

The FDA interprets “condition” to include being at risk for the disease (disorder) based on, for example, epidemiologic, genetic, and other factors.

또한 위험이 최소 위험을 약간 넘는 정도 이하임을 확인할 수 있도록, 제안된 중재나 절차의 위험에 관한 충분한 경험적 자료가 있어야 한다(21 CFR 50.53(a)). 이용할 수 있다면 이 목적을 위해 성인 자료(용량-반응 정보 포함)를 고려하여야 한다. 위험을 충분히 특성분석할 만한 사람 자료가 부족하면, 중재나 절차의 위험을 충분히 정확하게 알 수 없으므로 일반적으로 그 중재나 절차는 최소 위험을 약간 넘는 정도 이하라고 보지 않는다.

Furthermore, sufficient empirical data regarding the risks of the proposed interventions or procedures should be available to ascertain that the risks are no more than a minor increase over minimal risk (21 CFR 50.53(a)). If available, adult data (including dose-response information) should be considered for this purpose. When there are not enough human data to adequately characterize the risk, then the intervention or procedure generally would not be considered to present no more than a minor increase over minimal risk because the risks of the intervention or procedure would not be known with sufficient accuracy.

모든 혈액 및/또는 체액 채취 절차의 위험도 최소 위험을 약간 넘는 정도 이하여야 한다(21 CFR 50.53(a)). PK 분석용 검체를 얻기 위한 제한된 정맥천자는 일반적으로 최소 위험 또는 최소 위험을 약간 넘는 정도로 보므로, 직접적인 이익의 전망이 없더라도 IRB 승인을 받을 수 있다(21 CFR 50.51(a) 및 50.53(a) 참조). 임상시험을 분석하는 이 접근법을 흔히 위험의 구성요소 분석(component analysis of risk)이라 하며, 임상시험의 전반적인 수용 가능성을 판단하기 위해 계획서에 포함된 중재의 위험과 예상되는 직접적 임상 이익을 개별적으로, 그리고 종합적으로 분석한다.^32,33,34

The risks of any blood and/or fluid sampling procedures also must represent no more than a minor increase over minimal risk (21 CFR 50.53(a)). The limited venipunctures to obtain specimens for PK analyses would generally be considered either minimal risk or a minor increase over minimal risk, and therefore could be approvable by the IRB even without the prospect of direct benefit (see 21 CFR 50.51(a) and 50.53(a)). This approach to the analysis of clinical trials is often called a component analysis of risk, whereby to determine the overall acceptability of the clinical investigation, the risks and anticipated direct clinical benefits of the interventions included in a protocol are analyzed individually as well as collectively.^32,33,34

일반적으로 21 CFR 50.53에 해당하는 임상약리 시험의 예로는 일반의약품(OTC) 기침·감기약을 1회 경구 투여한 뒤의 약동학 시험이 있다. 이러한 시험에 등록되려면 아동은 상기도 감염(URI) 증상이 있거나, 과거 감염 빈도, 가정 내 동거인 수, 유치원·학교 환경에서 다른 사람과의 접촉 같은 기준에 근거하여 향후 URI의 위험이 있어야 한다.

An example of a clinical pharmacology study that generally would fall under 21 CFR 50.53 is the pharmacokinetics of the oral administration of a single dose of an over-the-counter cough and cold product. To be enrolled in such a study, a child would either be symptomatic from an upper respiratory infection (URI) or be at risk for a future URI based on the presence of criteria such as the frequency of past infections, number of people living in the home, or exposure to others in a preschool or school setting.

앞서 설명한 바와 같이 PK 검체 채취를 위한 채혈은 일반적으로 최소 위험(21 CFR 50.51(a)) 또는 최소 위험을 약간 넘는 정도 이하(21 CFR 50.53(a))로 보고, OTC 기침·감기약 1회 경구 투여는 일반적으로 최소 위험을 약간 넘는 정도 이하(21 CFR 50.53(a))로 보므로, 이 시험은 21 CFR 50.53에 따라 진행될 수 있다.

As stated above, the associated blood draws to collect PK samples would generally be considered to be minimal risk (21 CFR 50.51(a)) or no more than a minor increase over minimal risk (21 CFR 50.53(a)) and a single oral dose of the over-the-counter cough and cold product would generally be considered as no more than a minor increase over minimal risk (21 CFR 50.53(a)), thus allowing the study to proceed under 21 CFR 50.53.

임상시험용 의약품 1회 투여가 최소 위험을 약간 넘는 정도를 초과하는 경우(또는 그것을 판단할 자료가 충분하지 않은 경우), 그 임상약리 시험은 21 CFR 50.52의 요건(아래 설명)을 충족하거나, 21 CFR 50.54에 따른 심사 회부가 필요하다(그 규정의 다른 요건이 충족된다고 가정할 때).

If administration of a single dose of an investigational drug exceeds a minor increase over minimal risk (or there are insufficient data available to make that determination), the clinical pharmacology study either would be required to meet the requirements in 21 CFR 50.52 (as discussed below) or would require referral for review under 21 CFR 50.54 (assuming that the other requirements of that regulation were met).

최소 위험을 약간 넘는 정도보다 큰 위험이 있는 임상시험용 의약품의 투여는, 위험 노출 수준이 시험대상자에 대한 직접적인 임상적 이익의 충분한 전망으로 정당화되는 경우 IRB 승인을 받을 수 있다(21 CFR 50.52(a)). 예를 들어 임상시험용 의약품의 혈청 농도가 치료 범위 안에 유지되도록 보장하는 용량 모니터링 시험은, 임상시험용 의약품이 등록된 소아 시험대상자에게 직접적인 이익의 전망을 주고, 위험을 정당화할 만큼 직접적인 임상적 이익의 충분한 전망을 주는 용량 요법(기간 포함)으로 계획서에 따라 투여되는 경우, 일반적으로 21 CFR 50.52에 해당한다(21 CFR 50.52(a)).

The administration of an investigational drug with more than a minor increase over minimal risk could be approved by an IRB if the level of risk exposure is justified by a sufficient prospect of direct clinical benefit to the participants (21 CFR 50.52(a)). For example, dose-monitoring studies that ensure serum levels of an investigational drug remain within a therapeutic range generally would fall under 21 CFR 50.52 when the investigational drug presents the prospect of direct benefit to the enrolled pediatric participants and the investigational drug is administered under the protocol using a dosing regimen (including duration) that offers a sufficient prospect of direct clinical benefit to justify the risks (21 CFR 50.52(a)).

반복 투여 PK-PD 시험은 직접적인 이익의 전망을 주도록 설계할 수 있지만, 임상시험용 의약품의 용량과 노출 기간은 상태의 임상 양상이나 임상적 이익을 반영하는 질병 특이 바이오마커에 잠재적 변화를 일으키기에 충분하여야 한다. 예를 들어 위험을 정당화할 만큼 직접적인 임상적 이익의 충분한 전망을 주는 적절한 의약품 노출 기간을 확보하기 위해, PK-PD 시험 기간을 늘리거나, 유효성 시험의 도입기(lead-in phase)로 결합할 수 있다.³⁵

Multiple-dose PK-PD studies can be designed to offer a prospect of direct benefit, but the dose and duration of exposure to the investigational product should be sufficient to result in potential changes in the clinical manifestations of the condition or in disease-specific biomarkers that reflect a clinical benefit. For example, the duration of the PK-PD study could be extended, or perhaps combined as the lead-in phase to an efficacy trial, to provide a suitable duration of drug exposure that offers a sufficient prospect of direct clinical benefit to justify the risks.³⁵

소아 용량을 뒷받침하는 임상약리 시험의 충분한 정보는 윤리적으로 타당한 확증 임상시험을 개발하는 데 매우 중요하다. 소아 용량이 부적절하면 소아 임상시험이 실패할 수 있다.³⁶ FDA는 제안된 시험의 윤리적 적절성을 평가할 때 적절한 소아 용량에 대한 공중보건상의 필요를 고려한다.^37,38

Adequate information from clinical pharmacology studies to support pediatric dosing is critical to the development of ethically sound confirmatory trials. Inadequate pediatric dosing may lead to failed pediatric clinical trials.³⁶ The FDA considers the public health need for adequate pediatric dosing in its assessment of the ethical propriety of proposed studies.^37,38

새로운 유효성분, 새로운 적응증, 새로운 제형, 새로운 투여 요법 또는 새로운 투여 경로에 대한 시판 허가 신청(또는 신청의 변경신청)을 제출하려는 의뢰자는, 그 의약품이 희귀의약품 지정을 받은 적응증에 대한 것이 아닌 한 iPSP³⁹를 제출하여야 한다.⁴⁰ 또한 2020년 8월 20일 이후에 PREA의 분자표적 항암제 조항의 적용을 받는 새로운 유효성분에 대한 최초 신청(즉, 신청 대상 의약품이 성인 암 치료용이고, FDA가 소아 암의 성장이나 진행과 실질적으로 관련된다고 판단하는 분자 표적을 겨냥하는 경우)을 제출하려는 의뢰자도, 그 의약품이 희귀의약품 지정을 받은 적응증에 대한 것인지와 관계없이 iPSP를 제출하여야 한다.^41,42

A sponsor who is planning to submit a marketing application (or supplement to an application) for a new active ingredient, new indication, new dosage form, new dosing regimen, or new route of administration is required to submit an iPSP³⁹ unless the drug is for an indication for which orphan designation has been granted.⁴⁰ In addition, a sponsor who is planning to submit, on or after August 20, 2020, an original application for a new active ingredient that is subject to the molecularly targeted cancer drug provision of PREA (i.e., the drug that is the subject of the application is intended for the treatment of an adult cancer and is directed at a molecular target that the FDA determines to be substantially relevant to the growth or progression of a pediatric cancer) is also required to submit an iPSP,⁴¹ regardless of whether the drug is for an indication for which orphan designation has been granted.⁴²

법률에 따라, 참조의약품과 상호교환 가능하다고 판정되지 않은 바이오시밀러는 PREA 적용상 새로운 유효성분을 가진 것으로 본다.⁴³

By statute, a biosimilar product that has not been determined to be interchangeable with the reference product is considered to have a new active ingredient for purposes of PREA.⁴³

iPSP 제출은 의뢰자가 제품 개발 초기에 소아 임상시험을 고려하고, 적절한 경우 이러한 시험의 계획을 시작하도록 장려하려는 것이다. FDA 가이던스 「Pediatric Study Plans: Content of and Process for Submitting Initial Pediatric Study Plans and Amended Pediatric Study Plans」(2020년 7월)는 초기 및 변경 PSP의 내용과 제출 절차를 설명하며, Section 10.1(소아 약동학 또는 약동학/약력학 시험)에 다음을 포함하여야 한다고 명시한다.

The submission of the iPSP is intended to encourage sponsors to consider pediatric studies early in product development and, when appropriate, begin planning for these studies. The FDA guidance entitled Pediatric Study Plans: Content of and Process for Submitting Initial Pediatric Study Plans and Amended Pediatric Study Plans (July 2020) discusses the content of and process for submitting initial and amended PSPs and states that Section 10.1 (Pediatric Pharmacokinetic or Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Studies) should include:

소아 임상시험을 설계할 때 의뢰자는 모델링·시뮬레이션과 약리학적 고려사항이 시험의 성공적 완료에 매우 중요한 경우가 많다는 점을 유념하여야 한다. 모델링·시뮬레이션(예: PK, PD, 임상시험 시뮬레이션)은 이용 가능한 모든 정보를 사용하여야 하고, 모든 소아 개발 프로그램의 필수 부분이 되어야 하며, 이후 소아 임상시험 결과로 검증하여야 한다. 다음 항들은 소아 임상시험 계획의 임상약리 부분을 수립할 때 매우 중요하다.

When designing pediatric clinical studies, sponsors should be mindful that modeling and simulation and pharmacologic considerations are often critical for the successful completion of a study. Modeling and simulation (e.g., PK, PD, and trial simulations) should use all of the information available and be an integral part of all pediatric development programs followed by verification using results from pediatric clinical studies. The following sections are critically important when developing the clinical pharmacology components of a pediatric study plan.

소아 집단에서 의약품의 안전하고 유효한 사용을 뒷받침하는 실질적 증거를 제공하는 방법으로 인정되는 접근법이 여러 가지 있다.⁴⁴ 경우에 따라 성인과 다른 소아 적응증의 기존 자료를 활용하여 이러한 실질적 증거를 제공할 수 있다. 이 개념을 흔히 소아 외삽(pediatric extrapolation)이라 한다.

There are several recognized approaches to providing substantial evidence to support the safe and effective use of drugs in pediatric populations.⁴⁴ In some cases, previous data in adults and other pediatric indications can be leveraged to provide this substantial evidence. This concept is often referred to as pediatric extrapolation.

유효성의 소아 외삽은 질병 경과와 의약품에 대한 예상 반응이 소아 집단과 참조(성인 또는 다른 소아) 집단에서 충분히 비슷하다고 가정할 수 있을 때, 소아 집단에서 의약품의 유효성을 뒷받침하는 증거를 제공하는 접근법으로 정의된다.⁴⁵ 소아 외삽의 범위는 참조(성인 또는 다른 소아) 집단의 질병과 의약품 효과에 대한 이해, 그리고 그것이 목표 소아 집단과 얼마나 비슷한지에 근거하여 정한다. 소아 외삽을 고려할 때 유효성을 뒷받침하는 데 필요한 자료는 기존 자료와 해결해야 할 지식 공백에 따라 달라진다.⁴⁶ 기존 자료의 가용성과 신뢰도에 따른 가능한 접근법의 예를 아래 1~3에서 다룬다.

Pediatric extrapolation of efficacy is defined as an approach to providing evidence in support of effectiveness of drugs in the pediatric population when it can be assumed that the course of the disease and the expected response to a medicinal product would be sufficiently similar in the pediatric and reference (adult or other pediatric) populations.⁴⁵ Determination of the extent of pediatric extrapolation is predicated on the understanding of the disease and drug effect in the reference (adult or other pediatric) population and their similarity to the target pediatric population. The data necessary to support efficacy when pediatric extrapolation is considered will depend upon the existing data and the gaps in knowledge that should be addressed.⁴⁶ Examples of potential approaches based on the availability and confidence in existing data are discussed in sections 1 through 3 below.

성인과 목표 소아 집단에서 노출-반응이 비슷하다는 것을 공식적으로 확립하고 문서화하는 것은 외삽을 뒷받침하는 추가 증거가 되어 도움이 되지만, 어느 정도의 외삽을 고려하기 위한 필수 요건은 아니다. 다만 노출-반응 평가는 성인과 소아 환자 모두에서 점점 더 자주 수행되고 있다. 노출-반응에 관한 지식이 있다면, 성인과 소아 환자 사이의 의약품 효과 유사성 평가와 노출 일치(exposure-matching) 접근법의 수용 가능성 판단에 중요한 역할을 할 수 있다. 또한 노출-반응 정보는 소아 용량 선택, 용량 최적화, 제형 개발을 뒷받침하는 데 중요한 역할을 할 수 있다. 해당되는 경우, 임상적으로 의미 있는 바이오마커나 적절한 임상 평가변수에 대한 노출-반응 관계의 유사성은 성인에서 소아 환자로의 유효성 외삽이 적절한지 평가하는 데 기여할 수 있다.

While it is helpful and provides additional evidence to support extrapolation, formally establishing and documenting similarity in exposure-response in adults and target pediatric population is not a requirement in order to consider some degree of extrapolation. Exposure-response assessments are, however being conducted more frequently in both adult and pediatric patients. Knowledge of exposure-response, when available, can play a critical role in informing the assessment of drug effect similarity between adults and pediatric patients and the acceptability of an exposure-matching approach. In addition, exposure-response information can serve a crucial role in supporting pediatric dose selection, dose optimization and formulation development. When applicable, similarity in exposure-response relationships on a clinically relevant biomarker or an appropriate clinical endpoint can contribute to an assessment of the appropriateness of efficacy extrapolation from adults to pediatric patients.

아울러 필요한 소아 안전성 자료의 범위는 소아 집단에서 유사 의약품을 사용한 선행 경험과 성인 또는 소아 집단에서 나타난 이상사례의 중대성을 고려하여 정할 수 있다. 대개는 해당 소아 적응증에서 추가 안전성 자료가 필요하다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 「E11(R1) Addendum: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population」(2018년 4월)를 참조한다. 소아 환자에서 성인과 비교하여 이상사례의 발생률, 중증도, 유형이 크게 다를 가능성을 항상 고려하여야 한다.^47,48

Additionally, the extent of the required pediatric safety data can take into consideration prior experience with similar drugs in pediatric populations and the seriousness of the adverse events in adults or in pediatric populations. Usually, additional safety data in the indicated pediatric indication will be needed. See the FDA guidance entitled E11(R1) Addendum: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population (April 2018) for more information. The potential for pediatric patients to have a significantly different incidence, severity, and types of adverse events compared to adults should always be considered.^47,48

질병이나 질병 진행이 소아 환자에게 고유하거나, 그 진행 및/또는 중재에 대한 반응이 밝혀지지 않았거나 성인과 다르다면, 소아 개발 프로그램은 PK·안전성·유효성 접근법을 사용하여야 한다. 소아 프로그램에 속한 시험의 목적은 PK와 노출-반응 관계를 특성분석하여 소아 용량 전략 최적화를 돕고, 유효성과 안전성의 증거를 제공하는 것이다. 유효성 시험의 PK 자료로 집단 PK 분석을 수행하여 연령 하위군의 PK 추정값을 확인할 수 있다.

If the disease or disease progression is unique to pediatric patients or its progression and/or response to intervention is undefined or dissimilar to that in adults, then the pediatric development program should use a PK, safety, and efficacy approach. The objectives of the studies in the pediatric program would be to characterize the PK and exposure-response relationships to help optimize pediatric dosing strategies and to provide evidence of effectiveness and safety. A population PK analysis can be conducted using PK data from the efficacy study to confirm PK estimates in the age subgroups.

이 접근법은 질병과 중재가 소아와 성인에서 비슷하게 작용한다고 여겨지지만, 소아의 노출-반응 관계가 충분히 문서화되지 않았거나 성인과 충분히 비슷하지 않다고 가정되는 경우에 고려하여야 한다. 유효성의 증거를 평가하고 소아 용량을 선택하기 위해 임상적으로 의미 있는 PD 바이오마커가 적절할 수 있다. 임상적으로 의미 있는 PD 바이오마커가 없으면 임상 척도(예: 증상, 징후, 결과)가 적절할 수 있다. 소아 프로그램을 뒷받침하는 소아 임상시험의 수, 유형, 규모는 질병과 의약품 효과의 유사성에 대한 이해에 남아 있는 불확실성에 따라 달라진다.

This approach should be considered when the disease and intervention are believed to behave similarly in pediatrics and adults, but the exposure-response relationship in pediatrics is either inadequately documented or assumed to not be sufficiently similar to adults. A clinically relevant PD biomarker may be appropriate for purposes of evaluating the evidence of effectiveness and to select pediatric doses. In the absence of a clinically relevant PD biomarker, clinical measures (e.g., symptoms, signs, outcomes) may be appropriate. The number, type, and size of pediatric studies to support a pediatric program depends on the residual uncertainty associated with understanding of similarity of the disease and drug effect.

위에 설명한 두 접근법에서는 소아 임상시험의 반응 자료를 수집·분석하여야 한다. 반응 또는 PD 자료에는 안전성과 유효성 모두에 대한 바이오마커나 임상 평가변수가 포함될 수 있다. 노출-반응 평가를 위한 평가변수를 포함하여 각 의약품의 구체적인 평가변수는 FDA와 논의하여야 한다. 임상시험에서 소아 집단에 맞는 적절한 평가변수 선택과 강화(enrichment) 전략이 중요하다. 특히 소아 시험대상자에게 고유한 평가변수는 과거 소아 임상시험 실패와 관련된 바 있으므로 신중히 고려하여야 한다.⁴⁹

For the two approaches described above, response data in pediatric studies should be collected and analyzed. Response or PD data can include biomarkers or clinical endpoints for both safety and effectiveness. The specific endpoints, including those for an exposure-response evaluation, for each drug should be discussed with the Agency. Appropriate endpoint selection and enrichment strategies for the pediatric population in a trial are important. Of note, endpoints that are unique to pediatric participants have been previously associated with failed pediatric trials and should be carefully considered.⁴⁹

PK·안전성 접근법은 성인과 소아가 충분히 비슷한 질병 경과와 중재 반응을 공유하여 노출 일치로 유효성을 확립할 수 있다는 증거가 있을 때 고려하여야 한다.

The PK and safety approach should be considered when there is evidence that adults and pediatrics share a sufficiently similar disease course and response to intervention to allow for exposure matching to establish efficacy.

성인에서 유효한 것으로 확인된 노출과 비슷한 노출을 주는 소아 용량을 찾기 위해 PK 시험을 수행하여야 한다. 항균제 치료 분야는 이 접근법의 좋은 예로, 이 분야에서는 병원체가 성인과 소아에서 비슷한 전신 농도에 반응할 것으로 예상된다. 이 예에서 시험은 성인에서 도달한 노출과 비슷한 노출을 가져올 소아 용량을 찾는 데 초점을 두어야 한다. 노출 일치를 판단하는 기준은 이러한 시험을 시작하기 전에 FDA와 사전에 합의하여야 한다.⁵⁰

A PK study should be performed to identify the pediatric dose that will provide an exposure similar to that found to be effective in adults. The antibacterial therapeutic area is a good example of this approach, where the organism is expected to respond to similar systemic concentrations in adults and pediatrics. In this example, the study should focus on identifying the doses in the pediatric setting that would result in exposures similar to those attained in adults. The criteria for determining exposure matching should be prospectively agreed upon with the Agency before initiating these studies.⁵⁰

이들 접근법 중 어느 것이든 PK 시험을 수행하기 전에 시뮬레이션을 수행하여 초기 용량 요법을 정하여야 한다. 소아 임상시험의 시험 설계, 시험대상자 수, 평가변수의 적절성을 정하기 위해 임상시험 시뮬레이션을 수행할 수 있다. 이용 가능한 자료로 모델을 개선하면 시험 설계 시 세운 가정을 검증하는 데 도움이 될 수 있다.

Before conducting a PK study in any of these approaches, simulations should be performed to identify initial dosing regimens. Clinical trial simulations may be performed to determine a trial design, sample size, and the appropriateness of an endpoint for the pediatric study. Refining models with available data can help verify assumptions made during the design of the study.

모든 연령군에서 집중 PK 채혈을 하는 전용 PK 시험이 필요한 것은 아닐 수 있다. 예를 들어 청소년 시험대상자 투여 경험에서, 일부 의약품은 충분한 타당성이 있으면 성인 용량에 대한 지식과 적절한 용량 척도화만으로 충분할 수 있음이 확인되었다. 전용 PK 시험이 필수적이지 않거나 수행할 수 없는 경우, 안전성 및/또는 유효성 시험에서 희소 PK 채혈(sparse PK sampling)을 사용하여 용량 예측을 확인하는 것이 적절할 수 있다. 적절한 경우 이러한 지식 공백을 메우는 데 모델링·시뮬레이션을 사용할 수도 있다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 「Considerations for the Inclusion of Adolescent Patients in Adult Oncology Clinical Trials」(2019년 3월)를 참조한다.

A dedicated PK study with intensive PK sampling may not be necessary in every age group. For example, prior experience with dosing in adolescent participants has demonstrated that knowledge of adult dosing and appropriate dose scaling can be sufficient for some drugs with adequate justification. When a dedicated PK study is not considered essential or cannot be conducted, it may be appropriate to use sparse PK sampling in the safety and/or efficacy studies to confirm dose predictions. Modeling and simulation can also be used, when appropriate, to help to fill these gaps in knowledge. See the FDA guidance entitled Considerations for the Inclusion of Adolescent Patients in Adult Oncology Clinical Trials (March 2019) for more information.

유용한 의약품 노출 정보를 얻기 위해 소아 시험대상자에서는 집중 채혈을 하는 기존 PK 시험 외에 다음과 같은 다른 접근법이 적절할 수 있다.

Other approaches beyond the use of conventional PK studies with intensive blood sampling may be appropriate in pediatric participants to obtain useful drug exposure information, including:

모델링·시뮬레이션은 소아 집단의 의약품 용량에 관한 불확실성을 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 모델 기반 의약품 개발(model-informed drug development)은 소아 의약품 개발의 허가 신청에 적용되어 왔다.⁵² 집단 PK 접근법이 흔히 사용되며, 생리학 기반 약동학(PBPK) 접근법도 소아 의약품 개발에 점점 더 많이 적용되고 있다. 또한 정량적 시스템 약리학(QSP) 모델은 질병 과정을 반영하는 데 도움이 될 수 있다.^53,54 과학과 기술이 계속 발전함에 따라, in silico 및 그 밖의 대안적 모델링 시험 방법은 소아 집단에서 임상시험용 의약품의 PK-PD 시험 설계와 수행에 정보를 주는 예비 자료를 제공할 수 있다.

Modeling and simulation can help reduce the uncertainty about drug dosing in pediatric populations. Model-informed drug development has been applied in regulatory applications for pediatric drug development.⁵² Population PK approaches are commonly used, and physiologically based PK (PBPK) approaches are increasingly applied in pediatric drug development. In addition, quantitative systems pharmacology (QSP) models can help incorporate disease processes.^53,54 As science and technology continue to advance, in silico and other alternative modeling study methods can provide preliminary data to inform the design and conduct of PK-PD studies for investigational drugs in pediatric populations.

예를 들어 의약품 의존 파라미터(예: 물리화학적 성질, 간 고유 청소율, 대사효소·수송체·단백에 대한 친화도)와 시스템·연령 의존 파라미터(예: 혈류 속도, 단백 함량, 조직·장기의 크기와 구성, 효소·수송체의 양과 활성)를 통합한 PBPK in silico 모델을 개발하는 것이 가능한 접근법 중 하나이다.

For example, the development of a PBPK in silico model that integrates drug-dependent parameters (e.g., physicochemical properties, hepatic intrinsic clearance, affinities to metabolic enzymes, transporters, and proteins) and system- and age-dependent parameters (e.g., blood flow rate, protein contents, tissue and organ size and composition, and enzyme and transporter abundances and activities) is one possible approach.

소아 의약품 개발 프로그램에서는 다음을 비롯한 여러 목적으로 다양한 모델링 접근법이 사용되어 왔다.

Various modeling approaches have been used in pediatric drug development programs for a variety of purposes, including:

선택한 모델에는 적절한 경우 다른 소아·성인 시험대상자 집단과 사람 자원자 시험에서 얻은 생체내 PK-PD 자료를 반영하여야 한다. 모델링 목적으로 소아 집단 전체의 성장을 반영하려면 표준 성장도표를 참조한다. 미국 질병통제예방센터(CDC) 성장도표는 특정 연령군에서 예상되는 체중 범위의 예비 평가를 제공한다.⁵⁶ 예를 들어 건강한 어린이의 체중은 2세의 10백분위수와 6세의 90백분위수 사이에서(남아 10.6 kg~25.3 kg), 그리고 6세의 10백분위수와 12세의 90백분위수 사이에서(남아 17.7 kg~54 kg) 2.5~3배 차이가 날 수 있다. 표준 성장도표가 목표 소아 환자 집단을 늘 대표하지는 않으므로 사용에 주의하여야 한다.

The model selected should incorporate in vivo PK-PD data obtained in other groups of pediatric and adult participants as well as human volunteer studies, as appropriate. To account for growth across the pediatric population for modeling purposes, refer to standardized growth charts. The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) growth charts provide a preliminary assessment of the weight ranges that can be anticipated within specific age groups.⁵⁶ For example, weights can vary 2.5- to 3-fold in healthy children between the 10th percentile at 2 years and 90th percentile at age 6 (10.6 kg to 25.3 kg for males) and between the 10th percentile at 6 years and the 90th percentile at 12 years (17.7 kg to 54 kg in males). Caution should be taken in the use of standardized growth charts as they do not always represent the target pediatric patient population.

용량과 연령 범위를 선택할 때에는 의약품의 전반적인 유익성/위해성 프로파일을 고려하여야 한다. 가능하면 소아 집단에서 여러 용량 범위를 시험하여야 한다.

Selecting a dose(s) and an age range should consider the overall benefit/risk profile of the drug. When possible, a range of doses should be studied in the pediatric population.

용량 선택에서 고려할 요인은 다음과 같다.

Factors for consideration in dose selection include:

신생아나 영아에게 투여할 용량의 안전성에 관한 정보가 제한적일 수 있으므로, 초기 시험에 사용하는 용량 범위는 신중히 검토하여야 한다.⁵⁷ 발달 성숙과 신체 크기 변화가 용량에 영향을 주는 경우, 모델링·시뮬레이션은 특정 연령군의 위험을 충분히 최소화하도록 초기 소아 용량을 정하는 데 도움이 될 수 있다. 소아 연령군 안의 초기 용량은 일반적으로 신체 크기로 정규화하지만(예: mg/kg), 일부 연령군에서는 발달 성숙이 초기 용량을 정할 때 고려할 또 하나의 중요한 요인이 될 수 있다. 청소년 같은 일부 소아 시험대상자에서는 체중이나 체표면적 기반 용량이 늘 필요한 것은 아니다. 경우에 따라 최종 용량 권고에는 체중 구간에 따른 단계별 용량이 포함될 수 있다.

Because there can be limited information on the safety of the dose to be administered to a neonate or infant, the dose range used in initial studies requires careful consideration.⁵⁷ When developmental maturation and body size changes impact dosing, modeling and simulation can help define an initial pediatric dosing in order to adequately minimize the risk for specific age groups. Initial doses within a pediatric age group are typically normalized to body size (e.g., mg/kg), but developmental maturation can be an additional critical factor to be considered in establishing initial doses in some age groups. In some pediatric participants such as adolescents, body weight or surface area-based dosing are not always necessary. In some cases, final dosing recommendations can include tiered dosing based on weight bands.

내삽(interpolation)이나 척도화로 초기 소아 용량에 관한 불확실성을 줄일 수 있는 상황이 있다. 특정 소아 연령군의 PK 또는 PD 정보는 성인, 다른 연령군의 소아 시험대상자 또는 둘 다의 기존 자료에서 내삽하거나 가교(bridging)하여 얻을 수 있다. 그러나 더 어린 소아 연령군, 특히 신생아로 자료를 가교하는 것은 신중하게 하고 확인하여야 한다. 어린 소아 연령군과 더 나이 많은 소아 연령군 또는 성인 사이에 있을 수 있는 유의한 발달 차이는 대사와 약물 체내동태의 상당한 차이와 관련된다. 이 차이는 용량-노출 관계를 변화시키고, 따라서 용량-반응 관계도 변화시킬 수 있다.

There are situations in which interpolation or scaling can reduce the uncertainty regarding initial pediatric dosing. PK or PD information in certain pediatric age groups can be gained by interpolating or bridging from existing data in adults, pediatric participants in other age groups, or both. However, bridging of data to younger pediatric age groups, particularly neonates, should be done cautiously and confirmed. Significant developmental differences that can exist between young pediatric age groups and older pediatric age groups or adults are associated with considerable differences in metabolism and drug disposition. This difference can lead to an altered dose-exposure relationship and therefore the dose-response relationships.

초기 PK 시험이 실행 가능하지 않은 경우(IV항 참조), 소아 임상시험에서 용량을 선택하는 데 적응형 설계(adaptive design)가 실용적일 수 있다. 적응형 설계는 사전에 정하여야 한다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 「E11(R1) Addendum: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population」(2018년 4월)를 참조한다.

When initial PK studies are not feasible (see section IV), an adaptive design to selecting a dose can be practical for the pediatric clinical studies. Adaptive designs should be prospectively determined. See the FDA guidance entitled E11(R1) Addendum: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population (April 2018) for more information.

소아에서 별도의 유효성 시험을 수행하지 않는 경우(즉, 위 V.A항에서 설명한 PK·안전성 단독 접근법), 일반적으로 소아 집단의 PK 시험은 성인과 같은 수준의 전신 노출에 도달하도록 용량 요법을 어떻게 조정하여야 하는지 정하여야 한다. 연령군 사이 또는 소아·성인 집단 사이의 이러한 PK 측정값 및/또는 파라미터의 개체 간 변동 차이는 용량, 안전성 및/또는 유효성에 미치는 영향 측면에서 해석하여야 한다. 이러한 경우 의뢰자는 노출 일치를 수용할 수 있는 기준을 사전에 정하여야 한다. 예를 들어 한 가지 접근법은 성인에서 안전하고 유효한 것으로 확인된 노출의 5~95백분위수 안에 드는 소아 노출을 가져오는 적절한 용량 전략을 시뮬레이션으로 선택하는 것이다.

When separate efficacy studies in pediatrics are not conducted (i.e., for the PK and safety only approach described in section V.A above), in general, PK studies in the pediatric population should determine how the dosage regimen should be adjusted to achieve the same level of systemic exposure in adults. Differences in intersubject variability in these PK measures and/or parameters between age groups or between pediatric and adult populations should be interpreted with regard to their impact on dosing, safety, and/or efficacy. In these instances, the sponsor should pre-specify the criteria by which exposure matching is acceptable. For example, one approach is to select the appropriate dosing strategy through simulations which result in pediatric exposures within the 5th to 95th percentile shown to be safe and effective in adults.

신체 크기 기준 용량(dose/kg 또는 dose/m²) 범위에 걸쳐 노출-반응 관계를 추정하는 것이 중요할 수 있다. 위 V.A2항에서 설명한 PK 및 PD/유효성 접근법에서는 여러 용량과 노출 범위를 조사하면 그 관계를 평가하고 합리적인 용법 지침을 개발할 수 있다. 의뢰자는 약력학이나 유효성의 노출-반응 관계 맥락에서, 소아 집단에서 도달한 전신 노출의 변동을 확인하는 것도 고려하여야 한다.

Estimating the exposure-response relationship across a range of body-size doses (dose/kg or dose/m²) can be important. For the PK and PD/efficacy approaches discussed in section V.A2 above, investigating a range of doses and exposures allows for an assessment of those relationships and the development of rational dosing instructions. The sponsor should also consider determining the variability in achieved systemic exposures in the pediatric population in the context of the exposure-response relationships for pharmacodynamics or efficacy.

PK-PD 자료가 있는 경우, 용량 범위에는 성인과 소아 집단 사이에서 관찰된 반응 차이를 노출과 반응 양쪽 측면에서 반영하여야 한다. 예를 들어 소아 집단이 평균적으로 성인 집단보다 항고혈압제에 덜 민감하다는 근거가 있다.⁵⁸ 따라서 노출-반응 관계에 관한 선행 자료와 안전성 정보가 그러한 노출을 정당화한다면, 소아 임상시험에 승인된 성인 용량과 관련된 최고 의약품 노출보다 큰 노출을 포함할 수 있다. 최적 용량을 산출하기에 충분한 정보를 얻으려면 뚜렷이 다른 노출 범위를 시험하는 것이 바람직하다.

When PK-PD data are available, the dose range should account for observed differences in response between adults and the pediatric population, both in terms of exposure and response. For example, there is evidence that pediatric populations are on average less sensitive to antihypertensive drugs than the adult population.⁵⁸ Therefore, pediatric studies could include exposures greater than the highest drug exposure associated with the approved adult dose, provided that prior data about the exposure-response relationship and safety information justify such an exposure. Studies of distinctly different ranges of exposure are desirable to provide sufficient information for the calculation of an optimal dose.

정확한 투여가 가능하고 복약 순응도를 높이는(예: 맛) 소아용 제형은 소아 의약품 개발의 중요한 부분이다.⁵⁹ 자세한 내용은 FDA 가이던스 「E11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population」(2000년 12월)을 참조한다.

Pediatric formulations that permit accurate dosing and enhance adherence (e.g., palatability) are an important part of pediatric drug development.⁵⁹ See the FDA guidance entitled E11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population (December 2000) for more information.

소아 적응증이 있는 경우, 관련된 모든 연령군의 소아 환자가 연령에 적합한 제형을 사용할 수 있도록 하여야 한다.⁶⁰ 성인 제형이 계획된 소아 연령 범위에 적합하지 않은 경우, 이 요건을 충족하는 한 가지 방법은 소아 제형을 개발·시험하고 그 제형의 승인을 받는 것이다. 의뢰자는 실행 가능한 범위에서 소아 제형에 들어갈 계획인 첨가제에 관한 정보를 iPSP에 포함하여야 한다.

If there is a pediatric indication, an age-appropriate dosage formulation must be made available for pediatric patients in all relevant age groups.⁶⁰ One way to fulfill this requirement, when the adult formulation is not acceptable for the planned pediatric age range, is to develop and test a pediatric formulation and seek approval for that formulation. To the extent practicable, sponsors should include information in the iPSP regarding planned excipients that will be contained in a pediatric formulation.

소아 임상시험에 사용하는 모든 제형의 생체이용률은 성인 제형과 비교하여 특성분석하여야 한다. 상황에 따라 연령에 적합한 제형과 승인된 의약품을 비교하는 상대 생체이용률 시험이 요구될 수 있다.⁶¹ 이러한 시험은 윤리적 이유로 일반적으로 성인에서 수행한다. 사과 주스에서 보고된 것과 같은 의약품-음식 또는 의약품-비히클 상호작용 가능성을 고려하여야 한다.⁶²

The bioavailability of any formulation used in pediatric studies should be characterized in relation to the adult formulation. In some circumstances, a relative bioavailability study comparing the age-appropriate formulation to the approved drug may be required.⁶¹ These studies are generally performed in adults due to ethical reasons. Potential drug-food or vehicle interactions should be considered, such as those that have been reported with apple juice.⁶²

성인 및 그 밖의 관련 소아 자료에서 얻은 질병, 노출, 반응에 관한 사전 지식(예: 변동성 관련 지식)을 이용하여 파라미터를 정밀하게 추정하기 위한 시험대상자 수를 도출할 수 있다. 의뢰자는 각 연령군의 시험대상자 수를 최종 선택할 때 개체 간·개체 내 변동과 성인·소아 집단 간 차이를 포함한 모든 잠재적 변동 요인을 고려하여야 한다.

Prior knowledge of the disease, exposure, and response from adult and other relevant pediatric data, such as that related to variability, can be used to derive a sample size for ensuring precise parameter estimation. The sponsor should account for all potential sources of variability, including inter-subject and intra-subject variability as well as differences between the adult and pediatric populations when making the final selection of the sample size for each age group.

시험할 각 연령군은 연령에 따른 의약품 반응의 잠재적 변화, 약물대사효소와 배설 기전의 발달, 그리고 안전성 고려사항에 관해 알려진 바에 근거하여 선택하여야 한다. 모든 연령군의 소아 임상시험은 의약품 개발에서 가능한 한 일찍 시작하여야 한다. 명확한 근거가 있다면 가장 나이 많은 소아 연령군부터 시작하여 연령 코호트를 순차적으로 시험하는 것이 적절할 수 있다. 의약품을 신생아에게 사용할 예정이라면, iPSP에 시험 집단에서 미숙아를 어떻게 고려할지 명시하여야 한다.

The distinct age groups to be studied should be chosen based upon what is known about potential changes in drug response with age, the development of the drug-metabolizing enzymes and excretory mechanisms, as well as safety considerations. Pediatric studies in all age groups should be initiated as early as possible in drug development. The sequential study of age cohorts, starting with the oldest pediatric age group, may be appropriate when there is a clear rationale for doing so. If the drug is intended to be used in newborn infants, the iPSP should specify how premature infants will be considered in the study population.

선택된 연령군(층)은 의약품마다 다르므로, 의뢰자는 층화 계획, 각 층 안의 소아 시험대상자 수 분포, 이러한 층의 적절성을 FDA와 논의하여야 한다.⁶³ 선택한 시험대상자 수의 타당성을 제시하여야 한다. 예를 들어 한 가지 접근법은 각 소아 층에서 의약품 청소율과 분포용적 기하평균 추정값의 95% 신뢰구간이 60%~140% 안에 들도록 적어도 80%의 검정력으로 사전에 목표를 정하는 것이다. 이 정밀도 기준을 달성하기 위해 적절하게 집중 PK 채혈에 근거한 비구획 분석(NCA), 희소 PK 채혈에 근거한 집단 PK 모델링 분석, 또는 그 밖의 과학적으로 타당한 방법을 적용할 수 있다.⁶⁴

Because the selected age groups (strata) will be drug product-specific, the sponsor should discuss the stratification plan, the distribution of the number of pediatric participants within each stratum, and the appropriateness of these strata with the Agency.⁶³ Justification should be provided for the sample size selected. For example, one approach would be to prospectively target a 95 percent confidence interval within 60 percent and 140 percent of the geometric mean estimates of clearance and volume of distribution for the drug in each pediatric stratum with at least 80 percent power. Noncompartmental analysis (NCA) based on rich PK sampling, population PK modeling analysis based on sparse PK sampling, or other scientifically justified methods can be applied as appropriate to achieve this precision standard.⁶⁴

특정 질병 상태에서는 위 기준을 충족할 만큼 충분한 시험대상자를 모집하지 못할 수도 있으므로, 시험대상자 수를 정할 때 현실적인 사항을 고려하여야 한다.

Conceivably, certain disease states might not allow for the recruitment of an adequate number of participants to meet the above standard, and as such, practical considerations should be taken into account in determining the sample size.

시험대상자 수와 함께, 시험의 각 개인에 대한 PK 측정값과 파라미터를 추정하기 위해 임상약리 시험에서 채취하는 혈액 검체 수도 신중히 검토하여야 한다. 신생아 같은 일부 소아 시험대상자에서는 채취 가능한 혈액량이나 검체 수가 매우 제한된다(혈액·혈장 검체 채취에 관한 자세한 내용은 아래 F항 참조). 제안된 채혈 계획의 타당성을 입증하기 위해 임상시험 시뮬레이션과 최적 채혈 전략이 권장된다.

In addition to the number of participants, the number of blood samples collected in the clinical pharmacology study to estimate PK measures and parameters for each individual in the study should be carefully considered. The amount of blood or number of samples possible is very limited in some pediatric participants such as neonates (for more on collection of blood or plasma samples, see section F below). Clinical trial simulations and optimal sampling strategies are recommended to justify the proposed sampling scheme.

소아 임상시험에서는 채혈량과 채혈 빈도가 자주 문제가 된다. 혈액 검체는 직접 정맥천자, 유치 혈관내 카테터 사용, 또는 적절한 경우 모세혈관 채혈로 얻을 수 있다. 반복적인 정맥천자는 천자 부위에 불편감과 멍을 일으킬 수 있으므로, 가능하면 유치 혈관내 카테터를 사용하여야 한다. 미량(micro-volume) 의약품 분석법, 건조혈반(dried blood spot), 희소 채혈 기법을 사용하면 채혈량과 빈도를 최소화할 수 있다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 「Bioanalytical Method Validation」(2018년 5월)를 참조한다. 이러한 유형의 분석법과 분석은 신생아를 시험할 때 특히 중요하다.⁶⁵

The volume and frequency of blood sampling are often of concern in pediatric studies. Blood samples can be obtained by direct venipuncture, through the use of an indwelling intravascular catheter, or when appropriate, by capillary sampling. Because repeated venipuncture can cause discomfort and bruising at the puncture site, an indwelling intravascular catheter should be used when possible. The volume and frequency of blood sampling may be minimized by using micro-volume drug assays, dried blood spots, and sparse-sampling techniques. See the FDA guidance entitled Bioanalytical Method Validation (May 2018) for more information. These types of assays and analysis are especially relevant when studying neonates.⁶⁵

최신 분석 기법은 적은 검체량으로 의약품 농도를 측정할 수 있게 하지만, 검체량이 필요 시 재분석하기에 부족하면 데이터 품질이 영향을 받을 수 있다. 분석용 혈액 검체는 순환 혈액에서 채취하여야 하며, 카테터나 그 밖의 기구로 생기는 저장 사강(dead space)에서 채취하여서는 안 된다. 현재 쓸 수 있는 소아용 유치 정맥 카테터를 사용할 때에는 채혈 기법이 매우 중요하다. 검체 채취 시각, 적절한 검체 운송·보관, 검체 취급 기법을 문서화하여야 한다. 임상 목적으로 검체를 채취하는 경우 뇌척수액(CSF)이나 기관지액 같은 체액을 채취하는 것이 유익할 수 있다. 소변·타액 채취 같은 비침습적 채취 절차는 결과와 상관관계가 있거나 혈액·혈청·혈장 농도와의 상관관계가 문서화된 경우 충분할 수 있다.

Modern assay techniques allow small sample volumes to be used to determine drug concentrations, but data quality can be affected if the sample volume is insufficient to allow for reanalysis when necessary. Blood samples for analysis should be collected from the circulating blood volume and not from reservoir dead space created by catheters or other devices. Sampling technique is critical when using the available pediatric indwelling intravenous catheters. The time of sample collection, proper sample transportation and storage, and sample handling techniques should be documented. The collection of fluids such as cerebral spinal fluid (CSF) or bronchial fluids can be beneficial when samples are being obtained for clinical purposes. Noninvasive sampling procedures, such as urine and saliva collection, may be sufficient if correlated with outcomes or if the correlation with blood, serum or plasma levels has been documented.

이 가이던스 III항에서 설명한 바와 같이 적절한 경우 DNA 검체를 채취하여야 한다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 「Clinical Pharmacogenomics: Premarket Evaluation in Early-Phase Clinical Studies and Recommendations for Labeling」(2013년 1월)도 참조한다.

Samples for DNA should be collected when appropriate, as discussed in section III of this guidance. See also the FDA guidance entitled Clinical Pharmacogenomics: Premarket Evaluation in Early-Phase Clinical Studies and Recommendations for Labeling (January 2013) for more information.

소아 집단의 성장·발달 변화는 의약품의 ADME 특성에 상당한 변화를 일으킨다. 의약품의 PK 측정값과 파라미터는 연령의 함수로 기술하고, 신장, 체중 또는 체표면적(BSA) 같은 신체 크기 척도와 관련지어야 한다. 소아 집단에서 시험할 연령군과 용량을 선택할 때에는 막 수송체, 대사효소 등 ADME에 영향을 주는 계의 성숙 변화를 고려하여야 한다(III항 참조).

Growth and developmental changes in the pediatric population create substantial changes in the ADME characteristics of a drug. PK measures and parameters for a drug should be described as a function of age and be related to some measure of body size, such as height, weight, or body surface area (BSA). The maturational changes in systems affecting ADME, such as membrane transporters and metabolizing enzymes, should be considered when choosing age groups and doses to study in the pediatric population (see section III).

의뢰자는 각 소아 시험대상자에 대해 최소한 다음 공변량을 확보하여야 한다.

The sponsor should, at a minimum, obtain the following covariates for each pediatric participant:

질병 상태와 비만이 약물 체내동태와 반응에 미치는 영향을 고려하여야 한다.⁶⁷ 의뢰자는 약물유전체 결과 해석을 최적화하기 위해 III항에서 설명한 상황에서 적절한 표현형 정보와 함께 소아 PK 시험에서 DNA 검체를 채취하는 것이 권장된다. 예를 들어 cytochrome P450 효소의 유전형 정보를 얻은 경우, 의뢰자는 유전적으로 정의된 환자 하위군에 특별한 용량 고려가 필요한지 판단하기 위해 유전 변이가 약동학, 약력학 및/또는 용량-반응에 미치는 영향을 조사하여야 한다.

The impact of the disease state and obesity upon drug disposition and response should be considered.⁶⁷ Sponsors are encouraged to collect DNA samples in pediatric PK studies under the circumstances described in section III, along with appropriate phenotype information to optimize the interpretation of pharmacogenomics findings. For example, when genotype information is obtained for a cytochrome P450 enzyme, the sponsor should investigate the influence of genetic mutations on pharmacokinetics, pharmacodynamics, and/or dose-response to determine whether genetically defined subsets of patients need special dosing considerations.

의뢰자는 공변량과 대상 의약품의 약동학 사이의 관계를 검토하여야 한다. 체중 또는 BSA와 연령이 PK 변동에 기여하는 정도를 평가하여야 한다. 연령이 소아 약동학에 미치는 영향을 평가하는 방법의 예는 다음과 같다.

The sponsor should examine the relationship between the covariates and the pharmacokinetics of the drug of interest. The contribution of weight or BSA and age to PK variability should be assessed. Examples of practices for assessing the effect of age on pediatric pharmacokinetics could include:

치료용 단백질 같은 의약품의 약동학은 그 의약품에 대한 면역원성의 영향을 받을 수 있다. 투여된 제품에 대한 면역원성은 의약품의 안전성 및/또는 유효성에 부정적 영향을 줄 수 있다. 따라서 관련 의약품의 면역원성을 평가하고 그것이 약동학, 안전성, 유효성에 미치는 영향을 확인하는 것은 의약품 개발과 시판 후 조사의 핵심 요소이다. 자세한 내용은 다음 FDA 가이던스를 참조한다.

The pharmacokinetics of a drug such as therapeutic proteins can be affected by immunogenicity to the drug. Immunogenicity to the administered product can negatively impact the safety and/or efficacy of the drug. Therefore, assessing the immunogenicity of the relevant drugs and determining its impact on pharmacokinetics, safety, and efficacy are critical components of drug development and post-marketing surveillance. See the following FDA guidances for more information:

일반적으로 성인 집단에서 얻은 의약품의 면역원성 잠재력에 관한 결과를 소아 집단에 적용하는 것은 적절하지 않으므로, 성인 임상시험에서 얻은 지식과 관계없이 소아 임상시험에서 의약품의 면역원성 잠재력을 평가하여야 한다.

In general, it is not appropriate to apply findings of the immunogenicity potential of a drug from adult populations to pediatric populations; therefore, evaluation of the immunogenicity potential of a drug should be conducted in pediatric trials regardless of the knowledge gained from adult trials.

신장으로 청소되는 의약품의 경우, 노출은 신장 기능의 성숙과 신장 질환으로 인한 신장애 모두의 영향을 받을 수 있다. 이 때문에 가능하고 윤리적으로 정당화될 수 있는 경우 신기능이 손상된 소아 환자를 임상시험에 모집하여야 한다. 신장 기능 추정에 흔히 쓰이는 식은 bedside Schwartz 식이지만,⁶⁸ 일반적으로 소아 PK 시험에서 신장 기능을 추정하는 데 널리 인정되는 측정 방법(필요한 경우)이나 식은 모두 수용 가능하며,⁶⁹ 관련 용량 조절을 도출하는 경우 계획서와 표시기재에 기술하여야 한다. 크레아티닌 측정에 사용하는 검사 방법에 따라 어떤 식이 유용한지가 달라질 수 있으므로, 의뢰자는 그 검사 방법을 알고 있어야 한다.

For drugs that are renally cleared, exposures can be impacted by both the maturation of kidney function and renal impairment due to kidney disease. For this reason, pediatric patients with impaired renal function should be recruited for clinical study when it is possible and ethically justifiable to do so. One commonly used equation for the estimation of renal function is the bedside Schwartz equation;⁶⁸ however, in general any widely accepted measurement method (where necessary) or equation for the estimation of renal function in pediatric PK studies is acceptable⁶⁹ and should be described in the protocol and labeling when relevant dose adjustments are derived. Sponsors should be aware of the laboratory methods used for the measurement of creatinine, as this can influence which equation is useful.

신장 기능과 약동학 사이의 관계를 특성분석하기 위해 일반적으로 성인 자료를 사용하여 소아에서 얻은 정보를 보완한다. 제품이 사용될 소아 연령 범위 전체의 용량 권고를 도출하기 위해 모델링·시뮬레이션 접근법을 적용하여야 한다.⁷⁰ 일반적으로 신장 기능 성숙이 완료된 것으로 보는 2세 이상 어린이의 경우, 용량 조절의 필요성은 성인에서 평가된 정보에 근거하여 평가·도출하여야 한다. 2세 미만 어린이의 경우에는 신장 기능 발달의 추가 영향을 고려하여야 한다.⁷¹ 이러한 상황에서 용량 필요성을 다루기 위해 PBPK 분석 같은 정량적 접근법도 검토할 수 있다. 다만 모델링의 적용은 발달에 관한 현재의 이해 수준에 따라 제한되며, 신생아에서는 특히 어렵다.

Data from adults are generally used to complement the information obtained in pediatrics to characterize the relationship between renal function and pharmacokinetics. Modeling and simulation approaches should be applied to derive dosing recommendations for the entire pediatric age range in which the product will be used.⁷⁰ Generally, for children over the age of 2 years, where kidney function maturation is considered complete, the need for dose adjustment should be evaluated and derived based on information evaluated in adults. For children less than 2 years of age, the additional impact of renal function ontogeny should be considered.⁷¹ Quantitative approaches such as PBPK analysis can also be explored to address dosing needs in these situations. Of note, the application of modeling is limited by current understanding of ontogeny and is particularly challenging in neonates.

그러나 모델링 접근법은 이용 가능한 모든 임상 정보를 사용하여야 한다.

However, modeling approaches should use all of the clinical information available.

일반적으로 약물상호작용(DDI) 평가는 성인에서 수행한다. 그러나 경우에 따라 소아에서 DDI의 가능성이나 크기가 성인에서 관찰된 것과 다를 수 있다. 성인과 비교한 소아 DDI의 이러한 차이는 대사효소와 수송체의 발달, 그리고 위내 pH, 위 배출, 장 운동성 또는 단백 결합의 차이에 기인할 수 있다. 식이, 병용 약물, 의약품 제형, 용량 요법의 차이도 성인과 소아 사이의 DDI 차이에 기여할 수 있다.⁷²

In general, evaluations of drug-drug interactions (DDIs) are performed in adults. In some cases, however, the potential or magnitude of a DDI in pediatrics can differ from that observed in adults. Such differences in DDIs in pediatrics compared to adults can potentially be attributed to the ontogeny of metabolizing enzymes and transporters as well as differences in intragastric pH, gastric emptying, intestinal motility, or protein binding. Differences in diet, concomitant medications, drug formulation, and dosing regimen could also contribute to differences in DDIs between adults and pediatrics.⁷²

소아에서 단독 DDI 시험을 하는 데 따른 잠재적 윤리 문제를 고려하여, DDI 차이가 예상되는 경우 의약품 개발 중 소아 DDI를 다루기 위해 PBPK 분석 같은 정량적 접근법을 검토하여야 한다. 자세한 내용은 다음 FDA 가이던스를 참조한다.

Considering potential ethical concerns for standalone DDI studies in pediatrics, quantitative approaches such as PBPK analyses should be explored to address pediatric DDIs during drug development when differences in DDI are expected. Refer to the following FDA guidances for more information:

DDI 평가 계획은 iPSP의 소아 약동학 시험(Pediatric Pharmacokinetic Studies) 아래 한 부분으로 포함하여야 하며, 특정 연령군에서 DDI가 의약품 용량에 미치는 영향을 다루어야 한다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 「Pediatric Study Plans: Content of and Process for Submitting Initial Pediatric Study Plans and Amended Pediatric Study Plans」(2020년 7월)를 참조한다.

Planning for DDI evaluations should be included as a section of the iPSP under Pediatric Pharmacokinetic Studies and should address the impact of DDIs on drug dosing in specific age groups. See the FDA guidance entitled Pediatric Study Plans: Content of and Process for Submitting Initial Pediatric Study Plans and Amended Pediatric Study Plans (July 2020) for more information.

관심 생체액에서 의약품과 대사체를 정량하는 정확하고, 정밀하며, 감도가 높고, 특이적이며, 재현성 있는 분석법이 필수적이다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 「Bioanalytical Method Validation」(2018년 5월)를 참조한다. 의뢰자는 쉽게 적용할 수 있고 최소한의 검체량만 사용하는 방법을 선택하여야 한다.

An accurate, precise, sensitive, specific, and reproducible analytical method to quantify the drug and metabolites in the biological fluids of interest is essential. See the FDA guidance entitled Bioanalytical Method Validation (May 2018) for more information. The sponsor should choose a method that is readily adaptable and uses only minimum sample volumes.

PK 모델 개발은 소아 개발 프로그램 전반에 걸쳐 이루어져야 한다. 성인 자료를 포함한 모든 사전 지식을 사용하여 초기 모델을 개발하여야 하며, 이 모델은 소아 하위군에서 새 자료가 나오면 조정할 수 있다. 소아에서 PK 분석을 수행하는 기본 접근법은 여러 가지가 있다. 집단 PK와 비구획 PK 접근법이 가장 흔히 쓰이는 두 가지이지만, 의뢰자가 타당성을 제시하면 새로운 접근법도 수용될 수 있다.

The development of PK models should occur throughout the pediatric development program. All prior knowledge, including adult data, should be used to develop initial models which can be adapted as new data become available in pediatric subgroups. There are several basic approaches for performing PK analysis in pediatrics. Population PK and noncompartmental PK approaches are two of the most commonly used; however, novel approaches may be acceptable as justified by the sponsor.

소아 임상약리 시험 자료를 분석하는 흔한 접근법은 PK 분석의 집단 접근법이다. 집단 PK는 PK 파라미터를 정하기 위해, 구획 또는 비구획 분석 PK 접근법보다 큰 집단에서 혈액, 혈청 또는 혈장의 집중(rich) 채혈과 드문(희소) 채혈을 모두 수용한다. 희소 채혈은 개인당 총채혈량을 최소화할 수 있으므로 일반적으로 소아 임상시험에 더 적합하다고 본다. 채혈은 임상적으로 필요한 혈액·소변 채취와 동시에 수행할 수도 있다(예: 기회적 PK 시험). 비교적 많은 소아 시험대상자를 시험하고, 한 시험대상자에서 하루 중 여러 시각에 검체를 채취하고 시간 경과에 따라 반복할 수 있으므로, 집단 PK 시험을 적절히 설계하면 집단 평균과 개인 평균의 추정값, 그리고 개체 내·개체 간 변동의 추정값을 얻을 수 있다.

A common approach for analyzing data from pediatric clinical pharmacology studies is the population approach to PK analysis. Population PK accommodates rich (intensive) and infrequent (sparse) sampling of blood, serum, or plasma from a larger population than in a compartmental or noncompartmental analysis PK approach to determine the PK parameters. Sparse sampling is generally considered more acceptable for pediatric studies because the total volume of blood sampled in an individual can be minimized. Sampling can even be performed concurrently with clinically necessary blood or urine sampling (e.g., opportunistic PK studies). Because relatively large numbers of pediatric participants are studied, and samples can be collected at various times of the day and repeated over time in a given participant, estimates of both population and individual means, as well as estimates of intra- and inter-subject variability, can be obtained if the population PK study is properly designed.

자세한 내용은 FDA 가이던스 「Population Pharmacokinetics」(2022년 2월)를 참조한다.

See the FDA guidance entitled Population Pharmacokinetics (February 2022) for more information.

노출-반응 분석은 주로 집단 분석 접근법을 사용한다. 각 시험대상자에서 넓은 용량 범위의 반응을 얻을 수 있는 경우가 아니면 개별 분석은 일반적으로 권장되지 않는다. 전체 시험대상자의 자료를 모델링하는 것이 대개 노출-반응 관계를 기술할 가장 좋은 기회를 준다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 「Exposure-Response Relationships – Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications」(2003년 5월)를 참조한다.

Exposure-response analyses predominantly employ a population analysis approach. Individual analysis is generally not recommended unless responses from a wide range of doses from each participant are available. Modeling of data across all study participants typically provides the best opportunity to describe the exposure-response relationship. See the FDA guidance entitled Exposure-Response Relationships – Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications for more information (May 2003).

관련 윤리적 고려사항(IV항 「윤리적 고려사항」 참조)에 부합한다면, 비교적 소수의 시험대상자 군에 의약품을 1회 또는 반복 투여하면서 혈액·소변 검체를 비교적 자주 채취하는 집중 PK 채혈을 활용할 수 있다. 검체는 흡수·체내동태 반감기에 근거하여 정한 시간 간격으로 채취한 뒤, 의약품과 관련 대사체의 총농도 또는 비결합 농도를 분석한다. 비구획 분석은 시간에 따른 의약품 또는 대사체 농도를 기술하는 AUC, Cmax, CL, 분포용적, 반감기 같은 PK 통계량과 파라미터를 구하는 일반적인 접근법이다. 자료는 대개 관련 측정값이나 파라미터의 평균과 개체 간 분산으로 나타낸다. 이 접근법에서는 V.E항에서 설명한 바와 같이 평균을 정밀하게 추정할 수 있을 만큼 충분한 수의 시험대상자를 포함하는 것이 필수적이다.

If consistent with relevant ethical considerations (see Section IV: Ethical Considerations), it may be possible to utilize intensive PK sampling with relatively frequent blood and urine sample collection, when administering either single or multiple doses of a drug to a relatively small group of study participants. Samples are collected over specified time intervals chosen on the basis of absorption and disposition half-lives, and subsequently assayed for either total or unbound concentrations of drug and relevant metabolites. Noncompartmental analysis is a general approach to establish PK statistics and parameters such as AUC, Cmax, CL, volume of distribution, and half-life, which are descriptive of the concentration of drug or metabolite over time. Data are usually expressed as the means of the relevant measure or parameter and inter-individual variances. In this approach, including a sufficient number of study participants to give a precise estimate of the mean is essential, as discussed in section V.E.

PK 시험에서 한 시험대상자에게 의약품 투여와 채혈을 반복하면 PK 파라미터의 개체 내 변동을 어느 정도 이해할 수 있다.

If drug administration and sampling are repeated in a participant in the PK study, some understanding of intra-individual variability in PK parameters can be obtained.

임상시험 결과보고서는 소아 임상시험 결과보고서의 일반 내용과 형식에 관해 FDA 가이던스 「E3 Structure and Content of Clinical Study Reports」(2013년 1월)를 따라야 한다. 노출-반응 관계 평가와 집단 PK 분석은 다음 FDA 가이던스에서 정한 바에 따라 포함하여야 한다.

The clinical study report should follow the FDA guidance entitled E3 Structure and Content of Clinical Study Reports (January 2013) for the general content and the format of the pediatric clinical study report. The evaluation of exposure-response relationships and the population PK analyses should be included as stipulated in the following FDA guidances:

PK 정보를 제출할 때 의뢰자는 비구획 분석 결과와 함께, 관련 PK 파라미터(예: 보정하지 않은 CL과 VI.G항에서 설명한 방식으로 신체 크기를 보정한 CL)와 중요한 공변량(예: 연령, 신장 기능) 사이의 관계를 보여 주는 자료를 제출하여야 한다.

When submitting PK information, the sponsor should submit data that illustrate the relationship between the relevant PK parameters (e.g., CL unadjusted and adjusted for body size in the manner described in section VI.G) and important covariates (e.g., age, renal function) in addition to the results of noncompartmental analysis.

임상 자료의 권장 제출 표준은 CDISC(Clinical Data Interchanges Standards Consortium)의 SDTM(Study Data Tabulation Model) 표준이다. 자세한 내용은 FDA 데이터 표준 자문위원회(Data Standards Advisory Board)⁷³와 CDER 시험 데이터 표준(Study Data Standards) 웹사이트를 참조한다.⁷⁴ 의뢰자는 모델링·시뮬레이션에 사용한 PK 및 노출-반응 자료도 SAS.XPT 호환 형식으로 제출하여야 한다.

The preferred submission standard for clinical data is the Clinical Data Interchanges Standards Consortium (CDISC) Study Data Tabulation Model (SDTM) standard. Please see the FDA Data Standards Advisory Board⁷³ and the CDER Study Data Standards web sites for more information.⁷⁴ The sponsor should also submit PK and exposure-response data used for modeling and simulation in an SAS.XPT-compatible format.